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Die künstliche elektrische Stimulation bietet oftmals die einzige Möglichkeit, nicht vorhandene bzw. verloren gegangene motorische sowie sensorische Aktivitäten in gewissem Umfang wieder herzustellen. Im Falle von tauben Patienten wird zur Erlangung von Hörempfindungen die elektrische Stimulation des peripheren auditorischen Systems mit Hilfe von Cochlea- oder Hirnstammimplantaten standardmäßig eingesetzt. Es ist dabei notwendig, natürliche neuronale Entladungsmuster durch die elektrisch evozierten Entladungsmuster nachzubilden. Bei einkanaligen Systemen kann nur die Zeitstruktur des Signals dargeboten werden. Mehrkanalige Systeme bieten hier noch zusätzlich die Möglichkeit auch örtlich selektiv bestimmte Nervenfasergruppen zu stimulieren und damit die Ortsstruktur in den Entladungsmustern zu repräsentieren. So hat es sich gezeigt, dass die Sprachverständlichkeit durch Verwendung von Mehrkanal-Elektroden verbessert werden kann. Grundvoraussetzung hierfür ist die Optimierung der Kanalseparation durch Kleinst-Vielkanalelektroden und der Wahl einer optimalen Codierstrategie des Signals.
Die Codierstrategie ist abhängig von dem jeweiligen spezifischen Einsatzbereich. So gaben z.B. schon Clopton und Spelman (1995) zu bedenken, dass die als selektiv berechnete tripolare (S3) Konfiguration nur für einen bestimmten Stimulationsstrombereich gültig ist. Hinzu kommt es bei simultaner Verwendung benachbarter Kanäle zu schmerzhaften Lautheitssummationen. Ursache hierfür sind einerseits die Überlagerung der durch die Elektroden stimulierten neuronalen Bereiche und andererseits die Wechselwirkungen von Strömen benachbarter Elektrodenkanäle. Diese Effekte führen nicht nur zu einer Verringerung der räumlichen Stimulationsauflösung, sondern auch zu einer Einschränkung der exakten Abbildung der Zeitstruktur innerhalb der einzelnen Stimulationskanäle.
Die Techniken und Grundlagen der elektrischen Stimulation von neuronalem Gewebe mit Kleinst-Vielkanalelektroden sind bisher kaum untersucht worden. Ziel dieser Arbeit war es, ein mathematisches Modell zu implementieren und Qualitätsparameter zu definieren, mit deren Hilfe die Verteilung des elektrischen Feldes und die daraus resultierende neuronale Erregung beschrieben und optimiert werden kann. Zur Verifizierung des Modells sollten Methoden und Techniken entwickelt werden, die eine hochauflösende Abtastung der elektrischen Felder und Messung der neuronalen Daten innerhalb eines Messsystems ermöglichen.
Bei der neuronalen Stimulation mit Kleinst-Vielkanalelektroden ergibt sich eine Reihe von Problemen grundsätzlicher Art. So werden bei elektrodenferner Stimulation größere Stimulationsströme benötigt als bei elektrodennaher Stimulation, wobei für den Strombedarf die Stimulationskonfiguration eine entscheidende Rolle spielt: Der S1 Stimulationsmodus benötigt weniger Strom zur Erreichung großer Stimulationstiefen als der S2 Stimulationsmodus. Der größte Strom wird mit zunehmendem Elektrodenabstand gleichermaßen von dem S3 und S7 Stimulationsmodus benötigt. Gleichzeitig verfügen Kleinst-Vielkanalelektroden bauartbedingt aber nur über kleine Elektrodenkontaktoberflächen und lassen daher auf Grund der kritischen Feldstärke nur geringe Stimulationsströme zu.
