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Die vorliegende Arbeit beschreibt die Herstellung von codierten Peptidbibliotheken durch kombinatorische Synthese, sowie deren Selektion auf Wechselwirkung mit einer verkürzten Sequenz der TAR-RNA des HI-Viruses.
Die zur Selektion benötigte RNA wurde dazu auf chemischem Wege hergestellt und mit einem Fluoreszensfarbstoff für eine optische Selektion markiert. Ausgehend von dieser RNA wurde ein Anfärbeassay entwickelt. Bei der Anwendung des Assays auf Tri- und Pentapeptide, die auf einem Polymerträger immobilisiert waren, zeigten sich einige intensiv leuchtende Polymerkügelchen. Die hellsten unter ihnen wurden selektiert. Die Synthese der Trimeren und Pentamerenbibliothek erfolgte zuvor an wasserquellbarem, polymerem Trägermaterial. Die Identifizierung der polymergebundenen Verbindungen erfolgte über die Codierung nach W.C. Still, welche im Rahmen dieser Dissertation in der Arbeitsgruppe von Hr. Prof. Göbel erfolgreich etabliert wurde und die einfache Unterscheidung zwischen Enantiomeren ermöglicht. Drei der am häufigsten auftretenden Trimerensequenzen wurden im Nachhinein erneut synthetisiert und Experimenten an Zellen zugeführt. Unabhängig davon, wurde ihre Wechselwirkung mit RNA als auch mit RNA-Peptid Komplexen direkt getestet.
Weiterhin wurde exemplarisch anhand von Aminopyridinen die Möglichkeit getestet, neuartige Synthesemonomere für die automatische Synthese polymergebundener Verbindungen darzustellen.
Die vorliegende Arbeit macht deutlich, dass man durch kombinatorische Synthese im Verbund mit gerichteter Selektion, die Entwicklung von in vitro RNA-Liganden für RNA mit bekannter Struktur vorantreiben kann. Umgekehrt müsste dies auch bald die Selektion von Liganden für strukturell nicht charakterisierte RNA ermöglichen.
Das nächste Ziel sollte, die Entwicklung weiterer Selektionstests sein und die Etablierung von NMR-Methoden, welche die genauen Bindungsmodi der selektierten Verbindungen an RNA aufklären, um somit die gezielte Synthese neuartiger Liganden vorantreiben zu können, da letztendlich das "Wie", für die Weiterentwicklung einer Leitstruktur ausschlaggebend ist.
Weiterhin sollten die Transportmechanismen von körperfremden Substanzen zu dem gewünschten Wirkort studiert werden, damit die vorab in vitro getestete Substanz auch im späteren Entwicklungsstadium in vivo die gewünschten Eigenschaften zeigen kann.
Die Transkription vieler Gene wird über den Acetylierungsgrad der Histone reguliert. Entsprechend erweiterte die Entdeckung von Histondeacetylase-Inhibitoren das Verständnis um Transkriptions-Repressoren und ihre Rolle in der Pathogenese beträchtlich. Zur Zeit stehen die Modifikationen der Histondeacetylasen (HDACs) sowie die biologischen Rollen der verschiedenen HDAC-Isoenzyme im Zentrum intensiver Forschungsarbeiten.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand verschiedener Zelllinien und mit murinem Primärmaterial nachgewiesen, dass das gut verträgliche Antiepileptikum Valproinsäure (VPA) ein potenter HDAC-Inhibitor ist. Dies zeigt sich daran, dass VPA in vivo die durch HDACs vermittelte transkriptionelle Repression aufhebt und zur Akkumulation hyperacetylierter Histone führt. In vitro Enzymassays weisen darauf hin, dass VPA selbst und nicht ein hypothetischer Metabolit die Histondeacetylasen hemmt. Darüber hinaus wurde mit Bindungs- und Kompetitionsstudien festgestellt, dass eine Interaktion von VPA mit dem katalytischen Zentrum der HDACs stattfindet.
Weitere Analysen zeigten, dass VPA bevorzugt Klasse I HDACs hemmt. Durch dieses Merkmal einer erhöhten Spezifität bei gleichzeitig guter Bioverfügbarkeit definiert VPA eine neue Klasse von HDAC-Inhibitoren. Hieraus ergeben sich Hinweise auf strukturelle Anforderungen, die ein HDAC-Inhibitor erfüllen muß, um spezifischer und weniger toxisch als konventionelle Chemotherapeutika zu wirken. Außerdem eröffnete das neu entdeckte pharmakologische Wirkungsspektrum von VPA auf HDACs Erkenntnisse um zusätzliche therapeutische Einsatzmöglichkeiten dieses etablierten Arzneimittels. Bereits jetzt wird VPA in klinischen Studien an Patienten mit Krebs verabreicht.
HDAC-Inhibitoren gelten als potentielle Medikamente für die Therapie maligner Neoplasien. Deshalb besteht großes Interesse an den molekularen Mechanismen, mit denen Substanzen dieser Wirkstoffklasse das Wachstum transformierter Zellen in vitro und in vivo hemmen. In den humanen Melanomzelllinien SK-Mel-37 und Mz-Mel-19 bewirken klinisch relevante VPA-Dosen eine zeit- und dosisabhängige Akkumulation von Zellzyklusinhibitoren und hyperacetylierten Histonen, morphologische Veränderungen und eine verringerte Proliferationsrate. Die verminderte Proliferation wird von einem veränderten Zellzyklusprofil und Apoptose unter Beteiligung sowohl der extrinsisch als auch der intrinsisch bedingten Caspase-Kaskade begleitet. Dies manifestiert sich in der Spaltung der Caspasen 3, 8 und 9, einer Schädigung der Mitochondrien, der apoptotischen PARP-Spaltung, einem Abbau der genomischen DNA und einer Inaktivierung des GFP-Proteins.
Diese Analysen in Melanomzellen sprechen dafür, dass die weitgehend selektive Wirkung von VPA auf Klasse I HDACs der Mechanismus ist, mit dem diese Substanz das Wachstum bestimmter Tumorzellen hemmt. Durch Genexpressions-Analysen konnten außerdem neue Modelle zum Einfluss von VPA auf solide Tumoren postuliert werden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Expression und Induzierbarkeit der Zellzyklusregulatoren p21WAF/CIP1 und p27Kip1 und des latent cytoplasmatischen Transkriptionsfaktors Stat1 Biomarker für die Sensitivität von Melanomzellen gegenüber HDAC-Inhibitoren sind. Im Einklang hiermit wird die proapoptotische Wirkung von VPA durch das Cytokin Interferon α und den S-Phase-Inhibitor Hydroxyharnstoff deutlich gesteigert. Diese Ergebnisse sprechen für den Einsatz von VPA in tierexperimentellen und klinischen Studien.
Aufgrund der Schlüsselrolle der HDACs für die physiologische und aberrante Genexpression ist es wichtig, die Mechanismen ihrer Regulation zu kennen. In der vorliegenden Arbeit wurde anhand zahlreicher kultivierter Zelllinien und mittels eines Mausmodells gezeigt, dass therapeutisch einsetzbare VPA-Dosen neben der Hemmung enzymatischer Aktivität auch zu einer isoenzymspezifischen Verringerung der Klasse I Histondeacetylase HDAC2 führen. Als Ursache hierfür konnten eine verstärkte Poly-Ubiquitinylierung und ein proteasomaler Abbau ermittelt werden. Gleichzeitig wurden die Beteiligung etlicher Proteasen und eine veränderte Synthese oder Prozessierung der HDAC2-mRNA als Mechanismen ausgeschlossen.
Expressionsanalysen identifizierten die E2 Ubiquitinkonjugase Ubc8 als von HDAC-Inhibitoren induziertes Gen. Mittels transienter Überexpression („Gain-of-Function“) und siRNA-Experimenten („Loss-of-Function“) konnte dieses Gen als limitierender Faktor des HDAC2-Umsatzes in vivo erkannt werden. Weiterhin wurde gezeigt, dass die E3 Ubiquitinligase RLIM spezifisch mit HDAC2 interagiert. Die Expression von RLIM beziehungsweise seine enzymatische Funktion beeinflusst die HDAC2-Konzentration in vivo. Hierbei kann VPA klar von dem HDACInhibitor Trichostatin A (TSA) abgegrenzt werden. Dieser hemmt ein breites Spektrum an HDACs und induziert Ubc8, führt aber gleichzeitig zu einem proteasomal vermittelten Abbau des RLIM-Proteins. Analysen mit überexprimiertem RLIM zeigten, dass TSA aufgrund dieses Mechanismus nicht in der Lage ist, den Abbau von HDAC2 zu induzieren. Somit ist im Rahmen dieser Arbeit die Ubiquitinylierungs-Maschinerie für HDAC2 charakterisiert worden. Hierdurch sind neue Aspekte zum Zusammenspiel zwischen dem Ubiquitin-Proteasom-System und der Transkriptionsrepression nachgewiesen worden.
