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Standardisierung ist der bedeutendste Ansatz zu Qualitätssteigerung und Kostensenkung in der Technischen Dokumentation. Es gibt eine Reihe von Standardisierungsansätzen: Modularisierung, Informationsstrukturen, Terminologie, Sprachstrukturen. Dennoch werden diese Ebenen meist getrennt voneinander beschrieben. Wir untersuchen, wie Standardisierungen im Informationsmodell, in der Terminologie und in den sprachlichen Strukturen verknüpft werden und miteinander interagieren.
Der Übersetzungsprozess der Technischen Dokumentation wird zunehmend mit Maschineller Übersetzung (MÜ) unterstützt. Wir blicken zunächst auf die Ausgangstexte und erstellen automatisch prüfbare Regeln, mit denen diese Texte so editiert werden können, dass sie optimale Ergebnisse in der MÜ liefern. Diese Regeln basieren auf Forschungsergebnissen zur Übersetzbarkeit, auf Forschungsergebnissen zu Translation Mismatches in der MÜ und auf Experimenten.
Es ist eine alte Debatte. Auf der einen Seite steht die althergebrachte Maxime, alles, was wert ist, gesagt zu werden, müsse in jeder Sprache gesagt werden können - umso mehr dann, wenn es sich um die Wissenschaft handelt, die den Anspruch erhebt, universelle Wahrheiten zu erfassen. Demgegenüber steht ein immer wieder anzutreffender Gedanke, dessen wohl inspirierteste Formulierung von Wilhelm von Humboldt stammt, nämlich, dass die Verschiedenheit der Sprachen nicht nur eine von „Schällen und Zeichen“, sondern eine der „Weltansichten selbst“ sei. Thema dieses Vortrags ist die Frage, wo die Wahrheit zwischen diesen scheinbaren Gegensätzen liegt.
Im Mittelpunkt der Arbeit steht das Schreiben als Lerninstrument im Rahmen von Lernjournalen. Ausgehend von der Annahme, dass durch Schreiben höherrangige kognitive Prozesse angeregt werden können, ist das Ziel der vorliegenden Arbeit die Untersuchung der Effekte von Schreibinstruktionen (Prompts) auf die Qualität kognitiver Prozesse bei der Textproduktion. Im Rahmen zweier Untersuchungen werden dazu Studierende angeleitet, mit den Aufgaben Texte zu verschiedenen Themengebieten zu verfassen. Die Texte werden mithilfe einer Taxonomie, mit der die Komplexität von Lernergebnissen abgebildet wird, analysiert und ausgewertet. Im Zentrum der ersten Untersuchung steht die Frage, inwiefern sich verschiedene Anforderungsspezifika der Prompts auf die Komplexität der produzierten Texte auswirken. Die zweite Untersuchung geht der Frage nach, wie Schreibprozesse durch verschiedene Formen von Feedback beeinflusst werden und befasst sich mit den Wechselwirkungen des Feedbacks,der Motivation der Lerner und der aus den Texten erkennbaren Verarbeitungstiefe. Die Ergebnisse zeigen zum einen, dass Lerner mit Prompts bereits zu Beginn eines Lernzyklus dazu angeregt werden können, Elaborationsstrategien einzusetzen und komplexe Wissensstrukturen beim Schreiben aufzubauen. Zum anderen deuten sich Effekte des Feedbacks auf die Motivation der Lerner an, da sich in Abhängigkeit der Feedbackform unterschiedliche Motivationsverläufe nachweisen ließen. Die Befunde weisen also darauf hin, dass Feedback den Lernprozess auf der motivationalen Ebene beeinflusst. Insgesamt werden in der Arbeit Faktoren untersucht, die bei der Gestaltung einer Lernumgebung mit Lernjournalen zu beachten sind. Die Befunde geben Hinweise darauf, wie Lernjournale in eine Seminarstruktur eingebettet werden können, um die Komplexität der Schreibprozesse erwachsener Lerner zu erhöhen.
Dichterlesungen boomen. Man muss nur in das Tagesangebot der Zeitungen schauen, man muss nur in Buchhandlungen gehen, in Volkshochschulen, in Stadtbüchereien: überall sieht man Plakate und Programme, die Lesungen zeitgenössischer Autoren anbieten. Das ist umso verwunderlicher, weil im Allgemeinen Dichterlesungen nicht allzu beliebt sind, auch bei vielen Autoren nicht. Das einschlägige Motto „Nichts ist widerlicher als eine sogenannte Dichterlesung“ stammt aus Thomas Bernhards Schimpfroman „Alte Meister“, in dem der 82jährige Musikkritiker Reger seinen typischen Wiener Schmäh über fast die gesamte österreichische Kunst, Literatur und Musik, in seitenlangen Monologen ausgießt.
Einleitung:
Wahrscheinlich hat es seit den 1970er Jahren nicht mehr so viele kritische Initiativen von Geographiestudierenden an Hochschulen in deutschsprachigen Ländern gegeben wie heute. Ihre Aktivitäten reichen von Lesekreisen, Tutorien, Exkursionen, Film- und Vortragsreihen bis zu politischen Aktionen, wobei viele Initiativen über den Arbeitskreis (AK) Kritische Geographie vernetzt sind. Parallel zu dieser erfreulichen Beobachtung findet ein fundamentaler Umbau der Hochschule statt. Die zunehmende Ökonomisierung des Studiums durch den Bologna-Prozess birgt die Gefahr, Gesellschaftskritik auf dem Altar der Verwertbarkeit und der "Praxisrelevanz" zu opfern. Diese Entwicklungen geben Anlass, das Verhältnis zwischen der Arbeit kritischer Initiativen und den reformierten Universitäten kritisch zu hinterfragen und damit den Zusammenhang zwischen Bologna-Prozess, Neoliberalisierung und kritischer Wissenschaft für die geographische Hochschullehre aus einer studentischen Perspektive zu beleuchten, wird doch ein nicht unbedeutender Teil der kritischen Geographie von Studierenden getragen.
Im Folgenden werden wir kurz auf den Bologna-Prozess eingehen, anschließend die Fragestellung und das methodische Vorgehen erläutern, um darauf aufbauend die empirischen Ergebnisse vorzustellen und zu diskutieren.
Vor Ihnen liegt unser zweites Open Journal of Knowledge Management der Community of Knowledge in diesem Jahr. Werden in dem jeweils ersten Open Journal of Knowledge Management des Jahres ausschließlich in einem Call for Papers eingereichte Beiträge publiziert, so handelt es sich bei dem zweiten um ein Review. In dem vorliegenden Journal finden Sie daher besonders erfolgreiche Beiträge der letzten 12 Monate, eine Art "Best of" der Community of Knowledge. Maßstab ist das Nutzerverhalten, also hauptsächlich die Seitenaufrufe, ergänzend die Verweildauer und Absprungrate. ...
Der Kontrollbegriff des WpÜG
(2011)
Die Bestimmungen des WpÜG über Übernahme- und Pflichtangebote knüpfen von jeher an das Halten von mindestens 30 Prozent der Stimmrechte einer Zielgesellschaft an. Der folgende Beitrag geht der Frage nach, ob dieser formale Kontrollbegriff des geltenden Rechts den Machtverhältnissen in börsennotierten Gesellschaften angemessen Rechnung trägt. Darüber hinaus hinterfragt er die systematische Stimmigkeit der unterschiedlichen Schwellenwerte für Kontrolle und Beherrschungsvermutung bei börsennotierten Gesellschaften.
Fazit und Ausblick: Gemessen an den hohen Anforderungen, die die Rechtsprechung und das juristische Schrifttum an Qualifikation und Aufgabenwahrnehmung der Aufsichtsratsmitglieder stellen, scheint
erheblicher Bedarf für eine Professionalisierung der Aufsichtsratstätigkeit zu bestehen. Tatsächlich dürften indessen die Erwartungen, die in die Überwachung der Geschäftsführung durch den Aufsichtsrat gesetzt werden, überzogen sein. Zudem brächte die Fortentwicklung des Aufsichtsrats zu einem Gremium professioneller Überwacher eine Reihe von Nachteilen mit sich, die die vermeintlichen Vorteile aufwiegen dürfte. Eine professionelle Überwachung der Geschäftsführung ließe sich daher möglicherweise besser im Vorstand selbst ansiedeln, indem ein oder mehrere Vorstandsmitglied(er) ausschließlich mit Überwachungsaufgaben betraut würde(n). Der Vorstand hat für die Rechtmäßigkeit, Ordnungsmäßigkeit und Zweckmäßigkeit der Organisation und der Entscheidungsprozesse innerhalb der Gesellschaft zu sorgen. Dazu gehört nicht nur die Überwachung des eigenen Ressorts, sondern auch die Pflicht, den Geschäftsbetrieb insgesamt zu beobachten und Missstände auch in anderen Ressorts zur Kenntnis des Gesamtvorstands zu bringen. Bereits das geltende Recht trägt damit dem Umstand Rechnung, dass effektive Überwachung ständige Präsenz im Unternehmen und die Unterstützung durch einen Stab von Mitarbeitern erfordert. Die Betrauung einzelner Vorstandsmitglieder mit hauptamtlichen Überwachungsaufgaben würde die aus diesen Gründen dem Vorstand ohnehin obliegende Aufsicht ausbauen, dem Aufsichtsrat einen auf Überwachung spezialisierten Ansprechpartner im Vorstand zur Verfügung stellen und auf diese Weise dazu beitragen, die Überwachungsaufgabe des Aufsichtsrats auf ein im Nebenamt realistischerweise zu bewältigendes Maß zurückzuführen.
Relaunch von isoe.de ++ Förderschwerpunkt SÖF geht in zweite Phase ++ Das ISOE ist im Frankfurter Nachhaltig -
keitsforum ++ Projektabschluss: 3,7 Prozent Stromeinsparung durch Feedback ++ „Autos unter Strom“ er schienen
++ Daimler setzt Empfehlungen zu Elektromobilität um ++ Workshop zu transdisziplinärer Biodiver si tätsforschung in
Brüssel ++ Stakeholder-Workshops im Projekt „Limnische Systeme der Zukunft“ ++ Postwachstums-Veranstaltung
mit Angelika Zahrnt ++ SUSCO-Konferenz ++ Umweltsoziologen-Kongress in Frankfurt ++ Mit dem Spaziergangs -
forscher durch die Stadt ++ Termine ++ Publikationen
Epileptische Anfälle, unabhängig von ihrer Art und Auftrittshäufigkeit, bilden eine Symptomatik, welche bei ca. 1% der Weltbevölkerung auftritt. Hierbei kann es beispielsweise zu unkontrollierten Muskelkrämpfen kommen, ebenso aber zu einer Vielzahl anderer Symptome, die in ihrer Gesamtheit das Krankheitsbild der sogenannten Epileptogenesis bilden. Bei etwa zwei Drittel der an Epilepsie leidenden Patienten kann in vielen Fällen Anfallsfreiheit im Rahmen einer medikamentösen Therapie erreicht werden. Dies umso besser, wenn die Medikation präventiv zum geeigneten Zeitpunkt erfolgen könnte. Demzufolge würden in einer großen Anzahl von Fällen Patienten von einem System profitieren, das eine automatisierte zuverlässige Anfallsvorhersage ermöglicht. Bei nur 20% der anderen Patienten kann eine chirurgische Behandlung erfolgreich sein.
In dieser Arbeit soll eine weitergehende Untersuchung des im Institut für Angewandte Physik der Johann Wolfgang Goethe- Universität entwickelten Prädiktionsverfahrens an verschiedenen EEG-Registrierungen unterschiedlicher Patienten erfolgen. Dabei soll im speziellen untersucht werden, ob basierend auf den Resultaten einer Signalprädiktion eine Unterscheidung zwischen Voranfallszeitraum, Anfall und anfallsfreier Phase getroffen werden kann, und ob basierend auf den Kenngrößen eines Prädiktors und des Prädiktionsfehlers eine Merkmalsdefinition gefunden werden kann, welche in einem späteren, implantierbaren Frühwarnsystem eine automatisierte Anfallsvorhersage ermöglicht. Als Datenbasis sollen vier Langzeit-EEG-Registrierungen mit einer Länge von jeweils 5 – 10 Tagen zugrunde gelegt werden. Zur Prädiktion sollen zeitdiskrete, gedächtnisbehaftete, mehrschichtige Zellulare Nichtlineare Netzwerke herangezogen werden. Dabei soll insbesondere anhand von unterschiedlichen Netzwerken festgestellt werden, inwieweit mittels einer Signalprädiktion Synchronisationseffekte zwischen EEG-Signalen verschiedener Hirnareale festgestellt werden können.
Die Antike bildet einen zentralen Bezugspunkt für Identitätskonstruktionen in den europäischen Kulturen. Das Wissen davon, was Antike ist, ist jedoch keineswegs statisch: "Die Antike" formiert sich historisch stets im Wechselspiel mit dem Selbstverständnis der rezipierenden Kulturen. Diese bipolare Konstruktion griff die interdisziplinäre Tagung "Das Geschlecht der Antike" auf, die Anna Heinze (Berlin) und Friederike Krippner (Berlin) im Juni an der Humboldt-Universität zu Berlin veranstalteten. Sie verfolgte einerseits die Frage, welche Rolle die Kategorie "Geschlecht" bei verschiedenen Epochenentwürfen der Antike spielt, und richtete den Blick andererseits darauf, was die Referenz auf die Antike bei der Konstruktion von Geschlechterverhältnissen in nachantiken Gesellschaften leistet.
Die zentrale These des vorliegenden Aufsatzes ist es, dass es ein Adam Smith-Problem im traditionellen Sinne nicht gibt, aber sehr wohl einen Selbstwiderspruch in Adam Smith ökonomischer Theorie.
Der Aufsatz behandelt zunächst die enge systematische Verbindung von Smith ökonomischer und ethischer Theorie. Die Verbindung beruht auf der Annahme eines höchsten Wesens und einer daraus gefolgerten prästabilisierenden Harmonie Dem religiösen Vertrauen auf eine natürliche Ordnung korresponiert der Glaube an die Gerechtigkeit des Marktes. Smith weitere politische Analyse produziert allerdings einen Selbstwiderspruch. Smith zeigt auf, dass die unternehmerischen Eigeninteressen dem Allgemeininteresse der Gesellschaft widersprechen und die Unternehmer zudem virtuoser und erfolgreicher beim Durchsetzen ihrer eigenen Interessen agieren als andere Marktakteure. Dennoch hält Smith an der Annahme fest, der Markt entfalte eine harmonisierende und den allseitigen Wohlstand fördernde Wirkung. Diese Annahme mutiert bei seinen Epigonen zu einer ontologischen Gewissheit.
Die zentrale These des vorliegenden Aufsatzes ist es, dass es ein Adam Smith-Problem im traditionellen Sinne nicht gibt, aber sehr wohl einen Selbstwiderspruch in Adam Smith ökonomischer Theorie.
Der Aufsatz behandelt zunächst die enge systematische Verbindung von Smith ökonomischer und ethischer Theorie. Die Verbindung beruht auf der Annahme eines höchsten Wesens und einer daraus gefolgerten prästabilisierenden Harmonie Dem religiösen Vertrauen auf eine natürliche Ordnung korresponiert der Glaube an die Gerechtigkeit des Marktes. Smith weitere politische Analyse produziert allerdings einen Selbstwiderspruch. Smith zeigt auf, dass die unternehmerischen Eigeninteressen dem Allgemeininteresse der Gesellschaft widersprechen und die Unternehmer zudem virtuoser und erfolgreicher beim Durchsetzen ihrer eigenen Interessen agieren als andere Marktakteure. Dennoch hält Smith an der Annahme fest, der Markt entfalte eine harmonisierende und den allseitigen Wohlstand fördernde Wirkung. Diese Annahme mutiert bei seinen Epigonen zu einer ontologischen Gewissheit.
Seit einigen Jahren ist nicht nur eine Oszillationsbewegung zwischen Theoriekonjunktur und Theorieabgesang zu beobachten, sondern auch die stete Klage über Theoriemoden zu hören, die dazu führen, dass bestimmte Schlüsselbegriffe inflationär gebraucht – und damit gleichsam ver-braucht werden. Schlüsselbegriffe, die weniger für ein konzises Forschungsprogramm, sondern eher für ein Bündel von Herangehensweisen und Aufmerksamkeitsfokussierungen stehen: Zeichen, Diskurs, Differenz, System, Medium, Performanz, Körper, Materialität fungieren als "Travelling Concepts'', die den Prozess der Theoriebildung in Gang halten, dabei allerdings auch deutliche Verschleißspuren davontragen – so wie, um im Bild zu bleiben: der Reisekoffer. Freilich treten nicht nur Begriffe, sondern (Blumenberg lässt grüßen!) sehr häufig auch Metaphern die Reise auf den verschlungenen Wegen der Kulturforschung an. Diese Metaphern sind mehr als Vehikel, sie sind Motoren, genauer gesagt: Katalysatoren von Theoriebildungsprozessen, durch die sowohl Gegenstandsbereiche als auch Herangehensweisen (und damit verbunden: Fragestellungen) modelliert werden. Zwei dieser Metaphern möchte ich im folgenden Untersuchen: Hybridität und Aufpfropfung.
Das Antiprotonen-Experiment PANDA an der zukünftigen Beschleunigeranlage FAIR wird unter anderem Charmonium-Zustände mit einer bis dato unerreichten Genauigkeit messen können. Um dieses Ziel zu erreichen, wird eine sehr gute Teilchenidentifikationsfähigkeit verlangt. Eine gute Trennung zwischen Pionen und Kaonen wird durch den Einsatz eines Cherenkovdetektors erreicht. Die Leistungsfähigkeit eines DIRC hängt von dessen Radiatorgüte ab. Um die Qualität der Radiatorstäbe spezifizieren zu können, wurde im Rahmen dieser Doktorarbeit eine optische Messapparatur entwickelt. Dieser Aufbau erlaubt es die Transmission sowie die Oberflächenrauheit der Stäbe zu messen. Es wurden mehrere Radiatorstäbe aus synthetischem Quarzglas und Acrylglas untersucht. Die Messgenauigkeit bei hochqualitativen Stäben liegt für die Transmissionsmessung bei etwa 1 Promille und für die Rauheit bei 1-2 Angström. Die Messergebnisse bei verschiedenen Wellenlängen zeigen eine gute Übereinstimmung mit der skalaren Streutheorie, die den Zusammenhang zwischen Reflexionskoeffizienten und Rauheit beschreibt. Bei einer Strahlzeit an der GSI mit einem 2 GeV Protonenstrahl wurde ein erster Prototyp für den Barrel-DIRC mit einem Stab aus synthetischem Quarzglas als Radiator getestet. Durch Variation des Einfallswinkels und der Position des Protonenstrahls auf dem Radiator konnten Cherenkovringe eindeutig nachgewiesen werden. Zudem wurde der Cherenkovwinkel und die Einzelphotonauflösung in guter Übereinstimmung mit dem Erwartetem und der Simulation bestimmt.