Ein weiteres Problem besteht bei diesen Kleinst-Elektrodendimensionen in der konkreten Lage der Neurone an denen eine neuronale Erregung evoziert wird. Die Dimension der Kleinst-Vielkanalelektroden liegt bei einem Elektrodenkanalkontaktdurchmesser von 70 µm bereits in der Größenordnung der zu stimulierenden Neurone mit einem Durchmesser von 10 bis 15 µm. Dies macht sich bei den Messungen besonders dann deutlich bemerkbar, wenn nicht der Stimulationsstrom die Größe des überschwelligen Bereichs modelliert, sondern wenn der Elektrodenkanalabstand durch die Wahl der entsprechenden Elektrodenkanäle verändert wird. Hier weisen zwar die meisten neuronalen Antworten noch in die sich aus dem Modell ergebende Richtung, jedoch kommt es zu einer höheren Streuung der Ergebnisse als bei Messungen mit der Folienelektrode, die eine Kontaktfläche von 170 µm besitzt.
Es gibt also eine Reihe von begrenzenden Faktoren bei der optimalen Dimensionierung der Stimulationselektrode, die sowohl abhängig von der physiologischen Topologie ist als auch von den eingesetzten Stimulationskonfigurationen. Es ist also zur Stimulation die Wahl der optimalen Codierstrategie und die richtige Dimensionierung der Stimulationselektrode sowie der Elektrodenkanalabstände von entscheidender Bedeutung.
Die neuronalen Messungen wurden erstmalig für diese Fragestellung am Hirnschnitt durchgeführt, da sie, im Gegensatz zu in-vivo Versuchen, eine exakte Positionierung der Elektroden auf dem Hirnschnitt unter Sichtkontrolle durch das Mikroskop erlauben. Es wurden aus den neuronalen Messungen die Amplituden und Latenzen der exzitatorischen postsynaptischen Potenziale (EPSP) sowie der Feldpotenziale ausgewertet.
Der Versuchsaufbau macht es möglich, die Potenzialfelder mit genau den Konfigurationen abzutasten, mit denen auch die neuronalen Messungen des Hirnschnittes durchgeführt wurden. Das implementierte Programm zur Berechnung der Feldverteilung besitzt zum Messprogramm ein Interface, so dass es möglich ist, die Einstellungen des Experimentes, wie Stimulationskonfigurationen, Abtastraster des Feldes und die Koordinaten des Messraums, in der Modellrechnung zu verwenden. Somit ist ein direktes Vergleichen zwischen Messung und Berechnung möglich. In nachfolgenden Arbeiten können die vorliegenden Ergebnisse als Grundlage für in-vivo Versuche eingesetzt werden.
Zur Durchführung der Messungen wurden sehr kleine Elektroden aus eigener Herstellung verwendet und es wurden uns freundlicherweise neu entwickelte Folienelektroden des Fraunhofer Instituts St. Ingbert zur Verfügung gestellt. Die Größe der verwendeten Kleinst-Vielkanalelektroden aus eigener Herstellung lag um ca. eine Zehnerpotenz unter den aktuell eingesetzten Elektrodentypen und ist speziell für den direkten Kontakt zwischen Elektrode und Gewebe konzipiert. Dies entspricht dem typischen Einsatzbereich von Hirnstammimplantaten. Dies ist auch notwendig, um eine maximale räumliche Separation der erzeugten Felder zu ermöglichen. Außerdem erlaubte das Elektrodendesign auf Grund der hohen Anzahl der Elektrodenkanäle und durch variieren der Konfigurationen die Feldrichtung zu bestimmen, ohne die Elektrode neu auf den Hirnschnitt aufsetzen zu müssen.
Der in dieser Arbeit implementierte Algorithmus zur Berechnung der Feldverteilungen und die eingeführten Qualitätsparameter erlauben, die unterschiedlichen Stimulationskonfigurationen miteinander zu vergleichen und zu optimieren. Die Ergebnisse aus diesen Modellrechnungen wurden sowohl mit den Messungen der elektrischen Felder als auch mit den Ergebnissen aus den neuronalen Antworten verglichen.
