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Mesenchymale Knochenmarksstammzellen (engl. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells (BMSCs)) sind hochproliferative multipotente Progenitorzellen mit einem hohen Regenerationspotential. Sie können aus dem Knochenmark in geschädigte Knorpelareale migrieren und dort zu Chondrozyten differenzieren. Somit können sie zur Reparatur traumatisch oder osteoarthrotisch bedingter Knorpelschäden beitragen. In verschiedenen Bereichen des Gelenks konnten zudem sympathische Nervenfasern sowie der sympathische Neurotransmitter Noradrenalin (NE) nachgewiesen werden. NE inhibiert die chondrogene Differenzierungskapazität von BMSCs und kann so zur Pathogenese der Osteoarthrose (OA) beitragen. Unbekannt ist zum derzeitigen Zeitpunkt, inwiefern NE die Proliferation von humanen BMSCs beeinflusst. Ziel unserer Studie war, den Einfluss von NE auf die Proliferationskapazität humaner BMSCs zu untersuchen und beteiligte intrazelluläre Signalwege zu identifizieren.
Zu diesem Zweck wurden BMSCs von Patienten nach stattgehabtem Gelenktrauma (Trauma BMSCs) und von Patienten mit diagnostizierter OA (OA BMSCs) untersucht. Zunächst erfolgte eine Analyse des Genexpressionsmusters der verschiedenen Adrenorezeptoren (ARs). Anschließend wurden sowohl Trauma als auch OA BMSCs mit NE in unterschiedlichen Konzentrationen sowie mit NE in Kombination mit verschiedenen AR-Antagonisten (Doxazosin (α1), Yohimbin (α2) oder Propranolol (β2)) behandelt. Die Aktivierung der AR-gekoppelten Signalwege wurde anhand der Phosphorylierung der beiden Hauptsignalwege der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1/2 (ERK1/2) und der Proteinkinase A (PKA) via Western Blot untersucht.
Die Genexpression diverser AR-Subtypen konnte in Trauma (α2B-, α2C- und β2-AR) und OA BMSCs (α2A-, α2B- und β2-AR) nachgewiesen werden. Die Behandlung mit NE in hohen Konzentrationen führte zu einer statistisch signifikanten Inhibition der Proliferation von Trauma und OA BMSCs. Die Behandlung mit NE in niedrigen Konzentrationen hatte hingegen keinen Einfluss auf die Proliferation von Trauma und OA BMSCs. Sowohl ERK1/2 als auch PKA wurden in Trauma und OA BMSCs nach Behandlung mit NE aktiviert. Lediglich der β2-Antagonist Propranolol konnte sowohl die Effekte auf die Proliferation als auch auf die Aktivierung von ERK1/2 und PKA aufheben. Doxazosin und Yohimbin hatten hingegen keinen signifikanten Einfluss auf die Proliferation sowie die ERK1/2- und PKA-Phosphorylierung.
Unsere Untersuchungen zeigen, dass NE die Proliferation von Trauma und OA BMSCs konzentrationsabhängig inhibiert. Dieser Effekt wird vornehmlich über eine β2-AR-gekoppelte ERK1/2- und PKA-Aktivierung vermittelt. Über diesen Mechanismus kann NE das regenerative Potential von humanen BMSCs verringern und somit zur Pathogenese der OA beitragen. Über eine zielgerichtete Beeinflussung des β2-Signalweges könnten sich zukünftig neue therapeutische Optionen bei der Behandlung osteoarthrotisch oder traumatisch bedingter Knorpelschäden ergeben.
Ein professioneller Orchestermusiker verbringt die meiste Zeit in körperlich ungünstiger Sitzhaltung beim Spielen. Die Folge ist ein Anstieg des Risikos für die Entwicklung von muskuloskelettalen Beschwerden [44, 127, 128]. Eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen lässt sich u.a. durch den Einsatz von ergonomischen Stühlen erzielen, da sie einen Einfluss auf die Körperhaltung des Orchestermusikers besitzen. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit standen daher sechs unterschiedliche von der Firma Mey für Orchestermusiker konzipierte Stühle. Die Studie beinhaltete eine Untersuchung des Einflusses der Stühle auf die Oberkörperstatik und die Sitzdruckverteilung von Orchestermusikern und den Einfluss auf ihr Instrumentalspiel im Vergleich zur habituellen Sitzhaltung. Das Probandenkollektiv umfasste 24 Berufsmusiker des Polizeiorchesters Mainz (Rheinland-Pfalz, Deutschland) und bestand zum größten Teil aus Blasinstrumentalisten (3 Frauen, 21 Männer). Das Durchschnittsalter betrug 45 Jahre. Die Überprüfung der Oberkörperstatik erfolgte durch einen 3D-Rückenscanner (ABW GmbH, Frickenhausen, Deutschland), eine Evaluation der Druckverhältnisse im Gesäß durch eine Druckmessmatte (GeBioM GmbH, Münster, Deutschland), womit sich bei jedem Stuhl ein bestimmtes Druckmuster kennzeichnen ließ. Die Messung erfolgte pro Stuhl und Messgerät stets im Wechsel zwischen der statischen Position ohne Instrument (oI) und der statischen Position mit Instrument (mI). Bei der statistischen Auswertung kam es zur Verwendung nicht parametrischer Tests (Friedman-, Wilcoxon Matched- Pairs-Test), wobei das Signifikanzniveau bei ≤0,05 lag. Es erfolgte eine Unterteilung in einen Inter- und einen Intrastuhlvergleich.
Die Ergebnisse des Interstuhlvergleichs zeigten bezüglich der Schulterregion keine signifikanten Veränderungen, wohingegen im Hinblick auf die WS-Parameter Signifikanzen zwischen Stuhl 2 und 5 verzeichnet wurden: in der habituellen Position offenbarte die Rumpflänge D die größte Abweichung mit einem Längenunterschied von 14mm (p≤0,001), so auch die Rumpflänge S (16 mm; p≤0,001). Bezüglich dieser Stühle wiesen die restlichen WS-Parameter Abweichungen von max. 4° bzw. 3mm auf. Zwischen Stuhl 2 und 3 ergaben sich m.I. im Hinblick auf den thorakalen (p≤0,01) und lumbalen Biegungswinkel (p≤0,001) max. Diskrepanzen von 2,5°. Die größten Unterschiede in der Beckenregion zeigten sich beim Beckenabstand zwischen Stuhl 3 und 5 o.I. (7mm) und m.I. (4mm), (beide Bedingungen p≤0,001). Im Hinblick auf die Druckparameter fand sich eine Abhängigkeit zwischen belasteter Fläche und Sitzbeinhöckerdruck (SBH): eine kleine Fläche bedeutete eine schlechte Druckverteilung und umgekehrt. Stühle 1 und 4 besaßen den geringsten SBH (p≤0,001). Im Intrastuhlvergleich zeigten die Bereiche der WS, Schultern und Becken jeweils mindestens einen signifikanten Parameter auf, wie z.B. Schulterblattabstand, sagittale Rumpfneigung und Beckenabstand. Korrelationen zwischen den Parametern waren nicht zu erkennen. M.I. kommt es hinsichtlich des SBH auf der linken Hälfte im Schnitt auf allen Stühlen zu einer Druckerhöhung von 8,46%, auf der rechten zu einer von 11,11%. Im Hinblick auf den Oberschenkeldruck (OS) vollzieht sich die größte Veränderung (7,4bar) der rechten Gesäßhälfte auf Stuhl 2 mit p≤0,001. Der Interstuhlvergleich zeigt also, dass die Wahl eines Stuhls keine Auswirkung auf die Körperhaltung hat. Ursache für Diskrepanzen hinsichtlich des SBH ist die unterschiedliche Polsterung und Größe der Sitzfläche, welche eine hohe Relevanz in Bezug auf die Umverteilung des Drucks und den subjektiven Komfort besitzt. Eine gepolsterte und große Oberfläche ist gleichzusetzen mit einer günstigen Druckverteilung und einem angenehmen individuellen Sitzgefühl. Der Intrastuhlvergleich offenbart ebenfalls keine klinisch relevanten Veränderungen im Oberkörper. Ausschließlich in der Druckverteilung ist eine signifikante Variabilität hinsichtlich des OS rechts bei Stuhl 2 vorhanden (p≤0,001). Die Sitzposition der Probanden ist symmetrisch. Die Symmetrie bezieht sich sowohl auf den Schulter-, WS- und Beckenbereich, als auch auf die Druckverhältnisse im Gesäßbereich.
