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Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) wird angenommen, dass es aufgrund der Apoptose von Endothelzellen zu einer Störung des endothelialen Zusammenhaltes kommt, was ein Fortschreiten der Atherosklerose zur Folge hat. Unter normalen Bedingungen bewirkt eine Gefäßwandverletzung eine Mobilisierung von im Knochenmark befindlichen endothelialen Progenitorzellen, was möglicherweise zur Reendothelisation der verletzten Gefäßwand beiträgt. Personen mit kardiovaskulären Risikofaktoren und einer manifesten KHK jedoch haben eine niedrigere Anzahl zirkulierender EPCs. Aus diesem Grund untersuchten wir bei Patienten mit stabiler KHK und mit ACS das Gleichgewicht zwischen zirkulierenden EPC und zirkulierenden apoptotischen maturen endothelialen Zellen (CAEC), und beobachteten, ob Statine ECs bei Patienten mit KHK vor der Apoptose schützen.
Die Bestimmung der EPCs erfolgte mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS) durch die Inkubation mit CD133 und KOR. Es zeigte sich, dass Patienten mit einem AMI im Vergleich zur Kontrollgruppe die niedrigsten Werte an zirkulierenden EPCs aufwiesen (ca. 3,5fach niedriger), gefolgt von Patienten mit instabiler und stabiler KHK. Die Anzahl zirkulierender ECs hingegen (CD45-negativ, CD146-positiv und vWF-positiv) war bei Patienten mit AMI im Vergleich zur Kontrollgruppe um das 5fache erhöht (P < 0,01).
Um die Anzahl an CAEC zu bestimmen, ermittelten wir mittels einer 4-Kanal-Durchflusszytometrie die Annexin V-positiven Zellen aus CD45-negativen, CD146- positiven und vWF-positiven zirkulierenden Zellen aus peripheren Blutproben von Patienten mit KHK.
Wir konnten zeigen, dass diese Zellen bei Patienten mit AMI im Vergleich zu einem gesunden alters- und geschlechtskompatiblen Probandenkollektiv um das 10fache erhöht waren. (P < 0,05)
Um ein Maß für die veränderte Balance verschiedener Endothelzellen zu erhalten, ermittelten wir einen "Schädigungsindex" (Quotient aus CAEC und EPC), der bei Patienten mit stabiler KHK bereits ein relatives Überwiegen der Apoptose bei unzureichend erniedrigten EPCs anzeigte und bei Patienten mit AMI die ungünstigste Konstellation mit einem um das 30fache erhöhten Index ergab.
Da kardiovaskuläre Risikofaktoren bekanntermaßen die Atheroskleroseentstehung begünstigen, untersuchten wir, ob sie auch Einfluss auf die Anzahl zirkulierender CD133- positiver EPCs haben. In einer multivariaten Analyse blieben die Krankheitsaktivität der KHK und eine positive Familienanamnese als unabhängige signifikante Prädiktoren einer reduzierten Anzahl zirkulierender CD133-positiver EPCs bestehen.
Um die Herkunft der ECs zu bestimmen, wurden selektiv Blutproben aus der Aortenwurzel und der V.cordis mag na untersucht. Patienten mit ACS wiesen einen transkoronaren Anstieg der CAEC um 35% in der V.cordis magna verglichen mit der Aorta auf. Ebenso war bei Patienten mit ACS der "Schädigungsindex" in der V.cordis magna signifikant höher als in der Aorta.