Der im Rahmen dieser Arbeit erstellte Versuchsaufbau bestand aus einer über mehrere Mikromanipulatoren getriebene mikrometergenaue Positioniereinrichtung. Es konnten sowohl die Stimulationselektrode als auch die Elektrode zur Aufzeichnung der neuronalen Daten gesteuert werden. Die Steuerung des gesamten Setup, d.h. die Positionierung, die Aufzeichnung der neuronalen Daten und die Generierung der Stimulationsmuster wurde über den zentralen Messrechner durch ein hierfür entwickeltes Computerprogramm gesteuert. Die Versuche wurden über ein inverses Mikroskop durch eine CCD-Kamera aufgezeichnet.
Der entscheidende Vorteil des in dieser Arbeit gewählten Modellansatzes besteht in der grundsätzlichen Beschreibung der Feldverteilung bei vielkanaliger Stimulation, so dass diese auch auf andere Elektrodenformen bzw. Konfigurationen und Dimensionen übertragbar ist. Es lassen sich so den verschiedenen Konfigurationen nach bestimmten Qualitätskriterien bewerten und an die jeweilige Zielrichtung der Stimulation anpassen. Die berechneten Felder konnten erfolgreich in der Messeinrichtung generiert und nachgemessen werden. Außerdem ist es gelungen, differenzierte neuronale Aktivitäten auszuwerten, welche die Aussagen des Modells abstützen.
Um die Rolle von potentiell schmerzauslösenden Substanzen bei der Entstehung von menschlichem Muskelschmerz und von muskulärer Hyperalgesie zu beurteilen, wurde bei dieser Arbeit das DOMS Muskelschmerzmodell und das hypertone NaCl Muskelschmerzmodell in Kombination mit der Mikrodialysetechnik verwendet. Dabei wurden bei 10 gesunden, untrainierten Probanden metabolische Änderungen im Glucosestoffwechsel (Glucose, Laktat) und Fettstoffwechsel (Glycerol), Änderung der Glutamat Freisetzung und Änderungen von inflammatorischen Mediatoren (PGE2, NO, Substanz P) in den schmerzhaften und in den Kontrollmuskeln untersucht. Studienbegleitend erfolgte zur Beurteilung der Effektivität der Übungen und des dabei entstandenen Muskelschadens die Bestimmung von Serum CK, Serum Laktat, des Muskelumfangs und der Muskeldruckschmerzschwelle (PPT). Die Probanden gaben regelmäßig die Schmerzintensität auf einer visuellen Analogskala (VAS) an. Die DOMS Muskelschmerzen wurden 24 Stunden vor dem Beginn der Mikrodialyse durch konzentrisch/ exzentrische Kontraktionen der Wadenmuskulatur im Verum Bein ausgelöst. Während der Mikrodialyse erfolgte die Schmerzstimulation der Wadenmuskulatur durch Plantar- und Dorsalflexion des Fußes. Die Schmerzauslösung beim hypertonen NaCl Modell geschah während der Mikrodialyse durch sequentielle Injektionen von hypertoner NaCl Lösung ( 5 ∗ 200 µl 5.8% NaCl Lösung in 2 Minuten Intervallen) in den Bizepsmuskel am Oberarm. Die Zuordnung der Behandlung (Verum vs. Kontrollmuskel) erfolgte jeweils nach dem Zufallsprinzip.
