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Nicht zu vergessende Moleküle ... : flexibles "Networking" von Nervenzellen formt das Gedächtnis
(2009)
Ein funktionierendes Gedächtnis beruht darauf, dass die Kontakte zwischen den Milliarden Nervenzellen in unserem Gehirn sich ständig verändern und anpassen. Häufig verwendete Signalwege werden verstärkt und ausgebaut, wie eine Landstraße zu einer Schnellstraße. Weniger häufig benutze Signalwege können dagegen abgebaut werden. Die Signalübertragung verlangsamt sich wie der Verkehr auf einer lange nicht mehr instand gehaltenen Straße. Will man diese Prozesse auf molekularer Ebene verstehen, muss man die Synapsen näher betrachten. Das sind spezialisierte Kontaktstellen, die es den Nervenzellen ermöglichen, hochkomplexe Netzwerke, sogenannte Schaltkreise, zu knüpfen. Die Flexibilität dieser Schaltkreise ermöglicht es uns, Informationen zu verarbeiten und entsprechend zu reagieren. Inzwischen kennt man eine Fülle von Boten-Molekülen, Rezeptoren und Liganden, die diese Prozesse auf molekularer Ebene steuern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport. Deutsche Kanusportler der Disziplinen Rennsport, Slalomsport und Wildwasserabfahrt, unterteilt in die Kategorien Kajak und Kanadier, sollten die Verletzungen der letzten 4 Jahren vor dem Befragungszeitraum 2005 bis 2006 angeben. Ziel war es herauszufinden, welche Verletzungen für jede Kategorie und Disziplin sportarttypisch waren, ob es Unterschiede zwischen den Kategorien und Disziplinen gab, welche trainierte (Begleit-)Sportart die höchste Verletzungsrate hatte und welche endogenen und psychosozialen Faktoren Einfluss auf die Verletzungen hatten. Zu den häufigsten Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport zählten die Handgelenkschmerzen, Blasen- und Hornhautbildung an Händen und Füßen, Schulterschmerzen, insbesondere das subakromiale Impingementsyndrom, Blockierungen der Brust- und Halswirbelsäule, Schmerzen im Lendenwirbelsäulenbereich, Dysästhesien der Beine, Knieschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen und Muskel- und Sehnenverkürzungen. An Blasenbildung und Hornhautbildung an den Händen sowie Muskelverspannung litten die meisten Sportler aller Kategorien und Disziplinen. Die meisten Sportler der Kajakkategorien litten an Schulterschmerzen, Handgelenkschmerzen und Dysästhesien der Beine. Knieschmerzen und Schmerzen in der Lendenwirbelsäule erlitten die meisten Sportler im Kajak Renn- und Abfahrtssport. Hornhautbildung an den Füßen betraf überwiegend die Kajak-, Renn- und Slalomsportler. Blockierungen im Bereich der Hals- und Brustwirbelsäule sowie das subakromiale Impingementsyndrom erlitten nur mehr als 25% der Kajak Rennsportler. Die meisten Sportler aller Kanadierkategorien klagten über Knieschmerzen. Dysästhesien der Beine und Muskelkrämpfe gaben die meisten Kanadiersportler in den Disziplinen Slalom und Abfahrt an. Von Handgelenkschmerzen waren überwiegend nur die Kanadierrennsportler betroffen. Die Kanadierslalomsportler gaben Schulterschmerzen und Muskel-/Sehnenverkürzung an. Die Arbeit ergab, dass die meisten Verletzungen im Rahmen des Kanu- und Krafttrainings erlitten wurden. Die wenigsten Verletzungen passierten beim Training auf dem Kanuergometer. Dies lag unter anderem auch am geringen Anteil des Kanuergometertrainings am Gesamttraining. Die Sportler stellten die Verletzungen überwiegend mit den endogenen Faktoren Übermüdung, mangelndes Warm-up und fehlerhafte Technik in Zusammenhang. Psychosoziale Faktoren konnten die meisten Sportler nicht in Zusammenhang mit Verletzungen bringen. Einige Sportler gaben hierzu jedoch sozialen Stress und Wettkampfstress an.
Waldlaubsänger
(2009)
Die Entzündung ist eine grundlegende und lebensnotwendige Reaktion unseres Immunsystems. Leukozyten wandern aus der Blutbahn an die Orte des entzündlichen Geschehens. Für diesen Prozess der Extravasation sind Adhäsionsmoleküle notwendig, die den gesamten Vorgang vom ersten Kontakt mit dem Endothel bis zur Transmigration durch die Basalmembran vermitteln. Eines dieser Moleküle ist das Junctional adhesion molecule-B (JAM-B), ein Immunglobulin-ähnliches Adhäsionsmolekül. JAM-B ist an der Transmigration von Leukozyten beteiligt, es bindet an T-Lymphozyten und speziell das Integrin VLA-4 (alpha4beta1) unter Beteiligung des verwandten JAM-C. JAM-B befindet sich bevorzugt im Bereich der lateralen Zellmembran von Endothelzellen, kann aber nach Stimulation mit TNFalpha auch auf der apikalen Membranseite gefunden werden. Diese Arbeit behandelt die Fragestellung, ob JAM-B auch in der frühen Phase der Extravasation mit T-Lymphozyten in Kontakt treten kann. Zuerst wurde untersucht, ob JAM-B unter dynamischen Bedingungen mit T-Lymphozyten in Kontakt treten kann. Die T-Lymphozyten wurden aus Leukozytenkonzentraten extrahiert. Sie wurden über eine mit JAM-B Protein beschichtete Glasoberfläche perfundiert und die Anzahl der rollenden Zellen, deren Geschwindigkeit und die Zahl der adhärenten Zellen bestimmt. Als Negativkontrolle diente ein mit unspezifischem Protein (BSA) beschichtete Oberfläche. Um die Rolle des möglichen Bindungspartners VLA-4 zu charakterisieren, wurden die T-Lymphozyten mit monoklonalen Antikörpern gegen VLA-4 oder der beta1 Untereinheit dieses Integrins oder JAM-C inkubiert. Von allen Antikörpern wurden zudem entsprechende Isotypkontrollen durchgeführt. In diesen Versuchen konnten bereits publizierte Beobachtungen reproduziert werden: So adhärierten die T-Lymphozyten bevorzugt auf JAM-B im Vergleich zur Kontrolle mit unspezifischem BSA. Antikörper gegen VLA-4 und beta1 Integrin vermochten die Zahl adhärenter Zellen signifikant zu senken. Es zeigte sich außerdem, dass auf JAM-B vermehrt Zellen rollten und deren Geschwindigkeit im Durchschnitt niedriger war. Damit fanden sich erstmals Hinweise darauf, dass JAM-B auch unter dynamischen Bedingungen an T-Lymphozyten bindet. Antikörper gegen VLA-4 oder beta1 Integrin führten das Rolling auf das Niveau der Kontrolle zurück. Ein JAM-C Antikörper hatte keinen Effekt, sodass JAM-B vermitteltes Rolling und Adhäsion möglicherweise unabhängig von JAM-C sind. In weiteren Experimenten wurde die Relevanz dieser Interaktionen in einer Flusskammer mit Endothelzellbeschichtung untersucht. Auf einem speziellen Objektträger mit Flusskanal wurden humane Endothelzellen (HUVEC) angezüchtet und vor Versuchsbeginn mit TNFalpha inkubiert. Anschließend wurde ein monoklonaler Antikörper gegen JAM-B aufgebracht und T-Lymphozyten durch die Flusskammer perfundiert. Die Auswertung erfolgte anhand der Parameter aus dem ersten Flusskammerexperiment. Der JAM-B Antikörper verminderte das Rolling signifikant im Vergleich zur Leerkontrolle und führte zur Erhöhung der Rollgeschwindigkeit dieser Zellen. Die Zahl adhärenter Zellen vermochte er nicht zu senken. Wenn JAM-B durch Stimulation auf der Oberfläche von Endothel exprimiert wird, kann es also an der Extravasation von T-Lymphozyten beteiligt sein. Die Daten zeigen, dass JAM-B mit T-Lymphozyten unter dynamischen Bedingungen interagieren kann und deuten darauf hin, dass es an der Extravasation beteiligt ist. Die Antikörper konnten bei Einzelgabe die Zahl adhärenter Zellen nicht senken. Möglicherweise ist dies Folge der kompensatorischen Wirkung anderer Adhäsionsmoleküle. In vivo Experimente unterstützen die These von der Beteiligung des JAM-B an der Entzündungsreaktion. Ein monoklonaler Antikörper konnte das entzündliche Infiltrat in einem Mausmodell von Kontakthypersensitivität vom Spättyp reduzieren. Da in der vorliegenden Arbeit der Antikörper die Zahl adhärenter Zellen nicht verringern konnte, kommen möglicherweise andere Mechanismen in Betracht. Für JAM-C wurden ähnliche Daten erhoben, hier lag die Ursache der milderen Entzündungsantwort nicht in einer verringerten Zahl eingewanderter Zellen. Die Blockade führte vielmehr zur vermehrten Rückwanderung der Zellen aus dem Entzündungsgebiet. Möglicherweise liegt bei JAM-B ein ähnlicher Mechanismus vor. JAM-B erfüllt als phylogenetisch altes Molekül verschiedene Aufgaben bei der Extravasation. Sein Expressionsmuster auf Endothel, besonders der lymphatischen Gefäße, macht es als Ziel für innovative anti-inflammatorische Therapieansätze interessant.
Mit der vorgelegten Dissertation wird ein Beitrag zur Diskussion um Beschäftigungssicherung unter veränderten globalen und betrieblichen Beziehungen geleistet. Aufgezeigt werden betriebliche Strategien im Umgang mit Beschäftigungskrisen in der Metall- und Elektroindustrie und der Beitrag einer aktiven Arbeitsmarktpolitik zur Sicherung von Beschäftigung. Hintergrund bilden die massiven Beschäftigungseinbrüche, insbesondere Anfang der 1990er Jahre, in der Metall- und Elektroindustrie. Veränderte wirtschaftliche Rahmenbedingungen im Verlauf des Strukturwandels führten zu einer Umorientierung bei den Unternehmens- und Managementstrategien, um auf veränderte Marktanforderungen und verschärfte Wettbewerbsbedingungen zu reagieren und auch weiterhin Gewinnspannen realisieren zu können. Neue Reorganisationskonzepte in den Unternehmen und der zunehmende Druck der von Shareholder Value-Strategien ausgeht, führen immer wieder zu unternehmerischen Anpassungsstrategien, die mit Stelleneinsparungen einhergehen. Am Ende betrieblicher Reorganisation steht häufig der Verlust von Arbeitsplätzen. Allein der Blick auf das Endresultat Personalabbau reicht allerdings nicht aus, um die Auswirkungen dieser Maßnahmen auf Betrieb, Beschäftigte und nicht zuletzt den Arbeitsmarkt erfassen zu können. Ziel der Arbeit ist es, anhand der Analyse von vier Fallstudien Ansatzpunkte dafür zu finden, wie Prozesse im Rahmen von Beschäftigungsabbau beeinflusst und gestaltet werden können. Dabei werden neben betriebsinternen Möglichkeiten der Beschäftigungssicherung ebenfalls Beschäftigungsperspektiven in der Region in den Blick genommen. Für diese Studie wurde ein disziplinenübergreifender Ansatz gewählt, in dem Elemente der Industriesoziologie und der Arbeitsmarktforschung integriert sind. Im Bereich der Industriesoziologie wird auf die Arbeitspolitik und damit einen handlungsorientierten Ansatz der Industriesoziologie zurückgegriffen. Aus dem Bereich der Arbeitsmarktforschung dient der segmentationstheoretische Ansatz als theoretische Grundlage, um die Strukturierung des Arbeitsmarktes und ihre Verfestigung aufzeigen zu können. Präventive Beschäftigungssicherung zu untersuchen setzt voraus, die Grenzen zwischen industriesoziologischen und arbeitsmarktpolitischen Fragestellungen zu überschreiten. Diese Forschungsperspektive ermöglicht es, den in der Regel zu engen Blick auf die Bestandssicherung der vom Abbau bedrohten Arbeitsplätze zu erweitern und ihn für die Beschäftigungsperspektiven im Unternehmen selbst und über das Unternehmen hinaus zu öffnen.
Mit dem Motto »Das Spiel der Mächtigen« haben die Salzburger Festspieldialoge 2009 einen Titel aufgegriffen, den ursprünglich Giorgio Strehler für seine Inszenierung von William Shakespeares Königsdramen gewählt hatte, die 1973 bei den Salzburger Festspielen gezeigt wurde. Der Titel steht aber nicht nur für eine groß angelegte Shakespeare-Inszenierung, sondern geradezu programmatisch auch für eine Form des Regietheaters, die in Salzburg Furore machte. Denn Strehler nahm bei den Stücken Heinrich V. und Heinrich VI. nach eigenen dramaturgischen Erwägungen Kürzungen vor, komponierte sie um und kommentierte sie durch andere Dramen Shakespeares, indem er Textpassagen aus Macbeth, König Lear, König Johann und Richard II. in seine Inszenierung integrierte.
Der suprachiasmatische Nucleus (SCN) des Hypothalamus enthält die zentrale innere Uhr der Säugetiere. Diese innere Uhr besteht aus einem Verbund von untereinander gekoppelten Neuronen, die durch ein intrinsisches molekulares Uhrenwerk eine selbsterhaltende Oszillation mit einer Periode von circa einem Tag (circadian) aufrechterhalten. Diese Oszillation dient dem Organismus als innere Uhr und muss, da ihre Periode nicht exakt 24 Stunden beträgt, durch Zeitgeber mit der Umwelt synchronisiert werden. Der wichtigste circadiane Zeitgeber ist das Licht. Die Lichtsignale gelangen von der Retina über den retinohypothalamischen Trakt (RHT) direkt zum SCN. Von dort werden circadiane Informationen an zentrale und periphere Effektoren weitergeleitet, unter anderem an das Pinealorgan, welches zyklisch das Hormon Melatonin als Dunkelheitssignal ausschüttet. Melatonin kann wiederum auf die circadiane Uhr zurückkoppeln und in einem engen, sensitiven Zeitfenster die Phasen des SCN verschieben. Neben diesem Regelkreis gibt es direkte Verbindungen vom SCN zum lateralen Hypothalamus (LH), der eine zentrale Rolle bei der Regulation des Schlafes und der Energiehomöostase innehat. Ein spezieller Neuronentyp des LH schüttet das Neuropeptid Orexin aus, das große Bedeutung bei der Schlafregulation und der Appetitbildung besitzt. Diese orexinergen Neurone projizieren in weite Teile des Gehirns, unter anderem in die Region des SCN, was aufgrund der bekannten Wechselbeziehungen zwischen circadianer Aktivität, Schlaf und Appetit auf eine Rückkoppelung auf das circadiane System schließen lässt. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe von Multielektroden-Ableitungen (MEAs) die neuronalen Signale einzelner Zellen des SCN, die zusammen ein komplexes Netz für die Steuerung der Effektormechanismen bilden, analysiert. Es standen dabei folgende Fragestellungen im Vordergrund: Bieten primäre Zellkulturen von SCN-Neuronen ein ausreichendes Modell für die Untersuchung der zellulären Kommunikation und der neuronalen Ausgangssignale der circadianen Uhr? Wirken Zeitgebersignale direkt auf die primären Oszillatoren oder sind Phasenverschiebungen eine Eigenschaft des gesamten Netzwerkes im SCN? Besteht ein Einfluss der orexinergen Neurone des lateralen Hypothalamus auf die Uhren-Neurone im SCN? Auf Multielektrodenplatten kultivierte SCN Neurone sind spontanaktiv und zeigen über Tage und Wochen ausgeprägte circadiane Rhythmen in ihrer Spikerate. In der Regel sind diese Aktivitäts-Rhythmen einzelner Neurone nicht synchronisiert, obwohl die Zellkulturen zahlreiche synaptische Verbindungen und korrelierte Aktivität aufweisen Um die Interaktion der verschiedenen Neuronen innerhalb des Uhrennetzwerkes aufzuklären, wurde eine Methode basierend auf Kreuzkorrelationen entwickelt. Mit dieser Methode konnte gezeigt werden, dass korrelierte Aktivität in SCN-Zellkulturen verbreitet ist, die stabilen Oszillatoren davon jedoch immer ausgenommen waren, obwohl eine durchgehende Vernetzung innerhalb der Kulturen bestand. Somit bilden Zellkulturen von SCN Neuronen ein sehr heterogenes Netzwerk mit stabilen Oszillatoren, schwachen Oszillatoren und nicht rhythmischen Neuronen, das viele einzelne Uhren elastisch miteinander koppelt und mit verarbeiteten Informationen über äußere und innere Zustände versorgt. Stabile Oszillatoren können direkt durch Zeitgeber-Stimuli, wie zum Beispiel Melatonin, beeinflusst und in ihren Aktivitäts-Phasen verschoben werden. Die Phasen-Antwortkurven sind im Vergleich zu in vivo Untersuchungen jedoch variabler, was für eine starke Beteiligung des neuronalen Netzwerkes bei der Verarbeitung und Stabilisierung der Antworten auf die Zeitgeber-Stimuli spricht. Phasenverschiebungen als Reaktion auf einen Zeitgeber-Stimulus sind demnach eine Eigenschaft der einzelnen Oszillatorzelle, die aber durch die Interaktion der verschiedenen Uhren-Neurone in ein stabiles Ausgangssignal umgesetzt werden müssen. Kultivierte SCN-Neurone reagieren auf Applikation von Orexin A mit kurzzeitigen Änderungen der Spikerate, sowie mit deutlichen Phasenverschiebungen, die in Zellkulturen sehr variabel ausfallen, während sie in Ableitungen von organotypischen Hirnschnitten stabil und reproduzierbar sind. Dies unterstreicht wiederum die Bedeutung des neuronalen Netzwerkes im SCN. Orexin A scheint zwar direkt auf stabile Oszillatorzellen einzuwirken, aber auch auf die synaptische Übertragung zwischen den SCN-Neuronen. Sein Wirkungsmechanismus könnte dabei in einer Hemmung der GABAergen und in einer Verstärkung der glutamatergen synaptischen Übertragung liegen. Die Wirkung von Orexin A im SCN spricht für eine vielfältige Rückkoppelung des orexinergen Systems auf den circadianen Schrittmacher.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, narrative Identitätsformationen jüdischer Jugendliche in Deutschland zu rekonstruieren. Aufgrund der Analyse des empirischen Materials und anhand des erwähnten Forschungsinteresses wurden in der Arbeit drei unterschiedliche – dennoch zueinander in Beziehung stehende – zentrale Typologien der narrativen Identität jüdischer Jugendlicher erarbeitet.46 Während sich die erste Typologie allein auf die Migrationserfahrung beschränkt, werden in der zweiten und dritten Typologie beide – zugewanderte und ‚alteingesessene‘ – Befragtengruppen in den Blick genommen: (i) Typologie der Akkulturationsnarrative, die der Frage nach der Auseinandersetzung der zugewanderten Jugendlichen mit kulturellen Vorstellungen und Vorbildern im Verlauf des Migrationsprozesses nachgeht. (ii) Typologie der Identitätsentwicklung im Spannungsfeld des Mehrheits-Minderheits-Verhältnisses, welche die Bedeutung der Fähigkeit zur Rollendistanzierung und Ambiguitätstoleranz in der Interaktion mit der Mehrheitsgesellschaft untersucht. (iii) Typologie der jüdischen, religiösen und ethnischen Sozialisation, die danach fragt, woran die Jugendlichen ihre Zugehörigkeit zum jüdischen Kollektiv festmachen und welche Identitätsentwürfe sich dabei feststellen lassen. ....
Die Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx ist zum Zeitpunkt der initialen Diagnosestellung sehr wichtig, weil dadurch die Therapieoptionen und –modalitäten sowie die Prognose wesentlich beeinflusst werden. Das Ziel dieser Studie war es, folgende Sachverhalte zu klären: In wie weit ist die PET in der Lage, histologisch bestätigte Primärtumore der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx nachzuweisen? Wie effektiv ist die PET bei der Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx und gibt es eine eventuelle Korrelation zwischen den SU-Werten der PET-Befunde und einer Verifizierung in der PET, beziehungsweise eine eventuelle Grenze, oberhalb derer der Nachweis eines Befundes immer positiv war (sog. Cut-Off-Wert)? Nach der klinischen Untersuchung und nach Diagnosesicherung in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wurde in der Klinik für Nuklearmedizin des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main an 422 Patienten mit einem histologisch bestätigten Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx eine Positronen-Emissions-Tomographie (ECAT EXACT HR 47, 18F-Fluor-Desoxyglukose als Radiopharmakon) durchgeführt. Dies wurde während des Zeitraums vom 06.11.2000 bis zum 19.07.2007 vorgenommen. Aus diesem Patientenpool gab es 84 Patienten, bei denen neben dem Primärtumor ein zweiter Befund in der PET festgestellt wurde, welches den Verdacht auf eine Fernmetastase oder einen synchronen Zweittumor erhob. Diese 84 Patienten unterzogen sich zur Verifizierung des Befundes einer weiterführenden Diagnostik. Dabei handelte es sich um 62 (74%) männliche und 22 (26%) weibliche Patienten im Alter zwischen 23 und 85 Jahren. Das durchschnittliche Alter der Männer betrug zum Zeitpunkt der PET-Untersuchung 61,9 Jahre, das der Frauen 64,9 Jahre. Wurde in dieser Studie der SU-Wert betrachtet, oberhalb dessen der Nachweis eines Befundes immer positiv war, so ergab sich der Wert 6,50 als Cut-Off-Grenze. Die Lunge war mit einem Anteil von 57,6% der Hauptmanifestationsort von Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumoren. 19,2% der Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumore wurden in dem oberen Aerodigestivtrakt gefunden, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt mit 11,5%. Jeweils einen Fund gab es in der Blase, im Cervix uteri sowie in der Niere. Die Hauptlokalisation des Primärtumors befand sich am Mundboden (bei 35 Patienten), gefolgt von der Zunge (bei 17 Patienten). Die meisten Patienten stellten sich mit einem Stadium-IV-Tumor vor (46 Patienten, 54,8%). Über drei Viertel der Patienten (77,4%) erschienen im fortgeschrittenen Stadium zur Diagnostik (Stadium III und IV). Die Nachweisrate des Primärtumors betrug in dieser Studie 92,5%. Die SU-Werte der erkannten Primärtumore schwankten zwischen 1,57 und 16,2 (im Durchschnitt 4,85). Es bestand eine Korrelation zwischen der klinischen T-Kategorie des Primärtumors und dem dazugehörigen SU-Wert. Je größer der Primärtumor, desto höher war in der Regel der Glukoseuptake und damit der SU-Wert. Unter den 84 fraglichen Befunden, die bei der PET-Untersuchung festgestellt worden waren, gab es 26 (31%) Befunde, die durch weiterführende diagnostische Maßnahmen bestätigt werden konnten. Die restlichen 58 (69%) verdächtigen Befunde stellten sich nicht als maligne Geschehen heraus. Die FDG-PET kann eine wichtige Funktion bei der Erstdiagnostik, dem initialen Staging und bei der Detektion von Fernmetastasen und Zweitmalignomen übernehmen. Das Aufstellen einer SU-Wert-Grenze zur Bestimmung von Malignitäten kann die Interpretation von PET-Bildern unterstützen. In Grenzfällen jedoch ist die Bestätigung durch weiterführende Diagnostik entscheidend. Die FDG-PET hilft außerdem, krankhafte Läsionen außerhalb des Bereiches des Primärtumors im gesamten Körper von Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle zu bestimmen und könnte deshalb als Modalität der Erstdiagnostik bei diesen Patienten hilfreich sein.
Zusammenfassend stellen die neuen proximalen Anastomosenkonnektoren eine wichtige Bereicherung in der sich laufend weiterentwickelnden Therapie koronarer Herzerkrankungen dar. Allerdings kann aktuell der von uns untersuchte Nitinol-Konnektor die Anforderungen nicht erfüllen, die er gegenüber der handkonnektierten Anastomose haben sollte um sich als Standardverfahren zu etablieren. Die postoperativ ausgemessene mittlere Querschnittsfläche zeigte einen signifikant kleineren Wert als bei den handkonnektierten Bypässen. Dies könnte sich im mittel- bis langfristige Verlauf in einer höheren Bypassverschlußrate niederschlagen. Weiterhin sind bei einem relativ hohen Einkaufspreis dieses Konnektors die marktwirtschaftlichen Vorteile nicht ersichtlich. Die Kombination einer zeitsparenden nahtlosen Anastomose mit dem reduzierten traumatischen Gebiet im Bereich der Aorta stelle vor allem für kardiopulmonal deutlich vorerkrankte Patienten mit einem erhöhten Operationsrisiko eine verminderte intraoperative Belastung dar. Die Prüfung der Durchgängigkeit wurde in den meisten der bereits durchgeführten Studien über neuere distale oder proximale Anastomosematerialien mittels Koronarangiographie durchgeführt. Unter Berücksichtigung der proximalen Anastomose wurden zur Prüfung der Durchgängigkeit alternative Verfahren wie die Computertomographie untersucht [58] und für konventionelle Anastomosen bereits beschrieben. Durchgängigkeitskontrollen für distale Anastomosen, bei welchen Nitinol-Konnektoren verwendet wurden, wie es bei dem symmetrischen Aortenkonnektor an proximalen Anastomosen der Fall ist wurden bisher noch nicht durchgeführt und beschrieben. Zukünftige Studien müssen zeigen, wie sich mechanisch durchgeführte Bypassverbindungen im Vergleich zu konventionell genähten Verbindungen im Langzeitverlauf verhalten. Bisherige Studien haben gezeigt, daß Stenosen – ähnlich wie nach Einlagen von Stents in den Koronargefäße nach Ballondillatation – auftreten können. Diese Erkenntnisse geben Anlass zu großer Vorsicht bei der Verwendung und kurzfristigen Beurteilung von solchen Systemen. Die Beschichtung dieser Konnektoren mit Medikamenten, die solche Verengungen verhindern könnten, wird möglicherweise unumgänglich sein. Die Indikation dieser Konnektors ist kritisch zu stellen, weitere klinische Studien betreffend Offenheitsrate im Langzeitverlauf sind abzuwarten. Dank der Verkleinerung der Schnittwunde und der Verkürzung von komplexen Nahtvorgängen könnte die Belastung der Patienten erheblich gesenkt werden. Dies bedeutet eine Reduktion des Operationsrisikos und insgesamt eine Qualitätssteigerung.
