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The CUG-binding protein 1 (CUG-BP1) is a member of the CUG-BP1 and ETR-like factors (CELF) family or the Bruno-like family and is involved in the control of splicing, translation and mRNA degradation. Several target RNA sequences of CUG-BP1 have been predicted, such as the CUG triplet repeat, the GU-rich sequences and the AU-rich element of nuclear pre-mRNAs and/or cytoplasmic mRNA. CUG-BP1 has three RNA-recognition motifs (RRMs), among which the third RRM (RRM3) can bind to the target RNAs on its own. In this study, we solved the solution structure of the CUG-BP1 RRM3 by hetero-nuclear NMR spectroscopy. The CUG-BP1 RRM3 exhibited a noncanonical RRM fold, with the four-stranded b-sheet surface tightly associated with the N-terminal extension. Furthermore, we determined the solution structure of the CUG-BP1 RRM3 in the complex with (UG)3 RNA, and discovered that the UGU trinucleotide is specifically recognized through extensive stacking interactions and hydrogen bonds within the pocket formed by the b-sheet surface and the N-terminal extension. This study revealed the unique mechanism that enables the CUG-BP1 RRM3 to discriminate the short RNA segment from other sequences, thus providing the molecular basis for the comprehension of the role of the RRM3s in the CELF/Bruno-like family.
Ein bekanntes Beispiel für regulatorische RNA-Protein-Wechselwirkung stellt der Komplex der TAR-RNA von HIV-1 und dem viralen Protein Tat dar. Dieser Komplex ist wichtig für die effiziente Transkription des viralen Genoms. Essentiell für die Erkennung der Stem-Loop Struktur ist die Wechselwirkung des Tat-Proteins mit dem aus drei Nukleotiden bestehenden Bulge der TAR-RNA. Das Wissen über die Prinzipien der Erkennung von Tat zu TAR-RNA sollte es möglich machen, spezifische Liganden zu designen, die als antivirale Tat Antagonisten angreifen können. Das Ziel dieser Arbeit war die Synthese von RNA Liganden für die Festphasenpeptidsynthese (FPPS) basierend auf heteroaromatischen Bausteinen. Als Strategie wurde gewählt, die heteroaromatischen Reste über Amid-Bindungen an ein Fmoc geschütztes (2-Aminoethyl)glycin-Rückgrat einzufügen. Die peptidomimetischen Bausteine X konnten in der FPPS zur Synthese von Tripeptiden mit der allgemeinen Struktur Arg-X-Arg und Modifikationen mit Lysin eingesetzt werden. Die Bindungsaffinitäten der Tripeptide und kleinen Moleküle zur TAR-RNA von HIV-1 wurden über einen fluoreszenzbasierten Assay bestimmt. Der Assay verwendet ein doppelt endmarkiertes Tat-Peptid mit Fluorescein und Rhodamin als Farbstoff. Durch Verdrängung des Tat-Peptides durch einen konkurrierenden Liganden kommt es zur Konformationsänderung des Peptides, die zur Löschung der Lichtemmission führt. Dabei zeigen die Tripeptide H2N-(D)Arg-Lactam-(D)Arg-CONH2 (154) und H2N-(D)Arg-Amidin-(D)Arg-CONH2 (158) IC50-Werte von 2-3 mikroM, die auch durch Fluoreszenz Korrelations Spektroskopie (FCS) bestätigt wurden. In massenspektrometrischen Untersuchungen von 158 bzw. Tat-Protein mit TAR-RNA konnten bei beiden Peptiden 1:1 und 1:2-Komplexe beobachtet werden. 158 zeigt antivirale Eigenschaften (IC50 = 10-50 mikroM) in HeLa P4-Zellassays. Durch NMR-Untersuchungen und molekulardynamische Berechnungen war es möglich, eine Konformationsänderung der TAR-RNA durch eine Wechselwirkung mit Guanidinium-Gruppen festzustellen. Ein weiteres Ziel der Arbeit war daher ausgehend von den gewonnenen Daten die Untersuchung des Bindungskonzeptes von Diaminopyrazolen und Indazolen. Diaminopyrazole mit kleinen Resten und Triaminopyrazol übertreffen im protonierten Zustand den dikationischen Liganden Argininamid. In Übereinstimmung mit dem Bindungsmodell verhalten sich protonierte Aminopyrazole wie „Super-Guanidine“ hinsichtlich der TAR-RNA. Das Einfügen des Triaminopyrazols in ein Phenazin-Grundgerüst führt zu Verbindungen, die im protonierten und reduzierten Zustand zusätzliche Wasserstoffbrückenbindungen eingehen können und nicht planar, aber lipophil sind. Der Austausch von Stickstoff zu Sauerstoff im Phenazinring sollte den reduzierten Zustand stabilisieren. Die resultierende Struktur ist jedoch zersetzlich, so dass auf weitere Untersuchungen verzichtet wurde.