Hydroxymethyl- Glutaryl- Goenzym-A-Reduktasenhibitoren (Statine) senken die kardiovaskuläre Ereignisrate sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Eine retrospektive Studie mit n = 34 Patienten mit KHK zeigte, dass die Anzahl an CAEC bei Patienten ohne Statin signifikant niedriger war als bei den Patienten, die ein Statin bekommen hatten (mittlere Dosis 20mg per os). Zudem zeigte sich bei der Berechnung des Schädigungsindex, dass die Statintherapie eine Abnahme des Quotienten um das 15- fache bewirkte. Um dieses Ergebnis zu bestätigen maßen wir in einer prospektiven Studie die CAEC-Level bei n = 9 Patienten mit KHK vor und nach einer 4- wöchigen Behandlung mit Atorvastatin. Die Behandlung mit Atorvastatin führte zu einer signifikanten Abnahme sowohl der CAEC- Level als auch der prozentualen Apoptoserate.
Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass bei Patienten mit akuter KHK das Gleichgewicht zwischen EPG und apoptotischen maturen Endothelzellen gestört ist und dass eine Statintherapie das Gleichgewicht zwischen Endothelzellverletzung und vaskulären Reparaturmechanismen in Richtung einer Erhaltung des endothelialen Zusammenhaltes beeinflusst.
In der vorliegenden Studie wurden fünf Dentinadhäsive (Prime & Bond, Optibond Solo, Scotchbond, Syntac Single Component und Syntac Sprint) sowie ein Gemisch aus Phosphor- und Flusssäure bezüglich ihrer Zytotoxizität anhand des Agar-Diffusionstests mit humanen Gingivafibroblasten untersucht. In den Vorversuchen wurden die zu testenden Haftvermittler auf sterilen Deckgläsern angesetzt, den gezüchteten Zellen ausgesetzt und deren Reaktion mittels Mikroskop beurteilt. Mittels dieser Vorversuche sollte untersucht werden, inwieweit überhaupt eine Zytotoxizität unter den zu testenden Mitteln vorlag oder ob es auch Mittel gab, die gar nicht toxisch auf die Zellen wirkten. In den ersten drei Hauptversuchen wurden die Dentinscheiben der Größe 500 mikro m, 400 mikro m, 300 mikro m, 200 mikro m und 100 mikro m zur Konditionierung mit dem Gemisch aus Phosphor- und Flusssäure vorbehandelt, mit dem jeweiligen Haftvermittler nach Vorschrift bedeckt und nachfolgend auf die gezüchteten Zellen aufgelegt. Der vierte Versuch diente dem direkten Vergleich zwischen dem in dieser Studie verwendeten Ätzgemisch und dem in einer vergleichbaren Studie verwendeten Ätzmittel Conditioner 36. In der vorliegenden Studie konnte eine Zytotoxizität aller untersuchten Dentinadhäsive und auch des untersuchten Gemischs aus Phosphor- und Flusssäure beobachtet werden. In der Gruppe der Dentinadhäsive schnitt das Material Optibond Solo am besten ab, gefolgt von Scotchbond, Prime & Bond und Syntac Single Component. Die stärkste Zytotoxizität wies das Material Syntac Sprint auf. Auch das Ätzmittelgemisch aus Phosphor- und Flusssäure war im Vergleich zu dem Testpartner Conditioner 36 gleich schädlich für die Gingivafibroblastenzellen.
Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde eine wirksame synthetische und spektroskopische Methode entwickelt, um Abstände in DNA- und RNA-Duplexen mittels Elektronen-Paramagnetische-Resonanz (EPR) zu messen und um in Zukunft die dreidimensionale Struktur biologisch relevanter RNAs bestimmen zu können. Die Synthese von iodierten Nukleotid-Bausteinen für die Oligonukleotidsynthese, an denen mit Hilfe der Palladium katalysierten Sonogashira-Kreuzkupplung sich EPR-aktive Nitroxid-Acetylene einführen lassen, wurde erfolgreich durchgeführt. Diese Phosphoramidite sollten die folgenden Kriterien erfüllen: Alle vier Basen (A, C, G und U) sollten modifiziert werden und das eingeführte Spinlabel 2,2,5,5- Tetramethyl-3-ethinyl-pyrrolin-N-oxyl (TPA) sollte entweder in die minor oder die major groove hineinragen. Im Falle der Pyrimidine (U und C) war nur die Orientierung in die major groove möglich, da das Iodid nur am C5 eingeführt werden kann. Obwohl 5-Iodo-desoxyuridin- und 5-Iodo-uridin-phosphoramidit käuflich sind, wurden diese Bausteine selber hergestellt, wobei die iodierten Bausteine mit hohen Ausbeuten erhalten wurden. Die Synthese von 5-Iodo-cytidin erfolgte aus Cytidin, insbesondere durch die Iodierung mit Iod, Iodsäure in Essigsäure und Tetrachlorkohlenstoff. Die einzige Möglichkeit, dass das Nitroxid eine Orientierung innerhalb der minor groove annimmt, war die Derivatisierung am C2 der Purine. Der Austausch von Iodo gegen eine Aminofunktion für Guanosin war wegen des Verschwindens einer potentiellen Wasserstoffbrücke ungünstig, im Gegensatz zu Adenosin. Die Synthese von 2-Iodo-adenosin-phosphoramidit wurde durchgeführt, wobei die Amino-Gruppe am C2 eines modifizierten Guanosins durch Iod mittels einer radikalischen Reaktion mit Iod, Iodmethan und Kupferiodid substituiert wurde. Die Synthese von 7-Deaza-adenosin (7-Iodo-tubercidin) und von 7-Deaza-guanosin wurde durch eine Lewissäure katalysierte Vorbrüggen-Glykosylierung zwischen der geschützen Nukleobase und der acetylierten Ribofuranose erzielt. Die Iodierung erfolgte für das geschützte Tubercidin mit N-Iodsuccinimid, während sie für Guanosin trotz zahlreicher Versuche leider scheiterte. Da natürlich vorkommende DNA und RNA nicht paramagnetisch sind, müssen sie durch die Einführung eines Spinlabels EPR-fähig gemacht werden. Dafür wurde das Spinlabel TPA ausgewählt, da es sich mit einer hohen Stabilität und Starrheit auszeichnet. Dafür wurde zuerst die Palladium(II) katalysierte Sonogashira-Kupplung in DNA-Strängen wärend der Oligonukleotidsynthese für 5-Iodo-desoxy-uridin optimiert: Sehr reine Proben mit einem oder zwei Spinlabels in einem Strang konnten hergestellt werden. Diese Methode wurde anschließend erfolgreich auf RNA mit geringfügigen Änderungen für U, C und A übertragen, um die Ausbeute der Kupplung zu verbessern. Die benutzte Chemie hat sich als entscheidend erwiesen, da es zu berücksichtigen gilt, wie sich die Reagenzien, die bei der RNA-Festphasensynthese eingesetzt werden, auf das Spinlabel auswirken. Es wurde festgestellt, dass die Oxidationsstufe des klassischen TBDMS-Festphasenzyklus mit Iod, Pyridin und Wasser für die Reduktion eines beträchtlichen Teils des Nitroxids verantwortlich ist, insbesondere im Falle von 2-Iodo-adenosin. Deshalb wurde beschlossen, die patentierte ACE-Chemie zu verwenden, in der das Phosphor-Atom während des Festphasenzyklus mit tert-Butylperoxid in Toluol oxidiert wird. Die Synthese der geeigneten Bausteine wurde hierfür durchgeführt, 5-Iodo-uridin-phosphoramidit ist bei Dharmacon kommerziell erhältlich. Leider scheiterte die Synthese von 7-Iodo-tubercidin-phosphoramidit auf der Stufe der Einführung des Orthoesters. Auf diese Weise wurden sehr reine doppelgelabelte DNA und RNA Duplexe erhalten, deren Stabilität durch UV-Spektroskopie überprüft wurde. Der Unterschied in den Tm-Werten überstieg nicht 3,2°C für DNA und 5,1°C für RNA im Vergleich zu den unmodifizierten Duplexen. CD-Spektren wurden ebenso aufgenommen und zeigten, dass die B- bzw. A-Form erhalten blieb. In Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Prisner wurden die Abstände zwischen den zwei Nitroxiden in den synthetisierten fünf DNA- und sechs RNA-Duplexen mit Puls-Elektron-Doppel-Resonanz (PELDOR) gemessen. Diese experimentellen Werte wurden mit den theoretischen Werten verglichen, die mit Molecular Dynamics Simulationen erhalten wurden (Arbeitskreis Stock). Die mit beiden Methoden erhaltenen Ergebnisse stimmen überein. Erfolgreich wurde auch die Synthese von reinen spingelabelten biologisch relevanten RNAs wie TAR-RNA, der vier-Wege Kreuzung IIIa,b,c des Hepatitis C Virus und dem U4-U6 Komplex des Spleißosoms im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt. Die größte synthetisierte RNA betrug 65 Nukleobasen. Leider konnten wegen zu hoher Flexibilität oder nicht richtiger Faltung der RNA keine definierten Abstände gefunden werden.