Direkt nach den DOMS Übungen kam es zu einem signifikanten Anstieg von Laktat im Serum, nach 24 Stunden zu einem signifikanten Ansteigen der CK Aktivität und einer Zunahme des Muskelumfangs. Mit beiden Modellen konnte zuverlässig ein Muskelschmerz erzeugt werden, wobei die Schmerzintensität bei wiederholter Stimulierung abnahm und dies im DOMS Modell stärker ausgeprägt war. Eine mechanische Hyperalgesie konnte nur an den Waden beobachtet werden, die dort aber beidseitig auftrat und damit eine Art „zentraler Übererregbarkeit“ vermuten lässt. Die Dialysatkonzentrationen von Glutamat, PGE2 und Substanz P zeigten aufgrund der Schmerzstimulation im DOMS Bein einen lokalen Anstieg (Glutamat 125 ± 20 µM [p=0.005], PGE2 239 ± 45 pg/ml, Substanz P 64 ± 11 pg/ml). Dabei traten im Kontrollbein keine signifikanten Änderungen auf. Während der Mikrodialyseperiode war die NO Konzentration im DOMS Bein signifikant geringer als im Kontrollbein (p = 0.02), zeigte dabei aber keine Beeinflussung durch die Schmerzstimulation. Gleichzeitig war dabei die Laktatkonzentration im DOMS Bein im Vergleich zum Kontrollbein erhöht. Die Glucose- und Glycerolkonzentrationen wiesen durch die Schmerzauslösung keine bedeutenden Veränderungen auf.
Im Bizepsmuskel kam es infolge der hypertonen NaCl Injektionen zu einem signifikanten Anstieg der Glutamat Konzentration im Dialysat (50 ± 3 µM, p = 0.003), wobei diese im Kontrollmuskel konstant blieb. Die Injektionen hatten aber keinen Einfluss auf die Werte von Glucose, Laktat, Glycerol, NO, PGE2, des Muskelumfangs und der PPT.
Möglicherweise ist ein inflammatorischer Prozess an den peripheren Mechanismen der Muskelschmerzentstehung beim DOMS Modell beteiligt. Die Injektion von hypertoner NaCl Lösung löst den Muskelschmerz vermutlich direkt durch die hohe extrazelluläre Natrium Konzentration aus, wobei es zu einer Depolarisation der Nozizeptormembran mit einer nachfolgenden Glutamat Freisetzung aus den aktivierten Nozizeptoren kommt. Die Vorteile dieses Modells sind die Wiederholbarkeit und die kurze Dauer des Muskelschmerzes. Die dem ausgelösten Schmerz zugrundeliegenden Mechanismen ähneln jedoch nicht den Mechanismen die dem klinischen Muskelschmerz zugrunde liegen. Deshalb könnte es sein, dass die Bedeutungen der Ergebnisse aus diesem Modell relativ beschränkt sind und die Nützlichkeit insbesondere für pharmakologische Studien damit auch eingeschränkt ist.
Der Neurotransmitter Glutamat ist an den peripheren Mechanismen der Muskelschmerzentstehung beteiligt, da die Glutamat Freisetzung direkt mit dem Muskelschmerz beim DOMS Modell und beim Hypertonen NaCl Modell assoziiert war. Die beim DOMS Modell erhöhten Konzentrationen von Laktat, PGE2, sowie die Änderungen von Substanz P und die erniedrigten NO Konzentrationen könnten auch zu der Entstehung von Muskelschmerz beitragen.
Der beobachtete Rückgang der Schmerzintensität bei wiederholter Stimulierung lässt auf eine Art „Gewöhnung“ schließen, die bei Anwendung des DOMS Modells für pharmakologische Untersuchungen einen Nachteil darstellen könnte.