In der vorliegenden Studie konnte belegt werden, dass gepolsterte und breite Sitzoberflächen mit gleichmäßiger Druckverteilung und gleichzeitig hohem Komfort einhergehen. Im Hinblick auf das Musizieren über einen längeren Zeitraum ist das Vorhandensein eines hohen Komforts für den Orchestermusiker von Bedeutung. Diese Erkenntnisse sind bei der Weiterentwicklung von ergonomischen Stühlen zu berücksichtigen. Eine Analyse der Schulter- und Rumpfmuskulatur und Messung des Beckenwinkels ist in weiteren Studien zusätzlich erforderlich, um zu erforschen, inwieweit die Stühle die Fehlfunktionen des Bewegungsapparates beeinflussen.
Die Therapie langstreckiger Knochendefekte stellt auch weiterhin eine große Herausforderung dar. Dies beruht unter anderem darauf, dass der therapeutische Goldstandard - die Verwendung von autogener Knochensubstanz aus dem Beckenkamm - neben der begrenzten Verfügbarkeit vor allem Komplikationen im Bereich der Entnahmestelle mit sich bringen kann. Es wurde bisher aber noch kein durchschlagendes Ergebnis in der Entwicklung neuer Scaffolds zum Einsatz bei langstreckigen Knochendefekten erreicht. Dies kann eine Vielzahl an Ursachen haben, die sich von der verwendeten Ausgangssubstanz, bis hin zum verwendeten Design erstrecken können. Neben dem Ausgangsmaterial spielen vor
allem die Formgebung und physikalische Eigenschaften, wie Porosität und Mikroarchitektur, eine wichtige Rolle.
Ein aktueller Ansatz zur Nutzung als alternatives Knochenersatzmaterial ist das Knochen-Tissue-Engineering. Hierbei werden körpereigene, knochen-regenerative Zellen mit einem dreidimensionalen Gerüststoff (Knochenersatzmaterial oder -scaffold) kombiniert und in den Knochendefekt implantiert. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf die Designentwicklung eines neuen Kochenersatz-Scaffolds gelegt. Nach Vorbild schon vorgestellter Knochenersatzdesigns und unter Berücksichtigung einer Grundstruktur, die auch Phasen der Knochenheilung wie die Frakturhämatomausbreitung und initiale Nährstoffversorgung einbeziehen sollte, wurden mehrere Designs (Raster, Tempel, Zwiebel) entwickelt. Mithilfe des additiv extrusionsbasierten Schmelzschichtverfahrens (Fused Filament Fabrication) wurden die in Computer-Aided Design entworfenen Scaffolds realisiert.
Dieser Ansatz beinhaltet, unter Verwendung des resorbierbaren und biokompatiblen Trägerpolymers Polylaktat, mehrstufige Designs, die kleine biologisch funktionelle Einheiten in eine tragende, kompressionsfeste Rahmenstruktur einbetten. Hierdurch entsteht einerseits die nötige mechanische Belastbarkeit und andererseits eine offene Architektur mit Poren, die Diffusion von Sauerstoff und
Nährstoffen in die inneren Bereiche des Implantats ermöglicht. Es wurden verschiedene Designs entwickelt, gedruckt und mechanisch sowie in vitro in den Kernbereichen Zelladhäsion, Zellaktivität und osteogene Differenzierung nach Besiedelung mit Saos-2-Zellen charakterisiert.
Ein weiterer Entwicklungsschritt stellte das Einführen eines neuartigen, innerhalb der Designs kompatiblen Baukastensystems dar. Hierdurch wird nicht nur die Anpassbarkeit an den Knochendefekt verbessert, es sind auch weitere Funktionen ergänzbar und die unterschiedlichen Designs untereinander kombinierbar.
Die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit dienen als Basis für einen völlig neuen Ansatz von Knochenersatzmaterialien mit positiven biologischen sowie biophysikalischen Eigenschaften.
Verletzungen der Fingerkuppen stellen einen häufigen Grund für die Vorstellung in der Notaufnahme dar. Während viele Verletzungen konservativ behandelt werden können, benötigen einige Patienten eine operative Versorgung. Dabei kommen verschiedene operative Verfahren zur Anwendung, darunter eine Fingerkuppenrekonstruktion mit einer neurovaskulären Insel-Lappenplastik.
Ziel der neurovaskulären Insel-Lappenplastik ist die Wiederherstellung einer taktil sensiblen und wieder belastungsfähigen Fingerkuppe ohne ein Längendefizit des Fingers.
In der vorliegenden Studie wurden Langzeit-Behandlungsergebnisse mit einer mittleren Nachuntersuchungsdauer von 105 Monaten bei 28 Patienten mit 29 durch neurovaskuläre Insel-Lappenplastiken rekonstruierten Fingerkuppen in der Berufsgenossenschaftlichen Unfallklinik Frankfurt am Main erfasst. Die untersuchten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Verletzung ein Durchschnittsalter von 38,4 Jahren. Es handelte sich überwiegend um männliche und berufstätige Patienten.
Es wurden nur Fingerkuppenverletzungen mit freiliegenden Knochen (Allen-Klassifikation Zone III und IV) operativ versorgt. In unserer Studie traten am häufigsten die Verletzungen am Mittelfinger, Zeigefinger und Ringfinger auf. Die Mehrheit der Fingerkuppenverletzungen geschah in Folge eines Arbeitsunfalls, die Arbeitsunfähigkeitsdauer betrug ca. 6,1 Wochen. Die maximale Größe eines neurovaskulären Insel-Lappen lag bei 6 x 3,5 cm.
Alle Patienten waren mit den Behandlungsergebnissen anhand der numerischen Rating-Skala und des DASH Fragebogens bezüglich Funktionalität sowie dem ästhetischen Outcome zufrieden und würden sich wieder operieren lassen.
Die Sensibilität konnte anhand der Zwei-Punkte-Diskrimination sowie Semmes-Weinstein Monofilament-Testes als gut bewertet werden und normale physiologische Werte erreichen. Die Narbe war überwiegend weich und in der Mehrheit der Fälle entsprach sie anhand der Vancouver Scar Scale Werte annähend der normalen Haut. Zwei Drittel der Patienten gaben keine Schmerzen in Ruhe an. Die Hälfte der Patienten gaben Schmerzen unter Belastung anhand der numerischen Rating-Scala an.
Trotz der hohen Anzahl von Krallennagelbildungen in 56,5 % und einer Differenz der Nagellänge bzw. Form waren alle Patienten mit dem Erhalt des Nagels zufrieden und haben dies subjektiv nicht als störend empfunden.
