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Die wichtigste Aufgabe der mitotischen Spindel ist die genaue Segregation der duplizierten Chromosomen in der Mitose. Diese dynamische Struktur wird von sich teilenden Zellen gebildet, um die Bewegung der Chromosomen, das Markenzeichen der Mitose, zu dirigieren. Trotz aller Unterschiede in Form und Größe der Spindeln unterschiedlicher Zelltypen, haben alle eukaryontischen Spindeln fundamentale strukturelle Eigenschaften gemeinsam. Eine der wichtigsten Eigenschaften ist die bipolare Symmetrie. Innerhalb der Spindel sind unterschiedliche Klassen der Mikrotubuli vorhanden, die durch ihre Organisation und durch ihre dynamischen Eigenschaften unterteilt sind. Alle Klassen der Mikrotubuli zeigen dynamische Instabilität. Dennoch weisen die Kinetochor-Mikrotubuli und die Spindel-Mikrotubuli zusätzlich ein anderes Verhalten auf, das als polwärts gerichteter Mikrotubuli-Flux ("Poleward Microtubule Flux") bezeichnet wird. Dabei werden die Tubulin-Untereinheiten stetig an den Plus-Enden der Mikrotubuli eingefügt und dann zu den Minus-Enden getragen, wo sie abgebaut werden. Dieser polwärts gerichtete Mikrotubuli-Flux ist für die Segregation der Chromosomen von großer Bedeutung. Mehrere regulatorische Proteine der Mikrotubuli, einschließlich der destabilisierenden und der depolymerisierenden Proteine, steuern die Dynamik dieser Mikrotubuli, um eine fehlerfreie Bildung der Spindel und eine korrekte Segregation der Chromosomen gewährleisten zu können. Die Kinesin-13 Familie der Depolymerasen gehört zu den prominentesten Modulatoren der Dynamik der Mikrotubuli. Das am Besten charakterisierte und intensiv studierte Mitglied dieser Familie ist das Protein KIF2C/MCAK. Aufgrund der unterschiedlichen Lokalisationen von MCAK während der Mitose, an den Spindelpolen, an den Chromosomen-Armen, an den Centromeren/Kinetochoren, kann MCAK eine Reihe an wichtigen Funktionen erzielen. Allerdings bleibt die Korrektur von Kinetochor-Mikrotubuli Fehlverknüpfungen die wichtigste Aufgabe von MCAK während der Mitose. Diese wesentliche Funktion steht unter der Kontrolle von Aurora B. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass MCAK während der Mitose auch von einem wichtigen Komplex, dem Cyclin B1/CDK1 Komplex, reguliert wird. In der Tat steuert die Kinase CDK1 sowohl die Lokalisation als auch die katalytische Aktivität von MCAK. Mit Hilfe einer systematischen Reihe an Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass MCAK sowohl in vitro als auch in vivo von CDK1 phosphoryliert wird. CDK1 phosphoryliert den katalytischen Bereich von MCAK genau am Threonin 537 und führt zu einer deutlichen Abnahme der Depolymerisierungsaktivität von MCAK in vitro und in humanen Zellen. Diese Inhibition erfolgt wahrscheinlich durch eine Reduzierung der Affinität von MCAK zu den Mikrotubuli-Enden. Die Expression der Phosphostatus-vortäuschenden Mutante T537E in HeLa-Zellen verursachte eine fehlerhafte Verteilung der Chromosomen in der Mitose. Die Chromosomen waren in Anwesenheit der T537E Mutante nicht mehr in der Lage, sich auf der Metaphaseplatte anzuordnen. Darüber hinaus führte die Expression von T537E zu einer signifikanten Reduzierung des centromerischen Abstandes, was auf eine Anhäufung von Kinetochor-Mikrotubuli Fehlverknüpfungen hindeutet. Ferner zeigt die Expression der nichtphosphorylierbaren Mutante T537A in den HeLa-Zellen eine verstärkte Lokalisation an den Spindelpolen, was zum Auftreten von erheblichen Spindel-Aberrationen führte. Basierend auf den Daten der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell entwickelt, in dem die Phosphorylierung von MCAK durch CDK1 früh in der Mitose stattfinden muss, um einerseits MCAK zu inaktivieren und andererseits diese Depolymerase aus den Spindelpolen zu verdrängen. Beide Ereignisse sind für den Aufbau einer bipolaren Spindel unentbehrlich. Zu späteren Zeitpunkten der Mitose muss das Threonin 537 dephosphoryliert werden, um eine Reaktivierung von MCAK an den Centrosomen/Kinetochoren zu ermöglichen. Dies wird die Korrektur-Funktion für Kinetochor-Mikrotubuli Fehlverknüpfungen von MCAK wiederherstellen, was eine korrekte Anordnung der Chromosomen auf der Metaphaseplatte fördert.