Schon zu Beginn der Schizophrenieforschung ist man immer wieder auf Fälle gestoßen, die sich nicht oder nur schwer kategorisieren ließen. So erkannte bereits Kraepelin (1920) das Problem von Symptomkonstellationen, die sich nicht eindeutig in sein dichotomes Modell von „Dementia praecox“ und „manisch-depressivem Irresein“ (1896) einfügten. Es handelte sich um Patienten, die schizophrene Symptome und affektive Störungen im Wechsel oder aber auch gleichzeitig aufwiesen. In den folgenden Jahren gab es viele Bezeichnungen für derlei Phänomene. Es wurde von „Mischpsychosen“, einem „intermediären Bereich“ oder von „atypischen Psychoseformen“ gesprochen. Kurt Schneider (1980) bezeichnete sie als „Zwischenfälle“, Kasanin (1933) prägte den heute verwandten Begriff der „schizoaffektiven Psychosen“. Betrachtet man nun Langzeitverläufe über viele Jahre, so können in einigen Fällen Übergänge von der einen in die andere nosologische Entität beobachtet werden. Häufiger und besser belegt handelt es sich um Syndromwechsel von einer primär affektiven Störung hin zu einer schizophrenen Psychose. Wobei Marneros (1991) im Rahmen seiner großen Langzeitstudie, die den Verlauf affektiver, schizoaffektiver und schizophrener Psychosen miteinander vergleicht, deutlich darauf hinweist, dass sich keine typische Richtung eines Syndromwechsels oder Bevorzugung eines bestimmten Verlaufs belegen lässt. In unserer katamnestisch Studie beschäftigen wir uns ausführlich mit fünf Langzeitverläufen, die einen Übergang einer eindeutig diagnostizierten Schizophrenie mit mehreren Schüben und Exarcerbationen in eine bipolare Störung zeigen. Es handelt sich um eine explorative Arbeit, die bei allen Patienten eine mehr als 20-jährige Krankheitsgeschichte beleuchtet. Im Mittelpunkt stand die Untersuchung vieler sorgfältig geführter Krankenakten, die sowohl Aufzeichnungen der behandelnder Psychiater und Pflegekräfte enthielten, als auch Zusatzmaterialien wie Briefe, Postkarten und Bilder umfassten. Als wesentliches Mittel zum Herausstellen des Syndrom wechsels bzw. des Strukturwandels diente uns die genaue Betrachtung der erlaufspsychopathologie. Ergänzt wurden unsere Beobachtungen bezüglich der Krankheitsverläufe durch eigene Einschätzungen und Beurteilungen der Patienten, die in einem freien Interview in den Jahren 2002 und 2003 erhoben wurden. In allen fünf Fällen war ein eindeutiger Wandel der Symptomatik zu erkennen, welcher als solcher auch von den untersuchten Patienten empfunden und in den Interviews eindrücklich beschrieben wurde. Es zeigte sich bei allen fünf männlichen Patienten mit einem durchschnittlichen Ersterkrankungsalter von 22,6 Jahren, dass die erste Manie im Durchschnitt nach 10,4 Jahren und eine erste Depression im Durchschnitt nach folgenden 8,2 Jahren auftrat. Da nach dem Syndromwechsel Symptome aus dem schizophrenen Formenkreis bis heute fehlen, lässt sich in unseren Fällen die Bezeichnung als schizoaffektive Psychose nicht halten. Es handelt sich also um einen Syndromwechsel im Sinne eines Entitätenwechsels, der über Jahre hinweg stabil bleibt. Auch der Ausgang der Erkrankung unterstreicht unsere Beobachtung. Bei allen