Als besonders beeinträchtigend wurde eine Kälteempfindlichkeit von 48,3 % Patienten beschrieben.
Der Mittelwert der Fingerkraft im Schlüsselgriff mit Hilfe des Pinch-Gauge zwischen Daumen und den vier Fingerspitzen im Wechsel wurde bei fast allen Messungen an den gesunden Fingern gering größer gemessen ohne eine statistisch signifikante Differenz. Die Messung der Handkraft mittels Jamar-Dynamometer ergab ein Defizit von 8,8 % (Vergleich betroffene zur gesunden Hand).
Bei drei von 24 Patienten hat sich eine Beugekontraktur im Interphalangealgelenk von 5°, 15°, 20° und bei einem von 22 Patienten im distalen Interphalangealgelenk von 10° gebildet. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt wurden durch die Untersucherin ein Hoffmann-Tinel- Zeichen in 24,1 % und Druckschmerz in 17,2 % im Bereich der verletzten Fingerkuppe festgestellt. Subjektiv empfand kein Patient diese Symptome als störend und alle berufstätigen Patienten konnten ihre vor dem Unfall ausgeübte Tätigkeit wieder aufnehmen. Diese Studie konnte belegen, dass die Defektdeckung der Fingerkuppenverletzungen mit Hilfe von neurovaskulären Insel-Lappenplastiken ein sehr gutes ästhetisches und funktionelles Ergebnis mit einer fast identischen Hautqualität erzielt. Mit dieser Methode konnte eine Wiederherstellung des Weichteilgewebes der sensiblen Fingerkuppe auch bei großflächigen Defekten der Fingerkuppe erreicht werden. Die subjektive Patientenzufriedenheit mit dieser Rekonstruktionsmethode ist hoch.
Fokale idiopathische Dystonien stellen die häufigste Dystonieform im Erwachse-nenalter dar. Die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe ist weitestgehend unverstanden, wobei die Basalganglien, der Thalamus und das Cerebellum eine zentrale Rolle in der Genese dystoner Bewegungen zu spielen scheinen. Unklar ist, ob Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie mikrostrukturelle Verände-rungen in den oben genannten Arealen aufweisen, die das Störungsbild bedingen könnten.
In dieser Arbeit wurde mittels Methoden der quantitativen Magnetresonanztomographie (qMRT) der Versuch unternommen, Änderungen von Struktur und Eigenschaften des Hirngewebes bei idiopathischen Dystonien im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte zu identifizieren. Vorangegangen bildgebende Studien erbrachten bislang widersprüchliche Ergebnisse. Insbesondere der Frage nach möglichen Veränderungen des Eisengehaltes sollte mittels Messung der T2*-Re-laxationszeit nachgegangen werden. Weiterhin wurden Areale der motorischen Kontrolle (Basalganglien, Thalamus, Cerebellum und zerebraler Kortex) auf mög-liche Volumenveränderungen untersucht.
Insgesamt wurden 30 Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie sowie 30 alters- und geschlechtsgematchte Kontrollprobanden mittels multimodaler qMRT untersucht und Parameterkarten für die T1- und T2/T2*-Relaxationszeiten sowie der Protonendichte berechnet. Die Parameterkarten wurden sowohl voxelweise als auch regionenbasiert mit der Frage nach Dystonie-spezifischen Veränderungen statistisch ausgewertet. Zusätzlich erfolgte eine Subgruppenanalyse der ge-nannten Parameter von 17 Patienten mit zervikaler Dystonie im Vergleich zu ei-ner verkleinerten Kontrollgruppe.
Für keinen der untersuchten qMRT-Parameter konnte in der voxelweisen oder der regionenbasierten Analyse signifikante Gruppenunterschiede zwischen Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie und gesunden Kontrollprobanden nachgewiesen werden (p ≥ 0,05). Auch unterschieden sich die untersuchten Hirnregionen nicht hinsichtlich ihres Volumens (p ≥ 0,31). Ebenfalls ausschließlich negative Ergebnisse ergab die Subgruppenanalyse für Patienten mit zervikaler Dystonie (Gewebeparameter p ≥ 0,05, Volumen p ≥ 0,21).
Somit fanden sich entgegen der ursprünglichen Hypothese keine mittels qMRT detektierbaren krankheitsspezifischen mikrostrukturellen Gewebeveränderungen bei Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie. Unter Berücksichtigung der me-thodischen Limitationen und der kleinen Fallzahl ergaben sich keine Hinweise auf Dystonie-assoziierte neurodegenerative Prozesse, erhöhte Eisenablagerungen, Demyelinisierung oder Veränderungen des Wassergehaltes. Die Ergebnisse dieser Studie sind kompatibel mit der Sichtweise, dass idiopathische Dystonien am ehesten aufgrund einer reinen neurofunktionellen Netzwerkstörung der Ba-salganglien und deren kortikalen sowie cerebellären Projektionsareale entstehen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sehr kleine, feingewebliche Veränderungen, die unterhalb des Auflösungsvermögens der hier verwendeten Bildge-bungsmethode liegen, nicht sicher ausgeschlossen werden können. Weitere quantitativ histologische Untersuchungen in Kombination mit quantitativ bildgebenden Verfahren werden benötigt, um die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe besser verstehen zu können.
Die Ätiologie der Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) ist in genetischen Risikofaktoren sowie der Interaktion von genetischen und biologisch wirksamen Umweltrisikofaktoren begründet. ASS werden aufgrund von Verhaltensmerkmalen, nämlich bleibend eingeschränkter sozialer Kommunikation, sowie durch stereotypes Verhalten, sensorische und Sonderinteressen diagnostiziert. Hinsichtlich des genetischen Hintergrundes besteht eine hohe genetische Heterogenität, d. h., die genetischen Ursachen sind vielfältig und individuell oft sehr unterschiedlich ausgeprägt. Allerdings konvergieren diese Ursachen in bestimmten biologischen Mechanismen und überlappenden biologischen Endstrecken, deren Veränderung sehr wahrscheinlich den autismusspezifischen Verhaltensmerkmalen zugrunde liegt. Die vorliegende, selektive Literaturübersicht summiert die genetischen Befunde und fokusiert sich insbesondere auf Mechanismen und Endstrecken, die aufgrund der neueren Forschung immer besser charakterisiert werden. Der Artikel schließt mit Hinweisen zur klinischen Relevanz der aktuellen Befunde sowie offenen Fragen der translationalen Forschung.
Chronische Herzinsuffizienz ist eine der führenden Todesursachen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen und ist mit einer hohen Anzahl an Komorbiditäten assoziiert. Unter anderem führt Herzinsuffizienz zu Veränderungen des Immunsystems, welche denen der Immunoseneszenz ähneln. Als einflussreiche Modulatoren ganzer molekularbiologischer Regelkreise sind microRNAs in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus gerückt. Diese nicht-kodierenden, kurzen RNA-Einzelstränge können die Genexpression von vielen Zielgenen durch spezifisches Binden der jeweiligen mRNA Transkripte kontrollieren. Aufgrund zum Teil gewebe-, zelltyp- und prozess-spezifischer Expression können microRNAs auch als mögliche Biomarker für spezifische klinische Fragestellungen dienen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von immunmodulatorischen microRNAs im peripheren Blut (PB) von jungen und gealterten gesunden Probanden (y/h bzw. o/h) sowie Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) untersucht. Dabei wurde ein Bezug auf Immunoseneszenz bzw. die Auswirkung von CHF auf das Immunsystem hergestellt. Im Rahmen dessen wurden Leukozyten-, insbesondere Lymphozyten-Subpopulationen analysiert.