1. Das Genom von A. woodii konnte sequenziert und annotiert werden. Der Organismus besitzt ein Chromosom von 4050521 Bp und keine Plasmide. Es sind 3495 ORFs kodiert. 2. Die Gene, die die Enzyme des Wood-Ljungdahl-Weges kodieren, konnten identifiziert werden. Sie sind hauptsächlich in drei Clustern organisiert, wobei für Cluster II gezeigt werden konnte, dass es ein Operon bildet und dort ungewöhnlicherweise ein RnfC-ähnliches Protein kodiert ist. 3. Gene für Proteine der Hexose-Verwertung konnten ebenfalls identifiziert werden. A. woodii besitzt sowohl PTS-Systeme als auch einen Na+/Zucker-Symporter zur Aufnahme von Hexosen. Die Enzyme der Glykolyse sind vollständig im Genom vorhanden und liegen im gesamten Genom verstreut vor. 4. Neben den Genen für die bereits charakterisierte Hydrogenase existieren im Genom weitere Gene, die potentielle Hydrogenasen oder Untereinheiten dieser kodieren. 5. Lange wurde für Methyltransferasen in A. woodii vermutet, dass es sich um energiekonservierende Enzyme handelt. Die Genomsequenz zeigte, dass das Genom Gene für 20 Methyltransferasen 1, 10 Methyltransferasen 2 und 22 Corrinoid-Proteine enthält. Die Methyltransferase und das Corrinoid-Protein des Wood-Ljungdahl-Weges konnten identifiziert werden. Allerdings konnte für keines der korrespondierenden Proteine eine Membranständigkeit vorhergesagt werden, was eine Beteiligung der Methyltransferasen an der Energiekonservierung ausschließt. Die Vielzahl der Methyltransferasen passt aber zu der Vielzahl von methylierten Verbindungen, die der Organismus verstoffwechseln kann. 6. Neben den gut charakterisierten etf-Genen aus dem car-Operon, das bei der Caffeat-Reduktion eine wichtige Rolle spielt, gibt es ein weiteres etf-Paar, welches mit den Genen für eine Laktat-Dehydrogenase und eine Laktat-Permease kolokalisiert ist. Welche Rolle die Proteine spielen bleibt noch aufzuklären. 7. Außer den Genen für die gut charakterisierte F1F0-ATP-Synthase finden sich Gene für eine V-Typ ATPase. Diese Gene bilden ein Operon. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass die Untereinheit VatA auch produziert wird. Die physiologische Rolle konnte allerdings noch nicht geklärt werden. 8. Basierend auf den genomischen Daten konnte ein Modell des Flagellums erstellt werden. Desweiteren wurde eine Vielzahl von Genen für chemotaktische Proteine identifiziert. Zur Verarbeitung von Umweltsignalen besitzt A. woodii Komponenten des Che-Systems, die zum einen aus E. coli und zum anderen aus B. subtilis bekannt sind. 9. In Proteomanalysen konnte festgestellt werden, dass die Enzyme des Wood- Ljungdahl-Weges beim Wachstum auf H2 + CO2 im Vergleich zum Wachstum auf Fruktose induziert werden, die Enzyme der Glykolyse werden dagegen reprimiert. Desweiteren ist die Hydrogenase (HydAB) auf H2 + CO2 induziert. Das am stärksten induzierte Protein ist eine Alanin-Dehydrogenase, deren Rolle im Stoffwechsel unbekannt ist. 10. Die Untersuchung des genomischen Kontextes der für die Na+-translozierende Ferredoxin:NAD+-Oxidoreduktase (Fno/Rnf) kodierenden Gene rnfCDGEAB ergab keine weiteren Gene, die mit Rnf in Verbindung stehen. Experimentelle Befunde zeigen, dass die Gene rnfCDGEAB ein Operon bilden. 11. Nach der Generierung von Antikörpern gegen die Untereinheiten des Rnf-Komplexes, die große lösliche Anteile besitzen, konnte nachgewiesen werden, dass RnfB, C und G in der Membran lokalisiert sind. Desweiteren wurde nachgewiesen, dass deren Produktion unabhängig von der An- oder Abwesenheit von Caffeat und den getesteten C-Quellen ist. 12. RnfG konnte in E. coli überproduziert und anschließend gereinigt werden, allerdings fehlte der vorhergesagte, kovalent gebundene Flavin-Cofaktor. 13. RnfC konnte ebenfalls in E. coli überproduziert und anschließend gereinigt werden. Nach Rekonstitution mit Eisen und Schwefel konnte ein Fe-Gehalt von 8 nmol/ nmol Protein und ein Schwefel-Gehalt von 5 nmol/nmol Protein bestimmt werden. Die im UV/Vis-Spektrum sichtbaren Maxima wiesen auf die Anwesenheit von FeS-Zentren hin. EPR-Analysen deuten darauf hin, dass die FeS-Zentren nur unvollständig assembliert sind. 14. Im Genom von A. woodii ist ein Cluster von Genen, das Proteine zur Umsetzung von 1,2-Propandiol kodiert, zu finden. Elektronenmikroskopisch konnte nachgewiesen werden, dass der Organismus in Gegenwart von 1,2-Propandiol Mikrokompartimente bildet. 15. In Zellsuspensionsversuchen konnte nachgewiesen werden, dass 1,2-Propandiol nicht zu Propionat und Acetat, sondern zu 1-Propanol und Propionat über das Intermediat Propionaldehyd umgesetzt wird. 16. Rohextrakte 1,2-Propandiol-gezogener Zellen katalysierten die Reduktion von NAD+ mit Propionaldehyd als Reduktant. Die Reaktion benötigte CoA, NAD+ (Km 0,35 mM) und Propionaldehyd (Km 1,3 mM). Das Temperaturoptimum betrug 30°C und das pH-Optimum lag zwischen pH 8 und 10. 17. Ein Antikörper gegen die Propionaldehyd-Dehydrogenase (PduP) aus S. enterica reagierte mit einem ca. 50 kDa-Protein 1,2-Propandiol-gezogener Zellen. Dies zeigt, dass PduP aus A. woodii und PduP aus S. enterica immunologisch verwandt sind. Western-Blot-Analysen zeigten, dass PduP nur in 1,2-Propandiol-, 2,3-Butandioloder Ethylenglykol-gezogenen Zellen nachweisbar war, aber nicht in Zellen die auf Fruktose, Ethanol oder H2 + CO2 gezogen waren. 18. Die Aktivität der Propionaldehyd-Dehydrogenase war in Zellen gezogen auf 1,2-Propandiol am höchsten. Nach Wachstum auf Fruktose oder H2 + CO2 war die Aktivität sehr niedrig. Genau gegensätzlich verhielten sich die Aktivitäten der Formiat-Dehydrogenase, einem Enzym des Wood-Ljungdahl-Weges, der ATPHydrolyse und des Rnf-Komplexes. 19. In Gegenwart von Caffeat und 1,2-Propandiol konnte A. woodii nicht wachsen. Das Wachstum auf 2,3-Butandiol oder Ethylenglykol in Gegenwart von Caffeat war möglich.
Krebs stellt die zweithäufigste Todesursache in Europa dar. Obwohl sich Diagnose und Heilungschancen über die letzten Jahre verbessert haben, besteht bei bestimmten neoplastischen Erkrankungen eine unverändert schlechte Prognose. Grundlage für eine langfristige Verbesserung des Behandlungserfolges ist ein molekulares Verständnis der Mechanismen, welche zur Krankheitsentstehung, Progression und Therapieresistenz beitragen. Nur so ist es möglich, nach neuen pharmakologischen und oder/genetischen Inhibitoren zu suchen, welche spezifische Eigenschaften dieser Faktoren blockieren und somit die Entwicklung neuer Therapiestrategien erlauben („from bench to bedside“). In diesem Zusammenhang spielen Proteasen nicht nur eine wichtige Rolle in pathobiologischen Prozessen, sondern stellen auch klinisch anerkannte Zielstrukturen derzeitiger Behandlungsstrategien dar. So wurde auch die Threonin-Protease Taspase1 als potenzielles Therapieziel der von Mixed Lineage Leukemia (MLL)-Translokationen verursachten Leukämien postuliert. Die Taspase1-induzierte Spaltung des MLL Proteins spielt eine wichtige physiologische Rolle in Entwicklungs- und Differenzierungsprozessen. Darüber hinaus scheint Taspase1 durch die Prozessierung von MLL-Translokationsprodukten, im speziellen des Produkts der t(4;11), maßgeblich zur Leukämieentstehung beizutragen. Zusätzlich gibt es, wie auch in dieser Arbeit gezeigt, erste Hinweise, dass Taspase1 auch für solide Tumore bedeutsam sein könnte. Jedoch sind unsere Kenntnisse über die molekularen Mechanismen, welche für die (patho)biologischen Funktionen von Taspase1 verantwortlich sind, bislang noch lückenhaft. Obwohl neben MLL-Proteinen einige wenige Taspase1-Zielproteine postuliert wurden, fehlt derzeit eine Übersicht über das „Taspase1-Degradom“. Die Kenntnis aller humanen Taspase1-Zielproteine stellt eine wichtige Voraussetzung dar, um die biologischen Funktionen dieser Typ2-Asparaginase gezielter erforschen und verstehen zu können. Zudem stehen im Gegensatz zu anderen Proteasen für Taspase1 bislang keine wirksamen Inhibitoren zur Verfügung, welche nicht nur als potenzielle Wirkstoffe, sondern vor allem als „chemische Werkzeuge“ der Funktionsaufklärung dienen könnten. Daher wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit das erste effiziente zellbasierte Taspase1- Testsystem entwickelt. Das Translokations-Testsystem basiert auf einem autofluoreszierenden Indikatorprotein, welches eine Taspase1-Spaltstelle enthält und durch die Wahl geeigneter Transportsignale zwischen Kern und Zytoplasma wandert. Nach Koexpression aktiver Taspase1, nicht aber inaktiver Taspase1-Mutanten bzw. anderer Proteasen, wird dieser Biosensor gezielt gespalten und dessen Akkumulation im Zellkern induziert. Die Spezifität des Testsystems mit seinem hohen Signal-zu-Hintergrund-Verhältnis erlaubte dessen Anpassung an eine Mikroskopie-basierte Hochdurchsatz-Plattform (Knauer et al., PloS ONE eingereicht). Durch gerichtete Mutagenese der Taspase1-Spaltstelle im Biosensor-Kontext konnte eine optimierte Konsensus-Erkennungssequenz für Taspase1 (Aminosäuren Q3[F,I,L,V]2D1¯G1’X2’D3’D4’) definiert werden, welche erstmalig eine zuverlässige bioinformatische Vorhersage des humanen Taspase1-Degradoms erlaubte. Die biologische Relevanz dieser Analyse wurde durch Validierung einzelner Zielproteine unterstrichen, wobei bisher noch nicht beschriebene Taspase1-Zielproteine wie beispielsweise Myosin1F und der Upstream Stimulating Factor 2 identifiziert wurden. Obwohl für beide Proteine bereits eine tumor-assoziierte Funktion beschrieben ist, bleibt die kausale Rolle von Taspase1 für deren (patho)physiologische Funktionen noch zu klären (Bier et al., JBC). Die Tatsache, dass Taspase1 als nukleäres/nukleoläres Protein identifiziert werden konnte, es sich bei den vorhergesagten Zielproteinen jedoch nicht ausschließlich um Kernproteine handelt, belegte die Notwendigkeit, die Regulation der intrazellulären Lokalisation von Taspase1 zu entschlüsseln. Experimentelle und bioinformatische Analysen zeigten erstmalig, dass Taspase1 über ein zweigeteiltes Importsignal über Importin-a aktiv in den Kern transportiert wird, jedoch kein nukleäres Exportsignal besitzt. Interessanterweise ist sowohl die cis- als auch die trans-Aktivität von diesem Kerntransport abhängig. Die nukleoläre Akkumulation wird hingegen durch die Wechselwirkung mit Nukleophosmin vermittelt. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Taspase1 am Nukleolus aktiviert wird und möglicherweise durch die Kernexportfunktion von Nukleophosmin transient Zugang zum Zytoplasma erhält, um so auch zytoplasmatische Proteine zu prozessieren (Bier et al., Traffic eingereicht). Zusätzlich konnten erstmalig multiple post-translationale Modifikationen von Taspase1 nachgewiesen werden (Bier et al., Manuskript in Vorbereitung). So kann Taspase1 über die Interaktion mit den Peptidasen Senp1-3 sowohl durch Sumo1 als auch durch Sumo2 sumoyliert werden. Diese so vermittelten dynamischen (De)Sumoylierungszyklen könnten eine Feinregulation der Enzym-Substrat-Interaktion darstellen. Zusätzlich wird Taspase1 durch verschiedene Histon-Acetyltransferasen (HAT) acetyliert und dadurch möglicherweise in seiner enzymatischen Aktivität beeinflusst. Interessanterweise acetylieren die HATs p300 und GCN5 hauptsächlich die Proform von Taspase1, was mit einer verstärkten cis-Aktivität einhergeht, während CBP und pCAF eher die prozessierte Form acetylieren. Andererseits interagieren die Histon-Deacetylasen HDAC-3 und -6 mit Taspase1, was nur die cis-Aktivität zu beeinflussen scheint. HDAC1 hingegen verhindert die Prozessierung der zweiten MLL-Schnittstelle, was auf eine zyklische Regulation im Wechsel mit der Acetylierung schließen lässt. WeitereUntersuchungen müssen klären, ob und wie diese post-translationale Feinregulation die (patho)biologische Aktivität von Taspase1 beeinflussen. Zusammenfassend konnten im Rahmen dieser Arbeit entscheidende neue Einblicke in die biologische Funktion und Regulation von Taspase1 gewonnen werden.
Taspase1 ist eine Threonin-Aspartase, die das MLL-Protein an zwei konservierten Erkennungssequenzen (CS1 und CS2) hydrolysiert. Die daraus entstehenden Spaltprodukte, p320N und p180C bilden ein stabiles Heterodimer und fügen sich mit zahlreichen Proteinen zu einem Multiproteinkomplex zusammen, der die epigenetischen Prozesse während der Embryogenese, Zellzyklus und Stammzell-Wachstum steuert. Der MLL-Komplex weist eine spezifische Histon-Methyltransferase-Aktivität für Lysin-4 des Histon 3 Proteins auf (H3K4me3). Diese spezifische Aktivität hält ein Muster der aktiven Gene während der Entwicklung und Zelldifferenzierung aufrecht. Das AF4-MLL Fusionsprotein, welches durch die chromosomale Translokation t(4;11) gebildet wird, ist ebenfalls ein Substrat von Taspase1. Die Hydrolyse dieses Fusionsproteins führt ebenfalls zu Spaltprodukten, die zunächst miteinander ein Heterodimer bilden, um anschliessend einen onkogenen Multiproteinkomplex auszubilden. Dieser Komplex scheint hämatopoietische Stammzellen zu "reprogrammieren" und den Ausbruch einer lymphoblastischen Leukämie auszulösen.
Die Aktivität der Taspase1 selbst wird durch Eigen-Proteolyse reguliert. Es wird zunächst als Proenzym (p50) hergestellt, das anschliessend durch Autoproteolyse in die enzymatisch aktive Form konvertiert wird. Taspase1 ist ein enzymatisch strikt kontrolliertes Enzym mit geringer Substratanzahl. Neben MLL gibt es nur wenige, bekannte Substrate; allerdings scheint Taspase1 in den Zellen solider Tumoren überexprimiert zu sein. Daraus kann postuliert werden, dass Taspase1/MLL-Aktivität für diese Tumorarten von bedeutung ist. Taspase1 ist die einzige bislang bekannte Protease in Säugerzellen, die dazu befähigt ist, das Leukämie-spezifische AF4-MLL proteolytisch zu spalten und damit seine onkogenen Eigenschaften zu aktivieren. Eine spezifische Inhibierung der Taspase1 könnte deshalb eine mögliche Methode zur Therapie von t(4;11)-Leukämie darstellen. Aus diesem Grund war Taspase1 als ein potentielles Wirkstoffziel interessant und wurde im Rahmen dieser Arbeit genauer untersucht.
Um die Funktionsweise von Taspase1 zu untersuchen, wurde die 2005 veröffentlichte Kristallstruktur der Taspase1 als Grundlage für alle weiteren Arbeiten verwendet. Da die Struktur allerdings nur unvollständig aufgelöst war, wurden die unaufgelösten Bereiche mittels bioinformatischer Tools in Kooperation mit Tim Geppert (Arbeitskreis von Prof. Dr. Gisbert Schneider) modelliert. Die Modellierung führte zu einem detaillierteren Modell des Taspase1-Proenzyms, also dem Zustand vor der autokatalytischen Aktivierung.
Taspase1 weist interessanterweise nur Homologien zu L-Asparaginasen-2 (Familie der Hydrolasen), darunter Glycosylasparaginase, auf. Glycosylasparaginase durchläuft ebenfalls einen Autokatalyse-Prozess, allerdings nach einem N-O-Acyl-shift-Mechanismus. Daher wurde Taspase1 zunächst anhand geeigneter Experimente daraufhin überprüft, ob hier ebenso ein solcher Mechanismus für die Autokatalyse in Betracht kommt. Allerdings widerlegten die durchgeführten Experimente diese Vermutung.
Um die molekulare Funktionsweise der Taspase1 zu eruieren, wurde nun das modellierte Taspase1-Proenzym verwendet. Dies erlaubte die Identifizierung von kritischen Aminosäuren. Durch Mutationsanalysen konnte so die Funktion von Taspase1 aufgeklärt werden. So wurde ein intrinsischer Serin-Protease-Mechanismus für den Prozess der Autokatalyse entdeckt. Dabei spielt Serin-291 - unmittelbar in der Nähe des katalytischen Zentrums - eine wesentliche Rolle.
Anhand weiterer Mutationsanalysen konnte dann schrittweise der Aktivierungsmechanismus von Taspase1 aufgeklärt werden. Dabei scheint die Homodimerisierung zweier Taspase1- Proenzyme der wesentliche Schlüssel für die vollständige Aktivierung der Taspase1 zu sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Aminosäuren Tryptophan-173, Arginin-262, und Glutaminsäure-295 als kritische Aminosäuren identifiziert.
Weiterhin konnte anhand der funktionellen Analyse aller Mutanten zuletzt eine trans-dominant-negative Taspase1-Variante (C163E-S291A; tdn-TASP1) hergestellt werden. Das proenzymatische Monomer dieser Mutante ist dabei befähigt, mit einem Wildtyp-Taspase1-Monomer zu heterodimerisieren und seine Aktivität vollständig zu inhibieren. Die Funktion dieser trans-dominant-negativen Mutante validierte den in dieser Arbeit postulierten Aktivierungsmechanismus der Taspase1, der nun zukünftig für ein rationales Wirkstoff-Design verwendet werden kann.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich in drei Studien mit verschiedenen Möglichkeiten, selbstreguliertes Lernen im schulischen Kontext zu fördern. Dabei werden einerseits Interventionen (Schüler-, Lehrer- und Elterntrainings) zur Selbstregulationsförderung in ihrer Wirksamkeit untersucht, andererseits wird die Förderung des selbstregulierten Lernens im regulären Unterricht in den Blick genommen. Den Studien liegen sozial-kognitive Modelle des selbstregulierten Lernens (Boekaerts, 1999; Otto, 2007) zugrunde, die das Zusammenspiel von kognitiven, metakognitiven und motivational-emotionalen Aspekten sowie die Rolle der Lernumwelt für die Selbstregulation betonen.
In der ersten Studie wird ein Trainingsprogramm zur Förderung des selbstregulierten Lernens hinsichtlich seiner Wirkung auf die Schülermotivation evaluiert. Hierbei interessierte unter anderem die differenzielle Wirksamkeit von direkten (Schülertraining) und indirekten (Lehrer-/Elterntrainings) Interventionen. Es konnte gezeigt werden, dass sich das Trainingsprogramm positiv auf motivationale Variablen der Schüler auswirkt. Diese Effekte waren teilweise auch langfristig nachweisbar. Die Befunde deuten auf eine Überlegenheit des direkten Trainings gegenüber den indirekten Trainings in Bezug auf einige motivationale Variablen hin.
Die zweite Studie beschäftigt sich im Rahmen von Videoanalysen mit der Frage, wie Lehrer die Förderung von selbstreguliertem Lernen im alltäglichen Unterricht gestalten. Zudem wurden Auswirkungen von unterschiedlichen Arten der Förderung auf die Schülerleistung untersucht. Basierend auf systematischen Beobachtungen konnten Aussagen über die Unterrichtspraxis der untersuchten Lehrer bezüglich der Förderung des selbstregulierten Lernens gemacht werden. Ein zentrales Ergebnis betrifft die Effekte von expliziter Strategievermittlung, für die im Gegensatz zur impliziten Strategievermittlung Zusammenhänge mit der Leistungsentwicklung der Schüler nachgewiesen werden konnten.
In der dritten Studie sollten mögliche Einflussfaktoren auf die Strategievermittlung im Unterricht identifiziert werden. Dafür wurden wieder Unterrichtsbeobachtungen herangezogen und Zusammenhänge mit Merkmalen des Unterrichtskontexts und mit Lehrerüberzeugungen hergestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Strategievermittlung der Lehrer über verschiedene Unterrichtskontexte hinweg eine hohe Stabilität aufweist. Außerdem lassen die Befunde darauf schließen, dass Lehrerüberzeugungen eine wichtige Rolle für die Strategievermittlung im Unterricht spielen.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass sich sowohl Selbstregulationstrainings als auch in den Unterricht integrierte Selbstregulationsförderung erfolgreich einsetzen lassen. Möglichkeiten zur Optimierung der Förderung des selbstregulierten Lernens in der schulischen Praxis werden vor dem Hintergrund der Befunde diskutiert.
