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Traditionally, aggregate liquidity shocks are modelled as exogenous events. Extending our previous work (Cao & Illing, 2007), this paper analyses the adequate policy response to endogenous systemic liquidity risk. We analyse the feedback between lender of last resort policy and incentives of private banks, determining the aggregate amount of liquidity available. We show that imposing minimum liquidity standards for banks ex ante are a crucial requirement for sensible lender of last resort policy. In addition, we analyse the impact of equity requirements and narrow banking, in the sense that banks are required to hold sufficient liquid funds so as to pay out in all contingencies. We show that such a policy is strictly inferior to imposing minimum liquidity standards ex ante combined with lender of last resort policy.
Modern macroeconomics empirically addresses economy-wide incentives behind economic actions by using insights from the way a single representative household would behave. This analytical approach requires that incentives of the poor and the rich are strictly aligned. In empirical analysis a challenging complication is that consumer and income data are typically available at the household level, and individuals living in multimember households have the potential to share goods within the household. The analytical approach of modern macroeconomics would require that intra-household sharing is also strictly aligned across the rich and the poor. Here we have designed a survey method that allows the testing of this stringent property of intra-household sharing and find that it holds: once expenditures for basic needs are subtracted from disposable household income, household-size economies implied by the remainder household incomes are the same for the rich and the poor.
Die zunehmende Technologisierung aller Lebensbereiche sowie der seit Mitte der 60er Jahre wachsende Touristenstrom lassen uns fast jeden Tag von Katastrophen hören, bei denen eine Vielzahl von Menschen ums Leben kommen. Bei solchen Vorfällen werden viele Menschen oftmals bis zur Unkenntlichkeit verstümmelt. Ziel muss es daher sein, die Leichen so schnell wie möglich zu identifizieren. „Sei es in Ramstein, Bopal, Enschede oder New York am 11.September 2001: Nur ein Zahn kann ausreichen, um einem Toten seinen Namen zurückzugeben2.“ Diese Aussage von Benedix kann als Anstoß für die vorliegende Arbeit gesehen werden. .... Zur Verifizierung der anfangs formulierten Vermutungen wurde im Verlauf der vorliegenden Dissertation schrittweise vorgegangen. Durch die Bearbeitung der russischen Fachliteratur wurde das notwendige Basiswissen für eine genauere Umschreibung der These geschaffen. Die anschließenden Untersuchungen in der JVA, der Zahnarztpraxis mit überwiegend russischem Patientenanteil sowie der Karteikartenauswertung in der Ukraine bestätigten in manchen Hinsichten die These, wiesen aber auch deutliche Grenzen auf. So konnte festgestellt werden, dass die Arbeiten sich häufig sehr voneinander unterschieden. Während in der Universitätsklinik von Kiev zeitgemäßer, zum Teil moderner Standard der Zahnmedizin praktiziert wurde, gab es Dorfkliniken sowie kleineren Zahnarztpraxen in und um Kiev, die in der Entwicklung noch Jahre von diesem Standard entfernt waren. Gleichzeitig konnten jedoch auch Patienten der höheren sozialen Schicht registriert werden, die sich in Behandlung in Privatpraxen befanden, welche sich bereits Ende der 90er Jahre dem hohen westeuropäischen Standard angenähert hatten. Aber nicht nur während der Reise in die Ukraine waren Unterschiede erkennbar. Bei der Auswertung der Untersuchungen aus der JVA wurde eine ähnliche Problematik erkennbar. Während in der JVA selbst häufig provisorische oder eher kostengünstige Lösungen gesucht wurden, gab es Patienten, die sich vorher entweder in ihrem Herkunftsland oder aber bereits in Westeuropa in zahnärztlicher Behandlung befanden und sich somit unterschiedliche Arbeiten im Mund befanden. Das gleiche Bild zeichnete sich in der Zahnarztpraxis in Frankfurt am Main ab. Es gab Patienten, die jahrelang in Behandlung in ihrem Heimatland waren und sich in Westeuropa nur nach Bedarf einzelne Komponente haben erneuern lassen, so dass auch bei diesen Patienten sehr unterschiedliche Arbeiten im Mund registriert wurde. Dieser Faktor würde im DVI-Fall die Arbeit erheblich erschweren. Dennoch kann man bestimmte wiederkehrende und auffallende Merkmale sowohl in der prothetischen als auch in der konservierenden Zahnheilkunde festhalten. Die konservierende Zahnheilkunde lieferte, wie aufgrund der Fachliteratur zu vermuten war, nur einen eindeutigen Hinweis im Identifizierungsfall: eine rosafarbene Verfärbung der Zahnkrone als Hinweis auf mit Paracinzement aufgefüllte Kanäle nach einer Wurzelbehandlung. Die statistische Auswertung in der Ukraine wird durch die Fachliteratur im Hinblick auf die weite Verbreitung einer solchen Versorgungsart in den 80er bis in die 90er Jahre im molaren sowie prämolaren Bereich bestätigt. Aufgrund der hohen und lang anhaltenden antibakteriellen Wirkung von Parazinzement kann ein Zahn nach einer solchen Behandlung noch lange im Mund bleiben. Obwohl diese Zähne häufig spröde geworden sind, die Zähne brechen zum Teil ab und werden oftmals überkront. Dennoch ist bei abstehenden Kronenrändern oder häufig auch unterhalb des Kronenrandes die rosa Verfärbung deutlich erkennbar. Dies kann aufgrund der vorliegenden Untersuchungen aus der JVA und der Zahnarztpraxis bestätigt werden, wo Zähne mit einer solchen Versorgung häufig anzutreffen waren. Auf den dort gefertigten Röntgenbildern wurde deutlich, dass die Versorgungsart sich auf Röntgenbildern deutlich von einer in Westeuropa als Standard angesehen Wurzelbehandlung unterscheidet. Es sind im Gegensatz zu Behandlungen aus dem westeuropäischen Raum keine Guttaperchastifte zu erkennen, sondern ein spinnennetzartiges Gewebemuster, das sich wie ein dünnes Netz durchzieht. Häufig reicht das Wurzelfüllngsmaterial nur bis zum oberen Drittel des Wurzelkanals. Im westeuropäischen Raum ist Parazinzement auf Resorzinformalinbasis nicht erlaubt aufgrund der enthaltenen kanzerogenen Substanzen. Die weiteren zeitlich aufeinanderfolgenden Versorgungsarten der konservierenden Zahnheilkunde wie die Füllungen mit Gamma 2 – Amalgam hatte zwar eine starke Korrosionserscheinung (schwarze Verfärbung) der Zähne zur Folge, dies kann jedoch nicht als eindeutiges Merkmal im realen DVI-Fall gewertet werden. In den 80er Jahren waren Kunststoffe, die nicht auf der Adhäsivbasis eingesetzt worden sind, sowie Zemente weit verbreitet. Diese Versorgungsart führte jedoch zu einem schnellen Verlust der Zähne, im Falle der Kunststoffe häufig hervorgerufen durch eine Entzündung der Pulpa und bei der Versorgung mit Zement aufgrund der negativen mechanischen Eigenschaften, so dass Zähne mit diesen Versorgungsarten in der Regel nicht mehr anzutreffen sind. Erst Mitte Ende der 90er Jahre war mit Kunststoffen auf Adhäsivbasis, zunächst aus Westeuropa stammend, dann in Osteuropa nachproduziert, eine Alternative zu Amalgam als Füllungsmaterial im Front- und Seitenzahnbereich gefunden worden. Kunststoffe dieser Art waren farbbeständig und hatten positive mechanische Eigenschaften. Für den realen Identifikationsfall liefert diese Versorgungsart jedoch keinerlei Hinweise auf die Herkunft einer unbekannten Leiche. Die Untersuchung im Hinblick auf die prothetische Zahnheilkunde ergab zusammenfassend folgende Ergebnisse: • Die gestanzte Krone war im osteuropäischen Raum in den 70er und 80er Jahren weit verbreitet und lässt mit Ihrer Form einen Rückschluss auf die Herkunft einer unbekannten Leiche zu. • Die goldähnliche Beschichtung war bei allen Untersuchungen anzutreffen und weist ebenfalls auf eine Herkunft aus dem osteuropäischen Raum hin. • Die gestanzte Brücke mit gelöteten Zwischengliedern lässt in dieser Form den Schluss einer osteuropäischen Herkunft zu. • Die gestanzte Krone mit Kunststoffverblendung ist ebenfalls nur im osteuropäischen Raum anzutreffen. • Der typische Rotgoldton der gestanzten Goldkrone kann ebenfalls als Merkmal einer osteuropäischen Herkunft gewertet werden. Im Hinblick auf die herausnehmbare prothetische Versorgung wurde im Verlauf der Untersuchungen deutlich, dass weder die MEG- noch die Totalprothese Hinweise auf die Herkunft einer unbekannten Leiche liefern können. Die Teilprothese mit handgebogener Klammer liefert zwar insofern Hinweise, als dass eine solche Art der Versorgung im osteuropäischen Raum als defintive Versorgung galt, während eine solche Versorgung im westeuropäischen Raum nur als Interimsversorgung genutzt wurde. Zusammenfassend muss man zu dem Schluss kommen, dass der festsitzende Zahnersatz eindeutigere Merkmale für den DVI-Fall liefern kann.
In der vorliegenden Arbeit werden die angewendeten Kräfte, die von drei Behandlergruppen (Studenten, Zahnärzte und Spezialisten) während der lateralen Kondensation von Guttapercha aufgebracht werden, in Abhängigkeit vom Qualifikationsgrad des Behandlers und der unterschiedlichen Kanalkonizität untersucht. Die Behandlergruppen bestehen aus jeweils 12 Personen. Jeder Proband füllt in folgender Reihenfolge einen vorgefertigten Kunststoffkanal der Konizität .02, .04, .06 und p30 (ProTaper F3) nach der Methode der lateralen Kondensation unter Verwendung von AH plus Sealer und Guttapercha. Dabei werden von einem Kraftsensor die entstehenden vertikalen Kräfte gemessen, aufgezeichnet und dann mittels geeigneter Software hinsichtlich folgender Ergebnisgrößen ausgewertet: • Absolute Maxima der angewendeten Kraft bei Wurzelkanalfüllung • Durchschnittswerte der angewendeten Kraft • Häufigkeitsverteilung der Kraftmesswerte • Zugkraftwerte (Minima der angewendeten Kraft) • Streuungsmaße (Standardabweichung und Varianz) • Anzahl der auftretenden Kraftspitzen pro Kanalfüllung • zugrunde liegende probandenspezifische Füllmuster • Anzahl der zur Kanalfüllung verwendeten Guttaperchastifte • benötigte Kanalfüllzeit Folgende Ergebnisse sind erarbeitet worden: 1. Die 36 Probanden haben durchschnittliche Maximalwerte von 1,10-2,12 kg eingesetzt: Spezialisten wendeten im Mittel 2,12 kg an, Studenten 1,48 kg und Zahnärzte 1,10 kg. 2. Die Durchschnittswerte der eingesetzten Lasten der 36 Probanden liegen zwischen 0,51-0,92 kg: Spezialisten wendeten im Mittel 0,92 kg an, Studenten 0,65 kg und Zahnärzte 0,51 kg. Auch hier kondensieren die Spezialisten mit höheren Kraftwerten. 3. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlergruppen bestehen bei: • Maximalkraft: bei allen Konizitäten • Durchschnittskraft: bei den Konizitäten .02 und .04 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: bei allen Konizitäten • Kraftspitzen: keine signifikanten Unterschiede 4. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Kanalkonizitäten bestehen bei: a) Studenten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede b) Zahnärzten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede c) Spezialisten • Maximalkraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Durchschnittskraft: bei allen Konizitäten bis auf zwischen .02 und .04 sowie zwischen .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede 5. Es gibt bei den untersuchten Kraftwerten keine signifikanten Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Behandlern. 6. Es wurde ein individuelles Kraftauftragsmuster bei den Behandlern der unterschiedlichen Gruppen festgestellt. 7. Mit ansteigender Konizität werden von allen Behandlergruppen signifikant mehr Guttaperchastifte in den Kanal eingebracht. Zahnärzte tendieren dazu, weniger Guttaperchastifte zu verwenden und die Kanäle schneller zu füllen, als die Probanden der anderen beiden Gruppen.
Mit der Ausweitung von Implantatversorgungen auf den Seitenzahnbereich teilbezahnter Patienten haben sich in der internationalen Zahnheilkunde verschiedene Therapiekonzepte mit teilweise konträren Inhalten entwickelt, um die Komplikationsraten der prothetischen Versorgungen zu senken. Ziel dieser Arbeit ist die Analyse von implantatprothetischen Konzepten bei festsitzenden Versorgungen im Seitenzahnbereich sowie der Vergleich internationaler Studien mit der vorliegenden klinischen Langzeitstudie zur Bewährung von Suprastrukturen. Im Rahmen dieser prospektiven klinischen Studie wurden 357 Patienten mit 799 Implantaten im Seitenzahnbereich versorgt und regelmäßig jährlich nachuntersucht. Entsprechend ihrer Versorgung werden 346 implantatgetragene Einzelkronen, 83 verblockte Kronen, 108 reinimplantat- getragene Brücken und 111 Verbundbrücken unterschieden und die Überlebensraten dieser Suprastrukturen verglichen. In der Gruppe der implantatgetragenen Einzelkronen beträgt die Überlebensrate der Implantate nach fünf Jahren 97,9%. Der Anteil komplikationsloser Versorgungen in diesem Zeitraum beträgt 78%. Bei den verblockten Kronen wurden während des Untersuchungszeitraums keine Implantatverluste festgestellt, der Anteil komplikationsloser Versorgungen liegt nach fünf Jahren bei 84%. Im Bereich der reinimplantatgetragenen Brücken frakturierte eines der Implantate unter Belastung, so dass daraus eine 5-Jahres-Überlebensrate der Implantate von 99,6% resultiert. Bei 66,7% der Brücken traten keinerlei prothetische Komplikationen auf. Auch in der Gruppe der Verbundbrücken traten keine Implantatverluste auf. Zudem wiesen die Versorgungen in diesem Bereich mit einem Anteil komplikationsloser Versorgungen von 89,2% nach fünf Jahren die besten prothetischen Ergebnisse auf. In allen vier Gruppen zeigte sich die Dezementierung als häufigstes prothetisches Ereignis. Sowohl die Wahl des Implantatsystems als auch die Liegedauer weisen einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Komplikationsrate der Suprastrukturen auf. Dagegen haben der Implantationsort (Ober- bzw. Unterkiefer, Prämolaren- bzw. Molarengebiet), die Zahl der Implantate im Verbund der prothetischen Konstruktion sowie der Implantatdurchmesser keinen statistisch signifikanten Einfluss hinsichtlich des Anteils der Suprakonstruktionen mit Komplikationen. Die festsitzende Versorgung von Implantaten mit bewährten prothetischen Konzepten zeigt in unserer klinischen Studie niedrigere Komplikationsraten als die Literatur. Selbst bei hohen Kaubelastungen, wie sie vor allem im Molarengebiet auftreten, kann auf die Verblockung von Kronen verzichtet werden. Zudem können Implantate im Rahmen einer Pfeilervermehrung mit natürlichen Zähnen verbunden werden, ohne dass daraus eine höhere Rate technischer Misserfolge resultiert. Dabei stellt die Dezementierung als häufigstes Ereignis keine echte prothetische Komplikation dar. Sie ist vielmehr abhängig von der Größe des verwendeten Abutments, von der Oberflächenbeschaffenheit von Abutment und Krone (poliert oder gestrahlt), von der Art des Befestigungszementes sowie von der Passgenauigkeit. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigen, dass bei Verwendung eines mechanisch hochfesten Implantatsystems auf spezielle implantatprothetische Konzepte verzichtet werden kann, sondern vielmehr zahnbasierte prothetische Konzepte übertragen werden können.
Die ionenstrahlinduzierte Desorption ist eine Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit moderner Hochstrom-Schwerionensynchrotrons. Umgeladene Projektilionen folgen in den Ablenkmagneten nicht der Sollbahn des Strahls und kollidieren mit der Strahlrohrwand. Dies führt zu einer stimulierten Gasabgabe an das Beschleunigervakuum. Der resultierende erhöhte Druck hat eine deutliche Einschränkung der Strahllebensdauer zur Folge. Um die Menge des abgegebenen Gases zu minimieren wurden zahlreiche Experimente durchgeführt, die der Bestimmung der Desorptionsausbeute (desorbierte Gasmoleküle pro auftretendem Ion) unterschiedlicher Materialien unter Bestrahlung mit verschiedenen Ionen dienten. Die vorliegende Arbeit ist ein Beitrag zum Verständnis der physikalischen Prozesse der ionenstrahlinduzierten Desorption. Die Messung der Desorptionsausbeuten mittels der Druckanstiegsmethode wurde erstmals mit Materialanalytiken wie ERDA und RBS kombiniert. Mit diesem einzigartigen experimentellen Aufbau kann das Desorptionsverhalten mit den Oberflächen- und Festkörpereigenschaften der Proben korreliert werden. Anhand der durchgeführten Experimente mit 1,4 MeV/u Xenon-Ionen konnte gezeigt werden, dass die ionenstrahlinduzierte Desorption im Wesentlichen ein Oberflächeneffekt ist. Zerstäubte Verunreinigungen oder abgetragene Oxidschichten von Metallen liefern keinen nennenswerten Beitrag zum desorbierten Gas. Dennoch ist die Desorptionsausbeute stark von den Festkörpereigenschaften der Probe abhängig. Rein metallische Proben desorbieren unter Bestrahlung mit schnellen Schwerionen weniger stark als Isolatoren. Durch die experimentellen Ergebnisse wurde es möglich, Desorptionsausbeuten unter Ionenbestrahlung anhand eines modiffizierten inelastischen Thermal-Spike-Modells vorauszusagen. Die Erweiterung des Modells ist die Kombination des Temperaturprofils mit der thermischen Desorption. Damit kann die ionenstrahlinduzierte Desorption als die Abgabe von Oberflächenadsorbaten, ausgelöst durch eine kurzzeitige Erhöhung der Oberflächentemperatur um den Ioneneinschlag herum, betrachtet werden.
Die Tradition des Drachenbootsports ist über 2200 Jahre alt und kommt aus dem fernen Osten Chinas. Doch erst vor einigen Jahrzehnten kam dieser Mannschaftssport auch nach Deutschland, der seitdem so viele Menschen begeistert. Dieser Faszination gegenüber steht die Sportwissenschaft, die sich bemüht, neu aufkommende Trendsportarten zu erforschen. Doch im Bereich des „Dragonboatings“ gab es bislang nur wenige Hinweise in der Literatur, so liegen derzeit keine aktuellen Zahlen über eine Verletzungs- und Fehlbeanspruchungsinzidenz vor. Im Rahmen dieser deskriptiven Arbeit wurden zum ersten Mal (in Deutschland) Erkenntnisse zur Epidemiologie und Pathogenese in einer bisher unerforschten Sportart geliefert.
Antibiotic resistance of pathogenic bacteria is a major worldwide problem. Bacteria can resist antibiotics by active efflux due to multidrug efflux pumps. The focus of this study has been the mycobacterial multidrug transporter TBsmr because it belongs to the small multidrug resistance (SMR) family whose members are a paradigm to study multidrug efflux due to their small size. SMR proteins are typically 11-12 kDa in size and have a four-transmembrane helix topology. They bind cationic, lipophilic antibiotics such as ethidium bromide (EtBr) and TPP+, and transport them across the membrane in exchange for protons. To understand the molecular mechanism of multidrug resistance, we have to gain information about the structure and function of these proteins. The research described in this thesis aimed to deduce details about the topology, transport cycle and key residues of TBsmr using biophysical techniques. Solid-state NMR (ssNMR) can provide detailed insight into structural organization and dynamical properties of these systems. However, a major bottleneck is the preparation of mg amounts of isotope labeled protein. In case of proteoliposomes, the problem is compounded by the presence of lipids which have to fit into the small active volume of the ssNMR rotor. In Chapter 3, an enhanced protein preparation is described which yields large amounts of TBsmr reconstituted in a native lipid environment suitable for further functional and structual studies. The achieved high protein-to-lipid ratios made a further characterization by ssNMR feasible. The transport activity and oligomeric state of the reconstituted protein in different types of lipid was studied as shown in Chapter 4. The exact oligomeric state of native SMR proteins is still uncertain but a number of biochemical and biophysical studies in detergent suggest that the minimal functional unit capable of binding substrate is a dimer. However, binding assays are not ideal since a protein may bind substrate without completing the transport cycle which can only be shown for reconstituted protein in transport assays.By combining functional data of a TPP+ transport assay with information about theoligomeric state of reconstituted TBsmr obtained by freeze-fracture electron microscopy, it could be shown that lipids affect the function and the oligomeric state of the protein, and that the TBsmr dimer is the minimal functional unit necessary for transport. The transport cycle must involve various conformational states of the protein needed for substrate binding, translocation and release. A fluorescent substrate will therefore experience a significant change of environment while being transported, which influences its fluorescence properties. Thus the substrate itself can report intermediate states that form during the transport cycle. In Chapter 5, the existence of such a substrate-transporter complex for the TBsmr and its substrate EtBr could be shown. The pH gradient needed for antiport has been generated by co-reconstituting TBsmr with bacteriorhodopsin. The measurements have shown the formation of a pH-dependant, transient substrate-protein complex between binding and release of EtBr. This state was further characterized by determining the Kd, by inhibiting EtBr transport through titration with non-fluorescent substrate and by fluorescence anisotropy measurements. The findings support a model with a single occluded intermediate state in which the substrate is highly immobile. Liquid-state NMR is a useful tool to monitor protein-ligand interactions by chemical shift mapping and thus identify and characterize important residues in the protein which are involved in substrate binding. In agreement with previous studies (Krueger-Koplin et al., 2004), the detergent LPPG was found to be highly suitable for liquid-state NMR studies of the membrane protein TBsmr and 42% of the residues could be assigned, as reported in Chapter 6. However, no specific interactions with EtBr were found. This observation was confirmed by LILBID mass spectrometry which showed that TBsmr was predominantly in the non-functional monomeric state. Functional protein was prepared in proteoliposomes which can be investigated by solidstate NMR (Chapter 7). Besides the essential E13, the aromatic residues W63, Y40, and Y60 have been shown to be directly involved in drug binding and transport. Different isotope labeling strategies were evaluated to improve the quality of the NMR spectra to identify and characterize these key residues. In a single tryptophan mutant of reconstituted TBsmr W30A, the binding of ethidium bromide could be detected by 13C solid-state NMR. The measurements have revealed two populations of the conserved W63 residue with distinct backbone structures in the presence of substrate. There is a controversy about the parallel or anti-parallel arrangement of the protomers in the EmrE dimer (Schuldiner, 2007) but this structural asymmetry is consistent with both a parallel and anti-parallel topology.
Auch Erdbeben haben ihre Geschichte. Obgleich Erdbeben nur kurze Ereignisse sind, die Erdstöße oft nicht länger als ein paar Sekunden dauern, haben sie eine lange Geschichte ihrer Deutung. Sie geht den Beben voraus und folgt ihnen noch lange nach. Von einer solchen Geschichte der Deutung handelt dieser Beitrag. Er nimmt ein Ereignis zur Vorlage, das wie kaum ein zweites Erdbeben in der Geschichte Europas Epoche gemacht hat: das Erdbeben von Lissabon 1755. Von dieser Katastrophe gibt es fast nur Deutungen, kaum Augenzeugenberichte, die nicht schon von den philosophischen und theologischen Diskursen überschrieben wären.