Annes Interesse richtete sich, wie wir dem Tagebuch entnehmen können, besonders auf die zeitgenössische niederländische Literatur. Der Wille des Vaters, den Kindern die Dramen Goethes und Schillers näher zu bringen, ist zwar durch den zitierten Eintrag belegt, welche Bedeutung diese Lektüre für Anne selbst hatte, darüber lässt sich jedoch nur spekulieren. Wir wissen aber aus anderen Quellen, dass viele der von den Nationalsozialisten Verfolgten, Vertriebenen, Eingesperrten und Gequälten aus den Werken der „Klassiker“ und ihrer humanistischen Botschaft Hoffnung schöpften und darin Trost fanden. Gleichzeitig jedoch vereinnahmten die Machthaber dieses kulturelle Erbe propagandistisch für ihre nationalistischen und rassistischen Zwecke. Dass die Ausstellung „Anne Frank – Eine Geschichte für heute“ jetzt in der „Klassikerstadt“ Weimar gezeigt wird, in deren unmittelbarer Umgebung sich mit dem Konzentrationslager Buchenwald ein Ort befindet, dessen Name zu einem Synonym für den nationalsozialistischen Terror geworden ist, kann daher durchaus auch zum Anlass genommen werden, diesen beiden so gegensätzlichen Strängen der Rezeptionsgeschichte der „Weimarer Klassik“ und insbesondere der Werke Goethes und Schillers in den Jahren von 1933 bis 1945 einmal etwas genauer nachzugehen. Das vorliegende Arbeitsmaterial stellt dafür in kommentierter Form exemplarische Texte zur Verfügung.
Ziel der Arbeit war eine in vitro Versuchsetablierung einzuführen. Hierbei sollte sowohl das Überleben der Zellen (MSC und EPC), als auch ihr Verhalten unter osteogener Stimulation histologisch mittels Färbeverfahren und auf molekularbiologischem Wege untersucht werden. Dabei sollte auch ein Vergleich zwischen den zwei Medien, nämlich dem Osteogenic Stem Cell Kit und dem selbst hergestellten Medium bestehend aus Ascorbinsäure, beta-Glycerophosphat und Dexamethason gemacht werden. Hintergrund dieser Versuchsetablierung war es, eine suffiziente Behandlungsstrategie von Frakturen zu erzielen. Jene Knochendefekte, bei denen es auf Grund von bestimmten Umständen zu einer verzögerten oder gar nicht zur Bruchheilung kommt. Unter bestimmten Konditionen, wie zum Beispiel einer ausgedehnten Knochenresektion nach einer chirurgischen Tumorentfernung oder einer ausgedehnter Fraktur, entstehen großen Frakturspalten, solche, die als sog. Critical size defect bezeichnet werden. Hier für könnte eine Therapie mit der Hilfe von Tissue Engineering erzielt werden. Stromale Knochenmarkszellen haben die Fähigkeit, unter bestimmten Bedingungen, nämlich unter dem Einfluss von Ascorbinsäure, beta- Glycerophosphat und Dexamethason, sich osteogen umzudifferenzieren. Einige Studien belegen den Nutzen dieser Fähigkeit bei der Konsolidierung der Knochenfraktur. Für eine schnelle Knochenheilung ist die frühe und adäquate Vaskularisierung der Fraktur von außerordentlicher Wichtigkeit. Somit spielen die Endothelialen Progenitorzellen eine große Rolle. Nach Asahara existieren zwei unterschiedliche Klassen der EPC, CD133+ und CD133- Zellen. Verschiedene Studien zeigen, dass die EPC an der in situ Neovaskularisierung beteiligt sind. Somit stellt sich die Frage, erstmalig zu prüfen, ob eine Mischkultur aus EPC und MSC auf einer Trägermatrix kultiviert werden kann, um dadurch womöglich eine Verbesserung der Knochenheilung zu erzielen. Bei der Versuchsetablierung zeigte sich, dass die CD133+ EPC sich unter dem Einfluss von osteogenem Medium osteogen umdifferenzierten und ihre endotheliale Differenzierung nicht mehr beibehielten. Zusätzlich zeigte sich eine fehlende Adhärenzfähigkeit der CD133+ EPC. Somit wurde die Arbeit mit CD133- EPC weitergeführt. Unter osteogenem Einfluss behielten diese ihre endotheliale Differenzierung, nämlich vWF und VEGF, bei. Diese „early“ EPC waren zudem auch adhärent, was die Kultivierung auf Trägermatrices ermöglichte. Während der Versuchsetablierung zeigte sich auch, dass beta-TCP einen osteoinduktiven Einfluss auf MSC hatte. Eine synergistische Wirkung im Sinne einer Potenzierung von osteogenem Potential konnte nicht beobachtet werden. Zu klären wären noch die Nachteile, die durch beta-TCP entstehen, nämlich geringe Elastizität, langsame Resorption und hohe Zerbrechlichkeit. Daher wurde auch die Etablierung von Collagenvlies, ein Composite aus Kollagen I und Hydroxylapatite (von der Firma Osartis), untersucht. Collagenvlies war mangelhaft in seiner Stabilität. Wir konnten durch einige Modifikationen zeigen, dass die Zellen (MSC und EPC) bis einschließlich Tag 5 auf Collagenvlies vital waren. Zwar konnten Osteonektin und vWF detektiert werden, aber valide Aussagen über die osteogene Umdifferenierung der Zellen konnten auf Grund der relativ kurzen Inkubationszeit von 5 Tagen nicht getroffen werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass CD 133+ EPC unter osteogener Stimulation ihre Endotheliale Differenzierung verlieren und somit für ein Vaskularisierungsvorhaben in Frakturen unter osteogener Stimulation ungeeignet erscheinen. Zudem ist das Fehlen der Adhärenz ein entscheidender Nachteil. CD133- EPC sind adhärent und behalten ihre Endotheliale Differenzierung unter osteogener Stimulation bei. Somit sind sie auch gut geeignet, um eine für die Frakturheilung essentielle frühere Vaskularisierung zu induzieren. Die vorliegende Arbeit zeigte erstmalig erfolgreich eine in vitro Kultivierung dieser Michkultur. Es stellt sich nun die Frage, wie diese Mischkultur, bestehend aus CD133- EPC und MSC, sich in vivo verhält. Dies gilt es nun in tierexperimentellen Studien zu zeigen.
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet die häufigste organische Obstruktion durch gutartiges Wachstum der Prostata, resultierend aus der Proliferation von sowohl stromalen als auch epithelialen Zellen in der Transitionalzone der Prostata. Die Prävalenz der ursächlich noch weitgehend ungeklärten, benignen Prostatahyperplasie steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich an, so dass in der 6. Lebensdekade etwa 50 Prozent und in der 9. Lebensdekade circa 90 Prozent der Männer bioptisch histologische Zeichen einer BPH zeigen. Die chronisch progressive Erkrankung, die bei Männern mit BPH entsteht, wird als benignes Prostatasyndrom (BPS) bezeichnet und durch die variable Ausprägung von Prostatavergrößerung, Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) und Blasenauslassobstruktion (BOO) charakterisiert. Eine symptomatische, behandlungsbedürftige BPH äußert sich üblicherweise durch irritative als auch durch obstruktive Symptome. Eine mögliche medikamentöse Therapie der symptomatischen BPH besteht in der Gabe von α-Blockern, die durch Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren zu einer Relaxierung der glatten Muskulatur der Prostata führen und somit sowohl irritative als auch obstruktive Symptome reduzieren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche und einer per Email durchgeführten Befragung von Professor Caine die Einführung der α-Blocker in die urologische Therapie beschrieben. Die Einführung des ersten α-Blockers, Phenoxybenzamin, in die urologische Therapie ist im Wesentlichen der Pionierarbeit von Doktor Marco Caine et al. zu verdanken, die Anfang der 70er Jahre die pharmakologischen Rezeptoren im unteren Harntrakt von Tieren und etwa 1973 in der menschlichen Prostata bestimmten. Aus der Erkenntnis, dass sich menschliches Prostatagewebe durch Behandlung mit Norepinephrin kontrahierte, Vorbehandlung mit Phentolamin diese Kontraktion inhibierte und folglich der α-Adrenozeptor Mediator der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur sein musste, entwickelte Caine das „Konzept der zwei Komponenten“, nämlich einer statischen, mechanischen Komponente infolge der durch die vergrößerte Prostata bedingten, anatomischen Obstruktion und einer überlagerten, dynamischen Komponente, die, verursacht durch den Tonus der glatten Prostatamuskulatur, je nach Ausmaß der adrenergen Aktivität im Körper, variierte. Er folgerte, durch pharmakologische Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren eine Verringerung der dynamischen Komponente und infolgedessen eine Besserung der Symptome erreichen zu können. Es gelang ihm 1976 seine Hypothese zu bestätigen und in einer placebo-kontrollierten, 1978 publizierten Studie die klinische Effizienz einer Therapie mit Phenoxybenzamin nachzuweisen. In einer 1981 veröffentlichten in-vitro Studie konnte er auch für Prazosin, den ersten selektiven α1-Antagonisten, einen blockierenden Effekt auf die α-Rezeptoren im menschlichen Prostatagewebe demonstrieren. Mitte der 80er Jahre publizierte Caine erste Studienergebnisse, die den Nachweis einer funktionellen Dominanz prostatischer α1-Rezeptoren in der Vermittlung der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur erbrachten. Unabhängig davon identifizierten Doktor Herbert Lepor und Kollegen in ihren zur Charakterisierung von α1- und α2-Adrenozeptoren der menschlichen Prostata mit Hilfe von Radioligand-Rezeptor-Bindungsmethoden realisierten, 1984-1987 publizierten, innovativen Studien den α1-Adrenozeptor als den Mediator der Kontraktion der Prostatamuskulatur. Diese Erkenntnisse bildeten die wissenschaftliche Basis für die Anwendung von α1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Terazosin und Doxazosin in der medikamentösen Therapie der BPH. In intensiven Langzeit-Studien konnte Lepors Forschungsgruppe Mitte der 90er Jahre die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Terazosin nachweisen und Anfang des 21. Jahrhunderts den Nutzen einer Kombinationstherapie von Doxazosin mit einem 5α-Reduktase-Inhibitor wie Finasterid demonstrieren. Ferner erkannten Lepor et al. circa 1993 den dominanten α1a-Adrenozeptor-Subtyp als den Mediator der Muskelkontraktion der menschlichen Prostata und lokalisierten ihn durch Autoradiographie und Immunhistochemie im Stroma der Prostata. Dieser Nachweis forcierte die Erforschung subtyp-selektiver α1a-Blocker wie Tamsulosin, für den Lepor et al. in placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien der späten 90er Jahre eine gute Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne die für nicht subtypselektive α-Blocker typischen, blutdrucksenkenden Effekte belegen konnten, was dazu beigetragen hat, dass sich die Therapie der symptomatischen BPH mit Tamsulosin zu einem bis heute genutzten Goldstandard entwickelt hat.
Der dänische Anästhesist Björn Ibsen : ein Pionier der Langzeitbeatmung über die oberen Luftwege
(2009)
The Danish anaesthesiologist Björn Ibsen should be placed among the pioneers of the development of long term ventilation by the upper airways (in this publication I have only briefly mentioned his other contributions, in particular the development of Intensive care medicine). Ibsen learned the basics of anaesthesia in the USA (1949/50). Returning to Denmark he worked as independent anaesthesiologist. In 1952, together with Mogens Björneboe, he treated newborn child who suffered from Tetanus. The treatment consisted of barbiturates and curare, in an attempt to suppress the muscular cramps of the child. The child was ventilated with manual positive pressure during the treatment. The child died but this attempt of treatment proved to be an important step in the development of long term ventilation by the upper airways. The core of this work is Ibsen’s introduction of the new treatment for treating poliomyelitis patients with respiratory insufficiency. In 1952, a severe poliomyelitis epidemic hit Copenhagen. At the time the normal treatment of poliomyelitis patients with respiratory failure was passive negative pressure ventilation. At the hospital treating the poliomyelitis patients in Copenhagen there were by far not enough respirators to treat all the severely ill patients. As several patients died from respiratory failure the epidemiologist Lassen was lead to try out a new and untested treatment, and contacted Ibsen. Because I have been able to find the records of the patient, it has now been possible to describe exactly what happened on the 27. August 1952, as Ibsen demonstrated his new treatment on a 12-year old girl. Ibsen intended to ventilate the girl by a tracheotomy, with manual positive pressure from an oxygen filled bag (he had read about his method in an American paper from 1950. here the method was being used as supplement to the negative pressure ventilation from the Iron Lung). Ventilating the patient, however, was only possible after Ibsen had anaesthetised her with barbiturate. The girl survived. As a direct consequence the treatment of the poliomyelitis patients with respiratory problems was changed to follow Ibsen’s directions. Numerous helpers would within days ventilate until 75 patients until they recovered (or died). I do not know for how long the longest ventilation-period was, but I presume it was several weeks. After the epidemic Ibsen found time to develop his method. In 1953 he treated a child with tetanus with anaesthetic drugs and curare, and had it ventilated by a tracheotomy. This positive pressure ventilation by the upper airways of an unconscious patient lasted 17 days. This time the patient survived. It was only later in his life that Ibsen received international recognition for his work (directly after the poliomyelitis epidemic it was Lassen who took the glory). He remained a modest man, something I have been able to verify my self when I interviewed him shortly before his death. He died the 7th of August 2007.
Dilettantische Konjekturen
(2009)
»Und wer also nicht die Fähigkeit besitzt«, schreibt Max Weber in […] »Wissenschaft als Beruf«, »sich einmal sozusagen Scheuklappen anzuziehen und sich hineinzusteigern in die Vorstellung, daß das Schicksal seiner Seele davon abhängt: ob er diese, gerade diese Konjektur an dieser Stelle dieser Handschrift richtig macht, der bleibe der Wissenschaft nur ja fern.« […] Anstatt zu fragen, wann eine Erkenntnis als »wissenschaftlich qualifiziert« gelten kann […] beschreibt Weber die Einstellung […] des Wissenschaftlers […]: Ein leidenschaftliches Erkenntnisinteresse für seinen Untersuchungsgegenstand haben – ist das nicht genau die Haltung, die den Enthusiasten, den Liebhaber, den Amateur, sprich, den Dilettanten auszeichnet? […] Inwiefern kann Leidenschaft zum Beruf des Wissenschaftlers qualifizieren? […] »Nun ist es aber Tatsache: daß mit noch so viel von solcher Leidenschaft, so echt und tief sie sein mag, das Resultat sich noch lange nicht erzwingen läßt. Freilich ist sie eine Vorbedingung des Entscheidenden: der ›Eingebung‹«. […] Offenbar verwendet Weber die Formulierung ›Eingebung‹ synonym mit dem Begriff ›Einfall‹, dessen Resultat die ›Konjektur‹ ist. Im Anschluss an die beiden Zitate aus Webers Aufsatz stellt sich in meinen Augen nicht nur die Frage, welche Rolle die Leidenschaft für den berufenen Wissenschaftler spielt, sondern auch inwiefern der Umgang mit Konjekturen und Einfällen zugleich den Unterschied zwischen Fachmann und Dilettant markiert. Diese Frage steht im Mittelpunkt der folgenden Überlegungen.
Beteiligung der Sphingosinkinasen 1 und 2 bei Zellwachstum und Apoptose in Nierenmesangiumzellen
(2009)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Sphingolipide neben ihrer Funktion als Plasmamembranbestandteile auch als intra- und extrazelluläre Botenstoffe in zelluläre Signalwege eingreifen können. So haben das Lysosphingolipid S1P und sein Vorläufermolekül Ceramid wichtige regulatorische Funktionen in der Regulation von Zelltod- und wachstum. Dabei agiert Ceramid als proapoptotisches und wachstumshemmendes Lipid, während S1P zellprotektive und wachstumfördernde Funktionen in der Zelle hat und dadurch als „Gegenspieler“ von Ceramid wirkt. Durch die zwei Enzymklassen der Ceramidasen und Sphingosinkinasen wird in der Zelle ein sogenanntes „Sphingolipid-Gleichgewicht“ durch die stete Interkonvertierbarkeit der Lipide aufrechterhalten. Das zu einem bestimmten Zeitpunkt in seiner Konzentration dominierende Sphingolipid entscheidet so über das Schicksal der Zelle, ob es zum Zelltod oder zum Wachstum kommt. In dieser Arbeit wurde die Beteiligung der beiden Sphingosinkinasen 1 und 2 bei Zellwachstum und Apoptose in Nierenmesangiumzellen untersucht. Dafür wurden aus SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Mäusen Mesangiumzellen isoliert. Obwohl beide Sphingosinkinasen dasselbe Produkt S1P generieren, zeigen die beiden „knock-out“-Zelllinien unterschiedliches Apoptose- und Wachstumsverhalten. In einem ersten Kapitel wurde gezeigt, dass eine Depletion der SK1 in einer Desensitivierung der Mesangiumzellen gegenüber dem apoptotischen Stimulus Staurosporin und in einer drastischen Wachstumsverlangsamung im Vergleich zu den Wt-Zellen resultierte. Im Gegensatz dazu führte eine Depletion der SK2 zu einem Schutz vor Apoptose und zu einer erhöhten Wachstumsrate. In einem zweiten Kapitel wurden mögliche molekulare Mechanismen untersucht, die für diese gegensätzlichen Zellantworten verantwortlich sind. Nachdem eine vermehrte Prozessierung der Caspase 3 in SK1(-/-)-Zellen und eine verminderte Prozessierung in SK2(-/-)- Zellen festgestellt wurde, ergaben weitere Westernblot-Analysen eine Beteiligung der beiden Signalkaskaden PKB/Bad sowie MEK/ERK1/2 im Apoptosemechanismus der Mausmesangiumzellen. SK1(-/-)-Zellen zeigen eine verminderte Phosphorylierungsrate der involvierten Enzyme PKB, MEK1/2 und ERK1/2, wohingegen die Signalkaskaden von SK2(-/-) durch vermehrte Phosphorylierung dieser Kinasen konstitutiv aktiviert sind. Daneben scheint auch der antiapoptotische Faktor Bcl-xL am Vorgang der mesangialen Apoptose beteiligt. Eine Depletion der SK1 führt zu einer reduzierten Bcl-xL-Proteinexpression, wohingegen SK2(-/-)- Zellen eine drastisch erhöhte Expressionsrate dieses antiapoptotischen Faktors aufweisen. Als zentraler Regulator des Zellwachstums zeigt sich das Retinoblastoma-Protein (Rb) in den SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Zellen antagonistisch reguliert. Während keine basale Phosphorylierung des Proteins in SK1(-/-)-Zellen gefunden werden konnte, ist Rb in SK2(-/-)-Zellen hyperphosphoryliert. Anschliessend konnte in SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Zelle eine Beteiligung von weiteren zellzyklus-regulierenden Enzymen, die Rb-Protein vorgeschaltet sind, gefunden werden. So ist die cyklinabhängige Kinase CDK6 in hyperproliferierenden SK2(-/-)-Zellen auf Proteinebene vermehrt exprimiert. SK1(-/-)-Zellen zeigen eine erhöhte Proteinexpression des Zellzyklushemmers p27. In einem dritten Kapitel konnte gezeigt werden, dass eine Depletion der SK2 auch in Mausfibroblasten, die aus der Lunge von SK2(-/-)-Mäusen isoliert worden waren, zu einer vermehrten DNA-Synthese führt; die Funktion des Enzyms scheint also nicht zellspezifisch zu sein. Ein viertes Kapitel machte deutlich, dass Mausmesangiumzellen, die eine humane Variante der SK1 überexprimieren, vor stimulusinduzierter Apoptose geschützt sind. Darüberhinaus ist die DNA-Synthese der hSK1-transgenen Mausmesangiumzellen im Vergleich zu Wt- Zellen erhöht. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Sphingosinkinasen 1 und 2 in den primären Mausmesangiumzellen zelluläres Wachstum und Apoptose in entgegengesetzterweise regulieren: die SK1 wirkt mitogen und zellprotektiv, die SK2 hingegen wachstumshemmend und proapoptotisch
Der europäische Finanzplatz Frankfurt ist stärker als andere deutsche Städte von den Schwankungen des Büromarkts betroffen. Die Liberalisierung der Finanzmärkte führte in der Mainmetropole zu erheblichen Ausschlägen nach oben wie unten. Wie sind die Wechselwirkungen zwischen den beiden Märkten zu erklären? Welchen Einfluss hat die Deregulierung im Finanzsektor auf diese Prozesse? Und wie reagieren die Stadtplaner und Kommunalpolitiker auf die Herausforderung?
Migranten sind in Deutschland weniger in den Arbeitsmarkt integriert als ihre deutschen Mitbürger; daran haben auch Integrationsprogramme der vergangenen Jahre wenig geändert. Warum schlagen diese so häufig fehl? Es mangelt politischen Entscheidern und kommunalen Verwaltungen oft an passgenau aufbereiteten Hintergrundinformationen, um Fördermaßnahmen erfolgreich umsetzen zu können. Der »Hessische Monitor Arbeitsmarkt und Migration« (HeMonA), entwickelt vom Institut für Wirtschaft, Arbeit und Kultur (IWAK), setzt an diesem Punkt an, sorgt mit seinem webbasierten nutzerorientierten Informationssystem für mehr Transparenz zur Situation von Migranten auf kommunalen Arbeitsmärkten und hilft damit, deren Integration zu verbessern.
Den Geheimnissen der Materie auf der Spur : neue Denkfabrik für physikalische Grundlagenforschung
(2009)
Bei Darmstadt entsteht FAIR, eines der größten internationalen Forschungszentren für Physik. Durch das von der Landesregierung geförderte Exzellenzzentrum »HIC for FAIR« erhält die Forschung in Hessen die einmalige Chance, sich direkt an globaler Spitzenforschung zu beteiligen: auf der Suche nach den letzten Geheimnissen der Materie.
Ziel der vorliegenden, multizentrischen Studie war es, das Standardtherapieschema Mitoxantron-Chlorambucil-Prednison (MCP) mit der neueren Kombination Cladribin (2-CdA)-Mitoxantron (CdM) bezüglich Ansprechraten, Überlebensraten und Toxizität als firstline-Therapie bei Patienten mit niedrigmalignem Non-Hodgkin Lymphom zu vergleichen. Es wurden insgesamt 178 Patienten in die Studie aufgenommen, 92 wurden zu CdM randomisiert und 86 zu MCP. Es gab 15 Dropouts. Histologisch hatten 84 Patienten ein follikuläres Lymphom, 37 hatten ein Mantelzelllymphom, 28 ein Immunozytom und 14 ein Marginalzonenlymphom. Die Patienten bekamen bis zu sechs Therapiezyklen. Im Arm CdM wurden an den Tagen 1-3 5 mg/m² Cladribin als Infusion verabreicht, sowie an Tag 1+2 8 mg/m² Mitoxantron als i. v. Bolus. Die Patienten die dem Arm MCP zugeordnet waren bekamen an den Tagen 1–5 3x 3mg/m² Chlorambucil per os, sowie einmal täglich 25 mg/m² Prednison per os. An Tag 1+2 wurde außerdem 8 mg/m² Mitoxantron als i. v. Bolus verabreicht. Auf die Therapie mit MCP sprachen insgesamt 81 % der Patienten an (CR 24,1 %, PR 57 %). Die Therapie mit CdM hatte eine Remissionsrate von 85,7 % (CR 34,5 %, PR 51,2 %). Die Unterschiede waren nicht signifikant. Der Median des overall survival (OS) konnte nicht erreicht werden, in Arm CdM lag das OS nach 77 Monaten bei 64 %, im Arm MCP lag es nach 71 Monaten bei 51 %. Der Median des event-free survival lag bei MCP bei 20 Monaten und unter CdM bei 21 Monaten. Der Median des progression-free survival betrug 26 Monate bei MCP und 27 Monate bei CdM Keiner dieser Unterschiede war signifikant. Nicht-hämatologischen Nebenwirkungen gaben nur wenige Patienten an, diese waren hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Alopezie. Häufigste hämatologische Nebenwirkung war eine Leukozytopenie. Bei CdM kam es in 81,7 % der Zyklen zu einer Leukozytopenie WHO Grad 3 oder 4, bei MCP in 64,1 % der Zyklen. Die Ergebnisse zeigen, dass CdM gegenüber MCP keine Vorteile aufweist, jedoch auch keine Nachteile hat. Die evtl. bessere Wirkung bei Mantelzelllymphomen lässt sich Aufgrund der nicht-repräsentativen Größe dieser Gruppe nur vermuten.