Hierzu wurden Probanden in die drei folgenden Gruppen eingeschlossen: Patienten mit CHF (n=18, durchschnittliches Alter 64 Jahre), alters-korrelierte gesunde Probanden (n=13, durchschnittliches Alter 64 Jahre) sowie junge gesunde Probanden (n=30, durchschnittliches Alter 25 Jahre). Neben der Erhebung der klinischen Daten wurde peripheres Blut zur Bestimmung der microRNA-Expressionslevels sowie für durchflusszytometrische Analysen der Leukozytenpopulationen gewonnen.
In den Expressionsanalysen konnte eine alters- und herzinsuffizienz-abhängige Dysregulation einzelner microRNAs beobachtet werden. Insbesondere Mitglieder der miR-181-Familie, spezifisch miR-181a und miR-181c, waren im Alter niedriger exprimiert, zudem war die Expression von miR-181c bei Vorliegen einer CHF deutlicher reduziert. Des Weiteren zeigte sich eine altersabhängige erhöhte Expression von miR-34a, wobei das Vorliegen von CHF keine Auswirkung auf die Expression zeigte. Bei den microRNAs miR-146a und miR-223 konnte keine signifikante alters- oder CHF-abhängige Regulation nachgewiesen werden. Lediglich zeigte bei der miR-155 zeigte sich eine signifikante Reduktion bei Vorliegen einer CHF im Vergleich o/h Probanden.
In Hinblick auf die Leukozytenpopulationen im peripheren Blut wiesen Patienten mit CHF höhere Zahlen an Leukozyten auf, alle miR-181 Mitglieder zeigten hierbei eine inverse Korrelation. Dagegen stellte sich in Hinblick auf die Zusammensetzung der Leukozyten-Subpopulationen eine Reduktion der Lymphozytenfraktion im Alter dar, besonders bei Patienten mit CHF. Insbesondere zeigte sich eine altersabhängige Abnahme der B-Lymphozytenpopulation, wobei auch hier das Vorliegen einer CHF diesen Effekt verstärkte. Die Expression miR-181a und miR-181c sowie miR-146a und miR-223 korrelierte positiv mit dem Anteil der B-Lymphozyten. Innerhalb der B-Zellen zeigte sich eine alters- und CHF-abhängige Reduktion der naïven B-Zellen, welche positiv mit der Expression von miR-181c, miR-146a und miR-223 korrelierte. Die beobachteten Veränderungen der B-Zell-Subpopulationen zeigten sich insbesondere bei CHF Patienten mit ischämischer Ursache im Vergleich zur dilatativen Kardiomyopathie.
Bei den untersuchten T-Lymphozyten-Subpopulationen zeigte sich eine altersabhängiger Abfall bei den zytotoxischen T-Zellen. Das Vorliegen einer CHF verstärkte diesen Effekt. Die beobachteten Veränderungen der T-Zell-Subpopulation korrelierten nicht mit der Expression der untersuchten microRNAs.
Im Gegensatz zu den lymphoiden Subpopulationen zeigte sich ein Anstieg der neutrophilen Granulozyten und der Monozyten im Alter, es stellte sich jeweils eine negative Korrelation mit der Expression von miR-181 Transkripten sowie miR-155, miR-146a und miR-223 dar.
Zusammenfassend zeigten sich signifikant erniedrigte Expressionslevels von miR-181c im Alter, was mit Immunoseneszenz-bedingten Veränderungen des peripheren Bluts einherging. Diese Veränderungen zeigten sich zusätzlich verstärkt bei Patienten mit CHF. Zukünftig könnten miR-181c Expressionslevel in peripherem Blut als Biomarker für die Immunfunktionen bei CHF Patienten dienen und in Hinblick auf eine mögliche prospektive Information evaluiert werden.
Die Sicherstellung der hausärztlichen Versorgung ist vor allem im ländlichen Raum mit regional unterschiedlich starker Ausprägung zunehmend gefährdet. Ein wesentlicher Grund liegt in der stetig sinkenden Zahl an hausärztlich tätigen Ärzten/innen. Ursächlich hierfür sind einerseits die hohen „Bruttoabgänge“ von Hausärzten/innen, zumeist aufgrund altersbedingten Ausscheidens, und einem andererseits eklatanten Nachwuchsproblem.
Um dieser problematischen Entwicklung entgegenzuwirken, kommt der Gewinnung hausärztlichen Nachwuchses eine Schlüsselrolle zu. In Flächenländern wie Australien, Kanada oder den USA, die ähnlichen Herausforderungen schon seit längerer Zeit gegenüberstehen, existieren seit den 1970er Jahren universitäre Schwerpunktprogramme, die die Allgemeinmedizin bereits in der medizinischen Ausbildung fördern. Breit angelegte Evaluationsstudien zeigen dabei, dass die Teilnahme an longitudinalen Längsschnittcurricula einen positiven Effekt auf die Wahrscheinlichkeit hat, nach Abschluss des Studiums eine Weiterbildung im Fach Allgemeinmedizin aufzunehmen und sich darüber hinaus hausärztlich (im ländlichen Raum) niederzulassen.
Unter der Annahme, dass eine allgemeinmedizinische Schwerpunktsetzung im Studium das Interesse am selbigen Fach erhöht und darüber hinaus eine hausärztliche Karriereplanung positiv beeinflusst, soll die hier vorliegende Promotionsarbeit folgende Forschungsfrage beantworten: Wie kann ein longitudinales, fachbereichsweites Lehrangebot konzeptionell gestaltet werden, welches es Medizinstudierenden ermöglicht, Allgemeinmedizin im ländlichen Raum kennenzulernen?
Zur Beantwortung der Fragestellung wurde ein triangulierender Forschungsansatz gewählt, der aus mehreren Arbeitsschritten besteht: 1. Erarbeitung einer Übersichtarbeit bestehend aus einer Literaturrecherche und der Kontaktaufnahme zu hiesigen Experten, 2. schriftliche und telefonische Befragung aller medizinischen Fakultäten Deutschlands 3. webbasierte Befragung von Medizinstudierenden der Goethe Universität, Frankfurt, 4. konzeptionelle Entwicklung und Implementierung eines universitären Schwerpunktprogramms zur Förderung der Allgemeinmedizin in ländlichen Regionen auf Basis der in Schritt eins bis drei gewonnen Ergebnisse.
Mittels der verschiedenen methodischen Entwicklungsschritte konnte im Zeitraum von 2015 bis 2016 das longitudinale Schwerpunktprogramm „Landpartie 2.0“ konzeptionell entwickelt und ab dem Wintersemester 2016/2017 in das Medizinstudium der Goethe-Universität, Frankfurt am Main, implementiert werden.
Das entwickelte Lehrangebote richtet sich pro Jahr in der Regel an bis zu 15 Studierende ab dem klinischen Studienabschnitt. Im Kern beinhaltet das mehrsemestrige Angebot wiederkehrende Praxisphasen in ausgewählten und geschulten Hausarztpraxen in ländlichen Regionen. Begleitet werden die Praktika von vor- und nachbereitenden Seminaren an der Universität, dem Kurs Allgemeinmedizin in einer ländlichen Hausarztpraxis und einem jährlichen Tagesausflug zu innovativen Gesundheitsmodellen. Seit Einführung des Programms konnten 62 Studierende in die „Landpartie 2.0“ aufgenommen werden.