Die spinale Kompression bei Wirbelsäulenfrakturen löst eine komplexe Abfolge von pathophysiologischen Ereignissen aus. Dem neuronalen Primärschaden, der unmittelbar durch das Trauma entsteht, folgt ein Sekundärschaden, der durch die Aktivierung immunkompetenter Zellen vermittelt wird. Durch die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und anderer potentiell neurotoxischer Faktoren wie Interleukin (IL)-1, IL-6, Tumor Nekrose Faktor (TNF)-α, Stickstoffmonoxid (NO) oder freier Radikale wird der initial entstandene Primärschaden verstärkt. Um die Hypothese zu prüfen, dass eine Hemmung von immunkompetenten Zellen mit dem Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil (MMF) zu einem verbesserten Erhalt neuronaler Strukturen führt, wurde das etablierte Modell der organotypischen hippocampalen Schnittkultur (OHSC) gewählt. In diesem Modell können die komplexen Vorgänge der neuronalen Schädigung und der glialen Aktivierung exzellent dargestellt werden, da die verschiedenen Zelltypen des Hirngewebes in organotypischer Anordnung erhalten bleiben. Die reproduzierbare experimentelle Schädigung der OHSC wurde am 6. Tag in vitro (div) durch exzitotoxische Behandlung mit N-Methyl-d-Aspartat (NMDA; 50 μM; 4 h) erzielt. Zeitgleich mit der Schädigung mittels NMDA und weiter bis zum Fixationszeitpunkt nach 9 div wurde das Immunsuppressivum MMF verabreicht. Die mit NMDA geschädigten Schnittkulturen zeigten einen dramatischen neuronalen Schaden und eine starke Zunahme der Zahl der Mikrogliazellen. Die hier nach quantitativer Analyse mittels konfokaler Laser Scanning Mikroskopie ermittelten Korrelate des neuronalen Schadens, also die Zahl mit Propidiumiodid (PI) angefärbter, lädierter Neurone, und die Zahl der mit Griffonia simplicifolia (IB4) markierten Mikrogliazellen, wurden auf einen Wert von 100% normalisiert. Die Kontrollkulturen zeigten im Vergleich zu den geschädigten Kulturen fast keinen neuronalen Schaden (1,1% PI-markierte Zellen verglichen mit 100% in der mit NMDA geschädigten Gruppe, p<0,05), und nur wenige, ruhende Mikrogliazellen (13,8%, p<0,05). Nach Schädigung mittels NMDA und gleichzeitiger Verabreichung von MMF (10 μg/ml) zeigte sich eine signifikante Reduktion der Zahl PI-markierter Neurone auf 51,0% (p<0,05) und der Zahl der Mikrogliazellen auf 47,1 % (p<0,05), jeweils verglichen mit der NMDA-Gruppe. Bei der Verwendung von MMF in höherer Konzentration (100 μg/ml) wurden Werte von 50,4 % (p<0,05) für den neuronalen Schaden und 31,9 % (p<0,05) für die Zahl der Mikrogliazellen ermittelt. Die Kurzzeitverabreichung von MMF in einer Konzentration von 100 μg/ml für nur 4 Stunden parallel mit der exzitotoxischen Schädigung mittels NMDA resultierte nur in einer signifikanten Verminderung der Anzahl Mikrogliazellen auf 34,9% (p<0,01), nicht hingegen in einer signifikanten Reduzierung des neuronalen Schadens. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass MMF einen antiproliferativen Effekt auf Gliazellen hat. Mittels Ki67-Färbung konnte nach Gabe von MMF im Vergleich zu den nur mit NMDA geschädigten Kulturen (100%) ein Rückgang der Zahl proliferierender Ki67+-Gliazellen auf 21,9% (MMF 10 μg/ml; p<0,01) bzw. 17% (MMF 100 μg/ml; p<0,01) gezeigt werden. Ferner wurden viele Zellen gesehen, die nach MMF-Gabe fragmentierte Kerne aufwiesen. Dieses Phänomen wurde als Zeichen von apoptotischen Vorgängen in Gliazellen aufgefasst. Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass MMF den neuronalen Schaden und das Ausmaß der Mikrogliaaktivierung um ca. 50% reduziert. Zusätzlich wurde belegt, dass MMF einen antiproliferativen Effekt auf Mikrogliazellen und Astrozyten hat. Die Befunde sprechen für die genauere Charakterisierung der ermittelten neuroprotektiven Effekte in einem in vivo-Modell der spinalen Kompression.
Die Analyse der Ionisation des in Zürich durchgeführten Ionisationsexperimentes an Helium hat in erster Line gezeigt, wie exakt die optischen Eigenschaften der lambda/4 Platte bekannt sein müssen, um die richtigen Schlussfolgerungen aus den experimentellen Daten zu ziehen. Insbesondere, dass bei der Bandbreite des verwendeten Lichtes, rein zirkulare Laserpulse mit den heutzutage zu Verfügung stehenden Verzögerungsplatten nicht erzeugt werden können und wie gravierend sich eine Restelliptizität von wenigen Prozent auf die Impulsverteilung auswirkt. Wird dieses Wissen jedoch in die Analyse mit eingebracht, so erlaubt der präsentierte Ansatz eine Bestimmung des Ionisationszeitpunktes mit der Genauigkeit in der Größenordnung von 10 Prozent der Dauer einer Laserperiode. Diese Analyse erlaubt in Zukunft in Experimenten mit zirkular polarisierter Laserstrahlung beim Auftreten von Mehrfachionisation die Bestimmung der Zeitintervalle zwischen den einzelnen Ionisatiosereignissen. Des weiteren ermöglicht die vorgestellte Analyse aus den gemessenen Impulsvereilungen eine CEO-Phasenbeestimmung durzuführen, bei welcher die Anzahl der benötigten Ionisationsvorgänge geringer ist als bei der Benutzung eines Stereo-ATI. In Verbindung mit Detektorsystemen, welche in der Lage sind die Winkelverteilungen für Ereignisse zu bestimmen, bei denen sehr viele Ionisationsereignisse auf einmal auftreten, kann die Anzahl der Laserschüsse, die für die Bestimmung der CEO-Phase benötigt werden, stark verringert werden. Das Pump-and-Probe-Experiment liefert trotz der Problematik, welche sich in diesem Fall bei der Anwendung des Pump-and-Probe-Schemas auf Grund der zur Verfügung stehenden Wellenlänge ergeben einen Hinweis auf die Zeitdauer, die zur Isomerisation benötigt wird. Bei den gewählten Intensitäten ist nach einem Zeitraum zwischen 30 und 60 fs zwischen dem Pump- und Probe-Puls ein Anstieg der Anzahl der in drei Teilchen fragmentierten Moleküle zu beobachten, welche einer Vinylidenkonfiguration entstammen. Der relative Anstieg der Vinylidenpopulation beträgt zehn Prozent. Der Grund, dass kein Anstieg der Vinyliden Population von null an zu beobachten ist, ist wahrscheinlich dadurch begründet, dass die Isomerisation schon an den Flanken des Pump-Pulses stattfindet und schon vor Erreichen der maximalen Intensität des Pump-Pulses abgeschlossen ist. Der Analoge Prozess könnte an den Flanken des Probe-Pulses stattfinden. Dies muss durch eine separate theoretische Behandlung erörtert werden.
Während zerebraler Ischämie und Reperfusion (I/R) kommt es zur Bildung von reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), von welchen ausgegangen wird, dass sie zum neuronalen Schaden beitragen. NADPH Oxidasen produzieren ROS. Wir untersuchten daher, ob und in welchem Maße NADPH Oxidasen am Gewebeschaden und insbesondere an der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) nach experimenteller I/R beteiligt sind. Hierfür induzierten wir an Wildtyp und NADPH Oxidase (gp91phox-/-) Knockout Mäusen in An-und Abwesenheit pharmakologischer Inhibitoren eine transiente zerebrale Ischämie mittels Fadenverschlusses der Arteria cerebri media (MCAO) für 120 Minuten mit anschließender Reperfusion. Das Infarktvolumen nach 24 Stunden war bei den Tieren mit fehlender funktioneller NADPH Oxidase (gp91phox-/-) bzw. (p47phox-/-) deutlich kleiner als in der Gruppe der Wildtyp Mäuse (TTC Färbung). I/R erhöhte bei den Wildtyp Mäusen im Vergleich zur kontralateralen Hemisphäre die BHS Permeabilität für Evans Blue innerhalb der ersten Stunde nach Ischämie signifikant. Apocynin, ein NADPH Oxidase Inhibitor schwächte diesen Effekt dosisabhängig signifikant ab. In der Gruppe der gp91phox Knockout-Tieren war dieser protektive Effekt auf die BHS Permeabilität noch ausgeprägter. In Schweinehirnendothelzellen (PBEC) induzierten wir durch I/R eine Translokation des NADPH Oxidase Aktivators Rac-1 an die Membran.Die deutliche Reduktion des BHS Schadens nach Hemmung von Rac-1 durch Clostridium difficile lethal Toxin B ( TcdB) und Atorvastatin weist darauf hin, dass dies die Folge der Inhibition der NADPH Oxidase Aktivierung war. Die Stimulation von PBEC mit H2O2 steigerte die Permeabilität, was durch die Inhibition der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase oder c-Jun N-terminale Kinase abgeschwächt werden konnte. Die Inhibition der Extracellular-regulated Kinase 1/2 oder p38 mitogen-activated-protein Kinase hatte dagegen keinen Effekt. Jedoch konnte die Inhibition von Rho eine ROS induzierte Steigerung der Permeabilität sowie eine ROS induzierte Polymerisation des Zytoskelett vollkommen unterbinden. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass die Aktivierung der NADPH Oxidase ein zentraler Bestandteil der Pathophysiologie des ischämischen Infarktes ist und liefern darüber hinaus eine Erklärung für die positiven Effekte der Statintherapie beim Schlaganfall des Menschen. Die direkte Hemmung der NADPH Oxidase stellt ein vielversprechendes Prinzip in der Akuttherapie des ischämischen Infarktes dar.
The phenomenon of ´Siva-Buddha cult in Bali is more pronounced than in other places such as in East Java, South East Asian, or even in India itself, where ´Siva-Buddha took place as a major re-ligious life of the masses. We found in Bali that the Sanghyang ´Siva-Buddha has been wor-shipped as Sanghyang Tunggal, i.e. One God. As it is well known that the main problem of the syncretism of ´Siva-Buddha Cult in the course of Indonsian’s history is how to determine the proper meaning of syncretism, wether it is did happen on the level of philosophy, theology, or on the ground of social activities. In this regard, Bali has been provided rich sources to overcome of these difficulties. Many traditional’s literature of Bali called lontar contains either similarities or deep ties of the two religious lifes. Moreover, it is mingled with various aspects of Balinese arts, traditions, cultures and local worship. As the result that syncretism of ´Siva-Buddha Cult in Bali is considered very unique in sense that the fact that the ´Siva-Buddha Cult is the existing religious life till mowadays. Balinese scholar, particularly the Hindu’s priests has been maintain the problem through the ages, so that, literatures has been wrote and publish in accordance to the ´Siva-Buddha Cult. But, unfortunately, as it is mainly pre-seved in the royal pamily, the masses of Bali did not aware about what does they had practiced in daily live. Actually, they had practices the cult of ´Siva-Buddha, but they do not aware about it. The present work is tray to sum up the worship of ´Siva-Buddha Cult in Balinese traditional in regard to it main problem of syncretism on the bases of Tantrayana’s teaching and their approach to the historical background.
Der Verkauf von Immobiliendarlehen sorgt nach wie vor für Aufregung. Die Kreditwirtschaft sieht sich mit vehementen öffentlichen Vorwürfen konfrontiert, die den Kredithandel beeinträchtigen. Die Kreditinstitute werden indes nicht müde in ihren Beteuerungen, ordnungsgemäß bediente Kredite nicht an Finanzinvestoren zu veräußern und dabei hinzunehmen, dass ihre Kreditnehmer ihrer Wohnimmobilie verlustig gehen. Die praktische Bedeutung des Kredithandels ist gerade in Deutschland immens. Exemplarisch genannt sei als eine der größten bisherigen Transaktionen der Ende 2007 erfolgte Erwerb eines 53.000 Immobiliarkredite umfassenden Portfolios im Volumen von ca. 4,3 Mrd. Euro durch die ING Diba von der Hypo Real Estate. Unter der Überschrift "Verbesserte Transparenz bei Verkäufen von Kreditforderungen" hat die Bundesregierung um die letzte Jahreswende ein Maßnahmenpaket vorgelegt, mit dem auf Missbrauchsfälle beim Verkauf von Krediten reagiert werden soll. Inzwischen ist die Diskussion fortgeschritten, weitere Reformvorschläge sind in der Welt. Dabei sind die rechtlichen Rahmenbedingungen von Kreditverkäufen de lege lata auch nach einer einschlägigen BGH-Entscheidung vom 27. Februar 2007 noch immer nicht abschließend geklärt. Bevor in nachfolgendem Beitrag die aktuellen Reformansätze vorgestellt und einer kurzen Bewertung unterzogen werden, seien daher die derzeitige Praxis und Rechtslage untersucht.
After the pioneering German “Aktiengesetz” of 1965 and the Brazilian “Lei das Sociedades Anónimas” of 1976, Portugal has become the third country in the world to enact a specific regulation on groups of companies. The Code of Commercial Companies (“Código das Sociedades Comerciais”, abbreviately hereinafter CSC), enacted in 1986, contains a unitary set of rules regulating the relationships between companies, in general, and the groups of companies, in particular (arts. 481° to 508°-E CSC). With this set of rules, the Portuguese legislator has dealt with one of the major topics of modern Company Law. While this branch of law is traditionally conceived as the law of the individual company, modern economic reality is characterized by the massive emergence of large-scale enterprise networks, where parts of a whole business are allocated and insulated in several legally independent companies submitted to an unified economic direction. As Tom HADDEN put it: “Company lawyers still write and talk as if the single independent company, with its shareholders, directors and employees, was the norm. In reality, the individual company ceased to be the most significant form of organization in the 1920s and 1930s. The commercial world is now dominated both nationally and internationally by complex groups of companies”. This trend, which is now observable in any of the largest economies in the world, holds also true for small markets such as Portugal. Although Portuguese economy is still dominated by small and medium-sized enterprises, the organizational structure of the group has always been extremely common. During the 70s, it was estimated that the seven largest groups of companies owned about 50% of the equity capital of all domestic enterprises and were alone responsible for 3/4 of the internal national product. Such a trend has continued and even highlighted in the next decades, surviving to different political and economic scenarios: during the 80s, due to the process of state nationalization of these groups, an enormous public group with more than one thousand controlled companies has been created (“IPE - Instituto de Participações do Estado”); and during the 90s until today, thanks to the reprivatisation movement and the opening of our national market, we assisted to the re-emergence of some large private groups, composed of several hundred subsidiaries each, some of which are listed in foreign stock exchange markets (e.g., in the banking sector, “BCP – Banco Comercial Português”, in the industrial area, “SONAE”, and in the media and communication area, “Portugal-Telecom”).
Reform of the securities class action is once again the subject of national debate. The impetus for this debate is the reports of three different groups – The Committee on Capital Market Regulation, The Commission on the Regulation of U.S. Capital Markets In the 21st Century, and McKinsey & Company. Each of the reports focuses on a single theme: how the contemporary regulatory culture places U.S. capital markets at a competitive disadvantage to foreign markets. While multiple regulatory forces are targeted by each report’s call for reform, each of the reports singles out securities class actions as one of the prime villains that place U.S. capital markets at a competitive disadvantage. The reports’ recommendations range from insignificant changes to drastic curtailments of private class actions. Surprisingly, these current-day cries echo calls for reform heeded by Congress in the not too distant past. Major reform of the securities class action occurred with the Private Securities Litigation Reform Act of 1995.5 Among the PSLRA’s contributions is the introduction of procedures by which the court chooses from among competing petitioners a lead plaintiff for the class. The statute commands that the petitioner with the largest financial loss suffered as a consequence of the defendant’s alleged misrepresentation is presumed to be the most adequate plaintiff. Thus, the lead plaintiff provision supplants the traditional “first to file” rule for selecting the suit’s plaintiff with a mechanism that seeks to harness to the plaintiff’s economic self interest to the suits’ prosecution. Also, by eliminating the race to be the first to file, the lead plaintiff provision seeks to avoid “hair trigger” filings by overly eager plaintiffs’ counsel which Congress believed too frequently gave rise to incomplete and insubstantially pled causes of action. The PSLRA also introduced for securities class actions a heightened pleading requirement8 as well as a bar to the plaintiff obtaining any discovery prior to the district court disposing of the defendants’ motions to dismiss. By introducing the requirement that allegations involving fraud must be plead not only with particularity, but also that the pled facts must establish a “strong inference” of fraud, the PSLRA cast aside, albeit only for securities actions, the much lower notice pleading requirement that has been a fixture of American civil procedure for decades. Substantive changes to the law were also introduced by the PSLRA. With few exceptions, joint and several liability was replaced by proportionate liability so that a particular defendant’s liability is capped by that defendant’s relative degree of fault. Similarly, contribution rights among co-violators are also based on proportionate fault of each defendant. Three years after the PSLRA, Congress returned to the topic again by enacting the Securities Litigation Uniform Standards Act;13 this provision was prompted by aggressive efforts of plaintiff lawyers to bypass the limitations, most notably the bar to discovery and higher pleading requirement, of the PSLRA by bringing suit in state court. Post-SLUSA, securities fraud class actions are exclusively the domain of the federal court. In this paper, we examine the impact of the PSLRA and more particularly the impact the type of lead plaintiff on the size of settlements in securities fraud class actions. We thus provide insight into whether the type of plaintiff that heads the class action impacts the overall outcome of the case. Furthermore, we explore possible indicia that may explain why some suits settle for extremely small sums – small relative to the “provable losses” suffered by the class, small relative to the asset size of the defendantcompany, and small relative to other settlements in our sample. This evidence bears heavily on the debate over “strike suits.” Part I of this paper sets forth the contemporary debate surrounding the need for further reforms of securities class actions. In this section, we set forth the insights advanced in three prominent reports focused on the competitiveness of U.S. capital markets. In Part II we first provide descriptive statistics of our extensive data set, and thenuse multivariate regression analysis to explore the underlying relationships. In Part III, we closely examine small settlements for clues to whether they reflect evidence of strike suits. We conclude in Part IV with a set of policy recommendations based on our analysis of the data. Our goals in this paper are more modest than the Committee Report, the Chamber Report and the McKinsey Report, each of which called for wide-ranging reforms: we focus on how the PSLRA changed securities fraud settlements so as to determine whether the reforms it introduced accomplished at least some of the Act’s important goals. If the PSLRA was successful, and we think it was, then one must be somewhat skeptical of the need for further cutbacks in private securities class action so soon after the Act was passed.
Der Referentenentwurf eines Gesetzes zur Umsetzung der Aktionärsrechterichtlinie (ARUG), der am 6. Mai 2008 der Öffentlichkeit zugeleitet wurde, bringt einige lang erwartete und vorab in der Literatur viel diskutierte Neuerungen des Aktiengesetzes. Anlass für den Entwurf ist die Umsetzung der Richtlinie 2007/36/EG vom 11. Juli 2007 über die Ausübung bestimmter Rechte von Aktionären in börsennotierten Gesellschaften (sog. Aktionärsrechterichtlinie).2 Dem Ziel der Richtlinie folgend soll die grenzüberschreitende Ausübung von Aktionärsrechten erleichtert werden; dies betrifft vor allem die Möglichkeiten der Online-Teilnahme an der Hauptversammlung und die Kommunikation mit den Aktionären im Vorfeld der Hauptversammlung. Darüber hinaus wird die Richtlinienumsetzung vom deutschen Gesetzgeber zum Anlass genommen, das Aktienrecht noch in einigen weiteren Punkten zu ändern. So wird das Depotstimmrecht der Kreditinstitute weiter dereguliert und die Festsetzung eines Mindestbetrages bei Wandelschuldverschreibungen ermöglicht. Die Werthaltigkeitsprüfung bei Sacheinlagen im Rahmen von Gründungen und Kapitalerhöhungen wird eingeschränkt; damit werden einige Optionen der durch die Richtlinie 2006/68/EG3 geänderten Kapitalrichtlinie4 umgesetzt. Ein besonderer Schwerpunkt des Referentenentwurfs liegt auf der Konkretisierung der aktien-, umwandlungs- und konzernrechtlichen Freigabeverfahren, durch welche missbräuchliche Aktionärsklagen weiter eingedämmt werden sollen.
The market reaction to legal shocks and their antidotes : lessons from the sovereign debt market
(2008)
This Article examines the market reaction to a series of legal events concerning the judicial interpretation of the pari passu clause in sovereign debt instruments. More generally, the Article provides insights into the reactions of investors (predominantly financial institutions), issuers (sovereigns), and those who draft bond covenants (lawyers), to unanticipated changes in the judicial interpretation of certain covenant terms.
Im Normalfall, in dem Vorstand und Aufsichtsrat den Jahresabschluß feststellen (vgl. § 172 AktG), können sie einen Teil des Jahresüberschusses, höchstens jedoch die Hälfte, in „andere Gewinnrücklagen“1 einstellen (§ 58 Abs. 2 S. 1 AktG). Die Satzung kann Vorstand und Aufsichtsrat zur Einstellung eines größeren oder kleineren Teils des Jahresüberschusses ermächtigen; allerdings darf die Verwaltung aufgrund einer solchen Satzungsbestimmung keine Beträge in andere Gewinnrücklagen einstellen, wenn die anderen Gewinnrücklagen die Hälfte des Grundkapitals übersteigen oder soweit sie nach der Einstellung die Hälfte übersteigen würden (§ 58 Abs. 2 S. 2, 3 AktG). Nach § 58 Abs. 3 AktG kann die Hauptversammlung sodann in ihrem Beschluß über die Verwendung des Bilanzgewinns (vgl. § 174 AktG) weitere Beträge in Gewinnrücklagen einstellen oder als Gewinn vortragen. Im Folgenden werden nach einer Sichtung wirtschaftswissenschaftlicher Erwägungen zu Thesaurierung und Ausschüttung (unten II.) die Pflichten und die Kontrolle der Entscheidungen über die Gewinnverwendung von Vorstand und Aufsichtsrat einerseits (unten III.) und der Hauptversammlung andererseits (unten IV.) erörtert. V. faßt die Ergebnisse zusammen. Die besonderen Rechtsfragen, die sich bei Rücklagenbildung in abhängigen Gesellschaften ergeben, werden nicht behandelt.
How do fiscal and technology shocks affect real exchange rates? : New evidence for the United States
(2008)
Using vector autoregressions on U.S. time series relative to an aggregate of industrialized countries, this paper provides new evidence on the dynamic effects of government spending and technology shocks on the real exchange rate and the terms of trade. To achieve identification, we derive robust restrictions on the sign of several impulse responses from a two-country general equilibrium model. We find that both the real exchange rate and the terms of trade – whose responses are left unrestricted – depreciate in response to expansionary government spending shocks and appreciate in response to positive technology shocks.
Motivated by the prominent role of electronic limit order book (LOB) markets in today’s stock market environment, this paper provides the basis for understanding, reconstructing and adopting Hollifield, Miller, Sandas, and Slive’s (2006) (henceforth HMSS) methodology for estimating the gains from trade to the Xetra LOB market at the Frankfurt Stock Exchange (FSE) in order to evaluate its performance in this respect. Therefore this paper looks deeply into HMSS’s base model and provides a structured recipe for the planned implementation with Xetra LOB data. The contribution of this paper lies in the modification of HMSS’s methodology with respect to the particularities of the Xetra trading system that are not yet considered in HMSS’s base model. The necessary modifications, as expressed in terms of empirical caveats, are substantial to derive unbiased market efficiency measures for Xetra in the end.