NADPH-Oxidasen der Nox-Familie sind eine wichtige Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (ROS, reactive oxygen species) in verschiedenen Geweben und Zellen. Die Isoformen der NADPH-Oxidase unterscheiden sich dabei in ihrer physiologischen Funktion: Während Nox1 und Nox2 eher akute, Agonisten-induzierte ROS-Signaltransduktion vermitteln, sind Nox4-abhängig produzierte ROS an chronischen Prozessen wie Differenzierung beteiligt. Die Isoformen der NADPH-Oxidase unterscheiden sich darüber hinaus in ihrer intrazellulären Lokalisation, der Art der Aktivierung und der Spezies der abgegebenen ROS. Nox1 muss durch die Interaktion mit zytosolischen Untereinheiten (NoxA1 und NoxO1) aktiviert werden und produziert dann hauptsächlich Superoxidanionradikale (O2-). Nox4 dagegen ist unabhängig von zytosolischen Untereinheiten und somit konstitutiv aktiv und setzt eher Wasserstoffperoxid (H2O2) in den Extrazellulärraum frei. Zwischen diesen Unterschieden, deren strukturelle Ursachen weitgehend unbekannt sind, und den unterschiedlichen Funktionen von Nox1 und Nox4 besteht wahrscheinlich ein Zusammenhang. In transfizierten HEK293-Zellen konnte zunächst durch Immunofluoreszenz-Mikroskopie und subzelluläre Fraktionierung gezeigt werden, dass Nox1 in der Plasmamembran lokalisiert ist und Nox4 in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) verbleibt. Um die strukturellen Unterschiede zwischen Nox1 und Nox4, die eine Rolle bei der intrazellulären Lokalisation, den Aktivierungsmechanismen und der Art der abgegebenen ROS spielen könnten, zu identifizieren, wurden chimäre Proteine aus Nox1 und Nox4 konstruiert und analysiert. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die konstitutive Aktivität von Nox4 durch den zytosolischen Bereich vermittelt wird. Dafür ist allerdings der komplette zytosolische Bereich ab der 6. Transmembrandomäne nötig, chimäre Konstrukte mit einem kürzeren Anteil des zytosolischen Bereichs von Nox4 waren nicht aktiv. Für die Aktivierung von Nox1 dagegen ist der zytosolische Bereich nicht ausreichend, vermutlich spielen weitere Interaktionen mit Bereichen im transmembranen Teil des Proteins ebenfalls eine Rolle. Für die korrekte intrazelluläre Lokalisation benötigen Membranproteine ein N-terminales Signalpeptid. Wenn das vorhergesagte Signalpeptid von Nox1 durch das von Nox4 ausgetauscht wurde, zeigte dieses chimäre Protein keine Plasmamembran-Lokalisation mehr, es war stattdessen in vesikelähnlichen Strukturen unterhalb der Plasmamembran lokalisiert. Das Signalpeptid von Nox1 war nicht dazu in der Lage, Nox4 zur Plasmamembran zu transportieren, das Protein war weiterhin im ER lokalisiert, was darauf hindeutet, dass Nox4 noch weitere Mechanismen besitzt, die seine ER-Lokalisation bedingen. Der Austausch des Signalpeptids von Nox4 gegen das von Nox1 führte dazu, dass das chimäre Protein statt H2O2 O2- produzierte. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass der N-Terminus von Nox4 bei der H2O2-Produktion eine Rolle spielt. Experimente mit Nox1 und Nox4 mit N-terminalem Myc-Tag deuteten darauf hin, dass nur der N-Terminus von Nox1 prozessiert wird, also dass das Signalpeptid während der co-translationalen Translokation abgespalten wird. Ohne Signalpeptid waren sowohl Nox1 als auch Nox4 inaktiv. Die dritte extrazytoplasmatische Schleife von Nox4 enthält 28 zusätzliche Aminosäuren verglichen mit Nox1, die sich auf zwei Bereiche aufteilen. Eine Deletion der Aminosäuren, die nur in Nox4 vorhanden sind, führte dazu, dass das Protein O2- anstelle von H2O2 produzierte, ohne dass die intrazelluläre Lokalisation verändert wurde. Zwei konservierte Cysteine innerhalb der deletierten Bereiche scheinen bei diesem Prozess eine Rolle zu spielen, vermitteln den Effekt aber nicht alleine, da nach Mutation dieser Cysteine die Umkehr der ROS-Produktion nicht ganz so stark war wie bei der Deletion der kompletten Bereiche. In Nox1 sind die Cysteine wahrscheinlich in die Aktivierung des Proteins involviert, da deren Mutation die Aktivität von Nox1 reduzierte. Der N-Terminus und die dritte extrazytoplasmatische Schleife von Nox4 sind somit an einem Prozess beteiligt, der die H2O2-Produktion von Nox4 vermittelt. Die entsprechenden Abschnitte in Nox1 scheinen andere Funktionen zu erfüllen. Das Signalpeptid von Nox1 ist für die korrekte intrazelluläre Lokalisation in der Plasmamembran verantwortlich; die dritte extrazytoplasmatische Schleife ist wahrscheinlich an der Aktivierung des Proteins beteiligt. In dieser Arbeit konnten also strukturelle Unterschiede zwischen Nox1 und Nox4 in verschiedenen Bereichen der Proteine identifiziert werden, die für die unterschiedliche intrazelluläre Lokalisation und die Art der produzierten ROS verantwortlich sind.
Neuropathische Schmerzen werden durch Läsionen im zentralen oder peripheren Nervensystem ausgelöst. Sie treten z.B. bei der diabetischen Polyneuropathie oder nach einem Bandscheibenvorfall auf und sind durch die Symptome Allodynie und Hyperalgesie gekennzeichnet. Bislang lassen sich neuropathische Schmerzen nur unzureichend behandeln, weshalb ein großer Bedarf an neuen, besser wirksamen und verträglicheren Arzneimitteln besteht. Die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Arzneimittel ist die Erforschung der molekularen Mechanismen von Neuropathien. Im ersten Projekt dieser Dissertation sollten deshalb mit Hilfe der differenziellen Gelelektrophorese Proteine identifiziert werden, die nach Induktion neuropathischer Schmerzen im Lumbalmark von Ratten reguliert sind. Durch vergleichende Proteomanalyse konnte gezeigt werden, dass 55 Proteine 7 Tage nach Induktion neuropathischer Schmerzen im Lumbalmark der Ratte differenziell exprimiert werden. 54 Proteine zeigten ein verminderte, und ein Protein eine gesteigerte Expression im Modell der „spared nerve injury“ (SNI). Durch massenspektrometrische Analyse der Proteinspots konnten 38 Proteine eindeutig identifiziert werden. Einige dieser Proteine sind möglicherweise an zentralen Sensibilisierungsvorgängen beteiligt und könnten somit als neue Zielmoleküle für die Schmerztherapie fungieren. Die meisten der deregulierten Proteine stehen im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel und dem zellulären Metabolismus. Aufgrund der verminderten Expression dieser Proteine deutet vieles darauf hin, dass es 7 Tage nach SNI auf spinaler Ebene zu degenerativen Prozessen wie z.B. dem Abbau der Myelinscheide kommt. Mit einer Reihe ausgewählter Proteine wurden zusätzlich Genexpressionsanalysen mittels RT-PCR durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass zahlreiche Proteine, die im DIGE Experiment auf Proteinebene eine reduzierte Expression aufwiesen, schon auf Transkriptionsebene reguliert sind. Einige Gene waren in ihrer mRNA-Expression jedoch nicht verändert, was ein Hinweis darauf ist, dass die beobachteten Regulationen auf translationale bzw. posttranslationale Modifikationen zurückzuführen sind. Eines der Proteine, welches aufgrund der peripheren Nervenläsion eine deutlich geringere spinale Expression zeigte, wurde anhand des Massenspektrums als Latexin identifiziert. Latexin ist ein Inhibitor der Carboxypeptidase A Aktivität und spielt bei der Schmerzweiterleitung und Schmerzverarbeitung eine Rolle. Darüber hinaus wurde der Abbau von Latexin in der Literatur mit der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit wurde die periphere und zentrale Expression von Latexin mit Hilfe verschiedener molekularbiologischer Methoden untersucht. Dabei zeigte sich, dass Latexin unter neuropathischen Bedingungen im Lumbalmark sowohl auf Transkriptionsebene, als auch auf Translationsebene signifikant reduziert vorliegt. Zusätzlich wurde mit Hilfe eines Aktivitätsassays nachgewiesen, dass eine verminderte Latexinexpression zu einer signifikanten Erhöhung der Carboxypeptidase-Aktivität führt. Im peripheren Nervensystem konnte im Gegensatz zum zentralen Nervensystem keine Modulation von Latexin beobachtet werden. Um die funktionelle Relevanz von Latexin bei neuropathischen Schmerzen zu charakterisieren, wurden am Ende der Dissertation rekombinante Adenoviren hergestellt, mit deren Hilfe eine spinale Latexinüberexpression erreicht werden sollte. Die dazugehörigen Tierversuche wurden erst nach Abschluss dieser Arbeit durchgeführt. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden mit NF-kappaB p50 Knockout-Mäusen mehrere Schmerztests durchgeführt, die gezeigt haben, dass p50 Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Tieren signifikant weniger akute und chronische Entzündungsschmerzen hatten. In einem zweiten Projekt sollte deshalb untersucht werden, welche molekularen Mechanismen dem verminderten Schmerzverhalten der Knockout Tiere zugrunde liegen. Anhand von RT-PCR Experimenten konnte gezeigt werden, dass das NF-kappaB abhängige, proinflammatorische Gen COX-2 8 Stunden nach Zymosaninjektion in eine Hinterpfote bei den Wildtyp-Tieren im Lumbalmark signifikant erhöht war, während bei den Knockout-Mäusen keine signifikante Veränderung zu beobachten war. Weiterhin wurden Änderungen der Proteinexpression und der Genexpression im Lumbalmark von NF-kappaB Knockout- und Wildtyp-Tieren mittels 2D-Gelelektrophorese bzw. RNA-Microarray untersucht. Beim Vergleich der Proteinexpressionsmuster zeigten sich bei 5 Proteinen Regulationen infolge der p50 Deletion, während mit Hilfe des RNA-Microarrays 7 differenziell exprimierte Gene identifiziert werden konnten, die auf das Fehlen der p50 Untereinheit zurückzuführen sind. Zusammenfassend lässt sich aus diesen Befunden schlussfolgern, dass die p50 Untereinheit des Transkriptionsfaktors NF-kappaB als Zielmolekül für die Therapie akuter und chronischer Entzündungsschmerzen geeignet sein könnte. Es wird vermutet, dass die p50 Untereinheit von NF-kappaB bei chronischen Entzündungsschmerzen auf zentraler Ebene an einer Aktivierung proinflammatorischer Stimuli beteiligt ist, während p50 bei akuten Schmerzen wahrscheinlich eine konstitutive Rolle spielt.
Im Laufe der Evolution hat sich bei allen Lebewesen eine innere Uhr entwickelt, die u.a. zirkadiane Rhythmen vieler Körperfunktionen, wie z. B. bei Säugetieren die Körpertemperatur oder auch den Schlaf-Wach-Rhythmus steuert. Diese innere Uhr befindet sich bei Säugetieren im SCN des Hypothalamus. Das adulte molekulare Uhrwerk setzt sich aus Transkriptions-/ Translations-Rückkopplungsschleifen zusammen, in denen die Translationsprodukte der Uhrengene eine wesentliche Rolle spielen. Dabei sind CLOCK und BMAL aktivierende Transkriptionsfaktoren, die konstitutiv vorhanden sind. PER und CRY sind negative Regulatoren der Genexpression, die im Gegensatz zu CLOCK und BMAL1 rhythmisch auftreten. Es sollte nun am Beispiel der Labormaus die ontogenetische Entwicklung des zirkadianen Systems untersucht werden, um festzustellen, wann diese innere Uhr zu „ticken“ anfängt. Dazu wurden die Uhrengenproteine im SCN der Maus am Embryonaltag 18, am Postnataltag 2 und im adulten Tier im Tagesgang immunhistochemisch dargestellt. Wir konnten zeigen, dass die positiven Regulatoren BMAL1 und CLOCK während des zirkadianen Zyklus im fötalen SCN vorhanden waren, jedoch war die Anzahl der Zellen mit einer CLOCK-IR in den Feten signifikant geringer als in den Neugeborenen und in den Adulten. Diese Differenz zwischen BMAL1-Zellen und CLOCK-Zellen im fötalen SCN deutet darauf hin, dass BMAL1 im sich entwickelnden SCN einen anderen Dimerisationspartner als CLOCK hat. Möglicherweise spielen BMAL1 und CLOCK unterschiedliche Rollen im sich entwickelnden SCN. Auch gibt es nur eine geringe Anzahl von fötalen SCN Zellen, die einen Rhythmus von mPER1 und mPER2 aufweisen. Daher wird vermutet, dass nur wenige Zellen im fötalen SCN zur Rhythmogenese fähig sind (sog. Schrittmacherzellen). Der fötale SCN zeigt auch nur wenige Zellen, die eine Immunreaktion für mCRY1 zeigen, während mCRY2 noch gar nicht nachweisbar ist. Diese geringe Menge an mCRY1 im fötalen SCN reicht scheinbar aus, um die mPER-Proteine vor der Proteolyse zu schützen. mCRY1 zeigt jedoch noch keinen zirkadianen Rhythmus im fötalen SCN, was darauf hindeutet, dass hier das molekulare Uhrwerk noch nicht vollständig ausgereift ist. Da die PER-Rhythmen im fötalen SCN die gleiche Phasenlage wie im Muttertier aufweisen, kann davon ausgegangen werden, dass die Schrittmacherzellen durch mütterliche Signale synchronisiert werden. Die Anzahl der CLOCK-ir SCN Zellen sowie die Anzahl der SCN Zellen, die einen zirkadianen Rhythmus von mPER1 aufweisen, nimmt im Neugeborenen graduell zu. Interessanterweise steigt auch die Anzahl der synaptischen Verbindungen zwischen den SCN Neuronen während dieser Entwicklungsphase an, und auch auf Lichtreize reagiert der SCN bereits schon kurz nach der Geburt. Diese zeitliche Korrelation deutet darauf hin, dass neuronale Kopplung sowie photische Stimulation die Ausreifung des endogenen Rhythmusgenerators im SCN antreiben.
Hintergrund: In den letzten Jahren ist der Diabetes mellitus zunehmend in den Fokus des weltweiten Interesses gerückt. Zahlreiche Arbeiten konnten eindrucksvoll aufzeigen, dass der Diabetes mellitus mit einer erhöhten Morbidität, einer verringerten Lebensqualität und Lebenserwartung sowie mit enormen Kosten für den einzelnen sowie die Gesellschaft verbunden ist. Um dieser „Lawine“ entgegenzutreten, sind in den letzten Jahren zahlreiche Anstrengungen unternommen worden. Eine war die Einführung zahlreicher neuer Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, wie beispielsweise der kurzwirksamen Insulinanaloga. Aus pathophysiologischer Sicht bieten die Insulinanaloga gegenüber dem entsprechenden kurzwirksamen Humaninsulin zahlreiche Vorteile. Seit Einführung des ersten kurzwirksamen Insulinanalogas steht aber auch die Frage im Raum, ob und in wie weit die erheblichen Mehrkosten, die eine Therapie mit Insulinanaloga im Vergleich zu kurz wirksamem Humaninsulin verursachen, durch einen Zusatznutzen gerechtfertigt sind. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 sowie eine Bewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen aus dem Jahr 2005 bescheinigten den kurzwirksamen Insulinanaloga nur einen geringen bzw. keinen Zusatznutzen im Vergleich zu Humaninsulin. Werden neben dem IQWiG-Bericht weitere Quellen herangezogen, die Aussagen zum Nutzen von Medikamenten machen, wie beispielsweise Leitlinien, finden sich zum Teil widersprüchliche Aussagen, obwohl alle zuvor genannten Publikationen für sich in Anspruch nehmen, die Grundlagen der Evidence based Medicine zu berücksichtigen. Sowohl innerhalb der primären (Klinische Studien) und sekundären (Metaanalysen, HTAs, Leitlinien) klinischen Evidenz, als auch im Vergleich zu Studien zur Pharmakokinetik und –dynamik herrscht eine Diskrepanz, die weiterer Analysen im deutschen Versorgungskontext bedarf. Methodik und Daten: Es wurde ein systematischer Review zu Metaanalysen über den Vergleich von kurzwirksamen Insulinanaloga vs. kurzwirksamem Humaninsulin wie auch zu Leitlinien hinsichtlich Empfehlungen zur Anwendung von kurzwirksamen Humaninsulin bzw. Insulinanaloga in der Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 3 Behandlung von Typ-2-Diabetikern durchgeführt. Die identifizierten Publikationen wurden nach internationalen Kriterien und mit Methoden der EbM bewertet. In einem zweiten Schritt, wurde die Versorgungsrealität, abgebildet über Routinedaten der Gesetzlichen Krankenversicherung Gmünder ErsatzKassse, untersucht. Hierfür wurden sowohl die Stammdaten, Arzneimitteldaten, Stationäre- und ambulante Daten sowie Daten aus den Disease Management Programmen verwendet. Die Identifikation von Typ-2-Diabetikern die erstmals ein kurzwirkendes Insulin nutzten, erfolgte über ein mehrstufiges Prinzip, welches eine Erweiterung der „internen Diagnosevalidierung“ nach Ferber und Kollegen darstellt. In einem abschließenden dritten Schritt werden die Ergebnisse aus dem deutschen Versorgungskontext mit den Angabenaus der publizierten klinischen Evidenz abgeglichen. Ergebnisse: Neben dem Abschlussbericht des IQWiG konnten über die systematische Evidenzrecherche zwei weitere systematische Reviews inklusiver Metaanalyse sowie 16 Leitlinien identifiziert und in die Untersuchungen eingeschlossen werden. Im Vergleich der verschiedenen Datensätze zeigt sich eine große Diskrepanz zwischen Studienpatienten auf der einen und Patienten im deutschen Versorgungskontext auf der anderen Seite. Insgesamt konnte die vorliegende Arbeit die nicht ausreichende Evidenzbasis für einen Zusatznutzen der Analoga erneut bestätigen und weiteren Forschungsbedarf aufzeigen. Fazit: Die kurzwirksamen Insulinanaloga sind nur ein Beispiel für Arzneistoffe (-klassen), bei denen Fragen zur Kosten-Nutzen-Relation aufgrund hoher Tagestherapiekosten und eines geleichzeitig beschränkten Budgets der GKV relevant sind. Die Zukunft unseres Gesundheitssystems wird mit davon abhängen, wie das Verfahren der Kosten-Nutzen-Bewertung konkret in Deutschland umgesetzt wird bzw. wie der Marktzugang geregelt werden soll. Eine Grundbedingung ist hierbei, dass die Versorgungs- wie auch die Outcomeforschung in Deutschland ausgebaut, der Umgangmit fehlenden Daten umfassend diskutiert wird und die verfügbaren Daten stärker miteinander verknüpft werden.
Durch die zunehmende Weiterentwicklung maschineller Aufbereitungssysteme im Fachbereich der Endodontie ist es notwendig, diese Systeme auf ihre klinische Effizienz hin zu untersuchen, bevor sie am Patienten angewendet werden. In dieser Studie wurden drei drehmomentbegrenzte Endodontiemotoren zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung der Firmen Vereinigte Dentalwerke (München), J Morita (Japan) und ATR (Italien) miteinander verglichen. Dabei wurden alle Motoren mit FlexMaster-Instrumenten (VDW, München) betrieben. Bei der Untersuchungsmethode wurde eine Modifikation der BRAMANTE-Technik angewandt. Die Wurzelkanalaufbereitung erfolgte nach der "Crown-down"-Methode. Ziel dieser Studie war es, einen quantitativen Vergleich des unbehandelten und des aufbereiteten Wurzelkanalquerschnitts durch digitalisierte Abbildungen unter mikroskopischer Vergrößerung möglichst detailgenau zu erfassen und anschließend computerunterstützt eine präzise quantitative Auswertung der Effizienz der einzelnen Systeme vorzunehmen. Vor allen Dingen sollte die Präzision der Aufbereitung nicht nur in der apikalen Region überprüft werden, sondern auch in weiteren Bereichen des Wurzelkanals. Von den in Polyacrylatblöcken fixierten Zähnen wurden je sieben horizontale Schnitte (Durchmesser: 1,5 mm), beginnend vom Apex, ähnlich der Technik von BRAMANTE, angefertigt. Vor und nach der Wurzelkanalaufbereitung wurden alle Wurzelkanalquerschnitte mittels analoger Fotografie (CCD Kamera/Kappa Messtechnik) und unter 12-facher makroskopischer Vergrößerung (Makroskop Wild M420, Hersteller: Leica) aufgezeichnet. Damit die große Anzahl der Bilder Software-unterstützt vermessen werden konnte, mussten die analogen Bilddaten digitalisiert werden. Die Konvertierung der analogen Daten erfolgte mit der "Hollywood-Bridge" (Hersteller: Dazzle). Zur Vermessung der Flächen wurde ein Software-Programm der NASA (Image 2000) verwandt. In allen drei Versuchsgruppen wurden n = 20 Kanäle aufbereitet. Die erste Versuchsgruppe wurde mit dem Endo IT control, die zweite Versuchsgruppe mit dem Tecnika-Vision und die dritte mit dem Dentaport aufbereitet und miteinander verglichen. Die Gruppen Endo IT control und Tecnika-Vision wiesen für den durchschnittlichen Substanzabtrag nahezu identische Mittelwerte von 0,114 mm2 auf. Bei der Gruppe Dentaport ergab sich neben dem niedrigsten Mittelwert für den durchschnittlichen Substanzabtrag gleichzeitig der geringste Mittelwert von 570,15 sec. für die Aufbereitungszeit. Verluste an Arbeitslängen sind bei allen Systemen aufgetreten, wobei die Gruppe Tecnika-Vision mit 16 Fällen die meisten Verluste zu verzeichnen hatte. In der vorliegenden Studie sind insgesamt 17 FlexMaster-Feilen frakturiert, hierbei fiel die Gruppe Tecnika-Vision mit sieben Instrumentenbrüchen auf. Die Mittelwerte der Gruppen unterschieden sich jedoch nur geringfügig, sodass sich keine signifikanten Unterschiede bei den statistischen Tests ergaben. Die Aufbereitung der Wurzelkanäle wurde ausschließlich mit FlexMaster-Feilen durchgeführt. Für den Abtrag scheinen die Geometrie des Instruments und die Beschaffenheit der Schneide wichtiger zu sein als die Wahl des Motors. In dieser Studie wurde der Gesamtabtrag nach Aufbereitung ermittelt. Dabei blieb unberücksichtigt, ob der Materialabtrag gleichmäßig erfolgte.
Anfang 2003 veröffentlichte Ettore Ghibellino erstmals die These einer geheimen Liebesbeziehung zwischen Herzogin Anna Amalia und Johann Wolfgang von Goethe. Als Jurist, ausgebildet u.a. in Tübingen, Oxford und Rom, in Bayreuth im Bereich der Staatstheorie promovierend, führten Ghibellinos literarische Interessen ihn 2001 nach Weimar. Während er das Werk des von ihm wiederentdeckten römischen Dichters Giuseppe Maccari (1840-1867) übersetzte und herausgab, stieß er auf Widersprüche in Goethes Leben, die schließlich zu der These führten, dass eine Liaison zwischen Goethe und Charlotte von Stein wegen der damaligen Standesschranken vorgetäuscht worden sei, während Goethes Liebe in Wirklichkeit Charlottes Herrin, Anna Amalia, gegolten habe. Die Inszenierung habe ein Jahrzehnt gewährt, doch als sie aufzufliegen drohte, habe sich Goethe gezwungen gesehen, seiner Liebe zur Fürstin zu entsagen. Nach Ghibellino erzählen Anna Amalia und Goethe die Geschichte ihrer tragischen Liebe mittels der "stummen Sprache" der Kunst, namentlich in Gemälden, Skulpturen, Parkanlagen, Gebäuden, Partituren und vor allem in Goethes Liebesdichtung, die ab seiner Ankunft in Weimar Anna Amalia gegolten habe.