Jan Marie Lambert Peters
(2009)
Als ein wichtiges Teilgebiet der Organokatalyse hat sich in kurzer Zeit die Wasserstoffbrückenvermittelte Katalyse etabliert. Bisher ist eine breite Palette an strukturell und funktionell unterschiedlichen Wasserstoffbrückendonoren synthetisiert worden. Als priviligierte katalytische Einheiten haben sich dabei diejenigen Donorgruppen erwiesen, die zwei Wasserstoffbrücken simultan ausbilden können. Hierzu gehören vornehmlich (Thio-) Harnstoffe sowie die strukturell verwandten Guanidinium‐ und Amidinium-Ionen. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurden mehrere neue axial‐chirale Amidine als asymmetrische Katalysatoren synthetisiert. Dazu wurden drei aromatische Fragmente mittels zweier Suzuki‐Kupplungen zu terarylischen Nitrilen verknüpft, welche dann mit einem chiralen Aminoalkohol verethert wurden. Die Amidin-Funktion wurde jeweils durch eine diastereokonvergente Makrocyclisierung erzeugt, bei der das Amin an das Nitril addiert wurde und das Chiralitätszentrum der Seitenkette die Konfiguration der chiralen Achse bestimmte. In der protonierten Form fungieren die Katalysatoren als Lewis-Säuren, die über die Amidinium-Funktion zwei nahezu parallele H-Brücken zum Substrat ausbilden. Weiterhin verfügen sie über eine Hydroxyl-Gruppe, die in der Lage ist, eine dritte H-Brücke einzugehen. Anhand der Festkörperstruktur eines Formiat-Salzes konnte diese Dreifachkoordination bestätigt werden. Außerdem wurde in Kinetik-Experimenten eine signifikante Beschleunigung der mit den neuen Verbindungen katalysierten Reaktion im Vergleich zu der mit anderen axial-chiralen Amidinen beobachtet, bei denen nur zwei H-Brücken ausgebildet werden (können). Es gelang, (+)-Estron enantiomerenrein herzustellen, basierend auf einer asymmetrisch katalysierten Diels-Alder-Reaktion mit einem Diketon als Dienophil. Der benötigte Steroid-Vorläufer wurde mit 80 % ee erhalten. Des weiteren wurden andere Reaktionen auf das katalytische Potential der Amidine hin untersucht. Während etwa für die Umsetzung von N-Methylindolen mit Nitroalkenen drastische Beschleunigungen beobachtet wurden, blieben die Enantiomerenüberschüsse jedoch moderat. Schließlich wurden die Amidine auch in ihrer neutralen Brønsted-basischen Form getestet.