We explore the pattern of elderly homeownership using microeconomic surveys of 15 OECD countries, merging 60 national household surveys on about 300,000 individuals. In all countries the survey is repeated over time, permitting construction of an international dataset of repeated cross-sectional data. We find that ownership rates decline considerably after age 60 in all countries. However, a large part of the decline depends on cohort effects. Adjusting for them, we find that ownership rates start falling after age 70 and reach a percentage point per year decline after age 75. We find that differences across country ownership trajectories are correlated with indicators measuring the degree of market regulations.
This paper introduces adaptive learning and endogenous indexation in the New-Keynesian Phillips curve and studies disinflation under inflation targeting policies. The analysis is motivated by the disinflation performance of many inflation-targeting countries, in particular the gradual Chilean disinflation with temporary annual targets. At the start of the disinflation episode price-setting firms’ expect inflation to be highly persistent and opt for backward-looking indexation. As the central bank acts to bring inflation under control, price-setting firms revise their estimates of the degree of persistence. Such adaptive learning lowers the cost of disinflation. This reduction can be exploited by a gradual approach to disinflation. Firms that choose the rate for indexation also re-assess the likelihood that announced inflation targets determine steady-state inflation and adjust indexation of contracts accordingly. A strategy of announcing and pursuing short-term targets for inflation is found to influence the likelihood that firms switch from backward-looking indexation to the central bank’s targets. As firms abandon backward-looking indexation the costs of disinflation decline further. We show that an inflation targeting strategy that employs temporary targets can benefit from lower disinflation costs due to the reduction in backward-looking indexation.
Monetary policy analysts often rely on rules-of-thumb, such as the Taylor rule, to describe historical monetary policy decisions and to compare current policy to historical norms. Analysis along these lines also permits evaluation of episodes where policy may have deviated from a simple rule and examination of the reasons behind such deviations. One interesting question is whether such rules-of-thumb should draw on policymakers "forecasts of key variables such as inflation and unemployment or on observed outcomes. Importantly, deviations of the policy from the prescriptions of a Taylor rule that relies on outcomes may be due to systematic responses to information captured in policymakers" own projections. We investigate this proposition in the context of FOMC policy decisions over the past 20 years using publicly available FOMC projections from the biannual monetary policy reports to the Congress (Humphrey-Hawkins reports). Our results indicate that FOMC decisions can indeed be predominantly explained in terms of the FOMC´s own projections rather than observed outcomes. Thus, a forecast-based rule-of-thumb better characterizes FOMC decision-making. We also confirm that many of the apparent deviations of the federal funds rate from an outcome-based Taylor-style rule may be considered systematic responses to information contained in FOMC projections.
Risk transfer with CDOs
(2008)
Modern bank management comprises both classical lending business and transfer of asset risk to capital markets through securitization. Sound knowledge of the risks involved in securitization transactions is a prerequisite for solid risk management. This paper aims to resolve a part of the opaqueness surrounding credit-risk allocation to tranches that represent claims of different seniority on a reference portfolio. In particular, this paper analyzes the allocation of credit risk to different tranches of a CDO transaction when the underlying asset returns are driven by a common macro factor and an idiosyncratic component. Junior and senior tranches are found to be nearly orthogonal, motivating a search for the whereabout of systematic risk in CDO transactions. We propose a metric for capturing the allocation of systematic risk to tranches. First, in contrast to a widely-held claim, we show that (extreme) tail risk in standard CDO transactions is held by all tranches. While junior tranches take on all types of systematic risk, senior tranches take on almost no non-tail risk. This is in stark contrast to an untranched bond portfolio of the same rating quality, which on average suffers substantial losses for all realizations of the macro factor. Second, given tranching, a shock to the risk of the underlying asset portfolio (e.g. a rise in asset correlation or in mean portfolio loss) has the strongest impact, in relative terms, on the exposure of senior tranche CDO-investors. Our findings can be used to explain major stylized facts observed in credit markets.
We show that the use of correlations for modeling dependencies may lead to counterintuitive behavior of risk measures, such as Value-at-Risk (VaR) and Expected Short- fall (ES), when the risk of very rare events is assessed via Monte-Carlo techniques. The phenomenon is demonstrated for mixture models adapted from credit risk analysis as well as for common Poisson-shock models used in reliability theory. An obvious implication of this finding pertains to the analysis of operational risk. The alleged incentive suggested by the New Basel Capital Accord (Basel II), amely decreasing minimum capital requirements by allowing for less than perfect correlation, may not necessarily be attainable.
The paper proposes a panel cointegration analysis of the joint development of government expenditures and economic growth in 23 OECD countries. The empirical evidence provides indication of a structural positive correlation between public spending and per-capita GDP which is consistent with the so-called Wagner´s law. A long-run elasticity larger than one suggests a more than proportional increase of government expenditures with respect to economic activity. In addition, according to the spirit of the law, we found that the correlation is usually higher in countries with lower per-capita GDP, suggesting that the catching-up period is characterized by a stronger development of government activities with respect to economies in a more advanced state of development.
Natural killer (NK) cells are white blood lymphocytes of the innate immune system that have diverse biological functions, including recognition and destruction of certain microbial infections and neoplasms [1]. NK cells comprise ~ 10% of all circulating lymphocytes and are also found in peripheral tissues including the liver, peritoneal cavity and placenta. Resting NK cells circulate in the blood, but, following activation by cytokines, they are capable of extravasation and infiltration into most tissues that contain pathogen-infected or malignant cells [2-5]. NK cells discriminate between normal and abnormal cells (infected or transformed) through engagement and dynamic integration of multiple signaling pathways, which are initiated by germline-encoded receptors [6-8]. Healthy cells are protected from NK cell-mediated lysis by expression of major histocompatibility complex (MHC) class I ligands for NK cell inhibitory receptors [6, 9]. The MHC is a group of highly polymorphic glycoproteins that are expressed by every nucleated cell of vertebrates, and that are encoded by the MHC gene cluster. The human MHC molecules are termed human leucocyte antigen (HLA)-A, B and C molecules. Every NK cell expresses at least one inhibitory receptor that recognizes a self-MHC class I molecule. So, normal cells that express MHC class I molecules are protected from self-NK cells, but transformed or infected cells that have down-regulated MHC class I expression are attacked by NK cells [10]. There are 2 distinct subsets of human NK cells identified mainly by cell surface density of CD56. The majority (approximately 90%) of human NK cells are CD56dimCD16bright and express high levels of FcγRIII (CD16), whereas a minority (approximately 10%) are CD56brightCD16dim/- [11]. Resting CD56dim NK cells are more cytotoxic against NK-sensitive targets than CD56bright NK cells [12]. However, after activation with interleukin (IL)-2 or IL-12, CD56bright cells exhibit similar or enhanced cytotoxicity against NK targets compared to CD56dim cells [12-14]. The functions of NK cells are regulated by a balance of signals (Fig. 1.1). These are transmitted by inhibitory receptors, which bind MHC class I molecules, and activating receptors, which bind ligands on tumors and virus-infected cells [15]. These receptors are completely encoded in the genome, rather than being generated by somatic recombinations, like T- and B-cell receptors.
Vor einigen Jahren habe ich bereits über die Verbreitung und Ökologie der Seidenbiene Colletes collaris Dours berichtet (Westrich 1997). Diese Art ist in Deutschland extrem selten. Ihr aktueller Verbreitungsschwerpunkt liegt im Kaiserstuhl (Westrich et al. 2000). Die Untersuchungen von Pollenladungen von Weibchen aus dem gesamten Areal hatten gezeigt, daß die Art oligolektisch und auf Asteraceae spezialisiert ist. Als Pollenquellen bisher bekannt geworden sind Aster linosyris, Hieracium umbellatum, Picris hieracioides, Senecio erucifolius, Solidago virgaurea und Carduus acanthoides. Im Jahr 2006 machte ich im Kaiserstuhl ergänzende Beobachtungen zum Blütenbesuch, über die ich hier berichte.
Im Winter 1994/1995 wurden in drei Landschilfbeständen am Bodensee (Aach-Ried, Wollmatinger Ried, Konstanz) 294 Schilfgallen von Lipara lucens (Chloropidae) gesammelt. Davon wurden 223 für die Zucht und 82 für den Laborversuch zur Prüfung der Überfl utungstoleranz ausgewählt. Die gefluteten Gallen wurden entweder ½ Tag, 2 Tage oder 4 Tage bei Außentemperaturen im Februar unter Wasser gesetzt und anschließend mit 141 weiteren Gallen (Kontrolle) in Zuchtgläser verbracht. Neben Lipara lucens wurden folgende Arten aus den Gallen gezogen: Apidae (Bienen): Hylaeus pectoralis, Osmia leucomelana; Sphecidae (Grab wespen): Pemphredon lethifer, Trypoxylon attenuatum; Eumenidae (solitäre Falten wespen): Stenodynerus xanthomelas; Gaster up tionidae (Schmal bauchwespen): Gasteruption assectator, Gasteruption phragmiticola; Chrysi didae (Goldwespen): Chrysis cyanea; Eulophidae: Melittobia acasta. Die dominanten Arten waren: Hylaeus pectoralis and Pemphredon lethifer. Die Unterschiede im Artenspektrum der einzelnen Probeflächen waren teils beträchtlich. Insbesondere die Besiedlung durch Hylaeus pectoralis variierte von Lokalität zu Lokalität. Die stark ruderalisierte Probestelle bei Konstanz-Lindenbühl wies das höchste Artenspektrum auf und Pemphredon lethifer hatte hier die höchste Besiedlungsdichte. Dies deutet auf gestörte Verhältnisse im Vergleich zur Probefläche im Aach-Ried hin, einem weitgehend natürlichen Landröhricht. Sowohl aus den Kontrollgallen als auch aus den gefluteten Gallen sind jeweils mehrere Arten, teils in größerer Zahl geschlüpft. Die Unterschiede in der Schlüpfrate (72,4 % bei den Kontrollgallen, 66,7 % bei einer Flutungsdauer von ½ Tag, 69,3 % bei einer Flutungsdauer von 2 Tagen und 51,7 % bei einer Flutungsdauer von 4 Tagen) erklären sich daraus, daß unterschiedlich viele Gallen nicht besiedelt waren. Dies resultiert demnach nicht aus einem möglichen Einfl uß der Überfl utung. Dies hat sich durch ein nachträgliches Öffnen der Gallen bestätigt. Die Gallenerzeugerin Lipara lucens verträgt eine Überflutung ohne Schädigung ebenso wie ihre Parasitoide. Die als Folgesiedler auftretenden nestbauenden Bienen und Grabwespen sind an die Überfl utung dadurch angepaßt, daß entweder ihre Brutzellen mit spezifi schen Materialien ausgekleidet sind (Hylaeus pectoralis) oder daß die winterliche Diapause in selbstgesponnenen Kokons als Ruhelarve überdauert wird (Pemphredon lethifer, Trypoxylon attenuatum). Daraus resultiert: Eine Überflutung im Winterhalbjahr während eines Zeitraumes von ½ Tag bis zu 4 Tagen beeinflußt die Schlüpfrate der Gallenbesiedler nicht. Diese Aussage gilt streng genommen jedoch nur für die Versuchsbedingungen mit sauberem und stehendem Wasser. Belastetes See- oder Flußwasser hat möglicherweise eine andere Auswirkung auf die Gallenbewohner. Stark fließendes Wasser kann die Schilfgallen abknicken und weg spülen. In den zusammengeschwemmten Genisten sind sie erhöhter Feuchtigkeit, stärkerer Verpilzung und damit einer stärkeren Schädigung ausgesetzt.
Das Pollensammelverhalten von Weibchen von Colletes hederae, die in einem Sandkasten eines Kindergartens von Mössingen, einer Stadt in Südwest-Deutschland nisteten, wurde in den Jahren 2006 und 2007 untersucht. Im Jahr 2006 fand die Entnahme der Pollenproben vom 12. September bis 17. Oktober statt, im Jahr 2007 vom 14. September bis 7. Oktober. Insgesamt wurden 169 Pollenladungen gesammelt und lichtmikroskopisch analysiert. In der ersten Hälfte der Flugzeit des Jahres 2006 enthielten die Pollenladungen außer Hedera helix einen vergleichsweise hohen Anteil von Asteraceae, Fabaceae und insbesondere Colchicaceae. Der Pollentyp mit dem höchsten Anteil war der von Colchicum autumnale, einer Pfl anzenart, die der Autor nie zuvor in der Pollenladung einer Wildbiene gefunden hatte. Um den Pollen dieser Pflanze zu sammeln, flogen die Bienen mindestens 700 m weit über das bebaute Stadtgebiet hinweg ins Offenland, wo die Herbstzeitlose in Streuobstwiesen blühte. Colletes hederae scheint beim Pollensammeln in der Hinsicht fl exibel zu sein, daß dann andere Pollenquellen genutzt werden, wenn die artspezifi sche Pollenquelle nicht zur Verfügung steht. Ein solches Verhalten wurde vom Verfasser auch in Südfrankreich und im Kaiserstuhl beobachtet, wo Odontites luteus sowie Solidago canadensis bzw. Solidago gigantea besammelt wurden. Auch an diesen Lokalitäten war der Efeu zum Zeitpunkt der Beobachtungen noch nicht voll aufgeblüht. Bemerkenswert ist vor allem, daß ausnahmslos alle Weibchen der von mir untersuchten Mössinger Population dann zum Efeu als Pollenquelle wechselten, sobald dieser voll aufgeblüht war (2006) bzw. erst gar nicht an anderen Pflanzen zu sammeln begannen, wenn er zum Zeitpunkt des Beginns der Verproviantierung bereits voll blühte (2007). Dies bestätigt erneut das Phänomen der Oligolektie. Allerdings bleibt ungeklärt, ob die Larven den Pollen anderer Pflanzenfamilien in gleicher Weise verwerten können wie Hedera-Pollen.
Resistenz polyklonaler, reifer T-Zellen gegenüber der Transformation durch retrovirale Transduktion
(2008)
Nach den ersten Erfolgen der Gentherapie bei angeborenen Immundefekten wurden einige Fälle von Leukämie nach gammaretroviralem Gentransfer in Blutstammzellen bei Patienten mit „severe combined immunodeficiency“ (SCID-X1) veröffentlicht. Diese entfachten eine Diskussion über das Risiko der Insertionsmutagenese bei der Verwendung gammaretroviraler Vektoren. Durch eine insertionsbedingte Transaktivierung potentieller Onkogene und damit verbundenen malignen Veränderungen können gammaretroviral transduzierte Blutstammzellen Leukämien hervorrufen. Aber nicht nur Blutstammzellen werden als Zielzellen in der Gentherapie genutzt. In der Gruppe von Laer wurde in den letzten Jahren eine neue Gentherapie der HIV-1 Infektion entwickelt. Hierbei werden dem Patienten genetisch geschützte, autologe T-Lymphozyten infundiert. Die Gefahr einer Leukämie durch Insertionsmutagenese sollte im Zuge dieser Studie für reife T-Lymphozyten evaluiert werden. In einer vergleichenden Analyse wurde untersucht, ob der gammaretrovirale Gentransfer in reife T-Lymphozyten die gleiche Genotoxizität birgt wie in hämatopoetische Stammzellen. Hierzu wurden reife T-Lymphozyten und hämatopoetische Progenitoren von C57BL/6(Ly5.1)-Mäusen mit multiplen Kopien gammaretroviraler Vektoren transduziert, die für die potenten T-Zell Onkogene LMO2, TCL1, dTrkA oder das Kontrollgen GFP kodierten. Es wurden sehr hohe Transduktionseffizienzen mit bis zu 70% für reife T-Lymphozyten und bis zu 98% für hämatopoetische Progenitoren erzielt, um möglichst leukämiefördernde Bedingungen zu schaffen. Nach Transplantation in kongene Rag-1 defiziente Empfängertiere (Ly5.2) entwickelten Onkogen-modifizierte Stammzellen nach einer charakteristischen Latenzperiode Leukämien/Lymphome. Am häufigsten wurden unreife, CD8+CD4+ doppelpositive T-Vorläufer Leukämien/Lymphome beobachtet. In einigen Rezipienten führte außerdem eine Überexpression von TCL1 in hämatopoetischen Stammzellen zu der Entwicklung von reifzelligen T-Zell Leukämien/Lymphomen und B-Zell Leukämien/Lymphomen. Die Integrationsanalyse ergab oligo- bis monoklonale Tumore, wobei keine offensichtlich tumorfördernden, die gammaretroviralen Insertionen flankierenden Gene identifiziert werden konnten. Bemerkenswerterweise entwickelte keines der T-Zell transplantierten Empfängertiere ein/e Lymphom/Leukämie, obwohl auch diese Zellen mit den gleichen Vektoren modifiziert wurden und über einen sehr langen Zeitraum persistierten. Um die Kontrollmechanismen dieser Resistenz näher zu untersuchen, wurde eine für den TCR monoklonale, adulte T-Zell Population mit dTrkA transduziert. Nach einer kurzen Latenzperiode entwickelten sich reifzellige T-Zell Leukämien/Lymphome. Anscheinend existiert eine Verbindung zwischen der relativen Transformationsresistenz reifer T-Lymphozyten und dem Konkurrenzverhalten verschiedener T-Zell Klone um stimulatorische MHC-TCR Nischen. Weiterhin wurde in vitro durch gammaretroviralen Transfer von LMO2 ein immortalisierter T-Zell Klon generiert. Dieser zeigte zwar nach einer langen Beobachtungszeit einen CD8-CD4-doppelnegativen Phänotyp, aber auch einen rekombinierten TCR. In vitro überwuchs er eine unmanipulierte Kompetitorpopulation, konnte jedoch nach Transplantation kein/e T-Zell Lymphom/Leukämie induzieren. Die LM-PCR Analyse des Klons lieferte eine sehr interessante Integration zwischen den Genen für die alpha-Ketten des IL-2 und des IL-15 Rezeptors, welche dadurch konstitutiv exprimiert wurden. Dies könnte das erste Beispiel für eine insertionsbedingte Immortalisierung eines adulten T-Zell Klons sein. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal eindeutig gezeigt werden, dass polyklonale, reife T-Zell Populationen in vivo eine hohe Transformationsresistenz aufweisen. Durch bestimmte Bedingungen können jedoch durchaus maligne Veränderung adulter, reifer T-Lymphozyten induziert werden. Für die Sicherheitsabschätzung gammaretroviraler Gentherapie-Studien mit reifen T-Lymphozyten sind die vorgestellten Ergebnisse von großer Bedeutung und könnten darüber hinaus Aufschluss über die populationsdynamischen Kontrollmechanismen reifer T-Zell Leukämien/Lymphome geben.
Kaum ein Thema der mittelalterlichen Kunst wurde so kontrovers diskutiert wie eine Gruppe plastischer Marienbilder am Ende des 14. Jahrhunderts. Diese Madonnenfiguren, die als "Schöne Madonnen" in die Kunstgeschichte eingegangen sind, hatten nur eine relativ kurze Blütezeit (1380–1420/30). Dennoch beherrschte dieser Bildtypus das plastische Marienbild der Zeit "um 1400". Die Provenienz der Schönen Madonnen liegt vorwiegend im osteuropäischen Raum (Böhmen, Deutschordensländer) und in Österreich (Salzburg, Wien) - im Reich Kaiser Karl IV. Gleiches gilt für ihr "trauriges Pendant", dem zeitgenössischen Vesperbild. ...
Identifizierung und Charakterisierung von Liganden für Faktor VIII neutralisierende Antikörper
(2008)
Das Fehlen von funktionellem Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) in Hämophilie A- (HA-) Patienten wird durch Substitution mit FVIII-Präparaten therapiert. Die wesentlichste gegenwärtige Komplikation der FVIII-Ersatz-Therapie besteht in dem Auftreten von FVIII neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber exogenem FVIII. Diese können mittels verschiedener, kostenintensiver Therapien zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) mit unterschiedlichem Erfolg eliminiert werden. Für Patienten mit persistierenden Inhibitoren bedeuten diese nicht nur eine drastische Verminderung der Lebensqualität sondern ein lebensbedrohliches Szenario. Eine Liganden-vermittelte Blockierung von neutralisierenden anti-FVIII Antikörpern sowie die zielgerichtete Ansteuerung des Rezeptors FVIII-spezifischer Gedächtnis-B-Zellen stellen mögliche Ansätze zur Verwirklichung antigenspezifischer ITI-Strategien für eine dauerhafte, vollständige Eliminierung von FVIII-Inhibitoren dar. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit durch Screening von phagenpräsentierten, randomisierten Peptidbibliotheken mit Inhibitor-positiven Patientenplasmen Peptidliganden selektioniert. Diese wiesen eine spezifische Bindung von anti-FVIII Antikörpern in den verwendten Plasmen auf. Durch den Einsatz entsprechender Software konnten AS-Konsensusmotive der Peptidsequenzen möglichen, konformationellen, funktionellen Inhibitorepitopen in der A2- sowie C2-Domäne von FVIII zugeordnet werden. Die von in silico-Analysen vorgegebene Domänenspezifität der anti-FVIII Antikörper wurde in Bindungsstudien mit rekombinant exprimierten FVIII-Domänen verfiziert. Die korrespondierenden, synthetischen Peptidliganden blockierten die IgG-Bindung an FVIII und regenerierten partiell dessen Aktivität im Plasma. Die Peptide stellten funktionelle Mimotope der möglichen Inhibitorepitope in der A2- und C2-Domäne dar. Da FVIII neutralisierende Antikörper zumeist Epitope in beiden Domänen erkennen, wurden die Mimotope kombiniert, was in einer noch effektiveren Blockierung von FVIII-Inhibitoren resultierte. Weiterhin wiesen Mimotopkombinationen Kreuzreaktivität mit anti-FVIII IgG in heterologen Patientenplasmen auf. Durch Fusion der Peptide an die Multimerisierungsdomäne der alpha-Kette des humanen C4-Bindeproteins konnten in Zellkultur heptamere Proteine generiert werden. Gegenüber den synthetischen Peptiden wiesen die Multimere aufgrund ihrer Multivalenz sowie der strukturellen Integrität eine deutlich verbesserte Blockierung von anti-FVIII IgG auf. Das Multimerisierungskonzept erlaubte ferner die Kombination unterschiedlicher Peptidliganden in einem Heteromultimer, was anhand der selektierten, funktionellen Mimotope für mögliche A2- und C2-Epitope getestet wurde. Weiterhin zeichneten sich die Inhibitor-spezifischen Multimere gegenüber den synthetischen Peptiden durch deutlich verlängerte Halbwerstzeiten aus. In Präparationen peripherer mononuklearer Zellen (PBMCs) von Patienten färbten synthetische Peptide sowie Fluoreszenz-markierter FVIII B-Zellsubpopulationen mit einem Gedächntis-B-Zell Phänotyp (CD19+IgG+). Gedächtnis-B-Zellen in PBMCs wurden polyklonal stimuliert. Im ELISPOT-Verfahren konnten Tetanusspezifische, jedoch keine FVIII-spezifischen Zellen, detektiert werden. Im Gegensatz zu den verwandten Kontrollen bewirkte eine Präinkubation der Zellen mit dem Peptid 12C6, welches an das toxische D-AS-Peptid (KLAKLAK)2 gekoppelt war, allerdings eine Reduktion von anti-FVIII IgG in den Überständen stimulierter Zellen.