Development and characterization of histamine H3 and H4 receptor ligands as pharmacological tools
(2010)
Histamin gilt seit seiner Entdeckung vor ungefähr 100 Jahren als ein wichtiger chemischer Botenstoff im Organismus. Der Transmitter vermittelt pleiotrope Effekte über vier bisher bekannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (H1R-H4R), die in die Regulation vielfältiger physiologischer Funktionen involviert und an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Antagonisten der ubiquitär im Organismus exprimierten H1R und H2R werden weitreichend zur Therapie von allergischen Erkrankungen bzw. Geschwüren im Gastrointestinaltrakt eingesetzt. H3R und H4R sind die jüngsten Vertreter der Histamin-Rezeptor-Klasse (HR). Auf molekularer Ebene zeigen diese beiden Subrezeptoren einen hohen Verwandtschaftsgrad. Sie ähneln sich u.a. bezüglich ihrer Aminosäuresequenz, ihrer Struktur und der Bindungseigenschaften von Liganden. Beide sind funktionell an inhibitorische/olfaktorische G-Proteine gekoppelt. Negative Rückkopplungsmechanismen werden durch ein hohes Maß an konstitutiver Aktivität ermöglicht. Dies unterstreicht die modulierende Funktion beider Rezeptoren, die wichtige physiologische Prozesse im Gleichgewicht hält. Als Auto- und als Heterorezeptor kommt der H3R hauptsächlich im zentralen Nervensystem vor. Er kontrolliert die Synthese und Freisetzung seines endogenen Liganden, moduliert aber auch die Konzentration anderer Neurotransmitter im synaptischen Spalt, die aus ko-lokalisierten Neuronen freigesetzt werden. Aus diesem Grund nimmt das neuronale histaminerge System eine entscheidende Rolle in der Erhaltung physiologischer Prozesse, wie z.B. Erregung, Aufmerksamkeit und Ernährungsverhalten, ein. Ein Ungleichgewicht der Neurotransmitterkonzentrationen kann die Entstehung neuronaler Erkrankungen verursachen, z.B. neurodegenerative Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen oder Übergewicht. Pitolisant ist der erste inverse H3R-Agonist, der sich in Phase III der klinischen Prüfung befindet. Sein erfolgreicher Einsatz bei verschiedenen pathophysiologischen Zuständen kann als Beweis für das H3R-antagonistische Therapieprinzip angesehen werden. Im Gegensatz zum H3R wird der H4R hauptsächlich in der Peripherie exprimiert, wo er an der Modulation des Immunsystems und an der Entstehung entzündlicher Prozesse beteiligt ist. Ergebnisse aus ersten präklinischen Studien sind teilweise widersprüchlich,weisen aber darauf hin, dass H4R-Liganden potenziell zur Therapie von allergischen und entzündlichen Erkrankungen entwickelt werden könnten. In beiden Forschungsgebieten müssen fundamentale Fragen noch geklärt werden, z.B. die Bedeutung von Rezeptor-Isoformen, die Rolle von Rezeptor-Heterodimeren oder die Aufklärung therapeutischer Prinzipien. Zudem müssen Liganden-Bindundgsmodi charakterisiert werden, um in der Zukunft weitere Bindungsareale in den jeweiligen Bindetaschen optimal zu nutzen. Hierdurch können Affinität, Aktivität und Selektivität von Liganden gesteuert werden. Diese Fragestellungen verdeutlichen den Bedarf an neuen Leitstrukturen und pharmakologischen Werkzeugen, die im Rahmen dieser Arbeit synthetisiert wurden. Im Vordergrund des H3R-Projektes standen Prinzipien des bioisosteren Austauschs, um dadurch die Entwicklung verschiedener Vorstufen für Liganden zum Einsatz in bildgebenden Verfahren zu ermöglichen. Ziel des H4R-Projektes war die Etablierung einer neuen Leitstruktur sowie deren Modifikation und Optimierung, um eine für die Aufstellung von Struktur-Wirkungsbeziehungen geeignete Substanzbibliothek zu erhalten. Mit Hilfe verschiedener In-vitro- und In-silico-Experimente wurde diese Bibliothek zur Charakterisierung der H4R-Bindetasche herangezogen und kann zukünftig auch in-vivo verwendet werden. Zu Beginn der Arbeit wurde von wenigen bekannten H4R-Liganden ein Pharmakophormodell abgeleitet. In seinen Grundbausteinen zeigte es große Ähnlichkeit zu einem schon etablierten H3R-Antagonist-Modell, was den hohen Verwandtschaftsgrad der Zielstrukturen widerspiegelte und auf überlappende Struktur-Wirkungsbeziehungen hinwies. Für die Synthese der Liganden bedeutete dies, dass präparative Methoden von einem auf das andere Gebiet übertragen werden konnten. Aufgrund des unterschiedlichen Forschungsstandes werden beide Projekte im Folgenden getrennt behandelt. Die Synthese der nötigen Vorstufen zur Darstellung von H3R-Antagonisten/inversen Agonisten wurde mittels im Arbeitskreis evaluierter Methoden durchgeführt. Standardmethoden wie reduktive Aminierungs- oder Amidierungsreaktionen wurden herangezogen, um das 1-(3-Phenoxypropyl)piperidin-H3R-Pharmakophor (1) zu erweitern. Zusätzlich wurden Triazole als alternative verknüpfende Elemente erprobt, um ein zweites basisches Zentrum, das potenziell Nebenwirkungen hervorruft, zu vermeiden. Die Triazole wurden in einem Klick-Chemie-Ansatz mittels 1,3-dipolarer Zykloaddition nach HUISGEN