Strukturelle Analyse des CusCBA-Systems von Escherichia coli Kupfer ist als Kofaktor in vielen Enzymen ein essentielles Spurenelement. Die Aufrechterhaltung der Kupferhomöostase ist für die Zelle enorm wichtig, da es sich um ein redox-aktives Übergangsmetall handelt, das selbst in geringsten Konzentrationen toxisch wirkt. Gewöhnlich ist in der Zelle kein einziges freies Kupferion nachweisbar, da die Zelle redundante Mechanismen für die Detoxifikation von Kupfer besitzt. Ein Mechanismus zur Detoxifikation von Kupfer und Silber in E. coli ist das Cus-System. Es handelt sich um einen vierteiligen Effluxkomplex, der sich aus dem inneren Membranprotein CusA, dem periplasmatischen Membranfusionsprotein CusB und dem TolC ähnlichen äußeren Membranprotein CusC zusammensetzt. Das vierte Protein dieses Systems, CusF, dient im Periplasma als Kupferchaperon. Dieser Komplex ermöglicht das Ausschleusen von Cu(I)- und Ag(I)-Ionen aus dem Cytoplasma über das Periplasma und die äußere Membran in einem einzigen Schritt. In dieser Arbeit sollte die Röntgenstruktur des periplasmatischen Proteins CusB geklärt werden, um anhand struktureller Daten analysieren zu können wie CusA und CusC über CusB miteinander verbunden sind und welche Konformationsänderungen dabei vonstatten gehen. CusB wurde dafür über Ni2+-Chelat-Affinitätschromatographie und Größenausschluss-Chromatographie bis zur Homogenität gereinigt. Das Protein lag in Lösung als Monomer vor. Kristalle von CusB wurden nach der Dampfdiffusionsmethode des hängenden Tropfens hergestellt, wobei Kristalle in nur einem von 500 verschiedenen Ansätzen entstanden sind. Röntgenstreuung wurde bis zu einer Auflösung von 8 Å am ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) in Grenoble gemessen. Die Streuung der Kristalle ließ starke Anisotropie und hohe Mosaizität erkennen. Um die Qualität der Kristalle von CusB zu verbessern, wurden Kristalle des Proteins ohne Hexahistidinanhängsel hergestellt. Diese Kristalle zeigten in Röntgenstreuungsexperimenten keine Verbesserung der Auflösung und Qualität. Die Röntgenstrukturen und Analysen durch Protease-Verdau von den zu CusB verwandten Proteinen AcrA und MexA zeigten, dass in diesen die N-Termini und C-Termini unstrukturiert sind. Deswegen wurden zunächst Konstrukte von CusB hergestellt in denen verschieden lange Bereiche des N-Terminus deletiert wurden. Ein Konstrukt von CusB, in dem die ersten 20 Aminosäuren deletiert waren, konnte in 10 von 500 Ansätzen kristallisiert werden. Nach Feinabstimmung der initialen Ansätze wurde für Kristalle dieses Konstrukts eine Auflösung von 5,3 Å am ESRF in Grenoble gemessen. Allerdings wies die Röntgenstreuung ebenfalls ein starke Anisotropie und Mosaizität auf, so dass die Struktur dieses Proteins nicht gelöst werden konnte. Strukturelle Analyse des RNAi-Suppressors B2 des Nodamura Virus: RNAi (RNA-Interferenz) bezeichnet einen sequenzspezifischen RNA-Degradationsprozess, um die Synthese eines Proteins zu verhindern. Zwei RNA-Typen wirken als Auslöser der RNAi: Doppelsträngige RNA dient als Vorläufer von siRNAs (small interfering RNAs), während einzelsträngige RNA mit Stamm-Schleifen-Strukturen als Vorläufer der miRNA (microRNA) dient. SiRNA und miRNA werden durch die Typ III Endonuklease Dicer im Cytoplasma produziert, sind 21-30 Nukleotide lang mit charakteristischen 2-NukleotidÜberhängen am 3’-Ende. Über den Komplex aus Dicer und dem doppelsträngige RNA-bindenden Protein R2D2 werden diese kleinen RNAs an das Protein Argonaute (AGO) abgeben. Dieses baut einen Strang der doppelsträngigen, kleinen RNAs über seine RNAse-Aktivität ab und hält den anderen (Führungs-) Strang gebunden. Daraufhin wird entweder komplementäre mRNA abgebaut oder die Translation komplementärer mRNA verhindert. RNAi dient im Organismus unter anderem der Verteidigung gegen Viren, wobei die Expression viraler Proteine durch RNAi verhindert wird. Durch Koevolution haben Viren allerdings Mechanismen zur Unterdrückung der RNAi in den Wirtszellen entwickelt. Ein RNAi Suppressor ist das Protein B2 des Nodamura Virus (NMV B2). Um Mechanismen und Gemeinsamkeiten der RNAi Suppression durch Viren analysieren zu können, wurde in dieser Arbeit die Röntgenstruktur der RNA bindenden Domäne von NMV B2 gelöst. Hierfür wurde ein Konstrukt (Aminosäuren 1-79) bis zur Homogenität aufgereinigt. Kristalle wurden mit einer Proteinkonzentration von 15 mg/ml mittels der Dampfdiffusions-Methode des hängenden Tropfens hergestellt. Diese wuchsen innerhalb von zwei Tagen als lange Nadeln mit Ausmaßen von 200 x 10 x 10 μm. Bei Messungen am ESRF in Grenoble wurde eine Auflösung bis 2,5 Å erreicht. Das Protein kristallisierte mit einem Dimer pro asymmetrischer Einheit. Die Kristalle wuchsen in der Raumgruppe P212121 mit den Einheitszelldimensionen a = 32.2, b = 56.6, c = 98.6. Die Phase wurde über molekularen Ersatz mit der Struktur des homologen Proteins B2 des Flock House Virus (FHV B2) bestimmt. Die Struktur stellte sich als ein gestrecktes Dimer mit einer Größe von ca. 55 x 10 x 15 Å, bestehend aus drei Alpha-Helices pro Monomer dar. Trotz geringer Sequenzidentität von NMV B2 und FHV B2 zeigten beide Strukturen ein Vier-Helix-Bündel, das von einer sehr kurzen Helix am C-Terminus bedeckt ist. Bei einem Vergleich der RNA-bindenden Aminosäurereste der beiden Strukturen fällt ein hoher Grad an Konservierung auf. Von zehn RNA-interagierenden Resten sind fünf identisch. Die RNA bindenden Reste werden von beiden Monomeren des Dimers beigetragen. So ist wohl mindestens ein Dimer für die RNA-Bindung durch B2 Proteine notwendig.
Da BNP und NT-proBNP hauptsächlich im linken Ventrikelmyokard sezerniert werden, hat man herausgefunden, dass diese beiden Peptidhormone die linksventrikulären Funktionen besser reflektieren als andere neurohumorale Faktoren. Die Einführung von vollautomatisierten, schnellen Bioassays für die Bestimmung der BNP-Werte und des aminoterminalen Teils seines Prohormons (NT-proBNP) machte es möglich den Test auch in der Notaufnahme zu verwenden. In dieser Studie zeigte sich, dass der NT-proBNP Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bedeutend höher lag, als bei Patienten die keine Anzeichen von Herzinsuffizienz aufwiesen. Weiterhin korrelierte NT-proBNP positiv mit dem enddiastolischen und endsystolischen Volumen, der Wandspannung, Herzmasse und dem Alter. Eine negative Korrelation bestand zur Ejektionsfraktion. Außerdem zeigte sich eine positive Korrelation zur NYHA-Klassifikation. Damit spiegelt NT-proBNP den Schweregrad der Erkrankung wieder. Sowohl BNP als auch NT-proBNP erlauben als kardiale Marker durch einen Bluttest mit guter Sensitivität und Spezifität die Diagnosestellung einer Herzinsuffizienz. Allerdings müssen die Plasmakonzentrationen von BNP und NT-proBNP immer im Zusammenhang mit Patientenalter, Geschlecht und möglicher renaler oder pulmonaler Erkrankungen beurteilt werden, da diese Faktoren Einfluss auf die Werte nehmen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein Plasmaspiegel oberhalb des Medianwertes sowie in höheren Quartilen mit einer signifikanten Zunahme der Mortalität einhergehen. Oft ist es schwierig zwischen kardialen und extrakardialen Ursachen einer Dyspnoe zu unterscheiden, besonders dann wenn physische Zeichen einer Herzinsuffizienz wie z. B. dritter Herzton oder Ödeme fehlen. Beide natriuretischen Peptide sind bedeutend für die Diagnostik in der Kardiologie. Zur Diagnosestellung sollten BNP und NT-proBNP behutsam und in Anbetracht der klinischen Umstände interpretiert werden und niemals als alleinige Marker genutzt werden. Vielmehr sollten sie dazu dienen eine Diagnosestellung zu bekräftigen. Beide Peptide scheinen äqivalente diagnostische und prognostische Marker zu sein, obwohl mehr klinische Erfahrung für BNP existiert. Obwohl NT-proBNP von Faktoren wie Alter und renaler Dysfunktion nachteilig beeinflusst wird, weist NT-proBNP deutliche Vorteile gegenüber BNP auf. NT-proBNP hat eine längere Halbwertszeit, höhere Plasmakonzentrationen, sowie eine bessere Probenstabilität und spiegelt gut Veränderungen der Hämodynamik wieder. Ein weiteres Einsatzgebiet für NT-proBNP ist das Therapiemonitoring zur optimalen Anpassung der pharmakologischen Therapie. Es hat sich gezeigt, dass NT-proBNP als Marker für Herzinsuffizienz BNP ebenbürtig ist. NT-proBNP hat als Biomarker die Forschungsphase schnell verlassen und sich zum klinisch nützlichen Test entwickelt.
Frankfurts Architekturgeschichte im Spätmittelalter bietet ein gutes Beispiel dafür, wie die architektonische Markierung des städtischen Raums Hand in Hand geht mit Umgestaltungen des sozialen Raums. Denn seit der zweiten Hälfte des 14. Jahrhunderts lässt sich eine radikale Veränderung der Frankfurter Stadtstruktur und ihrer Hauptmonumente feststellen. Dabei geht es nicht allein um die schiere Vergrößerung des Stadtgebietes, das 1333 bis 1428 mit einer neuen Ummauerung gesichert wird und in dem zahlreiche Neubauten – allen voran der Domturm – entstehen. In einem tiefer gehenden Sinn erhält der öffentlich-städtische Raum eine neue kommunikative Fähigkeit, die im unmittelbaren Zusammenhang mit der nachhaltigen Etablierung einer oligarchisch die Geschäfte der Stadt bestimmenden Patrizierschicht steht. Die Stadt wird gleichsam die Bühne, auf der die kulturelle Hoheit einiger eng miteinander verfl ochtener, gleichwohl auf Exklusivität insistierender Geschlechter inszeniert wird. Diese werden bis weit in die Neuzeit die Geschicke Frankfurts bestimmen, man denke nur an die Namen derer von Holzhausen, von Glauburg und anderer. Zu den wesentlichen Momenten dieser Selbstdarstellung gehören die öffentliche Präsentation von christlicher Frömmigkeit und sozialer Exklusivität, von Anciennität (der angeblich weit in die Vergangenheit zurückreichenden Abstammung) und Unternehmungsgeist sowie einer besonderen städtisch-patrizischen Identität –, aber auch das Ausgrenzen von als bedrohlich empfundenen Fremden, insbesondere den Juden. Die Stiftung von anspruchsvollen Privatkapellen, die Förderung einer städtischen Chronistik und die allgegenwärtige Evokation von namhaften Stadtgründern bilden einige der Faktoren, die in der Tendenz mit zahlreichen anderen Städten der Zeit übereingehen, aber eben in bezeichnender Weise auch heute noch zu markant unterschiedlichen Identitäten jeder dieser Städte beitragen. Das »Image« von Frankfurt wurde seit dem späten 14. Jahrhundert geprägt, und dazu trugen in hohem Maße gerade auch architektonische und städtebauliche Momente bei.
»Die Stadt so grau wie die Gesichter…?« : Frankfurt als Impulsgeber zweier zeitgenössischer Romane
(2009)
Regulation des matrizellulären Proteins SMOC-1 durch Zytokine und Stickoxid in Rattenmesangiumzellen
(2009)
Zytokine stimulieren in Mesangiumzellen die Produktion und die Freisetzung großer Mengen entzündlicher Mediatoren. In dieser Arbeit wurden mit Hilfe der RAP-PCR („RNA arbitrarily primed polymerase chain reaction“), einer auf mRNA basierenden „Differential display“-Methode, die Effekte von Interleukin-1β (IL-1β) auf das Genexpressionsmuster in glomerulären Rattenmesangiumzellen untersucht. Dabei wurde das matrizelluläre Glykoprotein „Secreted modular calcium-binding protein-1“ (SMOC-1) identifiziert, welches in Mesangiumzellen durch IL-1β herunterreguliert wird. SMOC-1 wird von verschiedenen Zelltypen exprimiert und sezerniert, doch seine biologische Funktion konnte bisher nicht aufgedeckt werden. Weitere Experimente bestätigten, dass die mRNA- und Proteinexpression von SMOC-1 durch proinflammatorische Zytokine, wie IL-1β und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) herunterreguliert wird. Dieser Effekt wird zu einem großen Teil durch die endogene Freisetzung von Stickoxid (NO) aufgrund der Aktivität der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) und der nachfolgenden Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) vermittelt. Außerdem tragen auch reaktive Sauerstoffver-bindungen (ROS), deren Bildung durch die Zytokine verstärkt wird, zur Herunter-regulierung der SMOC-1-Expression bei. Durch In-situ-Hybridisierungsexperimente konnte ferner gezeigt werden, dass die Hemmung der NO-Synthese durch den spezifischen iNOS-Inhibitor L-NIL in einem Rattenmodell der anti-Thy1.1-Glomerulonephritis die SMOC-1-Expression deutlich erhöhte. Dies belegt somit auch in vivo die biologische Relevanz von NO in der Modulierung der SMOC-1-Expression. Die funktionelle Rolle von SMOC-1 in Mesangiumzellen wurde durch die Hemmung der SMOC-1-Expression mit Hilfe einer spezifischen siRNA untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Hemmung von SMOC-1 eine deutliche Inhibierung der mRNA-Expression von „Transforming growth factor β1“ (TGF-β1) sowie dessen Gesamtproteinspiegel zur Folge hat. Auch die Aktivität von TGF-β1 wurde reduziert, wie anhand der verringerten Spiegel an aktivem TGF-β1-Protein und der verringerten mRNA-Expression bekannter TGF-β-regulierter Gene, wie „Connective tissue growth factor“ (CTGF), „Plasminogen activator inhibitor-1“ (PAI-1) und Biglykan gezeigt wurde. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle von SMOC-1 bei der Modulierung des TGF-β1-Signalwegs hin. Zusammenfassend betrachtet scheint NO die SMOC-1-Expression in der akuten glomerulären Entzündung zu vermindern und dadurch die TGF-β-getriebenen profibrotischen Signalprozesse zu limitieren. Der zweite Aspekt dieser Arbeit befasst sich mit der Rolle von Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) in der IL-1β-vermittelten Expression der induzierbaren NO-Synthase. PPARα-Aktivatoren steigern in Mesangiumzellen die IL-1β-induzierte Aktivität der iNOS, während die Hemmung von PPARα durch spezifische Inhibitoren oder siRNA die iNOS-Expression/-Aktivität deutlich reduziert. Die Ergebnisse von Promotor-studien zeigten die essentielle Rolle einer möglichen PPAR-Bindestelle im iNOS-Promotor. IL-1β scheint die Bildung eines endogenen PPAR-Liganden zu induzieren, wodurch die Bindung von PPAR-Proteinkomplexen an das regulatorische DNA-Element im iNOS-Promotor verstärkt und dessen Aktivität gesteigert wird. Daneben scheinen jedoch auch Nebeneffekte der PPAR-Aktivatoren, wie die Freisetzung von ROS, zur synergistischen Wirkung auf die IL-1β-induzierte iNOS-Expression beizutragen. Die Wirkung von dualen PPARα/γ-Aktivatoren auf entzündliche Prozesse wird seit längerem diskutiert, daher wurden die biologischen Effekte von neu synthetisierten möglichen dualen PPARα/γ-Aktivatoren auf Entzündungsparameter, wie z. B. die iNOS-Expression, in Mesangiumzellen untersucht. Alle untersuchten Aktivatoren steigerten in der Form von Esterverbindungen die IL-1β-induzierte Expression der iNOS sowie der sekretorischen Phospholipase A2 (sPLA2), während die entsprechenden freien Säuren wenig Effekte zeigten. Diese proinflammatorische Wirkung scheint jedoch weniger auf einer Aktivierung des PPAR-Rezeptors zu beruhen als auf der Freisetzung von ROS, die durch die Aktivatoren teilweise deutlich erhöht wurde. Weitere Experimente zur Charakterisierung der PPAR-spezifischen Wirkung der Aktivatoren sowie zur optimalen Wirkkonzentration sind nötig, bevor der Effekt dieser Aktivatoren auf die inflammatorische Genexpression genau bewertet werden kann.
Zwischen Anfang 1787 und Ende 1789 erscheint in der Zeitschrift Thalia Schillers Roman "Der Geisterseher", der zunächst zeigt, wie die nüchterne Vernunft über scheinbar rätselhafte Geschehnisse triumphiert; er kann aber auch Ausgangspunkt sein, um Schiller mit drängenden Fragen zur Relevanz der Geisteswissenschaften zu konfrontieren, zumal dieser als Professor selbst über einen Wissenschaftlertypus nachgedacht hat, der ständig darum bemüht ist (und bemüht sein muss), die Bedingungen zu erfüllen, unter denen er sein Amt angetreten hat, der – wie es heißt – "beim Eintritt in seine akademische Laufbahn keine wichtigere Angelegenheit" hat, "als die Wissenschaften, die er Brotstudien nennt, von allen übrigen, die den Geist nur als Geist vergnügen, auf das sorgfältigste abzusondern".
Die schwere Malariaanämie stellt in endemischen Ländern bei Kindern bis 5 Jahren mit P. falciparum-Infektionen eine der Hauptkomplikationen mit hoher Mortalitätsrate dar. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, mit denen P. falciparum die schwere Malariaanämie auslöst, ist eine unausweichliche Vorbedingung zur Ergreifung geeigneter Gegenmaßen. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Genexpression der mononukleären Knochenmarkzellen von Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit schwerer Malariaanämie infolge einer P. falciparum-Infektion und ihren altersgleichen Kontrollgruppen. Dabei sollte die Regulation von Genen der Erythropoese in der Akutphase der Erkrankung und der Rekonvaleszenz verglichen werden. Darüber hinaus sollten Malariapatienten mit schwerer Anämie jenen ohne Anämie gegenüber gestellt werden. Dazu wurden genomweite Expressionsanalysen mittels Oligonukleotidarrays im Knochenmark der Studienpatienten durchgeführt. Eine Auswahl von differentiell exprimierten, Erythropoese-relevanten Genen wurde anschließend mittels Real Time PCR des gesamten Probenkollektivs validiert und quantifiziert. Die Auswertung der klinischen und laborchemischen Daten zeigte ein homogenes Bild der drei Patientengruppen, die sich nur hinsichtlich der zur Gruppenbildung herangezogenen Anämieparameter, des Laktatwertes, MODS-Score und der Milzgröße unterschieden. Der einheitliche Parasitämieverlauf belegte eindrucksvoll, dass die unterschiedlichen Anämiegrade der drei Gruppen nicht auf verschieden hohen Parasitämien beruhen. Die Daten suggerierten das Vorliegen einer Störung der Erythropoese unter Krankheitseinwirkung, die nach der Parasitenelimination einen zeitlich verzögerten, kompensatorischen Anstieg der Retikulozyten und CD71-positiven Zellen mit darauf folgendem Hämoglobinanstieg nach sich zieht. Mithilfe der Ingenuity Pathway Analyse der Mikroarraydaten und einschlägigen Literatur wurden 14 Erythropoese-relevante Kandidatengene ausgewählt, wovon 11 bei der Validierung mittels Real Time PCR ein eindeutig höheres Expressionsniveau in der Gruppe A der schwer anämischen Patienten zeigten. Im Rahmen der untersuchten Genauswahl ließ sich somit keine Störung der Erythropoese auf Transkriptionsebene feststellen. Ob andere Gene eine pathophysiologisch bedeutsame Rolle spielen, müssen weitergehende Untersuchungen zeigen.
"Goethe meint, dass es mein bestes Werk sei", schreibt Schiller an Körner am 13. Mai 1801. Bezeugt sind zudem die, vor allem von der studentischen Jugend, begeistert und bejubelt aufgenommenen ersten Aufführungen 1801 in Leipzig. Heute dürfte die Jungfrau eher zu den weniger oft aufgeführten Dramen Schillers gehören. Schließlich handelt es sich auf einen ersten unbefragten Blick um sein befremdlichstes, um ein bizarres und mysteriöses Stück. Warum beschäftigt sich der Aufklärer und Klassiker mit einer mythisch-mystischen Hexe und Heiligen (denn sie ist beides in der Geschichte) in einer romantischen Tragödie? Von den Romantikern sind wir allerhand Spuk- und Gespenstergeschichten gewöhnt und Zauberbäume und sprechende Heiligenbilder überraschen uns nicht. Aber Schiller? Schiller ist doch, so verstehe ich ihn jedenfalls, ein politischer Dichter. Und da liegt auch schon die Antwort: eben deshalb.
Kraftfelder sind ein vielseitiges Werkzeug zur schnellen Berechnung vielfältiger Moleküleigenschaften. Die Qualität der damit erhaltenen Vorhersagen ist auch ein Maß, wie gut die wichtigen Einflussgrößen verstanden und vor allem in das Kraftfeld-Modell integriert sind. Bei der Parametrisierung müssen viele Effekte gegeneinander ausbalanciert werden, da die Kraftfeldterme nicht unabhängig voneinander betrachtet werden können. Umfangreiche Testrechnungen sind erforderlich, um die notwendige Qualität der Parameter sicher zu stellen. Eine Automatisierung dieses Prozesses bringt nicht nur eine enorme Zeitersparnis, sie zwingt auch zur sorgfältigen Definition von Vorgaben und Qualitätskriterien. Die Formulierung einer Strategie in einem Programm anstelle von „intelligentem Raten“ fördert zudem ein tieferes Verständnis. Bei einer Änderung der Strategie muss nur das entsprechende Programm geändert werden, dem Entwickler bleibt der manuelle Test erspart. Automatische Methoden zur Plausibilitätsprüfung vermeiden Probleme durch Fehler bei der Dateneingabe von Hand. Die programmgesteuerte Erstellung aussagekräftiger Protokolle und Grafiken macht die Fülle der bei der Parametrisierung und Evaluierung eines Kraftfeldes anfallenden Informationen für den Benutzer überschaubar. Probleme und deren Zusammenhang können so leichter erfasst werden. Für das MOMO-Kraftfeld konnten auf diese Weise verbesserte und neue Parameter für Wasserstoffbrücken abgeleitet werden, zwei empirische Punktladungsmodelle und deren Verträglichkeit mit zwei quantenchemischen Modellen verbessert und prinzipielle Probleme bei deren Vereinbarkeit erkannt werden sowie die automatische Parametrisierung von Bindungslängen, Bindungswinkeln und Torsionswinkeln ermöglicht werden. Bei Letzterem konnte jedoch keine Verbesserung gegenüber den Originalparametern erreicht werden, was nicht weiter verwunderlich ist, da diese seit Jahrzehnten entwickelt worden sind, wohingegen Wasserstoffbrücken und Partialladungen erst später hinzugekommen sind und nicht so umfangreich wie die bindenden Kraftfeldterme getestet wurden. Voraussetzung für die hier gewählte Vorgehensweise, alle Arbeiten weitgehend zu automatisieren und Strategien immer in Programme umzusetzen, waren sehr umfangreiche Programmierarbeiten. Ziel war es, auf einfache Weise die Steuerung des Kraftfeldes aus kleineren Programmen, die spezielle Probleme bearbeiten, zuzulassen. Durch die Nutzung zahlreicher Open-Source-Projekte, die gemeinsam die gewünschte Funktionalität zur Verfügung stellen, konnte der Aufwand auf die dazu passende Implementierung des MOMO-Kraftfeldes und das Verbinden mit der von diesen Projekten bereitgestellten Software beschränkt werden. Der Kern des MOMO-Kraftfeldes wurde aus Geschwindigkeitsgründen in der Compilersprache C geschrieben, Datenein- und -ausgabe und die Programme zur Parametrisierung und Auswertung wurden in Python geschrieben.
Bensheim: Wie sind Fabriken, Unternehmer, Fabrikantenvillen, Arbeitersiedlungen immer auch Bestandteil der Ortsgeschichte? Wie wirken Unternehmen und Unternehmer hinein in das Leben und Zusammenleben der Menschen in Ort und Region? Wie sind Unternehmen, die nach 150 Jahren des Bestehens - epochal von der deutschen Hochindustrialisierung bis zur aktuellen Globalisierung - geschlossen werden, verankert im sog. kolektiven Gedächtnis eines Ortes und mit welcher Relevanz?
Die Gentherapie bietet eine interessante alternative Behandlungsoption bei der Therapie der HIV-Infektion und könnte langfristig die Standardmedikation mit antiretroviralen Substanzen ergänzen oder ersetzen. Antivirale Genprodukte, die frühe Schritte im HIV-Replikationszyklus hemmen, bevor sich das Virus in das Genom der Zielzelle integriert hat, sind dabei besonders vielversprechend. Hierzu zählen insbesondere die von der C-terminalen heptad repeat Region des HIV-Hüllglykoproteins gp41 abgeleiteten C-Peptide, die hochwirksame Inhibitoren des Viruseintritts sind. Während des HIV-Eintrittsprozesses interagieren sie mit den viralen gp41 N-Helices und verhindern somit die Ausbildung des zur Fusion von viraler und zellulärer Membran erforderlichen Sechs-Helix-Bündels. Die Sekretion antiretroviraler C-Peptide durch genmodifizierte T-Lymphozyten in vivo birgt großes therapeutisches Potential: Nach Freisetzung in den extrazellulären Raum können die Peptide nicht nur genmodifizierte sondern auch unbehandelte Nachbarzellen vor HIV-Infektion schützen (Bystander-Effekt). Somit könnte selbst mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden, mit denen lediglich ein Teil aller potentiellen HIV-Zielzellen modifiziert werden kann, die Virusreplikation effektiv unterdrückt werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden daher C-Peptid-basierte in vivo sezernierte antivirale Eintrittsinhibitoren (iSAVE) für die HIV-Gentherapie entwickelt. Kurze Peptide, wie die antiviralen C-Peptide, werden von eukaryotischen Zellen aufgrund von Größenbeschränkungen beim Eintritt in den Sekretionsweg jedoch nur schlecht sezerniert. Um die effiziente Sekretion von iSAVE-Peptiden durch genmodifizierte humane Zellen zu erreichen, wurde das C-Peptid daher verlängert. Hierbei wurde das therapeutische Peptid einerseits um nicht antiviral aktive Gerüstelemente ergänzt. Andererseits wurden Concatemer-Konstrukte generiert, in denen zwei C-Peptide jeweils über einen flexiblen oder proteolytisch spaltbaren Linker verbunden sind. Die unterschiedlichen iSAVE-Peptid-Varianten wurden in vitro in transfizierten und transduzierten Zelllinien und in primären humanen T-Lymphozyten charakterisiert. Hierbei wurden Sekretionseffizienz und Prozessierung sowie antivirale Aktivität und Bystander-Inhibition der sezernierten Peptide untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Effizienz der C-Peptidsekretion stark mit der Peptidlänge korreliert, so dass durch Sequenzverlängerungen die Sekretion deutlich gesteigert werden konnte. Darüber hinaus waren N-Glykane für die effiziente Sekretion der C-Peptide unerlässlich. Die antiretrovirale Aktivität hingegen reduzierte sich mit zunehmender Peptidlänge dramatisch und wurde auch durch N-Glykane leicht beeinträchtigt, so dass weder die durch Gerüstelemente verlängerten C-Peptide, noch die ungespaltenen C-Peptid-Concatemere antiretrovirale Wirkung zeigten. Durch die Generierung proteolytisch spaltbarer C-Peptid-Concatemere konnten die strukturellen Erfordernisse für effiziente Sekretion mit hoher inhibitorischer Aktivität vereinbart werden. Die Prozessierung der Concatemere durch die Proprotein-Convertase Furin war allerdings nicht einfach zu erreichen. Nur das Einfügen eines flexiblen Linkers mit optimierter Furinerkennungssequenz zwischen den beiden C-Peptiden erlaubte die effiziente Spaltung in monomere Peptide mit hoher antiretroviraler Aktivität. Therapeutisch wirksame Peptidkonzentrationen dieser optimierten iSAVE-Peptide wurden sowohl von transfizierten und transduzierten Zelllinien als auch von primären humanen T-Zellen sezerniert. Nach Freisetzung in den extrazellulären Raum konnten die Peptide nicht nur genmodifizierte sondern auch unbehandelte Nachbarzellen in vitro vor HIV-1 Eintritt und Infektion schützen. Die generierten iSAVE-Peptide bilden damit eine hervorragende Grundlage für die weitere präklinische und klinische Entwicklung eines neuen Gentherapieansatzes zur Behandlung der HIV-Infektion.