Im Rahmen der Arbeit wird empirisch untersucht, welche Reaktionen die Veröffentlichung von Periodenergebnissen als Teil der Unternehmenspublizität am deutschen Kapitalmarkt auslöst, welches die Bestimmungsfaktoren für das Ausmaß der Kapitalmarktreaktionen sind und ob Unternehmen in der Lage sind, durch ihre Publizitätsentscheidungen die Kapitalmarktreaktionen auf die Veröffentlichung von Periodenergebnissen zu beeinflussen. Kapitalmarktreaktionen auf die Veröffentlichung von Periodenergebnissen werden im Rahmen dieser Arbeit anhand von Aktienkursen und Handelsvolumen (Informationsgehalt) sowie anhand von Geld-Brief-Spannen (Informationsasymmetrie) gemessen. Als Ergebnis kann ein erhöhtes Ausmaß an abnormalen Renditen und Handelsvolumen am Tag der Ergebnisankündigung festgestellt werden, was darauf hinweist, dass Ergebnisankündigungen Informationsgehalt besitzen. Weiterhin kann festgestellt werden, dass durch Ergebnisankündigungen anhand von Geld-Brief-Spannen gemessene Informationsasymmetrien sinken. Weiterhin zeigt sich, dass die Kapitalmarktreaktion umso stärker ist, je mehr zusätzliche Informationen zusammen mit dem Periodenergebnis veröffentlicht werden. In diesem Zusammenhang kann auch gezeigt werden, dass sowohl Aktienkurs- und Handelsvolumenreaktionen als auch Geld-Brief-Spannen bei Anwendung international anerkannter Rechnungslegungsgrundsätze größer sind als bei Anwendung handelsrechtlicher Grundsätze. Dabei zeigt sich, dass Aktienkursreaktionen und Geld-Brief-Spannen über den Untersuchungszeitraum, der als Gewöhnungsphase an international anerkannte Rechnungslegungsgrundsätze angesehen werden kann, sinken und das Handelsvolumen steigt. Darüber hinaus kann gezeigt werden, dass die Kapitalmarktreaktion umso geringer ausfällt, je mehr oder je qualitativ hochwertiger die Unternehmenspublizität vor der Ergebnisankündigung ausfällt.
Ein wesentlicher Forschungsgegenstand der Kernphysik ist die Untersuchung der Eigenschaften von Kernmaterie. Das Verständnis darüber gibt in Teilen Aufschluss über die Erscheinungsweise und Wechselwirkung von Materie. Ein Schlüssel liegt dabei in der Untersuchung der Modifikation der Eigenschaften von Hadronen in dem Medium Kernmaterie, das durch Parameter wie Dichte und Temperatur gekennzeichnet werden kann. Man hofft damit unter anderem Einblick in die Mechanismen zu bekommen, welche zur Massenbildung der Hadronen beitragen. Zur Untersuchung solcher Modifikationen eignen sich insbesondere Vektormesonen, die in e+e- Paare zerfallen. Die Leptonen dieser Paare wechselwirken nicht mehr stark mit der Materie innerhalb der Reaktionszone, und tragen somit wichtige Informationen ungestört nach außen. Das HADES-Spektrometer bei GSI wird dazu verwendet die leichten bei SIS-Energien produzierten Vektormesonen rho, omega und phi zu vermessen. Hierzu wurde zum erste mal das mittelschwere Stoßsystem Ar+KCl bei einer Strahlenergie von 1,76 AGeV gemessen. Die im Vergleich zum früher untersuchten System C+C höhere Spurmultiplizität innerhalb der Spektrometerakzeptanz verlangte eine Anpassung der bisher verwendeten Datenanalyse. Das bisher verwendete Verfahren, mehrere scharfe Schnitte auf verschiedene Observablen seriell anzuwenden, um einzelne Leptonspuren als solche zu identifizieren, wurde durch eine neu entwickelte multivariate Analyse ersetzt. Dabei werden die Informationen aller beteiligten Observablen mit Hilfe eines Algorithmus zeitgleich zusammengeführt, damit Elektronen und Positronen vom hadronischen Untergrund getrennt werden können. Durch Untersuchung mehrerer Klassifizierer konnte ein mehrschichtiges künstliches neuronalen Netz als am besten geeigneter Algorithmus identifiziert werden. Diese Art der Analyse hat den Vorteil, dass sie viel robuster gegenüber Fluktuationen in einzelnen Observablen ist, und sich somit die Effizienz bei gleicher Reinheit steigern lässt. Die Rekonstruktion von Teilchenspuren im HADES-Spektrometer basiert nur auf wenigen Ortsinformationen. Daher können einzelne vollständige Spuren a priori nicht als solche gleich erkannt werden. Vielmehr werden durch verschiedene Kombinationen innerhalb derselben Mannigfaltigkeit von Positionspunkten mehr Spuren zusammengesetzt, als ursprünglich produziert wurden. Zur Identifikation des maximalen Satzes eindeutiger Spuren eines Ereignisses wurde eine neue Methode der Spurselektion entwickelt. Während dieser Prozedur werden Informationen gewonnen, die im weiteren Verlauf der Analyse zur Detektion von Konversions- und pi0-Dalitz-Paaren genutzt werden, die einen großen Beitrag zum kombinatorischen Untergrund darstellen. Als Ergebnis wird das effizienzkorrigierte, und auf die mittlere Zahl der Pionen pro Ereignis normierte, Spektrum der invarianten Elektronpaarmasse präsentiert. Erste Vergleiche mit der konventionellen Analysemethode zeigen dabei eine um etwa 30% erhöhte Rekonstruktionseffizienz. Das Massenspektrum setzt sich aus mehr als 114.000 Paaren zusammen -- über 16.000 davon mit einer Masse größer als 150 MeV. Ein erster Vergleich mit einem einfachen thermischen Modell, welches durch den Ereignisgenerator Pluto dargestellt wird, eröffnet die Möglichkeit, die hier gefundenen Produktionsraten des omega- und phi-Mesons durch m_T-Skalierung an die durch andere Experimente ermittelten Raten des eta zu koppeln. In diesem Zusammenhang findet sich weiterhin ein von der Einschussenergie abhängiger Produktionsüberschluss von F(1,76) = Y_total/Y_PLUTO = 5,3 im Massenbereich M = 0,15...0,5 GeV/c^2. Die theoretische Erklärung dieses Überschusses birgt neue Erkenntnisse zu den in-Medium Eigenschaften von Hadronen.
In this work the nuclear structure of exotic nuclei and superheavy nuclei is studied in a relativistic framework. In the relativistic mean-field (RMF) approximation, the nucleons interact with each other through the exchange of various effective mesons (scalar, vector, isovector-vector). Ground state properties of exotic nuclei and superheavy nuclei are studied in the RMF theory with the three different parameter sets (ChiM, NL3, NL-Z2). Axial deformation of nuclei within two drip lines are performed with the parameter set (ChiM). The position of drip lines are investigated with three different parameter sets (ChiM, NL3, NL-Z2) and compared with the experimental drip line nuclei. In addition, the structure of hypernuclei are studied and for a certain isotope, hyperon halo nucleus is predicted.
In this work we study the non-equilibrium dynamics of a quark-gluon plasma, as created in heavy-ion collisions. We investigate how big of a role plasma instabilities can play in the isotropization and equilibration of a quark-gluon plasma. In particular, we determine, among other things, how much collisions between the particles can reduce the growth rate of unstable modes. This is done both in a model calculation using the hard-loop approximation, as well as in a real-time lattice simulation combining both classical Yang-Mills-fields as well as inter-particle collisions. The new extended version of the simulation is also used to investigate jet transport in isotropic media, leading to a cutoff-independent result for the transport coefficient $hat{q}$. The precise determination of such transport coefficients is essential, since they can provide important information about the medium created in heavy-ion collisions. In anisotropic media, the effect of instabilities on jet transport is studied, leading to a possible explanation for the experimental observation that high-energy jets traversing the plasma perpendicular to the beam axis experience much stronger broadening in rapidity than in azimuth. The investigation of collective modes in the hard-loop limit is extended to fermionic modes, which are shown to be all stable. Finally, we study the possibility of using high energy photon production as a tool to experimentally determine the anisotropy of the created system. Knowledge of the degree of local momentum-space anisotropy reached in a heavy-ion collision is essential for the study of instabilities and their role for isotropization and thermalization, because their growth rate depends strongly on the anisotropy.
Die vorliegende Arbeit betrachtet aus der Perspektive der Kulturanthropologie, auf welchen Wissensprozessen die Erklärungsmodelle von Psychiatern im Bezug auf die klinische Depressionstherapie beruhen. Die Elemente, aus denen das Wissenskonzept eines Arztes zusammengesetzt ist, müssen sich im praktischen Handeln, also in der therapeutischen Situation mit dem Patienten, bewähren. Dabei ist weitaus mehr notwendig als das Verordnen einer Pille, die das chemische Ungleichgewicht im Gehirn reguliert. Anhand derklinischen Depressionstherapie soll deutlich werden, auf welche Weise Psychiater in ihrer Praxis auf explizites und implizites Wissen zurückgreifen und dieses in ihr Erklärungsmodell integrieren, wann ihr Erfahrungswissen relevant wird und wie damit Handeln auch angesichts von Unsicherheiten oder widersprüchlichen Diskursen in der psychiatrischen Profession möglich ist.
Risk transfer with CDOs
(2008)
Modern bank management comprises both classical lending business and transfer of asset risk to capital markets through securitization. Sound knowledge of the risks involved in securitization transactions is a prerequisite for solid risk management. This paper aims to resolve a part of the opaqueness surrounding credit-risk allocation to tranches that represent claims of different seniority on a reference portfolio. In particular, this paper analyzes the allocation of credit risk to different tranches of a CDO transaction when the underlying asset returns are driven by a common macro factor and an idiosyncratic component. Junior and senior tranches are found to be nearly orthogonal, motivating a search for the where about of systematic risk in CDO transactions. We propose a metric for capturing the allocation of systematic risk to tranches. First, in contrast to a widely-held claim, we show that (extreme) tail risk in standard CDO transactions is held by all tranches. While junior tranches take on all types of systematic risk, senior tranches take on almost no non-tail risk. This is in stark contrast to an untranched bond portfolio of the same rating quality, which on average suffers substantial losses for all realizations of the macro factor. Second, given tranching, a shock to the risk of the underlying asset portfolio (e.g. a rise in asset correlation or in mean portfolio loss) has the strongest impact, in relative terms, on the exposure of senior tranche CDO-investors. Our findings can be used to explain major stylized facts observed in credit markets.
Do we measure what we get?
(2008)
Performance measures shall enhance the performance of companies by directing the attention of decision makers towards the achievement of organizational goals. Therefore, goal congruence is regarded in literature as a major factor in the quality of such measures. As reality is affected by many variables, in practice one has tried to achieve a high degree of goal congruence by incorporating an increasing number of these variables into performance measures. However, a goal congruent measure does not lead automatically to superior decisions, because decision makers’ restricted cognitive abilities can counteract the intended effects. This paper addresses the interplay between goal congruence and complexity of performance measures considering cognitively-restricted decision makers. Two types of decision quality are derived which allow a differentiated view on the influence of this interplay on decision quality and learning. The simulation experiments based on this differentiation provide results which allow a critical reflection on costs and benefits of goal congruence and the assumptions regarding the goal congruence of incentive systems.
Inhaltsverzeichnis Frau R.s Rückschau nach 25 Jahren Bethel - Religiöse Genossenschaften als prägende Kraft der Diakonie (bis ca. 1965) - Arbeitsschritte I. Der Patriarchalismus der Gründergeneration und ihrer Erben - Familienprinzip, Mutterhaus, Anstaltshaus - Das Pflegehaus Hebron als Beispiel - Religiöse Vormundschaft II. Das Ende der religiösen Bevormundung (um 1970) - Die Nachwuchskrise der Mutterhäuser - Veränderte Lebensentwürfe junger, christlicher Frauen in der Nachkriegszeit - Reaktionen Sareptas und Nazareths auf ihren Bedeutungsverlust im Betheler Anstaltsgefüge nach 1968 - Gastarbeiterinnen für die Hauswirtschaft (1960) - „Zivile Kräfte“ im Pflegebereich (um 1965) - Mangel an Fachlichkeit, Kooperationsbereitschaft und Kritikvermögen: Ein Votum für die Abschaffung der Hausväter in der Jugendhilfe (1970) - Neue Konzepte im Konflikt mit tradierter Religiosität III. Religiöse Selbstverantwortung und diakonische Unternehmensidentität - Entwicklungen in den v. Bodelschwinghschen Anstalten Bethel seit 1983 - Thesen zur gegenwärtigen Situation
Wie aus den angeführten Informationen hervorgeht, hatten die vorislamischen Araber, obwohl allgemein Rechtsunsicherheit bei ihnen herrschte und es keine von allen Parteien anerkannten gerichtlichen und administrativen Instanzen gab, einige strafrechtliche Institutionen. Sie suchten Lösungen für ihre Streitigkeiten bei bestimmten Personen, die Êai¿, sayyid und kÁhin genannt wurden. Man weiß auch, dass einige Stammesoberhäupter richterliche Funktionen in ihrem Stamm ausübten. Außer ihrer persönlichen Macht besaßen diese Personen aber keine Sanktionskraft. Wenn eine der Konfliktparteien den Beschluß des Richters nicht akzeptierte, konnte man ihr gegenüber Vorwürfe erheben – ansonsten aber nichts ausrichten. Trotzdem wissen wir aus den Quellen, dass es unter den vorislamischen Arabern Persönlichkeiten gab, die für ihre richterlichen Kompetenzen bekannt waren und die schwierige Probleme sowohl zwischen den Konfliktparteien als auch zwischen den Stämmen gelöst haben. Wir wissen auch, dass die vorislamischen Araber die Hand des Diebes oder der Diebe abhackten. Man sagt, dass al-WalÍd b. Mu™Íra (st. 622 n. Chr.) derjenige gewesen sei, der zum ersten Mal diese Strafe vollzogen habe. Es werden in den Quellen auch etliche arabische Personen aus vorislamischer Zeit angeführt, die aufgrund von Diebstahl mit diese Strafe bedacht wurden. Darüber hinaus wurden Banditen und Räuber sehr hart bestraft. Der Islam hat alle diese Strafen vor dem Hintergrund seiner Lehre bewertet und in erneuerter oder modifizierter Form übernommen. Es zeichnen sich bei den vorislamischen Arabern zwei wichtige strafrechtliche Hauptinstitutionen ab: die Wiedervergeltung (qiÈÁÈ) und das Blutgeld (diya). Neben diesen beiden Einrichtungen gab es bei ihnen auch eine Schwur-(qasam)Institution, die vorsah, dass im Fall eines Mords verdächtige Personen, die sich in der Nähe der Leiche befanden, einen Schwur darauf zu leisten hatten, dass sie an dem Tod des Betroffenen keine Schuld trugen. Der Islam hat diese Form der Schwur-Institution vollständig adoptiert und die beiden strafrechtlichen Hauptinstitutionen mit einigen Modifizierungen übernommen. Es wird angenommen, dass die Aufnahme der Wiedervergeltung durch den Islam dazu dienen sollte, das Individuum zu stärken und die starken Stammesbindungen der Personen zu lockern. Denn es war nicht möglich, einen Staat aufzubauen, ohne die mächtigen Stammesbindungen zu schwächen resp. aufzulösen. Während dies offenbar durch das Prinzip der Wiedervergeltung bezweckt wurde, scheint die Ausweitung der Zahlung von Sühnegeld darauf gezielt zu haben, die Blutrache zu beschränken und ihre in der Gesellschaft Unruhe und Unsicherheit stiftende Wirkung einzudämmen.
Wie aus den Ausführungen über die Reise Moses mit ¾i±r im Koran hervorgeht, wird ¾i±r als ein hoch verehrter Wissender betrachtet, der von Gott belehrt worden ist. Dank dieser umfangreichen Lehre ist er zu den verborgenen inneren Wahrheiten der Erscheinungen vorgedrungen, während Moses keine Kenntnis davon hatte, obwohl er Prophet war. Es ist interessant zu bemerken, dass Moses trotz seiner hohen Stellung als Prophet, dem die Tora gegeben wurde, und trotz seiner Beschreibung als „kalÍm AllÁh“ dem Wissenden folgen und von ihm einen Teil seines Wissens lernen will. Diese Gefolgschaft Moses kann nicht allein durch seine große Bescheidenheit erklärt werden. Die Geschichte von ¾i±r zeigt, dass dessen Wissen höher eingestuft wird als das Wissen von Moses, da diesem ansonsten nicht gesagt worden wäre, dass der Wissende über einen höheren Grad des Wissens verfügt und er sich mit seinem Jünger auf die Suche nach ihm Wissenden machen solle. In den darauf bezogenen Versen gibt es keine näheren Angaben über die Beschaffenheit dieses Wissen, außer dass es von Gott stammt. Auch lassen die Bedingungen, welche ¾i±r Moses am Beginn der Reise stellt, auf den Charakter dieses Wissens schließen. Es ist bekannt, dass dieses Wissen nicht dem Wissen ähnlich sieht, welches durch Bücher erlernt werden kann. Das Wissen (Geheimlehre, versteckte Lehre) ist in den hier zur Diskussion stehenden Versen als eine Art Hingabe an Gott dargestellt. Es hat den Anschein, dass es der Mystik nahe steht und die Mystiker es durch ihnen eigene Methoden und innere Disziplinen zu erreichen suchen. ¾i±r ist auch aus diesem Grund eine unentbehrliche Figur für die islamischen Mystik und nimmt zurecht bei den Mystikern eine zentrale Stellung ein.
Methodology and Objects: Methodologically, from a diachronic linguistics perspective regarding the concept of the shin, spirits in folk belief in China and neighbouring cultures, we compare texts that comprise meanings a) historically in the local language and b) compared to the meanings of equivalent terms in languages of other cultures. Comparing sources of this belief, we examine if and how the shin belief can serve as an example of communication across cultural borders including practical forms of worshipping. Argumentation: We argue that the concept of the shin is across cultural and national borders a result from folk culture transcending political or cultural borders transmitted via migration of ethnic groups. Although similar, mind concepts of different cultures and groups never melted; evidence for this independence gives the Islamic distinctive separation between shin and jinn in this area in the Chinese Quran and other spiritual Chinese writings. On the other hand, the practice of worshipping is similar. Conclusions: A spiritual concept like shin varies in practice in different areas. Central Asia as the melting pot of Chinese and Middle East culture shows the cultural practice of Shamanism with shin belief, complex mind concepts like in Daoism, and religions incorporating shin belief (Islam). Observed changes in the particular local languages show the continuity of the local set of meanings. Multilingual and multicultural areas such as Central Asia rather integrate new words to increase their thesaurus with new meanings than to change the set of previous existing meanings in the languages. Arabic as a language of conquerors in Central Asia is a typical example for such a language that serves as a tool to set up new meanings.
Einleitung Politischer Agitator, Schriftsteller und Menschenfreund - mit diesen Begriffen beschrieb Wolfgang Hildesheimer den Hessen Georg Büchner (1813-1837) im Jahre 1966 bei seiner Rede zur Verleihung des Büchner-Preises. Damit würdigte er einen überragenden Autor des deutschen Vormärz, der unter anderem mit dem revolutionären Pamphlet Der Hessische Landbote sowie mit der Sozialtragödie Woyzeck zwei außergewöhnliche Werke schuf, die seit rund 170 Jahren nichts an Aktualität eingebüßt haben. Büchners literarische Arbeiten faszinieren das heutige Publikum ebenso stark, wie einst die Menschen im 19. Jahrhundert. Weniger bekannt als sein OEuvre sind jedoch die Hintergründe und Voraussetzungen, die den in Goddelau geborenen Schriftsteller zu jener Person werden ließen, auf die Hildesheimers Bezeichnungen zutreffen. Die Wurzeln hierfür sind in Büchners Gießener Studienzeit (Oktober 1833 bis September 1834) zu finden, während welcher der mit den Unterdrückten „mitleidende[ ] Dichter“ begann, sich erstmals aktiv in die deutsche Politik einzumischen und gleichzeitig den ersten Schritt in die schriftstellerische Tätigkeit zu wagen. Bisher beschäftigte sich die Forschung lediglich am Rande mit Büchners Aufenthalt in der ehemals oberhessischen Universitätsstadt, so dass es an einer ausführlichen Analyse seiner dort entwickelten revolutionären Ideen noch fehlt. Besonders interessant ist die Tatsache, dass Büchner an seinem ersten Studienort Straßburg (1831-1833) von den Nachwirkungen der Französischen Revolution inspiriert wurde und diese Anstöße in Gießen zu eigenen sozialrevolutionären Ansätzen weiterentwickelte, die Anfang des 19. Jahrhunderts in Deutschland absolute Innovationen darstellten. Das Ideengut, das er während der Gießener Zeit sammelte, verarbeitete er sowohl im Hessischen Landboten als auch Jahre später in Woyzeck. Das Hauptanliegen dieser Arbeit ist es, eine Verknüpfung von Büchners eigenen Erfahrungen aus der Gießener Studienzeit mit seinem Wirken als Schriftsteller und politischer Agitator sichtbar zu machen, um schließlich dessen revolutionäre Errungenschaften, die aus diesem Lebensabschnitt hervorgegangen sind, herauszuarbeiten. Zum ersten Mal sollen nun Büchners gesamte Neuerungen aufgezeigt werden, die er während einer für ihn höchst brisanten Zeit entwickelt hatte.
Background The EGF receptor has been shown to internalize via clathrin-independent endocytosis (CIE) in a ligand concentration dependent manner. From a modeling point of view, this resembles an ultrasensitive response, which is the ability of signaling networks to suppress a response for low input values and to increase to a pre-defined level for inputs exceeding a certain threshold. Several mechanisms to generate this behaviour have been described theoretically, the underlying assumptions of which, however, have not been experimentally demonstrated for the EGF receptor internalization network. Results Here, we present a mathematical model of receptor sorting into alternative pathways that explains the EGF-concentration dependent response of CIE. The described mechanism involves a saturation effect of the dominant clathrin-dependent endocytosis pathway and implies distinct steady-states into which the system is forced for low vs high EGF stimulations. The model is minimal since no experimentally unjustified reactions or parameter assumptions are imposed. We demonstrate the robustness of the sorting effect for large parameter variations and give an analytic derivation for alternative steady-states that are reached. Further, we describe extensibility of the model to more than two pathways which might play a role in contexts other than receptor internalization. Conclusions Our main result is that a scenario where different endocytosis routes consume the same form of receptor corroborates the observation of a clear-cut, stimulus dependent sorting. This is especially important since a receptor modification discriminating between the pathways has not been found. The model is not restricted to EGF receptor internalization and might account for ultrasensitivity in other cellular contexts.
The fear that with the existence of an unconditional basic income sufficient for living many people would cease to engage in a productive life, would only relax, consume and devote to having fun, can be addressed from different perspectives. One of these is the sociology of religion, which allows elaborating the argument that with such a way of life the question about the meaning of life cannot be answered. But this "meaning question", the whole research within the field of the sociology of religion speaks for this, compellingly must be answered by each life praxis. It cannot remain unanswered, as is said already in the Bible: "Man does not live on bread alone, [but on every word that comes from the mouth of God.]" (5. Moses 8.3, Matthew 4.4, Lukas 4.4) The paper examines the reasons of this fact and its consequences in regard to a life with an unconditional basic income sufficient for living.
Es gab in Hamburg seit PISA 2003 und verstärkt dann mit Blick auf die Bürgerschaftswahl 2008 viel Bewegung in der Debatte über eine Reform der Schulstruktur, und das vor allem bei der alleinregierenden CDU. Sie zog schließlich nach intensiver Beratung in einer parteiübergreifenden Enquetekommission mit einem schulpolitischen Programm in den Wahlkampf, dessen Eckpunkte waren: ...
Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, die weltweit die häufigste Form der Demenz darstellt und im mittleren bis späten Lebensabschnitt auftritt. Die auffälligsten histopathologischen Merkmale der AD beinhalten –neben dem Untergang von Nervenzellen und Synapsen vorwiegend im Temporal- und Parietallappen – das Auftreten von extrazellulären Ablagerungen aus fibrillogenem Aß1-42-Peptiden in senilen Plaques und intraneuronalen Akkumulationen von hyperphosphoryliertem Tau in so genannten neurofibrillären Bündeln. Derzeitig häufen sich Anhaltspunkte, nach denen die mitochondriale Dysfunktion eine entscheidende Rolle beim Nervenzelluntergang bei der AD spielt. Um genauere Informationen über die Ursache der mitochondrialen Dysfunktion zu erhalten, wurden in dieser Arbeit der Einfluss von Alzheimer-relevanten Faktoren, wie der Aß- und der Tau-Pathologie, sowie das Alter als wichtigster Risikofaktor der AD auf die mitochondriale Funktion untersucht. Als Tiermodelle standen hierfür Thy-1 APP transgene Mäuse, welche erhöhte Aß-Level ab einem Alter von 3 Monaten aufweisen (Blanchard et al., 2003), P301L transgene Mäuse, bei denen es ab einem Alter von 6 Monaten zur NFT-Formation kommt (Gotz et al., 2001b) und NMRI-Mäuse als Altersmodell zur Verfügung. Isolierte Hirn-Mitochondrien von Thy-1 APP transgenen Mäusen weisen unter basalen Bedingungen ein signifikant erniedrigtes Membranpotential im Vergleich zu dem von non-tg Tieren auf. Die Inkubation mit H2O2 und SNP führt weiterhin zu einem signifikant reduzierten mitochondrialen Membranpotential in isolierten Mitochondrien von non-tg Tiere. Demgegenüber können Mitochondrien Thy-1 APP transgener Mäuse offenbar nicht durch oxidativen und nitrosativen Stress zusätzlich geschädigt werden, wofür wahrscheinlich eine Vielzahl von Kompensationsmechanismen verantwortlich ist. Im Gegensatz hierzu führt die Expression der human pathogenen Mutation P301L in isolierten Mitochondrien 15 Monate alter Mäuse zu einem nur tendenziell erniedrigten Membranpotential. In Anbetracht der weiteren Ergebnisse dieser Arbeit und publizierten Daten kann allerdings davon ausgegangen werden, dass das Membranpotential in P301L-Mitochondrien zu einem späteren Alter ebenfalls signifikant vermindert ist. Weiterhin demonstrierten fortführende Experimente einen Defekt der Komplex IV-Aktivität bei Thy-1 APP Mitochondrien und eine reduzierte Komplex I-Aktivität bei P301L-Mitochondrien. Passend zu diesen Daten sind sowohl Thy-1 APP- als auch P301L-Mitochondrien im Alter durch einen reduzierten Atmungskontrollindex gekennzeichnet, das heißt beide transgene Mauslinien weisen im Alter eine beeinträchtigte mitochondriale Atmungsrate auf. Ferner konnte der Einfluss von Aß auf die mitochondriale Atmungskette durch die Inkubation mit extrazellulär zugefügtem fibrillärem Aß zu non-tg Mitochondrien bestätigt werden. Die Inkubation mit Aß führt in non-tg Mitochondrien zu einer reduzierten State 3-Atmung, welche sich ebenfalls in einem verminderten Atmungskontrollindex widerspiegelt. Dieses Ergebnis verdeutlicht nochmals den Zusammenhang der mitochondrialen Dysfunktion mit Aß. Des Weiteren waren isolierte Hirn-Mitochondrien von Mäusen unterschiedlicher Altersstufen mit fortschreitendem Alter durch eine signifikant stärker ausgeprägte Depolarisation des mitochondrialen Membranpotentials gekennzeichnet. Daneben reagieren isolierte Mitochondrien von alten Tieren nach Inkubation mit spezifischen Inhibitoren der Komplexe I, III und IV mit einer stärkeren Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials als junge Tiere. Von besonderem Interesse für die hier vorliegende Arbeit war vor allem die erhöhte Empfindlichkeit der Komplexe I und IV in alten Mäusen, da diese Defizite ebenfalls mit der Tau- und Aß-Pathologie in Verbindung gebracht worden sind. Ferner ergab die direkte Messung der Komplex I Aktivität eine signifikante Verminderung der NADH-Ubiquinon-Reduktase-Aktivität im Alter. In Übereinstimmung weisen isolierte Mitochondrien unter Verwendung von Komplex I-Substraten eine mit dem Alter zunehmende Verminderung der Atmungsraten. Es scheint, dass das vermehrte Auftreten mitochondrialer Mutationen im Alter in Kombination mit spezifischen Defekten der Atmungsketten-Komplexe durch synergistische Effekte das späte Einsetzen der mitochondrialen Dysfunktion in Thy-1 APP und P301L transgenen Tieren bzw. bei der AD erklären könnte. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Ginkgo biloba Extrakt als auch Piracetam protektive Effekte auf die mitochondriale Funktion ausüben. Nach jeweils 14-tägigen Behandlungsstudien konnte gezeigt werden, dass sowohl Gingko biloba Extrakt als auch Piracetam in der Lage waren, das mitochondriale Membranpotential nach oxidativem und nitrosativem Stress zu schützen. Des Weiteren konnte bei beiden Stoffen eine Stabilisation der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe nach einer Behandlung mit spezifischen Komplexinhibitoren beobachtet werden. Die protektiven Effekte von Ginkgo biloba können durch zwei Mechanismen erklärt werden, durch seine Radikalfänger-Eigenschaften und zum anderen durch seine stabilisierende Funktion der mitochondriale Funktion. Demgegenüber scheint Piracetam die Mitochondrien durch seine membranstabilisierenden Eigenschaften zu schützen. Durch die Erhöhung der Membranfluidität der inneren mitochondrialen Membran scheint Piracetam die Funktion der mitochondrialen Atmungsketten-Komplexe zu stabilisieren. Ginkgobiloba Extrakt und Piracetam scheinen demzufolge zwei sehr interessante Präventions- und Therapieoptionen bei Patienten mit leichten kognitiven Störungen bzw. bei Patienten mit AD dar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die spektroskopische Untersuchung der aromatischen Aminosäuren L-Phenylalanin (Phe), L-Tyrosin (Tyr) und L-Tryptophan (Trp) in der Gasphase. Dabei sollte bei den in der isolierten Gasphase als neutral vorliegenden aromatische Aminosäuren, der Übergang zur Bildung von Zwitterionen mit fortschreitender Solvatisierung untersucht werden. Der Wechsel von einer neutralen Konformation der Aminosäuren hin zum Zwitterion sollte sich mit Hilfe der IR/R2PI-Schwingungsspektroskopie beobachten lassen.Die Untersuchung wurde an dem bereits gut erforschten Niedertemperatursystem Phenol/NH3 begonnen und durch die Hochtemperatursubstanzen der aromatischen Aminosäuren L-Phenylalanin, L-Tyrosin und L-Tryptophan sowie deren Wassercluster erweitert. Aminosäuren besitzen mehrfache Einfachbindungen, um welche sich die Methyl-, Carboxyl- und Aminogruppen relativ frei drehen können. Daraus resultieren in der Potenzialhyperfläche auch mehrere minima; dies bedeutet die Existenz von verschiedenen Konformeren selbst bei tiefen Temperaturen. Durch intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen (H-Bindung) werden die Konformer-Geometrien sehr stark beeinflusst, wobei diese wiederum die intermolekularen Geometrien beeinflussen. Durch die intramolekularen Kräfte sind nicht alle Konformeren zur Ausbildung intermolekularen H-Bindungen fähig, da diese schon durch die intramolekularen H-Bindungen abgesättigt sind. Solche Konformere, die bei den aromatischen Aminosäuren intramolekularen H-Bindungen, der Art COOH-NH2-pi ausbilden, werden als geschlossene Konformere bezeichnet. Bei den offenen Konformeren ist die Carboxylgruppe frei. Für die elektronische Anregung der Aminosäuren und ihren Aggregaten wurde hier die 1C-R2PI-Methode angewendet. Dabei wurden die Moleküle mit einem UV-Photon resonant angeregt und mit einem zweiten, „farbgleichen“ Photon ionisiert. Durch die Auftragung der Anregungswellenlänge gegen die Ionenintensität erhält man ein R2PI-Spektrum. Die charakteristischen Schwingungen der Moleküle wurden durch die IR/R2PI-Methode ermittelt. Bei Einstrahlung auf einer UV-Resonanz wird zunächst ein (konstantes) Ionensignal erhalten. Mit Hilfe eines IR-Laser wird vorher der elektronische schwingungslose Grundzustand depopuliert, dadurch wird immer dann eine Ionensignal-Abschwächung erhalten, wenn eine IR-Resonanz (Schwingungsbande) durchlaufen wird. Durch Auftragung der IR-Wellenzahl gegen die Ionenintensität erhält man IR/R2PI-Spektren. Die eingesetzte IR/R2PI-Spektroskopie erlaubt die Bestimmung der Geometrien von AAA und AAA-(H2O)1,2 Clustern über die Messung der Vibrationsspektren im OH- und NH-Bereich, die dann mit den theoretisch berechneten Spektren (DFT/ MP2) verglichen wurden.
Verglichen mit normal progredierenden HIV-1 Infizierten weisen Langzeit Nicht-Progredierende (LTNP), trotz chronischer Infektion und ohne antivirale Therapie, keinerlei Anzeichen einer klinischen Progression sowie stabil hohe CD4+-Zellzahlen und eine geringe Viruslast auf. Für diesen ungewöhnlichen Infektionsverlauf wurden mehrere virologische, genetische und immunologische Ursachen in der Literatur beschrieben. Anhand einer gut charakterisierten LTNP-Kohorte und einer Kontrollgruppe mit vergleichbaren klinischen Markern, wurde hier der Einfluss der einzelnen Faktoren, vor allem der humoralen Immun-antwort, auf den Infektionsverlauf analysiert. Die Analyse viraler und patienteneigener Gene zeigt, dass keiner der LTNP die ccr5Delta32 Mutation aufweist und auch der Vergleich der viralen Proteine Env, Nef, Rev, Tat und Vpr ergab keine zwingende Ursache für ein Ausbleiben der Progression. So zeigt sich zwar eine Anreicherung von Insertionen in den Variablen Schleifen (v.a. V1/V2) in den Env der LTNP-Viren, die Funktionalität der viralen Hüllproteine wurde jedoch mit Hilfe HIV-1 Env-rekombinanter Reporterviren aufgezeigt. Die HIV-1 Env-rekombinanten Reporterviren der LTNP unterschieden sich weder in ihrer Infektiosität, noch in der Effizienz der frühen Replikationsschritte von den korrespondierenden Viren der HIV-1 Kontrollpatienten, was einen entscheidenden Einfluss der Hüllproteine auf den Infektionsverlauf nahezu aus-schließt. Seitens der zellulären Immunantwort wurden in einigen LTNP HLA-B Typen identifiziert, die in der Literatur mit einem verlangsamten Infektionsverlauf und einer aus-geprägten zellulären Immunantwort in Verbindung gebracht wurden. Die Untersuchung der zellulären Immunantwort der LTNP (außerhalb dieser Arbeit) ergab jedoch keine Besonder-heiten, was den Einfluss der identifizierten HLA-B Typen auf den nicht-progredierenden Infektionsverlauf relativiert. Die humorale Immunantwort der Patienten wurde in umfassen-den Neutralisationsstudien mit Hilfe der HIV-1 Env-rekombinanten Reporterviren analysiert. Hierbei zeigte sich, dass die LTNP, verglichen mit den HIV-1 Kontrollpatienten, eine signifikant bessere humorale Immunantwort besitzen. Zusammen mit den zuvor gewonnenen Erkenntnissen legt dies einen entscheidenden Einfluss neutralisierender Antikörper am Nicht-Progredieren der LTNP nahe. Durch den Einsatz HIV-1 Env-spezifischer Peptidphagen wurde die humorale Immunantwort der zwei Patientengruppen weiter untersucht, wobei einige Unterschiede zwischen der Antikörperantwort der LTNP und HIV-1 Kontrollpatienten aufgezeigt wurden. Mit Hilfe dieser Peptidphagen wurde in Versuchstieren eine HIV-1 Env-reaktive Immunant-wort induziert. Die Fusion von Myelomzellen mit den B-Zellen der immunisierten Tiere und die anschließende Selektion führten zur Isolierung HIV-1 Env-spezifischer Hybridomazellen. Um sich den Vorteil der langjährigen Antikörperreifung in den Patienten selbst zu Nutze zu machen und gezielt breit-neutralisierende Antikörper zu isolieren, wurden, ausgehend von B-Zell mRNA der LTNP, patienteneigene scFv Phagen Display Bibliotheken erstellt. Die in vitro Selektion dieser scFv Phagen Display Bibliotheken mit unterschiedlichen HIV-1 Env Varianten führte zur Isolierung einiger HIV-1 Env spezifischer scFv-Phagen. Die Untersuchung der Bindungseigenschaften des reaktivsten scFv-Phagens zeigte eine breite Reaktivität gegen unterschiedliche HIV-1 Env Varianten, die durch HIV-1 positives Serum kompetiert werden konnte. Das Epitop dieses scFv-Phagens wurde in der Variablen Schleife 3 von HIV-1 Env lokalisiert. Diese Arbeit zeigt den entscheidenden Einfluss der humoralen Immunantwort für die nicht-progredierende Infektion der hier untersuchten LTNP und gibt erste Hinweise auf mögliche Ursachen für die außergewöhnlich breite Serumreaktivität. Die Identifikation charakteristischer Eigenschaften in der humoralen Immunantwort, sowie die Identifizierung der hierfür verantwortlichen Antikörper kann bei der Entwicklung aktiver oder passiver Vakzine von entscheidendem Vorteil sein oder als Ausgangspunkt für neue therapeutische Ansätze dienen.
Funktionelle Charakterisierung von Peptidliganden für das komplexe HIV-1-RNA-Verpackungssignal PSI
(2008)
Im Laufe der vergangenen Jahre hat die Identifizierung von Peptidleitstrukturen in der Wirkstoffentwicklung zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Phage Display Technologie ist eine Methode, welche zur Selektion von inhibitorischen Peptiden weit verbreitet ist. Prinzipiell eignet sich dieser Ansatz auch für die Suche nach neuen Leitstrukturen für die Therapie der HIV-Infektion, welche in hochspezifische und -regulierte Schritte im HIV-Replikationszyklus eingreifen sollen. Bei der Verpackung viraler RNA in neu entstehende Virionen handelt es sich um einen Prozess, welcher auf der gezielten Erkennung der dreidimensionalen Struktur der PSI-Region am 5'-Ende ungespleißter, viraler RNA durch die NCp7-Domäne des Gagp55-Vorläuferproteins basiert. Darüber hinaus partizipiert das NCp7-Protein noch an der Reversen Transkription der HIV-RNA sowie an der Integration proviraler DNA und spielt somit eine zentrale Rolle im HIV-1 Replikationszyklus. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir mittels der Phage Display Technologie Peptidliganden für die HIV-1 PSI-RNA selektieren, welche die PSI-RNA-NCp7-Interaktion hemmten und in Folge dessen die Verpackung viraler RNA verhindern sollten. Die Bindung der identifizierten tryptophanreichen Peptide an die PSI-RNA konnte zwar zum Teil in vitro mit NCp7 kompetitiert werden, jedoch wiesen die Peptide eine relativ geringe Affinität für die PSI-RNA auf. Im Vordergrund der vorliegenden Arbeit stand nach Optimierung der Affinität eine umfassende funktionelle Charakterisierung der Peptide hinsichtlich ihrer antiviralen Aktivität in vitro. Zunächst gelang es mittels Spot-Synthese-Membranen die Affinität der PSI-RNA-bindenden Peptide um etwa das 30-fache zu verbessern. Der KD-Wert des optimierten HKWPWW-Peptids lag bei 1,1 µM für ein Teilelement der PSI-RNA, das allein über Verpackungsaktivitäten verfügt. Die folgende Analyse der Bindungseigenschaften des HKWPWW-Peptids an die PSI-RNA über NMR und Fluoreszenz-Spektroskopie offenbarte, dass das Peptid über die hydrophoben Aminosäuren an eine charakteristische Schleifenregion in der Sekundärstruktur der PSI-RNA bindet, ähnlich wie der natürliche Ligand NCp7. Gestützt auf diese Ergebnisse, wurde im Hauptteil des Projekts untersucht, ob das HKWPWW-Peptid in der Lage ist, die Verpackung viraler RNA in HI-Virionen zu hemmen. Hierfür erfolgte die Etablierung diverser Testsysteme, welche die intrazelluläre Expression des Peptids ermöglichten. Die Expression von HKWPWW in Fusion mit RFP in Pseudoviren-produzierenden Zellen über transiente Transfektion führte in der höchsten getesteten DNA-Konzentration (2,5 µg) zu einer 95%igen Reduktion des infektiösen Titers. Dieser inhibitorische Effekt war spezifisch für lentivirale Pseudoviren, da die Produktion gammaretroviraler Pseudoviren nicht durch die Anwesenheit des Peptids beeinflusst wurde. Mittels einer stabilen HKWPWW-exprimierenden T-Zelllinie gelang es nachzuweisen, dass das Peptid sogar in der Lage ist, replikationskompetentes HIV über einen Zeitraum von fünf Tagen zu hemmen. Die Synthese des HKWPWW-Peptids in Fusion mit einer Proteintransduktionsdomäne ermöglichte die direkte Behandlung von HIV-infizierten Zellen und führte zu einer verminderten Freisetzung infektiöser HI-Viren in die Zellkulturüberstände. Dabei lagen die IC50- und IC90-Werte des HKWPWW-Peptids nach zweimaliger Peptidzugabe bei 5, 7 bzw. 28,6 µM. Eine in der Literatur oftmals beschriebene Beobachtung ist, dass bei einer reinen Hemmung der HIV-Verpackung Viren entstehen, welche keine virale RNA enthalten. Das Phänomen war in Anwesenheit des HKWPWW-Peptids wenig ausgeprägt wie Korrelationen von p24-Antigen-ELISA und die Quantifizierung viraler RNA in Viruspartikeln zeigten. Diese Gegebenheit sowie das Wissen über die mannigfaltigen Funktionen des NCp7-Proteins im HIV-Replikationszyklus ließen vermuten, dass HKWPWW noch zusätzlich andere Schritte im HIV-Replikationszyklus hemmen könnte. Unterstützt wurde diese Annahme dadurch, dass HKWPWW Ähnlichkeiten zu der hydrophoben Plattform von NCp7 aufweist, welche essentiell für die Verpackung viraler RNA sowie die Reverse Transkription ist. Damit in Einklang steht, das neben einer Bindung an die PSI-RNA auch eine schwächere Interaktion des HKWPWW-Peptids mit den viralen TAR- und PBS-Strukturen nachgewiesen werden konnte. Die auch beobachtete Hemmung der frühen HIV-Replikationsschritte durch HKWPWW könnte somit mit einer möglichen Hemmung der Transkription viraler Gene, der Reversen Transkription oder Integration erklärt werden. Jedoch zeigte die elektronenmikroskopische Analyse, dass nicht nur weniger Viren in Anwesenheit des HKWPWW-Peptids entstehen, sondern dass diese zum Teil einen weniger kondensierten Kern aufweisen. Dies kann als ein Anhaltspunkt angesehen werden, dass HKWPWW tatsächlich auch auf der Ebene der RNA-Verpackung bzw. der viralen Partikelentstehung einen hemmenden Effekt ausübt. Somit resultiert die beobachtete antivirale Aktivität des HKWPWW-Peptids vermutlich aus kombinierten inhibitorischen Effekten auf mehreren Ebenen der HIV-Replikation.
E-Books haben sich mittlerweile doch schon als fester Bestandteil der Angebotspalette von Bibliotheken etabliert. In der Praxis macht jede Bibliothek jedoch ihre sehr individuellen Erfahrungen mit dem Erwerb und der Einarbeitung der elektronischen Bücher. Wie nun soll eine Bibliothek mit diesem (noch) recht jungen und schwierigen medium umgehen? Kann es einen einheitlichen, rationellen Geschäftsgang überhaupt dafür geben? Auf welchen Faktoren baut sich ein Prozess zur Einarbeitung von E-Books in diesem sich dynamisch entwickelnden Umfeld auf?
In der vorliegenden Studie wurden 7 Dentin-Adhäsive (Adper Prompt-L-Pop, Prompt L-Pop, Xeno III, I-Bond, One-up-Bond, Prime&Bond NT, Scotchbond 1) bezüglich ihrer Zytotoxizität anhand primärer Gingivafibroblasten im Zellkulturtest untersucht. Die Studie wurde in Vorversuche und Hauptversuche unterteilt. Die Vorversuche dienten unter anderem dazu, im vornherein den pH-Wert zu bestimmen und die Dentin-Adhäsive auf ihre Viskosität in der Petrischale hin zu untersuchen. In den Hauptversuchen wurden die Eluate nach 24 und nach 48 Std. anhand der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ mittels des Cell Counters ausgewertet. Dem gegenüber stehen deskriptive Ergebnisse die keine statistische Relevanz haben. Die Ergebnisse bezüglich der Zytotoxizität lassen sich wie folgt zusammenfassen: • Scotchbond1, I-Bond und Prime&Bond NT weisen signifikant weniger lebende Zellen auf als die Zellkontrolle. Zueinander erwiesen sich die Materialien als nicht signifikant unterschiedlich. • Adper Prompt-L-Pop, Prompt-L-Pop, Xeno III und One-up-Bond sind bezüglich der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ nicht signifikant unterschiedlich zur Zellkontrolle. • Der Parameter „tote Zellen“ ergab keinerlei statistische Signifikanz. • Die qualitative Auswertung stimmt mit der quantitativen Ergebnisdarstellung überein. Unter der Limitation dieser in-vitro-Studie kann keine Empfehlung für die klinische Anwendung der Dentinadhäsive „Scotchbond 1“, „I-Bond“ und „Prime&Bond NT“ abgegeben werden.