Stanley Cavell
(2009)
Inhalt: Herbert Schwaab: Stanley Cavell Der Philosoph Der Skeptiker Der Filmphilosoph Hans J. Wulff: Stanley Cavell zum Film: Eine Arbeitsbibliographie Bücher zur Filmtheorie, zur Poetologie, zur Methodologie Artikel Über Cavells Arbeiten zum Film Über Cavells philosophischen Arbeiten Autobiographisches
Rockumentary ist ein Kunstwort aus rock und documentary, das wohl zum erstenmal in Rob Reiners Mockumentary This Is Spinal Tap (1984) erwähnt wurde. Die Bezeichnung weist zurück auf die Blütezeit des Direct Cinema, in der nicht nur einige Porträts von Dirigenten und Pianisten sowie Aufzeichnungen klassischer Konzerte entstanden, sondern in der vor allem in den USA Rock-Musiker und ihre Konzerte ein beliebtes dokumentarisches Sujet waren. Die Filme fanden ein hochstrukturiertes vorfilmisches Ereignis vor, in das sie sich nach Art der Programmatik des Direct Cinema einschmiegen konnten. Sie verbanden Bühnenshows, Aufnahmen des Publikums, manchmal Interviews mit Beteiligten und atmosphärische Bilder der Geschehnisse am Rande des Konzerts. Lonely Boy (USA 1961, Roman Kroiter, Wolf Koenig) über Paul Anka ist der wohl erste Film in dieser Art. D.A. Pennebakers Bob-Dylan-Film Don‘t Look Back (USA 1966), sein Konzert-Film Monterey Pop (USA 1967) und vor allem Michael Wadleighs mit großem Aufwand gedrehte Dokumentation Woodstock (USA 1970) brachten einen enormen wirtschaftlichen Erfolg und stießen eine ganze Reihe weiterer Filme an. Dazu rechnet die Dokumentation des desaströsen Auftritts der Rolling Stones 1969 in Altamont, bei dem die Hell‘s Angels einen Besucher erstachen (Gimme Shelter, USA 1971, David Maysles, Albert Maysles, Charlotte Zwering). Äußerst erfolgreich war auch Martin Scorseses Film The Last Waltz (USA 1978) über das Abschiedkonzert von The Band. Obwohl Filme im Stil der Rockumentaries immer noch weiter produziert werden (man denke an Jonathan Demmes Talking-Heads-Film Stop Making Sense, USA 1984), feierte Rob Reiner in der Pseudo-Dokumentation This is Spinal Tap (USA 1984) einen parodistischen Abgesang auf die erste Hochphase des Genres.
Oskar Sala (1910-2002)
(2009)
Oskar Sala wurde am 18.7.1910 in Greiz in Ost-Thüringen geboren; er starb am 27.2.2002 in Berlin. Sala war Komponist und Physiker. Sala bereitete sich zunächst auf eine Laufbahn als Pianist vor, als er nach dem Abitur 1919 das Studium der Musik in Berlin aufnahm. Sein Lehrer war Paul Hindemith, der Sala 1930 mit dem Ingenieur Friedrich Trautwein bekanntmachte, der dabei war, das „Trautonium“ zu entwickeln. Dabei handelte es sich um ein einstimmiges elektrisches Musikinstrument, das einen waagerecht über eine Metallschiene gespannten Draht als Spielmanual hatte. Es war in Klavierhaltung spielbar. Oskar Sala entwickelte die Konstruktion von Trautwein weiter. Seitdem hatte jedes Instrument zwei übereinander liegende Saitenmanuale. Kurz nach der Entstehung des Instruments hatte Paul Hindemith 7 Triostücke für drei Trautonien (1930) und ein Konzertstück für Trautonium komponiert. Ein Trautonium besteht aus einem Spielmanual (eine Art Tastatur), einem elektrischen Schwingkreis, einem Verstärker und einem Lautsprecher. Das Zentrum ist eine im Inneren des Geräts montierten Metallschiene und eine waagerecht darüber gespannte drahtumsponnene Darmsaite; wird die Saite an einer Stelle auf die Metallschiene gedrückt, wird eine elektrische Schwingung freigesetzt, die mittels des Verstärkers als Ton wiedergegeben werden kann. Das Trautonium war eines der ersten elektronischen Instrumente und Vorläufer des Synthesizers. Mit ihm konnte man nicht nur herkömmliche Musikinstrumente nachahmen, sondern Vokale, Tierstimmen und synthetische Klänge (Subharmonische) erzeugen.