In der vorliegenden Untersuchung sollte geklärt werden, ob es Unterschiede der Verbundfestigkeiten zu den Zahnhartsubstanzen Schmelz, superfizielles Dentin und Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze zwischen selbstadhäsiven Befestigungsmaterialien gibt. Dazu wurden auf dem Markt befindliche und noch in der Entwicklung stehende Materialien geprüft. Hierzu wurden Abscherversuche mit fünf verschiedenen Produkten durchgeführt. Nach Auswertung der gewonnenen Daten stellten sich Unterschiede der Verbundfestigkeit der selbstadhäsiven Befestigungsmaterialien zu den Zahnhartsubstanzen heraus. Bei der Verbundfestigkeit zu Zahnschmelz zeigte das selbsthaftende Kapselprodukt RelyX Unicem die höchsten Messwerte in Höhe von 6,17 ± 1,96 MPa, gefolgt von dem experimentellen Zement der Firma Ivoclar (5,98 ± 4,13 MPa) und der 1. Handmischvariante von RelyX Unicem (5,71 ± 2,83 MPa). In Verbindung mit superfiziellem Dentin erreichten die 2. Handmischvariante von RelyX Unicem (6,67 ± 4,08 MPa), das Kapselprodukt dieses Materials (6,49 ± 3,24 MPa) und dessen 1. Handmischvariante (6,35 ± 3,88 MPa) die höchsten Messergebnisse. Die Verbundfestigkeit zum Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze war bei der 2. Handmischvariante von RelyX Unicem (6,68 ± 4,66 MPa) am höchsten. Mit wenigen Ausnahmen führte die zusätzliche Aktivierung der Polymerisationsreaktion mit Licht bei allen untersuchten Materialien zu höheren Verbundfestigkeitswerten. Signifikante Unterschiede wurden zwischen der Selbst- und Lichthärtung zu den Prüfoberflächen superfizielles Dentin und Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze ermittelt. Die Untersuchung des Einflusses der künstlichen Alterung der Prüfkörper mit 14 Tagen Wasserlagerung und darauffolgendem Thermocycling (1000X; 5°/55°C) wirkte sich mit einer Ausnahme (RelyX Unicem, Kapselprodukt) negativ auf die Verbundfestigkeit aus. Das Produkt mit der im Mittel höchsten Haftfestigkeit zu allen Prüfoberflächen war die 2. Handmischvariante von RelyX Unicem nach 24 Stunden Wasserlagerung und Lichtaktivierung (8,41 ± 2,41 MPa). Das selbsthaftende Material Maxcem erzielte mit 1,50 ± 0,63 MPa die niedrigsten Messresultate. Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schließen, dass Unterschiede zwischen den untersuchten selbstadhäsiven Befestigungsmaterialen bestehen.
1. Der Abgleich der Genprodukte von PA0119, PA0120 und PA0121 ergab, dass PA0119 68%ige Ähnlichkeit mit dem DctA-Transporter von S. meliloti besitzt. Das Genprodukt PA0120 zeigt eine 46%ige Ähnlichkeit mit dem Transkriptionsregulator LctR von E. coli und trägt konservierte Domänen der GntR- sowie der FCDSuperfamilie. Das Genprodukt PA0121 weist eine 44%ige Ähnlichkeit mit einem hypothetischen Transkriptionsregulator von Streptomyces ambofaciens auf. 2. Es konnte gezeigt werden, dass die drei offenen Leserahmen (ORFs) PA0119, PA0120 und PA0121 von P. aeruginosa in mRNA transkribiert werden und somit Gene sind. In den späten CF-Isolaten M25 und M26 ist deren Transkriptmenge im Vergleich zum frühen CF-Isolat M1 sowie zum Referenzstamm P. aeruginosa PAO1 um das 14fache erhöht. 3. Mit Hilfe von RT-PCR Analysen konnte gezeigt werden, dass die drei Gene PA0119, PA0120 und PA0121 eine Transkriptionseinheit bilden und somit in einem Operon P0119-PA0121 organisiert sind. Die angrenzenden ORFs PA0118 und PA0122 konnten dieser Transkriptionseinheit nicht zugeordnet werden. 4. Analysen der Promotor-Reportergenfusion führten zu dem Schluss, dass die Strukturgene PA0119, PA0120 und PA0121 des Operons von einer stromaufwärts von PA0119 lokalisierten Promotorsequenz transkribiert werden. Der Promotor liegt ca. 237 bp vor dem Start von PA0119. Darüber hinaus konnte eine FadR-ähnliche Bindestelle in der Promotorregion P119-121 abgeleitet werden. 5. Der Promotor P119-121 zeigt in mit Dicarboxylaten supplementiertem Minimalmedium M9 eine 2-3fach erhöhte Promotoraktivität gegenüber dem mit Glukose supplementierten Minimalmedium M9. In Gegenwart von Dicarboxylaten erfährt der Promotor P119-121 somit eine Induktion bzw. durch Glukose eine Repression. 6. Der Promotor P119-121 wird wachstumsphasenabhängig reguliert. Die Abhängigkeit der Promotoraktivität von RhlI, RhlR und RpoS indiziert eine Quorum Sensingsowie RpoS-abhängige Regulation des Promotors P119-121. 7. Eine mit PA0119 durchgeführte heterologe Komplementation einer DctA-Mutante von S. meliloti führte zu einer partiellen Wiederherstellung der Fähigkeit der DctAMutante, auf den Dicarboxylaten Succinat und Fumarat wachsen zu können. Dieser Befund indiziert zusammen mit den vier konservierten Motiven, die bisher in charakterisierten Dicarboxylat-Transportern gefunden wurden, dass PA0119 potentiell einen Dicarbonsäure-Transporter in P. aeruginosa darstellt. 8. Mutantenstudien mit den generierten Mutanten ΔPA0119Ω, PA0120Ω und ΔPA0121Ω zeigten im Vergleich zum Wildtyp allerdings kein abweichendes Kulturwachstum; weder in den nährstoffreichen Medien ASM und LB noch im Minimalmedium M9, das jeweils mit 40 mM Succinat bzw. Glutamat supplemiert wurde. Dies wurde durch MicroArrayTM-Analysen mit den Biolog-Platten PM1 und PM2 bestätigt. Daraus wird deutlich, dass keine der hier angebotenen C-Quellen (siehe Anhang) ausschließlich von PA0119 transportiert wird. Auch die Verwertung dieser C-Quellen wird nicht durch die in den Mutanten PA0120::Ω und ΔPA0121::Ω ausgeschalteten Genprodukte beeinflusst. 9. In der Biolog-Platte PM10a schien ΔPA0119::Ω gegenüber PAO1 in den Kavitäten C1 (pH5.5, Methionin) und C10 (pH 5.5, Ornithin) eine leicht abweichende Stoffwechselaktivität zu besitzen. Dies indiziert eine mögliche pH-Abhängigkeit des potentiellen PA0119-Transporters. 10. Im Minimalmedium M9, supplemiert mit Glutamat, zeigt die Mutante ΔPA0119::Ω unter unter erhöhten osmotischen Bedingungen gegenüber dem Wildtyp PAO1 eine reduzierte Wachstumsrate. Dies indiziert, dass PA0119 unter erhöhten osmotischen Bedingungen am Transport von Dicarboxylaten, wie Glutamat, in die Zelle beteiligt sein könnte. 11. Biofilmbildung stellt die bevorzugte Wachstumsform von P. aeruginosa in der CF-Lunge dar. Das Genprodukt PA0120 zeigt zudem eine Ähnlichkeit mit dem Regulator LctR, und es wurde gezeigt, dass eine LctR-Mutante von E. coli in ihrer Fähigkeit zur Biofilmbildung beeinträchtigt ist. Die Untersuchung der ΔPA0119::Ω- und der PA0120::Ω-Mutanten zeigt im Vergleich zum Wildtyp im LB-Medium eine Beeinträchtigung in der Anheftung an Mikrotiterplatten. Dies indiziert, dass sowohl der potentielle Transporter PA0119 als auch der potentielle Transkriptionsregulator PA0120 an der Biofilmbildung von P. aeruginosa beteiligt sind. 12. Die Messung der Promotoraktivität in der ΔPA0119::Ω-Mutante zeigt eine Repression des Promotors an. In der PA0120::Ω-Mutante dagegen findet sich eine zweifache Induktion des Promotors vor PA0119-PA0121. Dies Ergebnis wird durch die Ergebnisse der Real-Time-PCR-Analysen untermauert, da in der PA0120::Ω-Mutante signifikant erhöhte Transkriptmengen des PA0119-Gens detektiert wurden. Bei der ΔPA0121::Ω-Mutante liegt die Promotor-Aktivität im Bereich von PAO1. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass das Genprodukt von PA0119 auf den Promotor P119-121 aktivierend wirkt, während das PA0120-Genprodukt die P119-121- Promotoraktivität negativ reguliert. 13. Zur Identifizierung weiterer PA0120-regulierter Gene wurde eine Transkriptomanalyse der PA0120::Ω-Mutante durchgeführt. Diese ergab, dass neben PA0119 vier weitere Gene, und zwar PA0656, PA0810, PA1852 und PA5261, signifikant hoch reguliert wurden. Vermutlich sind diese Genprodukte zusammen mit dem Regulator PA0120 Teile eines regulatorischen Netzwerks zur Anpassung von P. aeruginosa an die CF-Lunge.
Die Medien (Sprache, Schrift, Buch etc.) bestimmten schon immer die menschliche Wahrnehmung, das Denken, das Verhalten…, die gesamte Kultur. Allerdings wurde diese Tatsache erst durch die neuen Medien und Technologien wie Radio und Fernsehen und besonders durch den Einzug des Computers und anderer elektronischer Medien in den Alltag der westlichen Gesellschaft fast schmerzlich bewusst, denn die gegenwärtigen Lebensverhältnisse in den technologisch hoch entwickelten Ländern werden zunehmend durch technische Apparate programmiert, sogar dominiert: Ein Ausfall des Computersystems kann Schlangen vor der Supermarktkasse verursachen, oder schlimmer noch – ein Verkehrschaos, oder sogar einen nuklearen Krieg. Die rasante Entwicklung der neuen Medien und Technologien macht die Spekulationen der gewagtesten Science-Fiction-Romane und -Filme immer wahrscheinlicher. Wird der Mensch allmählich zur Maschine oder die Maschine zum Menschen? Im Unterschied zu einem weit verbreiteten technisch-mathematischen Medienmodell1, das die Medien als Input-Output-Kanäle defi niert, die Informationen vom Sender zum Empfänger unverändert übertragen, untersuchte der Literatur- und Medienwissenschaftler Marshall McLuhan bereits in den 60er und 70er Jahren des 20. Jahrhunderts die soziologischen und psychologischen Dimensionen der technologischen Umwelt und stellte fest, dass die von den Medien transportierten Inhalte nur eine geringe Auswirkung auf die menschliche Wahrnehmung ausüben: „Der Inhalt oder die Botschaft eines bestimmten Mediums haben ungefähr soviel Bedeutung wie die Aufschrift auf der Kapsel einer Atombombe.“, sagte in einem „Playboy“–Interview der kanadische Professor, der gerne zu Aphorismen und Metaphern griff, um seine Theorien zu veranschaulichen. Vielmehr verwandeln die Medien selbst, von der Sprache bis zum Computer die gesamte Umwelt, was wiederum eine tiefe, andauernde Veränderung im Menschen auslöst. Die Inhalte dienen nur zur Ablenkung des Bewusstseins: Wie der Dieb stets ein Stück saftiges Fleisch für den Wachhund bereithält, so lenken die Inhalte unsere Aufmerksamkeit ab, während das Medium seinen Einfl uss auf unsere Wahrnehmung ungehindert ausübt. Erst mit der Elektrizität wurde diese Erkenntnis greifbar, da elektrische Medien Informationen mit Lichtgeschwindigkeit übertragen und Kommunikation ohne Verzögerung stattfindet: So wird das Intervall zwischen Senden und Empfangen derart verkürzt, dass der Sender keine Informationen mehr, sonder sich selbst sendet, z.B. wenn wir am Telfon sprechen, werden wir an die Person mit der wir sprechen verschickt und umgekehrt – derjenige oder diejenige, mit dem wir sprechen wird uns durch die Leitung geschickt. Die Telefonierenden selbst sind die Botschaft für einander und nicht das, was sie miteinander bereden. Dieser Feststellung gibt McLuhan mit seinem berühmten und oft zitierten Slogan: „The Medium is the Message“ einen prägnanten Ausdruck. Dieser Artikel richtet die Aufmerksamkeit der Leser und Leserinnen auf einen Kernaspekt von McLuhans vielschichtiger Medientheorie, der für das Ergründen der aktuellen medial-technologischen Realität besonders wichtig ist, nämlich auf die symbiotische Beziehung zwischen dem menschlichen Körper und den Technologien. Davon ausgehend soll die Bedeutung der Kunst und ihrer Erschließungsweisen der Wirklichkeit für den Umgang mit Medien und für die Bewältigung der Herausforderungen unseres hoch technologisierten Zeitalters hervorgehoben werden.
Zahlreiche physikalische Prozesse, wie Bremsstrahlung, Synchrotronstrahlung oder Radiative Rekombination verursachen die Emission linear hochpolarisierter Röntgenstrahlung. Dennoch wird technisch nutzbare hochpolarisierte Röntgenstrahlung derzeit fast ausschließlich von einigen wenigen hochspezialisierten Synchrotronlichtquellen oder Freie Elektronen Lasern zur Verfügung gestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Radiative Einfang in die K-Schale von nacktem Xenon verwendet, um erstmals eine Quelle einstellbarer, monoenergetischer sowie hochpolarisierter Röntgenstrahlung (97%) in einer Speicherringumgebung zu realisieren. Zum Nachweis der Polarisation der Strahlung wurde erstmals auch ein neuartiger orts-, zeit- und energieauflösender Si(Li) Streifendetektor als Röntgenpolarimeter eingesetzt, mit dem die Beschränkungen traditioneller Compton - Polarimeter umgangen werden können. Der gemessene Grad hoher linearer Polarisation, der mit den Vorhersagen durch die Theorie übereinstimmt, ist durchaus bemerkenswert, da die hochpolarisierte Röntgensstrahlung in einem Stoßprozess zwischen einem unpolarisierten Ionenstrahl und einem unpolarisierten Gasjet zustande kam. Dies bedeutet, dass der Radiative Elektroneneinfang ein ideales Werkzeug darstellt, um hochpolarisierte, energetisch frei wählbare Röntgenstrahlung in einer Speicherringumgebung zu erzeugen. Die Entwicklung der neuen 2D Detektortechnologie eröffnet auch Möglichkeiten zur experimentellen Untersuchung der Details atomphysikalischer Vorgänge. So konnte im Rahmen dieser Arbeit durch die Kombination des verwendeten Detektors und der Beschleunigereinrichtung der GSI erstmals experimentell die lineare Polarisation der Strahlung des Radiativen Elektroneneinfangs in die energetisch partiell aufgelösten L-Unterschalen von nacktem Uran bestimmt werden. Zudem wurden neue und präzisere Werte für die Polarisation der Einfangstrahlung in die K-Schalen von nacktem und wasserstoffähnlichem Uran gemessen. Die theoretischen Vorhersagen zeigten eine starke Sensitivität von Messungen linearer Polarisation der bei dem Radiativen Elektroneneinfang emittierten Strahlung auf den Einfluss der insbesondere bei Schwerionen - Atom - Stößen zu berücksichtigenden höheren Ordnungen der Multipolentwicklung. Während die Effekte bei der Messung von Winkelverteilungen des Radiativen Elektroneneinfangs gerade bei den kleineren Winkeln im Bezug auf die Ionenstrahlachse im Laborsystem vergleichsweise gering ausfallen, ist hier ein sehr ausgeprägter Effekt der Depolarisation zu beobachten. Hier liegt der wesentliche Unterschied zwischen den in dieser Arbeit vorgestellten Messungen der linearen Polarisation der Strahlung des Radiativen Einfangs in Xenon sowie in Uran. Das Auftreten der starken Depolarisation veranschaulicht die starke Abhängigkeit der Polarisationscharakteristik des REC-Prozesses von der Kernladungszahl des Projektils. Abschließend sei der Schritt zu der erstmals für diese Arbeit verwendeten Messtechnik mit einem hochaufgelösten Streifendetektor hervorgehoben. Im Gegensatz zu früheren Polarisationsmessungen mit grob dimensionierten Pixeldetektoren waren zu der Gewinnung der hier vorgestellten Messungen praktisch keinerlei zusätzliche Annahmen oder Simulationen zu der Interpretation der gewonnenen Winkelverteilungen notwendig. So konnte mit dem System bereits während des Experimentes eine erste Abschätzung der linearen Polarisation der beobachteten Strahlung durchgeführt werden. Diese Tatsache wird es in naher Zukunft ermöglichen, das für die niederenergetische Röntgenstrahlung weitgehend neue ”Fenster” polarimetrischer Messungen für weitere atomphysikalische Prozesse zu öffnen.
Das Ziel dieser Dissertation war die Suche nach Drogenkonzentrationen, ab denen ein signifikanter Anstieg der Unfallraten im Straßenverkehr zu beobachten ist. Hierüber sollte die Grenzwertforschung für Drogen vorangetrieben werden, um für diese in Zukunft einen Grenzwert analog dem des Alkohols zu finden. Dies galt in besonderem Maße der Droge Cannabis, da diese zweifelsfrei die am häufigsten konsumierte illegale Substanz darstellt. Auswertungsgrundlage bildete dabei ein großes Kollektiv von 20.458 auffällig gewordenen Verkehrsteilnehmern, welche seit dem Jahre 1995 vom Institut für Forensische Toxikologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main registriert und seit 1997 in einer Datenbank verzeichnet worden waren. Diese Personen sollten auf diverse Parameter, wie beispielsweise Alter, Geschlecht und Art des begangenen Deliktes bei Vorliegen bestimmter Konzentrationen berauschender Substanzen untersucht werden. ... Dabei war auf sämtliche allgemein bekannten Drogen wie beispielsweise Cannabis, Kokain, Opiate und Amphetamine, sowie einige Medikament hin untersucht worden. Vorteil dieses Datenmaterials war die Fähigkeit zur Abbildung der Realität, was drogenassoziierte Ereignisse im Straßenverkehr betrifft. Nachteil war ein mangelndes nüchternes Vergleichskollektiv, das in der Lage gewesen wäre, die nüchtern am Verkehr teilnehmende Allgemeinheit abzubilden, da sämtliche Personen der Selektion durch die Polizei aufgrund des Merkmals „Verkehrsauffälligkeit“ unterlegen hatten. Als statistische Auswertungsmethode bot sich aufgrund der Beschaffenheit des Datenmaterials die so genannte Konfigurationsfrequenzanalyse (KFA) an, welche als komplexe Erweiterung der Kreuztabellenanalyse aufgefasst werden kann. Hierüber war aber zusätzlich eine Identifizierung einzelner, statistisch signifikant über- oder unterfrequentierter Werte möglich. Weiterhin wurden die unterschiedlichsten Risikoanalysen mittels Berechnung des Odds Ratio durchgeführt, um bestimmte stärker gefährdete Gruppen bzw. den Verkehr stärker gefährdende Drogen identifizieren zu können. Die Datenlage dieser Arbeit wies stellenweise große Ähnlichkeiten zu Ergebnissen anderer Studien auf. Andererseits kollidierten einige Befunde mit bisher bekannten Ansichten. Bei einer insgesamt von 14 bis 94 Lebensjahren reichenden Spanne, waren doch die meisten verzeichneten Personen zwischen 18 und 34 Jahre alt, wobei insgesamt der Männeranteil mit 93 % deutlich überwog. Allerdings wiesen Frauen bzgl. des Gesamtkollektivs eine größere Assoziation mit Unfallgeschehen auf. Dagegen war dieses Verhältnis in der Gruppe der Cannabiskonsumenten eindeutig umgekehrt. Eine Assoziation zu Unfällen zeigten sich darüber hinaus bei Betrachtung der Gesamtdatenbank, besonders bei Personen über 34 Jahren. Bei Vergleichsanalysen des Unfallrisikos bestimmter Drogen und Alkohol, konnte keine Droge das ermittelte Risiko des Alkohols auf den Verkehr übertreffen. Besonders der Vergleich zu Cannabis könnte nun aber vorschnell zu dem Schluss führen, dass von diesem keine Gefährdung des Straßenverkehrs ausgeht, da hier im Vergleich zu den übrigen Substanzen die geringste Assoziation zu Unfällen vorlag. Allerdings gilt hier erneut zu betonen, dass aufgrund des fehlenden nüchternen Vergleichskollektivs eine Aussage über die Gefährlichkeit von Cannabis im Straßenverkehr nur im Vergleich zu anderen berauschenden Mitteln möglich war. Eine Kalkulation des absoluten Risikos einer Droge war somit nicht möglich. Nach den vorliegenden Daten ereignet sich der typische Drogenunfall relativ unabhängig vom Alter, abhängig vom männlichen Geschlecht, nicht selten unter Mischkonsum diverser Substanzen und vor allem bei Nacht. Grundsätzlich fiel im Verlauf der Datenanalyse, trotz des ursprünglich auf Drogen – vornehmlich Cannabis - fokussierten Interesses, regelmäßig der Alkohol durch seinen starken Zusammenhang mit Verkehrdelikten auf. Während der Analysen zeichneten sich darüber hinaus bezüglich einiger Substanzen erstaunliche Ergebnisse ab, welche häufigere Unfallraten bei niedrigeren Drogenkonzentrationen demonstrierten. Es ergab sich ein bislang in der Forschung wenig beachteter Gedankenansatz, der zur These führte, dass möglicherweise drogennaive Personen aufgrund einer kaum ausgebildeten Toleranz gegenüber den konsumierten Substanzen, eher in Verkehrsdelikte wie Unfälle involviert sind, als drogenadaptierte Dauerkonsumenten. Fraglich ist aber, wie mit dieser Information in der Praxis umgegangen werden könnte. Es ergäbe sich folgendes Dilemma: für die Bewertung der tatsächlichen Leistungseinbußen eines Fahrers unter dem Einfluss von Drogen, müsste auch sein Konsummuster berücksichtigt werden. Diese Rechtsprechung existiert allerdings derzeit für kein berauschendes Mittel, ebenfalls nicht für Alkohol, obwohl hier ebenfalls von geringeren Leistungseinbußen durch Toleranzentwicklung ausgegangen werden kann. Das Dilemma bestünde somit in der Kollision von Wissenschaft und Ethik. Wissenschaftlich wäre es also sicher richtig einen Gelegenheitstrinker mit einer bestimmten Alkoholkonzentration im Blut als weniger fahrtüchtig zu erachten, als einen toleranten Alkoholiker mit gleicher BAK. Doch neben ethischen Bedenken und Fragen nach Gerechtigkeit findet dieser Gedanke seine Grenze schon allein bei der Vorstellung nach der praktischen Durchführbarkeit. So sollte diese Arbeit nicht als Schlusswort in der Diskussion um Alkohol und Drogen im Straßenverkehr angesehen werden, sondern vielmehr zu weiteren Untersuchungen in dieser Richtung anregen. Diese Notwendigkeit ergibt sich allein aus den Tatsachen, dass Drogen im Straßenverkehr präsent und Unfälle mit diesen assoziiert sind. Weiterhin konnte bisher stets nach Einführung gesetzlicher Regelungen, wie beispielsweise den Promillegrenzen beim Alkohol, ein Rückgang der Verkehrstoten verzeichnet werden. Da sich bei den Personen des Kollektivs dieser Arbeit die meisten Unfälle vor allem im Bereich legaler Alkoholisierungen ereignet hatten, sollten weitere Überlegungen und Untersuchungen prüfen, ob nicht konsequenterweise die Einführung einer 0,0 Promillegrenze gerechtfertigt, wenn nicht sogar notwendig ist, um die Sicherheit auf den Straßen ein weiteres Stück voran zu treiben.
In den letzten Jahren hat sich die subkutane Schweißdrüsensaugkürettage als Therapie der Wahl bei den operativen Therapieverfahren der Hyperhidrosis axillaris etabliert. In der vorliegenden Studie wurde der klinische Langzeiterfolg der subkutanen Schweißdrüsensaugkürettage unter Einbeziehung quantitativer Meßmethoden untersucht. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum lag bei 31 Monaten. Die Datenerhebung wurde anhand der gravimetrisch ermittelten Schweißmenge präund postoperativ sowie anhand eines Fragebogens vorgenommen. 149 Patienten wurden angeschrieben, 27 waren zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nicht erreichbar, 25 Patienten konnten den Fragebogen ausfüllen aber nicht persönlich zur Nachuntersuchung erscheinen. Bei 97 Patienten konnte auch eine Nachuntersuchung durchgeführt werden. 77% der Patienten waren weiblich und 33% männlich. Der Altersdurchschnitt bei Erstmanifestation der Hyperhidrosis axillaris lag bei 20 Jahren, das Durchschnittsalter der Patienten bei der Operation betrug 29 Jahre. Die Anamnesedauer bis zur subkutanen Schweißdrüsensaugkürettage lag im Durchschnitt bei 7,91 Jahre. Bei 45% der Patienten konnte eine positive Familienanamnese ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit erfolgten gravimetrische Messungen prä- und postoperativ. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Schweißproduktion um 54% von 271mg/5min an der rechten Axilla auf 103mg/5min und um 62% von 242mg/5min auf 90mg/5min an der linken Axilla. Es konnte zusätzlich eine Korrelation der von den Patienten subjektiv empfundenen Schweißmengenreduktion mit den gravimetrisch ermittelten Werten nachgewiesen werden. Langfristige Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Es entstanden nur kleine OPNarben, die von keinem Patient als kosmetisch störend beurteilt wurde. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass durch die subkutane Schweißdrüsensaugkürettage eine langfristige Reduktion der Schweißmengensekretion über 31 Monaten bei der Hyperhidrosis axillaris erzielt werden kann und somit mittels minimalinvasiver Chirurgie eine Krankheit erfolgreich behandelt werden kann, die die Lebensqualität der Patienten massiv einschränkt.