Bei der hier vorgelegten Untersuchung wird die Serumkonzentrationen des Akute-Phase-Proteins Lipopolysaccharid-binding Protein (LBP) in einem Normalkollektiv und in Patientenkollektiven mit rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) evaluiert. Neben dem Vergleich mit etablierten Akute-Phase-Markern, CRP und BSG, wurde der Bezug zu krankheitsrelevanten Laborparametern und Prognosefaktoren, den radiologischen Veränderungen bei der RA und der Nierenbeteiligung beim SLE, untersucht. Im Normalkollektiv beträgt der Referenzwert für LBP mit dem hier verwendeten Immunoassay von DPC Biermann 5,9 ± 4,1 ? g/ml, die absoluten Werte lagen zwischen 1,5 und 12,4 ? g/ml im Serum. Es konnten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede gefunden werden. Lediglich in der Population von 50-59-jährigen Männern war eine signifikante Erhöhung der LBP-Werte nachzuweisen. Im Patientenkollektiv mit rheumatoider Arthritis lagen die Serumkonzentrationen für LBP zwischen 2,9 - 26,4 ?g/ml, beim SLEKollektiv zwischen 2,9 – 15,5 ?g/ml. Die mittleren Serumkonzentrationen von LBP lagen damit in beiden Patientenkollektiven signifikant höher als im Normalkollektiv. Im Vergleich von LBP mit den Akute-Phase-Markern CRP und BSG der 1. und 2. Stunde konnten in den beiden untersuchten Patientenkollektiven jeweils hochsignifikante Ergebnisse nachgewiesen werden, p<0,0001. Bei den Aktivitätsparametern des SLE war eine signifikante Korrelation von LBP mit den Leukozytenwerten nachweisbar (r=0,324, p=0,014). Für C3, dsDNS-Antikörper und Thrombozyten ergaben sich keine signifikanten Korrelationen mit LBP. Die LBP-Konzentration im Serum von RA-Patienten korreliert signifikant mit den radiologischen Veränderungen, gemessen am Larsen- und Ratingen- Score. Diese Korrelation beträgt r=0,260, p=0,009 für den Larsen-Score und r=0,244, p=0,014 für den Ratingen-Score. Beim systemischem Lupus erythematodes konnte keine Korrelation von Lipopolysaccharid-binding Protein und der Nierenbeteiligung gezeigt werden. Sowohl in der Höhe der LBP-Werte, als auch in den dargestellten Korrelationen zeigen sich Unterschiede zwischen den Patientenkollektiven. Die mittleren LBP-Serumkonzentrationen sind beim Patientenkollektiv mit RA signifikant höher als beim SLE-Kollektiv. In beiden Patientenkollektiven finden sich aber gleich hohe Korrelationen zwischen LBP und den Akute- Phase-Markern, CRP und BSG. Diese Arbeit trägt zum besseren Verständnis der durch Lipopolysaccharidbinding Protein dargestellten Akute-Phase-Reaktion bei den beiden relativ häufigen rheumatischen Systemerkrankungen, der rheumatoiden Arthritis und dem systemischen Lupus erythematodes, bei. Dabei wurde auf die für die beiden Erkrankungen wichtigen prognostischen Parameter und den Schweregrad, gemessen an der Erosivität der RA und der Nierenbeteiligung beim SLE, eingegangen. Weitere Untersuchungen mit seriellen Messungen von Lipopolysaccharidbinding Protein erscheinen in beiden Patientenkollektiven erforderlich. Damit könnte die Gleichwertigkeit oder sogar Überlegenheit hinsichtlich der prädiktiven Aussagefähigkeit von LBP gegenüber CRP in Bezug auf die Krankheitsaktivität und –prognose der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen werden. Beim systemischen Lupus erythematodes liefern Subgruppen mit Serositis, Synovialitis und Infektionen aufgrund der stärker aktivierten Akute- Phase-Reaktion vermutlich interessante Ansätze.