Zwei flavonoidhaltige Pflanzenextrakte, der neuartige Extrakt WS1261, sowie der standardisierte Ginkgo biloba L.-Extrakt EGb761 wurden auf antidepressive Wirkungsmechanismen untersucht, zusätzlich als chemisch definierte Einzelsubstanz das in beiden enthaltene Flavonoid Isorhamnetin. Methodisch wurden hierzu Effekte auf Transporter und Enzyme des Monoaminstoffwechsels, depressionsrelevante Stresshormone neurotrophe Eigenschaften untersucht.
WS1261 hemmte in höheren Konzentrationen in vitro die (Wieder-) Aufnahmetransportmechanismen von NA und 5-HT. Ex vivo war ein Effekt auf die Aufnahme von NA und 5-HT weder nach 1 h, noch 4 h nach Akutbehandlungen zu sehen, sondern erst nach (14-taegiger) subchronischer Behandlung, und dann auch nur Ufer 5-HT zu messen. Nach subchronischer Behandlung konnte eine ebenfalls in vitro festgestellte Hemmung der MAO-A durch WS1261 ebenfalls ex vivo gezeigt werden.
EGb761 hemmte in vitro die Wiederaufnahme von NA, 5-HT und DA. Ex vivo war dieser Effekt weder 1 h, noch 4 h nach einer Akutgabe, allerdings nach 14-taegiger Dauerbehandlung im Bezug auf eine Hemmung der NA-Aufnahme messbar, ohne dass MAO-A oder MAO-B-Aktivitaet beeinflusst wurden.
WS1261 erhoehte nach 14-taegiger Behandlung konzentrationsabhaengig die Plasma-Corticosteronspiegel. WS1261 war in der Lage, die Ausdifferenzierung von PC12-Zellen konzentrationsabhaengig zu fördern, wodurch auf eine Wirkung ähnlich dem neurotrophen Wachstumsfaktor NGF geschlossen werden kann. Die Konzentration des Wachstumsfaktor BDNF wurde in zwei relevanten Hirnregionen durch WS1261 nicht, in einer jedoch durch Isorhamnetin allein erhoeht.
Zusammengefasst ergaben sich Hinweise darauf, dass eine mögliche antidepressive Wirkung von WS1261 durch eine Wirkung auf eine Beeinflussung des Monoaminstoffwechsels, oder die Erhöhung depressionsrelevanter Stresshormonlevel erklärbar sein koennte, insbesondere nach subchronischer Behandlung. Es ergaben sich ausserdem Hinweise auf wachstumsfaktoraehnliche Wirkungsweisen. Eine Wirkung ueber eine Erhšhung zentraler BDNF-Konzentrationen konnte durch die vorliegende Untersuchung im Beobachtungszeitrum nicht festgestellt werden.
Die literaturbekannte kognitionsverbessernde Wirkung des Ginkgo biloba-Extraktes EGb761 koennte erklärbar sein durch eine nach subchronischer Behandlung feststellbare Hemmung des Noradrenalintransporters NET, da im frontalen Cortex vor allem ueber diesen die synaptische Elimination des hier mit Aufmerksamkeit und Lernprozessen im Zusammenhang stehenden Neurotransmitters Dopamin erfolgt.
Das in beiden Extrakten enthaltene Flavonoid Isorhamnetin kann hšchstens mit einem Teil dieser festgestellten Effekte in Verbindung stehen, da die Extrakte sich in ihrer Wirkungsweise unterschieden, und Isorhamnetin alleine teilweise andere Effekte zeigte, als die isorhamnetinhaltigen Extrakte WS1261 und EGb761. Dies koennte jedoch auch durch die unterschiedlichen in den Extrakten enthaltenen Mengen erklärbar sein.
Guanxi Capitalism in China: the role of private enterprises and networks for economic development
(2011)
This dissertation sets out to analyze the socio-economic structures behind a variety of capitalism that relies heavily on traditional (and insofar out-dated) institutions, especially networks, for its success. The specifics and advantages of business networks for small firms are well established in the literature but it rarely refers to China. It is argued that although similarities exist, Chinese networks are different to their European counterparts and therefore play a more prominent role for the Chinese economic system than networks elsewhere do. Here, personal relations are not separated into a private and a business sphere or exchanged by contractual, and in Western thinking more rational, means of doing business. Personal relations expose comparative efficiency as they are chosen as the most capable instrument for the private sector in China which makes the system as successful as we can observe today.
Therefore, this dissertation will scrutinize the specific socio-economic environment of private firms and their networks in China, thereby dissecting a new form of Capitalism that extrapolates traditional institutions for its economic success and survival instead of supplanting and overwriting traditional socio-economic structures. This challenges Weber’s distinction between rational and traditional behavior and redefines the boundaries of economy, society and culture in a new way.
Die Reisetagebücher des Geographen Eduard Pechuël-Loesche von der afrikanischen Loango-Küste, die in der Bayerischen Staatsbibliothek in München als Teil seines Nachlasses aufbewahrt werden, decken leider nicht die gesamte Zeitspanne seines Forschungsaufenthaltes ab, weil die mitgebrachten Hefte bei seiner Ankunft (19.8.1874) bereits vollgeschrieben waren und der Nachschub erst Monate später eintraf. Die fortlaufenden Einträge beginnen daher erst mit den Nachträgen für die Zeit ab 24.2.1875 und reichen bis zum Ende seines Aufenthaltes am 5.5.1876. Die Edition konzentriert sich daher auf diesen Zeitabschnitt und begnügt sich für die Hinreise mit einer Zusammenfassung der wichtigsten Stationen.
Bei den Eintragungen handelt es sich meist um Notizen, die nur stichwortartig in oft unvollständigen Sätzen festgehalten worden waren. Die allgemeine Forschungssituation steht im Vordergrund; demgegenüber treten ethnographische Mitteilungen zurück. Die eigentlichen ethnographischen und sprachlichen Aufzeichnungen wurden offensichtlich in einem „Hauptbuch“, das in einem der Tagebücher erwähnt wird, sowie auf separaten Exzerpt-Zetteln eingetragen, die nicht mehr erhalten sind. Dennoch bilden diese unmittelbaren Tagebuchaufzeichnungen eine wesentliche Ergänzung zu den späteren Veröffentlichungen, besonders in Hinblick auf die Stimmungen und emotionalen Belastungen, denen diese Forschungsexpedition in hohem Maße unterworfen war.
Diese bisher vor allem im Ruf des Scheiterns stehende Expedition ist deshalb so interessant, weil sie eine der ersten interdisziplinären Feldforschungsversuche in Afrika gewesen ist. Ihre Ergebnisse überragen diejenigen der übrigen deutschen Afrika-Unternehmen dieser Zeit bei weitem. Sie hatte allerdings mit zahlreichen widrigen Umständen zu kämpfen, die es ihr verwehrten, ihre eigentliche Aufgabe, den Vorstoß ins Landesinnere (möglichst bis zu einer Erreichung der Ostküste) zu verwirklichen.
Je länger man sich mit diesen Tagebuchnotizen beschäftigt und mit den richtigen Fragen an sie herangeht, desto mehr erschließt sich ihr reichhaltiger Inhalt. Sie sind deshalb erst auf den dritten Blick tatsächlich eine wichtige und sehr vielseitige Quelle, die sich nicht ohne Vorwissen und nur in bestimmten Kontexten erschließt. Wegen ihres disparaten Charakters und ihrer Stakkato-artigen Darstellungsform eignen sich die Tagebücher zwar nicht als spannende Unterhaltungslektüre (und deshalb auch nicht als „normale“ Buchveröffentlichung), doch kann man ihr zu sehr unterschiedlichen Themen nützliche und vielseitige Informationen und Einblicke entlocken.
Da Eduard Pechuël-Loesche in seinen Tagebüchern immer wieder die Anfertigung bestimmter Aquarelle erwähnt, war es ein Glücksfall, dass diese Aquarelle aufgespürt werden und 31 davon in dieser Edition veröffentlicht werden konnten.
Der Edition wurde ein biographischer Abriss über Eduard Pechuël-Loesches Biographie und das Kapitel der Herausgeberin „Feldforschungsstreß an der Loango-Küste: Ein Blick in die Tagebücher von Eduard Pechuël-Loesche (1873–1876)“ aus dem Buch von Sylvia M. Schomburg-Scherff und Beatrix Heintze (Hg.), Die offenen Grenzen der Ethnologie. Schlaglichter auf ein sich wandelndes Fach, Frankfurt am Main: Lembeck 2000, vorangestellt.
Das lakedaimonische Reich und seine hegemoniale Stellung standen oft im Fokus der historischen Forschung, während die übrigen Staaten auf der Peloponnes weniger Berücksichtigung in der wissenschaftlichen Diskussion fanden. Seit den letzten Jahren existiert zwar eine Vielzahl an Detailstudien zu einzelnen peloponnesischen Poleis, allerdings wird in ihrer Darstellung der in den Quellen vorherrschenden Perspektive Spartas Folge geleistet. Das Beziehungsgefüge der Mittel- und Kleinstaaten untereinander ist bislang nicht näher untersucht worden. In der hier zu besprechenden Dissertation "Sparta und die peloponnesische Staatenwelt in archaischer und klassischer Zeit" ändert die Autorin Christina Wolff den bisher vorherrschenden Blickwinkel. ...
Das vorliegende Buch von Anne Kolb (Zürich) und Joachim Fugmann (Konstanz) beinhaltet eine Sammlung von 58 Grabinschriften aus der Stadt Rom samt den dazugehörigen Monumenten, die als „charakteristische Beispiele ihrer Gattung“ (9) fungieren und einen Überblick über die ganze Bandbreite römischer Inschriftenkultur liefern. Reich bebildert und mit ausführlichen Begleittexten versehen erfüllt das Werk gleich zwei grundlegende Funktionen: Zum einen kann es vom Leser als Handbuch genutzt werden, um sich – auf fachlich hohem Niveau und unter Zusammenfassung des aktuellen Forschungsstandes – gezielt über einzelne Monumente zu informieren. Zum anderen gewährt es, bei einer zusammenhängenden Lektüre, tiefe Einblicke in die facettenreiche Sozialgeschichte der römischen Republik und Kaiserzeit. ...
Eine verzögerte und mitunter unvollständige Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) birgt ein erhöhtes Risiko für Infektionen und das Auftreten eines Rezidivs. Adoptive Immuntherapien können dazu beitragen, die Immunrekonstitution zu beschleunigen. Die Indikation hierzu ist jedoch streng geregelt, da eine zusätzliche Immuntherapie mit Risiken, wie z.B. dem Auftreten einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD), verbunden ist. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Untersuchung der Immunrekonstitution im Hinblick auf das Auftreten von Komplikationen und das Überleben nach SZT. Dazu wurde ein multivariates Normwertmodell entwickelt, das die Beurteilung der Rekonstitution verschiedener Leukozytensubpopulationen ermöglicht. Der Einfluss der Regeneration spezifischer Immunzellen wie Cytomegalievirus-spezifischer T-Zellen (CMV-CTLs) und regulatorischer T-Zellen (Tregs) auf den Verlauf nach SZT wurde insbesondere hinsichtlich CMV-bedingter Komplikationen, GvHD und Rezidiv untersucht.
The article engages in a close reading of Goethe's sonnet "Mächtiges Überraschen", published in the sonnet cycle of 1807. In it the poetic voice evokes a mountain river whose course is suddenly interrupted by the limiting force of a dam. Paradoxically, however, the effect of this is not stagnation, but the emergence and celebration of a "new life". This paradox will be illuminated by a discussion of Goethe's "Morphologie" as a universal scientific method. Morphology studies the infinite variety of (natural) forms while also insisting on their individual limitation. Goethe's understanding of life lingers on the co-presence of "coined form" and "living development" as he formulates it in "Urworte. Orphisch". "Mächtiges Überraschen" is read as a poem that embodies this fundamental polarity. The sonnet refers time and again to the borders and limitations of both the natural image it evokes and its own poetic properties. Simultaneously, it suggests the transgression of these limitations on both a formal (or structural) and a metaphorical level. As a poetological sonnet, "Mächtiges Überraschen" unifies the representation (of a natural event) with a reflection on representation as such. The announcement of a "new life" in the last stanza of the poem is thus read as an announcement of its own coming-into-being.
Die Grenzen und Möglichkeiten der Philologie im Holocaust-Diskurs : das Beispiel Theresienstadt
(2011)
Philology seems to have come to a crossroads. One path leads back to the save haven of established core strengths and competences, the other path promises new perspectives through further expansion into the vastness of cultural studies. If philology is to continue as a discipline relevant to society as a whole, retreat into pure philology — concentrating only on the text itself, adhering to national boundaries — is no viable option. Instead, by opening itself up for the questions and methods of truly interdisciplinary inquiry, philology can emerge in new shape, powerful enough to adequately address issues of interdisciplinary, intercultural and intergenerational importance. This essay will argue for such an extension of philology into cultural studies through an examination of texts, songs and plays written in and about the Terezín ghetto. The songs of Leo Strauß and Manfred Greiffenhagen, the ghetto opera "Der Kaiser von Atlantis" (The Emperor of Atlantis), as well as Roy Kift's play "Camp Comedy" and Frido Mann's parable "Terezín" will exemplify the potential of philology’s conjunction with history, sociology and cultural studies.
The essay raises the question of what it actually means to work with concepts of intermediality in literary studies. It uses as an example a Ph.D project which compares story-telling in literary texts and videographed testimonies by Shoah survivors. It soon becomes clear that that a strictly "intermedial" approach does not fully serve the purpose. Instead, one should try to maintain a literary studies perspective even on other forms of media. To illustrate this, the essay presents an analysis of videographed testimonies using categories taken from literary narratology. It thereby shows the problems as well as the merits of such an approach, at the limits of the discipline.
In response to the question "What is the nature of a philological practice that seeks to establish a spatial relationship between text and reader?" this essay compares the philologist Hans Ulrich Gumbrecht's contemporary account of aesthetic experience with the school of Empathy Aesthetics in the late nineteenth century with respect to the manner each emphasizes the spatial qualities of that relationship. Although employing different conceptual repertoires, both assert that the desire of an aesthetic recipient to be in the spatial vicinity of the object and experience the presence of the object with and upon his own body motivates an aesthetic experience, including the work of the philologist. Gumbrecht and the empathy aesthetician Robert Vischer characterize the desire to stand in a spatial relationship to the aesthetic object as the desire to be subsumed thereby, a characterization which entails the negation of the original philological standpoint.
Innovation oder Wiederkehr? : Das Methodenspektrum im Kurzzeitgedächtnis der Literaturwissenschaft
(2011)
In recent years, a pronounced methodological self-reflexiveness has been established as a standard in studying language and literature. Methodological pluralism and a specific methodological adaptation to the objects of study are a characteristic feature of present-day literary and cultural studies. In keeping with this tendency, introductory textbooks on literary studies often provide an overview of the broad discussion and spectrum of methods and their seemingly boundless possible applications and the options for combining them. But this is not the first time that the boundaries of our discipline have undergone dissolution. Beginning with early examples of accounts of methodological variety and methodological reflection (Oscar Benda, Harry Maync, Emil Ermatinger, Julius Petersen), the present article discusses the ways in which an awareness of a surprisingly long tradition of discussions concerning methodological competence affects the present self-conception and identity of philology.
Is there something like a 'scientific' approach to the reading or interpretation of literary texts as is suggested by the German term 'Literaturwissenschaft'? This essay argues that genuinely scientific criteria such as the intersubjective verifiability of a given reading do not apply to the reading of literary texts. The reason is that such texts enable a quasi infinite range of different readings the preconceptions of which are contingent upon the individual readers, their previous experiences, literary as well as non-literary, and their expectations. — What, then, are the tasks of a scholarly reading of literary texts? Firstly, the theoretical reflection upon the status of such texts in comparison to pragmatic texts; secondly, the attempt at reconstructing their historical context (in terms of discursive history), and thirdly, a reading with regard to present-day problems. The 'quality' of a scholarly reading of a literary text would thus be dependent not on its 'objectivity', but rather on its capacity to produce resonances amongst other present-day readers, scholarly and non-scholarly.
In works of Maghrebi authors like Tahar Ben Jelloun (Morocco), the body is the central medium that generates and constitutes the narration. The authors stand in the tradition of oral folk literature, which increasingly has been displaced by French written literature. Hence there is a tendency in postcolonial Maghrebi texts to reintegrate the performative act of narrating via the body into the literary structures of the novels. This becomes manifest in poly-phonic and poly-perspectival narrative experiments in which, with recourse to the halqa (the typical oral narrative situation), a re-territorialization (Deleuze/Guattari) of the body is performed.
In this context the body in literature plays a central role on the level of the metadiegesis: it is presented as the medium of narration. Using as an example Tahar Ben Jellouns novel L’enfant de sable (1985), the aim of this essay is to show how halqa elements and narrative influences from The Arabian Nights structure the text, which becomes a hybrid between medium and embodiment (Fischer-Lichte) by simulating eventfulness.
On the level of the diegesis, the body plays likewise a decisive role as subject of the storyline, becoming the most important medium for the expression of emotions, thoughts or attitudes. Body language is deliberately utilized by the authors to discuss ways of dealing with traditions, the negotiation of social relations and the (de-)construction of identity. Social order, power structures, hierarchies, existing values and norms are communicated and constituted via body language.
Der Roman Morenga, der erstmals 1978 beim Verlag Autoren-Edition veröffentlicht wurde, zählt zu den deutschsprachigen Romanen, die Göttsche als „neue Historische Afrika-Roman[e]“ bezeichnet. Laut Göttsche werfen die AutorInnen solcher Romane einen unvoreingenommenen Blick auf Afrika, anerkennen die kulturellen Realitäten Afrikas und stellen sie im Vergleich zu denen ihrer Gesellschaft als gleichwertig dar. […] Bei den literaturwissenschaftlichen Studien zum postkolonialen Diskurs unterscheidet Lützeler zwei dominante Aspekte: Einen deskriptiven und einen programmatischen Aspekt. Für ihn hebt der deskriptive Aspekt die ungleichberechtigte Beziehung zwischen den ehemaligen kolonisierenden und kolonisierten Ländern hervor. Durch den programmatischen Aspekt aber setzt man sich zum Ziel, dieses Machtherrschaftsverhältnis zu überwinden, damit eine gleichberechtigte Beziehung zwischen „Erster und Dritter Welt bzw. Nord und Süd“ möglich wird. Die Überwindung der Machtherrschaftsverhältnisse in den Beziehungen zwischen Afrika und Europa, hier im kulturellen Bereich, ist meines Erachtens eine notwendige Voraussetzung für die gegenseitige Bereicherung. Für Hofmann soll der postkoloniale Umgang der Europäer mit den außereuropäischen Kulturen nicht mehr der einer kulturellen Bevormundung sein, sondern einen Dialog zulassen, in den beide Seiten ihr jeweils Bestes einbringen5. Wie wird der postkoloniale Umgang der Europäer mit der afrikanischen Kultur im Roman Morenga inszeniert? Dies ist die Ausgangsfrage, die ich in Mittelpunkt dieses Aufsatzes stelle.
The conference paper interprets Spinoza's concept of “sola scriptura” as a reductio ad absurdum of historicalcritical approaches to text interpretation. It shows that despite Spinoza's emphasis on the revelatory function of scripture and despite his claim that there is only one method of reading it, he intently and distinctly undermines this very hermeneutics as unreliable and incompatible with both reason and truth. The text follows the central intuition that for Spinoza, this insuffiency of hermeneutics accounts for its political potential, as a means of uncoupling politics and theology.