In vorliegender Arbeit wurde eine Methode beschrieben, mit der an einem Patientenkollektiv nach dem Vorhandensein von Genvarianten im PC-Gen gesucht wurde. Das PC ist eine Serin-Protease, ihr Hauptbildungsort ist die Leber. Ein Defekt im Gen des PC erhöht das Risiko für die Manifestation thrombotischer Ereignisse. Die in einer Datenbank von 1995 zusammengefassten Mutationen sprechen für die Heterogenität des PC-Gens. Für die Untersuchung wurde aus Leukozyten gewonnene, genomische DNA verwendet. Anschließend erfolgte die Amplifizierung mittels PCR-Techniken und direkter Sequenzierung in einem Sequenzierautomaten. Die Amplifizierung des Gens erfasst Bereiche der Promotor-Region (Exon 1) sowie die kodierenden Exone 2-9 mit den flankierenden Intron-Grenzen. Insgesamt erhält man 8 PCR-Amplifikate, wobei die Exons 4 und 5 zusammen in einem Ansatz amplifiziert und sequenziert wurden. Die Amplifizierung der Exons wurde mit bereits beschriebenen Primerpaaren als auch mit eigenen Primerpaaren durchgeführt. Die PCR-Bedingungen wurden auf die im Labor zur Verfügung stehende Apparaturen etabliert. Die Sequenzierung konnte auf zwei Sequenzierautomaten der Firma PE Applied Biosystems etabliert werden (ABI 373A und ABI PRISM 310). Die Ergebnisse der Sequenzanalyse wurden mit der PC-Sequenz von Foster et al. sowie der Mutations-Datenbank von 1995 ausgewertet. Sowohl in dem zehnköpfigen Kontrollkollektiv, als auch in dem Patientenkollektiv, konnten Sequenzpolymorphismen in den Introns und Exons nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Die Auswertung der Patientengruppe erbrachte bei 11 der 33 untersuchten Patienten sechs unterschiedliche Mutationen. Alle Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen lagen im Exon 9, welches auch das größte der insgesamt 9 Exons des PC-Gens darstellt. Eine Mutation konnte im Exon 4 nachgewiesen werden. Die Mutationen A2987G (Asp46Asn) sowie T8743C (Met343Thr) konnten in ihrer heterozygoten Form, erstmalig als mit einem Typ I Mangel assoziierte neue Mutationen, beschrieben werden. Die mit einem Typ II- Mangel assoziierte Mutation D8554G (Asp280Gly) konnte ebenfalls erstmalig beschrieben werden. Alle detektierten Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen wurden in der heterozygoten Form detektiert. Die Typ I-Mutation T8689G (Val325Ala) konnte als einzige in der homozygoten Form dargestellt werden. Die Sequenzierung des humanen PC-Gens ist eine aufwändige Methode und zum Screening von Patientenproben nicht geeignet. Ihr Einsatz ist als Ergänzung zu den gängigen Labormethoden zu sehen, die jedoch mit Störfaktoren und falschen Werten bei oraler Kumarintherapie, behaftet sind. Für Patienten mit im Normbereich oder knapp unterhalb des Normbereiches liegenden PC-Aktivitäten, können so durch Zuhilfenahme molekularbiologischer Untersuchungen, Hinweise für eine genetische Ursache eines PC-Mangels gefunden werden. Im Falle einer familiären Belastung kann unter Einbeziehung möglichst vieler Familienmitglieder ein hereditärer Verlauf nachgewiesen werden. Wird bei einem Patienten oder seinen Familienangehörigen ein Verdacht auf eine Mutation im PC-Gen bestätigt, sollten die Betroffenen in einer Risikosituation wie z.B. einem elektiven Eingriff, einer Thromboseprohylaxe zugeführt werden. Welche Bedeutung die neuen Mutationen letztlich für die Funktion des Proteins haben, wurde nicht untersucht. Analysen zur Genexpression oder Computeranimierte 3D-Strukturanalysen unter Einbeziehung der Mutationen könnten weitere Informationen über die Heterogenität und die Funktion des PC liefern.
Welche Räume für Bildung bieten die modernen 'Wissensgesellschaften' und welcher Bildungsräume bedürfen sie für ihren Bestand? Die folgenden pädagogisch-philosophischen Darlegungen widmen sich dieser Frage am Leitfaden der drei für die Problematik einschlägigen Begriffe 'Wissen', 'Lernen' und 'Orientierung'.
Die Geschichte der Medizinischen Hauptbibliothek beginnt 1908, sechs Jahre vor Gründung der Frankfurter Universität. Ehemals eine städtische Einrichtung, ist die Bibliothek seit 2005 eine Bereichsbibliothek der Universitätsbibliothek und gehört zur Goethe Universität Frankfurt am Main. Hauptaufgabe der Medizinischen Hauptbibliothek ist die Literaturversorgung der Ärzte und Medizinstudenten des Universitätsklinikums. Historisch bedingt kann außerdem jeder Bürger Frankfurts und sogar Hessens einen Leserausweis bekommen und die Bibliothek mit Einschränkungen nutzen.
Wer aus der historischen Perspektive aktuelle Debatten zum Stadtumbau beobachtet, kann sich den Luxus leisten, eine größere Distanz einzunehmen als die Akteure der Auseinandersetzung; die Genese von »Frontverläufen« und der Wechsel von Positionen treten dabei deutlicher hervor. Im Folgenden werden exemplarisch Struktur und Verlauf einer für »Mainhattan « signifi kanten Teildebatte um das Stadtbild rekonstruiert: der Prozess der Destruktion einer historischen Hochhausarchitektur, des Zürich-Hauses, und dessen Ersetzung durch einen höheren Neubau, den Opernturm.
Zielsetzung: Ziel des Projekts ist es, ein longitudinales Modell-Curriculum "Kommunikative und soziale Kompetenzen" für die medizinische Ausbildung zur Diskussion zu stellen. Vorgehen und Ergebnisse: Auf einem 2-tägigen Workshop wurde interfakultär und interdisziplinär auf der Grundlage des "Basler Consensus Statements: Kommunikative und soziale Kompetenzen im Medizinstudium" ein Curriculum entwickelt, das deutschsprachigen Fakultäten bei der Planung und Implementierung als Vorlage dienen kann. Das Modell lässt sich als Gesamt-Curriculum oder in Teilmodulen implementieren. Es kann auch bei der Umstellung auf Bachelor- und Masterstudiengänge genutzt werden. Das longitudinale Modell-Curriculum weist neben 131 definierten Ausbildungszielen geeignete didaktische Konzepte und Prüfungsformate auf und gibt Vorschläge, zu welchem Zeitpunkt die verschiedenen Fächer die entsprechenden Lernziele vermitteln können. Fazit: Mit diesem longitudinalen "Modell-Curriculum Kommunikative und Soziale Kompetenzen" liegt für den deutschen Sprachraum erstmalig ein curriculares Instrument vor, das breite Anwendung an einer Vielzahl deutscher, österreichischer und schweizerischer Fakultäten finden und eine Umsetzung des Bologna-Prozesses auch fakultätsübergreifend vereinfachen kann. Schlüsselwörter: Modell-Curriculum, kommunikative/soziale Kompetenzen, Basler Consensus Statement, medizinische Ausbildung, Didaktik, Prüfung, Bologna-Prozess
Mobilität verstehen und verändern : Stiftungsprofessor Martin Lanzendorf sucht nachhaltige Konzepte
(2009)
Die gezielte Modifikation von Proteinen für die Erforschung des Proteoms stellt eine entscheidende Herausforderung dar. Sie wird meistens dann zwingend notwendig, wenn das intrinsische Signal zum Auslesen ungeeignet ist. So ist es z.B. für die größte Anzahl von fluoreszenzbasierenden Methoden unerlässlich, das zu untersuchende Protein spezifisch und einheitlich mit einem Fluorophor zu markieren. Eine weitere Schwierigkeit ist die gerichtete Immobilisierung von Proteinen für deren Charakterisierung an Oberflächen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die spezifische Markierung, Manipulation und strukturierte Immobilisierung von rekombinanten Proteinen analysiert. Dafür wurde mit dem hauptsächlich aus der Proteinreinigung bekannten NTA/Oligohistidin-System gearbeitet. Verwendet wurden multivalte NTA-Chelatorköpfen mit zwei (bisNTA), drei (trisNTA) oder vier (tetrakisNTA) NTA-Gruppen pro Molekül. Durch die Multivalenz können hervoragende Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich erzielt werden, die die stabile, stöchiometrische, nicht kovalente und damit reversible Modifikation His-getaggter Proteine in Lösung und an Grenzflächen erlaubt. Fluoreszente trisNTAs wurden vielfach erfolgreich für die Markierung His-getaggter Proteine eingesetzt. Dabei wurde die Beobachtung gemacht, dass die Ni2+-Ionen im trisNTA die Emission des benachbarten Fluorophors stark quenchen und dadurch die Einsatzmöglichkeiten der Verbindung reduzieren. Durch die räumliche Trennung der beiden Gruppen mit starren, biokompatiblen Polyprolin-Helices konnte erstmals systematisch demonstriert werden, dass das Ausmaß der Fluoreszenzlöschung abstandsabhängig ist. Bei der Verwendung von 12 Prolinen (3.6 nm lange Helix) wurde mit einem ATTO565-Derivat eine Intensitätserhöhung um etwa 70%, und bei einem OregonGreen488-Derivat um etwa 40% erreicht. Bei den Verbindungen können der Abstand der beiden Gruppen voneinander und der Fluorophor nahezu frei gewählt werden, so dass eine Optimierung in Hinblick auf die jeweilige Fragestellung ohne Probleme möglich ist. In Kooperationen untersucht wurden z.B. die ATP-Hydrolyse von MDL1 und die ATP-Bindung von TAP. Die deutlich verbesserte Quantenausbeute, die stabile Bindung an einen His-Tag und die geringe Größe machen die Verbindungen zu idealen Reportersonden für die Einzelmolekül-Fluoreszenz-Analyse. Die gezielte Manipulation eines makromolekularen Proteinkomplexes mit einem kleinen Molekül wurde in einem weiteren Projekt untersucht. Das tetrakisNTA wurde verwendet, um die His-getaggten Eingänge des alphaN-His6 Proteasoms von Thermoplasma acidophilum gezielt zu blockieren. Durch den Abbau von Fluoreszein-markiertem Casein konnte die Aktivität der Proteasomkomplexe in Echtzeit verfolgt werden. Unter Zugabe von tetrakisNTA fand kein Abbau statt, während dieser ohne oder nach Entfernen der tetrakisNTAs von den Eingängen im gleichen Maße detektierbar war. Die Aktivität der Peptidase-Schnittstellen im blockierten Zustand konnte durch die Überschichtung eines nativen Gels mit einem Peptidsubstrat demonstriert werden. Die Ergebnisse belegen, dass die His-Tags an den Eingängen des Proteasomkomplexes so umstrukturiert werden, dass der Eintritt von Proteinen reversibel blockiert wird. Neben der gezielten Manipulation des Proteasoms wurde außerdem erstmals die spezifische Fluoreszenzmarkierung His-getaggter Proteine in kompletten E. coli Zelllysaten mittels nativer PAGE nachgewiesen. Um neue Anwendungsgebiete für das trisNTA zu erschließen, sollte dieses mit einem 1.4 nm großen Goldcluster modifiziert werden. Damit könnte die Position von His-Tags in Proteinkomplexen mittels Elektronenmikroskopie visualisiert werden. Mittels Gelfiltration mit MBP-H6 wurde nachgewiesen, dass die entwickelten Goldcluster teilweise mehr als eine trisNTA-Gruppe auf der Oberfläche hatten, wobei eine Trennung der Partikel nach der Anzahl der NTA-Gruppen nicht möglich war. Die Partikel wurden erfolgreich für die spezifische Markierung des alphaN-His6 Proteasoms verwendet. In der Einzelpartikelanalyse deutlich erkennbar waren der markierte Proteasomkomplex und die Lage des trisNTA-Goldclusters. Die Verwendung solcher Goldpartikel in der EM bringt entscheidende Vorteile im Hinblick auf die Strukturaufklärung von Proteinen mit sich. Orthogonale NTA/His-Tag Bindungspaare, bei denen ein bestimmtes, multivalentes NTA-Molekül einen definierten His-Tag bindet, würden einen großen Nutzen für die spezifische Markierung oder Immobilisierung verschiedener His-getaggter Proteine bringen. Durch die Verwendung teilweise rigider His-Tags und möglichst starrer bisNTAs sollten solche Bindungspaare realisiert werden. Die Synthese rigider bisNTAs mit unterschiedlichen Abständen zwischen den NTA-Gruppen konnte erfolgreich etabliert werden. Allerdings zeigten Fluoreszenztitrationen mit verschieden Fluoreszeinmarkierten His-Peptiden nicht die erhofften Unterschiede in den Affinitäten. Im letzten Teil der Arbeit wurden durch intramolekulare His-Tags inaktive trisNTAs synthetisiert. Diese können durch Licht gespalten und damit aktiviert werden (photoaktivierbare trisNTAs, PAtrisNTAs). Die Verbindungen mit unterschiedlicher Anzahl an Histidinen im intramolekularen Tag wurden systematisch in Lösung und an Oberflächen charakterisiert. Dazu wurden HPLC-Studien, Gelfiltrationen und SPR-Experimente durchgeführt. Die strukturierte Organisation von Proteinen auf solchen lichtaktivierbaren Oberflächen wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie demonstriert. Außerdem konnten durch die Laserlithographie gezielt verschiedene His-getaggte Proteine in situ in definierten Bereichen immobilisiert werden. Die Biokompatibilität der Oberflächen wurde erfolgreich durch die strukturierte Organisation aktiver, Virusbindender Rezeptor-Partikel gezeigt. Im Prinzip sollte das Konzept die lichtinduzierte Aufkonzentrierung von His-getaggten Rezeptoren in lebenden Zellen ermöglichen. Durch das Clustern ausgelöste Vorgänge könnten so gezielt herbeigeführt und analysiert werden.
Einführung: Den Hauptgrund für das mittel- und langfristige Versagen von Kunststoff-Prothesenshunts stellt die zunehmende Stenosierung im Bereich der venösen Anastomose dar. Das Problem besteht in der Anpassung der Vene an die unphysiologische Dauerbelastung durch die Arterialisierung mit der Folge einer erhöhten transmuralen Spannung, einem erhöhten endothelialen "shear stress" und daraus resultierender Intimahyperplasie. Zielsetzung: Vergleich der kumulativen Offenheitsraten von carbonisierten ePTFE (expended polytetrafluoroethylene) Gefäßprothesen MIT versus OHNE Cuff-Anastomose als Hämodialyseshunt bei terminal niereninsuffizienten Dialysepatienten. Die Modelle unterscheiden sich lediglich durch den, ursprünglich von Scholz H handgefertigten, Patch an der Venaflo™-Prothese am Übergang vom Shunt zur venösen Anastomose. (Hersteller: Fa. BARD PERIPHERAL VASCULAR). Die Cuff-Anastomose soll die Hämodynamik im Bereich des venösen Abflusses günstig beeinflussen, so dass es zu einer Reduktion der Stenoserate kommt. Material und Methodik: Die DIVA-Studie war prospektiv, randomisiert und multizentrisch nicht doppelblind angelegt; hierfür wurden 418 Patienten (m:139, w:228) im Alter von 64,5 + 13,26 Jahre, über einen 24 monatigen Zeitraum hinsichtlich der Primären und Sekundären Offenheitsrate beobachtet. Die Studie wurde regelrecht durchgeführt, d.h. nur studiengerechte Prothesen wurden verwandt, die Ein- und Ausschlusskriterien wurden strikt eingehalten, die „lost to follow-up-Rate“ war nicht höher als zuvor erwartet (25% pro Jahr). Die von den Prüfzentren übermittelten Daten wurden durch den Monitor auf deren Plausibilität geprüft. Nach ITT (intention-to-treat) – Analyse verblieben von 359 Patienten (Standard:173, Venaflo™: 186) validen Ergebnisse, verteilt auf 19 Studienzentren. Die Rekrutierung erfolgte randomisiert. Um ein möglichst homogenes Kollektiv zu erhalten, müssen verschiedene Ein- und Ausschlusskriterien, wie eine terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz, der Durchmesser der drainierenden Vene und zuführenden Arterie, eine dauerhafte Hyper- bzw. Hypotonie, Antikoagulantientherapie und weitere, beachtet werden. Zwischen den Behandlungsgruppen besteht kein wesentlicher Unterschied in Hinsicht auf die demographischen Daten, die vorausgegangenen Nierenerkrankung oder die nachfolgenden Dialysebehandlungen. Als Endpunkte unterscheidet man Primäre und Sekundäre Offenheitsraten, die sich im jeweiligen Wiederherstellungseingriff wie Thrombektomie, Korrektur der venösen Anastomose oder gar vollständiger Shuntneuanlage unterscheiden. Zulässige Formen der Shuntanlage sind der Unterarm-Loopshunt, Oberarm(OA)-Loopshunt, OA-Straight und OA-Curvedshunt. Es stehen 6- und 7mm-Modelle zur Verfügung. Ergebnisse: Ungeachtet der Shuntform, des Implantationsorts und des Durchmessers, zeigt die Venaflo™-Gefäßprothese stets bessere Offenheitsraten. Primäre Offenheit (ITT) nach zwei Jahren - Venaflo™: 54,1% , Standard: 48,9% (p=0,348), Sekundäre Offenheit - Venaflo™: 70,7%, Standard: 63,1% (p=0,112). Zudem haben der Durchmesser von 7mm, sowie die Straightshunts einen positiven Effekt gezeigt. Die intra- und perioperative Komplikationsrate ist nahezu gleichverteilt. So gab es beispielsweise 4 Sofortverschlüsse in der Standard-Gruppe und 5 in der Venaflo™-Gruppe. Beträchtlich hingegen ist der Unterschied bei Studienende. Die Venaflo™-Gruppe hat deutlich mehr reguläre Studienabschlüsse (Standard:58, Venaflo™:75), weniger Shuntneuanlagen (Standard:16, Venaflo™: 14) und weniger Prothesenverlängerungen (Standard: 27, Venaflo: 13) zu verzeichnen. Schlussfolgerung: Die Venaflo™-Cuff-Prothese belegt im klinischen Einsatz den positiven Einfluss der bulbusförmig konfigurierten venösen Anastomose. Die durchschnittliche Funktionsdauer kann durch den Einsatz einer ePTFE-Prothese MIT Patch deutlich verlängert werden. Für den betroffenen Patienten bedeutet dies ein Zugewinn an Lebensqualität durch eine Verlängerung des interventionsfreien Zeitraums um mehrere Monate.
Die Rekonstruktion historischer Bauten wie der Frankfurter Altstadthäuser, des Berliner Schlosses oder der Dresdner Frauenkirche wird oft als Identitätssuche in der Vergangenheit und als Rückwärtsgewandtheit bewertet. Doch jahrzehntelange Auseinandersetzungen zwischen Frankfurter Bürgern, deren Geschmack sich deshalb an Erinnerungen orientiert, weil ihnen häufig die neue Architektur missfällt, und Experten, deren Sichtweise sich an professionellen Kriterien der Moderne ausrichtet, belegen: Es geht sowohl um das Erinnern als auch um das Vergessen der verlorenen Altstadt und damit um ästhetische und planerische Alternativen in einem schwierigen Erneuerungsprozess.
Frankfurt – das ist mehr als Banken-Metropole oder Drehscheibe des internationalen Flugverkehrs. An der Goethe-Universität, dem Think Tank der Region forschen viele Wissenschaftler, die unbestritten auf ihrem Gebiet führend sind. Einige Forschungsergebnisse haben zusätzlich ein hohes Anwendungspotenzial, sei es in der Medizin oder in den Naturwissenschaften. Viele der Erfindungen sind inzwischen über das universitätseigene Innovation-Dienstleistungsunternehmen Innovectis zum Patent angemeldet worden und werden erfolgreich lizenziert. Einige Erfi ndungen haben zu Unternehmensgründungen, sogenannten Spin-offs oder Start-ups, geführt, was den direkten Wissenstransfer aus der Hochschule in die Wirtschaft und die Gesellschaft nochmals fördert.
Rezensionen zu: Jörg Lesczenski: 100 Prozent Messer. Die Rückkehr des Familienunternehmens 1898 bis heute ; München 2007, Piper Verlag, ISBN 978-3-492-05085-2, 271 Seiten, gebunden, 24,90 Euro. Clemens Reichel : Vom Verbund zum Konzern. Die Metallgesellschaft AG 1945 – 1975 ; Schriften zur hessischen Wirtschafts- und Unternehmensgeschichte 8, Darmstadt 2008, Hessisches Wirtschaftsarchiv, ISBN 978-3-9804506-9-0, 332 Seiten, gebunden, 32 Euro.
Rezension zu: Ines Stickler : »mainhattanmanhattan – lebensgeschichten aus zwei metropolen« Grußworte: Petra Roth, Oberbürgermeisterin von Frankfurt am Main, und Dr. Hans-Jürgen Heimsoeth, Generalkonsul der Bundesrepublik Deutschland; Frankfurt, B3 Verlag 2008; ISBN 978-3-938783-53-5, 226 Seiten und zahlreiche Abbildungen, 19,90 Euro.
LINE-1-Retrotransposons sind für die Entstehung von über 35 % des menschlichen Genoms verantwortlich. Während ihre Aktivität entscheidend zur Evolution von Säugetieren allgemein und des Menschen im Speziellen beigetragen hat, kann die L1-Expression und die L1-vermittelte Retrotransposition schädigende Auswirkungen für die Wirtszelle haben (Goodier und Kazazian, 2008). Die Liste der dokumentierten, durch L1-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen umfasst gegenwärtig ca. 65 Fälle von genetischen bzw. Tumorerkrankungen und wird immer länger. Um die Anzahl schädigender L1-Retrotranspositionsereignisse zu minimieren, hat der menschliche Organismus Strategien entwickelt, um die L1-Retrotransposition zu kontrollieren. Eine dieser Strategien ist die Inhibition der L1-Aktivität durch Mitglieder der APOBEC-Proteinfamilie, wobei deren jeweilige Mechanismen der L1-Inhibition gegenwärtig noch nicht aufgeklärt sind. Es war daher das Ziel dieser Arbeit, Einblicke in die Mechanismen der Hemmung der L1-Retrotransposition durch Mitglieder der Familie der humanen APOBEC3-Proteine zu bekommen, wobei eine Fokussierung auf den durch APOBEC3C vermittelten Mechanismus vorgenommen wurde. Aufbauend auf kürzlich publizierte Daten zur Hemmung der L1-Retrotransposition durch die APOBEC3-Proteine A3A, A3B, A3C und A3F (Bogerd et al., 2006; Chen et al., 2006; Muckenfuss et al., 2006) wurde eine Arbeitshypothese entwickelt, welche die L1-Inhibition durch APOBEC3-vermittelte Deaminierung von Cytosinen der L1-cDNA unter der Beteiligung von Faktoren des „Base Excision Repair“-Weges erklärt. Diese Arbeitshypothese steht im Einklang mit der Abwesenheit nachweisbarer G-zu-A-Hypermutationen von L1-Kopien wie sie für die APOBEC3-spezifische Deaminaseaktivität charakteristisch sind, sowie mit der Existenz 5’-verkürzter genomischer L1-Kopien. Die Ergebnisse aus in silico-Analysen der 5’-Enden von 38 L1-Neuinsertionen aus Zellkulturexperimenten, die in Anwesenheit von endogen exprimiertem A3B, A3C und A3H retrotransponiert waren, sowie von 885 genomischen, endogenen L1-Kopien waren in Übereinstimmung mit unserer Arbeitshypothese, da in beiden Fällen Guanin als erste fehlende L1-Nukleobase am L1-5’-Ende statistisch signifikant überrepräsentiert vorliegt. Während für die Inhibition von L1 durch A3A dessen Deaminaseaktivität notwendig ist, wurde gezeigt, dass A3C die L1-Retrotransposition über einen deaminaseunabhängigen Mechanismus hemmt. Die L1-Inhibition durch A3C erforderte sowohl eine funktionelle Dimerisierungsdomäne als auch eine intakte RNA-Bindedomäne. Die Identifizierung von A3C und L1-ORF1p in derselben Saccharosegradientenfraktion sowie die Kolokalisation beider Proteine im Zytoplasma von HeLa- bzw. 143B-Zellen sprechen für eine Interaktion von A3C mit L1-ORF1p bzw. L1-RNPs. Da eine direkte Interaktion von A3C und L1-ORF1p mittels Immunopräzipitation nicht nachgewiesen werden konnte, spricht dies dafür, dass die Interaktion nicht auf einen direkten Kontakt zwischen A3C und L1-ORF1p beruht. Eine direkte Interaktion zwischen A3A und L1-ORF1p konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Vielmehr spricht die Abhängigkeit der A3C-vermittelten Hemmung von der intakten RNA-Bindedomäne, experimentelle Daten, welche eine Interaktion mit L1-RNPs vorschlagen, sowie die Kolokalisation von A3C und L1-ORF1p im Zytoplasma für eine Sequestrierung der L1-RNPs, die Behinderung des nukleären Imports der L1-RNPs oder aber eine Blockierung der TPRT-Initiation als mögliche Mechanismen der A3C-vermittelten Hemmung der L1-Retrotransposition.