dargestellt. Sowohl die Zyklisierung als auch die Synthese entsprechender Azid-Vorstufen wurden erfolgreich etabliert und für die Synthese von Liganden aminerger Rezeptoren optimiert. Phenyl- und Benzylgruppen wurden mit dem H3R-Pharmakophor 1 verknüpft, um eine strukturelle Basis zu erhalten, die den Vergleich mit weiteren Liganden ermöglicht. Im Folgenden wurden der zentrale Phenylether sowie die Arylreste im rechten Teil des Pharmakophors durch derartige Gruppen ersetzt, die komplexierende Eigenschaften besitzen und damit zur Darstellung von entsprechenden SPECT (dt. Einzelphotonen- Emissions-Tomografie)-Liganden geeignet sind. Der elektronenziehende und sterisch anspruchsvolle Charakter der Trifluormethylgruppen in Verbindungen 8–10 spiegelt sich sowohl in der reduzierten chemischen Aktivität der jeweiligen Edukte als auch in der nur moderaten H3R-Affinität wider. Daher wurden diese Elemente nicht weiter verfolgt. Mit den Ferrocen-Derivaten 11–15 wurden zum ersten Mal metallhaltige H3R-Liganden entworfen. Die pharmakologische Charakterisierung dieser Verbindungen zeigte, dass die Sandwichkomplexe sich hervorragend zum bioisosteren Ersatz der Phenylreste eignen. Die Affinitäten der analogen Verbindungen sind vergleichbar und liegen im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich. Der invers-agonistische Charakter des H3RPharmakophors wurde anhand der Verbindungen 11 und 15 bestätigt. Eine vorläufige invivo-Testung der hochaffinen Diamine 11 und 12 zeigte keine zufriedenstellenden Ergebnisse und muss durch weiterführende Untersuchungen ergänzt werden. Verbindung 15 wurde zur Weiterentwicklung zu einem potenziellen SPECT-Liganden ausgewählt. Die elektronenziehenden Eigenschaften des verknüpfenden Triazols erleichterten die Umkomplexierung des Ferrocens zu einem (Tricarbonyl)rhenium-Derivat, jedoch konnten Probleme bei der Aufreinigung einer nicht-radioaktiv markierten Analogverbindung mit den zur Verfügung stehenden chromatographischen Methoden nicht bewältigt werden. Gleichwohl wurden mit den Ferrocen-Verbindungen wertvolle bioisostere Analoga entsprechender SPECT-Liganden synthetisiert. Die Einführung von polaren Kojisäure-Derivaten stellte einen weiteren Ansatz zur Entwicklung von Liganden mit komplexierenden Eigenschaften dar. Außerdem sollten die Molekülgröße reduziert werden, um die Blut-Hirn-Gängigkeit zu erleichtern, und neue Leitstrukturen mit potenziell neuroprotektiven Eigenschaften entwickelt werden. In einem Nebenprojekt wurden Rac1-Inhibitoren dargestellt, die Kojisäure als zentrales Element aufwiesen. Die hier etablierten Synthesewege wurden zur Darstellung der H3RLiganden genutzt. Trotz erheblicher, für g-Pyranone typischer Nebenreaktionen konnte eine Reihe von H3R-Liganden synthetisiert werden (18–24). Die Affinitäten dieser Verbindungen zeigten eine auf den rechten Teil des H3R-Pharmakophors beschränkte bioisostere Potenz von Kojisäure-Derivaten. Besonders die Diamine aus dieser Serie sind als Leitstrukturen für die Entwicklung neuroprotektiver Liganden geeignet. Die neuen H3R-Liganden enthalten außergewöhnliche strukturelle Elemente, die in dieser Art zum ersten Mal am H3R getestet wurden. Die Ergebnisse aus den Bindungsstudien zeigten Grenzen und Möglichkeiten des bioisosteren Ersatzes im zentralen und im rechten Teil des Pharmakophors. Die Verbindungen sind wertvolle Modellsubstanzen, die zur Charakterisierung von lipophilen und hydrophilen Arealen in der H3R-Bindetasche verwendet werden können, und eignen sich als Leitstrukturen, um neue H3R-Liganden mit verschiedenen pharmakologischen Schwerpunkten zu entwickeln. Basierend auf einem von wenigen Referenzliganden abgeleiteten Pharmakophormodell wurde das H4R-Projekt mit verschiedenen Screening-Verfahren initiiert. In-silico wurde nach Fragmenten und neuen Pharmakophoren gesucht, um diese im Folgenden mit Hilfe von klassischen Verfahren der medizinischen Chemie zu modifizieren und zu optimieren. Innerhalb einer Strukturklasse wurden zunächst nur wenige Verbindungen synthetisiert. Zeigten diese ein unzureichendes Bindungsverhalten, wurde die Entwicklung eingestellt. In einem virtuellen Screening wurden zwei heterozyklische Strukturen mit Affinitäten im niedrigen mikromolekularen Konzentrationsbereich identifiziert, die zur Entwicklung einer Reihe von Aminopyrimidinen führten. Ähnliche Verbindungen wurden zeitgleich zu unserem Projekt von der pharmazeutischen Industrie untersucht und durch weitreichende Patente geschützt. Die neue Leitstruktur, N4-Benzyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2,4-diamin (46), wurde umfangreich derivatisiert. Prinzipien wie Heteroatom-Austausch, Rigidisierung und Modifikation des Substitutionsmusters am Benzylring nach TOPLISS wurden angewendet, um das Pharmakophor hinsichtlich Affinität, Funktionalität und Selektivität zu diversifizieren und zu optimieren. Die Synthese der Verbindungen 44–71 erfolgte hauptsächlich unter