Viele physiologische Prozesse, wie zum Beispiel der Schlaf-Wach-Rhythmus, die Nahrungsaufnahme, die Aktivität, sowie unbewusstes Verhalten unterliegen circadianen Rhythmen. Diese Rhythmen werden durch die circadiane Uhr erzeugt, deren Sitz der SCN im Hypothalamus ist. Der SCN übermittelt das circadiane Signal in viele verschiedene Gehirnregionen (Reuss 1996). Die circadianen Rhythmen werden einerseits durch Umweltreize, wie Licht oder Nahrungsverfügbarkeit, eingestellt. Diese externen Signale beeinflussen direkt den SCN oder andere hypothalamische Nuclei, wie den lateralen Hypothalamus oder den N. arcuatus. Andererseits werden die circadianen Rhythmen jedoch auch an die physiologischen Parameter des Individuums angepasst. Diese externen und internen Signale werden durch den Signalaustausch zwischen den hypothalamischen Nuclei integriert. Zur Untersuchung dieser gegenseitigen Verbindungen wurden immunzytochemische Studien an Gehirnschnitten von Maus und Ratte durchgeführt, um das Vorkommen verschiedener Neuropeptide in Zellkörpern und Fortsätzen der Neurone in den entsprechenden hypothalamischen Gebieten aufzuzeigen. Untersucht wurden Vasopressin und VIP, die im SCN selbst synthetisiert werden, sowie Orexin A und MCH, die in den Zielgebieten des SCN vorkommen. Die Verteilungen der Neuropeptide bei Ratten und Mäusen stimmten weitgehend überein. Lediglich die Vasopressin-Expression im SCN weist Abweichungen im Vergleich der beiden Spezies auf. Weiterhin gibt es unterschiedliche Verbindungen zwischen den hypothalamischen Kerngebieten: Im SCN der Ratte, jedoch nicht im SCN der Maus, innervieren Orexin A-enthaltende Fasern VIP-exprimierende Zellen, sowie MCH-positive Fortsätze Vasopressin-enthaltende Neurone. Demzufolge variiert die Signalübertragung im Hypothalamus der Maus und der Ratte. GABA und Glyzin sind wichtige hemmende Neurotransmitter im ZNS. Daher wurden die transgenen Mauslinien GAD67-GFP knock-in und GlyT2-EGFP als Marker für GAD67-positive beziehungsweise Glyzin-positive Zellen verwendet. Gehirnschnitte dieser Mauslinien wurden immunzytochemisch gegen die oben genannten Neuropeptide gefärbt, um die Neuronenpopulationen in den hypothalamischen Kerngebieten zusätzlich zu charakterisieren. Viele Vasopressin- oder VIP-exprimierende Zellen im SCN sind GAD67-positiv. Im lateralen Hypothalamus sind einige MCH-positive Zellen GAD67-positiv. Orexin A enthaltende Zellen sind nicht positiv für GAD67. Orexin A-positive und GAD67-positiv Zellen sind miteinander durch direkte Kontakte verbunden. Der hemmende Neurotransmitter Glyzin wird von wenigen Zellen im lateralen Hypothalamus gebildet. Glyzin ist dort weder mit Orexin A, MCH oder Vasopressin kolokalisiert. Der gesamte Hypothalamus ist von einem dichten Netz stark verzweigter, Glyzin-enthaltender Fasern überzogen, deren Ursprung im Rahmen dieser Arbeit nicht eindeutig geklärt werden konnte. Die glyzinergen Fasern innervieren im lateralen Hypothalamus Orexin A-, Vasopressin- und MCH-exprimierende Neurone. Glyzinerge Fasern projizieren im lateralen Hypothalamus auf VIP-positive Fortsätze und im SCN auf Vasopressinenthaltende Fortsätze. Der hemmende Neurotransmitter Glyzin spielt vermutlich eine bedeutende Rolle bei der Signalübertragung zwischen Hypothalamus und anderen Gehirnbereichen. Damit wirkt Glyzin vermutlich auf diverse physiologische Abläufe ein, die durch hypothalamische Kerngebiete gesteuert und reguliert werden. Neben der Untersuchung der hypothalamischen Nuclei in Gehirnschnitten wurden die Zellen dieser Kerngebiete in histiotypischen primären Zellkulturen charakterisiert. Die Neuropeptid-Expressionen sowie synaptische Verbindungen wurden an den kultivierten Zellen untersucht. Der Vergleich der Neuropeptid-Expression bei Gehirnschnitten und bei Zellkulturen bestätigte, dass histiotypische Zellkulturen ein geeignetes Modell für Studien von Einzelzell- und Netzwerkeigenschaften sind. Die Ausbildung von zahlreichen Synapsen innerhalb nur weniger Tage bestätigt, dass die Signalübertragung in den Zellkulturen wie vermutlich auch im Hypothalamus überwiegend synaptischer Natur ist.
Crohn´s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are idiopathic inflammatory disorders. Environmental factors, infectious microbes, ethnic origin, genetic susceptibility, and a dysregulated immune system can result in mucosal inflammation. However, the etiology of both CD and UC still remains largely unclear. Inflammatory bowel diseaserelated animal models suggest that a combination of genetic susceptibility factors and altered immune response driven by microbial factors in the enteric environment may contribute to the initiation and chronification of the disease. The intestinal immune system represents a complex network of different lymphoid and non-lymphoid cell populations as well as humoral factors. In inflammatory bowel disease, the controlled balance of the intestinal immune system is disturbed at all levels. In CD, naïve T cells preferably differentiate into Th1 or Th17 producing cells, while in UC, these cells differentiate into aberrant Th2 cells. Overall, in active inflammatory bowel disease effector T cell activity (Th1, Th17, Th2) predominates over regulatory T cells. Animal models of intestinal inflammation are indispensable for our understanding of the pathogenesis of CD and UC. When chosen appropriately, these models proved to be a helpful tool to investigate pathophysiological mechanisms, as well as to test emerging therapeutic options in the preclinical phase. 2,4,6-Trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) and oxazolone are the two major chemicals applied to induce Th1- and Th2-skewed intestinal inflammation, respectively. Colitis can be induced in susceptible strains of mice by intrarectal instillation of the haptenating substances TNBS or oxazolone in ethanol, which is necessary for an initial desintegration of the epithelial barrier. TNBS or oxazolone are believed to haptenize colonic autologous or microbiotic proteins rendering them immunogenic to the host immune system. While TNBS administration in the presence of ethanol results in a transmural infiltrative disease in the entire colon based on an IL-12/IL-23 driven, Th1-or Th17 mediated response, oxazolone instillation finally leads to a colitis caused by a polarized Th2 IL-13-dominated lymphocyte response. Rectal oxazolone instillation in ethanol produces a more superficial inflammation that affects the distal half of the colon rather than the whole colon. Therapeutic modulation of the disturbed immune response in patients with inflammatory bowel disease still represents a complex challenge in the clinic. Currently, none of the therapeutic measure are disease specific and they generally target the pathophysiology downstream of the driving immunpathology. So, there is still the need to develop a tailored approach to prevention of the initiation and perpetuation of the inflammatory cascade before tissue injury occurs. One important aspect of this approach might involve the induction or re-establishment of immunological tolerance. FTY720 following rapid phosphorylation to FTY-P by endogenous sphingosine kinases acts as a sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist and represents the prototype of a new generation of S1P receptor modulators. While changing currently its proposed mode of action still focus on the fact, that FTY720 effectively inhibits the egress of T-cells from lymph nodes, thereby reducing the number of antigen-primed/restimulated cells that re-circulate to peripheral inflammatory tissues. However, recent studies indicate, that its immunomodulatory properties might be more complex and exerted not only via interactions with other S1P receptor subtypes but also via a direct modulation of the inflammatory capacity of dendritic cells (DC) resulting in a modified regulation of T cell effector functions as well as in an induction of regulatory T cells and function. 1,25(OH)2D3, the active form of vitamin D, is a secosteroid hormone that has in addition to its central function in calcium and bone metabolism pronounced immune regulatory properties. The biological effects of calcitriol are mediated by the vitamin D receptor (VDR), a member of the superfamily of nuclear hormone receptors. A number of studies identified calcitriol/VDR as prominent negative regulators of Th1-type immune responses, whereas Th2 responses are not affected or even augmented. These effects have been mainly explained by direct activities on lymphocytes, subsequent studies clearly supported a role of calcitriol in modulating monocyte differentiation or DC maturation. However, to translate the immunosuppressive capacities of calcitriol into an effective immunointervention, a great challenge was the design of structural analogs of calcitriol that are devoid of adverse effects related to hypercalcemic activity. The intense study of the 25-oxa series generated a large number of calcitriol analogs exhibiting substantial dissociation between possible immunomodulatory capacities and undesired hypercalcemia. Especially, the combination of the 22-ene modification with the 25-oxa element as realized in ZK156979 yielded a very promising set of new analogs for further characterization in animal models resembling human autoimmune diseases. So, the overall aim of the studies presented here was to evaluate strategies of enhancing regulatory immunity in mouse models of Th1- and Th2-mediated colitis as a new therapeutic approach. To this end we used FTY720, 22-ene-25-oxa vitamin D (ZK156979), as well as the combination of calcitriol and dexamethasone to evaluate the respective pro-tolerogenic potential in intestinal inflammation models in mice. First, to induce Th1-mediated colitis a rectal enema of TNBS was given to Balb/c mice. FTY720 was administered i.p. from day 0-3 or 3-5. FTY720 substantially reduced all clinical, histopathologic, macroscopic, and microscopic parameters of colitis analyzed. The therapeutic effects of FTY720 were associated with a down-regulation of IL-12p70 and subsequent Th1 cytokines. Importantly, FTY720 treatment resulted in a prominent up-regulation of FoxP3, IL-10, TGFβ and CTLA4. Moreover, we observed a significant increase of CD25 and FoxP3 expression in isolated lamina propria CD4+ T cells of FTY720-treated mice. The impact of FTY720 on regulatory T cell induction was further confirmed by concomitant in vivo blockade of CTLA4 or IL-10R which significantly abrogated its therapeutic activity. Thus, our data provide new and strong evidence that besides its well-established migratory properties FTY720 down-regulates proinflammatory signals while simultaneously inducing the functional activity of CD4+CD25+ regulatory T cells. In a second approach, the rectal instillation of oxazolone yielded a Th2-mediated colitis. Treatment with FTY720 prominently reduced the clinical and histopathologic severity of oxazolone-induced colitis, abrogating body weight loss, diarrhea, and macroscopic and microscopic intestinal inflammation. The therapeutic effects of FTY720 were associated with a prominent reduction of the key Th2 effector cytokines IL-13, IL-4 and IL-5. Moreover, FTY720 inhibited GATA3 and T1/ST2 expression, which represent distinct markers for Th2 differentiation and Th2 effector function. Thus, our data are supportive for the view that FTY720 exhibits beneficial prophylactic as well as therapeutic effects in Th2-mediated experimental colitis by directly affecting Th2 cytokine profiles, probably by reducing GATA3 and T1/ST2. Recently, we described 22-ene-25-oxa-vitamin D (ZK156979) as a representative of a novel class of low calcemic vitamin D analogs showing prominent immunomodulative capacities. Here, we used the Th1-mediated TNBS colitis to test its anti-inflammatory properties in vivo. We found that treatment with ZK156979 clearly inhibited the severity of TNBS-induced colitis without exhibiting calcemic effects. Both early and late treatment abrogated all the clinical macroscopic and microscopic parameters of colitis severity; in addition we observed a clear down-regulation of the relevant Th1 cytokine pattern including the T-box transcription factor, T-bet. On the other hand, application of ZK156979 increased local tissue IL-10 and IL-4. Finally, as a new approach we evaluated the pro-tolerogenic potential of calcitriol and dexamethasone in acute Th1-mediated colitis. Calcitriol and/or dexamethasone were administered i.p. from day 0-3 or from day 3-5 following the instillation of the haptenating agent. The combination of these steroids most effectively reduced the clinical and histopathologic severity of TNBS colitis. Th1-related parameters were down- while Th2 markers like IL-4 and GATA3 were up-regulated. Clearly distinguishable from known steroid effects calcitriol in particular promoted regulatory T cell profiles as indicated by a marked increase of IL-10, TGFß, FoxP3 and CTLA4. Furthermore, analysis of DC mediators responsible for a pro-inflammatory differentiation of T cells revealed a clear reduction of IL-12p70, and IL23p19 as well as IL-6 and IL-17. Thus, our data suggest the concept of a steroid-sparing application of calcitriol derivatives in inflammatory bowel disease. Furthermore, the data presented suggest that early markers of inflammatory DC and Th17 differentiation might qualify as new target molecules for both calcitriol as well as for selective immune modulating vitamin D analogs. In conclusion the data of these published investigations added to the substantial progress in understanding the biology of tolerogenic DC and regulatory T cells with respect to their roles in health and disease achieved in the past years. This has led to an increasing interest in the possibility of using DC and regulatory T cells as biological therapeutics to preserve and restore tolerance to self antigens and alloantigens. Especially DC may be helpful to exert their important roles in directing tolerance and immunity by modulation of subpopulations of effector T cells and regulatory T cells. The data demonstrated in the present studies may assist to define the divergent implications of new therapeutic concepts for the treatment of inflammatory bowel disease, especially with regard to a possible auspicious impact on pro-tolerogenic DC and regulatory T cell functions. However, further studies are needed to fulfil our understanding of the complex immunomodulatory profiles of FTY720 as well as of calcitriol and its low calcemic analog ZK156979, thus accelerating their entry into the clinic as new therapeutic options for the cure of inflammatory bowel disease.
I. Untersuchung der Transformationsmaschinerie in Acinetobacter baylyi ADP1 durch Analyse der subzellulären Lokalisation von Kompetenzproteinen, Mutantenstudien und In-vivo-Detektion des DNA-Translokators in der lebenden Zelle. 1. Durch Komplementationsstudien konnte gezeigt werden, dass die Markerinsertionen in den Mutanten T843 (comM::nptII) und T840 (comL::nptII) keine polaren Effekte auf stromabwärts gelegene Gene des comM-Q Clusters haben. Hieraus kann geschlossen werden, dass ComM und ComL essentiell sind für die natürliche Transformation. 2. Mit Hilfe der sacB-nptII Selektionskassette wurde eine markerlose und somit nichtpolare Mutation in comN erzeugt. Diese Mutante war nicht mehr transformierbar, woraus eindeutig geschlossen werden kann, dass ComN ebenfalls essentiell ist für die natürliche Transformation. 3. Western-Blot-Analysen subzellulärer Fraktionen von A. baylyi ergaben, dass die Kompetenzproteine ComL und ComN in der inneren Membran lokalisiert sind. 4. Mutantenstudien führten zu dem Schluss, dass ComL in der comM-, der comN- und der comO-Mutante weder im Rohextrakt, noch in subzellulären Membranfraktionen nachzuweisen ist. Auch ComN ist in der comM- und der comO-Mutante weder im Rohextrakt, noch in subzellulären Membranfraktionen nachzuweisen. Daraus lässt sich folgern, dass die Proteine entweder die Expression der entsprechende Gene beeinflussen oder dass durch Interaktionen von ComM, ComN, ComL und ComO die Stabilität der Proteine erhöht wird. 5. Die Kompetenzproteine ComEA und ComP wurden translational mit GFPuv fusioniert (C-terminale Fusion). Die Expression der Gene comEA-gfp und comP-gfp, die auf dem Plasmid pRK415 unter der Kontrolle eines lac-Promotors vorlagen, führte nach Induktion mit IPTG zur Detektion der Fusionsproteine in A. baylyi. Über Komplementationsstudien konnte nachgewiesen werden, dass die ComEA-GFP- und ComP-GFP-Fusionsproteine funktionsfähig sind. 6. Fluoreszenzmikroskopische Analysen zeigten, dass die Verteilung von ComEA und ComP in der Zellmembran von A. baylyi abhängig ist von der Wachstumsphase und der Kompetenz: Während die Kompetenzproteine in der lag-Phase (zum Zeitpunkt maximaler Kompetenzinduktion) gleichmäßig über die gesamte Membran verteilt sind, finden sie sich im Laufe der exponentiellen Phase (mit abnehmender Kompetenz) in einer abnehmenden Zahl von separaten Foci, bis sie schließlich in der späten stationären Phase (zum Zeitpunkt minimaler Kompetenz) nur noch in 1 - 2 distinkten Foci lokalisiert sind. II. DNA-Transfer in marinen Bakterien 1. Vor der Auswahl geeigneter Selektionsmarker für DNA-Transferstudien in marinen Bakterien wurde eine Analyse der spontanen Resistenzen mariner Bakterien durchgeführt. Diese Analysen ergaben, dass 72 % von 116 marinen Isolaten sensitiv gegenüber einer Kombination von je 100 μg Kanamycin und 100 μg Streptomycin pro ml Medium sind. 2. Es wurde ein Transformationsprotokoll für das Screening mariner Bakterien auf die Fähigkeit zur DNA-Aufnahme durch natürliche Transformation etabliert. Es wurden drei Vektoren pM1, pM2 und pM3 konstruiert, die eine Übertragung und stabile Insertion von Antibiotikaresistenz-Markergenen und dem zur Detektion eingesetzten gfp-Gen durch homologe Rekombination flankierender rDNA-Bereiche mit dem rDNA-Operon des Rezipienten ermöglichten. 3. Unter Einsatz dieser Vektoren wurde die Transformierbarkeit von 83 marinen Isolaten überprüft. Diese Analysen führten zur Identifizierung von vier transformierbaren Isolaten. Bei diesen Isolaten handelt es sich um Marinobacter sp., K. rosea, P. phosphoreum und P. marincola Stämme.
Zusammenfassung der Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden prospektiven Studie präsentierten die Daten zweier relativ homogener Populationen. Trotz der geringen Fallzahl in beiden Gruppen (Gruppe A mit 28, Gruppe B mit 33 Patienten) konnte durch die Methodik eine Evidenzgraduierung Typ IIa erreicht werden. Gemäß unserem Behandlungsalgorithmus und den Empfehlungen einiger Autoren sollte bei unterschiedlichen Verletzungsmustern mit Einschluß relevanter Begleitverletzungen eine differenzierte Versorgung der distalen Radiusfraktur durchgeführt werden. Speziell die hochenergetischen Traumen mit wesentlichen Begleitverletzungen profitieren nach den Erkenntnissen der vorliegenden Studie und den aktuellen Veröffentlichungen von einem zweizeitigen Vorgehen mit primärer Anlage eines Fixateurs externe. Eine in zweiter Sitzung begleitende Arthroskopie gestattet anschließend eine zeitnahe und suffiziente Behandlung der relevanten Begleitverletzungen. Für die Stabilisierung hat sich in dieser Studie wie auch in der Literatur das Verfahren nach dem Drei-Säulen-Prinzip von Rikli etabliert mit einer dem Verletzungsmuster entsprechenden Versorgung durch eine palmare, dorsale oder kombinierte Plattenosteosynthese. Die osteoporotisch assoziierten Typ A3- oder Typ C1-Frakturen ohne Begleitverletzung benötigen in der Regel nur ein einzeitiges Vorgehen mit palmarer oder dorsaler Plattenosteosynthese. Ein möglicher Vorzug eines Zuganges konnte in der Studie nicht bewiesen werden, auch wenn in der Literatur allgemein eine Tendenz nach palmar zu verzeichnen ist. Als vorteilhaft erwies sich die kleindimensionierte 2,4 mm winkelstabile Formplatte, mit insgesamt geringer Morbidität und Komplikationsrate im Vergleich zu alternativen Plattensystemen oder minimalinvasiven Verfahren. Anhand der vorliegenden Resultate konnte gezeigt werden, dass einer guten anatomischradiologischen Rekonstruktion unter Berücksichtigung biomechanischer Aspekte bedingt durch die Begleitverletzungen, eine gute Funktion folgt. Hervorzuheben ist, dass die Rate der sehr guten bis guten Ergebnisse in allen Scores trotz der komplexen Verletzungsmuster mit hoher Beteiligung relevanter Begleitverletzungen und hochenergetischen Traumen in Gruppe A über 75 Prozent lag, wie auch in Gruppe B mit ausschließlich osteoporotisch assoziierten instabilen distalen Radiusfrakturen. In der gegenwärtigen Literatur beschreiben nur sehr wenige Arbeiten ähnliche Verletzungsmuster, weitere Kriterien zum Erreichen einer homogenen Population fehlen in der Regel. Insgesamt wird deutlich, dass ein direkter Vergleich unserer Ergebnisse mit denen der aktuellen Literatur nicht möglich ist. Es fehlen analoge Studien mit identischer Evidenzgraduierung, Population und Definitionen bezüglich der Komplikationen und Begleitverletzungen. Wird dennoch ein Vergleich mit konventionellen Plattensystemen und dem Fixateur externe angestrebt, zeigen unsere Resultate sehr gute radiologische, funktionelle und subjektive Ergebnisse mit relativ geringen Komplikationsraten und einer frühzeitigen, schmerzfreien Mobilisation obwohl in der Regel in der Literatur weniger komplexe Verletzungsmuster behandelt werden. Auch im Hinblick auf alternative winkelstabile Plattensysteme mit unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen zeigen sich trotz komplexer Verletzungen in unserer Population gute und sehr gute Resultate und bestätigen die Erfahrungen aktueller Publikationen. Welchen Einfluss Begleitverletzungen, Komplikationen, Alter und Verletzungsmechanismus auf die Ergebnisse haben, kann nur durch langfristige, kontrollierte und randomisierte Studien ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit beeinflussten vorwiegend Läsionen des TFCC Komplexes, des CRSS, der Sinterung und die Läsion des Ramus superficialis des Nervus radialis die Scores. Damit bekräftigen unsere Untersuchungen, dass ein differenziertes Behandlungsvorgehen bei Verletzungen des TFCC Komplexes, der ligamentären Strukturen und der distalen Ulna angezeigt ist. Als wesentliche Ursache für die Komplikationen waren die kombinierten Zugänge und der Fixateur externe verantwortlich. Jedoch erwiesen sich nur wenige Komplikationen als behandlungsbedürftig und eine operative Revision kam nicht vor. Die Knocheninterponate konnten in den zwei Jahren der Studiendauer mit zunehmender Erfahrung reduziert werden, was den Erfahrungen anderer Autoren entspricht. Um eine Behandlungsrichtlinie aufstellen zu können, bedarf es kontrollierter Studien, die zeigen, welche Verfahren langfristig die besseren Resultate erbringen. Als notwendige Bedingung sind zuvor eine einheitliche Methodik, Behandlungsziel und eine Bewertung der Ergebnisse zu definieren. Zusammenfassung der Studie Zusammenfassung Das Prinzip der Plattenosteosynthese zeigte in der Vergangenheit überwiegend gute Resultate und gilt als etabliertes und sicheres Verfahren bei der Behandlung distaler Radiusfrakturen. Trotzdem wurde über Probleme und Komplikationen bei konventionellen Plattensystemen, abhängig vom Zugangsweg, der Knochenqualität und der Häufigkeit einer vorzeitigen Materialentfernung berichtet. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, die Anwendbarkeit einer kleindimensionierten 2,4 mm anatomisch angepassten winkelstabilen Formplatten zur Versorgung komplexer distaler Radiusfrakturen mit osteoporotischen Knochen und mit gelenknahen intraartikulären multiplen Fragmenten zu beurteilen sowie die Ergebnisse unseres Behandlungskonzeptes vorzustellen. Gruppe A (n=28) bestand aus dislozierten, intraartikulären distalen Radiusfrakturen (Typ C ohne Osteoporose) und in Gruppe B (n=33) befanden sich osteoporotisch assoziierte Frakturen (Typ A3 und Typ C). Die Frakturen wurden mit einer 2,4mm winkelstabilen Formplatte (Synthes®) nach dem 3-Säulen-Prinzip entweder palmar, dorsal oder kombiniert versorgt. Je nach Verletzungsmuster erfolgte zunächst eine primäre Stabilisierung mit einem Fixateur extern und späterer Plattenosteosynthese sowie gegebenenfalls Arthroskopie. Die Analyse unserer Daten zeigte für Gruppe A bei 78 Prozent der Patienten ein gutes bis sehr gutes Resultat beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 13,9 Punkten. Der radiologische Score nach Lidström zählte 89 Prozent gute bis sehr gute Resultate. In Gruppe B hatten ebenfalls 78 Prozent der Patienten gute bis sehr gute Resultate beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH Score von 20,3 Punkten und 75 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Ergebnissen nach dem Score nach Lidström. Die arthroskopisch assistierten distalen Radiusfrakturen mit versorgten relevanten Begleitverletzungen wiesen 73 Prozent gute bis sehr gute Ergebnisse beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 19,1 Punkten und 77 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Resultaten nach Lidström auf. Es bleibt das „goldene Ziel“ eine stabile, anatomiegerechte Fixation der Fraktur zu erreichen, die eine frühzeitig Bewegung und Rehabilitation ermöglicht. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen bei allen Patienten eine stabile Retention dislozierter, intraartikulärer und osteoporotisch assoziierter distaler Radiusfrakturen höherer Verletzungsgrade. Damit sind die Resultate mit denen der gegenwärtigen Literatur bei winkelstabilen Plattensystemen vergleichbar, auch wenn diese häufig weniger komplexe Verletzungsmuster des distalen Radius aufwiesen. Unser Behandlungsalgorithmus bei intraartikulären Mehrfragmentfrakturen besonders nach Hochrasanztraumen und relevanten Begleitverletzungen mit zweizeitigem Vorgehen und primärer Stabilisierung durch den Fixateur externe hat sich im Vergleich zu den Daten aus der Literatur bewährt. Unter Beachtung der biomechanischen Stabilität sollten Begleitschäden einer zeitigen Behandlung zugeführt werden. Das vorgestellte Verfahren inklusive der assistierten Arthroskopie ist eine adäquate Option bei der Diagnostik und Behandlung von Begleitverletzungen. Weitere prospektive, randomisierte Studien sind zu fordern, um klare Leitlinien zur Behandlung komplexer, distaler Radiusfrakturen zu erstellen. Die im Rahmen der DRG82 Abrechnungsmodalitäten eingeführten Klinikinformationssysteme könnten für eine entsprechende Qualitäts- und Datenerfassung die notwendige Grundlage bilden.