Isoenzymspezifische HDAC-Inhibitoren können zur Aufklärung der Funktion einzelner Histondeacetylasen beitragen, insbesondere wenn Knock-Out-Studien zu aufwendig oder aufgrund embryonaler Letalität nicht durchführbar sind. Die Wichtigkeit dieser Analysen wird gerade bei HDAC2 deutlich, da diese Histondeacetylase in vielen soliden und hämatologischen Tumoren überexprimiert ist, und ihre Deregulation möglicherweise zur Krebsentstehung beiträgt. Die in der vorliegenden Arbeit identifizierte Regulation dieses HDAC-Isoenzyms könnte Hinweise auf den Ablauf eines malignen Transformationsprozesses geben. Darüber hinaus zeigt der nachgewiesene Regulationsmechanismus Erfordernisse und potentielle Zielstrukturen einer pharmakologischen Intervention auf. Schließlich könnten die Selektivität von VPA für Klasse I HDACs zusammen mit der Spezifität für HDAC2 die Gründe für die geringen Nebenwirkungen der VPA-Behandlung bei gleichzeitigem Auftreten antitumoraler Effekte sein.
Die Endothelzellmigration ist ein wesentlicher Prozess für die Angiogenese, Neovaskularisierung und Reendothelialisierung. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Effekt von Schubspannung auf die Endothelzellmigration, die Beteiligung der Integrine und der Integrin-abhängigen Signaltransduktionswege mittels "scratched wound assay" untersucht. Die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration war signifikant durch Integrin-blockierende RGD-Peptide oder neutralisierende Antikörper gegen die Integrin-Untereinheiten α5β1 reduziert, wohingegen Antikörper gegen αvβ3 oder α2β1 keinen Effekt hatten. Die Integrin-Expression von α5 und β1 war besonders in der migrierenden Zellfront der Wunde erhöht. Passend zu der wichtigen Rolle der Integrine in der Schubspannungs-induzierten Endothelzellmigration hemmte eine Blockade des Integrin-assoziierten Adapterproteins Shc durch eine dominant negative Mutante die Schubspannungs-induzierte Zellmigration. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Hemmung der MAP Kinase ERK1/2 oder der PI3K die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration verhinderte. Im Gegensatz dazu hatte die Hemmung der NO-Synthase keinen Effekt.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration untersucht. Im Gegensatz zu den Befunden, dass laminare Schubspannung NO-unabhängig die Endothelzellmigration stimuliert, konnte die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration durch NOS-Inhibitoren blockiert werden. Des weiteren wurde die Beteiligung der Akt-mediierten eNOS Phosphorylierung in der VEGF- induzierten Endothelzellmigration ebenfalls mittels "scratched wound assay" untersucht, da bekannt ist, dass Akt die eNOS über eine Phosphorylierung an Serin 1177 aktivieren kann. Die Überexpression einer dominant-negativen Akt-Mutante verhindert die VEGF-induzierte Zellmigration. Im Gegensatz dazu stimulierte die Überexpression einer konstitutiv-aktiven Akt-Mutante die Endothelzellmigration, auch in Abwesenheit von VEGF. Die Überexpression eines phosphomimetischen eNOS-Konstruktes (S1177D) führte ebenfalls zu einer verstärkten Zellmigration, wohingegen die nicht mehr phosphorylierbare und somit nicht mehr aktivierbare eNOS-Mutante (S1177A) die VEGF-induzierte Endothelzellmigration komplett hemmte.
Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass die VEGF- und Schubspannungsinduzierte Endothelzellmigration wesentlich zu der beschleunigten Reendothelialisierung von verletztem Endothel beiträgt, wie es beispielsweise nach einer Ballondilatation der Fall ist. Es konnte gezeigt werden, dass laminarer Blutfluss über die Integrine α5β1 NO-unabhängig die Migration mediiert und dass der Wachstumsfaktor VEGF über die Protein Kinase Akt NO-abhängig die Endothelzellmigration stimuliert.
Wirksamkeit von Articain und Lidocain bei verschiedenen Verfahren der zahnärztlichen Lokalanästhesie
(2003)
Articain und Lidocain sind die in der Zahnheilkunde am häufigsten verwendete Lokalanästhetika. Beide Substanzen besitzen eine ähnliche lokalanästhetische Wirksamkeit, sind jedoch in unterschiedlich konzentrierter Lösung im Handel. Articain ist das einzige Lokalanästhetikum, das einerseits in hoher Konzentration (4 %), andererseits mit gering konzentriertem Adrenalin-Zusatz (1:200.000 und 1:400.000) verfügbar ist. Lokalanästhetika werden nach der Wirkung dosiert. Wenn die lokalanästhetische Wirkung aufgrund zu geringer Konzentration von Lokalanästhetikum oder Vasokonstriktor unzureichend ist, kann durch eine Nachinjektion in der Regel eine vollständige Wirkung erzielt werden. Da bei der intraligamentären Injektionstechnik nur sehr geringe Volumina in den engen Desmodontalspalt injiziert werden können, kann bei dieser Technik eine unzureichende Wirkung nicht durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden. Daher erscheint für die intraligamentäre Anästhesie eine höher konzentrierte Lösung als geeignet. In einer Vergleichsuntersuchung sollte die lokalanästhetische Wirkung handelsüblicher Articain- und Lidocain-Lösungen für die intraligamentäre Anästhesie überprfüt werden. In einer 6-fach-cross-over-Untersuchung erfolgte bei 25 gesunden Probanden an einem Prämolaren eine Lokalanästhesie durch submuköse Infiltration und intraligamentäre Injektion mit 4 % Articain mit Adrenalin 1:200.000 bzw. 1:100.000 sowie 2 % Lidocain mit Adrenalin 1:100.000. Die Anästhesietiefe wurde mittels elektrischer Sensibilitätsprüfung bestimmt. Eine vollständige Anästhesie konnte bei Infiltrationsanästhesie in praktisch allen Fällen erzielt werden, die Anästhesiedauer zeigte zwischen den drei lokalanästhetischen Lösungen keine Unterschiede. Bei der intraligamentären Anästhesie zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den 4-prozentigen und der 2-prozentigen Lösung. Sowohl der Anteil der vollständigen Anästhesiewirkung als auch die Dauer der Anästhesie war bei den beiden 4-prozentigen Lösungen deutlich höher als bei der 2-prozentigen Lösung. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung sind 4- prozentige Articain-Lösungen für die intraligamentäre Anästhesie uneingeschränkt geeignet, wobei die Zubereitung mit der höheren Adrenalin-Konzentration keine Vorteile bietet. Die handelsübliche 2-prozentige Lidocain-Lösung ist aufgrund deutlich geringerer Wirksamkeit für diese Technik weniger geeignet.
Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) ist eine seltene, durch mikroangiopathische hämolytische Anämie mit Fragmentozyten, Thrombopenie und neurologische Symptome gekennzeichnete Erkrankung, die 1924 erstmals durch Eli Moschcowitz beschrieben wurde. Nachdem über viele Jahre hinweg aufgrund der unbekannten Pathophysiologie und mangelnder Therapieoptionen eine Mortalität der akuten Erkrankung von mehr als 90% beobachtet wurde, haben in den letzten Jahren die Entdeckung zugrundeliegender Pathomechanismen und die sich daraus ergebenden Therapiemöglichkeiten zu einer wesentlichen Prognoseverbesserung geführt. So konnte 1998 durch Furlan et al. eine Metalloprotease (von Willebrand factor-cleaving protease) dargestellt und quantifiziert werden, deren Mangel oder Fehlfunktion zu einer unzureichenden Lyse von abnorm großen von Willebrand-Faktor Multimeren führt, die bei gesunden Menschen physiologischerweise durch die Protease abgebaut werden, mit der Folge einer thrombotischen Obliteration kleiner und mittlerer Gefäße. Einerseits findet sich eine familiäre Form des Proteasemangels mit autosomal rezessivem Erbgang, andererseits in der Mehrzahl der Fälle eine erworbene Form mit Nachweis eines gegen die Protease gerichteten IgG-Inhibitormoleküles. Als Triggerfaktoren der akuten TTP gelten unter anderem virale und bakterielle Infektionen, verschiedene Medikamente und Chemikalien, Autoinununerkrankungen, Tumore und Schwangerschaft. In vielen Fällen bleibt der auslösende Faktor jedoch auch unklar. Grundlage der modernen Therapie ist der Plasmaaustausch durch Plasmapherese, wodurch einerseits die Inhibitoren der Protease ausgewaschen werden, andererseits Protease substituiert wird. Begleitend werden meist Steroide, in therapieresistenten Fällen ergänzt durch Vincristin oder Immunsuppressiva gegeben. Diese Arbeit untersucht den Krankheitsverlaufbei 15 TTP-Patienten zwischen 1982 und 2001 retrospektiv mittels der Auswertung stationärer und ambulanter Krankenakten. Neben der Beschreibung der wichtigsten präklinischen und klinischen Symptome und Begleiterkrankungen, der Dauer bis zur Diagnose der Erkrankung, der eingeleiteten Therapiemaßnahmen und des klinischen Verlaufes, wurde die Bedeutung der von Willebrand-Faktor: Ag-Konzentration, der vWF:Ag-spaltenden Protease, des C-reaktiven Proteines sowie der Thrombozytenzahl und Lactatdehydrogenase hinsichtlich Verlauf, Prognose und Rezidivgefahrdung besonders berücksichtigt. Das Verhältnis von weiblichen zu männlichen Patienten lag bei 3:2, das mittlere Erstmanifestationsalter der Frauen bei 30,2, das der Männer bei 44,8 Jahren. Nikotinkonsum fand sich überdurchschnittlich häufig und stark. Bei mehr als einem Drittel der TTP-Ereignisse fand sich vorausgehend ein gastrointestinaler oder Atemwegsinfekt, bei 2 Patientinnen waren 4 Ereignisse schwangerschaftsassoziiert. 5 von 9 weiblichen Patientinnen nahmen vor Erstmanifestation hormonelle Kontrazeptiva ein. Die Rezidivereignisse wurden erheblich früher diagnostiziert und therapiert als die Erstmanifestationen, was zu einer deutlich kürzeren Behandlungsdauer und einer erheblich geringerer Komplikationsrate führte. Das klinische Bild der Ersttnanifestationen war erheblich stärker von neurologischen Komplikationen, Hauterscheinungen und Allgemeinsymptomen gekennzeichnet als die Rezidive. Rezidive wurden teilweise noch im asymptomatischen Stadiwn ruthand von Laborkontrollen (Thrombozytenzahl, LDH, Fragmentozyten) diagnostiziert. 8 Patienten erlitten mindestens ein Rezidiv, 6 bleiben rezidivfrei, eine Patientin verstarb in der Erstmanifestation. Rezidivpatienten waren zum Zeitpunkt der Ersttnanifestation im MitteljÜßger als die Patienten ohne Rezidiv. Die Dauer der Erstmanifestation bei Rezidiv- bzw. non-Rezidivpatienten war nicht wesentlich verschieden, die Rezidive jedoch deutlich kürzer als die Erstmanifestationen, was vermutlich als Folge des früheren Behandlungsbeginnes zn werten ist. Wichtigste Laborpararneter zur Verlaufsbeurteilung der TTP waren Thrombozytenzahl und Lactatdehydrogenase (LDH). Bei den Erstmanifestationen fand sich im Durchschnitt eine wesentlich höhere LDH und niedrigere Thrombozytenzahl als bei den Rezidiven. Da gleichzeitig eine längere Behandlungsdauer gesehen wurde, kann vermutet werden, dass bei Rezidiven mit nur leicht oder mäßig ausgeprägten Veränderungen der LDH und Thrombozytenzahl im Vergleich zn Erstmanifestationen mit deutlich ausgeprägten pathologischen Laborparrunetern eine günstigere Prognose hinsichtlich Verlauf und Behandlungsdauer gestellt werden kann. Die im Akutstadium gemessenen vWF:Ag-Konzentration lag bei den schwerer verlaufenden Ers1manifestationen höher als bei den Rezidiven, so dass auch dieser Parameter zur Einschätzung der Schwere des akuten Krankheitsbildes geeignet scheint. Ob eine erhöhte Rezidivgefährdung oder eine besonders lange Behandlungspflichtigkeit bei Patienten mit im Akutstadiwn oder Remission stärker erhöht gemessener vWF:Ag-Konzentration besteht, muss arthand größerer Patientenzahlen untersucht werden. Patienten mit in Remissionsphasen deutlich erniedrigter oder nicht nachweisbarer Aktivität der vWF-cleaving protease zeigten eine höhere Rezidivhäufigkeit, als Patienten mit nur leicht erniedrigten oder normalen Werten. Ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Behandlungsdauer im Akutstadium konnte nicht gesehen werden. Die Konzentration des C-reaktiven Proteines im Akutstadiwn scheint ebenso wie LDH, Thrombozytenzahl und vWF:Ag-Konzentration als Parameter zur Einschätzung der Schwere des akuten Krankheitsbildes geeignet. Ob auch eine Einschätzung der zn erwartenden Behandlungsdauer hierdurch möglich ist, müssen weitere Untersuchungen an einem größeren Patientenkollektiv zeigen.
Die vorliegende Arbeit analysiert die Langzeitergebnisse eines Siliziumkarbid beschichteten Stents (Tenax™) und eines unbeschichteten Stahlstents (Nir™). Anliegen der Arbeit war es, eine Information über das Langzeitverhalten eines beschichteten Stents im Vergleich zu einem unbeschichteten Stent zu erhalten. In Tierversuchen gelang es darzustellen, dass Siliziumkarbid wegen seiner elektochemischen Mechanismen wenig thrombogen war. Desweiteren reduzierte es die Stentstenose durch geringe Gewebereaktionen. Langzeitergebnisse mit dieser Oberflächenbeschichtung lagen bis jetzt noch nicht vor. Nach einer Zeit von 81±12 Wochen wurde in einem randomisierten Patientenkollektiv von 497 Patienten untersucht, ob sich Unterschiede nach definierten Endpunkten für beide Stents ergaben. Nach diesem Zeitraum zeigten sich gute klinische und angiografische Ergebnisse. Die ereignisfreie Überlebensrate war bei beiden Stents fast gleich. Es ergaben sich bei der MACE-Rate im gesamten Zeitraum keine Unterschiede. In den ersten sechs Beobachtungsmonaten war der Tenax™-Stent im Vergleich zum Nir™-Stent unwesentlich schlechter. Die folgenden sechs Monate verlief die MACE-Rate des Tenax™-Stent fast plateauartig im Vergleich zum Nir™-Stent. In dieser Zeitspanne war der Nir™-Stent bei der Todesrate und bei der MACE-Rate unwesentlich schlechter. Die Infarktrate war in den ersten 6 Monaten schon zu Ungunsten des Nir™-Stents verteilt. In den folgenden 6 Monaten war der Nir™-Stent deutlich schlechter und über den gesamten Zeitraum gesehen signifikant schlechter als der Tenax™-Stent. Beide Stents zeigten etwa gleiche Revaskularistionsraten in der Zielläsion, die bei 20% lagen. Die Restenose war im Vergleich beider Stents fast identisch mit 27±19%. Beide Stents zeigten gute Langzeitergebnisse in der MACE-Rate und in der ereignisfreien Überlebensrate. Die Oberflächenbeschichtung mit Siliziumkarbid erbrachte im Langzeitverlauf keinen entscheidenden Vorteil für den Tenax™-Stent, wie nach den im Vorfeld durchgeführten Studien mit dieser Oberflächenbeschichtung zu erwarten gewesen wäre.21 Eine eindeutige Beurteilung der Vorzüge der Oberflächenbeschichtung mit Siliziumkarbid im Langzeitvergleich beim Menschen ist aufgrund des unterschiedlichen Designs der Stents nicht möglich. Beide Stents haben niedrige Restenoseraten im Langzeitvergleich mit einer hohen ereignisfreien Überlebensrate und sind damit für den klinischen Gebrauch geeignet, zeigen jedoch keine signifikante Senkung der Restenose zu vergleichbaren Stenttypen. Der Vorteil der Stents im Langzeitverlauf ist die signifikante Reduktion von Revaskularistionen in der Zielläsion und damit eine deutliche Senkung der MACE-Rate bei niedriger Inzidenz von prozessualen Komplikationen.