Based on the metaphor of “liminality” in literary studies, this paper examines two different approaches to the literary genre of travelogues, using the example of Adelbert von Chamisso‟s Voyage Around the World (1836). One approach, with the help of autobiographical research, sheds light on the author-specific key motifs of “omnipotent time” and the process of aging. In the second approach, the focus shifts to the relationship between literature and natural science, i.e. to Chamisso‟s transitional position in the context of the historicization and dynamization of the sciences and humanities in the 19th century. Rather than thinking of “philology” and “cultural studies” as opposing methods, this article thus suggests a more in-tercessory position for the purpose of a fruitful study of travel literature.
This paper examines the well-known practice of developing a conceptual frame-work for reading works of literature in such a way as to illuminate previously ignored aspects of those works. It investigates the nature or genre of such discoveries: Are they philological? Hermeneutic? Do they correspond to the discipline of the framework selected? This problem is considered in the case of an example of the deployment of a very specific philosophical framework, namely the problem of skepticism as glossed by the American philosopher Stanley Cavell. This framework brings to light a structural affinity between two seemingly disparate moments in the history of German lyric poetry: the Biedermeier period and the works of Konkrete Dichtung from the mid-twentieth century. The paper postulates this affinity as an exam-ple of the kind of “discovery” whose type, usefulness, or even existence as discovery might be called into question and perhaps not, ultimately, agreed on.
Die römische Stadt Grumentum liegt in Süditalien, im Innern von Lucanien, der heutigen Region Basilicata, etwa gleich weit vom ionischen und tyrrhenischen Meer entfernt, inmitten einer wunderschönen Landschaft, die zum einen durch das Agri-Tal und zum anderen durch hohe Berge gekennzeichnet ist.
Diese Stadt war in der Antike ein bedeutendes Zentrum des Binnenlandes, da sie an einem wichtigen Straßenknotenpunkt lag. Von seinem wechselhaften Schicksal in der Geschichte berichten zahlreiche Schriftsteller, wie Livius von den punischen Kriegen – Hannibal stand auch hier vor den Toren – oder Appian von den Bürgerkriegen zu Beginn des ersten vorchristlichen Jahrhunderts.
Außerhalb des Stadtgebietes sind vier monumentale Grabbauten, zahlreiche Grabinschriften und ein Aquaedukt gefunden worden. Von der Stadtbefestigung sind die Reste der Mauern unter üppigem Bewuchs noch verborgen. In der Stadt wurden bis jetzt das Forum, mehrere Tempel, ein Theater, ein Amphitheater und ein Wohnkomplex freigelegt. Zwischen 1999 und 2003 fanden erneut Ausgrabungen statt. Ein internationales Team unter der Leitung von Hansjörg Thaler konnte Teile der Straßen, einen weiteren Wohnkomplex und eine Thermenanlage – zunächst durch Prospektionen, dann in mehreren Grabungskampagnen – untersuchen. ...
This thesis deals with the simulation, optimization and realization of quasi-optical scanning systems for active THz cameras. Active THz cameras are sensitive in the THz regime of the electromagnetic spectrum and are suitable for the detection of metal objects such as weapons behind clothing or fabrics (maybe for security applications) or material investigation. An advantage of active THz-systems is the possibility to measure the phase of the THz-radiation and thus to reconstruct the surface topography of the objects under test. Due to the coherent illumination and the required system parameters (like image field size, working distance and lateral resolution) the optical systems (in the THz region often called quasi-optical systems) must be optimized. Specifically, the active illumination systems require highly optimized quasioptical systems to achieve a good image quality. Since currently no suitable multi-pixel detectors are available, the object has to be scanned in one or two dimensions in order to cover a full field of view. This further reinforces the occurring aberrations. The dissertation covers, alongside the underlying theory, the simulation, optimisation and realisation of three different active THz systems. The subdivision of the chapters is as follows: Chapter 1 deals with a motivation. Chapter 2 develops the underlying theory and it is demonstrated that the geometrical optics is an adequate and powerful description of the image field optimization. It also addresses the developed analytic on-axis and the off-axis image field optimization routine. Chapter 3, 4 and 5 are about the basis of various active THz cameras, each presented a major system aspect. Chapter 3 shows how active THz-cameras with very high system dynamics range can be realised. Within this chapter it could although be demonstrated how very high depth resolution can be achieved due to the coherent and active illumination and how high refresh rate can be implemented. Chapter 4 shows how absolute distance data of the objects under test can be obtained. Therefore it is possible to reconstruct the entire object topography up to a fraction of the wavelength. Chapter 5 shows how off-axis quasi-optical systems must be optimized. It is also shown how the illumination geometry of the active THz systems must be changed to allow for real-time frame rates. The developed widened multi-directional lighting approach also fixes the still existing problem of phase ambiguity of the single phase measurement. Within this chapter, the world’s first active real-time camera with very high frame rates around 10 Hz is presented. This could be only realized with the highly optimised quasioptical system and the multi-directional lighting approach. The paper concludes with a summary and an outlook for future work. Within the outlook some results regarding the simulation of synthetic aperture radar systems and metamaterials are shown.
Die Atmungskette ist für aerob lebende Organismen die wichtigste Quelle zur Erzeugung von Energie. Der Cytochrom c Oxidase (COX) kommt hierbei als letztem Enzym innerhalb der Elektronentransportkette eine besondere Bedeutung zu. Im mitochondrialen Fall besteht die Oxidase aus bis zu 13 Untereinheiten, deren Assemblierung in einem gerichteten und strikt regulierten Prozess von statten geht. Defekte innerhalb des Assemblierungsprozesses führen zu schweren respiratorischen Defiziten, die die Ursache für neurodegenerative und myopathische Erkrankungen sind. Der Assemblierungsprozess wird bei der Hefe von mehr als 30 verschiedenen Proteinfaktoren begleitet, die sich letztlich nicht als Untereinheiten im COX Holoenzym finden. Die Cytochrom c Oxidase des Bodenbakteriums Paracoccus denitrificans weist nicht nur eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zu den Haupt-Untereinheiten I-III der mitochondrialen Oxidase auf, sondern das Bakterium kodiert ebenfalls für eine Reihe von Assemblierungsfaktoren, die am Einbau der Häm a- und Kupfer-Kofaktoren beteiligt sind. Beispiele hierfür sind die Biogenesefaktoren Häm a Synthase (CtaA) und die Surf1-Proteine (Surf1c und Surf1q), deren biochemische Charakterisierung das vorrangige Ziel dieser Arbeit war.
In diesem Sinne wurden für CtaA Expressions- und Aufreinigungsprotokolle entwickelt, die es erlaubten, das Enzym in drei spektroskopisch unterscheidbaren, mit verschiedenen Häm-Typen beladenen Formen zu isolieren. Mit Hilfe einer Mutationsstudie konnten sowohl für Surf1c als auch für Surf1q an einer Häm a-Bindung beteiligte Aminosäurereste identifiziert werden. Hierbei erlaubte insbesondere die Charakterisierung eines konservierten Tryptophanrestes die Entwicklung eines Bindungsmodells von Häm a an Surf1. Die Etablierung eines in vitro Häm-Transfer Assays wies zum ersten Mal eine direkte Interaktion zwischen CtaA und Surf1 nach, in deren Verlauf spezifisch Häm a von CtaA auf Surf1 übertragen wird. Expressionsstudien von CtaA in Paracoccus zeigten zweifelsfrei, dass die Synthese von Häm a auf Ebene des Vorläufermoleküls Häm b reguliert ist und eine Synthese des Kofaktors an eine Abgabe an Untereinheit I im Rahmen der COX-Biogenese gekoppelt ist. Eine nähere Charakterisierung der durch Deletion von surf1c hervorgerufenen Defekte der COX erwies, dass die Oxidase neben einer bereits beschriebenen Reduktion des Häm a-Gehalts überraschenderweise auch in Form von Häm b einen unphysiologischen Häm-Typ bindet.
Zusammengenommen erhärten die gewonnen Erkenntnisse die These, dass Surf1 direkt an der Inkorporation der Häm a-Kofaktoren in die Untereinheit I der Oxidase beteiligt ist. Dabei wirkt das Protein möglicherweise als molekularer Filter, der für den Einbau des physiologisch bedeutsamen Häm-Typs (Häm a) verantwortlich ist. Darüber hinaus stabilisiert es als vermittelnder Faktor die Interaktion von CtaA und Untereinheit I und sorgt somit für einen erleichterten und koordinierten Einbau des Häms in die Oxidase. Die in dieser Arbeit am bakteriellen Modellsystem gewonnen Erkenntnisse sollten aufgrund der hohen Ähnlichkeit sowohl der Cytochrom c Oxidase als auch der beteiligten Biogenesefaktoren direkte Rückschlüsse auf die Geschehnisse im humanen System erlauben.
Einleitung: Um die empfindlichen Nervenzellen des Gehirns vor den Einflüssen schädigender Substanzen im systemisch zirkulierenden Blut zu schützen, besitzen höhere Lebewesen einen Barrieremechanismus, der das zentrale Nervensystem (ZNS) nach außen hin abriegelt. Diese Blut-Hirn-Schranke (BHS) wird durch die Gefäßendothelzellen im Gehirn gebildet, die über eine Kombination mehrerer Mechanismen Substanzen vom Eindringen in das Gehirngewebe abhalten. Zum einen stellt die Existenz dieser Barriere einen lebensnotwendigen Schutz dar, zum anderen jedoch bedeutet sie eine große Hürde in der Pharmakotherapie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, da nur wenige Arzneimittel in der Lage sind sie zu überwinden. Eine gute Gehirngängigkeit besitzen in der Regel kleine Moleküle mit einer hohen Lipophilie oder solche, die aktiv über Transporter oder Rezeptoren in das ZNS aufgenommen werden. Alle anderen Substanzen, wie effektiv sie auch im restlichen Körper sein mögen, stehen für die Therapie zerebraler Krankheiten wie z.B. Epilepsie, Alzheimer, Gehirntumore oder ZNS-HIV unter normalen Umständen nicht zur Verfügung. Das Gebiet der kolloidalen Trägersysteme bietet eine Lösung für dieses Problem. Durch den Einsatz von Liposomen oder Nanopartikeln als „Carrier“ können verschiedene Arzneistoffe aktiv in das Gehirn transportiert warden, um dort ihre Wirkung zu entfalten. Des Weiteren führt ein solches „Drug targeting“ nicht nur zu einer Überwindung der BHS sondern gleichzeitig zu einer vermehrten Anreicherung des Arzneistoffs im ZNS und dadurch zu geringeren Nebenwirkungen im restlichen Organismus. Durch die erhöhte Selektivität für das ZNS können kleinere und somit für den Körper verträglichere Dosen des Arzneistoffs eingesetzt werden. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass unter anderem Nanopartikel aus humanem Serumalbumin, welche mit Polysorbat 80 überzogen waren oder deren Oberfläche mit Apolipoproteinen modifiziert wurde, Arzneistoffe, die üblicherweise nicht in der Lage sind die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, zentral zur Wirkung brachten. Der genaue Mechanismus, durch den diese Arzneistoffe mithilfe der Trägersysteme ins Gehirn gelangen,war bisher weitgehend ungeklärt. Ein Eindringen des arzneistoffbeladenen Nanopartikels als Ganzes in das Gehirn sowie die Einleitung 2 Vermittlung des Arzneistoff-Transportes durch das Partikel am Endothel oder gar eine unselektive Zerstörung der Barrierefunktion wurden diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden mit Apolipoproteinen modifizierte Partikel aus humanem Serumalbumin hergestellt und hinsichtlich ihrer Größe, der Größenverteilung, des Partikelgehaltes, der Oberflächenladung und ihres morphologischen Erscheinungsbildes charakterisiert. Anschließend wurde die Interaktion dieser kolloidalen Trägersysteme mit isolierten Endothelzellen des Nagergehirns mittels verschiedener Analytiken untersucht. Gleichzeitig wurden in umfangreichen Untersuchungen an Mäusen und Ratten die Geschehnisse in vivo beleuchtet und mit Hilfe eines bildgebenden Verfahrens, der Elektronenmikroskopie, dargestellt. Des Weiteren wurde der Effekt einer nanopartikulären Applikation auf die Integrität der Barrierefunktion der BHS untersucht, wodurch eine schädliche Wirkung der Partikel ausgeschlossen und die der Aufnahme in das ZNS zugrunde liegenden Transportmechanismen aufgeklärt werden konnten.
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht der humane β2-adrenerge Rezeptor, ein intrinsisches Membranprotein und Mitglied der Superfamilie G Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs).
Es wurden im Wesentlichen zwei Themenschwerpunkte bearbeitet. Den ersten Schwerpunkt bildeten die heterologe Produktion des β2-adrenergen Rezeptors in der methylotrophen Hefe Pichia pastoris sowie dessen chromatographische Reinigung und Charakterisierung. Hierbei konnten in allen wesentlichen Punkten signifikante Verbesserungen im Vergleich zu früheren Arbeiten erzielt werden: Die Ausbeute an heterolog produziertem, funktionellem Rezeptor konnte um das bis zu Fünffache gesteigert werden; Die Gesamtausbeute nach chromatographischer Reinigung wurde um 60% erhöht; Es gelang die Darstellung reiner, monodisperser Rezeptorpräparationen mit einer spezifischen Ligandenbindungsaktivität von 94% und einer Halbwertszeit der Ligandenbindungsaktivität von >50 Tagen bei 4 °C. Eine pharmakologische Charakterisierung des Rezeptors erfolgte sowohl in Membranen als auch in solubilisiert-gereinigter Form. Ferner konnte die in vitro-Interaktion des solubilisiert-gereinigten Rezeptors mit einer konstitutiv aktiven β-Arrestin Variante nachgewiesen werden.
Ziel des zweiten Themenschwerpunkts der vorliegenden Arbeit war die Auffindung und Charakterisierung von rezeptorspezifischen, nicht auf Immunglobulinen basierenden Bindeproteinen, um diese später vorrangig zur Kokristallisation einsetzen zu können. Mit der zellfreien Selektionsmethode des ribosome display ist es hierbei gelungen, aus einer naiven, auf Ubiquitin als Gerüstprotein basierenden Bibliothek hochaffine, spezifische Bindeproteine gegen den β2-adrenergen Rezeptor zu isolieren. Für Monomere dieser sog. Affiline® wurden Dissoziationskonstanten bis etwa 450 nM gefunden, die durch Homodimerisierung auf etwa 70 nM verringert werden konnten. Zusätzlich wurde mit einer Affinitätsmaturierung ausgewählter Varianten begonnen.
Die Superfamilie der G Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) bildet die größte und auch diverseste der vier Hauptgruppen membranständiger Rezeptoren. Im Rahmen der Signaltransduktion vermitteln diese die Umwandlung eines extrazellulären Signals in eine spezifische intrazelluläre Reaktion und nehmen so eine Schlüsselposition bei der Kommunikation zwischen Zellen ein. Bei GPCRs erfolgt die Weitergabe der ligandeninduzierten Konformationsänderung vorwiegend über Kopplung an und Aktivierung von Guanin-Nukleotidebindenden Proteinen (G Proteine), die dann ihrerseits mit verschiedenen Effektorsystemen in Wechselwirkung treten. Da ein Großteil aller zurzeit auf dem Markt befindlichen Medikamente ihre Wirkung durch Bindung an einen GPCR entfaltet, ist diese Proteinfamilie von besonders großem pharmakologischem Interesse. Auch der humane β2-adrenerge Rezeptor (β2AR) zählt zu den kommerziell wichtigen drug targets und ist zudem nach bovinem Rhodopsin der erste GPCR, für dessen Struktur experimentell bestimmte, atomare Modelle vorgelegt werden konnten.
Zur funktionellen Überproduktion des β2AR hatte sich bereits die methylotrophe Hefe Pichia pastoris bewährt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass durch Anwendung hier erarbeiteter, optimierter Bedingungen das Produktionsniveau aller acht für dieses Expressionssystem zur Verfügung stehenden bzw. in dieser Arbeit hergestellten Konstrukte gegenüber früheren Ergebnissen deutlich gesteigert werden konnte. Hierbei wurde, je nach Konstrukt, eine Verdopplung bis Verfünffachung der Produktion an aktivem, bindungsfähigem Rezeptor erzielt. Bei drei der acht Konstrukte konnte das Produktionsniveau auf ≥ 50 pmol/mg Membranprotein gesteigert werden, was bis zu 1,1 mg aktivem Rezeptor in Membranen pro Liter Schüttelkultur entspricht. Die im Rahmen der Produktionsoptimierung der verschiedenen Konstrukte gewonnenen Erkenntnisse über den Einfluss sowohl von Art als auch Lokalisation eines bestimmten Anhängsels innerhalb der Expressionskassette auf das zu erwartende Produktionsniveau konnten genutzt werden, um bei einem mit bestimmten Eigenschaften neu zu erstellenden Konstrukt – einem Baukastensystem gleich – jene Anhängsel mit den gewünschten (und bekannten) Auswirkungen zu kombinieren. Auf dies Weise konnten auf Anhieb sehr gute Produktionsniveaus für neu erstellte Konstrukte erzielt werden.
Durch Optimierung einer zweischrittigen affinitätschromatographischen Reinigung konnte zum einen die Gesamtausbeute an gereinigtem β2AR um 60% gegenüber früheren Ergebnissen gesteigert werden. Zum anderen gelang es, für derartige, nach SDS-PAGE und analytischer Gelfiltration als homogen und frei von jeglichen Aggregationen befundenen Präparationen, die spezifische Aktivität (Radioligandenbindung) auf 94 ± 4% zu steigern. Die Halbwertszeit der spezifischen Aktivität derartiger Präparationen bei 4 °C lag bei über 50 Tagen. Im Rahmen einer alternativen Reinigungsstrategie konnte der praktische Nutzen proteolytisch abspaltbarer Affinitätsanhängsel in Fällen mit inhomogener posttranslationaler Prozessierung des rekombinanten Proteins durch das Expressionssystem nachgewiesen werden.
Durch Integration einer inversen Affinitätschromatographie in das Reinigungsschema konnte bei bestimmten Konstrukten die Homogenität und Dispersität der Präparation verbessert werden, bei gleichzeitiger vollständiger Entfernung sowohl der abgetrennten Anhängsel als auch der verwendeten Protease.
Die Ligandenbindung des β2AR wurde sowohl in Membranen als auch in solubilisiertgereinigter Form charakterisiert. Die hierbei für den Rezeptor in Membranen mit dem tritiierten Liganden [5,7-3H]-(-)-CGP-12177 erhaltene Dissoziationskonstante (KD) von 4,1 ± 0,2 nM befindet sich in guter Übereinstimmung mit den Literaturwerten für dieses Expressionssystem.
Bei der Charakterisierung der Ligandenbindung des β2AR in solubilisiert-gereinigter Form wurde ein stark modulierender Effekt von Lipiden auf die KD beobachtet: Die Dissoziationskonstante des soubilisiert-gereinigten Rezeptors wurde zu 8 ± 0,6 nM bestimmt, ließ sich jedoch durch gleichzeitige Verwendung von solubilisiertem Phosphatidylcholin und Cholesterinhemisuccinat im Bindungstest auf ein Viertel (2,13 ± 0,2 nM) diese Wertes reduzieren. Der Effekt der Affinitätsmodulation war voll reversibel und die Gesamtmenge (Bmax) an bindungsfähigem Rezeptor blieb praktisch unbeeinflusst.
Des weiteren konnte die spezifische Interaktion des solubilisiert-gereinigten β2AR mit rekombinantem, konstitutiv aktivem β-Arrestin in vitro nachgewiesen werden. Dies ist sowohl für die Etablierung etwaiger funktioneller Assays als auch für Ansätze zur Kokristallisation des β2AR mit einem physiologischen Bindungspartner für von Interesse.
Im Rahmen des zweiten Themenkomplexes wurde die Methode des ribosome display (RD) erfolgreich eingesetzt, um Bindeproteine gegen den β2AR zu selektieren. Ziel war es hier, diese später zur Kokristallisation mit dem Zielprotein einsetzen zu können. Das RD als zellfreie (in vitro) Selektionsmethode findet für lösliche Proteine bereits seit längerem breite Anwendung.