Die Dissertation befasste sich mit der endsteinzeitlichen und früheisenzeitlichen Besiedlungsgeschichte des südwestlichen Tschadbeckens (NO-Nigerias) mit einem Schwerpunkt auf dem Übergang zwischen beiden Perioden. Neben einer Ãœbersicht über die geborgenen Funde und die dokumentierten Befunde aus Grabungsarbeiten an sieben Fundstellen wurde eine Sequenz der Keramikmerkmale vorgelegt. Unter anderem verdeutlichte sie die Gegensätze der endsteinzeitlichen und füheisenzeitlichen Keramiktraditionen im Arbeitsgebiet. Der Schwerpunkt der Studien lag auf der Präsentation von Ergebnissen archäologischer und geophysikalischer Untersuchungen des Fundplatzes Zilum, datiert in die Mitte des ersten Jahrtausends BC. Zilum ist wegen seines Alters, seiner Dimension und seiner strukturellen Komplexität von zentraler Bedeutung für die Archäologie der Region um den Tschadsee und für Afrika südlich der Sahara im Allgemeinen. Zusammen mit jenen Siedlungen, die nach dieser entstanden, bietet der Fundplatz einen guten Ansatz zur Beantwortung der Frage, wie sich der Übergang von der Steinzeit zur Eisenzeit im Untersuchungsraum vollzog. Er gibt zudem einen Einblick in die Entstehung früher, strukturell und sozioökonomisch komplexerer Siedlungsformen in Afrika südlich der Sahara, und so wird seine Bedeutung für die Archäologie und Geschichte eingehender diskutiert. Aus der Kombination vorhandener und neu gesammelter Informationen zur Siedlungs- und Wirtschaftsweise mit bereits verfügbaren Daten zur Entwicklung von Klima und Umwelt im Tschadbecken wurde ein Abriss der endsteinzeitlichen und früheisenzeitlichen Besiedlungsgeschichte im Untersuchungsraum erarbeitet.
Talentierte Nachwuchsspieler fördern, dieser Aufgabe nehmen sich sowohl Fußballverbände als auch Fußballvereine an. Vereine kommen dieser Aufgabe in ihren Vereinsjugendmannschaften nach; der DFB - als Dachverband des organisierten Fußballs in Deutschland - widmet sich seit 2002 im Rahmen seines Talentförderprogramms verstärkt diesem Aufgabenfeld. Wesentliche Schwerpunkte des DFB-Talentförderprogramms stellen das Erlernen und Festigen von technischen und individualtaktischen Elementen dar. Konzeptionell untermauert werden derartige Fördermaßnahmen durch die Ausbildungskonzeption des DFB. Diese beschäftigt sich neben dem systematischen technisch-taktischen und konditionellen Leistungsaufbau auch mit der Persönlichkeitsförderung talentierter Nachwuchsspieler. Ziel dieser Arbeit ist es, aufbauend auf bisherigen Untersuchungsergebnissen der Unterrichtswissenschaft diesbezügliche Möglichkeiten kooperativer Vermittlungsformen im Fußball-Juniorentraining zu beleuchten. So werden Zusammenhänge bzw. Perspektiven diskutiert und Effekte kooperativer Trainingsformen veranschaulicht. Im Rahmen der theoretischen Auseinandersetzung wird deutlich, dass die Fußballtechnik mit ihren charakteristischen Merkmalen auf der Schnittstelle zwischen rein fertigkeitsbezogenen und typisch taktischen Anforderungen liegt: Technik und Taktik verschmelzen demnach in der Spielsituation. Ein Techniktraining mit einer Zentrierung auf Bewegungsabläufe wird dieser Komplexität nicht gerecht. Entscheidend für die erfolgreiche Bewältigung einer Spielsituation sind neben verlaufsbezogenen Bewegungsmerkmalen auch Wahrnehmungs- und Entscheidungskomponenten sowie die Bewältigung von Druckkomponenten. In diesem Zusammenhang erscheint es lohnend, Fähigkeiten aufzubauen, die eine erfolgreiche Lösung des übergeordneten Problems – die Einsicht in Sinnzusammenhänge – ermöglichen (vgl. SINNING 2003; RIEPE 2000; SCHERER 1995). Die Einsicht in die Struktur (Zusammengehörigkeit) von Informationen, die vorher so nicht vorhanden war, stellt somit - neben der Förderung der Eigeninitiative und der Verantwortung für das eigene Lernen - die Intention kooperativer Trainingsformen im Fußball-Juniorentraining dar. Hierbei erscheinen insbesondere die Entwicklung eigener Ideen und Lösungen im Training und die daraus resultierende erfolgreiche Handlungsfähigkeit in Spielsituationen von Bedeutung. So werden im empirischen Arbeitsteil Auswirkungen kooperativer Trainingsformen auf das „Entscheidungsverhalten“ talentierter Nachwuchsspieler bzw. das „Effektverhalten individualtaktischer Aktionen“ analysiert. Gleichermaßen werden Effekte kooperativer Trainingsformen im Bereich der „Teamkompetenz“ überprüft. Es bleibt festzuhalten, dass es bei den kooperativ Trainierenden im Entscheidungsverhalten zu einer nachhaltigen (Intervall AT - RT) signifikanten Verbesserung kommt - bei traditionell trainierten Probanden ist ein diesbezüglicher Fortschritt im Rahmen dieser Untersuchung nicht zu beobachten. Gleichermaßen signifikant verbessert sich die Teamkompetenz (Solidaritätsfähigkeit) der kooperativ trainierenden Probanden unmittelbar im Anschluss an den Trainingszeitraum (Intervall ET - AT). Im Intervall zum RT tritt zudem keine signifikante Verschlechterung in der späten Phase des Lernprozesses auf. Diese Untersuchungsergebnisse stehen im Einklang mit bisherigen unterrichts- bzw. sportwissenschaftlichen Befunden (GRÖBEN und KRAUSS 2004; BÄHR et al. 2007) und unterstützen den im Theorieteil dieser Arbeit entwickelten Ansatz einer Implementierung kooperativer Trainingsformen in das Fußball-Juniorentraining. Hingegen erfährt das Effektverhalten individualtaktischer Aktionen - sprich die erfolgreiche Umsetzung eines Passes, Dribblings oder Torschusses - durch ein traditionelles Training unmittelbar (Intervall ET - AT) eine signifikante Verbesserung. Kooperative Trainingsformen erzielen in diesem Zusammenhang keinen vergleichbaren Effekt. Darüber hinaus lassen sich im Rahmen dieser Untersuchung - aufgrund des vorliegenden Stichprobeneffektes - keine validen Aussagen hinsichtlich der intergruppenspezifischen Entwicklung der Variablen „Entscheidungsverhalten“ und „Effektverhalten individualtaktischer Aktionen“ treffen. An dieser Stelle sei nochmals angemerkt, dass der vorliegende Stichprobeneffekt trotz eines umfassenden Parallelisierungsverfahrens (vgl. 3.4.1) zum Tragen kommt. Daher erscheint es bei weiterführenden Untersuchungen sinnvoll, sich im Rahmen des Parallelisierungsverfahren verstärkt mit der Qualität von Beobachtungs-/ Einteilungskriterien zu beschäftigen bzw. die Beobachtungen der Experten hinsichtlich ihrer Validität zu prüfen. Abschließend betrachtet, sollte es in Anbetracht der Ziele und Schwerpunkte, die im Rahmen der Talentförderung im Juniorenfußball eine Rolle spielen (vgl. DFB-Ausbildungskonzeption), weiterhin ein wissenschaftliches Anliegen sein, aufbauend auf den vorliegenden Befunden und Erhebungsinstrumenten (Bewertungsbogen zum Entscheidungsverhalten und Effektverhalten individualtaktischer Aktionen), Möglichkeiten kooperativer Trainingsformen im Fußball-Juniorentraining zu analysieren. Eine verstärkte Differenzierung zwischen „lernen“, „üben“ und „trainieren“, sollte in diesem Zusammenhang bei zukünftigen Forschungsarbeiten Berücksichtigung finden. Theoretische Begründungszusammenhänge sowie erste positive empirische Ergebnisse kooperativer Trainingsformen konnten mit Hilfe dieser Arbeit aufgezeigt werden.
Der Typ I Interferonrezeptor, der aus den Transmembranproteinen ifnar1 und ifnar2 besteht, nimmt eine wichtige Rolle bei der angeborenen und erworbenen Immunantwort ein. Durch Bindung von Typ I Interferonen werden antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Aktivitäten in der Zelle induziert. Die Wirkung der Interferone wird bereits bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt. Es ist bislang nicht bekannt, wie die verschiedenen Typ I Interferone nach Bindung an einen gemeinsamen Rezeptor, unterschiedliche Zellantworten induzieren. So unterscheiden die Typ I Interferone sich nicht hinsichtlich ihrer Bindungsstelle oder der Stöchiometrie der Bindung an ifnar1 bzw. ifnar2. Sie weisen jedoch unterschiedliche Affinitäten zu den Rezeptoruntereinheiten auf, wobei ihnen eine niedrigere Affinität zu ifnar1 gemeinsam ist. Bislang konnte keine Interaktion zwischen den Rezeptoruntereinheiten nachgewiesen werden. Es wird angenommen, dass bei der Rezeptorassemblierung das Interferon zunächst an ifnar2 bindet und anschließend ifnar1 rekrutiert. Es wird postuliert, dass die unterschiedlichen Zellantworten für verschiedene Typ I Interferone auf Unterschieden in der Stabilität der ternären Komplexe beruhen könnten. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher die Struktur und Dynamik des Interferonrezeptors in vitro für die Typ I Interferone IFNa2 und IFNb charakterisiert. Die Struktur des ternären Komplexes aus den extrazellulären Domänen von ifnar1 und ifnar2 mit IFNa2 wurde mittels Elektronenmikroskopie untersucht. Über Einzelpartikelanalyse aufgereinigter Komplexe von IFN mit den extrazellulären Domänen von ifnar1 (ifnar1-EC) und ifnar2 (ifnar2-EC) konnte ein Strukturmodell des ternären Komplexes erstellt werden. Dieses zeigte eine Verschiebung der membranproximalen Domänen von ifnar1-EC und ifnar2-EC wie sie bereits für den Rezeptor für Erythropoietin und den Wachstumsfaktor beobachtet wurden, welche zu den Typ I Zytokinrezeptoren gehören. Die Struktur des ternären Komplexes ermöglicht als erste Struktur eines Typ II Zytokinrezeptors einen Einblick in die Architektur des Komplexes und mögliche Aktivierungsmechanismen. Die Strukturen der Komplexe für die verschiedenen Typ I Interferone IFNa2 und IFNb wiesen keine fundamentalen Unterschiede auf, was auf einen gemeinsamen Aktivierungsmechanismus hinweist. Temperatur-abhängige Messungen von Bindungskinetik und –affinität ergaben sehr unterschiedliche Energiehyperflächen für die Ligandenbindung an ifnar1- und ifnar2-EC, und wiesen auf einen mehrstufigen Prozess und mögliche Konformationsänderungen bei der Bindung an ifnar1-EC hin. Zur Analyse der Dynamik von ifnar1-EC wurden daher verschiedene fluoreszenzbasierte Assays etabliert. Eine besondere Herausforderung bestand darin, das Protein ortsspezifisch und stöchiometrisch mit zwei verschiedenen Fluorophoren zu koppeln. Ifnar1-EC wurde an verschiedenen Stellen kovalent mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert. Es wurde gezeigt, dass nach Bindung eines geeigneten tris-NTA-Fluorophor-Konjugats an den C-terminalen His-Tag die Fluoreszenz abstandsabhägig durch Förster-Resonanz-Energie-Transfer gelöscht wurde. Für ifnar1-EC wurde eine ligandeninduzierte Abstandsänderung detektiert. Die detaillierte Analyse ergab nach Bindung von IFNa2 eine Abstandszunahme von 13 A vom N- zum C-Terminus. Durch die Interferonbindung nimmt demnach ifnar1-EC eine gestrecktere Konformation ein. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Anwesenheit von ifnar2-EC und für IFNb erhalten. Die Einzelmolekülanalysen mittels Fluoreszenz Korrelationsspektroskopie (FCS) zeigten sowohl einen Verlust der Flexibilität von ifnar1-EC nach Ligandenbindung als auch ein ligandeninduziertes Rearangement der Ig-ähnlichen Domänen. Die Änderung der Flexibilität wurde durch Messungen der Fluoreszenzlebensdauer bestätigt. Untersuchungen der Kinetik der Ligand-induzierten Konformationsänderung mittels Stopped-Flow Messungen bestätigten eine mehrstufige Umorientierung der Ig-ähnlichen Domänen nach Ligandenbindung. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass sich nach Ligandenbindung die Zugänglichkeit des Tryptophans in der membranproximalen Domäne von ifnar1-EC ändert. Da die membranproximale Domäne nicht bei der Ligandenbindung beteiligt ist, deutet dieser Effekt auf eine Propagation der Ligand-induzierten Konformationsänderung in diese Domäne hin. Das Tryptophan könnte mit der Membran interagieren, was auf eine wichtige Rolle der membranproximalen Domäne für die korrekte Orientierung von ifnar1 in der Membran hindeut. Die Stopped-Flow Analyse zeigte, dass es sich hierbei um einen einstufigen Prozess handelt, der mit der Interferonbindung korreliert. Die Ergebnisse wiesen insgesamt auf eine Ligand-induzierte Flexibilitätsänderung und Umorientierung der Ig-ähnlichen Domänen bei ifnar1-EC hin. Vermutlich wird nach Ligandenbindung das Signal in die membranproximale Domäne von ifnar1-EC propagiert. Die Strukturen der ternären Komplexe mit den verschiedenen Typ I Interferonen wiesen keine fundamentalen Unterschiede auf. Auch die Ergebnisse der fluoreszenzbasierten Assays zeigten keine Unterschiede für IFNa2 und IFNb, was die Hypothese stützt, dass die differentielle Aktivität der Interferone nicht auf grundsätzlichen Unterschieden in der Architektur des ternären Komplexes beruht, sondern in der unterschiedlichen Dynamik der Komplexe codiert sein könnte.
Der menschliche Körper ist permanent verschiedenen Mikroorganismen aus der Umwelt ausgesetzt. Dringen diese in den Körper ein, werden sie oder ihre Produkte vom Körper als „fremd“ erkannt und abgewehrt. Dies geschieht über zwei unterschiedliche immunologische Systeme, dem schnell und zuerst reagierenden angeborenen und einem langsamer reagierenden erworbenen Immunsystem. Vom angeborenen Immunsystem erkannt werden so genannte pathogen associated molecular pattern, zu denen auch die CpG-DNA zählt, welche als Ligand des TLR9 identifiziert wurde. CpG- und Non-CpG-ODN sind bislang hauptsächlich an Zellen des Immunsystems erforscht und bewirken dort eine Immunaktivierung und einen pro-inflammatorischen Effekt, der mit dem Ausschütten inflammatorischer Zytokine einhergeht. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sowohl CpG- als auch Non-CpGPTO-ODN an humanen Keratinozyten eine IL-8-Suppression bewirken. Diese IL-8-supprimierende Wirkung wird nicht über den beschriebenen Rezeptor für CpG-DNA TLR9 entfaltet, sondern vermutlich mittels direkter physikalischer Interaktion mit IL-8 selbst. Durch diese Maskierung des IL-8 kann das Chemokin im ELISA nicht mehr detektiert werden. Des Weiteren gelang im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit der funktionelle Nachweis, dass auch in vivo (im Kontaktdermatitis-Mausmodell) bei topischer Applikation eine anti-inflammatorische Wirkung durch eine Non-CpG-ODN-haltige Salbe erzielt werden kann. Auf intakter Haut, welche permanent mit einer eigenen Mikroflora besiedelt und somit auch permanent mit bakterieller DNA konfrontiert ist, lösen CpG- und Non-CpG-ODN eine Immunsuppression aus, vermutlich als Schutz vor überschießenden Entzündungen der Haut. Außerdem konnte anhand konfokaler Laser-Scan Mikroskopie gezeigt werden, dass die verwendeten ODN längen- und sequenzspezifisch in Keratinozyten aufgenommen und innerhalb der Zellen transportiert werden. Hier zeigte sich, dass Sequenzen, welche bei der IL-8-Suppression nur geringe oder keine Effekte zeigen, direkt in den Nukleus oder die Nukleoli transportiert werden, wo sie vermutlich an nukleare Bestandteile gebunden oder abgebaut werden. Untersuchungen zum Penetrationsverhalten der ODN an Multilayern zeigten, dass die ODN auch hier längenabhängig in tiefere viable Schichten gelangen. Die Untersuchungen zum Penetrations- und Aufnahme-Verhalten der ODN ist für einen möglichen therapeutischen Einsatz der ODN von hohem Interesse. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit gelang zudem erstmals der Nachweis, dass PTO-ODN in der Lage sind, die zum angeborenen Immunsystem zählenden anti-mikrobiell wirksamen Substanzen HbD2, HbD3 und Psoriasin zu induzieren. Diese werden in der Haut synthetisiert und schützen gegen eine ganze Reihe von Mikroorganismen. Anhand Promoter-Aktivitätsstudien konnte demonstriert werden, dass die verwendeten ODN eine Aktivierung von NF K B vermitteln, welche in direktem Zusammenhang mit einer HbD2-Induktion steht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CpG- und Non-CpG-ODN zwar als "fremd" und potentiell gefährlich in intakter Haut erkannt werden, wodurch eine Induktion von anti-mikrobiell wirksamen Substanzen ausgelöst wird. Gleichzeitig findet jedoch eine IL-8-Suppression (in vitro), beziehungsweise eine anti-inflammatorische Wirkung (in vivo) statt, welche vermutlich vor überschießenden Immunreaktionen der Haut schützen sollen.
The µ-opioid receptor is the primary target structure of most opioid analgesics and thus responsible for the predominant part of their wanted and unwanted effects. Carriers of the frequent genetic µ-opioid receptor variant N40D (allelic frequency 8.2 - 17 %), coded by the single nucleotide polymorphism A>G at position 118 of the µ-opioid receptor coding gene OPRM1 (OPRM1 118A>G SNP), suffer from a decreased opioid potency and from a higher need of opioid analgesics to reach adequate analgesia. The aim of the present work was to identify the mechanism by which the OPRM1 118A>G SNP decreases the opioid potency and to quantify its effects on the analgesic potency and therapeutic range of opioid analgesics.
To elucidate the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the effects of opioid analgesics, brain regions of healthy homozygous carriers of the OPRM1 118A>G SNP were identified by means of functional magnetic resonace imaging (fMRI), where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation. Afterwards, the µ-opioid receptor function was analyzed on a molecular level in post mortem samples of these brain regions. Finally, the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the analgesic and respiratory depressive effects of opioids were quantified in healthy carriers and non-carriers of OPRM1 118A>G SNP by means of experimental pain- and respiratory depression-models.
To identify pain processing brain regions, where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation, we investigated the effects of different alfentanil concentration levels (0, 25, 50 and 75 ng/ml) on pain-related brain activation achieved by short pulses (300 msec) of gaseous CO2 (66% v/v) delivered to the nasal mucosa using a 3.0 T magnetic head scanner in 16 non-carriers and nine homozygous carriers of the µ-opioid receptor gene variant OPRM1 118A>G. In brain regions associated with the processing of the sensory dimension of pain (pain intensity), such as the primary and secondary somatosensory cortices and the posterior insular cortex, the activation decreased linearly in relation to alfentanil concentrations, which was significantly less pronounced in OPRM1 118G carriers. In contrast, in brain regions known to process the affective dimension of pain (emotional dimension), such as the parahippocampal gyrus, amygdala and anterior insula, the pain-related activation disappeared already at the lowest alfentanil dose, without genotype differences.
Subsequently, we investigated the µ-opioid receptor-expression ([3H]-DAMGO saturation experiments, OPRM1 mRNA analysis by means of RT-PCR), the µ-opioid receptor affinity ([3H]-DAMGO saturation and competition experiments) and µ-opioid receptor signaling ([35S]- GTPγS binding experiments) in post mortem samples of the human SII-region, as a cortical projection region coding for pain intensity, and lateral thalamus, as an important region for nociceptive transmission. Samples of 22 non-carriers, 21 heterozygous and three homozygous carriers of OPRM1 118A>G SNP were included into the analysis. The receptor expression and receptor affinity of both brain regions did not differ between non-carriers and carriers of the variant N40D. In non-carriers, the µ-opioid receptors of the SII-region activated the receptor bound G-protein more efficiently than those of the thalamus (factor 1.55-2.27). This regional difference was missing in heterozygous (factor 0.78-1.66) and homozygous (factor 0.66-1.15) carriers of the N40D variant indicating a reduced receptor-G-protein-coupling in the SII-region.
Finally, the consequences of the alteration of µ-opioid receptor function in carriers and noncarriers of the genetic variant was investigated using pain- and respiratory depression-models. Therefore, 10 healthy non-carriers, four heterozygous and six homozygous carriers of the µ- opioid receptor variant N40D received an infusion of four different concentrations of alfentanil (0, 33.33, 66.66 and 100 ng/ml). At each concentration level, analgesia was assessed by means of electrically (5 Hz sinus 0 to 20 mA) and chemically (200 ms gaseous CO2 pulses applied to the nasal mucosa) induced pain, and respiratory depression was quantified by means of hypercapnic challenge according to Read and recording of the breathing frequency. The results showed that depending on the used pain model, both heterozygous and homozygous carriers of the variant N40D needed 2 – 4 times higher alfentanil concentrations to achieve the same analgesia as non-carriers. This increase seems to be at least for homozygous carriers unproblematic, because to reach a comparable respiratory depression as non-carriers, they needed 10-12 times higher alfentanil concentrations.
The results of this work demonstrate that the µ-opioid receptor variant N40D causes a regionally limited reduction of the signal transduction efficiency of µ-opioid receptors in brain regions involved in pain processing. Thus, the painful activation of sensory brain regions coding for pain intensity is not sufficiently suppressed by opioid analgesics in carriers of the variant N40D. Due to the insufficient suppression in hetero- and homozygous carriers of the variant N40D, the concentration of opioids has to be increased by a factor 2 - 4, in order to achieve the same analgesia as in non-carriers. At the same time, the respiratory depressive effects are decreased to a greater extent in homozygous carriers of the N40D variant as they need a 10 - 12 times higher opioid concentration to suffer from the same degree of respiratory depression as non-carriers. Due to the increased therapeutic range of opioid analgesics, an increase of the opioid dose seems to be harmless, at least for homozygous carriers of the N40D variant.