Mikrowelleneinstrahlung. Da konventionelle präparative Methoden keine Produktbildung ermöglichten, wurde eine sequentielle Mikrowellensynthese etabliert, mit Hilfe derer die gewünschte Umsetzung schnell und in hohen Ausbeuten erzielt wurde. Initialschritte zur Darstellung von Fluoreszenzliganden, die auf dem Aminopyrimidin-Pharmakophor basieren, wurden mit Verbindungen 72–75 erfolgreich realisiert. Bezüglich ihrer H4R-Affinität sollten diese Liganden in Zukunft weiter optimiert werden. Struktur-Wirkungsbeziehungen der Verbindung 46 und entsprechender Derivate zeigten, dass Affinitäten im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich durch die Einführung kleiner, lipophiler benzylischer Substituenten in ortho-Position erreicht werden (z.B. durch 2-Cl- und 2-CH3-Reste in Verbindungen 58 und 59). In Verdrängungsstudien wurde das Bindungsverhalten ausgewählter Verbindungen an anderen HR-Subtypen untersucht. Die Liganden zeigten Selektivität in Bezug auf H1R und H2R und eine Präferenz für den H4R gegenüber H3R. Das 2,6-Dichlor-Derivat 62 stellte eine der potentesten und selektivsten Verbindungen dieser Serie dar. Das Substitutionsmuster des Benzylrestes beeinflusste die Effektivität der Liganden in großem Maße: Ortho- und para-substituierte Verbindungen zeigten in [35S]GTPgS-Bindungsstudien Partialagonismus. Mit steigendem Radius der para-Substituenten wurde eine Verschiebung zum neutralen Antagonismus und zum schwachen inversen Agonismus beobachtet, während meta-Substituenten ausgeprägten inversen Agonismus verursachten. Dieser wurde durch die Rigidisierung der Benzylamin-Gruppierung weiter verstärkt. Verbindung 69 zeigte sogar eine höhere invers agonistische Potenz als der Referenzligand Thioperamid. Um Hinweise auf die strukturellen Voraussetzungen für Agonismus und Antagonismus zu erhalten, wurde eine Moleküldynamiksimulation durchgeführt. Nach der virtuellen Ligandenbindung nahmen der Partialagonist 49 und der inverse Agonist 69 gegensätzliche Bindemodi in der H4R-Bindetasche ein. Die Bindung des inversen Agonisten wurde durch einen scheinbaren „ionic lock“, der hier zum ersten Mal postuliert wurde, stabilisiert. Da in-silico-Experimente von anderen Forschergruppen teilweise gegensätzliche Ergebnisse zeigten, sollten zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden, um zu klären, ob unterschiedliche Bindemodi durch gegensätzlicher Effektivitäten oder verschiedene Pharmakophore hervorgerufen werden. Die Aminopyrimidine stellen exzellente pharmakologische Werkzeuge dar. Die große Diversität bezüglich der Effektivität, die innerhalb einer Strukturklasse vom Partialagonismus bis zum inversen Agonismus reicht, bietet eine geeignete Grundlage, um potenzielle therapeutische Anwendungsbereiche von H4R-Liganden zu untersuchen und zu klären, welche Effekte aus der Aktivierung, Blockade oder Hemmung des H4R resultieren. Klassische Methoden der medizinischen Chemie wurden zur Entwicklung von Liganden zweier eng verwandter Zielstrukturen, H3R und H4R, verwendet. Im H4R-Projekt wurden zusätzlich Computer-gestützte Methoden herangezogen. Die Modifizierung und Optimierung verschiedener Leitstrukturen führte zu der Synthese von 75 Endverbindungen. Das H3R-Projekt, aus dem 22 dieser Verbindungen resultierten, fokussierte auf Prinzipien des Bioisosterismus. Triazole, Ferrocene und Kojisäure-Derivate wurden zum ersten Mal in ein H3R-Pharmakophor integriert. Die Eignung dieser Elemente als bioisosterer Ersatz des zentralen Phenylethers oder der Arylreste im rechten Molekülteil wurde untersucht. Mit dem hieraus gewonnenen Wissen wurden SPECT-Ligand-Vorstufen optimiert. Neue Leitstrukturen mit außergewöhnlichen Elementen stellen zudem Modellsubstanzen dar, die zur anhaltenden Charakterisierung der H3R-Bindetasche dienen. Auf dem H4R-Gebiet gehören die Aminopyrimidine zu einer der am weitesten entwickelten Substanzklassen. Die Derivatisierung der 31 synthetisierten Verbindungen verspricht neue Kenntnisse über diese Stoffklasse. Vor allem inverse Agonisten sollten auf ihre therapeutische Anwendbarkeit als Immunmodulatoren untersucht werden. Eine solche Effektivität könnte strukturell durch die Modifikation der meta-substituierten Aminopyrimidine oder durch die Verzweigung der benzylischen Methylengruppe erreicht werden. Eine ausführliche Charakterisierung der in Bezug auf Affinität und Effektivität vielversprechendsten Derivate, z.B. des 2,6-Dichlor-Derivates 62 oder der inversen Agonisten 68-70, sollte in naher Zukunft durchgeführt werden. Um in-vitro-Daten auf präklinische Tierstudien übertragen zu können, sollten die Liganden zusätzlich an H4Rs unterschiedlicher Arten getestet werden, da Spezies-Unterschiede eine solche Extrapolation derzeit nicht zulassen. Anschließend können die Aminopyrimidine als pharmakologische Werkzeuge in grundlegenden pharmakologischen Experimenten eingesetzt werden, um die Untersuchung der (patho)physiologischen Bedeutung des H4R fortzuführen.