Erste Evaluationsergebnisse belegen eine sehr hohe Zufriedenheit mit den einzelnen Programmbestandteilen unter den Teilnehmenden. Langfristig sollen darüber hinaus in einer Verbleibstudie Effekte auf die Motivation für eine hausärztliche Tätigkeit (auf dem Land) sowie Karriereverläufe abgebildet werden.
Insgesamt erwies sich das gewählte methodische Vorgehen als zielführend. Mittels der einzelnen Entwicklungsschritte konnte ein abgestimmtes, umfassendes und den wissenschaftlichen Erkenntnissen berücksichtigendes Längsschnittcurriculum am Fachbereich Medizin der Goethe Universität, Frankfurt am Main, erfolgreich konzeptioniert und implementiert werden.
Hintergrund: Patienten, die präoperativ an einer eisendefizitären Erythropoese (IDE) oder Anämie leiden, haben unabhängig von anderen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für postoperative Morbidität. Ein Eisenmangel ist der häufigste Grund für eine Anämie und kann, wenn er frühzeitig diagnostiziert wird, effizient mittels Eisensubstitution behandelt werden. Zink-Protoporphyrin (ZnPP) ist im Vergleich zu klassischen Parametern wie Ferritin ein vielversprechender Parameter, um eine IDE zu diagnostizieren. Bisher wurde der Parameter im Blut gemessen. Nun soll geprüft werden, ob eine nicht-invasive Messung valide Ergebnisse liefert.
Methoden: Von März 2017 bis April 2018 wurden am Universitätsklinikum Frankfurt Patienten, die für eine Operation mit einem erwarteten Blutverlust von >10% geplant waren, auf eine IDE untersucht. Die Messung von nicht-invasivem ZnPP (ZnPP-NI) wurde mit der ZnPP-Referenz-Messung des ZnPP/Häm-Verhältnisses mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (ZnPP-HPLC) verglichen. Die analytische Performance beim Nachweis einer IDE wurde mit im Blut gemessenen klassischen Eisenstatusparameter (Ferritin, Transferrinsättigung [TSAT], löslicher Transferrinrezeptor [sTfR] und sTfR-Index [sTfR-F]) verglichen.
Ergebnis: In dieser prospektiven Studie konnten 285 chirurgische Patienten präoperativ untersucht werden. Die Limits of Agreement zwischen ZnPP-NI und ZnPP-HPLC betrugen 20,3 μmol/mol Häm (95% -Konfidenzintervall 18,0-21,3; Akzeptanzkriterien 24,4 μmol/mol Häm; absolute Bias -0,3 μmol/mol Häm). Die analytische Performance zum Nachweis einer IDE der im Blut gemessenen Parameter war: ZnPP-HPLC (0,95), sTfR (0,90), sTfR-F (0,89), ZnPP-NI (0,88), TSAT (0,87) und Ferritin (0,65).
Fazit: Beim Nachweis einer IDE ist ZnPP-NI besser geeignet als Ferritin und vergleichbar valide wie TSAT. Der Vergleich mit einem Multiparameter-Index-Test ergab, dass ZnPP-NI von ≤40 μmol/mol Häm den Ausschluss einer IDE ermöglicht und ein Wert von ≥65 μmol/mol Häm eine IDE wahrscheinlich macht. ZnPP-NI kann daher für eine schnelle Erstbewertung in der IDE-Diagnostik und im Anämie Management ohne Blutentnahme verwendet werden.
Das PCOS ist die häufigste Endokrinopathie fertiler Frauen, die mit Infertilität und Metabolischem Syndrom ernst zu nehmende und belastende Konsequenzen haben kann. Vor dem Hintergrund einer bis heute teilweise unklaren Ätiopathogenese hat das PCOS umfassende Auswirkungen auf den Metabolismus und die Reproduktion. Aufgrund der phänotypischen Variabilität ist die Festlegung einheitlicher diagnostischer Kriterien ständiges Thema in der PCOS-Forschung. Die Rotterdam-Kriterien gelten aktuell als angemessenste Definition. Die Einführung einer aktuali- sierten Nomenklatur zur Optimierung der Diagnosefindung wird diskutiert. Die Therapie beläuft sich bisher auf symptomatische Ansätze.
Ziel dieser Arbeit war es, erstmals eine Analyse der weltweiten Forschung zum PCOS mittels szientometrischer Parameter durchzuführen. Die Erfassung der Daten aus dem WoS belief sich auf die Jahre 1900 – 2015 und ergab 6.262 Artikel zum Thema PCOS.
Die meisten Publikationen kamen aus den USA an erster, Großbritannien an zweiter und Italien an dritter Stelle. Diese drei Länder erhielten in gleicher Platzierung die meisten Zitierungen und erreichten die höchsten modifizierten h-Indizes. Bei Betrachtung der Zr standen jedoch die Niederlande aufgrund der dort veröffentlichten Rotterdam-Kriterien an erster Stelle. Im Verhältnis zur Einwohnerzahl publizierte Griechenland die meisten Artikel, gefolgt von Finnland und Slowenien. Bei Erstellung eines Quotienten aus Artikelanzahl und BIP lag Serbien vor Griechenland und Slowenien. Bezüglich der Artikel pro BIP p.c. fiel China auf den ersten Rang, danach die Türkei und die USA.
Bei den Fachzeitschriften rangierte das Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism bezüglich des IF, der Zr und der Anzahl der Zitierungen an erster Stelle. Fertility & Sterility publizierte über die Zeit die meisten Artikel zum Thema PCOS und erlangte die zweithöchste Zahl an Zitierungen.
Die chronologische Analyse zeigt eine Abnahme der Zuteilung von Artikeln zum Fachgebiet Obstetrics & Gynecology und eine Zunahme von Reproductive Biology, während Endocrinology & Metabolism einen gleichbleibenden Anteil hat. Der Anteil kleinerer Fächer wie Research & Experimental, Nutrition & Dietetics und Pharmacy nimmt über die letzten zehn Jahre zu.
Bezüglich der Anzahl an Institutionen liegen die Türkei und Großbritannien auf Platz zwei und drei hinter den USA. Die produktivsten Forschungseinrichtungen sind die University of London, die Pennsylvania State University und die University of Athens. In der italienischen Forschungsgemeinde finden sich die meisten interinstitutionellen Kooperationen.
Die meisten Artikel, auch in Erst- und Koautorenschaft, hat R.S.Legro publiziert. S. Franks führt die Liste der Seniorautoren an. A. Dunaif erreicht bei Zitierungen, Zitationsrate und modifiziertem h-Index herausragende Werte. Wie schon bei den Institutionen liegen italienische Autoren bei der Kooperationsanalyse vorne. Unter den zehn produktionsstärksten Institutions- kooperationen finden sich mit einer griechischen und einer US-amerikanischen Liaison nur zwei nicht italienischen Ursprungs. Zum Zitierverhalten ist zu sagen, dass fast 50 % der Zitierungen Selbstzitierungen sind.
Generell dominieren Männer noch die Welt der Wissenschaft. Dies ist, in Bezug auf die PCOS-Forschung, zu jedem Zeitpunkt so gewesen und spiegelt sich bis heute in den Analysen wider. Seit 2008 ist allerdings eine Annäherung der Werte zu beobachten.