High field strength element systematics and Lu-Hf & Sm-Nd garnet geochronology of orogenic eclogites
(2008)
Concerning the Bulk Silicate Earth (BSE), the depleted mantle and the continental crust are thought to balance the budget of refractory and lithophile elements, resulting in complementary trace element patterns. However, the two high field strength elements (HFSE) Niob and Tantal appear to contradict this mass balance. All reservoirs of the silicate Earth exhibit subchondritic Nb/Ta ratios, possibly as a result of Nb depletion. The two HFSE Zr and Hf on the other hand seem not to be fractionated between the silicate reservoirs. They show more or less chondritic Zr/Hf ratios. In this study a series of orogenic eclogites from different localities was analyzed to determine their HFSE concentrations and to contribute to the question if eclogites could form a hidden reservoir to account for the mass imbalance of the BSE. The results show that the orogenic eclogites have subchondritic Nb/Ta ratios and near chondritic Zr/Hf ratios. The investigated eclogites show no fractionation of Nb/Ta ratios and no enrichment of Nb compared to e.g. MOR-basalts, the likely precursor of these rocks. With an average Nb/Ta ratio of 14.9 these eclogites could not balance the differences between BSE and chondrite. Additionally, with an average Nb/Ta ≈ MORB they also cannot balance the small differences in the Nb/Ta of the crust and the mantle. LA-ICPMS analyses of rutiles in these eclogites reveal a zonation of Nb/Ta ratios in this mineral, with rutile cores having higher Nb/Ta than rutile rims. As a consequence, Laser Ablation data of rutiles have to be evaluated carefully and cannot necessarily reflect a bulk rock Nb and Ta composition, although over 90% of these elements reside in rutile.
Bei endogenen Retroviren handelt es sich um feste Bestandteile des Genoms. Im Fall von PERV (porzine endogene Retroviren) existieren zusätzlich infektiöse, xenotrope Vertreter. Aufgrund dieser Tatsache ist es notwendig, diese replikationskompetenten Proviren aus dem Genom potentieller Donortiere für die Xenotransplantation zu entfernen. Mit dem Wissen um die chromosomale Lage und der damit verbundenen Möglichkeit des Nachweises per PCR wurde im Rahmen dieser Arbeit gezeigt, dass aufgrund einer polymorphen Verteilung ein Ausschluss dieser funktionellen Proviren, mittels konventioneller Züchtung, möglich ist. Allerdings stellen sowohl die deletierten und mutierten proviralen Sequenzen durch eine Rekombination oder eine Komplementation, als auch ekotrope PERV-C ein Restrisiko im Falle einer Xenotransplantation dar. Es ist eine PERV-A/C Rekombinante beschrieben ex vivo worden, welche eine höhere Infektiösität aufweist als alle bisher untersuchten PERV. Bis auf die Rezeptor-Bindedomäne stellt dieses Virus ein PERV-C dar. Deshalb sollten chromosomal PERV-C identifiziert werden, um bei polymorpher Verteilung im Schweinegenom durch entsprechende Züchtung diese aus dem Genom heraushalten zu können. Im Rahmen dieser Arbeit ist es mit Hilfe einer speziellen PCR gelungen sieben Integrationsorte von PERV-C zu identifizieren. Da das Genom des Schweins bisher noch nicht komplett sequenziert ist, war es noch nicht möglich die gefundenen chromosomalen Bereiche zu kartieren. Dies wäre wiederum die Basis für eine Durchmusterung von Schweinen auf die Anwesenheit der gefundenen Proviren. Des Weiteren ist noch nicht bekannt, ob es sich bei diesen PERV-C um vollständige Proviren handelt, da aufgrund der verwendeten PCR und der sehr hohen Homologie verschiedener PERV untereinander nur provirale 3'Enden mit entsprechenden Flanken identifiziert werden konnten. Zusätzlich wurden in den Proben transgener Schweine PERV-C env spezifische Anteile nachgewiesen. Die Verteilung dieser Sequenzen, welche ebenfalls polymorph ist, gibt zwar keinen Aufschluss über die Anwesenheit eines Volllängen Provirus, jedoch ist aufgrund dieser Verteilung gleichfalls ein Ausschluss dieses Virus durch herkömmliche Züchtung möglich. Auf der anderen Seite besteht ein weiteres Risiko nach einer Xenotransplantation, wenn ein infektiöses PERV durch Komplementation gebildet wird, welches als Erbinformation ein env-deletiertes Provirus trägt. Das komplementierte PERV könnte potentiell, nach erfolgter Xenotransplantation, menschliche Zellen infizieren. Daraufhin wäre es zwar nicht mehr in der Lage infektiöse Partikel zu bilden, jedoch besteht noch das Risiko einer Retrotransposition, welche an sich schon mutagen wirkt. Zusätzlich könnten durch diesen Vorgang Gene zerstört oder Onkogene angeschaltet werden. Um dieses Risiko abschätzen zu können, wurden im Rahmen dieser Arbeit modifizierte Proviren von PERV-B(33) und MoMLV (Positivkontrolle) hergestellt und in einem Retrotranspositions Assay getestet. Die Modifikation der Proviren beinhaltete die Deletion des für die Retrotransposition nicht notwendigen env-Leserahmens, im Austausch gegen eine inserierte Indikatorkassette für die Retrotransposition (neoint). Im Rahmen der in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnte im Fall des Molekularklons PERV-B(33) eine Frequenz der Retrotransposition von maximal 1,2*10-6 pro Zelle und Generation ermittelt werden. Demzufolge stellt eine Retrotransposition von env-deletierten proviralen porzinen Sequenzen nach erfolgter Xenotransplantation ein minimales Risiko dar.
Disruption of the complex gastrointestinal ecosystem between the resident microflora and the colonic epithelial cells has been associated with increased inflammation and altered cell growth. Possible endpoints of this disturbance are IBD and CRC. The data presented in this thesis, entitled "PPARgamma as molecular target of epithelial functions in the gastrointestinal tract", shed further light on the underlying molecular mechanisms contributing to the well ordered homeostasis of this gastrointestinal ecosystem. Except for elucidating important roles for mesalazine and the dietary HDAC inhibitors butyrate and SFN in a) the modulation of cellular growth, b) the induction of APs, and c) the control of NFkappaB signalling in CRC cells, the involvement of the nuclear hormone receptors PPARgamma und VDR as "gatekeepers" in these intricate regulatory mechanisms were established. Future work will be engaged in analysing whether these in vitro findings are also physiologically relevant in regard to prevention and therapy of gastrointestinal diseases. Within the scope of this work, in Paper I and II it could be demonstrated that butyrate and mesalazine act via PPARgamma to induce their anti-proliferative and pro-apoptotic actions along the caspase signalling pathway. Activation of the intrinsic and extrinsic signalling trail and the down-regulation of anti-apoptotic proteins are responsible for increased caspase-3 activity caused by butyrate. In contrast, mesalazine merely activates this cascade via the extrinsic trail and the IAPs. Moreover, a signal transduction pathway leading to increased cell death via p38 MAPK - PPARgamma - caspase-3 in response to butyrate was unveiled. In addition, there is strong evidence that mesalazine-mediated pro-apoptotic and growth-inhibitory abilities are controlled by PPARgamma-dependent and -independent mechanisms which appear to be triggered at least in part by the modulation of the tumor suppressor gene PTEN and the oncoprotein c-myc, respectively. In Paper III and IV the induction of the APs HBD-2 and LL-37 in response to the dietary HDAC inhibitors butyrate and SFN was pinpointed. Regarding the molecular events of this regulation, the data presented in this thesis provide strong evidence for the involvement of VDR in HBD-2- and LL-37-induced gene expression, while the participation of PPARgamma was excluded. Moreover, the role for p38 MAPK and TGF-beta1 in the up-regulation of LL-37 caused by butyrate was established. In contrast, SFN-mediated induction of HBD-2 is modulated via ERK1/2 signalling. The findings in Paper V clearly refer to the involvement of the nuclear hormone receptors PPARgamma and VDR in butyrate-mediated suppression of inducible NFkappaB activation dependent on the stimulated signalling pathway caused by LPS or TNFalpha. Moreover, an inhibitory role for VDR in the regulation of basal NFkappaB activation was revealed. On the contrary, a modulating role for PPARgamma on basal NFkappaB could be debarred. Altogether the data presented in this thesis not only provide new insights in the understanding of the fundamental gastrointestinal physiology regulated by nuclear hormone receptors, but also may offer opportunities for the development of potential drug targets and therapeutic strategies in the treatment of IBD and CRC.
Background Over the past years a variety of host restriction genes have been identified in human and mammals that modulate retrovirus infectivity, replication, assembly, and/or cross-species transmission. Among these host-encoded restriction factors, the APOBEC3 (A3; apolipoprotein B mRNA-editing catalytic polypeptide 3) proteins are potent inhibitors of retroviruses and retrotransposons. While primates encode seven of these genes (A3A to A3H), rodents carry only a single A3 gene. Results Here we identified and characterized several A3 genes in the genome of domestic cat (Felis catus) by analyzing the genomic A3 locus. The cat genome presents one A3H gene and three very similar A3C genes (a-c), probably generated after two consecutive gene duplications. In addition to these four one-domain A3 proteins, a fifth A3, designated A3CH, is expressed by read-through alternative splicing. Specific feline A3 proteins selectively inactivated only defined genera of feline retroviruses: Bet-deficient feline foamy virus was mainly inactivated by feA3Ca, feA3Cb, and feA3Cc, while feA3H and feA3CH were only weakly active. The infectivity of Vif-deficient feline immunodeficiency virus and feline leukemia virus was reduced only by feA3H and feA3CH, but not by any of the feA3Cs. Within Felidae, A3C sequences show significant adaptive selection, but unexpectedly, the A3H sequences present more sites that are under purifying selection. Conclusion Our data support a complex evolutionary history of expansion, divergence, selection and individual extinction of antiviral A3 genes that parallels the early evolution of Placentalia, becoming more intricate in taxa in which the arms race between host and retroviruses is harsher.
Hintergrund: In den letzten Jahren wird die Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) vermehrt zur Korrektur von Fehlsichtigkeiten eingesetzt. Ziel der vorliegenden Studie war es die Veränderungen der Hornhautvorder- und -rückfläche innerhalb eines Jahres nach LASIK zu untersuchen. Material und Methoden: Von April 2000 bis November 2001 wurde an der Klinik für Augenheilkunde der Johann Wolfgang Goethe-Universität LASIK-Operationen durchgeführt und 47 Patienten mit Myopie (von -1,25 dpt bis -9,25 dpt mit einem Astigmatismus <= -1,0) in diese Studie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv umfasste Personen im Alter von 20 bis 57 Jahren, wobei das Durchschnittsalter 37,0 Jahre betrug. Der Eingriff wurde mit einem Excimer-Laser Modell Technolas Keracor 217 (Bausch & Lomb) durchgeführt. Als Keratom wird das Hansatome* (Bausch & Lomb) verwendet; der Flapdurchmesser betrug 9,5 mm. Die Patienten wurden prüoperativ, einen Monat postoperativ und ein Jahr postoperativ mit dem Orbscan II-Topographiegerät (Bausch & Lomb/Orbtek), welches Auskunft über Topographie der Hornhautvorder- und Hornhautrückfläche im dreimensionalen Raum sowie der Hornhautdicke gibt, untersucht. Ausgewertet wurden bei den Patienten zu den oben genannten Zeitpunkten die Brechkraft der Hornhautvorder- und -rückfläche mittels der axial-keratometrischen Karten und die Elevation mit Hilfe von Höhenkarten. Ergebnisse: Die Keratometrie der Hornhautvorderfläche zeigte initial nach LASIK eine Abnahme, dann aber eine geringe Zunahme während eines Jahres. Bei der Rückfläche ist eine progrediente Abnahme zu beobachten. Die Elevation der Hornhaut im Zentrum verändert sich nach LASIK folgendermaßen: sie nimmt initial postoperativ in der Hornhautvorderfläche ab, im Verlauf eines Jahres nimmt sie jedoch zu. Bei der Hornhautrückfläche wurde eine progrediente Zunahme der Elevation beobachtet. Mittels multipler Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass erwartungsgemäß - die Veränderung der Keratometrie der Hornhautvorderfläche durch die Höhe des behandelten sphärischen Äquivalents beeinflusst wird. Eine Beteiligung weiterer Faktoren konnten in dieser Studie nicht signifikant nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Nach myoper LASIK zeigt sich von der Höhe des angestrebten sphärischen Äquivalentes abgesehen, kein Hinweis auf andere Faktoren, die die Veränderung der Hornhautvorder- und Rückfläche signifikant beeinflussen.
Stéphane Dufoix schreibt im Vorwort, das vorliegende Buch (das in etwas kürzerer Fassung 2003 auf französisch in der Reihe "Que sais je" erschien) habe "a somewhat schizophrenic character". Es handele von "Diaspora", sei aber von einem Autor verfasst, der an die Nützlichkeit von Diaspora als Forschungsbegriff nicht glaube. Nach der Lektüre von rund 100 Seiten luzidem und konzisem Text weiß man garantiert etwas über Diaspora, was man vorher nicht gewusst hat, und man wird vermutlich die Skepsis des Autors im doppelten Sinne teilen: gegenüber der Nützlichkeit des Begriffs als analytischem Instrument, und gegenüber der Annahme, dass der Begriff bald durch andere ersetzt werden wird. ...
Hans von Hentig war ein impulsiver Abenteurer mit wenig Respekt vor Autorität. Und er war ein extrem schreibfreudiger Wissenschaftler, der zu den Begründern einer modernen, durch die Verbindung juristischer und medizinisch-psychologischer Kenntnisse und Zugänge bestimmten Kriminologie gehörte. Hans von Hentig wurde 1887 als Sohn des Rechtsanwalts Otto Hentig geboren. Dieser hatte zunächst in Berlin praktiziert, bevor er als Spezialist für Wirtschaftsrecht 1893 zum Verwalter der Güter Karl Egon IV. zu Fürstenberg und 1900 zum Staatsminister des Herzogtums Sachsen Coburg und Gotha wurde; letzteres Amt brachte der Familie die Nobilitierung ein. ...
Rezensionen zu: Die Religionen der Welt – Ein Almanach zur Eröffnung des Verlags der Weltreligionen. Verlag der Weltreligionen, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-458-72000-3, 415 Seiten, 10 Euro. Jean-Pierre Wils : Gotteslästerung. Verlag der Weltreligionen, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-458-71006-6, 210 Seiten, 17,80 Euro. Peter Sloterdijk : Gottes Eifer. Vom Kampf der drei Monotheismen Verlag der Weltreligionen, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-458-71004-2, 218 Seiten, 17,80 Euro. Michael Hochgeschwender : Amerikanische Religion. Evangelikalismus, Pfingstlertum und Fundamentalismus Verlag der Weltreligionen, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-458-71005-9, 316 Seiten, 19,80 Euro. Michael Krupp : Einführung in die Mischna Verlag der Weltreligionen, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-458-71002-8, 223 Seiten, 17,80 Euro.
Soll »Theologie« gleich welcher Konfession oder Religion überhaupt an der neuen Frankfurter Stiftungsuniversität gelehrt werden? »Gerade die Stifterfamilien jüdischer Herkunft legten oft Wert darauf, daß die von ihnen ins Leben gerufene Anstalt eine weltliche, säkularisierte und liberale sein solle «, konstatiert der Frankfurter Historiker Notker Hammerstein und fährt fort: Konfessionszugehörigkeit wie Glaubensfragen sollten keine Rolle spielen. Ausschließlich Religionswissenschaften – also die kritisch-analytische Behandlung aller Konfessionen im Rahmen der Geisteswissenschaften – galt ihnen [den Stifterfamilien jüdischer Herkunft] als wünschenswert.« Der damals vom Frankfurter Oberbürgermeister Franz Adickes um Rat gefragte Berliner Wissenschaftsorganisator und Gelehrte Adolf von Harnack antwortete: »Unsere Kultur ist von evangelisch-protestantischem Geist durchtränkt, und eine Universität darf Lehrstühle nicht entbehren, die sich mit den Wurzeln desselben beschäftigen.« Von diesem Urteil machten 1914 Oberbürgermeister, Stadtverordnete und Stifter keinen Gebrauch: Ihre Vorstellungen entsprachen nicht dem hergebrachten Universitätsmodell und sie lehnten eine Theologische Fakultät – gleich in welcher Form – in Frankfurt ab. Bei dieser Entscheidung dürften neben Bedarfs- und Finanzfragen auch weltanschauliche Aspekte eine Rolle gespielt haben: der Szientismus, also der Glaube an den Fortschritt durch Wissenschaft, sowie die laizistischen linksliberalen beziehungsweise sozialistischen Bestrebungen einer Privatisierung der Religion (»Religion ist Privatsache! «), die auch in einem großbürgerlichen Gewand auftrat. Es wäre allerdings vordergründig, das »weltlich, säkularisiert und liberal« lediglich als Gegensatz zu »christlich « zu definieren, wurde doch jede Theologie ausgeschlossen. Und wie positionierten sich die Theologen: 1913 betonten gerade die liberalen Frankfurter Pfarrer Wilhelm Bornemann, Erich Foerster und Wilhelm Lueken, die später im Rahmen der Philosophischen Fakultät an der Universität Frankfurt Theologie lehrten: Wir erhoffen, »daß die Verbreitung der Einsicht in den gebildeten Kreisen unserer Heimatstadt, daß eine wissenschaftliche Bearbeitung der Fragen, die das Gesamtgebiet der Theologie umfaßt, nicht dauernd ausgeschlossen bleiben darf von einer Hochschule, deren Aufgabe, wenn sie anders den Namen einer Universität zu Recht führen will, eben die Erkenntnis der ganzen Wirklichkeit des Lebens ist.« »Denkender Glaube« als Ursprungsakt von Theologie (Hermann Deuser), Theologie als »Reflexion der Glaubenskommunikation « (Ingolf Dalferth) – so werden das später Frankfurter Theologen ausdrücken. Die Pfade der Entstehung einer universitären Theologie in Frankfurt bleiben bis heute verschlungen, sowohl was die äußerliche Wissenschaftsorganisation betrifft als auch die Inhalte; dies soll im Folgenden in Auszügen skizziert werden.
Die Frage nach dem Stellenwert der »jüdischen Religionswissenschaft « an der Universität Frankfurt lässt sich nur beantworten, wenn man deutlich macht, welche Haltung die Frankfurter Hochschule im Laufe ihrer Geschichte generell gegenüber der Errichtung Theologischer Fakultäten beziehungsweise der Einführung einer konfessionellen Lehre einnahm. Um es gleich vorweg zu sagen: Frankfurt war in den 1920er Jahren die einzige deutsche Universität, an der ein konfessionell gebundener Lehrauftrag für »Jüdische Religionswissenschaft und Ethik« existierte – ausgeführt wurde er von Martin Buber. Dem Kulturhistoriker Wolfgang Schivelbusch zufolge war die Frankfurter Universität in der Weimarer Republik die »bürgerlichste Hochschule in Deutschland«. Wie die Spitzenuniversitäten in Amerika verstand sie sich als eine moderne säkulare Bildungseinrichtung. Als einzige deutsche Hochschule besaß sie keine Theologische, dafür aber die landesweit erste Wirtschafts- und Sozialwissenschaftliche Fakultät. Gegenüber dem Staat hatte sie sich dank des privaten Stiftergeistes eine große Unabhängigkeit bewahrt. Dagegen befürchteten die Mitglieder der deutschen Rektorenkonferenz geschichtslose amerikanische Verhältnisse, als sie im Vorfeld der Universitätsgründung erfuhren, dass die Frankfurter entschlossen waren, gegebenenfalls auf eine Theologische Fakultät zu verzichten. Sie mahnten den Bestand der »Kulturnation« an und verwiesen darauf, dass in Deutschland Theologische Fakultäten aufgrund staatsrechtlicher und kulturhistorischer Traditionen integraler Bestandteil der Universitätsverfassung seien. ...
Menschen mit einer autistischen Störung verstehen nicht, was Körpersprache, Mimik und Gestik über den anderen verrät. Zu 90 Prozent sind diese Defizite genetisch bedingt. Bei der Fülle der beteiligten Gene ist es allerdings schwierig zu entschlüsseln, wie daraus abweichende Hirnstrukturen und -schaltungen entstehen. Autismus ist daher auch nicht heilbar. Bei frühzeitiger Erkennung kann eine intensive Therapie, wie sie das Autismus-Therapiezentrum Frankfurt anbietet, aber den Kindern helfen, die nonverbalen Signale des sozialen Austauschs zu interpretieren. ...
Seit den 1920er Jahren ist eines der »Sondersammelgebiete« der Bibliothek Johann Christian Senckenberg die Biologie. Im 21. Jahrhundert bündelt die Virtuelle Fachbibliothek Biologie, kurz: vifabio, Informationen aus Büchern, Zeitschriften und dem Internet nutzerfreundlich an einem Ort. In einem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Projekt wird das Internetportal von einem Projektteam an der Universitätsbibliothek Frankfurt zusammen mit weiteren Partnern eingerichtet und kontinuierlich weiterentwickelt. Das Angebot für Biologinnen und Biologen in Forschung, Lehre und Studium ist überregional und kostenlos nutzbar. Auch naturkundlich Interessierte können dort wertvolle Informationen finden. Schon eine der beiden Vorläuferbibliotheken der heutigen Universitätsbibliothek, die Senckenbergische Bibliothek, sammelte Fachliteratur zur Biologie, Botanik und Zoologie. Heute werden fachlich relevante Veröffentlichungen weltweit gekauft, katalogisiert und verfügbar gemacht. Publikationen aus den anwendungsbezogenen Bereichen der Land- und Forstwirtschaft, Biotechnologie, Medizin, Pharmazie und Tiermedizin werden hingegen nach den Vorgaben der DFG in der Regel nicht angeschafft. In Frankfurt werden über 3500 Zeitschriften laufend gehalten und fast ebenso viele Monografien jährlich gekauft. Wissbegierige aller Disziplinen versuchen zunehmend Informationen im Internet zu finden und den Gang zur Bibliothek nur als »letztes Mittel« einzusetzen. Um diesem Interesse zu begegnen, stellen Bibliotheken immer größere Teile ihres Angebots auch über das Internet zur Verfügung – sofern die Lizenzbedingungen dies erlauben. Dem kommt die Virtuelle Fachbibliothek Biologie entgegen und bietet darüber hinaus noch weitere fachspezifische Angebote. Die Virtuelle Fachbibliothek Germanistik (www. germanistik-im-netz.de) ist bereits seit Juni 2006 online. In Vorbereitung sind die Virtuelle Fachbibliothek Kommunikations- und Medienwissenschaft/ Publizistik, Film- und Theaterwissenschaft (www.vifakomfit.de/) sowie die Virtuelle Fachbibliothek »Afrika südlich der Sahara«. Insgesamt sind rund 40 von der DFG geförderte Fachportale bequem über das Portal www.vascoda.de zugänglich. ...
Ein Frankfurter Publizist und seine Muse : der Briefwechsel zwischen Ludwig Börne und Jeanette Wohl
(2008)
Der erhaltene handschriftliche Nachlass von Ludwig Börne, dem Publizisten, Essayisten und Theaterkritiker, ist zu 90Prozent im Besitz der Stadt- und Universitätsbibliothek Frankfurt. Dabei besteht der größte Teil des Börneschen Werkes aus der Korrespondenz mit Jeanette Wohl oder ist von ihr inspiriert. Von 1816, als die beiden sich in Frankfurt kennen lernten, bis zu seinem Tod 1837 war sie seine wichtigste Bezugsperson. Die komplizierte Beziehung, die sich schon in der Anrede »Mutter, Schwester, Tochter, Freundin, Geliebte, Frau und Braut« spiegelt, durchlief alle Stadien von erklärter Liebe, Hochzeitsplänen, geschwisterlicher Vertrautheit und Treue im Alter. Jeanette Wohl war es auch, die Börne zu seinem Hauptwerk, den »Briefen aus Paris«, ermutigt hat. Anlässlich der geplanten Edition der Briefe entschied sich die Stadt- und Universitätsbibliothek Frankfurt, die durch Risse und Tintenfraß beschädigten Briefe restaurieren und digitalisieren zu lassen. Dank des mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft realisierten Projekts sind die Briefe heute für alle Interessierten über das Internet zugänglich. ...