Die HIV-Infizierung von Zellkulturen in vitro ist essentiell für das Verstehen der Kinetik der Virusreplikation, für die Aufdeckung von Resistenzentwicklungen gegenüber antiretroviraler Medikamente und für die Entwicklung neuer antiretroviraler Therapiestrategien. Voraussetzung hierfür ist ein geeignetes Monitoring der HIV-Infektion von in vitro infizierten Zellen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Monitoring der HIV-Replikation von in vitro infizierten Zellen mittels der Real-Time TaqMan™ PCR. Die Ergebnisse der Real-Time TaqMan™ PCR wurden mit denen eines p24 ELISAs verglichen. Der p24 ELISA diente als etablierte Standardmethode zum Monitoring einer in vitro HIV-Infektion. HUT 78-Zellen wurden in vitro mit vier unterschiedlichen HIV-1 IIIb Infektionsdosen (MOI 0,05; MOI 0,01; MOI 0,002; MOI 0,0005) infiziert. Mittels der Real-Time TaqMan™ PCR wurde die HIV-1 gag cDNA quantifiziert. Mittels ELISA erfolgte die Quantifizierung des HIV-p24. Zusätzlich dazu wurde die Anzahl an proviralen HIV-1 Transkripten in den Zellkulturen mittels der TaqMan™ PCR quantifiziert. Die Quantifizierung der HIV-1 gag cDNA und des p24 ergaben nahezu identische Kurvenverläufe der Infektionskinetiken. Beide Nachweismethoden zeigten vergleichbare Daten bezüglich des exponentiellen Ansteigens und der sich daran anschließenden Plateauphase der HIV-Replikation. Die Sensitivität beider Nachweismethoden war ebenfalls vergleichbar. Ein großer Unterschied lag in den Messbereichen beider Methoden. Bei der Real-Time TaqMan™ PCR konnte eine Linearität über 7 log-Stufen
demonstriert werden. Dies hatte den Vorteil, dass die Zellkulturproben vor der Quantifizierung der HIV-1 gag cDNA nicht verdünnt werden mussten. Im Gegensatz dazu war der Messbereich des HIV-p24 ELISAs sehr eng und erforderte in den meisten Fällen eine Verdünnung der Messproben. Bezüglich des Arbeitsaufwandes und der aufkommenden Kosten ergaben sich für die Quantifizierung der HIV-1 gag cDNA mittels der Real-Time TaqMan ™ und für die Quantifizierung des p24 mittels ELISA nahezu identische Werte. Der Verlauf der Werte an proviralen HIV-1 Transkripten ähnelt dem der HIV-1 gag cDNA Kinetik. Mittels der Quantifizierung der proviralen HIV-1 Kopien kann jedoch keine Aussage über die HIV-Replikation getroffen werden. Abschließend ist zu sagen, dass die Real-Time TaqMan™ PCR eine zuverlässige und sensitive Methode ist, eine HIV-1 Replikation von in vitro infizierten Zellen zu quantifizieren und den Replikationsverlauf zu beschreiben. Die Real-Time TaqMan™ PCR stellt eine alternative Methode zum HIV-p24 ELISA dar, um eine in vitro HIV-Replikation zu dokumentieren.
In einer kontrollierten klinischen Studie wurden zehn gesunden Probanden über drei Tage hinweg insgesamt 180 g (3 · 1000 ml) hochmolekularer, hochsubstituierter Hydroxyethylstärke Hespan® 6% HES 450/0,7 (Mw = 450 kDa, DS = 0,7) in 0,9% NaCl infundiert, um die Auswirkungen dieser Volumenersatzlösung auf die Blutgerinnung feststellen zu können. Durch die mittelgroße Infusionsmenge sollte eine wirklichkeitsnahe, an eine perioperative Situation angelehnte Untersuchungsgrundlage geschaffen werden.
Die Gerinnungsanalyse erfolgte durch intrinsisch aktivierte Rotationsthrombelastographie (ROTEG®), die als globale Vollblut-Messmethode mit den Parametern CT (Coagulation time), CFT (Clot formation time) und MCF (Maximum clot firmness) im Gegensatz zu den zusätzlich bestimmten isolierten Einzelfaktoren der klassischen plasmatischen Gerinnungstests wie der Faktor VIII-Aktivität (F VIII: C) oder Fibrinogen den Gerinnungsprozess in seiner dynamischen Gesamtheit (Zusammenspiel von Plättchenfunktion, plasmatischen Gerinnungsfaktoren und Fibrinogen) erfasst. Außerdem wurden, um die Gerinnungsergebnisse mit den HES-Mengen im Blut vergleichen zu können, die HES-Konzentrationen (cHES) sowie die mittleren HES-Molmassen (MwHES) aus dem Probandenplasma bestimmt.