Es kristallisiert sich die Notwendigkeit einer klaren Definition und aktualisierter Nomenklatur des PCOS heraus, um die leicht stagnierende Forschung des komplexen Krankheitsbildes, dessen Ätiopathogenese nicht zur Gänze erklärt ist, anzustoßen. Überraschenderweise treten Nationen wie die Türkei, Griechenland und der Iran bei den Analysen hervor und reichen mit Produktivität und Resonanz an Staaten wie die USA und Großbritannien heran, übertreffen sie mitunter. Dies ist möglicherweise nationalen Besonderheiten, wie erhöhter Prävalenz des Syndroms bzw. erhöhtem sozialen Druck durch das Kardinalsymptom der Infertilität in diesen Ländern, geschuldet. Eine Dominanz an weiblichen Forscherinnen zeigt sich überdies im Iran und ist sonst in nur wenigen Ländern, darunter die USA, zu finden. Männliche Vorherrschaft ist also weniger an bestimmte Regionen, als vielmehr an nationale Strukturen gebunden.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Aufgrund der zu ver-zeichnenden steigenden Erkrankungs- als auch Überlebensraten werden stetig mehr Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und ihren Folgen konfrontiert. Seit den 1990er Jah-ren wird eine kognitive Dysfunktion von Patientinnen nach Krebstherapie in der For-schung diskutiert, wobei die Hintergründe und Zusammenhänge dieses Phänomens bis heute strittig sind. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der kognitiven Leistungsfä-higkeit mit einem Fokus auf Aufmerksamkeitsleistungen vor und nach einer adjuvanten Krebstherapie. In diesem Zusammenhang soll besonders der Einfluss von psychischem Stress auf die Aufmerksamkeit und ferner auch die subjektive kognitive Leistungsfähig-keit von Brustkrebspatientinnen beleuchtet werden.
Dazu wurde die Aufmerksamkeitsfähigkeit von 20 Patientinnen, die in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main ange-bunden waren, zu jeweils zwei Messzeitpunkten anhand einer neuropsychologischen Testbatterie (Trail-Making Test, NeuroCogFX) untersucht. Die erste Messung erfolgte vor Therapieeinleitung, eine zweite Messung nach Beendigung einer adjuvanten Krebs-therapie. Gleichzeitig wurden Werte zu Depressivität, Angst, krankheitsbezogener Le-bensqualität und der kognitiven Funktionsfähigkeit mittels verschiedener Fragebögen (HADS, EORTC-QLQ C30, EORTC-QLQ BR23) erhoben. Eine Kontrollgruppe von gesunden Probandinnen (N=13) wurde nach den gleichen Vorgaben untersucht.
30% der Patientinnen hatten eine kombinierte Chemotherapie erhalten, eine Radiatio war bei 70% und eine antihormonelle Therapie bei 75% erfolgt. Die Testungen der Pati-entinnen fanden im Mittel 12 (SD 15,4) Tage nach OP statt. Die T2-Messungen erfolg-ten im Mittel 10,3 (SD: 3,2) Monate nach den T1-Messungen für Patientinnen und 7,3 (SD: 1,8) Monate für Kontrollprobandinnen. Alter, IQ und Bildungsniveau waren zwi-schen beiden Gruppen gleich, Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der BMI- Werte und der sportlichen Aktivität. Es zeigten sich weder zum ersten noch zum zweiten Messzeitpunkt signifikante Unterschiede der Aufmerksamkeitsleistungen zwischen Pati-entinnen und der Kontrollgruppe. Unterschiede fanden sich lediglich zwischen beiden Zeitpunkten in der einfachen Reaktionszeit mit schlechteren Testleistungen während T2 sowie im TMT Teil B mit besseren Ergebnissen während T2 für beide Gruppen. Hoch-signifikant unterschieden sich dagegen Patientinnen von der Kontrollgruppe mit schlechteren Werten hinsichtlich Angst und Depression, der Lebensqualität sowie der empfundenen kognitiven Funktionen. Dabei war keine signifikante Veränderung der Werte zwischen T1 und T2 messbar. Eine Korrelation zwischen aufmerksamkeitsbezo-genen Testleistungen und psychischem Stress bestand nicht, weiterhin fand sich kein Zusammenhang zwischen subjektiver kognitiver Leistungsfähigkeit und objektiven Testergebnissen. Hochsignifikant korrelierten dagegen schlechtere Werte der subjektiven kognitiven Fähigkeiten mit erhöhten Werten für Angst und Depression.
Auf Grundlage dieser Arbeit lässt sich kein relevanter Einfluss einer adjuvanten Krebs-therapie auf die Aufmerksamkeitsleistungen ableiten. Die Ergebnisse belegen aber signi-fikant erhöhte Werte für Depression und Angst von Brustkrebspatientinnen und den Einfluss von erhöhtem psychischem Stress auf die subjektive kognitive Funktionsfähig-keit. Diesbezüglich sollten zukünftige Behandlungsstrategien auch die subjektive kogni-tive Funktionsfähigkeit und in diesem Zusammenhang auch die spezifische Therapie von psychischem Stress in den Fokus rücken.
Die afrikanische Schlafkrankheit (HAT), übertragen durch die Tsetse Fliege und ausgelöst durch den einzelligen Parasit Trypanosoma brucei, wird vor über 100 Jahren entdeckt. Diese unbehandelt immer tödlich verlaufende Erkrankung zählt zu den Neglected Tropical Diseases. Es existiert keine Impfung und die Behandlung ist nebenwirkungsreich. Das weltweite Forschungsaufkommen zu diesem Thema wird von 1900 bis 2016 anhand von Metadaten untersucht, die aus dem Web of Science Core Collection (Clarivate Analytics) extrahiert wurden. Die 5079 Publikationen werden mittels bibliometrischer Parameter ausgewertet. Diese umfassen chronologische Publikationsparameter, Analysen der Länder, Institutionen, Autoren, Fachzeitschriften, Fachbereiche, Kooperationen und Geschlechterparität. Die Analyse zeigt ein aufkommendes Forschungsinteresse der Kolonialmächte Anfang des 20. Jahrhunderts in den okkupierten Koloniegebieten Afrikas. Zu dem Zeitpunkt als der Erreger entdeckt wird, grassiert eine Epidemie der Ost-und Westafrikanischen Schlafkrankheit. Mit Beginn des Ersten Weltkrieges brechen die Publikationszahlen ein. Erst ab den 1970ern steigen die Artikelzahlen kontinuierlich. Die Vernachlässigung der Erkrankung resultiert in einer Epidemie mit geschätzt 300.000 Fällen (1998). In den letzten Jahren verringerte sich die Anzahl der Neuinfektionen erheblich, im Jahr 2016 werden 2184 Fälle gemeldet. Zwischen 1964 und 2013 kommt es zu einer mehr als 11-fachen Steigerung der Publikationen. Ab 1980 nehmen die Zitierungen sprunghaft zu, wahrscheinlich konnten viele neue Erkenntnisse aufgrund der hohen Prävalenz gewonnen werden. Der meistzitierte und produktivste Fachbereich ist die Biochemistry and Molecular Biology. Der Anteil Pharmacology and Pharmacy nimmt kontinuierlich zu. Die Popularität könnte auf 2 Faktoren zurückgeführt werden, den steigenden Bedarf an neuen Medikamenten und den Einfluss der WHO. 2009 wird NECT als Kombinationstherapie zugelassen, 2018 folgt Fexinidazole. Das durchschnittliche Literaturverzeichnis vergrößert sich, ebenso die Forschungsgruppen, denn die durchschnittliche Autorenzahl steigt von 2,5 (1975) auf 8,03 (2014). Die Zahl der internationalen Kooperationsartikel wird innerhalb der letzten 30 Jahre versechsfacht. Die publikationsstärkste Nation ist die USA, gefolgt von