Cell stress and cell death
(2010)
Editorial: This special issue on Cell Stress and Cell Death is aimed at bringing together recent developments in the fields of cellular stress and cell death and, in particular, the interplay between cell stress responses and cell death. The special issue opens with a review by S. Fulda et al. which provides an overview of how cells can respond to stress in a variety of ways ranging from the activation of survival pathways to the initiation of cell death that eventually eliminates damaged cells. Whether cells mount a protective response or succumb to death depends to a large extent on the nature and duration of the stress as well as the cell type. For example, milder stresses can lead to protection through activation of the heat shock response or the unfolded protein response (UPR). This review also describes several types of cell death (e.g., apoptosis, necrosis, pyroptosis, or autophagic cell death) and the mechanism by which a cell dies often depends on various exogenous factors as well as the cell’s ability to handle the stress to which it is exposed. The implications of cellular stress responses for human physiology and disease are multifold and are discussed in this review in the context of some major world health issues such as diabetes, Parkinson’s disease, myocardial infarction, and cancer. ...
This work reports on the study of the projectile x-ray emission in relativistic ion-atom collisions. Excitation of K-shell in He-like uranium ions, electron capture into H-like uranium ions and Simultaneous ionization and excitation of initially He-like uranium ions have been studied using the experimental storage ring at GSI. Information about the population of the excited states for the H- and He-like uranium ions, can be obtained by measuring the angular distribution of the decay radiation. Since the Ly_alpha2 transition is isotropic, the intensities of the Ly_alpha1 and K_alpha transitions were normalized to the Ly_alpha2 line. For the K_alpha1 and K_alpha2 transitions originating from the excitation of the He-like uranium ions, no alignment was observed. In contrast, the Ly_alpha1 radiation from the simultaneous ionization-excitation process of the He-like uranium ions shows a clear alignment. It is shown that the alignment of Ly_alpha1 was obtained by the Alignment parameter A_20. The experimental value leads to the inclusion of a magnetic term in the interaction potential. It is interesting to note that in the case of the Ly_alpha1 emission the small M2 contribution added coherently to the E1 transition amplitudes enhances the anisotropy. The capture process of target electrons into the highly-charged heavy ions was studied using H-like uranium ions at an incident energy of 220 MeV/u, impinging on N2 gas-target. It was shown that, the strongly aligned electrons captured in 2p3/2 level will couple with the available 1s1/2 electron which shows no initial directional preference. The magnetic sub-state population of the 2p3/2 electron will be redistributed according to the coupling rules to the magnetic sub-states of the relevant two-electron states. Consequently, the 1^P1 and 3^P2 states are corresponding to the the strongly aligned 2p3/2 state. This leads to the large anisotropy in the corresponding individual ground state transitions contributing to the K_alpha1 emission. Due to the fact that the 1^P1 --> 1^S0 and 3^P2 --> 1^S0 transitions are experimentally not resolved, a more detailed analysis of the angular dependence of the K_alpha1 radiation is required. From the K_alpha1/K_alpha2 ratio, the current results show that the incoherent addition of the E1 and M2 transition components yield to an almost isotropic emission of the total K_alpha1. In contrast to the radiative electron capture, the experimental results for the K-shell single excitation of He-like uranium ions indicate that only the 1^P1 level contributes to the K_alpha1 transition. For this case, the anisotropy parameter beta_20 was found to be -0.20 + 0.03 which is similar to that one calculated for pure E1 transition. This work also reports on the study of a two-electron process: the simultaneous ionization and excitation occurring in relativistic collisions of heavy highly-charged ions with gaseous targets. The investigation was performed on He-like uranium ions impinging upon xenon gas-target at an incident energy of 220 MeV/u. The measurements have been performed at the ESR gas-target using atomic xenon with a typical area density of 10^12 particles/cm^2. In contrast to the solid state target, the use of gas target offers the advantage of clear separation of the one step two-electron process due to the fact that the probability of two consecutive collision in such thin targets is negligible and the double step processes can be excluded. During the process of simultaneous ionization and excitation in He-like uranium ions, one of the ground-state electrons is promoted into the continuum and the other into the L-subshell states of the projectile. To select this process, the Lyman-series radiation has been measured at various observation angles in coincidence with up-charged projectiles (U^91+). From the yields of the Ly_alpha1 and Ly_alpha2 projectile radiation, the relative cross section for the process of simultaneous ionization and excitation was directly determined. The angle dependent measurement of the radiation yields provide information about the angular distributions of the emitted radiation and permits the determination of the alignment parameter A_{20}. This parameter gives information on the level population and the collision impact parameter. The present results (b^exp = 810 fm) show that the simultaneous ionization and excitation is a process which occurs at small impact parameter.