Für Membranproteine wurde es bisher hingegen nur sehr selten erfolgreich verwendet und der Einsatz bei GPCRs ist als neu zu bezeichnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine hochdiverse (theoretische Diversität: 1013, funktionelle Größe 1010 – 1011), naive Bibliothek verwendet, die auf Ubiquitin als Gerüstprotein basiert und von SCIL Proteins, Halle unter der Bezeichnung Affilin® entwickelt wurde. Es handelt sich somit um alternative, d. h. nicht auf Antikörpern oder deren Fragmenten beruhenden Bindeproteine. Zielprotein der in dieser Arbeit durchgeführten Selektionen war solubilisiert-gereinigter β2AR. Sämtliche Arbeiten unter Beteiligung des Zielproteins fanden zur Bewahrung dessen Aktivität in Anwesenheit von Detergenz statt. Die verschiedenen Schritte des RD mussten daher zunächst an die speziellen Erfordernisse des Zielproteins angepasst und geeignete Bedingungen zur Durchführung einer Selektion gefunden werden. Durch entsprechende Vorversuche wurde dann verifiziert, dass der Rezeptor unter den gewählten Selektions- und Immobilisierungsbedingungen seine Ligandenbindugsaktivität beibehält. Es wurden insgesamt sechs RD-Selektionsrunden durchgeführt und der abschließend vorliegende Bindeprotein-Subpool war noch divers (keine Reduktion auf eine Konsensus-Sequenz). Zur Charakterisierung der angereicherten Varianten wurde eine Abfolge von Hochdurchsatzverfahren sowie abschließenden Einzelanalysen eingesetzt. Hierbei gelang es, hochaffine, spezifische Bindeproteine gegen den β2AR zu isolieren. Die beobachteten Dissoziationskonstanten (KD) der detailliert charakterisierten Affilin-Monomere reichen von etwa 15 μM bis hin zu 450 nM. Nach Homodimerisierung ausgewählter, zuvor charakterisierter Varianten wurde eine Verringerung der Dissoziationskonstanten bis auf etwa 70 nM beobachtet. Damit decken die selektierten Bindeproteine einen Affinitätsbereich ab, der verschiedenartige Anwendungsgebiete eröffnet: Vom Einsatz zur affinitätschromatographischen Reinigung des Zielproteins, über dessen immunologischen Nachweis bzw. dem Einsatz in Assaysystemen bis hin zur Kokristallisation mit dem Zielprotein. Die Spezifität der Bindeproteine wurde gegenüber verschiedenen Negativkontrollen wie etwa dem verwendeten Immobilisierungssystem aber auch gegenüber anderen GPCRs mit homologer Auswahl an Affinitätsanhängseln verifiziert. Durch geeignete Konditionierung (prepanning) der in den eigentlichen Selektionsprozess eingehenden ternären Komplexe war es gelungen, die Anreicherung unerwünschter, gegen das zur Immobilisierung verwendete Biotin/Streptavidin-System gerichteter Varianten wirkungsvoll zu verhindern.
Die selektierten Bindeproteine konnten in verschiedenen Maßstäben (von 1 ml bis 1 l) mit sehr hohen Ausbeuten in E. coli produziert werden. Nach Affinitätschromatographie und präparativer Gelfiltration wurden hochreine, monodisperse Präparationen erhalten. Die Gesamtausbeuten an gereinigtem Bindeprotein lagen bei etwa 15 mg/l Kulturvolumen.
Neben der Affinitätsbestimmung wurde die Bindung einzelner Affilin-Varianten an den β2AR sowohl mittels pull-down Assay als auch analytischer Gelfiltration verifiziert. Parallel zur Homo- und Hetero-Dimerisierung wurde eine Affinitätsmaturierung ausgewählter Varianten begonnen. Diese Affinitätsmaturierung der Monomere erfolgte in einem evolutiven Ansatz bestehend aus Zufallsmutagenese zuvor charakterisierter Varianten und anschließender Selektion im Rahmen eines erneuten RD.
Systematische Ansätze zur Kokristallisation des β2AR mit mehreren der aus der Selektion hervorgegangenen alternativen Bindeproteine wurden durchgeführt.
Im Rahmen des Programms zur Intensitätserhöhung am Universal Linear Accelerator UNILAC für das Element Uran hat sich die Forderung nach einer Ionenquelle ergeben, die einen intensiven, hochbrillianten Ionenstrahl aus vierfach geladenen Uranionen bereitstellen kann. Ziel war es, im Zusammenspiel von Ionenquelle, Nachbeschleunigungssystem und Niederenergiestrahlführung einen Strahlstrom von mindestens 15 emA U4+ am Eingang des RFQ-Beschleunigers bereitzustellen. Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit den Optimierungen und den experimentellen Untersuchungen an der Vakuumbogenionenquelle VARIS für den Uranbetrieb, welche schließlich ihre Leistungsfähigkeit an der Beschleunigeranlage der GSI erfolgreich unter Beweis gestellt hat. Der erste Teil dieser Arbeit widmet sich der Theorie der Vakuumbogenentladung unter besonderer Berücksichtigung der Erzeugung von U4+. Die Generierung von U4+ erfolgt dabei zu einem Teil im dichten Kathodenspotplasma, wo das Ionisationspotential von 31 auf 21 eV herabgesetzt ist, U4+ also bei vergleichsweise niedrigen Elektronenenergien erzeugt werden kann. Der U4+-Anteil beträgt jedoch nur 30 %. Die Erzeugung eines höheren Anteils an U4+ ist geknüpft an zusätzlich Ionisationsvorgänge im expandierenden Zwischenelektrodenplasma, für welches eine neuartige Theorie (MHD Ansatz) angegeben werden konnte. Für die Vakuumbogenentladung im axialen Magnetfeld konnte eine Erhöhung der Elektronentemperatur vorhersagt werden, die für eine höhere Ionisationsrate für U4+ verantwortlich ist. Für die Elektronentemperatur wurde bei einer magnetischen Flußdichte von 40 mT ein Wert von 10 eV vorhergesagt, welcher experimentell bestätigt werden konnte. Zieht man zudem die berechneten Wirkungsquerschnitte für die Ein- und Mehrfachionisation heran, so konnte aus den Wirkungsquerschnitten vorausgesagt werden, daß für die Produktion eines hohen Anteils an U4+ eine Elektronenenergie von zirka 50 eV für die Generierung von U4+ aus U3+ erforderlich ist. Im weiteren wurde ausgeführt, wie ein Extraktionssystem ausgelegt sein muß, welches den Forderungen nach einem Gesamtstrom von 140 mA entspricht oder diesen übertrifft. Das Erreichen dieses Stroms ist im Einlochextraktionssystem mit Schwierigkeiten verbunden (große Emissionsfläche, langes Extraktionssystem, Extraktionsspannung zirka 180 kV). Aus diesen Gründen ist die Entscheidung zugunsten eines Extraktionssystem mit 13 Öffnungen mit einem Durchmesser von jeweils 3 mm gefallen. Die Gesamtemissionsfläche aller Aperturen liegt bei 0,92 cm2. Zur Bestimmung der Strahlformierung einer Öffnung im Extraktionssystem ist das Strahlsimulationsprogramm KOBRA3INP unter Berücksichtigung einer experimentell gut zugänglichen Feldstärke von 11 kV/mm bei einem Aspektverhältnis von 0,5 genutzt worden. Es ergab sich ein minimaler Divergenzwinkel von etwa 55 mrad, die unnormierte effektive Emittanz geht mit steigender Stromdichte asymptotisch einem Wert von 65p mm mrad entgegen. Für das Extraktionssystem (13 Öffnungen) kann die unnormierte effektive Emittanz zu 610p mm mrad abgeschätzt werden. Die Stromdichte, welche der Plasmagenerator bereitstellen muß, beträgt etwa 1600 A/m2. Die Extraktionsspannung liegt bei 32 kV, welche, ebenso wie die Stromdichte, experimentell erreicht wurde. Bei den experimentellen Untersuchungen wurde zunächst untersucht, inwieweit die Impedanz des Vakuumbogenplasmas gesteigert werden kann. Ziel war es, eine möglichst hohe Plasmaimpedanz und damit eine hohe Bogenspannung zu erhalten, wodurch die erreichbare Elektronenenergie vergrößert wird (Regelung der Bogenspannung durch die Plasmaimpedanz). Es ist gezeigt worden, daß die Impedanz vor allem durch eine geeignete Magnetfeldkonfiguration erhöht werden kann (axiales Feld). Ebenso sind die Geometrie der Ionenquelle (Abstand Kathode-Anode 15 mm, Anodenöffnung 15 mm) und die verwendeten Materialien (Anode aus Edelstahl, kleiner Sputterkoeffizient und Sekundärelektronenaus97 löse) entscheidend, wobei zugunsten eines zuverlässigen Zündverhaltens der Ionenquelle die Entscheidung für eine Anodenöffnung von 15 mm statt 25 mm gefallen ist. So erreicht man für eine magnetische Flußdichte von 120 mT bei einem Bogenstrom von 700 A eine Bogenspannung von 54 V, wodurch die Erzeugung bis zu sechsfach geladenen Uranionen möglich wird. Um grundlegende Eigenschaften des Vakuumbogenplasmas zu bestimmen und das theoretische Modell zur Erzeugung von U4+ zu überprüfen, wurden die Ionen- und Elektronenenergieverteilung im Plasma gemessen ...
Die Ergebnisse der Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1. Das Früherkennungssystem des § 91 Abs. 2 AktG ist kein „Risiko“-Früherkennungssystem, wie dies der IDW PS 340 annimmt. Daraus folgen zu weit reichende angebliche Risikomanagement- und Prüfpflichten. Eine fortlaufende und ständige Erfassung, Bewertung und Analyse von Einzelrisiken ist nämlich nicht erforderlich. Zwar mag im Einzelfall eine Risikosteuerung angezeigt sein, die sich einem umfassenden Risikomanagement annähert. Die über § 91 Abs. 2 AktG hinausgehenden Maßnahmen ergeben sich dann aber aus §§ 76, 93 AktG und sind insofern auch nicht Prüfungsgegenstand des Abschlussprüfers nach § 317 Abs. 4 HGB. 2. Der IDW PS 340 blendet die zentral wichtige Liquiditätssteuerung aus. Hier ist er zu eng und nicht spezifisch genug. Bestandsgefährdende Entwicklungen können nämlich auch durch Liquiditätsrisiken entstehen. § 91 Abs. 2 AktG verpflichtet daher die Gesellschaft zur Aufstellung eines Finanzplans, der künftige Zahlungsein- und Zahlungsausgänge einander gegenüberstellt. 3. Der IDW PS 340 besteht nicht hinreichend deutlich auf schriftlicher Dokumentation des Früherkennungssystems. Denn eine schriftliche Fixierung von Früherkennungs- und Überwachungssystem dient nicht nur der Funktionsfähigkeit dieser Systeme, sondern bildet auch die Prüfungsgrundlage, ohne die dem Abschlussprüfer eine hinreichende Prüfung nicht möglich ist.
Die Atmungskette in der inneren Membran der Mitochondrien besteht aus fünf großen Enzymkomplexen. Die NADH-Dehydrogenase (I), Succinat-Dehydrogenase (II, indirekt), Cytochrom c-Reduktase (III) und Cytochrom c-Oxidase (IV) nutzen die Energie aus Elektronentransfers zum Aufbau eines Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran. Dieser wird anschließend von der FOF1-ATP-Synthase (V) als Energiequelle zur Phospho-rylierung von ADP verwendet. Für lange Zeit bestand eine Kontroverse, wie diese Proteine in der Membran organisiert sind. Nach dem „random collision“-Modell diffundieren sie frei als Einzelmoleküle und treffen sich nur zufällig, während sie nach dem „solid state“-Modell größere funktionelle Einheiten bilden. In den letzten Jahren gab es vermehrt Hinweise darauf, dass das letztere Modell das zutreffendere ist, da tatsächlich sogenannte Superkomplexe der Atmungskette in aktiver Form isoliert werden konnten. Schließlich konnte 2007 die erste drei-dimensionale Rekonstruktion eines Superkomplexes, bestehend aus Komplex I, dimerem Komplex III und Komplex IV publiziert werden. Aufgrund der Einschränkungen der verwendeten Negativkontrasttechnik hatte dieses Modell allerdings nur eine niedrige Auflösung und repräsentierte durch die Dehydrierung keinen nativen Zustand. Dadurch ließen sich die Strukturen der einzelnen Komplexe nur ungenau einpassen. Um diese Probleme zu umgehen, sollte eine Struktur unter Kryo-Bedingungen rekonstruiert werden. Um die für Kryo-EM benötigte größere Ausbeute und höhere Konzentration zu erzielen, wurde ein neues Reinigungsprotokoll für die Superkomplexe etabliert. Die wesentlichen Punkte darin sind der Austausch des für die Solubilisierung verwendeten Digitonins durch Amphipol A8-35 mittels ?-Cyclodextrin und eine anschließende Dichtegradienten-Ultrazentrifugation. Im BN-PAGE zeigten die auf diese Art gereinigten Superkomplexe das gleiche Banden- und Aktivitätsmuster wie Proben in Digitonin. Auch bei einer Einzelpartikelanalyse nach Negativ-kontrastfärbung konnten keine Unterschiede festgestellt werden und die Partikel zeigten ähnliche Orientierungen wie in der vorherigen Studie. Einige neue Ansichten ließen sich jedoch nicht zuordnen und stellten eventuell eine Verunreinigung mit größeren Superkomplexen dar. Da auch bei der Reinigung mit Amphipol die Proteinkonzentration letztlich nicht wesentlich erhöht werden konnte und sich die Superkomplexe nicht wie für Kryo-EM erforderlich in einen löchrigen Kohlefilm einlagerten, wurden die Proteine auf einem durchgehenden Kohlefilm in einer dünnen Pufferschicht vitrifiziert. Die dabei zu beobachtenden bevorzugten Orientierungen, sollten auch die Unterscheidung von verschiedenen Populationen von Superkomplexen erleichtern. Eine erste 3D-Rekonstruktion wurde mit Hilfe der „random conical tilt“-Methode errechnet. Dieses Modell wurde durch „projection matching“ bis zu einer Auflösung von 19 Å verfeinert, womit die Auflösung fast doppelt so hoch ist, wie bei der Rekonstruktion aus Negativ-kontrastfärbung (36 Å). Die Struktur repräsentiert einen natürlichen Zustand des Proteins und zeigt Details wie einzelne Domänen, Spalten zwischen Domänen und eine starke Krümmung des Membranarms von Komplex I, die zuvor nicht erkenn-bar waren. Die Amphipole bilden einen Gürtel um den Transmembranbereich. Die Röntgenstrukturen von Komplex I, III2 und IV konnten mit großer Präzision in die Dichtekarte eingepasst werden. Die wenigen kleinen Unterschiede zwischen Röntgenstrukturen und EM-Dichtekarte sind auf leichte Konformations-änderungen zurückzuführen. Die Kryo-EM-Rekonstruktion ist erheblich größer als die Rekonstruktion aus Negativfärbung, wodurch die enthaltenen Komplexe nur noch wenige punktuelle Kontakte haben. In den Zwischenräumen könnte eine spezielle Lipidumgebung die kleinen Elektronenüberträger Ubichinon und Cytochrom c in den Superkomplex integrieren. Ihre Bindestellen sind jeweils zueinander orientiert und die geringen Abstände, die zum ersten Mal bestimmt werden konnten, stützen die Hypothese eines gerichteten Substrattransfers über kurze Entfernungen. Von den möglichen Übertragungswegen scheint der kürzere mit weniger Transferreaktionen bevorzugt zu werden. Während der Entwicklung des neuen Reinigungsprotokolls für die Superkomplexe konnte zusätzlich eine neue Methode zur Rekonstitution von Membranproteinen entwickelt werden. Die solubilisierten Proteine werden dabei in Dichtegradienten mit steigenden Konzentrationen von ansolubilisierten Liposomen und Cyclodextrin zentrifugiert, wodurch ihnen langsam das Detergens entzogen und durch Lipid ersetzt wird. Proteoliposomen werden gleichzeitig von überschüssigem Lipid und Cyclodextrin-Detergens-Komplexen getrennt.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Versorgung ist die Einbindung von Arzthelferinnen in der Betreuung depressiver Patienten ein innovatives Vorgehen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie Arzthelferinnen ihre neue Aufgabe erleben. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von Arzthelferinnen, die ein Case Management für depressive Patienten in deutschen Hausarztpraxen durchgeführt haben. Methodik: Es handelt sich um eine qualitative Studie, die im Rahmen der PRoMPT-Studie (Primary Care Monitoring for Depressive Patients Trial) durchgeführt wurde. Mithilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens wurden 26 Arzthelferinnen interviewt und anschließend eine Inhaltsanalyse durchgeführt. Der Fokus lag dabei auf drei Schlüsselthemen: Rollenverständnis, Belastungsfaktoren und Krankheitskonzept. Ergebnisse: Die meisten Arzthelferinnen empfanden ihre neue Rolle als Bereicherung auf einer persönlichen und beruflichen Ebene. Sie sahen Ihre Hauptaufgabe in der direkten Interaktion mit den Patienten, während die Unterstützung der Hausärzte für sie von untergeordneter Bedeutung war. Belastende Faktoren durch die neue Arbeitsaufgabe betrafen die Arbeitsbelastung, die Arbeitsbedingungen und die Interaktion mit depressiven Patienten. Es zeigte sich ein sehr heterogenes Krankheitsverständnis bezüglich der Erkrankung Depression. Schlussfolgerung: Arzthelferinnen sind bereit, ihren Aufgabenbereich von Verwaltungsarbeiten auf mehr patientenzentrierte Tätigkeiten auszudehnen. Auch wenn Arzthelferinnen dabei verstärkt protokollierende Aufgaben übernehmen, ist die sich daraus ergebende Mehrbelastung nicht zu unterschätzen.
Der ischämische Schlaganfall ist ein Ereignis, das zu gravierenden Langzeitschäden im Gehirn führen kann und für das es keine ausreichende Therapie gibt. Der Schlaganfall und seine Folgen sind Hauptursachen für die Behinderung und Pflegebedürftigkeit im Alter. Eine cerebrale Ischämie führt zu pathophysiologischen Veränderungen, wie z.B. einer Störung in der Energieversorgung und einem veränderten Metabolismus im Gehirn. Die hierbei beobachtbaren stark erhöhten Glutamatspiegel ergeben sich u.a. aus der Depolarisation der neuronalen Plasmamembran und der Umkehr des Na+-abhängigen Glutamattransporters. Die massive Freisetzung von Glutamat spielt eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie des Schlaganfalls und ist ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Methode des fokalen cerebralen Schlaganfalls in der Maus etabliert. Hierbei ist u.a. der Nutzen einer Ringerlaktat Gabe nach der Schlaganfallinduktion belegt worden. Anschließend wurde der Einfluss einer cerebralen Ischämie in Bezug auf die Infarktgröße, die motorische Funktion der Tiere und den Energiestoffwechsel des Gehirns untersucht. Das Ausmaß des fokalen cerebralen Schlaganfalls der Maus wurde durch die Auswertung der Infarktfläche 24 Stunden nach einer permanenten oder transienten Okklusion der Arteria cerebri media berechnet. Die daraus folgenden sensomotorischen Defizite der Tiere wurden mit verschiedenen Verhaltenstests bewertet. Eine Verkürzung der Okklusionszeit der Arteria cerebri media führt nicht nur zu einer Reduktion der Infarktfläche, sondern auch zu einem besseren Ergebnis in den neurologischen Tests. Zur Messung des cerebralen Metabolismus ist die Mikrodialysetechnik mit dem Schlaganfallmodell kombiniert worden. Die Analyse der Dialysatproben zeigt, dass durch die Ischämie Glutamat innerhalb von 15-30 Minuten toxische Konzentrationen erreicht, wohingegen die Glukosekonzentration stark abfällt. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob das Infarktvolumen, die Glutamat-induzierte Exzitotoxizität im Gehirn und die motorischen Defizite durch die Gabe von Bilobalid moduliert werden können. Bilobalid ist ein Inhaltsstoff des Ginkgo biloba Extraktes EGb 761 und zeigte bereits in in vitro-Studien ein antiischämisches Potential. Da die Pharmakokinetik von Bilobalid im Gehirn völlig unbekannt war, ist zuerst untersucht worden, ob Bilobalid nach einer intraperitonealen Gabe in ausreichender Konzentration im gesunden und ischämischen Hirngewebe vorliegt. Die Proben wurden über die Mikrodialyse gewonnen. Die Analyse ergab, dass Bilobalid sowohl im gesunden, als auch im ischämischen Gehirn in ausreichender Konzentration (ca. 1 µM) vorliegt, um eine neuroprotektive Wirkung auszuüben. Eine Gabe von Bilobalid nach der Schlaganfallinduktion führt dagegen nur zu einer geringen Konzentration im ischämischen Gewebe (0,08 µM). Die Studie zum Einfluss von Bilobalid (0,3-10 mg/kg) auf das Infarktvolumen zeigt, dass in den Konzentrationen 3 und 10 mg/kg die Schlaganfallfläche im Striatum markant reduziert wird. Für die Dosis 10 mg/kg ist diese Wirkung zusätzlich auch bei einer Applikation erst nach der Schlaganfallinduktion zu sehen. Die Wirkung von Bilobalid auf die metabolischen Veränderungen nach einem Schlaganfall wurde ebenfalls mittels Mikrodialyse untersucht. Die Ischämie bedingten toxischen Glutamatkonzentrationen werden hierbei dosisabhängig durch Bilobalid reduziert, wohingegen die Substanz keinen Einfluss auf die Reduktion der Glukosespiegel zeigt. Abschließend wurde eine Untersuchung zum Verhalten der Bilobalid-behandelten Tiere nach einer permanenten oder transienten Okklusion durchgeführt. Die Bilobalid Tiere wiesen hierbei, besonders im transienten Schlaganfallmodell, eine bessere Motorik und Koordination als unbehandelte Tiere auf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein fokaler Schlaganfall zu einer massiven Erhöhung der Glutamatkonzentration im Gehirn führt und die Tiere eine starke Beeinträchtigung in der Motorik und Koordination haben. Bilobalid reduziert in vivo dosisabhängig das Ausmaß eines Schlaganfalls und senkt die daraus resultierenden toxischen Glutamatkonzentrationen. Gleichzeitig zeigen die mit Bilobalid-behandelten gegenüber den unbehandelten Tieren eine Verbesserung in den neurologischen Tests. Sowohl eine Anreicherung der Substanz in einem Ginkgo biloba Extrakt, als auch die Einnahme der Reinsubstanz könnte positive Auswirkungen auf einen humanen Schlaganfall haben.