We use observations of total particle number concentration at 36 worldwide sites and a global aerosol model to quantify the primary and secondary sources of particle number. We show that emissions of primary particles can reasonably reproduce the spatial pattern of observed condensation nuclei (CN) (R2=0.51) but fail to explain the observed seasonal cycle at many sites (R2=0.1). The modeled CN concentration in the free troposphere is biased low (normalised mean bias, NMB=−88%) unless a secondary source of particles is included, for example from binary homogeneous nucleation of sulfuric acid and water (NMB=−25%). Simulated CN concentrations in the continental boundary layer (BL) are also biased low (NMB=−74%) unless the number emission of anthropogenic primary particles is increased or an empirical BL particle formation mechanism based on sulfuric acid is used. We find that the seasonal CN cycle observed at continental BL sites is better simulated by including a BL particle formation mechanism (R2=0.3) than by increasing the number emission from primary anthropogenic sources (R2=0.18). Using sensitivity tests we derive optimum rate coefficients for this nucleation mechanism, which agree with values derived from detailed case studies at individual sites.
This thesis describes the structural characterization of interactions between biological relevant ribonucleic acid biomacromolecules (RNAs) and selected ligands to optimize the methodologies for the design of pharmacological lead compounds. To achieve this aim, not only the structures of the RNA, the ligand and their complexes need to be known, but also information about the inherent dynamics, especially of the target RNA, are necessary. To determine the structure and dynamics of these molecules and their complexes, liquid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) is a suitable and powerful method. The necessity for these investigations arises from the lack of knowledge in RNA-ligand interactions, e.g. for the development of new medicinal drugs targeting crucial RNA sequences. In the first chapters of this thesis (Chapters II to IV), an introduction into RNA research is given with a focus on RNA structural features (Chapter II), into the interacting molecules, the biology of the specific RNA targets and the further development of their ligands (Chapter III) and into the NMR theory and methodologies used within this thesis (Chapter IV). Chapter II begins with a description of RNA characteristics and functions, placing the focus on the increasing attention that these biomacromolecules have attracted in recent years due to their diverse biological functionalities. This is followed by a detailed description of general structural features of RNA molecules. The biological functions of the RNAs investigated in this thesis (Human immunodeficiency virus PSI- and TAR-RNA and Coxsackievirus B3 Stemloop D in the 5’-cloverleaf element), together with their known structural characteristics are introduced in Chapter III. Furthermore, a description of the investigated ligands is given, focusing on the methods how their affinity and specificity were determined. The introduction is completed in Chapter IV, where the relevant NMR theory and methodologies are explained. First, kinetics and thermodynamics of ligand binding are summarized from an NMR point of view. Subsequently, a detailed description of the resonance assignment procedures for RNAs and peptidic ligands is given. This procedure mainly concentrates on the assignment of the proton resonances, which are essential for the later structure calculation from NMR restraints. The procedure for NMR structure calculation of RNA and its complexes follows with a short introduction into the programs ARIA and HADDOCK. The final part of this chapter explains the relaxation theory and the methodology to extract dynamic information from autocorrelated relaxation rates via the model-free formalism. In the Chapters V to VII of this thesis, the original publications are included and grouped into three topics. Chapter V comprehends the publications on the investigations of HIV PSI-RNA and its hexapeptidic ligand. These three publications[1-3] focus on the characterization of the ligand and its binding properties, its structure and the optimization of its composition aiming to improve its usage for further spectroscopic investigations.