Großbritannien, weiteren westeuropäischen Staaten sowie Kenia und Nigeria. 36% der 25 produktivsten Länder sind afrikanische. Gemessen an ihren ökonomischen Daten ist die Forschungsleistung extrem hoch. Unter den 15 produktivsten Institutionen ist als einziges afrikanisches das International Livestock Research Institut (Nairobi) vertreten. Diese Forschungseinrichtung wird durch Stiftungen wie Wellcome Trust finanziell unterstützt, welche bei mehreren hundert Publikationen als Funding Agency dient. Zwei weitere außeruniversitäre Institutionen zählen zu den produktivsten: Das Center of Infectious Disease Research (USA) sowie das Institute of Tropical Medicine Antwerp (Belgien). Die zehn produktivsten Länderkooperationen finden innereuropäisch oder mit den USA statt, darunter existiert eine europäisch-afrikanische Kollaboration (ITM Antwerp, Ministry for für Public Health (DR Kongo)). Bei Analyse der europäisch-afrikanischen Kooperationen fällt auf, dass diese mit der ehemaligen Kolonialpolitik korrelieren könnten. Die meisten afrikanischen Nationen publizieren in Kooperationen, eine Ausnahme bildet Nigeria. Sie veröffentlichen nur 18,7% der Artikel in Zusammenarbeit. Sie sind das Land mit dem höchsten BIP der ausgewerteten afrikanischen Nationen. Der produktivste Autor ist E. Pays der an der Université Libre de Bruxelles forscht. Der meistzitierte Autor G.A.M. Cross von der Rockefeller University ist Verfasser von zwei der meistzitierten Artikel. Die erfolgreichsten Wissenschaftler stehen eher am Ende ihrer Karriere und fungieren meist als Letztautoren und als Leiter einer Einrichtung. Obwohl in den letzten Jahren eine zunehmende Geschlechterparität auf dem Forschungsgebiet identifiziert werden konnte, ist die Chancengleichheit für Frauen abhängig vom Land. In Brasilien überwiegt als einzige Nation der Anteil weiblicher Autoren, während Japan den geringsten Frauenanteil besitzt. 11,2% der Artikel erscheinen in der Fachzeitschrift Molecular and Biochemical Parasitology und deckt somit die beiden meistzugewiesenen Themenfelder ab. Infektiöse Erkrankungen, die vor allem Drittweltländer mit geringen finanziellen Möglichkeiten betreffen, müssen im Interesse der Weltgemeinschaft weiter intensiv erforscht werden. Um dies zu ermöglichen ist eine Finanzierung und Stärkung der Wissenschaft in den betroffenen Ländern vor Ort nötig.
kurz und kn@pp news : Nr. 51
(2021)
Onkogene RAS-Mutationen zählen mit einem Vorkommen von ca. 25% zu häufigen Genmutationen in malignen Tumoren. Auch im Rhabdomyosarkom (RMS), dem häufigsten Weichteilsarkom im Kindesalter, findet sich eine hohe Rate an wiederkehrenden RAS-Signalwegmutationen. Dabei scheint ein Zusammenhang zwischen der RMS-Risikostratifizierung und dem Vorkommen von RAS-Mutationen zu bestehen. Da Hochrisiko-RMS im Vergleich zu anderen Tumorentitäten im Kindesalter immer noch mit einer unterdurchschnittlichen Prognose einhergehen, stellen RAS-Mutationen einen interessanten Angriffspunkt für eine zielgerichtete Tumortherapie dar. Hierzu soll diese Arbeit durch eine genauere Charakterisierung der Auswirkungen onkogener RAS-Gene auf das RMS beitragen. Verwendet wurden genetisch modifizierte RMS13 Zellen mit ektoper Expression der onkogenen RAS-Mutationen HRAS12V, KRAS12V oder NRAS12V. Eine bereits gut beschriebene Eigenschaft von RAS ist die Förderung der Zellproliferation. Daneben wurde auch beschrieben, dass RAS Einfluss auf den programmierten Zelltod nehmen und in Abhängigkeit vom zellulären Kontext pro- oder auch antiapoptotisch wirken kann. Daher stellte sich die Frage, welche Auswirkungen onkogene RAS-Mutationen in diesem Kontext auf Rhabdomy-osarkomzellen haben. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die ektope Expression von HRAS12V, KRAS12V oder NRAS12V in RMS13 Zellen zu einer gesteigerten Zellproliferation führt, im Hinblick auf die spontane Zelltodrate jedoch keine Veränderungen bewirkt. Damit stellt die erhöhte Proliferationsrate RAS-mutierter Rhabdomyosarkome einen wichtigen Unterschied zu entsprechenden Tumoren ohne solche Mutationen dar. Chemotherapeutika wie Etoposid und Doxorubicin, die besonders effektiv gegen hochproliferierende Zellen sind, zeigen jedoch keinen signifikanten Unterschied in ihrer Wirksamkeit gegen RMS13 Zellen in Anwesenheit von onkogenem RAS. Damit scheint ein selektives Eingreifen in die proliferationsfördernden Mechanismen nötig zu sein, um RAS-mutierte Zellen gezielt in ihrem Wachstum zu hemmen. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit, spezifischer, gezielter Tumortherapien. Neben dem Einfluss auf das Zellwachstum wurden auch Veränderungen in der Redoxhomöostase untersucht. Bisherige indirekte Hinweise auf einen erhöhten oxidativen Stress im RMS in Anwesenheit von RAS-Mutationen können in dieser Arbeit durch den direkten Nachweis erhöhter ROS-Level in RAS-mutierten RMS13 Zellen bestätigt werden. Die akzelerierte ROS-Konzentration lässt vermuten, dass das Überleben von RMS-Zellen mit konstitutiver RAS-Aktivierung in besonderem Maße von antioxidativen Zellstrukturen abhängig sein könnte. Dies könnte sie sensibler gegenüber exogenen Stimuli machen, die zu einer weiteren Erhöhung des oxidativen Stresses führen. Als hervorzuhebendes Ergebnis zeigt diese Arbeit jedoch, dass die ektope Expression von HRAS12V, KRAS12V oder NRAS12V in RMS13 Zellen vor einem oxidativen Zelltod schützt. In Anwesenheit der RAS-Mutationen zeigen RMS13 Zellen einen signifikant geringeren Zellviabilitätsverlust gegenüber einem Eingriff in verschiedene Komponenten des antioxidativen Systems wie durch RSL3 (Glutathion-Peroxidase 4 Inhibitor), Erastin (indirekter Inhibitor der Glutathion-Synthese) oder Auranofin (Thioredoxin-Reduktase-Inhibitor). Dies steht im Gegensatz zu den Erstbeschreibungen, in denen für RSL3 und Erastin eine RAS-selektive Wirkung gezeigt wurde. Als Besonderheit kann der durch RSL3 oder Erastin hervorgerufene Zelltod der RMS13 Zellen als Ferroptose identifiziert werden. Hierbei handelt es sich um eine vor kurzem neu beschriebene Form von programmiertem, oxidativem und eisenabhängigem Zelltod. Diese Arbeit verdeutlicht somit, dass onkogene RAS-Mutationen im RMS gezielt in die Redoxregulation eingreifen, jedoch nur in bestimmten zellulären Kontexten für oxidative Stressoren zu sensibilisieren scheinen. Daneben weist diese Arbeit auch einen protektiven Effekt von onkogenem RAS gegenüber dem dualen PI3K/mTOR-Inhibitor PI-103 in RMS13 Zellen nach. Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass RAS selektiv Einfluss auf durch zytotoxische Stimuli hervorgerufenen Zelltod nimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit, insbesondere der Nachweis einer erhöhten Resistenz gegenüber oxidativen Stressoren in Anwesenheit onkogener RAS-Gene, leisten einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer zielgerichteter und selektiver RMS-Therapiestrategien.