Elektronische Gesundheitsnetzwerke entwickeln sich zunehmend zu einer wichtigen Sparte im Bereich der Gesundheitsinformation. Mittlerweile stehen zahlreiche Online-Foren und -Expertenräte für den Austausch von Patienten untereinander oder zur Ratsuche in Gesundheitsfragen zur Verfügung. Besonders chronisch kranken Patienten kann so der Kontakt zur Außenwelt erleichtert und einer psychosozialen und medizinischen Unterversorgung entgegen gewirkt werden. Während es unstrittig ist, dass virtuelle Foren und Expertenräte bedeutende Chancen eröffnen, gibt es bisher kaum wissenschaftlich begleitete Projekte, die die Qualität und Effizienz der verfügbaren Dienste evaluieren. In der vorliegenden Arbeit wird der Nutzen elektronischer Gesundheitsnetzwerke am Beispiel des Online- Expertenrats muko.info analysiert. Das Modellprojekt wurde 2003 in Kooperation zwischen der Johann- Wolfgang- Goethe- Universität Frankfurt und dem Mukoviszidose e.V. zum Schwerpunktthema „Mukoviszidose“ initiiert. Hierbei wird die Hypothese geprüft, dass professionelle Beratungsangebote im Internet geeignet sind, einen relevanten Beitrag in dem vielschichtigen Versorgungskonzept chronisch kranker Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Im Rahmen einer 4- jährigen Projektphase wurden insgesamt 1.035 Kontaktaufnahmen mit 2.045 gestellten Fragen registriert. Davon verteilten sich 1.922 der Fragen auf das Patientenforum, während 123 Fragen aus dem Fachforum stammten. Die Fragen wurden unter Berücksichtigung quantitativer, qualitativer sowie emotionaler und psychosozialer Parameter untersucht. Als quantitative Parameter fanden in unserer Analyse die Gesamtzahlen der Kontakte und Fragestellungen, der Ratsuchenden und Ratgeber sowie eine Auswahl von 15 thematischen Kategorien Berücksichtigung. Ebenso ging die Unterscheidung zwischen Fragestellern und Patienten sowie die jeweilige Geschlechter- und Altersverteilung, aber auch die Berufsparten und Fachrichtungen sowohl der berufsbedingten Fragesteller als auch der Experten mit ein. Hinsichtlich der qualitativen Parameter wurden die Gründe der Ratsuchenden für ihre Teilnahme am jeweiligen Forum, die professionellen Rahmenbedingungen des Projekts und die Patientenzufriedenheit in die Auswertung miteinbezogen. Hierfür war ebenfalls die Betrachtung sowohl der inhaltlichen und haftungsrechtlichen Richtlinien als auch der organisatorischen, ethischen und prozeduralen Prinzipien erforderlich. Ferner fand eine Analyse der verbalisierten Emotionen in den Fragetexten statt. Es wurde eine Einteilung in 10 Emotionen gewählt und diese quantitativ der Anzahl der rein sachlich formulierten Antworten gegenübergestellt. Die daraus gewonnenen Ergebnisse wurden in Korrelation mit speziellen Rubriken, Altersklassen und Personengruppen gesetzt. Die Ergebnisse unserer Analyse belegen eine ausgeglichene Frequentierung des Expertenrats während der Projektzeit, wobei sich ein deutlicher Überhang weiblicher Fragesteller in beiden Foren zeigte. Die Gründe für die Teilnahme der Patienten beruhten in beiden Foren primär auf dem Wunsch nach Beantwortung fachlichmedizinischer Fragen, relevant häufig auch in den Bemühungen um eine Zweitmeinung. Qualitativ herrschte im Expertenrat eine grundsätzlich freundliche und spannungsarme Atmosphäre, welche von dem professionellen Verhalten der Experten sowohl in fachlicher als auch in psychosozialer Hinsicht gestützt wurde. Der sensible und ermutigende Umgang mit den Patienten sowie die meist zeitnahe, ausführliche und fundierte Bearbeitung der Anliegen wurde von den Fragestellern hoch geschätzt und wiederholt positiv bewertet. Im Zusammenhang der emotionalen und psychosozialen Situation der Betroffenen spiegelten sich im Patientenforum die enormen Belastungen und der starke emotionale Druck der Menschen im Umgang mit der chronischen Erkrankung in einer Vielzahl der Fragen wider. Demgegenüber wies sich das Fachforum durch fachlich- distanzierte, meist sachlich formulierte Anliegen aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Antworten und die Patientenzufriedenheit wesentlich davon abhängen, ob es dem Experten gelingt, sich von der rein fachlichen Problematik zu lösen und seinen Blick für die emotionalen Bedürfnisse der Patienten zu öffnen. Ein respektvoller, ermutigender Umgang mit den Fragestellern sowie die Berücksichtigung ihrer emotionalen Bedürfnisse konnten neben der medizinisch- fundierten Beratung als wichtigste Aufgaben der Experten registriert werden. Finden diese Basisvariablen ihre Anwendung, hat ein professioneller Expertenrat im Internet nicht nur das Potential, einen ergänzenden Beitrag zum bestehenden Versorgungssystem für Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Vielmehr zeigte sich der Expertenrat vor dem Hintergrund der spezifischen Vorteile des Mediums Internet in einem geschützten, professionellen Rahmen als geeignetes Angebot für chronisch kranke Menschen, um diese zeitlich, geographisch, fachlich sowie emotional zu entlasten und zu stabilisieren. Die komplexen Anforderungen des Online- Expertenrats stellen die aktiven Mitglieder vor besondere Belastungen. Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass neben medizinisch- fachlicher Expertise auch psychosoziale Kompetenz notwendig ist, welche ggfs. im Rahmen projektbegleitender Schulungen vermittelt und gepflegt werden sollte.
Integrin a2ß1 ist ein Adhäsionsrezeptor, der verschiedene Kollagentypen bindet. Als solcher spielt es eine bedeutende Rolle für Zellfunktionen wie Migration und die Regulation des Zytoskeletts, Zellteilung, Apoptose und Differenzierung. Integrin a2ß1 übernimmt deshalb eine tragende Funktion in Prozessen wie Wundheilung, Angiogenese und der Progression und Metastasierung von Krebs. Rhodocetin ist ein Antagonist des Integrins a2ß1. Es ist ein C-Typ-Lektin-artiges Protein das im Schlangengift der Malaiischen Grubenotter (Calloselasma rhodostoma) entdeckt wurde. Rhodocetin besteht aus vier Untereinheiten a, ß, ? und d, die zwei Dimere formen (aß und ?d), welche wiederum eine kreuzförmige heterotetramere Quartiärstruktur bilden, die bislang nur für Rhodocetin beschrieben wurde. Rhodocetin bindet an die Integrin-a2A-Domäne der a-Untereinheit des Integrins a2ß1. Rhodocetin unterbindet damit die Bindung von Kollagen und die Aktivierung des Integrins. Der genaue Interaktionsmechanismus von Rhodocetin mit der Integrin-a2A-Domäne ist noch unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Hybridomtechnik monoklonale Antikörper gegen Rhodocetin generiert. Es wurden sechs Fusionen von Lymphozyten mit Myelomazellen durchgeführt, für die sowohl Mäuse als auch Ratten mit Rhodocetin immunisiert wurden. Die erzeugten Hybridomaklone wurden zunächst im ELISA auf ihre Fähigkeit getestet, Rhodocetin zu binden. Positiv getestete Klone wurden selektiert und die monoklonalen Antikörper aus den Zellüberständen aufgereinigt. Es konnten 14 monoklonale Antikörper etabliert werden. Die Antikörper wurden zunächst in ihren Bindungseigenschaften charakterisiert. Hierzu wurden verschiedene ELISAs, Immunblot und Immunpräzipitation genutzt. In der Duchflusszytometrie wurde getestet, ob die Antikörper an Integrin a2ß1 gebundenes Rhodocetin detektieren. Die Antikörper lassen sich hinsichtlich ihr Bindungseigenschaften und der Lage ihrer Bindungsepitope auf den verschiedenen Rhodocetin-Heterodimeren in unterschiedliche Klassen unterteilen. Es wurde nachgewiesen, dass Rhodocetin Konformationsänderungen unterliegt, die durch die Bindung einiger der generierten Antikörper induziert werden. Um den Einfluss divalenter Kationen auf die Konformation von Rhodocetin sowie den Interaktionsmechanismus von Rhodocetin mit der Integrin-a2A-Domäne zu untersuchen, wurde die analytische Gelfiltrationschromatographie genutzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Bindung divalenter Kationen die Konformation von Rhodocetin beeinflusst. Um die Interaktionsstudien von Rhodocetin mit der a2A-Domäne auszuwerten wurde ein Sandwich-ELISA etabliert. Dieser ermöglichte es, im Anschluss an die Gelfiltration, die beiden Rhodocetin-Heterodimere unabhängig voneinander im Eluat nachzuweisen und zu quantifizieren. Es wurde nachgewiesen, dass das Rhodocetin-Heterotetramer während der Interaktion mit der Integrin-a2A-Domäne dissoziiert und nur das ?d-Dimer einen stabilen Komplex mit der a2A-Domäne bildet, während das aß-Dimer freigesetzt und unabhängig von diesem Komplex eluiert wird. Die pharmakologischen Eigenschaften von Rhodocetin wurden in einem Tumor-Xenograft-Modell untersucht, für das immundefizienten Mäusen HT1080 Fibrosarkomzellen implantiert wurden. Rhodocetin wurde den Mäusen intravenös appliziert und die Auswirkungen auf die Tumoren sowie der Verbleib von Rhodocetin im Körper analysiert. Die Entwicklung der Serumkonzentration von Rhodocetin wurde mit dem etablierten Sandwich-ELISA untersucht, welches hierzu mit einer Standardreihe kalibriert wurde. Die Elimination von Rhodocetin folgt einer Kinetik erster Ordnung. Die Exkretion von Rhodocetin erfolgt über die Niere. Es zeigte sich, dass etwa zwei Drittel des applizierten Rhodocetins unmittelbar nach Injektion von Integrin a2ß1-exprimierenden Zellen des Blutes gebunden werden. Die immunhistologische Auswertung von Tumoren und Kontrollgeweben ergab, dass Rhodocetin an Endothelzellen innerhalb der Nierenglomeruli sowie der Leber bindet. Rhodocetin konnte auch auf Endothelzellen der Tumorvaskulatur nachgewiesen werden. Innerhalb der Tumoren wurde Rhodocetin auch außerhalb von Blutgefäßen gefunden, wo es an HT1080 Tumorzellen bindet. Die Behandlung mit Rhodocetin beeinträchtigte die Integrität der Blutgefäße innerhalb der Tumoren und führte zu Hämorrhagien. Um die Auswirkungen von Rhodocetin auf die Tumoren genauer zu untersuchen und zu quantifizieren, wurde dynamische Magnetresonanztomographie genutzt. Es zeigte sich, dass Rhodocetin die Durchlässigkeit der Blutgefäße in Tumoren signifikant erhöht.
RNA hat neben der Rolle als Informationsüberträger wichtige Aufgaben in regulatorischen Prozessen. Sie kann komplexe Strukturen ausbilden und ähnlich wie Proteine Liganden binden oder enzymatische Reaktionen katalysieren. Im Rahmen dieser Arbeit sollten zwei Beispiele von RNA-Liganden-Interaktionen untersucht werden. Im ersten Abschnitt wurde die Interaktion des TetR-bindenden Aptamers 12-1 mit dem Tetracyclin-Repressorprotein (TetR) biochemisch charakterisiert. Über Gelverzögerungs- experimente wurde gezeigt, dass das Aptamer 12-1K delta A TetR mit hoher Affinität und Spezifität bindet. Es wurde ein KD von 22 nM bestimmt. Die Bindung ist dabei ebenso stark wie die Bindung von TetR an die Operatorsequenz tetO. In Anwesenheit von Tetracyclin (Tc) nimmt die Affinität des TetR/Aptamer-Komplexes um das sechsfache ab. Des Weiteren konnten die Bindeepitope des Aptamers durch eine Analyse von verschiedenen TetR-Mutanten im DNA-Bindebereich bestimmt werden. Die Aminosäuren T27, N47 und K48 sind dabei essentiell für die RNA-Bindung und führen bei einem Austausch zum Verlust der RNA-Bindung. Der Bindebereich des Aptamers überlappt mit Aminosäureresten, die für die tetO-Bindung essentiell sind. Die Stöchiometrie der TetR/Aptamer-Bindung wurde durch LILBID-Messungen auf eine molare Verteilung von 2:1 festgelegt. Ein TetR-Dimer bindet dabei ein Aptamermolekül. Durch die umfassende biochemische Analyse der TetR/Aptamer-Bindung kann das Aptamer 12-1 nun als Expressionssonde für RNAs in bakteriellen Zellen genutzt werden. Des Weiteren kann das Aptamer als alternativer, artifizieller Transkriptionsregulator im tet on / tet off-System verwendet werden. Im zweiten Teil der Arbeit sollten miRNAs identifiziert werden, die an der posttrans- kriptionellen Regulation der 5-Lipoxygenase (5-LO) und der Cyclooxygenase-2 (COX-2) beteiligt sind. Mit bioinformatischen Vorhersageprogrammen wurden die 3’-UTR- Bereiche von 5-LO und COX-2 nach putativen Bindestellen abgesucht. Im Fall der 5-LO wurden durch eine zusätzliche Microarray-Expressionsanalyse miRNAs ausgewählt, welche in 5-LO positiven Zellen hoch exprimiert sind und Bindestellen im 3’-UTR aufweisen. Es konnten verschiedene miRNAs detektiert werden, jedoch keine Regulation der 5-LO Aktivität beobachtet werden. Für COX-2 wurde neben der Suche nach putativen miRNA-Bindestellen zudem die Stabilität des 3’-UTR untersucht. Mit Hilfe des auf Perl basierenden Programms SignificanceScoreAssignment (Florian Groher, Diplomarbeit 2011) konnte der 3’-UTR von COX-2 als generell destabilisierend analysiert werden. In Colonkarzinom- spezifischen HT-29-Zellen wurden miRNAs untersucht, welche Bindestellen im 3’-UTR von COX-2 aufweisen. In diesem Kontext sollte der Einfluss einer Interaktion von HT- 29-Zellen mit aktivierten Thrombozyten sowie daraus isolierten Bestandteilen wie Mikropartikeln und PDGF analysiert werden. MiR-16, miR-26b, miR-199a und miR- 199a* konnten in HT-29-Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Stimulation von HT-29- Zellen mit PDGF-BB werden miR-16 und miR-26b konzentrationsabhängig stärker exprimiert, während die Expression von miR-199a und miR-199a* signifikant abnimmt. Eine direkte Regulation von COX-2 durch die untersuchten miRNAs konnte durch Überexpressions- und Reportergenanalysen jedoch nicht festgestellt werden. Die Analysen der 5-LO- und COX-2-Regulation durch miRNAs stellen Vorarbeiten dar. Die etablierten Methoden können nun für eine detaillierte Betrachtung weiterer miRNAs verwendet werden.
Das Thema "Fremde Menschen sprechen mir aus der Seele." ist ein freies Zitat eines Kommentars zur Ballade "Ausser Dir" der Rockgruppe "Wir sind Helden", der auf der Internetplattform YouTube zu finden ist. Die sehr persönliche Äußerung dieses Hörers bezieht sich auf die musikalische Darstellung von Liebe in diesem Stück, mit der er sich wohl emotional sehr stark identifizieren konnte. Dieses Zitat aus dem Internet, ein Beispiel aus einer Fülle ähnlicher dort existierender Äußerungen, zeigt deutlich die Intensität emotionaler Wirkung von Musik und deren zentrale Stellung im Musikerleben von Menschen. Lassen sich diesbezüglich Unterschiede zwischen Laien- und professionellen Musikern feststellen und welche Bedeutung erreicht hierbei das gemeinsame Musikerleben? In diesem Kontext erfolgt die Erhebung neuer Daten mittels stichprobenartiger Befragung der beiden exemplarischen Personenkreise. Die mit dem induktiven Verfahren erzielten Ergebnisse veranschaulichen die Bedeutung emotionalen Erlebens bei beiden Probandengruppen als Stimulus vielfältiger musikalischer Betätigung, bei der das künstlerische Niveau nicht ausschlaggebend ist. Gemeinsames Musizieren stärkt somit Menschen, unabhängig vom künstlerischen Anspruch, und kann damit in allen Altersgruppen essentiell zu positiver Lebensgestaltung beitragen.