Feministische Politik in der Türkei ist das Ergebnis von jahrelangen, politischen Kämpfen, Aushandlungsprozessen, Verhandlungen und umkämpften Strategien der feministischen Bewegung in einer politischen Gesellschaft und Öffentlichkeit, die durch eine hegemoniale Männlichkeit gekennzeichnet ist. Die politischen Praktiken und die frauenpolitischen Artikulationen der feministischen Bewegung stützen sich auf wertvolle Ressourcen, wie feministische Wissensaneignung, feministischen Aktivismus und die Sammlung von Erfahrungen in einer langjährigen, politischen Auseinandersetzung mit den patriarchalen, männerbündischen und männlichhegemonialen Gesellschaftsstrukturen in der Türkei. Dass die feministische Bewegung hierbei auch ein Potential für eine gesamtgesellschaftliche, demokratiefördernde und emanzipatorisch-transformierende Bewegung aufweist, liegt auf der Hand. Politischoppositioneller Radikalismus und fundamentale Gesellschafts- und Demokratiekritik sind politische Charakteristiken der feministischen Bewegung, die sie als eine der emanzipatorischsten sozialen Bewegungen in der Türkei seit den 1980ern in die politische Gesellschaft trägt. Die gegenwärtigen feministischen Debatten über die vermeintliche "NGOisierung" der feministischen Bewegung, den "Projektfeminismus" (vgl. Sirman 2006; Üstündag 2006; Bora 2006; Yalcin 2006; Hacivelioglu 2008), die Bündnisse mit staatlichen Institutionen und Akteuren bzw. Akteurinnen und den dadurch eingetretenen Verlust der ihr "einst" innewohnenden, gesamtgesellschaftlichen Radikalität (vgl. Mutluer 2007a; Üstün 2007a; Coban 2008) sind in Anbetracht der politischen Dynamik und Wirkungsmacht, die sich die feministische Bewegung seit 2000 wieder aneignen konnte, notwendige Auseinandersetzungen um eine politische "Neupositionierung" in der politischen Gesellschaft und der sich verändernden politischen Konjunktur in der Türkei. ...
Hintergrund und Fragestellung: Die Studie untersucht den Einfluss von Propofol im Vergleich zu Midazolam als Sedativum bei der Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) im Hinblick auf die psychomotorischen Funktionen von Patienten mit Leberzirrhose und einer minimalen hepatischen Enzephalopathie (HE). Patienten und Methoden: Patienten mit einer Leberzirrhose ohne Zeichen einer klinisch manifesten HE wurden einer ÖGD in therapeutischer Absicht (Ösophagusvarizenligatur) unterzogen. Insgesamt 60 Patienten wurden randomisiert, entweder um Propofol (n = 40) oder Midazolam (n = 20) als Sedativum für die Endoskopie zu erhalten. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich ihres Alters, Geschlechts und des Child-Stadiums der Leberzirrhose vergleichbar. Alle Patienten absolvierten zweifach eine psychometrische Testung, den sog. PSE-Syndrom-Test (der u.a. einen Zahlenverbindungstests (ZVT) beinhaltet), einmal vor und 2 Stunden nach Beendigung der Endoskopie. Die Art (diagnostisch/therapeutisch) und Dauer der Endoskopie waren ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar. Die zur Durchführung der Testbatterie benötigten Zeiten als auch der ermittelte PSE-Score wurden dokumentiert. Die Basisdaten vor Endoskopie wurden mit den nach der Endoskopie erzielten Ergebnissen verglichen. Die Aufwachzeit und -qualität nach der Sedierung wurden mit dem sog. Post-Anesthesia Recovery Score (PARS) ermittelt und dokumentiert. Zum Vergleich wurden die psychometrischen Tests auch bei einer „Kontroll-Gruppe“ von 20 lebergesunden Patienten erhoben, welche ebenfalls im Abstand von 2 Stunden evaluiert wurden, ohne sich jedoch einer Endoskopie oder Sedierung zu unterziehen. Ergebnisse: Sowohl die Unterschiede der Zeiten der Durchfürhung des ZVT-A vor und nach Sedierung (mediane delta-Zeit Propofol-Gruppe, -9,5 sec [95 % KI, -15,7 bis -4,6 sec] und Midazolam-Gruppe, 11 sec [95 % KI, -1,2 bis 16,1 sec], p = 0,0021), und auch der mediane delta-PSE-Score (Propofol-Gruppe, 1 [95% KI, 0,5 bis 1,5] und Midazolam-Gruppe, -1 [95 % KI, -1,5 bis 0,2], p = 0,0009) waren in der Propofol-Gruppe signifikant besser. Darüber hinaus war die Aufwachzeit und -qualität bei der Propofol-Gruppe im Vergleich zur Midazolam-Gruppe signifikant günstiger (7,8 ± 2,9 min, vs. 18,4 ± 6,7 min; PARS 6,1 ± 1,1 vs. 8,2 ± 1,3; beide p < 0,001). Folgerungen: Der Gebrauch von Propofol im Rahmen der endoskopischen Sedierung ist mit gewissen Gefahren, wie z.B. kardio-respiratorischen Nebenwirkungen, assoziiert und macht ein intensives Monitoring erforderlich. Allerdings verursacht Propofol keine akute Verschlechterung der psychomotorischen Funktionen bei Patienten mit Leberzirrhose und minimaler hepatischer Enzephalopathie. Darüber hinaus ist die Aufwachzeit verkürzt und die Qualität des Aufwachens bzw. der Erholung nach der Sedierung signifikant verbessert. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte Propofol daher bevorzugt gegenüber Midazolam zur Sedierung verwendet werden.
In dieser Arbeit wird der Frage nachgegangen, wie sich eine Darstellung des Nichts durch die Darstellung von Etwas vollzieht. Wie Arnold P. Hinchliffe richtig feststellt zerstört das Konzept von Nichts sich selbst, denn es produziert Etwas , dennoch haben wir eine Vorstellung von dem mit Nichts bezeichneten. Diese Arbeit stellt es sich zur Aufgabe die Leerstellen in der Handlung von Samuel Becketts En attendant Godot und Franz Kafkas Der Prozess zu analysieren. Hierfür ist es notwendig verschiedene Motive zu betrachten, die Lücken in ihren Definitionen aufweisen. Es sind diese Leerstellen auf denen gerade die Handlung aufbaut und sie nehmen einen großen Teil dabei ein, die Handlung zum Voranschreiten zu bewegen. Anhand von Becketts En attendant Godot und Kafkas Der Prozess sollen die Darstellungsweisen der nicht vorhandenen Begebenheiten betrachtet und analysiert werden. Das sich äußernde Nicht-sein durch Etwas führt zum Sein der Schriften selbst. Sie thematisieren ihre eigene nicht vorhandene Handlung, eine Leerstelle und handeln eben dadurch von etwas. Sowohl En attendant Godot als auch Der Prozess können infolge dessen als von sich selbst handelnde Schriften gelesen werden, was sich diese Arbeit zum Ziel setzt. Sie sind intratextuell, gehen jedoch auf Grund der Art dieser intratextuellen Darstellung weit über einen bloßen Intratext hinaus. In Becketts En attendant Godot stellt sich das Fehlen einer eigentlichen Handlung sehr deutlich dar. Das Erwartete, das Eintreffen von Godot, bleibt aus. Selbst die Gewissheit der Verabredung und der Existenz Godots verschwindet. Es bleibt nichts außer der Hoffnung der Charaktere, Vladimir und Estragon, die keine herkömmlichen Rollen haben, also eigentlich Nicht-Rollen sind. Vor anderem Hintergrund (dem der Gesetze) stellt sich das Nichts bei Kafkas Prozess dar. Josef K. wird eines Morgens verhaftet, doch die Verhaftung ist keine, die ihn an seiner gewöhnlichen Lebensweise hindert. Es ist eine Verhaftung ohne Festnahme, ein hängen bleiben an etwas Unbestimmtem, ein festhalten, ohne vor etwas zu bewahren.
Albrecht von Haller zählt bekanntlich zu den wichtigsten Vertretern aufklärerischer Lehrdichtung; in vielen seiner Gedichte, beispielsweise den Alpen, verficht er Ideale aufklärerischer Kunst- und Sprachauffassung wie Klarheit, Eindeutigkeit, Ordnung oder das Primat der didaktischen Wirkungsabsicht. Und doch zeigen einige seiner Texte auch den Gegendiskurs dazu: massive Zweifel am aufklärerischen Vernunft- und Sprachoptimismus, was schließlich zu „Hallers dichterische[m] Verstummen“ führt. Die Haller-Forschung erklärte die ‚lyrische Krise’ des Autors insbesondere mit dessen biographischer Situation: mit privaten Schicksalsschlägen, den Sprachproblemen des „Bärndütscher[s]“, der Spannung zwischen der rational-empirischen Wirklichkeitswahrnehmung des Wissenschaftlers sowie der emotional-religiösen des gläubigen Calvinisten oder mit Hallers Selbstverständnis als Dichter. Sein Interesse gilt weniger ästhetischen Problemstellungen als vielmehr naturwissenschaftlichen, philosophischen und theologischen, die er mit seiner Lyrik zu vermitteln hofft.
Volkmar Sigusch entfaltet in diesem Buch eine kurzweilige und vielschichtige Entstehungs- und Entwicklungsgeschichte der Sexualwissenschaft zwischen der Mitte des 19. und dem Ende des 20. Jahrhunderts. Auf siebenhundert Seiten durchschreitet er eine ebenso umfangreiche wie lehrreiche "Ahnengalerie" der scientia sexualis – als Wissenschaftsgeschichte jedoch vermag diese Untersuchung nur bedingt zu überzeugen.
Schiller hatte um 1800 ein Problem, das vor kurzem wieder aktuell war. Wann beginnt das neue Jahrhundert: am 1. Januar 1800 oder am 1. Januar 1801? Schiller war sich entweder nicht wirklich sicher oder löste die Frage pragmatisch: er empfing das neue Jahrhundert einfach zweimal. So schrieb er, nachdem er den Silvesterabend bei Goethe verbracht hatte, am 1. Januar 1800 an diesen: „Ich begrüße Sie zum neuen Jahr und neuen Seculum“. Ein Jahr später, im Januar 1801, „begrüßte“ er mit denselben Worten gleich noch einmal „zum neuen Seculum“, diesmal Körner und Cotta. Um dasselbe Problem geht es in Kotzebues „Posse in Einem Akt“ Das neue Jahrhundert.
Als Friedrich Schiller 1790 seine Rezension über Bürgers Gedichte schrieb, kritisierte er nicht nur einen populären Lyriker, sondern lieferte zugleich einen Schlüsseltext für sein Verständnis „der lyrischen Dichtkunst“ (NA 22, 245), sofern ein solches Selbstbewußtsein als Lyriker bei ihm überhaupt existierte, wie Käte Hamburger zu bedenken gab. Hier äußerte er jedoch nicht nur seine Forderungen nach „Vereinigung“ der „getrennten Kräfte der Seele“ (NA 22, 245) und nach „Idealisierung, Veredlung“ der dichterischen Individualität (NA 22, 253), er setzte sich nicht nur indirekt mit seiner eigenen Jugendlyrik auseinander, in dieser Besprechung manifestiert sich vielmehr auch Schillers Verhältnis zu lyrischen Traditionen und dichtenden Zeitgenossen, wenn er über ‘die lyrische Dichtkunst’ schreibt
Die Geschichte von der schönen Tochter des Troerkönigs Priamos, die der Gott Apoll begehrte, fesselt seit der Antike die Leser, besonders jene, die der Stofftradition eine eigene Bearbeitung hinzufügten. Das Faszinosum Kassandra liegt sicherlich in deren Wohlgestalt und Weisheit einerseits und in ihrem Leid andererseits begründet: die Gabe, die Zukunft schauen zu können, erhält sie von Apoll. Kassandra löst jedoch die versprochene Gegenleistung – eine Liebesnacht mit dem Gott – nicht ein, woraufhin Apoll sie dadurch bestraft, dass niemand ihren Weissagungen Glauben schenken wird. Auch das Ende der Warnerin ist bekanntlich ein tragisches: obwohl sie die Eroberung Trojas vorhergesehen hat, kann sie diese nicht verhindern, wird von Agamemnon nach Mykene verschleppt und stirbt dort durch die Hand der eifersüchtigen Klytämnestra.
Heinrich von Kleists Modernität wurde mittlerweile zum Topos der literaturwissenschaftlichen Forschung; übernimmt das Werk dieses Autors doch häufig katalysierende Funktionen. Es konzentriert und extremisiert die ästhetischen wie kulturellen Krisenphänomene seiner Zeit und verweist dadurch mitunter auf narrative Techniken des 20. und 21. Jahrhunderts. Um so mehr verwundert es, daß einem Phänomen in den Texten Heinrich von Kleists bislang kaum Beachtung geschenkt wurde, dem in der ästhetischen Diskussion um 1800 eine Schlüsselposition zuzuweisen und das zu den Kennzeichen der Moderne zu rechnen ist: das Groteske.
Schluckstörungen sind häufig Folge von Kopf-Hals-Tumorerkrankungen, deren Prävalenz bis zu 88% aufgeführt wird. Je früher eine Dysphagie diagnostiziert wird, desto geringer ist das Risiko für Sekundärkomplikationen, was die Anzahl "teurer" Fälle senkt und den Patienten die Möglichkeit auf eine zügige Restitution von Lebensqualität bietet! Diese Fakten unterstreichen die Notwendigkeit eines klinischen Behandlungspfades, nach dem die Diagnose auf der Grundlage eines standardisierten und überprüfbaren Workflows erstellt wird. Da die zügige, optimale Behandlung von Dysphagien einen multidisziplinären Zugang erfordert, wurde im Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt/Main ein interdisziplinärer Arbeitskreis für Schluckstörungen (IAS) gegründet, der sich aus Phoniatrie, Klinik für HNO und MKG sowie Radiologie zusammensetzt. Im Rahmen eines zweimal wöchentlich durchgeführten Onkoboards, werden zusammen mit der Strahlentherapie und Onkologie, Risikopatienten herauskristallisiert und onkologische Therapieoptionen u.a. im Hinblick auf funktionelles Outcome diskutiert. Bereits präoperativ werden entsprechende Patienten phoniatrisch aufgeklärt und ihre Schluckfunktion via endoskopischer Evaluation nach Langmore-Standard (FEES) untersucht. Ein systematisches Follow-up erfolgt via FEES wenige Tage und 4–6 Wochen postoperativ sowie nach adjuvanter Therapie. Pro Woche wurden so im vergangenen Jahr ca. 3–5 Patienten wöchentlich neu erfasst und über 80 Patienten im Verlauf untersucht und einer adäquaten Therapie zugeführt.
Das Neugeborenen-Hörscreening in Hessen stützt sich neben den medizinischen Einrichtungen, in denen das Screening selbst durchgeführt wird, vor allem auf das Hessische Kinderversorgungszentrum am Universitätsklinikum Frankfurt/Main, Standort Gießen. Von dort aus werden alle Screeningergebnisse zentral verwaltet und Eltern auf noch fällige Follow-up-Untersuchungen aufmerksam gemacht. Anhand von 5 Fallbeispielen werden Sonderfälle und die Schwierigkeiten des flächendeckenden Neugeborenen-Hörscreenings in Hessen dargelegt und gezeigt, dass eine zentrale Datensicherung und ein Tracking zur Organisation des Neugeborenen-Hörscreenings unerlässlich ist und wie die optimale Zusammenarbeit zwischen den Geburtskliniken und den Follow-up-Einrichtungen eine mögliche Problemlösung bieten kann.
Wird man als Linguistin - und zwar ausdrücklich in dieser Funktion und nicht in der auch möglichen Rolle als Fotografin oder Bildwissenschaftlerin - dazu eingeladen, über die Documenta zu berichten, so ist man positiv überrascht. Man freut sich, weil man als Vertreter/in einer die Sprache untersuchenden und vermittelnden Disziplin verschiedentlich Vorbehalten seitens Fachfremder begegnet. Diesen zufolge wird Sprachwissenschaft - wenn sie überhaupt in interdisziplinäre Zusammenhänge eingebunden wird - eher bei den Naturwissenschaften als bei den Geisteswissenschaften geortet. Ihre Tätigkeitsfelder lokalisiert man in („unschöpferischen") Bereichen wie »Wissenschaft über Sprachtherapie bis hin zur Entwicklung automatischer Sprachverarbeitungssysteme«[3]. Dass Linguisten tatsächlich erfolgreich und anwendungsorientiert an formal-eindeutigen, programmierbaren Sprachen forschen und den Kompetenzerwerb normgerechten Sprachgebrauchs fördern, ist die eine Seite. Die andere Seite ist, pauschalisierend formuliert, dass genau deswegen künstlerisch-kreative Kreise Linguisten häufig unter „Strukturalismus-Verdacht" stellen. Assoziiert mit der Annahme grundsätzlich möglicher Zerlegbarkeit, Klassifizierbarkeit, Systematisierbarkeit von Welt distanziert uns die Zuschreibung zum strukturalen Denken von den aktuellen interdisziplinär-kulturtheoretischen Diskussionen, in denen eben diese Schlagwörter als Reizwörter einen hohen Provokationswert haben.
In der autobiographisch geprägten Erzählung La poubelle agréée behandelt Italo Calvino eine Thematik, die zunächst eher ungewöhnlich erscheint, obwohl sie ein Grundpfeiler der modernen Gesellschaft und Bestandteil alltäglicher Handlungen ist. Es geht um Müll und dessen Entsorgungsmechanismen. In dieser Arbeit soll herauskristallisiert werden, dass Müll dechiffriert werden kann und ein Ausgangspunkt für verschiede Verweis- und Zuschreibungsmuster innerhalb einer Gesellschaft ist. Zunächst muss dementsprechend die Wahrnehmung des Mülls thematisiert und eine definitorische Eingrenzung des Bereichs vollzogen werden. Dabei soll das Augenmerk auch auf die Information, im Sinne einer Bedeutungsebene oder -offerte, gelegt werden, da Müll, der meist als amorphe Masse wahrgenommen und als nutzlos angesehen wird, aus dieser herausgelöst werden muss, um sich als ein Träger von eben diesen Informationen zu konstituieren. In diesem Zusammenhang stellt sich auch die Frage nach dem Wert eines eigentlich abgesonderten und verbrauchten Gegenstandes, von dem man sich getrennt hat, und danach, ob dieser rückführend wieder auf das kulturelle System verweist und es somit auch verändert. Zu diesem Zweck muss untersucht werden, ob Müll nicht nur als ein Knotenpunkt eines gesellschaftlichen Systems gesehen werden kann, an dem sich bestimmte soziale Konstellationen feststellen lassen, sondern sich innerhalb eines Systems auch zyklische Muster innerhalb eines ökonomischen Prozesses bilden. Neben den gesellschaftlichen und ökonomischen Aspekten gilt es zu überlegen, inwiefern Müll auch für das Individuum von Bedeutung ist. Da Müll immer mit einer Selektion einhergeht, wird zugleich eine Trennung zwischen Substanz und Rest vollzogen. Im Kontext dieser Selektionsmechanismen wird die Frage nach identitätsstiftenden Handlungen und Prozessen evident, wodurch sich definitorische Verweise auf ein Subjekt herleiten lassen. Im letzten Teil der Arbeit werden die Ergebnisse der vorherigen Auseinandersetzung mit der Müllthematik auf literaturtheoretische Fragen übertragen. Es soll überprüft werden, inwiefern sich diese Ansätze und Überlegungen auf die schriftstellerische Tätigkeit übertragen lassen. Welchen Selektionsmechanismen ist der Autor unterworfen und wann kann man von einem Werk sprechen, das für ein kulturelles Gedächtnis von Bedeutung ist und nicht einfach nur abgesonderter Rest?
Geistig behinderte Personen haben ein erhöhtes Risiko für eine Hörbehinderung. Häufig nicht erkannt und therapiert führt das zu einer reduzierten Lebensqualität. Aus diesem Grunde wurde Healthy Hearing in das Healthy Athletes Programm der Special Olympics mit aufgenommen. Seit der Einführung des Healthy Athletes Programms in die deutschen Special Olympics im Jahre 2004 betreut die Phoniatrie/Pädaudiologie des Universitätsklinikums Frankfurt M. das Projekt "Healthy Hearing". Während der deutschen Special Olympics Sommerspiele 2004, 2006 und 2008 erhielten 1944 Athleten ein Hörscreening nach den internationalen Richtlinien. Das Ergebnis: viele Athleten sind medizinisch unterversorgt. Aus diesem Grunde wurde eine hessische Healthy Athletes Gruppe gebildet, die zur Verifizierung der Prävalenz von geistig behinderten Schülern in einem Pilotprojekt 198 geistig behinderte Schüler (76 Mädchen, 122 Jungen; Altersmedian 12 Jahre, Spanne 6–20 Jahre) einer Frankfurter Schuleinrichtung mit dem Hörscreening des Healthy Athletes Programms untersuchte. Dieses Hörscreening beinhaltet die Otoskopie, die Messung otoakustischer Emissionen und im Falle eines Fails die Tympanometrie bzw. Tonschwellenaudiometrie bei 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz und 4 kHz. 152 der Schüler konnten so komplett erfasst werden. Davon zeigten 119 ein Pass, 33 ein Fail. 98 erhielten die Empfehlung zu weiteren Kontrollen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der Einführung eines regelmäßigen Hörscreenings in Schuleinrichtungen für geistig Behinderte.
ASSR hat sich in der Diagnostik von Hörstörungen und der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern etabliert. Wir möchten einen Vergleich in der Auswertung von ASSRs und frequenzspezifischen ABRs im Rahmen der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern vorstellen. Wir untersuchten jeweils die ASSRs und die ABRs mit der GSI Audera und der GN Otometrics Chartr. Untersucht wurden insgesamt bisher 130 Kinder. Zunächst wurden die Mittelwerte der einzelnen vier Frequenzen (0,5; 1; 2; 4 kHz) sowie die jeweiligen Korrelationen zum Click-Stimulus der ABR, welche weiterhin als Goldstandard gilt, korreliert. Die Messungen wurden geräteintern durchgeführt. Die Messungen der ASSRs zeigen besonders im Bereich der leichten und mittelschweren Hörstörungen deutliche, nicht abschätzbare, Abweichungen, so dass wir die ASSR als alleinige Basis für die Hörgeräteanpassung bei Kleinkindern nicht empfehlen können.
Die Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten vorkommenden Epilepsieformen. Sie geht meist mit Schädigungen der Strukturen im Bereich des medialen Temporallappens einher, welche eine sehr wichtige Rolle bei der Verarbeitung der Emotionen und bei Gedächtnisprozessen spielen. In dieser Arbeit sollten die Auswirkungen einer Temporallappenepilepsie auf emotionale Gedächtnisprozesse untersucht werden. Dafür wurden in der Zeit von März 2006 bis März 2007 insgesamt 31 Patienten der Spezialambulanz für Epilepsie an der Klinik für Neurologie der Johann-Wolfgang-Goethe Universität Frankfurt am Main, die an einer eindeutig nachgewiesenen Temporallappenepilepsie leiden, getestet. Später wurden 5 Patienten wegen psychiatrischer Erkrankungen aus der Studie ausgeschlossen. Zum Vergleich wurden im gleichen Zeitraum 21 neurologisch und psychiatrisch unauffällige Probanden, die im Alter und im Ausbildungsstand den Patienten ungefähr gleich waren, getestet. Alle Probanden mussten 10 Wortlisten lernen, die jeweils ein emotional negatives Wort und ein perzeptiv auffälliges Wort beinhalteten. Nach einer kurzen Ablenkungsphase nach jeder Liste sollten sie diese Worte in einer anderen Wortliste wiedererkennen. Außerdem sollten sie am Ende der Testung alle Worte, die ihnen noch in Erinnerung waren, aufzählen. Bei den Patienten wurde zusätzlich noch eine neuropsychologische Testung vorgenommen, um krankheitsbedingte Leistungsdefizite zu erkennen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Patienten in den allgemeinen Leistungen kognitive Defizite gegenüber den gesunden Probanden aufweisen, und dass der Lernmechanismus für emotionale Worte bei den gesunden Probanden anders ist als bei den Patienten. So kommt es bei den gesunden Probanden zu einem besseren Wiedererkennen der emotionalen Worte und einer retrograden Amnesie für das vorherige Wort. Bei den Patienten hingegen finden sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit mit der die verschiedenen Worte wiedererkannt werden, obwohl die emotional negativen Worte mit der gleichen Intensität empfunden werden. Teilt man die Patienten in Untergruppen auf, sozeigen sich Zusammenhänge der Erinnerungshäufigkeiten mit verschiedenen Faktoren, wie den Ergebnissen für das Verbalgedächtnis im neuropsychologischen Test, dem Vorliegen einer Hippokampussklerose, der Anzahl der Ausbildungsjahre und der Art der Anfälle. Diese Zusammenhänge lassen darauf schließen, dass eine größere Ausdehnung der Schädigung auch den bei der Kontrollgruppe beschriebenen Effekt des emotionalen Lernens stärker reduziert. Außerdem zeigen sich besonders bei Patienten mit höherem Ausbildungsstand Verlagerungen der Lernstrategien auf andere Arten der Auffälligkeit, in diesem Fall auf perzeptiv auffallende Worte.
Die russische Literaturwissenschaft entwickelte sich auf der Basis der russischen Literaturkritik des 19. Jahrhunderts und setzte sich schon früh mit Problemen der komparatistischen Einfluss- und Beziehungsforschung auseinander. Sie war von Beginn an supranational und interdisziplinär ausgerichtet. Hingegen hatten die Einzelphilologien in der russischen universitären Tradition einen schweren Stand. So war z. B. anlässlich des erst im Jahre 2003 gegründeten russischen Germanistenverbandes festzustellen, dass die Vertreter der russischen Germanistik Probleme hatten, ein fachdisziplinäres Zusammengehörigkeitsgefühl zu entwickeln und sich eher als allgemeine Literaturwissenschaftler oder Komparatisten definierten. Während sich die Komparatistik in Deutschland erst nach der Überwindung eines langwierigen und schwierigen Prozesses der Abgrenzung in Bezug auf die Einzelphilologien in der wissenschaftlichen Forschung und Lehre einen festen Platz eroberte, nahm die russische Komparatistik eine völlig andere Entwicklung, da es dort einer besonderen Legitimation der vergleichenden literaturwissenschaftlichen Forschung nicht bedurfte.