Flusssysteme im mediterranen Raum reagieren besonders sensitiv auf Veränderungen von Umweltbedingungen, z.B. durch Neotektonik, Klimaänderungen und Landnutzung. Geowissenschaftler der Goethe-Universität Frankfurt untersuchen in diesem Zusammenhang das Einzugsgebiet des Rio Palancia (Spanien), um über die Erstellung einer Sediment-Massenbilanzierung die Entwicklungsgeschichte des Systems zu erforschen. Zur Identifizierung und Quantifizierung verschiedener Sediment-Ablagerungstypen wurde das Georadarverfahren (GPR) eingesetzt. Ziel dieser Arbeit ist es, am Beispiel fluvialer Lockersedimente das Zustandekommen von Radargrammen noch besser zu verstehen und möglichst viel Information über den Untergrund aus einem Radargramm zu extrahieren. An 30 Standorten wurden GPR-Messungen durchgeführt und mit Geoelektrik und Rammkernsondierungen kombiniert. Die Einführung einer Bearbeitungs- und Auswertesystematik gewährleistet die Vergleichbarkeit von Radardaten unterschiedlicher Standorte. Als Besonderheit werden die Radargramme jeweils auf zwei verschiedene Arten bearbeitet und dargestellt, um sowohl Strukturen herauszuarbeiten als auch die – zumindest relative – Amplitudencharakteristik zu erhalten. Erst dadurch wird eine Auswertung mithilfe der erweiterten Radarstratigraphie-Methode möglich. Diese setzt sich aus der klassischen Radarstratigraphie und der neu entwickelten Reflexionsanalyse zusammen. Dabei werden systematisch Radar-Schichtflächen, Radareinheiten und Radarfazies ermittelt und anschließend die Amplitudengröße, die Polarität und die Breite der Reflexionen betrachtet. Die Radarstratigraphie liefert objektive Erkenntnisse über Form und Verlauf von Untergrundstrukturen, während mithilfe der Reflexionsanalyse Aussagen zu relativen Änderungen von Wassergehalt, Korngrößenverteilung und elektrischer Leitfähigkeit möglich sind. Mithilfe der Radarstratigraphie wurde die Radarantwort verschiedener Sediment-Ablagerungstypen im Untersuchungsgebiet verglichen. Die Radargramme zeigen unterschiedliche Zusammensetzungen von Radarfazies. Eine Unterscheidung und räumliche Abgrenzung verschiedener Ablagerungstypen mit GPR ist somit durchführbar. Die Dielektrizität des Mediums bestimmt, zusammen mit der elektrischen Leitfähigkeit, die Geschwindigkeit und Dämpfung der elektromagnetischen Welle sowie die Reflexionskoeffizienten. Um das Zustandekommen von Radargrammen im Detail nachvollziehen zu können, ist es notwendig, die Dielektrizitätskoeffizienten (DK) der untersuchten Sedimente zum Zeitpunkt der Messung zu kennen und die Abhängigkeit des DK von petrophysikalischen Parametern zu verstehen. Deshalb wurden Proben aus den Rammkernsondierungen entnommen. Im Labor wurden der Real- und Imaginärteil des DK im Radarfrequenzbereich (mit Schwerpunkt auf 200 MHz) in Abhängigkeit von Wassergehalt, Trockendichte, Korngrößenverteilung und Kalkgehalt mithilfe der Plattenkondensatormethode bestimmt. Der DK ist in erster Linie vom Wassergehalt abhängig. Es konnte eine für die Sedimente im Untersuchungsgebiet charakteristische Wassergehalts-DK-Beziehung ermittelt werden. Die resultierende Kurve ist gegenüber entsprechenden in der Fachliteratur zu findenden Beziehungen verschoben, was vermutlich auf die hohen Kalkgehalte der Proben zurückzuführen ist. Für trockene Sedimente wurde eine Korrelation des DK mit der Trockendichte festgestellt. Bei der Bestimmung der Absorptionskoeffizienten fiel auf, dass Proben mit hohem Tonanteil selbst bei geringen Wassergehalten außerordentlich hohe Dämpfungskoeffizienten aufweisen können. Die charakteristische Wassergehalts-DK-Beziehung wurde für Modellierungen von Radardaten genutzt, die dann mit Messdaten verglichen wurden. Über die Modellierung einer einzelnen Radarspur konnte die spezielle Charakteristik der entsprechenden gemessenen Spur erklärt werden, die durch den Einfluss einer dünnen Schicht zustande kommt, deren Mächtigkeit an der Grenze der theoretischen Auflösung für die verwendete Radarfrequenz liegt. Auf Basis der Erkenntnisse aus der erweiterten Radarstratigraphie an einem Radargramm auf fluvialen Lockersedimenten war es zudem möglich, ein komplettes Radargramm zu simulieren. Es gibt das gemessene Radargramm vereinfacht, aber in guter Übereinstimmung wieder. Die Georadarmethode erwies sich als sehr gut geeignet für die Untersuchung, Identifizierung und Quantifizierung fluvialer Sedimente im Palancia-Einzugsgebiet. Die im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelte erweiterte Radarstratigraphie-Methode stellt ein systematisches und weitgehend objektives Verfahren zur Auswertung von Radargrammen dar, das sich auch auf andere Untersuchungsgebiete übertragen lassen sollte. Durch Laboruntersuchungen wurde der Einfluss petrophysikalischer Parameter auf den DK bestimmt. Über die Modellierungen konnten die Ergebnisse großskaliger Geländemessungen mit denen kleinskaliger Labormessungen verknüpft werden. Die insgesamt gewonnenen Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis von Radargrammen bei.
Suchtverhalten wird zu wesentlichen Anteilen durch die mesolimbische, dopaminerge Signalweiterleitung vermittelt. Daher wurde der gesamte DRD2-Genlokus und ergänzend der ANKK1 rs1800497C>TEinzelnukleotid Polymorphismus (SNP), der früher als „Dopamin D2 Rezeptor Taq1A C>T Polymorphismus“ bezeichnet wurde, auf Assoziationen mit dem Risiko, an einer Opiatabhängigkeit zu erkranken, und dem Methadondosisbedarf einer Methadonsubstitutionstherapie untersucht.