Die Blutabnahmen erfolgten an den drei Infusionstagen zu Beginn, während und am Ende der zweistündigen HES-Infusion sowie zu sieben Abnahmezeitpunkten danach. Zusätzlich fanden Nachuntersuchungen an insgesamt 15 Folgetagen mit zunehmendem zeitlichen Abstand statt.
Die thrombelastographischen Messungen an den Infusionstagen zeigten vor allem bei dem ROTEG®-Parameter CFT (relative Verlängerung des anfangs im Referenzbereich liegenden Medians bis zu 170%), aber auch bei der CT (Verlängerung aus dem Referenzbereich heraus um bis zu 28%) deutliche Veränderungen. Bei den plasmatischen Gerinnungstests betrug die Verminderung der anfangs im Referenzbereich liegenden F VIII: C bis zu 76% (Median), die des anfangs im Referenzbereich liegenden von Willebrand-Faktor-Antigens (vWF: Ag) bis zu 88% (Median). Der ausgeprägteste Hämatokritabfall betrug dabei lediglich 21% (Median).
Aus diesen Ergebnissen folgt, dass hochmolekulare, hochsubstituierte Hydroxyethylstärke eine über einen reinen Dilutionseffekt hinausgehende kombinierte Störung der Thrombozytenfunktion einerseits und des intrinsischen Systems andererseits hervorruft und somit die Gerinnungsfähigkeit des Blutes im Sinne eines erworbenen, künstlichen von Willebrand-Syndroms vom Typ 1 problematisch verringert. Da die CFT noch am zehnten Folgetag um 89% (Median) verlängert war und die F VIII: C noch um 29% (Median) vermindert, ist für die Gerinnungsbeeinträchtigung ein ausgedehnter Zeitraum anzunehmen.
Gleichzeitig zeigte sich am zehnten Folgetag in dieser Studie ein Plasmawert von 8,5 mg/ml (Median) für die cHES, am 60. Folgetag wurden immer noch 3,7 mg/ml (Median) gemessen, was den Kumulationseffekt der Substanz widerspiegelt.
Nach den vorliegenden Daten ist anzunehmen, dass weniger ein hohes Molekulargewicht, mehr jedoch ein hoher Substitutionsgrad und ein großes C2/C6-Verhältnis einerseits die primäre und sekundäre Hämostase direkt beeinträchtigen, gleichzeitig aber auch die Abbaubarkeit großer HES-Moleküle einschränken und somit deren gerinnungskompromittierende Effekte prolongieren.
Die Untersuchungen wurden mit moderaten Dosierungen von hochsubstituierter HES vorgenommen. Es ist anzunehmen, dass bei einer Ausschöpfung der empfohlenen maximalen Dosierung noch extremere Blutgerinnungsstörungen eingetreten wären. Hieraus ergibt sich die Empfehlung, in der Volumenersatztherapie in den meisten Fällen Präparaten mit einem niedrigeren Substitutionsgrad wie HES 130/0,4 den Vorzug zu geben, bei denen bisher keine schwerwiegenden Blutungen beobachtet werden konnte. Die routinemäßige Hämodilution ist nach den vorgelegten Daten keine Indikation für hochsubstituierte HES. Deren Verwendung sollte auf akute Notfälle beschränkt werden. Mehrfachinfusionen an aufeinanderfolgenden Tagen sollten ausgeschlossen werden.
Aus den vorgestellten Studien und Fallbeschreibungen sowie den Daten dieser Arbeit ergeben sich Fragen nach dem genauen Pathomechanismus der Gerinnungsbeeinträchtigung durch hochsubstituierte HES, einschließlich indirekter Effekte wie Plasmaviskositätsveränderungen. Auch die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Probleme, die durch eine Kumulation bei Mehrfachapplikation der Substanz bedingt sind, bedürfen weiterer Klärung. Schließlich bleibt unklar, ab welchem genauen Grad der Einschränkung sowohl der Plättchenfunktion als auch der plasmatischen Gerinnung mit klinisch relevanten mikrovaskulären Blutungen zu rechnen ist.