Patienten ist sowohl subjektiv als auch objektiv ein positiver Ausgang festzustellen. Dieses Phänomen deckt sich mit den Ergebnissen der vielfältig durchgeführten Studien zum besseren Ausgang von affektiven als von schizophrenen Erkrankungen. Konsequenterweise führte eine Phasenprophylaxe mit Lithium in allen Fällen zu einem Behandlungserfolg. In der Literatur fehlen bisher sorgfältig recherchierte und über viele Jahre belegte Krankheitsverläufe mit dem beschriebenen Strukturwandel der Erkrankung. Die Frage, womit ein solcher Übergang zusammenhängen könnte, kann derzeit nicht beantwortet werden. Diskutiert wird die Wirkung von Neuroleptika, hier vor allem deren depressiogene Potenz. Wenn man diese depressiogene Wirkung verantwortlich machen wollte, wäre nach dem Übergang in eine affektive Störung zunächst eine depressive Phase zu erwarten. Das Gegenteil ist bei unseren Patienten der Fall: alle unsere Patienten entwickelten nach einem durchschnittlichen Intervall von 10,4 Jahren zuerst eine Manie und dann im weiteren Verlauf eine Depression. Mit Hilfe eines psychodynamischen Erklärungsversuches könnte der Strukturwandel als ein Prozess verstanden werden, der dazu diente, der drohenden Ich-Destruktion und – Fragmentierung entgegenzuwirken und über Jahre zur Entwicklung eines höheren psychischen Strukturniveaus der Patienten geführt hat. Es bleibt in jedem Fall festzuhalten, dass weitere Studien auf dem Forschungsgebiet des Syndromwechsels wünschenswert wären, um dem Wesen des Wandels und auch der damit verbundenen klinisch relevanten therapeutischen Konsequenzen näherzukommen.
In dieser Arbeit werden die Antidepressiva der neueren Generation im Hinblick auf ihre Relevanz für den Straßenverkehr untersucht. Die Notwendigkeit der Arbeit ergab sich dadurch, dass trotz der relativ guten Verträglichkeit der neuen Antidepressiva wenig Wissen über ihre mögliche Beeinflussung der Fahrtüchtigkeit von Verkehrsteilnehmern vorhanden ist. Der rechtsmedizinische Gutachter wird bei Verkehrsdelikten jedoch aufgefordert, den möglichen Einfluß von Medikamenten auf die Fahrtüchtigkeit aufgrund wissenschaftlicher Fakten darzulegen. Seine Beurteilung hat wesentliche strafrechtliche und versicherungsrechtliche Konsequenzen. Die juristischen Voraussetzungen für die Teilnahme am Straßenverkehr und die Anforderungen an die Verkehrsteilnehmer in der heutigen Verkehrssituation werden in der Einleitung der Arbeit erörtert. Die Problemstellung beinhaltet nicht nur die Darlegung der komplexen, von vielen Komponenten abhängigen Beurteilungslage der sachverständigen Rechtsmediziner, sondern auch die Beschreibung der vielfältigen kognitiven und psychomotorischen Leistungsanforderungen an die Kraftfahrer. Hinzu kommt die schwierige, aber geforderte, Selbstbeurteilung der Fahrtüchtigkeit durch die Verkehrsteilnehmer, die in einer eigenen Befragung von 100 Patienten untersucht und erörtert wurde. Die angeführte Routineerhebung des Instituts für forensische Toxikologie der Universität Frankfurt gibt Auskunft über die Häufigkeit des Vorkommens und über die Blutkonzentrationen von neuen Antidepressiva. Die grundsätzliche Wirkungsweise