Die Allelfrequenzen der DRD2/ANKK1-Polymorphismen wurden zwischen 85 methadonsubstituierten, kaukasischstämmigen Patienten und 99 zufällig ausgewählten, gesunden kaukasischstämmigen Kontrollen verglichen. Innerhalb der Patientengruppe wurde untersucht, ob die tägliche Methadondurchschnitts- bzw. -höchstdosis im ersten Jahr der Behandlung und die Zeit, bis die Höchstdosis erreicht wurde, mit genetischen Varianten der Gene für DRD2 und ANKK1 assoziiert werden kann.
Verglichen mit der Kontrollgruppe findet sich bei Drogenabhängigen das minor-Allel des DRD2 rs1076560G>T-SNPs (p=0.022, Odds Ratio 2.343) oder der ATCT-Haplotyp des DRD2 rs1799978A>G, rs1076560G>T, rs6277C>T, ANKK1 rs1800497C>T häufiger (p=0.048, Odds Ratio 2.23). Ähnliche Tendenzen zeigen sich für ANKK1 rs1800497C>T (p=0.056, Odds Ratio 2.12) und den TCCTCTT-Haplotyp des DRD2-Rezeptors, der sich aus rs12364283T>C, rs1799732Cdel, rs4648317C>T, rs1076560G>T, rs6275C>T, rs6277C>T und ANKK1 rs1800497C>T zusammensetzt (p= 0.059, Odds Ratio 2.31). Die Methadondurchschnitts– und -höchstdosierungen ließen sich signifikant mit dem DRD2 rs6275C>TSNP assoziieren (p=0.016 für die Durchschnittsdosis und p=0.005 für die Höchstdosis). Träger des rs6275T-Allels benötigten höhere Methadondosierungen als Patienten, die dieses Allel nicht tragen. Zusätzlich wurde diese genetische Variante mit einer längeren Zeitperiode bis zum Erreichen der Methadonhöchstdosis assoziiert (p=0.025).
Zusammenfassend wurde in dieser Dissertationsarbeit der gesamte Genlokus des DRD2-Rezeptors von der Promotorregion bis hin zum ANKK1 rs1800497C>T-Polymorphismus analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen, die den DRD2-Rezeptor betreffen, das Risiko, an einer Opiatabhängigkeit zu erkranken, entscheidend beeinflussen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass der Dosisbedarf zur erfolgreichen Aufrechterhaltung einer Methadonsubstitutionstherapie durch diese Polymorphismen beeinflusst wird.
The Thin Line
(2010)
Arja Salafranca is an accomplished writer, having twice won the Sanlam Literary Award in South Africa. The stories in her new book engage and reel in the reader on that 'thin line' from the start. The carefully drawn characters are haunting: Corinna trapped in her huge teenage body, Cleo in love with a married man after all these years, and poor skinny Mark, as he sees his love teeter away from him.'Ten Minutes to Hate' tells of an armed robbery in a packed theatre, and its effect, emotionally and psychologically, on two of the people involved. 'Collage' is the story of a possessive love so fierce, that only death can resolve it. Searingly honest, sometimes painfully so.
Orthosiphon stamineus Bentham, a medicinal plant in the family Lamiaceae, is used to make a well known herbal tea in many countries including Malaysia. Since its establishment as an important cash crop, the herb has been relatively free from any serious insect problems until recently. In Selangor, Malaysia we observed the herb heavily infested by the lace bug Cochlochila bullita Stål (Heteroptera: Tingidae). This is the first record of its occurrence in Malaysia and also the first record on the host plant, O. stamineus. The lace bug damages the host plant by piercing and sucking young leaves and shoots, resulting in the curling and drying of the leaves and shoots. The infestation pattern and survival of C. bullita on O. stamineus indicates this lace bug has the potential to be a serious pest of this medicinal plant.
In this work we study compact stars, i.e. neutron stars, as cosmic laboratories for the nuclear matter. With a mass of around 1 - 3 solar masses and a radius of around 10km, compact stars are very dense and, besides nucleons, can contain exotic matter such as hyperons or quark matter. The KaoS collaboration studied nuclear matter for densities up to 2-3 times saturation density by analysing kaon multiplicities from Au+Au and C+C collisions. The results show that nuclear matter in the corresponding density region is very compressible, with a compressibility of <200MeV. For such soft nuclear equations of state the maximum masses of neutron stars are ca. 1.8 - 1.9 solar masses, whereas the central densities are higher than 5 times nuclear saturation density and therefore point towards a possible phase transition to quark matter. If quark matter would be present in the interior of neutron stars, so-called hybrid stars, it could be produced already during their birth in supernova explosions. To study this we implement a quark matter phase transition in a hadronic equation of state which is used in supernova simulations. Supernova simulations of low and intermediate mass progenitors and two different bag constants show a collapse of the proto neutron star due to the softening of the equations of state in the quark-hadron mixed phase. The stiffening of the equation of state for pure quark matter halts the collapse and leads to the production of a second shock wave. The second shock wave is energetic enough to lead to an explosion of the star and produces a neutrino burst when passing the neutrinospheres. Furthermore, first studies of the longtime cooling of hybrid stars show, that colour superconductivity can significantly influence the cooling behaviour of hybrid stars, if all quarks form Cooper Pairs. For the so-called CSL phase (colour-spin locking) with pairing energies of several MeV, the cooling of the quark phase is suppressed and the hybrid star appears as a pure hadronic star.