Im Vordergrund dieser Dissertation steht die Methode der Mikromorphologie, die verknüpft mit weiteren bodenkundlichen Analysen sowohl bodenkundliche Fragen, als auch siedlungsfunktionale Fragen beantworten kann. Die Methode dient also ideal der Verknüpfung von Bodenkunde und Archäologie. Der Begriff Archäopedologie beschreibt genau diese Verknüpfung – die Anwendung bodenkundlicher Methoden zur Bearbeitung archäologischer Fragestellungen. Inhalt des ersten Themenschwerpunktes dieser Arbeit ist der Vergleich von Böden und Sedimenten des Tells Chuera und seiner Umgebung. Ziel war es, die Böden hinsichtlich verschiedener Ausgangssubstrate, unterschiedlicher Entwicklungsdauer und Reliefpositionen miteinander zu vergleichen. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Böden des Untersuchungsgebietes sich in Bezug auf ihre unterschiedlichen Substrate unterscheiden lassen. Auf den natürlichen Substraten des Waditals, den Hochflutsedimenten des Wadis Chuera, können ausschließlich haplic Calcisols ausgewiesen werden. Diese Böden sind durch einen Kalkanreicherungshorizont im Unterboden gekennzeichnet. In den anthropogen beeinflussten Substraten des Tells können ebenso vornehmlich Calcisols beschrieben werden. Diesen Böden wird ein technic vorangestellt, da sie sich in technogenen Substraten, wie z.B. Lehmziegelmaterial entwickelt haben. Geht der auf dem Tell als Konstruktionsmaterial verwendete Gips in die Bodengenese ein, werden Gypsisols gebildet. In allen untersuchten Böden sind dieselben pedogenen Prozesse wirksam: Bioturbation, Kalktranslokation und Gefügebildung. Eine Unterscheidung hinsichtlich ihrer Entwicklungszeiträume kann nicht getroffen werden. Sowohl auf dem Siedlungshügel, auf dem die Bodenentwicklung in dem Siedlungshiatus von 600 Jahren und nach der Aufgabe der Siedlung untersucht werden konnte, wie auch in der Umgebung, laufen unabhängig vom Zeitfenster dieselben Prozesse ab. Die Böden weisen keine bedeutenden pedogenetischen Unterschiede auf, die gravierende ökologisch-klimatische Veränderungen anzeigen und somit die Aufgabe der Siedlung erklären könnten. Der zweite Teil der Dissertation widmet sich der mikromorphologischen Analyse von Siedlungsresten. Kulturschichten ausgewählter Standorte (Oberstadt, Unterstadt, Straßen, Räume) wurden hinsichtlich ihrer Nutzung untersucht. Anhand von Dünnschliffanalysen konnten innerhalb der beprobten Areale verschiedene Bereiche klar abgegrenzt werden. So deuten Phytolithschichten innerhalb eines Gebäudes auf Pflanzenmatten hin, die typischerweise in Ruhe- oder Essensbereichen als Bodenbelag dienten. Darüber hinaus konnten auch Hinweise auf den Aufenthalt von Tieren in der Siedlung gefunden werden. Dies war durch den Nachweis von Dungresten und zahlreichen fäkalen Sphäruliten, die Schafen oder Ziegen zuzuordnen sind, möglich. Ob die Tiere in direkter Nachbarschaft zu den Menschen lebten, konnte bislang noch nicht geklärt werden. Gesichert ist, dass Tier und Mensch gemeinsam die Straßen und Gassen von Tell Chuera genutzt haben.
Die Bildung aller Blutzellen ist ein vielschichtiger Prozess aus Proliferation und Differenzierung der pluripotenten Stammzellen. Die Regulation der hämatopoietischen Differenzierung wird unter anderem durch ein Zusammenspiel von zelltypspezifischen Transkriptionsfaktoren gewährleistet (Barreda & Belosevic, 2001). Der Transkriptionsfaktor RUNX1 spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von hämatopoietischen Stammzellen und eine funktionelle Veränderung von RUNX1 führt zur Ausbildung von Leukämien. In humanen Leukämien ist RUNX1 ein häufiges Ziel von chromosomalen Translokationen. Außerdem ist die Haploinsuffizienz von RUNX1 beim Menschen ursächlich für familiäre Thrombozytopenien (FPD) mit reduzierten Thrombozytenzahlen (Luddy et al., 1978; Gerrard et al., 1991). Ein knock out von RUNX1 in adulten Mäusen zu einem Defekt in der Megakaryozytendifferenzierung und zu Myelodysplasien (Growney et al., 2005; Ichikawa et al., 2004). Die Funktion von RUNX1 wird unter anderem durch die Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren und Cofaktoren reguliert. Dabei kann RUNX1 die Expression von Zielgenen aktivieren oder reprimieren, abhängig davon welche Cofaktoren rekrutiert werden. Die Rekrutierung von Chromatin-modifizierenden Cofaktoren durch RUNX1 führt zur Veränderung der Chromatinstruktur und leitet epigenetische Regulationsprozesse ein. Bekannte Histon-modifizierende Interaktionspartner von RUNX1 sind p300 und HDAC1. p300 besitzt Histon-Aceyltransferase-Aktivität und führt zur Ausbildung offener Chromatinstrukturen, welche dann Transkriptionsfaktoren erlaubt an die DNA zu binden und somit zur Aktivierung der Expression von Zielgenen beiträgt (Vogelauer et al., 2000). Der Gegenspieler von Acetyltransferasen sind Histon Deacetylasen (z.B. HDAC1), welche Acetylgruppen entfernen und somit reprimierend auf die Genexpression wirken (Berger, 2007). Bestimmte Zelltypen unterscheiden sich stark voneinander trotz eines gemeinsamen genetischen Codes. Die Expression von zelllinienspezifischen Genen muss daher zelltypspezifisch kontrolliert werden. Dies geschieht durch epigenetische Regulationsvorgänge, welche stammzell-spezifische Gene abschalten, wohingegen zelllinienspezifische Gene angeschaltet werden. Neben der Acetylierung von Histonen ist die Methylierung eine häufige posttranslationale Modifikation, die im Histone Code eine wichtige Rolle spielt. Diese Histonmarkierung wird von Methyltransferasen katalysiert. Die epigenetische Regulation von RUNX1-Zielgenen während der Differenzierung von Vorläufer-/Stammzellen wurde bislang noch nicht näher aufgeklärt. Aus diesem Grund sollten neue Interaktionspartner von RUNX1 mit epigenetischer Funktion identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte eine Interaktion von RUNX1 mit der Protein Arginin Methyltransferase 6 (PRMT6) gezeigt werden. Expressionsanalysen wiesen eine Expression von RUNX1 und PRMT6 in Stamm-/Vorläuferzellen nach. Während der Megakaryozytendifferenzierung verhielt sich das Expressionsmuster von PRMT6 gegensätzlich zu der RUNX1-Expression. Zur Überprüfung der Auswirkung von PRMT6 auf die Megakaryozytendifferenzierung, wurden ein knock down sowie eine Überexpression von PRMT6 durchgeführt. Die veränderte CD41-Expression einer Beeinflussung des PRMT6-Levels deutet auf einen reprimierenden Effekt von PRMT6 auf die Megakaryopoiese hin. Das daran anschließende Ziel bestand in dem Nachweis der kooperativen Regulation von differenzierungsspezifischen Genen durch PRMT6 und RUNX1. PRMT6 konnte als Teil eines RUNX1-Corepressorkomplexes mit Sin3a und HDAC1 auf dem Promotorbereich von RUNX1-Zielgenen in hämatopoietischen Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Ein in vitro Methyltransferaseassay lieferte Hinweise darauf, dass RUNX1 am Arginin 307 von PRMT6 methyliert wird, was zu einer verstärkten Interaktion beider Faktoren, einer verminderten Aktivierungsfähigkeit und einer erhöhten DNA-Bindungskapazität von RUNX1 führt. Außerdem konnte eine Methylierung des H3R2 am Promotor von megakaryozytären Genen durch PRMT6 gezeigt werden, welche die Bindung des WDR5/MLL-Komplexes an die H3K4me2 Markierung verhindert und somit eine Trimethylierung von H3K4 inhibiert (Hyllus et al., 2007). Auf dem Promotorbereich ist neben den reprimierenden Histonmodifikationen H3R2me2 und H3K27me3 die aktivierende H3K4me2+/me3-Histonmodifikation, sowie die initiierende RNA-Polymerase II vorhanden. Die Gene befinden sich in einem Zwischenzustand (intermediary state) und werden basal transkribiert. Während der Differenzierung in Richtung Megakaryozyten konnte ein Austausch des Corepressorkomplexes gegen einen Coaktivatorkomplex mit p300, PCAF, WDR5, PRMT1 und GATA1/FOG1 beobachtet werden. Ein Verlust von PRMT6 führte zu einer Verringerung der H3R2me2 Markierung. Dadurch konnte WDR5 an den Promotor binden und die H3K4-Trimethylierung wurde durch den WDR5/MLL-Komplex katalysiert. Zusätzlich konnte eine Acetylierung des Promotorbereiches und die Belegung des Promotorbereiches mit der elongierenden RNA-Polymerase II, phosphoryliert am Serin 2, nachgewiesen werden, was zur Induktion der Expression der megakaryozytären Gene führte. Zusammenfassend konnte PRMT6 als neuer Interaktionspartner von RUNX1 identifiziert werden, welcher durch die H3R2-Methylierung differenzierungsspezifische Gene in einem Zwischenzustand hält und reprimierend auf die Megakaryozytendifferenzierung wirkt. Die Expression der intermediary state Gene kann während der Differenzierung schnell aktiviert werden. Zusätzlich konnte eine Methylierung von RUNX1 durch PRMT6 gezeigt werden.
Wer sich mit Wahnsinn in der (italienischen) Literatur beschäftigt, denkt sofort an den sizilianischen Schriftsteller Luigi Pirandello (1867-1936). Abgesehen von den pirandellianischen Masken, die in den alltäglichen Sprachgebrauch des Italienischen dermaßen eingeflossen sind, dass sie mittlerweile fast schon den Status eines Allgemeinplatzes innehaben, bildet der Wahnsinn zweifellos die häufigste Assoziation mit dem Autor, dem 1934 der Literatur-Nobelpreis verliehen wurde. Dies hat sowohl intra- als auch extratextuelle Gründe. In einem Großteil seiner Texte – dies betrifft alle drei Gattungen: Lyrik, Epik und Drama – verliert mindestens ein Charakter den Verstand. Der Wahnsinn wird dabei oftmals bereits im Titel angedeutet. ...
Einleitung: Die vorliegende Studie beschreibt unser Online-Lehrmaterial Humangenetik im Zusammenhang mit dem k-MED-Projekt (Knowledge in Medical Education) an der Philipps-Universität Marburg. Es besteht aus fünf E-Learning-Modulen: Zytogenetik, Chromosomenstörungen, Formalgenetik, Grundlagen der molekularen Diagnostik sowie Kongenitale Abnormitäten und Fehlbildungssyndrome. Diese E-Module sollen ein einheitliches Wissensniveau der Studierenden gewährleisten und die Dozenten in der Präsenzlehre entlasten. Methoden: Die fünf E-Learning-Module Humangenetik wurden auf freiwilliger Basis einer großen Personengruppe von ca. 3300 Studierenden am Fachbereich Humanmedizin der Universität Marburg über eine Dauer von vier Jahren angeboten. Die Teilnehmer bestanden aus Naturwissenschaftlern (Humanbiologie) im 5. Fachsemester und Studierenden der Humanmedizin, die sich entweder in der Vorklinik (1. Semester) oder im klinischen Studienabschnitt (7./8. Semester) befanden. Von diesen wurden Daten zur Akzeptanz in Form von Usertrackingdaten und klausur-begleitenden Fragebögen erhoben. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Evaluation zeigte eine breite Akzeptanz unserer Lehrmodule über einen Zeitraum von acht Semestern. Obwohl das Angebot freiwillig ist, werden die Online-Kurse Humangenetik konstant oder sogar in zunehmendem Maße zwischen Wintersemester 2005/06 und Sommersemester 2009 genutzt. Fazit: Unser E-Learning-Modell Humangenetik wird von Studierenden aus unterschiedlichen Semestern und Studiengängen am Fachbereich Humanmedizin gut angenommen und genutzt. Bei sorgfältiger Pflege der Online-Kurse steigern moderate Anpassungen sowohl Akzeptanz als auch Benutzungshäufigkeit in signifikanter Weise. Die Anwendung der E-Learning Module erscheint uns auch in der Ausbildung von MTAs oder Pflegekräften sinnvoll, um ein ausreichendes Grundwissen in Humangenetik zu gewährleisten. Schlüsselwörter: Humangenetik, Evaluation, Multimedia, E-Learning
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem bekannten Phänomen der postmortalen Insulin-Instabilität. Die sichere Analyse von Insulin in Serum sowie vor allem auch in postmortalen Blutproben, ist für die forensische Begutachtung von enormer Bedeutung, da sie z. B. im Falle einer kriminellen Handlung einen hohen Beweiswert hat. Bei den durchgeführten Untersuchungen zeigte sich, dass bei einer Inkubation von Insulin in Serum sowie auch bei einer Inkubation mit intakten Blutzellen keine Abnahme der Insulinkonzentration eintritt. Daher kann für die Insulinbestimmung Serum als Untersuchungsmaterial empfohlen werden. Da postmortale Blutproben häufig eine Hämolyse aufweisen, wurde frisch entnommenes Blut hämolysiert und mit Insulin inkubiert. Hierbei zeigte sich, dass die Insulinkonzentration innerhalb von 5 Stunden bei 37°C signifikant auf 20% der Ausgangskonzentration sank. Ein proteolytischer Insulinabbau konnte ausgeschlossen werden, da der Zusatz von Enzyminhibitoren keine Hemmung des Insulinabbaus bewirkte. Bei der Hämolyse tritt u. a. der rote Blutfarbstoff Hämoglobin aus den Erythrocyten aus. In einer vergleichenden Inkubation aus hämolysiertem Blut und in Reinform erhältlichem Hämoglobin konnte festgestellt werden, dass die Insulinkonzentration in beiden Ansätzen in gleichem Maß absank. Hieraus wurde geschlossen, dass der Abbau auf das Hämoglobinmolekül zurückzuführen ist. Im Folgenden wurden systematische Untersuchungen angestellt, welcher Anteil des Hämoglobins für diesen Abbau verantwortlich ist. Zunächst wurde der Einfluss diverser Oxidationsstufen in Eisensalzen oder im Hämoglobin (Hb/MetHb), von Sauerstoff (Oxy-/CO-Hb), der isolierten Hämgruppe und der isolierten Globinketten untersucht. Nur die Inkubation von Insulin mit den isolierten Globinketten führte ebenfalls zu einem Insulinabbau, weswegen geschlussfolgert wurde, dass der proteinogene Teil des Hämoglobins im Wesentlichen den Insulinabbau verursacht. Eine Hemmung des Abbaus konnte nur bei Erniedrigung des pH-Werts auf 2,7 oder bei Alkylierung des Hämoglobins mit Jodacetamid erreicht werden. Jodacetamid ist ein Alkylierungsreagenz, das selektiv Thiolgruppen alkyliert. Zwar konnte die selektive Alkylierung der Thiolgruppen im Hämoglobin-Molekül mittels Flugzeitmassenspektrometrie nicht differenziert werden, aber die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass mindestens eine Thiolgruppe der Hämoglobin-Beta-Kette für den Insulinabbau verantwortlich ist. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Suche nach den Insulinabbauprodukten. Bekannte Lagerungsartefakte von Insulin, wie sie in der Literatur beschrieben werden, konnten nicht nachgewiesen werden. Auch kovalente Insulinaddukte am Hämoglobin wurden nicht beobachtet. Dagegen wurde eine Spaltung von Insulin in dessen A- und B-Kette beobachtet, allerdings mit einer Massenabnahme entsprechend dem Verlust von 4 bzw. 2 Protonen. Es wird postuliert, dass die veränderten Ketten nach einer Disulfidbrückenspaltung des Insulins wieder intramolekulare Disulfidbrücken bilden, sodass eine dehydrierte A- und B-Kette entsteht. Bei der A-Kette gibt es drei Möglichkeiten der Konfiguration der Disulfidbrücken, drei Isomere wurden auch chromatographisch unterschieden. Die Intensität der Kettenbildung entsprach allerdings nur ca. 10% des Insulinausgangssignals und sank nach dem Erreichen eines Maximums nach 20 Stunden auch wieder ab, weswegen angenommen wird, dass auch noch weitere Abbauprodukte gebildet werden. Anhand weiterer Untersuchungsverfahren (Fluoreszenz, Gelelektrophorese, isoelektrische Fokussierung) wurde zwar nach weiteren Abbauprodukten gesucht, es konnten allerdings keine Weiteren nachgewiesen werden. Es wurde eine Extraktionsmethode für Insulin und dessen Abbauprodukte entwickelt, die robust und auch für postmortale Blutextrakte geeignet scheint. Aufgrund der mangelnden Sensitivität des zur Verfügung stehenden Analysensystems konnte die Methode nur in einem sehr hohen Konzentrationsbereich überprüft werden, was weiterführende Untersuchungen in niedrigen Konzentrationsbereichen nötig macht. Die Extraktionsmethode könnte auch für Gewebeextrakte eingesetzt werden, wobei Leber- und Nierengewebe nicht geeignet erscheinen, da bei Inkubationen auch hier eine erhebliche Insulinabnahme festgestellt wurde. Für die Praxis wird, wenn möglich, eine Insulinbestimmung aus Serum empfohlen. Weiterer Forschungsbedarf besteht für die Untersuchung der Insulinstabilität in realen postmortalen Blutproben und im physiologischen Konzentrationsbereich.
Aus der großen Gruppe der Nymphenreliefs wird der Typus des "Rundtanz der Nymphen mit Pan" herausgegriffen. Die Stücke werden motivisch und stilistisch eingeordnet und abschließend deren chronologische Entwicklung herausgearbeitet. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der für Nymphenreliefs einzigartigen räumlichen Darstellung. Diese Beobachtungen werden in das Phänomen "Nymphen" in Mythologie, Literatur und Kult eingebunden. Eine weitere elementare Grundlage für die übergreifende Deutung der Nymphenreliefs stellen die Themen Tanz und Frauendasein dar und hierbei insbesondere die Doppelbedeutung der Nymphe als mythologisches Wesen und als menschliche Braut.
Die Dissertation gliedert sich in zwei Teile – einen methodisch-wissenschaftstheoretischen bzw. biografisch-dogmenhistorischen und einen wirtschaftsethischen Bereich. Beide Abschnitte sind wechselseitig miteinander verzahnt. Im ersten Teil geht es vorwiegend um biografische und theoriegeschichtliche Fragestellungen. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Dabei wird eine Drei-Ebenen-Unterscheidung vorgenommen: Einflüsse lassen sich demnach nicht nur auf der biografischen, sondern gleichfalls auf der wissenschaftstheoretischen und sozialphilosophischen Ebene ausmachen. Dennoch ist Vorsicht geboten, denn der Einfluss der Phänomenologie auf das Werk Walter Euckens sollte nicht überbetont werden, in dem Sinne, dass man Eucken als angewandten Phänomenologen und die Husserlsche Phänomenologie als Metatheorie des Ordoliberalismus darstellt. Vielmehr ist von einem eklektischen Denkmuster in den Schriften Euckens auszugehen, das maßgeblich vom Werk seines Vaters beeinflusst wurde (d.i., Walter Eucken als Rudolf Euckenianer) – und dies sowohl im Bereich der Wissenschaftstheorie und Methodik als auch im Kontext des sozialphilosophischen Topos der Gesellschaftskrisis. Der zweite Aufsatz – An Ordoliberal Interpretation of Adam Smith – geht den Parallelen im Denken Adam Smiths und Euckens nach. Auffallend ist, dass Eucken Smith meist im Zusammenhang mit seiner Kritik am laissez faire- respektive Paläoliberalismus zitiert. Dabei ist seine Bezugnahme auf Smith von verzerrten Stereotypen geprägt – und dies obwohl es einige bemerkenswerte Parallelen nicht nur zwischen Eucken und Smith, sondern auch zwischen Smith und Kant gibt. Der Übergang vom sogenannten Paläo- bzw. klassischen Liberalismus hin zum Ordoliberalismus ist somit gradueller, nicht jedoch revolutionärer Art. Im Mittelpunkt des zweiten Hauptteils stehen wirtschaftsethische Themenstellungen, die eine große Affinität zum Forschungsprogramm des Exzellenzclusters 'Die Herausbildung normativer Ordnungen' aufweisen. Dabei geht es wesentlich um die Herausarbeitung des ethischen Gehalts und der stark normativen Komponenten des Ordoliberalismus. Die ersten Essays im zweiten Teilbereich der Dissertation beziehen sich primär auf Eucken und die Freiburger Schule. Die letzten beiden Aufsätze jedoch sind bestrebt, über Eucken hinauszugehen und den Ordoliberalismus i.e.S. um den Soziologischen Neoliberalismus bzw. den Wirtschafts- und Sozialhumanismus Rüstows und Röpkes zu erweitern. Die Aufsätze 'Über die normativen Implikationen des Ordoliberalismus für die moderne Wirtschaftsethik' und 'On the Economic Ethics of Walter Eucken' geben dem Leser einen Überblick über die Wirtschaftsethik der Freiburger Schule im Allgemeinen und Walter Euckens im Besonderen. Dabei wird insbesondere das ordoliberale Staats- sowie das (in der kantischen Tradition stehende) Freiheitsverständnis herausgearbeitet und der Versuch unternommen, Eucken für die moderne Wirtschaftsethik anschlussfähig zu machen. Als Ergebnis wird Euckens Ordoliberalismus, dem es um ein ausgewogenes Verhältnis von Eigeninteresse und Gemeinwohl und die Realisierung des Ideals einer funktionsfähigen und menschenwürdigen Gesellschaftsordnung geht, im Spannungsfeld von Homannscher Moralökonomik und Ulrichs Integrativer Wirtschaftsethik porträtiert. Ergänzt wird dieser Einblick in die ordoliberale Wirtschaftsethik durch das Kapitel 'Von Hayek and Ordoliberalism on Justice', das die Gerechtigkeitskonzeptionen Euckens, Rüstows und Röpkes mit derjenigen von von Hayek kontrastiert. Derart werden u.a. die Unterschiede zwischen Ordoliberalismus und Evolutorischem Liberalismus deutlich. Das Kapitel 'Individual versus Regulatory Ethics: An Economic-Ethical and Theoretical-Historical Analysis of German Neoliberalism' untersucht im Anschluss an Foucaults ‚Ambiguitätsthese‘ das Verhältnis von Individual- und Ordnungsethik und kommt zu dem Ergebnis, dass es die Besonderheit des Ordoliberalismus ist, eine weitreichende, integrative Einheit beider Ebenen vorzunehmen. Aufbauend auf der Unterscheidung von Individual- und Ordnungsethik werden im vorletzten Kapitel – 'Ordoliberalism and the Evolution of Norms' – schließlich die divergierenden Normengenese-Prozesse im Ordoliberalismus einer Analyse unterzogen. Das verblüffende Resultat lautet, dass im Ordoliberalismus zwei unterschiedliche Arten der Entstehung von Normen nebeneinander existieren – eine kulturell-evolutionäre und eine elitär-expertokratische. Mithilfe dieser Unterscheidung ist eine weitere Differenzierung zwischen von Hayek und dem Ordoliberalismus möglich. Das letzte Kapitel – Beyond Ordoliberalism? – fasst zentrale Kritikpunkte am Ordoliberalismus noch einmal zusammen und geht der Frage nach, inwiefern es realistisch erscheint, auf eine Renaissance eines aktualisierten Ordoliberalismus zu hoffen?