Hintergrund: Die Tiefe Hirnstimulation ist eine etablierte Therapieoption zur Behandlung von Bewegungsstörungen. Um ein möglichst gutes Ansprechen bei geringen Nebenwirkungen zu erreichen, ist eine optimale Platzierung der Stimulationselektrode unverzichtbar. Für die Optimierung der Elektrodenposition wird in vielen Zentren eine Makrostimulation durchgeführt, die jedoch abhängig von der Mitarbeit des Patienten ist und eine Operation im Wachzustand erfordert.
Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob die intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwellen durch MEP oder Traktographie vorausgesagt werden können und eine Korrelation zur postoperativen Nebenwirkungsschwelle nachgewiesen werden kann.
Methoden: Eingeschlossen wurden die Daten von 42 Patienten, die sich einer Tiefen Hirnstimulation unterzogen hatten. Intraoperativ erfolge neben der Ableitung der Nebenwirkungsschwelle bei der Makrostimulation die Erfassung von MEP. Zusätzlich wurde eine Traktographie zur Darstellung der motorischen Faserbahnen durchgeführt, wobei auch die Daten der nTMS genutzt wurden. Anschließend erfolgte eine Abstandsmessung zwischen der Stimulationselektrode und der motorischen Faserbahn. Wenige Tage postoperativ wurden die Nebenwirkungsschwellen erneut im Rahmen der Ersteinstellung des Neurostimulators erhoben. Die Daten der intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwelle wurden mit den Daten der MEP-Schwellenwerte, dem Faserbahnabstand und den postoperativen Schwellenwerten mittels einer linearen
Regressionsanalyse korreliert.
Ergebnisse: Eine Korrelation zwischen intraoperativer Nebenwirkungsschwelle und MEP konnte nicht nachgewiesen werden. Es ergab sich ein signifikanter Zusammenhang der Abstände der Stimulationselektrode zur motorischen Faserbahn. Die Korrelation mit den postoperativen Nebenwirkungsschwellen ergab einen signifikanten Zusammenhang.
Schlussfolgerung: Die intraoperativen Nebenwirkungsschwellen konnten durch MEP in dieser Studie nicht vorhergesagt werden. Jedoch kann die Traktographie die Makrostimulation ergänzen. Außerdem sollten die intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwellen mit Vorsicht betrachtet werden, da diese zu einer Überschätzung des therapeutischen Fensters beitragen können.
Aufgrund wachsender Evidenz zu guten Langzeitergebnissen und geringen Komplikationsraten gewinnt die Prostataarterienembolisation (PAE) in der Therapie des Benignen Prostatasyndroms an Bedeutung. Durch ihren hohen technischen Anspruch bedarf es im Vorfeld einer umfassenden Untersuchung der Beckengefäßanatomie. Das Vorliegen eines zum Teil jungen Patientenkollektivs rückt zudem das Einsparen von Strahlung in den Fokus. In diesem Rahmen gewinnt die Magnet-Resonanz-Angiografie (MRA) an Aufmerksamkeit. Obwohl bereits erste Studien Erfolg versprechen, wird die MRA zur PAE-Planung zum Teil kritisch betrachtet, da sie aufwändiger und in der Auflösung unterlegen sei. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Vorteile die MRA im Zuge der PAE-Planung bietet und ob die klinische Effektivität der PAE unbeeinträchtigt bleibt. Weiterhin wurde untersucht, ob eine erfolgreiche MRA-geführte Planung die benötigte Strahlendosis reduziert.
In diese retrospektive Analyse wurden 56 Patienten, die zwischen Januar 2017 und April 2018 im Frankfurter Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie eine PAE erhielten und bei denen ein vollständiger, die Interventionszeit und Strahlungsparameter umfassender Datensatz sowie eine MRA vor der PAE vorlagen, eingeschlossen. Zusätzlich wurden mittels International Prostate Symptom Score (IPSS), Quality of Life (QoL) und International Index of Erectile Function (IIEF) klinische Daten vor und nach der PAE erhoben. In der Magnet-Resonanz-Tomografie (MRT) vor der PAE wurden das Prostatavolumen, die Intravesical Prostatic Protrusion (IPP) und der Prostatic Urethral Angle (PUA) untersucht. Zur Analyse der Prostataarterie wurden Maximum Intensity Projection (MIP) und ein dreidimensionales Modell verwendet. Um die Auswirkungen einer erfolgreichen Urspungsanalyse auf Interventionszeit und Strahlungsparameter zu untersuchen, wurden diese Faktoren zwischen zwei Gruppen verglichen. In der ersten Gruppe konnte die Prostataarterie mittels MRA ermittelt werden, in der zweiten Gruppe war dies v.a. aufgrund von technischen Mängeln der Bildakquisition nicht möglich.
Der Nachweis des Ursprungs gelang bei 84,73% (111 von 131) der Prostataarterien, davon entsprangen 52,25% der A. pudenda interna, 18,92% zusammen mit der A. vesicalis superior, 13,51% seltenen Ursprüngen, 10,81% der A. obturatoria und 4,51% der vorderen Division der A. iliaca interna unterhalb der A. vesicalis inferior. Die Gruppe mit erfolgreicher Ursprungsanalyse mittels MRA zeigte signifikant geringere Werte in Fluoroskopiezeit (-26,96%, p = 0,0282), Dosisflächenprodukt (-38,04%, p = 0,0025) und Eingangsdosis (-37,10%, p = 0,0020). Die PAE bedingte eine signifikante Verbesserung in IPSS (p < 0,0001), Lebensqualität (p < 0,0001) und IIEF (p = 0,0016), dabei konnte der von den Patienten angegebene IPSS-Wert um durchschnittlich 9,42 Punkte (-43,37%) und der QoL-Wert um 2 Punkte (-50,00%) reduziert werden. Das Prostatavolumen (p < 0,0001), IPP (p = 0,0004) und PUA (p < 0,0001) zeigten sich ebenfalls signifikant reduziert. Das Volumen der Prostata schrumpfte um 4,92 ml (-8,35%), die IPP um 1,2 mm (-9,2%) und der PUA um 5,5° (-8,10%). Signifikante Zusammenhänge konnten zwischen IPSS- und QoL-Reduktion (p < 0,0001, r = 0,7555), sowie zwischen Höhe des IPSS vor der PAE und der absoluten IPSS-Reduktion (p = 0,0041, r = -0,4434) nachgewiesen werden.
Die MRA ermöglicht eine strahlungsfreie Analyse des Abgangs der Prostataarterie. Durch diese Auswertung konnte die benötigte Strahlendosis signifikant reduziert werden. Die MRA-geplante PAE erzielte eine deutliche Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität. Die erektile Funktion konnte signifikant verbessert werden. Prostatavolumen, IPP und PUA zeigten zwar signifikante Veränderungen, wiesen jedoch keinen Zusammenhang zu klinischen Entwicklungen auf. Zwischen dem Ausgangsvolumen der Prostata und dem klinischen Ergebnis konnte ebenfalls keine signifikante Korrelation festgestellt werden, jedoch scheint der Ausgangswert des IPSS eine prädiktive Funktion zu haben.
Die MRA-geplante PAE ist klinisch effektiv und ermöglicht durch die Analyse der Prostataarterie eine Reduktion der benötigten Strahlung. Zusammen mit der MRT unterstützt sie die Indikationsstellung und Planung der PAE.