Die Mehrheit (60%) aller AML-Erkrankungen beruhen auf chromosomalen Aberrationen, genauer genommen Translokationen, bei der zwei chromosomale Bruchstücke zu einem Chimärgen refusionieren. Die daraus resultierenden Fusionsproteine sind charakteristisch für die verschiedenen Formen der AML-Erkrankungen. In 97% aller Fälle der APL-Erkrankungen, einer Unterform der AML, tritt die t(15;17) und in weniger als 2% die t(11;17) auf. Die t(15;17) führt zu dem rekombinanten Fusionsprotein PML/RARK und die t(11;17) zu PLZF/RARK (X-RARK). Der APL-assoziierte leukämische Phänotyp X-RARKpositiver Zellen zeichnet sich durch die Blockierung terminaler Differenzierung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen und dem gesteigerten Selbsterneuerungspotenzial leukämischer Stammzellen (LSCs) aus. Demzufolge können PML/RARK und PLZF/RARK auf der Ebene des frühen Vorläufers sowie der HSCs die leukämische Pathogenese initiieren. Bei der Erforschung der molekularen Grundlagen für die X-RARK-vermittelte Steigerung der aberranten Selbsterneuerung LSCs hat sich ergeben, dass die aberrante Aktivierung des Wnt-Signalweges eine zentrale Rolle einnimmt. Die Schlüsselmoleküle der aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges und damit der gesteigerten Selbsterneuerung sind 2-Catenin und Plakoglobin, die wiederum durch AML-assoziierte Fusionsproteine wie PML/RARK, PLZF/RARK und AML1/ETO transkriptionell hochreguliert werden. Das ansteigende Proteinniveau von 2-Catenin und Plakoglobin, welches entscheidend zur Initiation der Leukämieerkrankung beiträgt, führt zur nukleären Akkumulation von 2-Catenin und zur Aktivierung der CF/LEF-Familienmitglieder kontrollierten Genexpression. Aus diesem Grund stellen 2-Catenin und Plakoglobin einen wichtigen Ansatzpunkt für neue Therapieansätze in der Behandlung der AML dar. Die aberrante Aktivierung und pharmakologische Inhibition des Wnt-Signalweges, insbesondere von 2-Catenin, hat in zahlreichen humanen Krebserkrankungen, wie Brust-, Prostata-, Adenom- und Kolonkarzinomen, zu therapeutischen Erfolgen geführt. Grundlage der erfolgreichen pharmakologischen Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges ist die Verwendung von Inhibitoren aus der Gruppe der nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs). Sulindac und seine Metabolite, Sulfon, das keine COX-inhibitorische Wirkung aufweist, und Sulfid, einem spezifischen COX-1/-2- Inhibitor, sind Vertreter der Gruppe der NSAIDs und haben in klinischen Studien erfolgreich die Größe und Anzahl der Kolorektaltumore von FAP-Patienten reduziert. Es deutet alles daraufhin, dass die vermittelten Effekte von Sulindac und seinen Metaboliten in den bisher untersuchten Zellsystemen in einem zur COX-Inhibition unabhängigen Kontext stehen. Zusammenfassung: 135 Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Ziel verfolgt herauszufinden, ob die Verwendung von NSAIDs einen neuen Therapieansatz in der gezielten pharmakologischen Bekämpfung der leukämischen Stammzelle („ stem cell targeting“) zur Behandlung der AML darstellen können. Sulindac (S), Sulindac Sulfid (SSi) und Sulindac Sulfon (SSo) sind in der Lage unabhängig von der PML/RARK-Expression die Viabilität leukämischer monozytärer U937-Zellen zu reduzieren und dosisabhängig in X-RARKpositiven U937-Zellen die Apoptose zu induzieren. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass in einem Konzentrationsbereich von 75-100 μM PML/RARK-positive U937-Zellen geringfügig stärker auf die Apoptoseinduktion reagieren als die Kontrollzellen. Des Weitern senkt SSi in PML/RARK-positiven NB4-Zellen am effektivsten das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin. Dem gegenüber weist sich SSo in KG-1-Zellen als potenteres Agenz aus, das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin effektiv zu senken. Zusätzlich deuten die Ergebnisse der Westernblotanalyse aus den KG-1- Experimenten daraufhin, dass der induzierte Proteinabbau nicht auf einen PML/RARKvermittelten Effekt zurückzuführen ist. Hinzu kommt, dass gezeigt werden konnte, dass SSi im Vergleich zu SSo in klinisch relevanten Konzentrationsbereichen weit aus effektiver die Viabilität PML/RARK-positiver NB4-Zellen reduziert und Apoptose induziert. Im Rahmen der seriellen Replattierungsexperimente konnte gezeigt werden, dass SSi in der Lage ist, mit dem leukämogenen Potenzial PML/RARK- und PLZF/RARK-exprimierender Stamm- und Progenitorzellen zu interferieren bzw. dieses zu revertieren. Darüber hinaus beherrscht und hebt SSi die 2-Catenin- und Plakoglobin-vermittelten Effekte auf das Stammzellpotenzial HSCs auf. Im Zuge der experimentellen Analyse des Einflusses von SSi auf die Wnt-Signalwegaktivierung hat sich gezeigt, dass SSi in der Lage ist, die PML/RARK- und S33A-vermittelte aberrante Wnt-Signalwegaktivierung zu reduzieren. Hinzu kommt, dass SSi die Siah1-Promotoraktivität stimuliert, die wiederum zur Expression von Siah-1 führt und einen phosphorylierungsunabhängigen 2-Catenin- und PML/RARK-Abbau induziert. Ferner hebt SSi den X-RARK-vermittelten Differenzierungsblock auf und inhibiert spezifisch die Proliferation PML/RARK- und PLZF/RARK-positiver HSCs. In humanen APL-Zellsystemen ist SSi alleine nicht imstande in vergleichbarem ATRA-Ausmass granulozytäre Differenzierung zu induzieren, aber den ATRA-vermittelten Effekt in der humanen APL-Patienten abgeleiteten NB4-Zelllinie zu verstärken. Infolge der Zellzyklusanalyse konnte gezeigt werden, dass SSi zu einer PML/RARK-spezifischen Apoptoseinduktion, ermittelt durch den Anstieg der subG0/G1-Phase, führt, welche in der PML/RARK-negativen Zelllinie ausbleibt. Darüber hinaus verhindert die Präsenz von PML/RARK ein SSi induziertes Ausscheren der Zellen in die G0/G1-Phase. Zusätzlich haben in vivo Experimente (CFU-S12) ergeben, dass SSi die Kurzzeitstammzellkapazität X-RARK-positiver HSCs senkt. SSi induziert außerdem im humanen Stammzellmodel der KG-1-Zellen die RARK-spezifische Reduktion der stammzellähnlichen CD34+/CD38-/ALDH+-KG1-Subpopulation, wobei die Reduktion dieser Subpopulation nicht auf zytotoxischen Effekten beruht. Des Weiteren ist SSi in der Lage die ALDH+-NB4-Subpopulation zu senken, wohingegen die Abwesenheit von PML/RARK in U937-Zellen eine Stimulation der ALDH+-Population zulässt. Zusammenfassend bleibt zusagen, dass SSi ein vielversprechender Kandidat für den Einsatz in der „Stammzelltargeting-Therapie“ zur Behandlung akuter Leukämien darstellt. Nicht nur die effiziente Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges, der maßgeblich am X-RARK-vermittelten leukämischen Phänotyp beteiligt ist, sondern auch die gezielte Reduktion der X-RARK-assoziierten Stammzellpopulation könnte SSi möglicherweise favorisieren, unterstützend zu anderen Chemotherapeutika, in der Erhaltungstherapie eingesetzt zu werden. SSi-assoziierte renale und gastrointestinale Nebeneffekte sowie der beobachtete Wachstumskompensationsmechanismus sollten zum gegenwärtigen Zeitpunkt pharmakologisch beherrschbar sein.
"Time and place are the real unifiers of Wandering Rocks", so Clive Hart. Man könnte diese Behauptung als die Lösung des zehnten Kapitels Joyces auffassen; genauer betrachtet aber, teilt sich die Behauptung sofort in zwei Fragestellungen: eine richtet sich auf Joyce's narrative Ausführung, eine zweite Frage bezieht sich notwendigerweise auf unser Verständnis der Zeit und des Raumes überhaupt. Der folgende Aufsatz ist eine Untersuchung über die Weise in der Joyce sich in diesem Kapitel mit dem Problem der Zeit auseinandersetzt. Insofern ist es auch eine Untersuchung über den Begriff der Zeit. Unsere Absicht ist daher nicht, eine Deutung oder eine Bedeutung des Textes zu produzieren (wenn wir überhaupt über eine einzige Bedeutung sprechen könnten, was für diesen Roman eher unwahrscheinlich ist), denn, wir gehen davon aus, dass jede Lektüre eine Erfahrung, ein unendlicher Prozess ist, das jenseits des Wahren und Falschen liegt: „or une expérience n'est ni vraie ni fausse. Une expérience est toujours une fiction."
Eine Familienfotografie weckt nicht nur Erinnerungen an die eigene Vergangenheit und Lebensgeschichte, sondern ruft auch Assoziationen und Verknüpfungen zu anderen Bildern und Narrationen auf, wie dieses Beispiel zeigt. Fotografie ist also mehr als eine Dokumentation von Erlebtem. Was sie unter verschiedenen Perspektiven leisten kann, soll hier anhand aktueller Interviewbeispiele untersucht werden. Dabei verfolge ich die These, dass eine Fotografie dann eine besondere Wertzuschreibung erhält, wenn es zu einem Objekt der Gegenwart wird, also eine Aktualisierung erfährt. Wenn man den Gebrauch von Fotografien näher betrachtet, scheinen sie ein gewisses Eigenleben zu führen: Sie fungieren nicht nur als Redeanlass, sondern der Betrachter kann den Eindruck haben, das Bild selber spräche zu ihm, würde ihm etwas mitteilen wollen oder hätte gar eine Botschaft. „La photographie n'est jamais qu'un chant alterné de ‘Voyez', ‘Vois', ‘Voici' [...]." stellt Roland Barthes in seinen Überlegungen zum Wesen der Fotografie 1980 in „La chambre claire" fest.
Tiere und Menschen sind für das tägliche Überleben auf eine schnelle Bewertung und flexible Nutzung verschiedenster Umweltreize angewiesen. So nutzen Vögel, wie viele andere Tiere, sowohl den Magnetsinn als auch die Geometrie der Umgebung und Landmarken, um sich im Raum zu orientieren. Auch erfolgt eine schnelle und komplexe Auswertung des visuellen Inputs, beispielsweise, um bei der Futtersuche selektiv Futterkörner finden zu können. Unklar ist bislang, wie Raum- und Objektinformation in den beiden Hirnhälften verarbeitet werden und wie die Aufgabenteilung zwischen den Hemisphären aussieht. Zur Klärung dieser Thematik soll die vorliegende Arbeit beitragen, wobei die Versuche so angelegt wurden, dass mögliche, grundlegende Verarbeitungsstrategien unter zwei Gesichtspunkten betrachtet werden konnten: Zum einen wurden den Tieren prinzipiell unterschiedliche Aufgaben präsentiert, um über verschiedene Bereiche auf dem Gebiet der Raum- und Objektverarbeitung hinweg vergleichen zu können. Zum anderen wurde mit den beiden zurzeit wichtigsten Vogelmodellen gearbeitet, der Brieftaube (Columba livia) und dem Haushuhnküken (Gallus gallus). Dies erlaubt einerseits den Vergleich eigener Ergebnisse mit anderen Befunden innerhalb derselben Art, während andererseits auch Parallelen und Unterschiede zwischen verschiedenen Arten betrachtet werden können. Vögel eignen sich hierbei aufgrund ihrer Anatomie besonders gut für die Erforschung von Hemisphärenunterschieden. Durch ein nahezu vollständiges Überkreuzen der Sehnerven und das Fehlen eines Corpus callosum oder anderer funktionell entsprechender Strukturen zum Informationsaustausch zwischen den Hirnhälften wird der visuelle Input eines Auges überwiegend in der gegenüberliegenden Hirnhälfte verarbeitet. Lateralisation kann daher sehr leicht durch Abdecken eines Auges untersucht werden. Bei Brieftauben wurde die Repräsentation von Geometrie und Landmarken untersucht (Kapitel 2). Die Tiere lernten hierbei, das Zentrum einer quadratischen Arena mithilfe rein geometrischer Hinweise oder mittels einer Kombination von Geometrie und Landmarken zu finden. Durch Verändern der verfügbaren Informationsart wurde untersucht, welche Informationen die Tauben zum Lokalisieren des Zentrums nutzten. Die Ergebnisse zeigen mit einer beidseitigen Verarbeitung ein qualitativ anderes Muster der Repräsentation von Rauminformationen als bislang bei anderen Arten, wie z.B. dem Haushuhnküken, beschrieben. Ferner hing der relative Gebrauch von Geometrie und Landmarken in starkem Maße von der vorherigen Erfahrung der Tauben ab. In einer weiteren Studie wurde die Verarbeitung von Magnetkompassinformation bei Brieftauben untersucht (Kapitel 3). Hierbei wurde erstmals erfolgreich ein Versuchsdesign zur Laboruntersuchung entwickelt. Auch bei dieser Raumkognitionsaufgabe wurde ein Unterschied zu der bei anderen Arten gefundenen linkshemisphärischen Spezialisierung zugunsten einer Verarbeitung sowohl in der linken als auch in der rechten Hirnhälfte gefunden. Während die Tauben hierbei mit der rechten Hirnhälfte lediglich die richtige Achse wahrnahmen, erfassten sie mit der linken Hemisphäre die spezifische Richtung. Dies könnte die gefundene linkshemisphärische Überlegenheit im Freiland erklären. Erstmals bei Vögeln wurde beim Haushuhnküken in einem weiteren Versuch die hemisphärische Verarbeitung von Raumfrequenzinformation untersucht, die sowohl für die visuelle Raumorientierung als auch für das Objekterkennen von großer Bedeutung ist (Kapitel 4). Die Raumfrequenz ist hierbei allgemein als ein Maß für die Wiederholungen einer Struktur über eine bestimmte Strecke definiert und kann zur Charakterisierung beliebig komplexer Objekte verwendet werden. Die Küken wählten zwischen simultan dargebotenen Objekten, deren Oberflächen sich hinsichtlich ihrer Raumfrequenzen unterschieden. Die Ergebnisse weisen auf eine Spezialisierung der linken Hirnhälfte für hohe und der rechten Hirnhälfte für niedrige Raumfrequenzen hin. Aufgrund der Parallelen zu Befunden beim Menschen könnte dies auf eine gemeinsame Grundlage der Lateralisationsentwicklung bei Wirbeltieren hindeuten. Während sich die vorangehenden Studien der vorliegenden Arbeit mit Spezialisierungen der linken und rechten Hirnhälfte bei der Verarbeitung von Raum- und Objektinformation befassten, wurde in Kapitel 5 das Zusammenwirken von linker und rechter Hirnhälfte bei der selektiven Nahrungssuche untersucht. Hierbei konnte am Beispiel des Haushuhnkükens erstmals bei Vögeln Hemisphärenkooperation gezeigt werden, was als Hinweis darauf zu werten ist, dass eine bilaterale Repräsentation im Vogelhirn in komplexen Situationen, die eine rasche und effiziente Beurteilung des gesamten überschaubaren Bereichs erfordern, möglich ist. Insgesamt zeigen die Ergebnisse für mehrere wichtige Fragen der Lateralisationsforschung wie die Erfahrungsabhängigkeit, den Nachweis unterschiedlicher Lateralisationsmuster bei Brieftauben und Haushuhnküken in der geometrischen Orientierung oder die Kooperation der Hirnhemisphären, dass bisherige Ansichten über die Verarbeitung von Raum- und Objektinformation bei Vögeln einer kritischen Überarbeitung bedürfen.
Die Fluoreszenz der organischen Verbindung ''Pigment Yellow 101'' wurde mittels zeitaufgelöster Anreg-Abtast-Spektroskopie im sichtbaren Spektralbereich untersucht. P.Y. 101 und ein Derivat mit zusätzlichen Methylgruppen an den Azin-Kohlenstoffatomen, wurden mit zwei Derivaten verglichen, die keine Hydroxygruppen tragen und nicht fluoreszieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Fluoreszenz bei diesen Verbindungen eine intrinsische Eigenschaft ist, die von der Reihenfolge der angeregten Zustände bestimmt wird. Bei Derivaten mit Hydroxygruppe entspricht der niedrigste angeregte Zustand einem pp*-Übergang, welcher hauptsächlich durch Fluoreszenz zurück in den Grundzustand gelangt. Bei den Verbindungen ohne Hydroxygruppe fehlt die stabilisierende Wasserstoffbrücke, die zur Absenkung des entsprechenden Zustands führt, so dass bei diesen Derivaten der unterste angeregte Zustand einem np*-Übergang entspricht, der optisch verboten ist und somit nicht direkt populiert wird. Bei der Anregung wird ein höher angeregter Zustand bevölkert, der in den niedrigsten angeregten Zustand relaxiert, welcher über eine konische Durchschneidung schnell und strahlungsfrei erreicht werden kann. Der niedrigste angeregte Zustand schneidet seinerseits den Grundzustand, so dass auch die Repopulierung des Ausgangszustands schnell, effizient und strahlungslos abläuft. Eine ganz andere Art der Photochemie wird bei Azobenzol (AB) und AB-Derivaten beobachtet. Durch Isomerisierung um die N-N-Doppelbindung wird ein Photoprodukt gebildet, das cis-Isomer. Die Quantenausbeute der Isomerisierung ist dabei abhängig davon, welcher elektronische Übergang angeregt wurde. Substituenten am AB üben unterschiedlichen Einfluss auf die elektronischen Eigenschaften aus: Elektronegative Gruppen in meta-Position zur Diazobrücke verändern die Lage der Absorptionsbanden kaum, ebensowenig die Rate der thermischen Rückisomerisierung und auch die Dynamik nach Photoanregung zeigt keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Substituenten und kann in Analogie an unsubstituiertes AB interpretiert werden. Nach Anregung des np*-Übergangs zerfällt der angeregte Zustand biexponentiell. Die Anregung des pp*-Übergangs, dem optisch erlaubten Übergang, führt zur Population des zweiten angeregten Zustands. Entlang einer konischen Durchschneidung wird schnell und effizient der erste angeregte Zustand populiert. Dieser Prozess zeigt sich bei den zeitaufgelösten Messungen in einer schnellen Zerfallszeit, die nur wenige hundert Femtosekunden beträgt. Die nun folgenden Prozesse finden im ersten angeregten Zustand statt und sind vergleichbar mit den Prozessen nach np*-Anregung. Der Hauptunterschied zwischen den beiden Dynamiken im S1-Zustand ist die Ausgangsgeometrie, mit der die Moleküle diesen Zustand populieren (Franck-Condon-Bereich bei direkter Anregung, bzw. eine große Bandbreite an Geometrien nach dem S2-S1-Übergang), sowie die Schwingungsenergie die das System jeweils besitzt. Auch nach ursprünglicher S2-Anregung können zwei Zerfallszeiten dem ersten angeregten Zustand zugeordnet werden, die analog der direkten Population als Geometrieänderung in Richtung des Potentialminimums und Isomerisierung bzw. Rückkehr in den Grundzustand interpretiert werden und in der Größenordnung von einer bzw. fünf Pikosekunden liegen. Die Modifizierung von Peptiden mit Azobenzol stellt einen Weg dar, zeitlich synchronisiert, eine Störung in der Struktur zu induzieren. Dieses Konzept wurde bereits erfolgreich zur Untersuchung der Faltung zyklischer Peptide eingesetzt. Modifizierte Kollagenstränge sind eine Erweiterung dieses Prinzips, da sie eine Möglichkeit darstellen, die Tertiärstruktur eines Peptids zu adressieren. Für das vorliegende Azokollagen konnte gezeigt werden, dass die gewählte Aminosäuresequenz auch nach Anbringen der Azobenzolklammer zu gefaltetem Kollagen führt, welches thermodynamisch stabil ist. Der Schmelzpunkt der Tripelhelix liegt unter den gewählten Bedingungen bei 55°C. Die Isomerisierung des Azobenzols induziert eine Störung der Tertiärstruktur, die zur teilweisen Entfaltung der Tripelhelix führt, was ein reversibler Prozess ist. Eine vollständige Entfaltung findet erst bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts statt. Zeitaufgelöste Messungen im sichtbaren Spektralbereich zeigten, dass die Schalterdynamik durch Anbringung an das Peptid nicht signifikant im Vergleich zum reinen AB-Schalter verändert wird.
Inhalt: Geleitwort / Dr. Wilhelm Krull Die „Sammlung Deutscher Drucke 1450–1912“: Eine Bilanz nach 20 Jahren / Berndt Dugall Bayerische Staatsbibliothek München : 1450 –1600 / Dr. Claudia Fabian Herzog August Bibliothek Wolfenbüttel : 1601 –1700 / Dr. Petra Feuerstein-Herz Niedersächsische Staats- und Universitätsbibliothek Göttingen : 1701 –1800 / Dr. Joachim Migl Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg Frankfurt am Main : 1801–1870 / Dr. Angela Hausinger Staatsbibliothek zu Berlin – Preußischer Kulturbesitz : 1871 –1912 / Gerd-J. Bötte, Thomas-Klaus Jacob, Katrin Korn Deutsche Nationalbibliothek Leipzig, Frankfurt am Main, Berlin : 1913 ff. / Angela Matthias, Stephan Jockel Karten / Dr. Silke Trojahn Notendrucke / Dr. Hartmut Schaefer
Ausgangspunkt dieser Dissertation ist die Frage: „Was ist fundamentaler als die Raum-Zeit?“ Nach Immanuel Kant sind aber Raum & Zeit als reine Formen der sinnlichen Anschauung „a priori“ aller Erfahrung und allen Denkens und konstituieren somit die „Bedingungen, unter denen Erfahrung erst möglich ist“. Im Jahre 1941 hat Konrad Lorenz diese Apriori biologisch interpretiert und damit das Konzept einer Evolutionären Erkenntnislehre formuliert. Deren Hauptthese lautet: „Unser Erkenntnis-Apparat ist ein Ergebnis der Evolution. Die Subjektiven Erkenntnisstrukturen passen auf die Welt, weil sie sich im Laufe der Evolution in Anpassung an eben diese reale Welt herausgebildet haben. Sie stimmen mit den realen Strukturen (teilweise) überein, weil nur eine solche Übereinstimmung das Überleben ermöglichte.“ Wendet man dies auf die Erfahrung von Raum & Zeit an, so gelangt man zur Kognitionswissenschaft von Raum & Zeit. Das Ergebnis der Analyse der Kognition von Raum & Zeit lässt sich wie folgt zusammenfassen. Im Kognitiven System des Menschen gibt es mehrere Informationsrepräsentationssysteme. Ein Sprachlichlogisches Repräsentationssystem, ein Nonverbales Repräsentationssystem zur Speicherung von Multimodalen Spatiotemporalen Informationen und ein Internes Repräsentationssystem zur Speicherung von Subjektiven Informationen über interne Körperzustände. Das Multimodal-Spatiotemporale Repräsentationssystem lässt sich dann weiter in Modalitätsspezifische Repräsentationssysteme für die einzelnen Sinnesmodalitäten und ein Amodales Repräsentationssystem für Spatiotemporale Information untergliedern. Letzteres ist weiter in Amodale Repräsentationssysteme für Reinräumliche Informationen, Spatiotemporale Informationen & Reinzeitliche Informationen untergliedert. Mit dem Reintemporalen Repräsentationssystem hat dieses Amodale Repräsentationssystem auch Anteil am Internen Körperrepräsentationssystem. Für die Kognition der Zahlen kommt nur noch ein Zahlenrepräsentationssystem für die Zahlen 1-3 als eigenständiges Repräsentationssystem hinzu. Alle anderen Zahlenrepräsentationen benutzen das Räumliche oder das Sprachlichlogische Repräsentationssystem. Alle diese Repräsentationssysteme sind das Ergebnis von Phylogenetischen, Ontogenetische & Psychogenetischen Entwicklungsprozessen. Aus diesen Erkenntnissen wird anschließend untersucht, naturphilosophische Konsequenzen für die Raum-Zeit-Physik ergeben. Insbesondere geht es um die Frage von Gerhard Vollmer, die lautet: „Nach der Evolutionären Erkenntnistheorie sind die subjektiven Strukturen des Erkenntnis-Apparates für die Erkenntnis konstitutiv. Gilt dies für alle Stufen des Erkenntnis-Prozesses?“ Das Ergebnis dieser Analyse ist, dass das Visuospatiotemporale Informationsrepräsentationssystem die Kognitive Basis der Physikalischen Theorien mit Klassischem Materiekonzept bildet, mit dessen Hilfe das Visuell-Nonverbale Sensomotorische System diese Theorien mit Hilfe von Kognitionsprozessen aus Interaktionen mit der Physikalischen Außenwelt konstruiert hat. Darüber hinaus beruhen diese Theorien auch auf dem Sprachlichlogischen Informationsrepräsentations-System als Kognitiver Basis und sind das Produkt von Kognitiven Math. Basisfähigkeiten, mit deren Hilfe sie ebenfalls aus Interaktionen mit der Physikalischen Außenwelt abgeleitet wurden. Dabei dominiert das Visuospatiotemporale Informationsrepräsentationssystem in der Kognitiven Basis gegenüber dem Sprachlichlogischen Informationsrepräsentationssystem eindeutig! Auch die Quantenmechanik hat diese beiden Informationsrepräsentationssysteme als Kognitive Basis. Allerdings dominiert hier das Sprachlichlogische Informationsrepräsentationssystem gegenüber dem Visuospatiotemporalen Informationsrepräsentationssystem! Da das Sprachlichlogische Informationsrepräsentationssystem aber ein Symbolisches Informationsrepräsentationssystem ist, bedarf es zu seiner Funktionsfähigkeit der Abbildung seiner Symbole auf Informationsstrukturen des Multimodalen Spatiotemporalen Informationsrepräsentationssystems, damit die mit seiner Hilfe repräsentierten Sprachlichlogischen Informationen überhaupt Teil des Informationellen Modells der Außenwelt des Kognitiven Systems sein können. Damit lässt sich die oben gestellte Frage wie folgt beantworten: Ja, diese Kognitiven Strukturen sind nicht nur für die Ebenen der Wahrnehmungs- & Erfahrungserkenntnis konstitutiv, sondern für alle Stufen des Erkenntnisprozesses. Das heißt: „Auch die Wissenschaftliche Erkenntnis ist biologisch/genetisch determiniert!“