The Alor-Pantar Archipelago is still one of the most under-researched areas of Indonesia. However, in January 2009 I was able to collect data on anthropomorphic sculptures in the Tanjung Muna area of Pantar. The study used photographs of objects that had been purchased recently by European private art collectors in order to elicit responses regarding the local mythology. I was also able to interview local traders as well as the dealer who sold the sculptures, which allowed me to document information regarding their origin and former use, as well as the circumstances under which they had found their way on to the international art market. Traditional marriage rules as well as black magic played a central role. Furthermore, in the course of my research by chance I learned of a contemporary ancestor cult connected to the construction of a new clan house and of traditional (pre-Protestant) forms of healing.
Innerhalb einer Stadt bildet sich durch die dichte Bebauung und den erhöhten Energieumsatz gegenüber dem Umland ein davon deutlich abweichendes "Stadtklima" aus. Dieses ist beispielsweise durch eine höhere Temperatur in der Stadt gekennzeichnet, welche zur Ausbildung der sogenannten städtischen Wärmeinsel führt. Zudem lassen regionale Klimamodelle für die nächsten Jahrzehnte Klimaänderungen erwarten, die sich in den städtischen Ballungsräumen durch die Überlagerung mit der städtischen Wärmeinsel deutlich belastender auswirken als im Umland. Dies ist für die Menschen von elementarem Interesse, da bereits heute mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung in Städten lebt. Der Klimawandel findet bereits statt: 60-jährige Messungen des Deutschen Wetterdienstes am Flughafen Frankfurt/Main belegen einen signifikanten Anstieg des Jahresmittels der Lufttemperatur von 0,35 °C pro Dekade. Die Anzahl der mittleren jährlichen Sommertage, das sind Tage an denen die Lufttemperatur 25 °C erreicht oder überschreitet, weist ebenfalls einen signifikanten Trend von 4,3 Tagen pro Dekade auf. Wenn dieser beobachtete Trend unverändert weiterginge, so wären für die Klimaperiode 2021 - 2050 durchschnittlich etwa 21 Sommertage pro Jahr mehr als in der Klimaperiode 1971 - 2000 zu erwarten. Eine zuverlässige Abschätzung muss jedoch die erwartete Änderung klimarelevanter Spurenstoffe berücksichtigen und daher auf den verfügbaren globalen und regionalen Klimaprojektionen basieren. Ziel der Untersuchung war es deshalb, auf der Basis von Projektionen regionaler Klimamodelle die Auswirkungen des Klimawandels für detaillierte Stadtstrukturen aufzuzeigen. Mit Hilfe eines Stadtklimamodells und der am Beispiel Frankfurt/Main entwickelten sogenannten „Quadermethode“ (Früh et al., 2011) konnte erstmals sowohl die vergangene als auch die zukünftige Wärmebelastung für Frankfurt am Main unter Berücksichtigung der vielfältigen Bebauungsstrukturen und sonstiger Flächennutzungen simuliert werden. Auch die klimatischen Auswirkungen der größeren Planungsvorhaben der Stadt wurden in diesem Zusammenhang untersucht. Auf der Grundlage des moderaten IPCC Emissionsszenarios A1B ergibt sich für das Stadtgebiet von Frankfurt bis zum Jahr 2050 eine Zunahme der mittleren jährlichen Anzahl von Sommertagen von derzeit etwa 44 Tagen pro Jahr, um weitere 5 bis 31 Tage. Damit wird Mitte des Jahrhunderts im Sommerhalbjahr jeder zweite bis vierte Tag in Frankfurt wärmer als 25 °C sein. Gleichzeitig wird auch die mittlere jährliche Anzahl "Sommerabende", das sind Abende an denen es um 22 Uhr noch mindestens 20 °C warm ist, um 5 bis 33 Tage ansteigen. Auch die Anzahl der "heißen Tage" mit einer Höchsttemperatur von mindestens 30 °C und der Tropennächte mit Lufttemperaturen, die nicht unter 20 °C sinken, wird deutlich zunehmen. Aufgrund der heute noch geringen Anzahl solcher Tage lassen sich für die Zukunft derzeit keine verlässlichen Aussagen treffen. Dies gilt auch für alle Untersuchungen, die für die Klimaperiode 2071 - 2100 durchgeführt wurden. Die Studie zeigt, dass die Zunahme der Sommertage bis Mitte des Jahrhunderts sich nicht signifikant zwischen dicht und locker bebauten Stadtteilen unterscheidet. Die Wärmebelastung wird also gleichermaßen stark zunehmen und zukünftig auch dort am höchsten sein wo sie es heute schon ist. Die Unterschiede zwischen Stadt und Umland werden sich aber nicht wie befürchtet verschärfen. Aber die Wahrscheinlichkeit, dass Hitzesommer – wie beispielsweise im Jahr 2003 – häufiger auftreten werden, nimmt bis Mitte des Jahrhunderts zu. Betrachtet man unterschiedliche Bebauungsstrukturen in Frankfurt, so belegen die Modellergebnisse zusätzlich, dass in dicht bebauten Gebieten, wie zum Beispiel der Innenstadt, die Wärmebelastung mit bis zu 54 Sommertagen pro Jahr bereits heute am stärksten ist. Hochhäuser, wie im Frankfurter Bankenviertel, können den Effekt dichter Bebauung zwar durch ihre abschattende Wirkung zumindest tagsüber etwas mildern. Da allerdings der Effekt der nächtlichen Wärmeinsel durch die Hochhäuser verstärkt wird, ist keineswegs als Anpassungsmaßnahme auf den Hochhausbau zu setzen. Neben den Auswirkungen der regionalen Klimaänderungen auf die Stadt werden auch die Auswirkungen bereits geplanter Veränderungen der Stadt untersucht. Dabei kann gezeigt werden, dass eine Umwandlung von bebauten Flächen in Grünflächen die durch den Klimawandel erwartete Zunahme an Sommertagen und -abenden etwa halbieren würde. Umgekehrt kann eine Verdichtung der Bebauung die erwartete Zunahme an Sommertagen und -abenden nahezu verdoppeln. Die Auswirkungen solcher Maßnahmen werden aber lokal sehr begrenzt sein. Um der erwarteten regionalen Klimaerwärmung im gesamten Stadtgebiet gegenzusteuern ist daher eine klimagünstige Gestaltung der Stadt in möglichst vielen Stadtbereichen notwendig. Parks und Grünanlagen nehmen unter zukünftigen Klimabedingungen somit in ihrer Bedeutung stark zu.
In Deutschland und in fast allen Industrieländern finden sich mittlerweile Medikamentenwirkstoffe in nahezu allen Gewässern und vereinzelt auch im Trinkwasser. Auch wenn die Konzentrationen in der Regel sehr gering sind, lassen sich erste Anzeichen für Auswirkungen auf Wasserlebewesen nachweisen. Akute Folgen für die menschliche Gesundheit sind bisher nicht erwiesen. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass sich Langzeitfolgen dieser Niedrigstkonzentrationen entwickeln und unerwartete Effekte durch die Wechselwirkung zwischen verschiedenen Wirkstoffen (Cocktaileffekt) entstehen. Besonders gefährdet sind dabei sensible Bevölkerungsgruppen wie Kinder und chronisch Kranke. Es besteht daher nicht zuletzt aus Vorsorgegründen Handlungsbedarf. Das Problem der Medikamentenreste im Wasser ist bei den wichtigsten Akteuren des Gesundheitssystems weitgehend unbekannt. Auch wenn Wissen nicht mit Bewusstsein gleichgesetzt werden kann – denn es gibt auch das Phänomen des Nicht-Wissen-Wollens – geht es in einem ersten Schritt darum, fundiertes Wissen zu erzeugen. Nur auf Basis dieser Sensibilisierung können weitere Strategien umgesetzt und letztendlich Aufklärung und Verhaltensänderungen erreicht werden. Dabei geht es um die gesamte Alltagspraxis im Umgang mit Medikamenten. Diese umfasst Fragen der Verschreibung, der Compliance, der nichtmedikamentösen Krankheitsvorsorge bis hin zum Arzt-Patienten-Verhältnis. Das ist nämlich häufig von Missverständnissen und mangelnder Kommunikation über – vermeintliche – Verschreibungsnotwendigkeiten geprägt. Der erste Teil der Strategie für die Bevölkerung soll über unterschiedliche Kanäle und Medien drei unterschiedliche Zielgruppen ansprechen, die in einer empirischen Untersuchung vom ISOE identifiziert wurden und auf das angesprochene Problem ganz unterschiedlich reagieren: · ‚Die Verleugner/Relativierer‘ · ‚Die Aufklärungsinteressierten‘ · ‚Die Hypersensiblen‘ Jede Zielgruppe soll in der passenden sprachlichen und argumentativen Art und Weise durch spezifische Medien und mit dem richtigen Grad der Differenziertheit angesprochen werden. Dabei spielen „die Aufklärungsinteressierten“ eine Opinionleader-Rolle. Sie können über anspruchsvolle Medien mit sehr differenzierten Informationen versorgt werden und geben dieses Wissen dann in angemessener Form an ihre Gesprächspartner weiter. Der zweite Teil der Strategie für die Bevölkerung bezieht sich auf die Kommunikation richtiger Entsorgungswege für Altmedikamente. Ziel ist es, dass Medikamentenreste nur noch in der Apotheke, keinesfalls aber in der Spüle oder in der Toilette entsorgt werden. Auf Grundlage einer Analyse typischer Fehler in bereits bestehenden Kommunikationsmedien zu diesem Thema hat das ISOE Empfehlungen zur richtigen Konzeption von Infomaterialien erarbeitet. Bei der Ansprache der Apotheker geht es in einem ersten Schritt um die Vermittlung von Faktenwissen: Wir schlagen dazu eine PR-Kampagne vor, die Artikel in den wichtigsten Fachmedien platziert. Gleichzeitig soll das Thema auch Teil der Aus- und Fortbildung werden. Zusätzlich soll die Beraterfunktion der Apotheken gestärkt werden. Die spezielle Zielgruppe der umweltsensiblen Kunden würde durchaus positiv darauf reagieren, wenn sie auf die Problematik der Medikamentenreste im Wasser hingewiesen würde. Bei allen anderen Kunden können und sollen die Apotheker ihre Rolle als Berater wahrnehmen: Sie betonen, wie wichtig die korrekte Einnahme (Compliance) und adäquate Packungsgrößen sind und warnen ihre Kunden, insbesondere die älteren, auch vor potenziellen Fehleinnahmen. Bei der Kommunikationsstrategie für Ärzte geht es im ersten Schritt ebenfalls um Wissen. Dabei muss aber deren Selbstverständnis als Wissenschaftler bei gleichzeitig niedrigem Wissensstand in diesem speziellen Feld berücksichtigt werden. Hier muss der Weg einer ‚diskursiven Selbstaufklärung‘ beschritten werden. Das Thema Medikamentenreste im Wasser kann somit nicht von Laien von außen an die Ärzte herangetragen werden, sondern muss in wichtigen Medien der Ärzteschaft und durch Verbandsfunktionäre angenommen und kommuniziert werden (top-down). Wenn es im zweiten Schritt um eine Problemsensibilisierung geht, muss mit starkem Widerstand eines Teils der Ärzteschaft gerechnet werden. Sie könnten fürchten, dass eine Einmischung in Heilungspläne aus Umweltsicht droht und betonen, dass Ärzte nicht für Umweltfragen zuständig seien. Letztlich steht – das haben empirische Untersuchungen des ISOE gezeigt – hinter dieser Problemabwehr ein Tabu: Es soll nicht darüber gesprochen werden, dass in zahlreichen Praxen zu viel verschrieben wird. Diese Problematik kann tatsächlich nicht aus der Umweltperspektive angegangen werden. Doch decken sich hier die Ziele des Gewässerschutzes mit den ökonomischen Zielen eines sparsamen Umgangs mit Arzneimitteln. Bei jeder Kommunikationsmaßnahme für diese Zielgruppe muss berücksichtigt werden, dass sich die Ärzte von dem, was sie als ‚Dauergesundheitsreform‘ aller Regierungen wahrnehmen, gegängelt fühlen. Sie sind keinesfalls bereit, eine neue Form der Regulierung, diesmal aus Umweltgründen, hinzunehmen. Ganz anders wird das Problem von ‚kritischen Ärzten‘ wie Umweltmedizinern und von Ärzten mit Naturheilschwerpunkt gesehen. Sie interessieren sich für die Problematik, weil sie einen Zusammenhang zwischen Umweltqualität und Gesundheit sehen. Außerdem haben sie Patienten, die an möglichst wenig Medikamentenverschreibungen, dafür aber an einer ‚sprechenden Medizin‘ interessiert sind. Wenn eine Kommunikationsstrategie also auch das schwierige Problem der übermäßigen Verschreibungen angehen will, empfiehlt es sich, die Erfahrungen dieser Mediziner einzubeziehen und zusätzlich auf eine ‚Bottom-up-Strategie‘ abzuzielen. Mit der Umsetzung der strategischen Kommunikation sollte eine Agentur beauftragt werden, die Erfahrungen im ‚Issue Management‘ vorweisen kann. Weiterhin sollte die Agentur Kenntnisse im Social Marketing und der Beeinflussung von Verhalten haben. Alle wichtigen Entscheidungen sollten von einem Konsens-Gremium (Runder Tisch ‚MeriWa‘1) verabschiedet werden, in dem die Ärzteschaft, die Apotheker sowie die Verbraucherinnen und Verbraucher angemessen repräsentiert sind.
Afyonkarahisar ist eine der größeren Städte im westlichen Kleinasien, die auf eine sehr alte wie auch reiche Geschichte zurückblicken kann. Schon im Altertum ist Akroinon (Ακροϊνόν), wie Afyon damals von den Griechen genannt wurde, ein reges kulturelles Zentrum. Diese Stellung hat der Ort sich bis heute bewahrt als Hauptstadt der gleichnamigen türkischen Provinz Afyonkarahisar (Afyonkarahisar İli). Gemeinhin rechnet man deren Territorium dem ägäischen Raum zu. Genau genommen erstreckt es sich jedoch über drei geographische Zonen: Der größte Teil gehört in der Tat der Ägäischen Zone (Ege Bölgesi) an. Der die Distrikte (İlçe) von Başmakçı, Dinar, Dazkırı und Evciler umfassende Südzipfel macht Teil der Mediterranen Zone (Akdeniz Bölgesi) aus während einige Landstriche im Nordosten und Osten bereits zu Inneranatolien (İçanadolu Bölgesi) gehören. ...
Ziel der durchgeführten Experimente war es, die Zerfallsmechanismen Van-der-Waals gebundener Argon- und Neon Di- und Trimere in intensiven Laserfeldern zu untersuchen, um mehr über den Einfluss der schwachen Van-der-Waals Bindung auf die Dynamik des Ionisationsprozesses zu erfahren. Da Dimere aufgrund ihrer elektronischen Struktur sehr stark zwei separaten benachbarten Atomen gleichen, vereinen sie atomare und molekulare Eigenschaften in sich und ihre Untersuchung verspricht ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungsmechanismen in starken Laserfeldern. Die Verwendung der Impulsspektroskopie Methode COLTRIMS ermöglichte die koinzidente Messung aller beim Aufbruch entstandener ionischer Fragmente sowie eines elektronischen Impulsvektors. Für die beidseitige Einfachionisation des Argon Dimers, konnten bei der gewählten Intensität (etwa 3.3E14W/cm2) drei unterschiedliche Ionisationsprozesse identifiziert werden, von denen zwei zu einer überraschend hohen kinetischen Gesamtenergie der Ionen führen. Aufgrund der Messung der Winkelverteilung der ionischen Fragmente und eines der emittierten Elektronen für lineare und zirkulare Polarisation gelang es, die den drei Prozessen zugrunde liegende Dynamik im Laserfeld zu entschlüsseln. Der dominierende Zerfallskanal stellt demzufolge eine schnelle sequentielle Doppelionisation des Argon Dimers dar, die noch am Gleichgewichtsabstand des Dimers stattfindet. Für den zweithäufigsten Ionisationsprozess ergaben sich zwei mögliche Erklärungsansätze: Entweder wird das Dimer zunächst einseitig doppelionisiert, so dass es auf einer attraktiven Potentialkurve zusammenläuft, bevor es zu einem späteren Zeitpunkt – wenn das Laserfeld bereits abgeklungen ist – durch eine Umverteilung seiner Ladungen in einer Coulomb Explosion fragmentiert, oder das Dimer wird bei einer beidseitigen Tunnelionisation zugleich angeregt, so dass die Coulomb Explosion von einer Potentialkurve erfolgt, die wesentlich steiler als 1/R verläuft. Der schwächste Zerfallskanal, der sich durch die höchste Gesamtenergie auszeichnet, ist auf eine "Frustrated Triple Tunnel Ionization" zurückzuführen, bei der ein hoch angeregter Rydberg Zustand erzeugt wird. Bei der Untersuchung des Neon Dimers konnte bei der gewählten Intensität (etwa 6.3E14W/cm2) nur die sequentielle beidseitige Einfachionisation identifiziert werden, obwohl die Daten Hinweise auf einen weitern Ionisationsprozess mit sehr geringer Statistik aufweisen. Zudem wurde in dieser Arbeit nach der Methode des Coulomb-Explosion-Imaging aus den in Koinzidenz gemessenen Impulsvektoren aller einfachgeladenen ionischen Fragmente eines Aufbruchs die geometrische Struktur der Cluster im Orts-und Impulsraum rekonstruiert. Die ermittelte Grundzustandswellenfunktion des Argon und Neon Dimers zeigt eine gute Übereinstimmung mit quantenmechanischen Berechnungen. Für das Argon und Neon Trimer konnten aus den gemessenen Impulsvektoren mittels einer numerischen Simulation die Bindungswinkel im Ortsraum bestimmt werden, so dass erstmals gezeigt werden konnte, dass diese Trimere gleichseitige Dreieckskonfigurationen aufweisen. Vergleiche mit theoretischen Berechnungen zeigen für die breite Winkelverteilung des Neon Trimers eine hervorragende Übereinstimmung, während die gemessene Winkelverteilung des Argon Trimers etwas breiter als die berechnete ist.