Seit den ersten Strafrechtsreformgesetzen von 1969 und 1970 sind in den letzten Jahren wieder Änderungen des Sanktionenrechts vorgenommen worden, und seit einiger Zeit sind weitere im Gespräch. Dazu zählt auch das Fahrverbot als alternative Hauptstrafe. .... Die Untersuchung beginnt (Teil A) mit der Darstellung und Erläuterung des Schuldprinzips und des Grundsatzes der schuldangemessenen Strafe, der in § 46 Absatz 1 StGB Ausdruck gefunden hat und auf dem Rechtsstaatsprinzip basiert. 13 Dabei werden die Aussagen "keine Strafe ohne Schuld" und "jede Strafe nur im Ausmaß der Schuld" deutlich hervorgehoben und ausgelegt und neben die Legitimationsgrundsätze des Strafens gestellt. Vor dem Hintergrund dieser Darlegung der Grundsätze von Schuld und Strafe wird die Bedeutung der "Schuld als pragmatisches Konstrukt der Begrenzung des Strafrechts" aufgezeigt.14 Dieses Konstrukt bildet die Ausgangsbasis für die Beschreibung und Erläuterung der verschiedenen Schuldbegriffe und für deren unterschiedliche Ansatzpunkte und Ausgestaltungen. Es wird mit Hilfe der genauen Betrachtung dieser Begriffe die Frage beantwortet, wie die Schuld inhaltlich gestaltet sein muß, um die staatliche Strafe und das Strafrecht zu begrenzen. Der zweite Hauptteil der Untersuchung (Teil B) wird eingeleitet mit der Metafrage nach den kriminalpolitischen Hintergranden fOr die Forderung nach neuen Alternativsanktionen. Hierbei wird auch Bezug genommen auf die gemeinnützige Arbeit und den elektronischen Hausarrest als alternative Hauptstrafen. Im Anschluß an diese Betrachtung wird das Fahrverbot als Hauptstrafe aufseine Fahigkeit hin untersucht, Wirksamkeit zu entfalten. Ferner wird umfassend der Frage nachgegangen, ob das Fahrverbot eine schuldangemessene Strafe darstellen und im Vergleich zu der zu ersetzenden Geldstrafe und der Freiheitsstrafe verfassungsrechtlichen Prinzipien gerecht werden kann. Bei dieser Prüfung, ob die neue Sanktionsalternative verfassungsgemaß ist, wird im Hinblick auf den 'das Strafrecht begrenzenden Schuldbegriff erörtert, inwiefern die Verhangung eines Fahrverbotes die von diesem gezogenen Grenzen tatsachlich einhalten kann. Darüber hinaus wird erörtert, wie es sich mit verfassungsrechtlichen Grundsatzen vertragt, wenn man, wie die derzeitige Justizministerin Däubler-Gmelin, eine Sanktion im Bereich der besonderen Strafempfindlichkeit des Bürgers ansiedeln möchte. Im dritten und letzten Teil der Arbeit (Teil C) werden die im zweiten Teil herausgearbeiteten Ergebnisse im Hinblick auf die Untersuchung eines vom Fahrzeugführen unabhängigen Fahrverbots als alternative Hauptstrafe zusammenfassend aufgeführt. Danach werden diese GeSichtspunkte auf die verschiedenen, im ersten Teil der Arbeit aufgeführten, Straftheorien projiziert. Dabei wird erörtert, ob ein Fahrverbot ohne bestehende Zusammenhangstat den Zielen und Zwecken der einzelnen Straftheorien gerecht werden kann.
In der vorliegenden Studie wurden studienbegleitende und retrospektive Untersuchungen an 6903 HIV-infizierten Patienten bezüglich der Infektion und Erkrankung durch atypische Mykobakterien und insbesondere des Verlaufs der disserninierten Erkrankung durch Mykobakterium avium intracellulare (MAI) bei AIDS-Patienten und den Erfolg bzw. die Wirksamkeit der antimykobakteriellen und auch der antitetroviralen Therapie durchgeführt. Diese Studie wurde an der Universitätsklinik Frankfurt am Main in der Zeit von 1982 bis 2002 erstellt. Zusammenfassend lassen sich folgende Aussagen aufgrund dieser Untersuchung treffen: 1) Die Gesamtinzidenz der disserninierten MAI-Erkrankung bei HIV-infizierten Patienten war im Frankfurter Raum mit 10,1 % bzw. 4,3/100PYF trotz Verzichts auf eine medikamentöse antimykobakterielle Primärprophylaxe in dieser Region im weltweiten Vergleich eher niedrig. 2) Seit 1996 gab es bei HIV-infizierten Patienten kaum noch Neuerkrankungen mit MAL. Die Inzidenz ist deutlich rückläufig. 3) Diese Entwicklung korrelierte mit der seit dieser Zeit eingesetzten hochpotenten antiretroviralen Therapie mit Proteinaseinhibitoren und nicht nuldeosidalen Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (HAART). 4) Unter der heute noch empfohlenen Standardtherapie mit Makroliden und Ethambutol stellte sich insgesamt nur bei 53,3 % der über 30 Tage therapierten Patienten eine Keimelimination ein. 5) Der Einfluß dieser verbesserten Therapie auf den Verlauf der disseminierten MAI-Erkrankung ist als weitaus größer anzusehen als der Einfluss der antimykobakteriellen Kombinationstherapie mit oder ohne Makrolide und geht mit einer deutlich verlängerten Überlebenszeit der Patienten einher. 6) Unter der Kombinationstherapie mit Makroliden erfolgte bei 10 % der Patienten in kurzer Zeit ein Therapieabbruch wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. 7) Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine Primärprophylaxe der MAI-Erkrankung mit antimykobakterieller Therapie generell nur bei einer CD4-Zellzahl unter 50 mikro-l gerechtfertigt und eine Sekundärprophylaxe dieser Erkrankung mit antimykobakterieller Therapie wäre bei Ansprechen der hochpotenten antitetroviralen Therapie nicht zu empfehlen.
Die vorliegende Arbeit hat den Versuch gemacht, die den Ausschüssen in der Sozialversicherung, speziell im Bereich der gesetzlichen Unfallversicherung, zukommende zentrale Bedeutung aufzuzeigen. Viele wichtige Entscheidungen werden durch Ausschüsse getroffen, und zwar nicht nur durch besondere Ausschüsse LS.v. § 36 a SGB IV, sondern auch ganz maßgeblich durch Erledigungs- und Vorbereitungsausschüsse. Das Gesetz regelt Bildung und Tätigkeit von Ausschüssen bei den Sozialversicherungsträgern allerdings nur unvollständig. Abgesehen von der Vorschrift des § 36 a SGB IV enthält das SGB IV mit § 66 lediglich einige wenige Bestimmungen für den zahlenmäßig geringeren Teil der Ausschüsse, die Erledigungsausschüsse, die mit ihren Entscheidungen an die Stelle des jeweiligen Organs treten, während die Tätigkeit der Vorbereitungsausschüsse, die in der Praxis eine im doppelten Sinne "entscheidende" Rolle spielen, gesetzlich nicht geregelt ist. Die vom Schrifttum - soweit ersichtlich - nahezu einhellig vertretene Auffassung, die Tätigkeit von Vorbereitungsausschüssen unterliege keinerlei Bestimmungen, insbesondere nicht den für die Erledigungsausschüsse geltenden gesetzlichen Regelungen, ist abzulehnen. Die Praxis zeigt nämlich, daß die Vorbereitungsausschüsse im Zusammenwirken mit der hauptamtlichen Verwaltung einen maßgeblichen Teil der Arbeit für die Organe "erledigen", indem sie beschlußreife Vorlagen entwickeln, die dann in aller Regel von den Organen ohne jegliche bzw. ohne größere Diskussion und Änderungen sanktioniert werden, so daß die Gefahr besteht, daß sich die Organe selbst vielfach nur noch als Ratifikationsorgan oder - krasser ausgedrückt - als "Abstimmungsmaschinerie" verstehen, sie aber zumindest als solche angesehen werden müssen. Die gängige - in der Rechtslehre und in der Praxis anzutreffende - Auffassung, wonach die Tätigkeit von Vorbereitungsausschüssen quasi keinerlei Regelungen unterliegen soll, ist in ihrer Konsequenz aber umso unhaltbarer, als die Selbstverwaltungsorgane für ihre Arbeit demokratischer Legitimation bedürfen: ihre Entscheidungen müssen auf den Willen der Betroffenen, der Repräsentierten, zurückgeführt werden können. Die vorliegende Untersuchung hat aufgezeigt, daß die Organe umfassender demokratischer Legitimation bedürfen, was gleichermaßen für die Ausschüsse zu fordern ist. Der Gesetzgeber hat für die Erledigungsausschüsse Vorschriften (betreffend die Besetzung der Ausschüsse, die Öffentlichkeit von Ausschußsitzungen und - ansatzweise - die Festlegung übertragbarer Aufgaben) geschaffen, die im Grundsatz eine ausreichende Repräsentation