The central structural element of the title compound, C24H29NO2, is a carbazole unit substituted with two acetyl residues and an octyl chain. The acetyl residues are nearly coplanar [dihedral angles = 5.37 (14) and 1.0 (3)°] with the carbazole unit which is essentially planar (r.m.s. deviation for all non-H atoms = 0.025 Å). The octyl chain adopts an all-trans conformation. The crystal packing is stabilized by C—H ... O hydrogen bonds.
The dihydropyrimidine ring of the title compound, C13H15ClN2S, adopts an envelope conformation with five almost coplanar atoms (r.m.s. deviation = 0.054 Å) and the C atom bearing the two methyl substituents deviating from this plane by 0.441 (2) Å. The best plane through the five almost coplanar atoms forms a dihedral angle of 89.56 (5)° with the benzene ring. The crystal packing is characterized by centrosymmetric dimers connected by pairs of N—H ... S hydrogen bonds.
The two rings in the title compound, C11H12N2O4S, are roughly coplanar [dihedral angle = 6.77 (8)°]. Whereas the two outer methyl groups of the three methoxy groups are almost coplanar with the aromatic ring to which they are attached [C—C—O—C torsion angles = 8.5 (3) and -8.3 (3)°], the methyl group of the central methoxy substituent is not [C—C—C—C = -78.4 (3)°]. The crystal packing is stabilized by N—H ... O hydrogen bonding.
Das 2009 erschienene Lehrwerk für Deutsch als Fremdsprache IDIAL. Deutsch im interkulturellen Dialog ist im Rahmen eines gleichnamigen internationalen Projektes entstanden, das von der Europäischen Union im Rahmen des Bildungsprogramms "Lebenslanges Lernen" gefördert und parallel in mehreren Staaten Europas durchgeführt wurde. An dem Projekt beteiligt waren Schulen und Institutionen aus Deutschland sowie germanistische Abteilungen polnischer, slowakischer und bulgarischer Universitäten und Hochschulen. Wie der Titel bereits verrät (Interkultureller DIALog), reflektieret das Lehrwerk die steigende Notwendigkeit des interkulturellen Lernens im europäischen, also sprachenvielfältigen Raum, in dem die Interaktion zwischen den Kulturen die Voraussetzung für einen zufrieden stellenden Austausch zwischen Menschen aus verschiedenen Kulturen darstellt. Das Lehrbuch des slowakischen Teams zielt also nicht nur darauf, die Fremdsprache zu vermitteln und die Deutschkenntnisse der Lernenden zu vertiefen, sondern bietet einen Austausch zwischen der Eigenkultur und der Fremdkultur, wodurch die interkulturelle Kompetenz der Lernenden entwickelt bzw. weiterentwickelt wird. Das Lehrwerk richtet sich an Studierende der Stufe B2 des Europäischen Referenzrahmens und die ersten positiven Erfahrungen an Hochschulen bestätigen, dass sowohl das Gesamtkonzept erfolgreich verfolgt als auch die partiellen Ziele, die das Buch verfolgt, erfolgreich erreicht werden können.
A logical framework consisting of a polymorphic call-by-value functional language and a first-order logic on the values is presented, which is a reconstruction of the logic of the verification system VeriFun. The reconstruction uses contextual semantics to define the logical value of equations. It equates undefinedness and non-termination, which is a standard semantical approach. The main results of this paper are: Meta-theorems about the globality of several classes of theorems in the logic, and proofs of global correctness of transformations and deduction rules. The deduction rules of VeriFun are globally correct if rules depending on termination are appropriately formulated. The reconstruction also gives hints on generalizations of the VeriFun framework: reasoning on nonterminating expressions and functions, mutual recursive functions and abstractions in the data values, and formulas with arbitrary quantifier prefix could be allowed.
The interactive verification system VeriFun is based on a polymorphic call-by-value functional language and on a first-order logic with initial model semantics w.r.t. constructors. It is designed to perform automatic induction proofs and can also deal with partial functions. This paper provides a reconstruction of the corresponding logic and semantics using the standard treatment of undefinedness which adapts and improves the VeriFun-logic by allowing reasoning on nonterminating expressions and functions. Equality of expressions is defined as contextual equivalence based on observing termination in all closing contexts. The reconstruction shows that several restrictions of the VeriFun framework can easily be removed, by natural generalizations: mutual recursive functions, abstractions in the data values, and formulas with arbitrary quantifier prefix can be formulated. The main results of this paper are: an extended set of deduction rules usable in VeriFun under the adapted semantics is proved to be correct, i.e. they respect the observational equivalence in all extensions of a program. We also show that certain classes of theorems are conservative under extensions, like universally quantified equations. Also other special classes of theorems are analyzed for conservativity.
The interactive verification system VeriFun is based on a polymorphic call-by-value functional language and on a first-order logic with initial model semantics w.r.t. constructors. This paper provides a reconstruction of the corresponding logic when partial functions are permitted. Typing is polymorphic for the definition of functions but monomorphic for terms in formulas. Equality of terms is defined as contextual equivalence based on observing termination in all contexts. The reconstruction also allows several generalizations of the functional language like mutual recursive functions and abstractions in the data values. The main results are: Correctness of several program transformations for all extensions of a program, which have a potential usage in a deduction system. We also proved that universally quantified equations are conservative, i.e. if a universally quantified equation is valid w.r.t. a program P, then it remains valid if the program is extended by new functions and/or new data types.