des Willens der Betroffenen gewährleisten können. Für die Vorbereitungsausschüsse fehlt jegliche gesetzliche Regelung, so daß der Ruf nach dem Gesetzgeber naheläge. Andererseits sollten die Selbstverwaltungsträger im Hinblick auf das ihnen eingeräumte und ohnehin nur noch in Teilen verbliebene Selbstverwaltungsrecht möglichst geringen Einschränkungen - auch beim Einrichten und "Betreiben" von Ausschüssen - unterworfen werden, zumal die Ausschußarbeit wie auch die Zusammenarbeit zwischen Organen und Ausschüssen sowie der hauptamtlichen Verwaltung ohne größere Reibungen funktioniert. Damit stehen die Ausschüsse in einem Spannungsfeld von Selbstverwaltungsdemokratie und Verwaltungseffizienz. Die vorliegende Arbeit hat den Versuch gemacht, dieses Spannungsfeld aufzulösen. Die Erledigungsausschüsse unterliegen Schranken, die durch § 66 SGB IV gezogen werden. Die Regelungen des § 66 SGB IV bedürfen der Auslegung. Ergänzend können die überwiegend recht detaillierten kommunalverfassungsrechtlichen Regelungen bei der Bestimmung der Grenzen der Tätigkeit von Erledigungsausschüssen herangezogen werden - auch wenn die kommunalverfassungsrechtlichen Regelungen nicht einschränkungslos auf die Sozialversicherungsträger entsprechend angewendet werden können. Auf die Vorbereitungsausschüsse sind mangels gesetzlicher Regelungen einige der für Erledigungsausschüsse geltenden Vorschriften für sinngemäß anwendbar zu erklären. Im übrigen können auch bezüglich der Vorbereitungsausschüsse verschiedene kommunalverfassungsrechtliche Regelungen zur Bestimmung der Grenzen der Tätigkeit herangezogen werden. Insbesondere folgende wesentliche Feststellungen sind hinsichtlich der Arbeit von Ausschüssen in der gesetzlichen Unfallversicherung zu treffen: - Ein Ausschuß hat aus mindestens 4 Personen zu bestehen. Eine Ausschußgröße von 2 Personen bei gleichzeitiger Teilnahme einer bzw. mehrerer anderer Personen (z.B. Geschäftsführer/Bedienstete des Versicherungsträgers) an den Sitzungen reicht nicht aus. - Vorbereitungsausschüsse können nur aus den Reihen der Organmitglieder bzw. deren Stellvertretern besetzt werden, d.h. für organfremde Personen ist als Ausschußmitglieder kein Raum. - Vorbereitungsausschüsse müssen gruppenparitätisch zusammengesetzt sein. - Gemeinsame Ausschüsse von Vorstand und Vertreterversammlung sind unzulässig, ebenso getrennte Ausschüsse beider Organe, die gemeinsam tagen und gemeinsame Beschlüsse fassen. Zulässig sind lediglich getrennte Ausschüsse, die gemeinsam tagen, aber getrennte Beschlüsse fassen. - Die Vorbereitungsausschüsse der Vertreterversammlung haben - wie auch deren Erledigungsausschüsse - grundsätzlich öffentlich zu tagen. - Den Vorbereitungsausschüssen können Aufgaben jeglicher Art zur Vorberatung übertragen werden. - Das jeweilige Mutterorgan hat ein Rückhol-, Nachprüfungs- und Weisungsrecht gegenüber den Ausschüssen. - Die Information der Organmitglieder und ihrer Stellvertreter muß möglichst umfassend sein, um einerseits eine reibungslose Arbeit zu gewährleisten und andererseits die Defizite im Bereich demokratischer Legitimation auszugleichen. Hierzu gehört insbesondere die Übersendung der Sitzungsprotokolle auch an die Stellvertreter der Organmitglieder. Diese Aufzählung von an die Ausschußarbeit zu stellenden Anforderungen macht deutlich, daß Ausschußarbeit - und in besonderem Maße die Tätigkeit von Vorbereitungsausschüssen - nicht einfach als Tätigkeit nachgeordneter Gremien abgetan werden kann, die etwa im Rahmen des Selbstverwaltungsrechts weitgehend frei gestaltet werden könnte. Insbesondere das Erfordemis demokratischer Legitimation verlangt das Einhalten bestimmter Spielregeln, wobei der Tätigkeit von Vorbereitungsausschüssen in diesem Zusammenhang wegen fehlender gesetzlicher Regelungen besondere Bedeutung zukommt und diesen Ausschüssen damit auch besondere Beachtung zu schenken ist. Im Sinne der Selbsterhaltung der Selbstverwaltung bedarf es daher einer Einschränkung der Selbstgestaltung, deren Grenzen die vorliegende Arbeit aufzuzeigen versucht hat.
Die Anzahl der per- und subtrochantären Frakturen des Femurs werden, wie viele Hochrechnungen voraussagen, in den nächsten Jahren und Jahrzehnten dramatisch zunehmen. Ziel muss es sein diese Patienten, die meist höheren Alters sind, optimal zu versorgen. Wobei hier die Wiedererlangung der Mobilität im Vordergrund steht Zur Versorgung der per- und subtrochantären Femurfrakturen stehen verschiedene bewährte Osteosyntheseverfahren zur Verfügung. Seit 1992 ist der, bisher in der Literatur nur wenig beschriebene Classic-Nail, ein intramedulläres Hüftschraubensystem (lHMS), von Smith&Nephew auf dem Markt. Dieser Classic-Nail wurde in dieser Studie erstmals in modifizierter Form, mit der zusätzlichen Möglichkeit der distalen dynamischen Verriegelung, implantiert. In einer prospektiven Studie wurden die operativen Ergebnisse, sowie der weitere Verlauf der Behandlung und die Nachuntersuchungsergebnisse, innerhalb 6 Monate postoperativ, überprüft und mit den Ergebnissen des Original Classic-Nail, sowie den anderen intramedullären Hüftschraubensystemen verglichen. Allen 123 Patienten dieser Studie wurde zwischen dem 17.02.1994 und 30.09.1997 in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt ein modifizierter Classic-Nail implantiert. Das durchschnittliche Alter betrug 73,4 Jahre, es waren 84 weibliche und 39 männliche Patienten. Postoperativ erfolgte bei 61 Patienten (49,6%) eine Nachuntersuchung nach durchschnittlich 67,2 Tagen (27-173 Tagen). Die postoperative Mobilität wurde, wie auch präoperativ, nach einem modifizierten Score nach Jensen erfasst und verglichen. Die Ergebnisse der allgemeinen Patientendaten sind mit denen der Literatur vergleichbar. Bei der Einteilung des Frakturtyps zeigt sich in unserem Krankengut keine 31-A1- Fraktur, da diese in unserem Hause prinzipiell mit DHS versorgt wurden. Die intraoperative Komplikationsrate (7,3%) liegt unter der in der Literatur für den Original Classic-Nail und für andere intramedulläre HOftschraubensysteme angegebenen Rate. Es fällt allerdings eine hohe Infektionsrate mit insgesamt 6,5% auf, die deutlich Ober den Zahlen der Literatur liegt. Ohne diese hohe Infektionsrate liegt die Anzahl der FrOh- und SpätkompUkationen im Bereich der für den Original Classic-Nail angegebenen Komplikationen und niedriger als die des Gamma Nagels. Insbesonders zeigt sich eine deutlich niedrigere Rate von Nagelrandfrakturen. Die Krankenhausletalität betrug 10,6%, bei der Nachuntersuchung waren wieder 55,7% der Patienten in ihrer präoperativen Mobilitätsstufe, während sich 36,1 % um eine Stufe und 8,2% um zwei Stufen verschlechtert hatten. Insgesamt 54,1 % der nachuntersuchten Patienten gaben einen erst posttraumatisch aufgetretenen Schmerz an. Bei der Prüfung auf signifikante Abhängigkeiten wurden Abhängigkeiten (p<O,05) zwischen dem Alter der Patienten und der postoperativen Letalität, wie auch der prä- und postoperativen Mobilitätsstufe, gesehen. Ebenso zeigten sich signifikante Abhängigkeiten zwischen der Art der Reposition (offen, geschlossen) und dem Blutverlust. Gleiches gilt auch für das Aufbohren der Markhöhle und dem Blutverlust. Wichtig erscheint noch eine signifikante Abhängigkeit zwischen der Dynamisierungsstrecke des Nagels und der Beinlängenverkürzung. Insgesamt zeigt sich, das der modifizierte Classic-Nail ein sicheres und komplikationsarmes Implantat ist Die Komplikationsraten, besonders intraoperativ, liegen unter denen des Gamma Nagels. Allerdings konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden, ob die Dynamisierungsmöglichkeit dieses Nagels zu einer Verringerung der Nagelrandbrüche gegenüber dem Original Classic-Nail führt oder nicht. Dies müssten noch größere Studien klären.
Ziel aller medizinischen und naturwissenschaftlichen Forschung seit Beginn der Ära der Operationen am offenen Herzen unter Einbeziehung der Herz-Lungen-Maschine ist die Untersuchung ihrer Pathogenität auf den menschlichen Körper. Den schädigenden Einfluss der extrakorporalen Zirkulation zu limitieren und damit die Induktion gerinnungsaktiver Substanzen so gering wie möglich zu halten ist eine der vordringlichen Ziele im Rahmen dieser Forschung. Die vorliegende Studie mit sechsundsiebzig eingeschlossenen Patienten hatte das Ziel, unter doppelblind - randomisierten - Bedingungen zu klären, ob beschichtete extrakorporale Kreisläufe wie das SMA - System der Firma COBE® insbesondere im Hinblick auf Drainageblutverlust, Substitutionsparameter und spezielle Gerinnungsparameter fiir den herzchirurgischen Patienten Vorteile bieten. Durchgängig ist bei den analysierten Parametern wie Blutverlust, Substitution von Erythrozytenkonzentraten und FFP' s, Nachbeatmungszeit, Intensivaufenthalt, Thrombozyten, Thrombozytenfunktion, Prothrombinfragmente F1+2, D - Dimer, und Antithrombin III ein Trend pro SMA zu erkennen, welcher allerdings insgesamt nicht signifikant ausflUlt. Positiv ist dabei zu erwähnen, dass das hier untersuchte SMA - System für den Patienten ein sicher eiuzusetzender extrakorporaler Kreislauf ist, welcher im Vergleich zum Standardsystem keinerlei Nachteile bietet. Die Gesamtheit der Werte gibt aber keine Veranlassung unter Routinebedingungen Kreisläufe mit SMA - Kopolymerbeschichtung herkömmlichen Standardsystemen vorzuziehen, da sie filr den Patienten mit keinem spürbaren klinischen Vorteil verbunden, derzeit aber noch ungleich teurer als das sonst verwendete vergleichbaren Standardsystem sind. Es ist somit noch ein weiter Weg zu wirklich biokompatiblen Oberflächen, welcher über verschiedenste Ansatzpunkte beschritten werden kann und noch sehr viel Forschung, Arbeit und Mühen fordern wird. Die Kopolymerbeschichtung extrakorporaler Oberflächen wie bei SMA kann in dieser Forschung entweder mit Verbesserungen weiterentwickelt und kombiniert werden, oder zugunsten vielversprechender anderweitiger Methoden wieder verlassen werden.
Einleitung: Die Wiederverwendung resterilisierter PTCA Ballonkatheter wird in Herzzentren weltweit in steigendem Maße durchgeführt, obwohl die Ballonkatheter vom Hersteller nur zum Einmalgebrauch zugelassen sind. Methoden: Diese prospektive in vitro Studie untersucht die Qualität von PTCA Ballonkathetern nach dreimaliger Resterilisation. Vierzig PTCA Ballonkatheter zweier unterschiedlicher Hersteller (mit den jeweiligen Nominaldiametern von 1,5 mm und 3,0 mm) wurden ausgewählt. In enger Zusammenarbeit mit dem Kunststoffzentrum in Leipzig haben wir die mechanischen Parameter wie den Berstdruck, den Nominaldiameter, das Durchtrittsprofil (crossing profile) und die Ballonoberfläche untersucht. Ergebnisse: Das Durchtrittsprofil steigt um 22,5% bis 39,2% (± 4,69% bis ± 19%), ohne zusätzliche Schädigung der Ballonoberfläche nach wiederholter Resterilisation. Der Nominaldiameter steigt oder fallt mit einem Maximum von 47% (n=I). Bei den 1,5 mm grossen Ballonkathetern bleibt der Berstdruck oberhalb des Berstdruckwertes der Hersteller, wobei es bei den 3,0 mm grossen Ballonkathetern zu einem Absinken des Berstdrucks um 40% (n=l) bis 50% (n=l) kommt. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen bei beiden untersuchten Ballonkathetern im Verlauf einen Rückgang der Qualitätsparameter bei bis zu dreimaliger Resterilisation. Trotzdem können die therapeutischen Kurz- und Langzeiterfolge des Einsatzes resterilisierter PTCA Ballonkatheter nur in einer randomisierten klinischen Studie untersucht und interpretiert werden. Durch unsere Studie wurde jedoch dafiir die mechanisch-physikalische Grundlage geliefert.
Immortalisierte HaCaT Keratinozyten sind im Gegensatz zu primären epidermalen Keratinozyten in der Lage, nach Exposition durch UV A Licht den hauptsächlichen Angiogenesefaktor der Haut, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF/VPF, überzuexprimieren. Da VEGFNPF nicht nur angiogene Eigenschaften entfaltet, sondern auch den malignen Phänotyp von Tumorzellen verstärken kann, war es das Ziel der Arbeit, die molekularen Mechanismen der UV A-vermittelten VEGF/VPF Genexpression in HaCaT Zellen zu bestimmen, welche als präneoplastische Zelllinie in einem frühen Stadium der Transformierung dienten. Zusammenfassend konnten diese Untersuchungen eine AP-2 Transaktivierung als einen wesentlichen Mechanismus der UV A-induzierten VEGF/VPF Gentranskription in HaCaT Zellen identifizieren. Als funktionell wichtiges Reaktionselement wurde eine GC-reiche Region in unmittelbarer Nähe zum TranSkriptionsstart (bp -88/-70) ausgemacht. Ein kritischer Nukleotidaustausch innerhalb dieser Sequenz verhindert die UVA-induzierte VEGFNPF Gentranskription. Damit untermauern diese Befunde die zentrale Rolle von AP-2 Transkripiionsfaktor in der UVA-vermittelten Genexpression in immortalisierten HaCaT Keratinozyten. Der hemmende Einfluß potenter Singulett-Sauerstoff Quencher legt den Schluß nahe, dass die UVA-induzierte AP-2 Aktivierung an den VEGFNPF Promotor über die Generierung von Singulett-Sauerstoff vermittelt wird. Zusätzlich zeigen die vorgestellten Daten zum ersten Mal, dass den MKK1I2 und den nachgeschalteten p42/p44 MAP Kinasen in der UVA-vermittelten AP-2 Aktivierung eine besondere Bedeutung zukommt. Die gewonnenen Daten deuten auf einen potentiellen Mechanismus hin, durch den prämaligne Keratinozyten durch wiederholte UVA-induzierte VEGFNPF Expression möglicherweise einen malignen Phänotyp annehmen könnten.
Die BCR-ABL positive akute lymphatische Leukämie ist die prognostisch ungünstigste Form aller akuten lymphatischen Leukämien. Pathogenetisch verantwortlich ist die reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosome 22 und 9. Das entstehende BCR-ABL-Fusionsprodukt führt durch eine Aktivierung verschiedener Signaltransduktionskaskaden zur Proliferation und Unterdrückung der Apoptose. STI571 ist ein Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase mit der chemischen Struktur eines 2-Phenylaminopyrimidins. In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von STI571 auf BCR-ABL positive Zelllinien und primäre Ph+ALL-Blasten untersucht. Ziel der Arbeit war es unter anderem zu untersuchen, ob STI571 auch in einer Purging Situation zur Reduktion von leukämischen Blasten führt. STI571 beweist sich als ein potenter und spezifischer Inhibitor der ABL-Tyrosin-Kinase, unter dessen Wirkung es zu einer deutlichen Inhibition des Wachstums von Ph+ Zelllinien kommt, die durch eine Reduktion der Zellproliferation und eine Zunahme der Apoptose zu erklären ist. Trotz der potenten Inhibition des BCR-ABL-Proteins und der daraus resultierenden Wachstumsinhibition ist unter der Wirkung von STI571 keine komplette Eradikation von Ph+ Zeillinien zu beobachten. Dieses Phänomen ist angesichts der kurzen Kultivierungsdauer nicht durch die Selektion eines resistenten Klons zu erklären. Im Rahmen eines "in vitro Purging Versuches" erweist sich STI als ein potenter Inhibitor von primären unreifen Ph+ALL-Blasten. Trotz der spezifischen Wirkung von STI sind aber auch in den Kulturen primärer ALL-Blasten zu jedem Zeitpunkt residuelle Ph+ Zellen mittels einer hochsensitiven "nested"-PCR nachweisbar. Zur weiteren Reduktion der Ph+ ALL Blasten erscheint eine Kombination der Wirkung von STI571 mit anderen spezifischen Protein Inhibitoren wie zum Beispiel AG 490 oder Lonafarnib ein pathophysiologisch begründeter Ansatzpunkt. Da STI571 eine inhibierende Wirkung auf den Stammzellfaktorrezeptor c-kit aufweist, wurde eine mögliche Inhibition von hämatopoetischen Progenitor-Zellen untersucht. In CFU-GM-Kulturen und LTCIC-Kulturen ließ sich aber kein signifikanter Effekt auf die Viabilität und Proliferation von normalen hämatopoetischen Progenitorzellen beobachten.
Den Auftakt des theoretischen Teils der Dissertation bildet eine Einführung zu pädagogischen Handlungsfeldem der Gesundheitsbildung in Kapitel 1, welche die Begriffe Gesundheit, Krankheit, Heilung und Lebenskraft definiert, deren Kontextabhängigkeit erläutert sowie subjektive Konzepte von Gesundheit und Krankheit aufzeigt. In Folge werden Erhebungs- und Analysemethoden für subjektive Gesundheitbvorstellungen besprochen, das Phänomen Gesunderhaltung und Wohlbefinden in seiner Prozesshaftigkelt dargestellt und mit der Forderung nach lebenslanger Lernleistung verknopft. Der Orientierung auf den Zustand der Gesundheit als selbstständig besetztem positiver Begriff in der Forschung widmet sich Kapitel 2 mit der Präsentation des salutogenetischen Modells Aaron Antonovskys, dessen Theorie des Gesundheitskontinuums in seinen vier zentralen Einflussgsgrößen - Stressoren - Bewältigung - Widerstandsressourcen - Kohärenzgefühl- untersucht und weitergeführt wird, dokumentiert in weiterentwickelten Gesundheitstheorien. Ebenfalls zieht die Arbeit Vergleiche zu Ergebnissen und Grundlagentheorien der Stressfoschung, wie z.B. zum transaktionalen Stressmodell und zum interaktionistischen Anforderungs-Ressourcen-Modell. Die Prozesse des Aufkommens und Bewältigens von gesundheitsbeeinträchtigendem Stresss werden in Kapitel 3 erläutert und mit der Idee einer ressoucenorientierten, kompetenzfördernden und ganzheitlich anwendungspraktischen Gesundheitsbildung beantwortet. Unter Berücksichtigung universalistisch-normativer gesundheitspolitischer Konzepte, wie dem Primary Health Care (PHC) Konzept der World Health Organisation (WHO), entfaltet sich im 4. Kapitel ein Modell einer integrativen Gesundheitsbildung, welche sich deutlich gegenüber der traditionellen Gesundheitserziehung absetzt. Demografische und medizinsoziobiogische Daten erläutem die sozioökonomische Ausgangslage für aktuelle staatliche Gesundheitsprogramme und Krankheitskostenrelationen. Neben den politischen wie institutionell-organisatorischen Ansatzpunkten weist die Dissertation auf das notwendige private Engagement zur Förderung des persönlichen Gesundheitsbewusstseins hin. Die Einsatzgebiete Prävention und Gesundheitsfürsorge werden vorgestellt und kritisch hinterfragt, indem auch "Risiken und Nebenwirkungen der Gesundheitsbildung" angeführt werden können, wenn die Gesellschaft im Sinne einer gefährlichen Fixierung auf den Zustand von Vitalität und Fitness das Produkt Gesundheit als eine Art einforderbare Ware ansieht. Die Schattenseite des Gesundheitsmarktes aufgrund rein wirtschaftlicher Interessen findet Erwähnung, und dle Grenzen einer oft schonungslosen persönlichkeitsverletzenden Aufklärung werden betont. Die Dissertation formuliert die Vorstellung einer achtsamen und im Sinne einer Anwaltschaft handelnden Gesundheittsbildung und bindet diese an polare Lebensprinzipien des Menschen unter Zuhilfenahme kybernetischer Konzepte sowie der Begrifflichkeit der Autopoiesis. Es schließt sich im 4. Kapitel die Frage nach methodisch-didaktischen Konsequenzen einer integrativen Gesundheitsbildung an, welche anhand eines kommunikativen Erziehungsbegriffes veschiedene Lebensfelder der Adressaten erreichen möchte, exemplarisch verdeutlicht an den Angeboten des Rahmenplans Gesundheit der Volkshochschulen. Gesundheitspädagogik als Aufgabe der Erwachsenenbildung wird erörtert und mit der Forderung nach Professionalisierung der Gesundheitsberufe ausgeführt. Hierzu finden sich im 5. Kapitel weitere Anknüpfungspunkte der Bereiche Bildung und Therapie, besprochen auf der Basis der systemischen Betrachtung des Menschen und verbunden mit Erkenntnissen der Gruppentherapie- und Wirkfaktorenforschung. Das 6. Kapitel widmet sich dem Medium Musik und kompetenzerweiternden Methoden in der musikorientierten Psyochtherapie und beleuchtet die mögilche Transferfähigkeit bedeutsamer erlebter Momente in die gesundheitsbezogene Alltagswirklichkeit der Klienten. Somit bereiten gesundheitstheoretische Perspektiven und gruppentherapeutische integrative Forschungskonzepte den Boden für die wissenschaftliche Untersuchung der Prozesse in der gesundheitsbildnerischen psychotherapeutischen Kleingruppe des Forschungsprojektes "Stimme und Musik in der Psychotherapie'' (StimMusTher), welches an der Medizinischen Pgychologie der Psychosomatischen Universitätsklinik Heidelberg ab dem Jahr 1997 initiiert wurde. Die Phasen des empirischen Forschungsprojektes werden präzise durch unterschiedliche qualitative wie quantitative Erhebungsinstrumente und Auswertungsmethoden dokumentiert, einzelne Fallschilderungen und Klientenverläufe ausführlich veranschaulicht und Zielformulierungen und Ergebniswerte mithilfe klinischer Dia- und Prognosen berichtet Das 7. Kapitel stellt im Besonderen die Wirksamkeit therapierelevanter Erfahrungen und die Bedeutung musikbezogener Erkenntnisprozesse vor, welche im 8. Kapitel durch die Erläuterung des multimodalen Therapieangebots verdeutlicht und durch die Prozessbeschreibung und Darstellung der eigenen Forschungsperspektive evaluiert werden. Mitteils des pädagogischen Vorgehens des Ermutigens und Befähigens - dem Konzept des Empowerment und der Ressourcenorientierung -zeichnet sich am Beispiel einer Kurzzeit-Therapiegruppe eine persönlichkeitsgestaltende Gesundheitsbildung ab, welche im 9. Kapitel durch die Einzelfalldarstellungen und detaillierten Datenauswertungen belegt wird. Abschließend werden die unterschiedlichen Forschungsperspektiven des Projektes, die Fallschilderungen und Verlaufsprogramme im Sinne des vorgestellten salutogenetischen Konzepts Antonovskys forschungspraktisch verknüpft und anhand der vier Einflussgrößen ausgewertet. Die Dissertation schließt mit einem forschungspraktischen Fazit und einem internationalen gesundheitspolischen Ausblick des 10 Kapitels im Sinne der grundlegenden Erklärung der WHO.
Die Hämophilie A und B, die häufigsten plasmatischen Gerinnungsstörungen, beruhen auf dem Defekt des Gerinnungsfaktors VIII bzw. IX. Eine Ausbildung von FVIII- bzw. FIX neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) ist heute die bedeutendste und schwerwiegendste Nebenwirkung bei der Behandlung der Patienten mit FVIII/FIX-Präparaten. Ungefähr 25-30% der schwer erkrankten Hämophilie A-Patienten (FVIII-Aktivität < 1%) entwickeln Inhibitoren. Bei der Hämophilie B sind nur ca. 1-3% der Patienten von Inhibitoren betroffen. Ziel der Arbeit war es, die Einflußfaktoren der Inhibitorentwicklung zu ermitteln und mit anderen Studien zu vergleichen. Die für die Substitutionstherapie eingesetzten FVIII-Präparate werden entweder aus Spenderplasma gewonnen oder gentechnisch (rekombinant) hergestellt und durch verschiedene Verfahren virusinaktiviert. Eine Charakterisierung der Präparate zeigte leichte, aber unerhebliche Unterschiede zwischen einzelnen Chargen desselben Präparates. Unter Verwendung der FVIII-/FIX-Präparate wurde die Inhibitorwirkung qualitativ und quantitativ nachgewiesen. Es wurde der Verlauf von Inhibitoren zum Schweregrad der Hämophilie, zur Art der verabreichten Präparate, zu der substitutierten Menge- auch bezogen auf das Körpergewicht- und zur Substitutionsfrequenz korreliert. Es konnte gezeigt werden, daß der Mutationstyp, die Dosierung und das Alter der Erstbehandlung die Inhibitorbildung beeinflussen können. Die Intron 22-Inversion verursacht in den meisten Fällen eine schwere Hämophilie A, und dabei werden auch am häufigsten Inhibitoren gebildet. Bei der Hämophilie B verursachen ausschließlich die große Deletion und Nonsensemutationen die Inhibitorentwicklung. Bei einem Vergleich der Inhibitorinzidenzen von r- und pdFVIII-Präparaten konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden, wie auch andere Studien zeigten. Eine Ausnahme stellt eine erst kürzlich vorgetragene retrospektive Studie aus Frankreich dar (Rothschild 2003). Durch Epitopemapping mit rekombinanten FVIII-Fragmenten konnten bestimmte Domänen des Proteines als ,,targetU der neutralisierenden und nicht-neutralisierenden Antikörper identifiziert werden. Auf der schweren Kette des FVIII-Proteines waren die Antikörper gegen die A2- und die Alal-Domänen gerichtet. Auf der leichten Kette waren die Antikörper gegen die C2-, a3A3- und C1-Domänen gerichtet. Zudem konnte gezeigt werden, dass inhibitorische und nicht-inhibitorische Antikörper vorwiegend gegen die schwere Kette (HC) des FVIII-Proteines gerichtet waren. 77 % der untersuchten Patienten zeigten eine Intron 22-Inversion. Dies verdeutlicht, daß diese Mutation einen hohen Risikofaktor hinsichtlich Inhibitor- und Antikörperbildung darstellt.
Die ersten Schritte der kortikalen Verarbeitung audtorischer Information im Menschen erfolgen im Gyrus temporalis superior (GTS) sowie im Planum temporale. Durch anatomische, neuropsychologische und bildgebende Verfahren konnte gezeigt werden, daß die auditorische Verarbeitung in dieser Hirnregion in verschiedenen umschriebenen Arealen stattfindet. Für ein besseres Verständnis der neuronalen Prozesse, die der höheren auditorischen Signalverarbeitung zugrunde liegen ist es wichtig, die anatomischen Verbindungsmuster zwischen diesen verschiedenen Arealen zu untersuchen. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit mithilfe der postmortem anwendbaren Carbocyaninfarbstoffe DiI und DiA in 10 menschlichen Temporalkortices neuronale Verbindungen zwischen verschiedenen Arealen des auditorischen Systems untersucht. Kortikale Injektionen mit diesen Farbstoffen erfolgten u.a. in den Heschlschen Gyrus, als Sitz des primären auditorischen Kortex (PAC), in das Planum temporale sowie in den Gyrus temporalis superior. Nach einer Inkubationszeit von mehreren Monaten wurden anhand von Serienschnitten kortiko-kortikale Verbindungen mittels Fluoreszenzmikroskopie identifiziert und rekonstruiert. Es konnten dabei folgende Verbindungsmuster identifiziert werden: Zwischen dem primären auditorischen Areal TC und den angrenzenden sekundären auditorischen Arealen TB und TD konnten reziproke Verbindungen nachgewiesen werden. Ebenso konnten reziproke Verbindungen zwischen dem sekundären auditorischen Areal TB und den angrenzenden tertiären auditorischen Arealen TA1 und TA2 dargestellt werden. Ferner zeigte sich eine reziproke kortiko-kortikale Verbindung zwischen medial und lateral auf dem Heschlschen Gyrus gelegenen Unterarealen innerhalb des primären auditorischen Areals TC, was für eine funktionelle Unterteilung des PAC in mindestens zwei separate Areale spricht. Eine weitere Verbindung konnte zwischen dem tertiären auditorischen Areal TA2 und dem PAC (TC) nachgewiesen werden. Diese Verbindung war nicht reziprok, sondern stellte sich als reine Rückprojektion in das primäre auditorische Areal TC dar. Querverbindungen zwischen anterioren und posterioren Abschnitten von TB sowie Verbindungen zwischen TA1 und TA2 liessen sich nicht nachweisen. Eine Auswertung der verschiedenen Verbindungen bezüglich ihrer hierarchischen Eigenschaften legte eine Organisation des kortikalen auditorischen Systems nahe, in dem die unterste hierarchische Stufe durch den PAC (Area TC) gebildet wird. Die angrenzenden sekundären auditorischen Areale TB und TD nehmen die nächste hierarchische Stufe ein, die tertiären auditorischen Areale TA1 und TA2 auf dem GTS stellen die höchste hierarchische Stufe in diesem System dar. Aufgrund der fehlenden lateralen Verbindungen zwischen den sekundären und tertiären Arealen kann vermutet werden, daß das kortikale auditorische System aus mindestens zwei parallelen Pfaden aufgebaut ist, in denen seriell Areale auf verschiedenen hierarchischen Ebenen miteinander verbunden sind. Diese Ergebnisse legen nahe, daß auch im auditorischen System des Menschen eiine ähnliche parallele Grundstruktur vorliegt, wie sie bereits im visuellen System von Primaten gefunden wurde. Die funktionelle Bedeutung dieser verschiedenen Verarbeitungspfade sollte in zukünftigen Studien weiter aufgeklärt weden.
Die 500 Seiten dieser Dissertation sind den Munsee gewidmet, einer Algonkin-Gruppe aus dem Nordosten der USA. Ihr heimatliches Siedlungsgebiet lag in einer Region, die heute von Metropolen wie New York und Philadelphia beherrscht wird. In der Forschung wurde bisher kaum berücksichtigt, wie ihr Rückzug aus dem Hudson- und Delaware Tal quer über den amerikanischen Kontinent verlaufen ist. Ein Schwerpunkt der Arbeit liegt daher auf den Migrationsrouten der Munsee in Richtung des westlichen New York, nach Kansas, Wisconsin und Ontario. Auch wird der Frage nachgegangen, welche Strategien diese Ost-Algonkin verfolgten, um während jener Phase ihrer Geschichte physisch und kulturell zu überleben. Manche Antworten waren nur in unveröffentlichten Materialien zu finden, wie z.B. den deutschsprachigen Aufzeichnungen der Herrnhuter Missionare. Sie belegen den Aktionsradius einzelner Bands und dokumentieren das Trauma von Krieg, Hunger und Heimatlosigkeit. Regierungsagenten des Office of Indian Affairs haben ebenfalls handschriftliche Korrespondenz hinterlassen, die Einsichten in die ökonomischen und legalen Probleme der Munsee während des 19. Jahrhunderts gewähren. In den einführenden Kapiteln wird die Situation der Munsee-Vorfahren beschrieben, die sich schon früh in Kolonialkriegen mit holländischen und britischen Einwanderen auseinander setzen mussten, bis sich die Überlebenden schließlich im 18. Jahrhundert nach Westen orientierten. Kapitel 3 bis 6 beschreiben die Überlebensstrategien der Munsee nach dem Verlust ihres Siedlungsgebietes. Die Migranten schufen sich durch langjährige Kontakte mit irokesischen Gruppen wie Seneca und Cayuga als auch mit sprachlich verwandten Algonkin-Gruppen von Mahican, Shawnee und Miami ein soziales Netzwerk, das bis in das Gebiet der westlichen Großen Seen hinein reichte. Die Autorin entwirft hier die Hypothese, dass intertribale Kontakte der Munsee vorwiegend auf der Klanebene stattfanden. Es konnten Hinweise gefunden werden, dass sich Mitglieder von Klanen verwandter Tiereponyme gegenseitige Hilfestellung gaben und gesellschaftlichen Konsens anstrebten. Im Laufe der Untersuchung wird deutlich, dass eine Gruppe verwandter Klane, hier Phratrie genannt, charakteristische sozio-kulturelle Vorgehensweisen entwickelte. Somit definierten Phratrien ein quasi-"nationales" Zusammengehörigkeitsgefühl, das überlebenswichtiger war als die jeweilige Stammeszugehörigkeit. In den Kapiteln 7 bis 10 wird die Fragilität dieses Gesellschaftssystems während der Vertragsperiode dargelegt. Seit sie die Atlantikstaaten verlassen hatten, waren die Munsee aus Sicht der Kolonialregierungen ohne Landbasis. Keinesfalls erkannten die USA oder Kanada intertribale Phratrienverwandtschaften an. Mit der Einrichtung von Reservationen wurden die Familienverbände der Munsee als "Gäste anderer Stämme" statt als deren adoptierte und integrierte Mitglieder anerkannt. Sie erhielten weder Anteile an finanziellen Entschädigungen ihrer "Gastgeber", noch konnten sie Versorgungsansprüche während der Deportationen geltend machen. Um 1840 entschieden daher die verstreuten Bands, traditionelle Pfade zu verlassen und für "die Nation der Munsee" eine Reservation im heutigen Kansas zu fordern. Im Anhang der Arbeit ist eine Petition aus dem Jahre 1849 beigefügt, welche die sog. Kansas-Munsee an den damaligen Präsidenten der Vereinigten Staaten, Zachary Taylor, schrieben. Dieses Dokument dient hier als Grundlage, die Hintergründe der Auseinandersetzungen der Munsee mit den zuständigen Behörden wie auch die zweifelhafte Rolle von Agenten und Missionaren ausführlicher zu untersuchen. Nachdem der Zusammenschluss aller Bands auf einer gemeinsamen Reservation missglückt war, verlagerten sich die Aktionen der Munsee im späten 19. Jahrhundert von der politischen auf die spirituelle Ebene. Nun nahmen die Munsee der Wolfs- und Truthahn-Phratrie in der Big House Ceremony als zentraler Jahresfeier eine führende Rolle ein. Ihr Engagement gewährleistete ein soziales Kontinuum und prägte ihr Bild als "Traditionalisten und Bewahrer der Kultur". Mit Beginn des 20. Jahrhunderts standen alle Munsee-Gruppen vor weiteren legalen Problemen. Ungelöste Landrechtsfragen, Hoffnung auf staatliche Anerkennung und das unklare Verhältnis zu den Delaware, lösten erneute Diskussionen um ihre Ethnizität aus. Doch die "Kern"-Identität als Mitglied einer Phratrie, die schon das Leben in der Heimatregion bestimmt und die Kontaktaufnahme zu anderen Stämmen während der Migration geprägt hatte, blieb bis zum Niedergang des Klanwesens von Bedeutung. Eigene Feldforschung bei heutigen Stammesmitgliedern zeigt auf, dass Reminiszenzen an dieses Klan/Phratrien-Konzept noch immer vorhanden sind. Die vorliegende Arbeit gewährt neue Einsichten in den komplementären Prozess von Migrationsgeschichte und ethnischer Identität, und darüber hinaus, einen wichtigen Beitrag zur Algonkin-Forschung.