der einzelnen Antidepressiva wurde beschrieben. Diese werden in 4 große Gruppen mit verschiedenen biochemischen Reaktionen unterteilt: SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), SNARI (Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), SNRI (Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) und NASSA (Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva). Die einzelnen Medikamente dieser Gruppen werden detailliert nach folgenden Kriterien untersucht: der biochemischen Wirkung, mit ihren möglichen verkehrsrelevanten Nebenwirkungen, ihren Interaktionen mit anderen Medikamenten und nach ihrer Bearbeitung in Studien zur Verkehrsrelevanz in der neueren internationalen wissenschaftlichen Literatur. In der eigenen Erhebung wird der Frage nach den Nebenwirkungen der Antidepressiva in der Praxis und und der Frage der Selbstbeurteilung der Patienten über ihre Fahrtüchtigkeit nachgegangen. Die aufgezeigte Routine des Instituts für forensische Toxikologie gibt über die bei Blutkontrollen gefundenen Präparate und deren Blutspiegel Auskunft. Bei den neueren Antidepressiva mit Aunahme von dem NASSA Mirtazapin wird von den Pharmafirmen angegeben, dass sie die Fahrtüchtigkeit in der Regel nicht beeinflussen. (Ausnahmen behalten sich die Pharmafirmen immer vor). In Tests wurde jedoch durchaus bei den SSRIs Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin eine Beeinträchtigung der Langzeitvigilanz und des Gedächtnisses gefunden, die auf die serotonerge Stimulation zurückzuführen sind. Ob hierdurch in der realen Fahrsituation die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt ist oder Defizite kompensiert werden können, ist eine offene Frage. In der eigenen Untersuchung wurde hierzu festgestellt, dass Patienten durchaus über fraglich verkehrsrelevante Nebenwirkungen klagten, aber der Meinung waren, ihre Fahrtüchtigkeit sei nicht beeinträchtigt, weswegen sie sich ans Steuer setzten. Es zeigte sich, dass es nur wenige Studien gibt, die die einzelnen Medikamente in Bezug auf ihre Verkehrsrelevanz testeten. Es wurden überwiegend die kognitiven und psychomotorischen Leistungen unter Einnahme der Medikamente durch computergestützte Tests untersucht. Es gibt noch keine Studien von Antidepressiva an einem Fahrsimulator mit Einspielung von möglichen akuten Ereignissen im Straßenverkehr. Der Fahrtest auf der Strasse, bei dem die laterale Abweichung von einer Ideallinie gemessen wird, korreliert nicht mit den Studiotests. Auch korreliert eine subjektiv empfundene Müdigkeit nicht mit den computergestützten Tests. Die Aussagen über die Fahrtüchtigkeit unter Medikamenten werden überwiegend nach den Testergebnissen über kognitive und psychomotorische Beeinflussungen durch die Medikamente getroffen. Alle diese Tests sind nicht sensitiv genug, um die reale Situation im Straßenverkehr zu erfassen, geben jedoch Hinweise auf die Wirkungsweise der Medikamente. Daraus ist die äußerst schwierige Situation für den begutachtenden Sachverständigen zu erkennen. Es gibt keine generellen Grenzwerte der Blutkonzentrationen der verschiednen Medikamente, bei denen, wie bei Alkohol, eine Fahruntüchtigkeit vorliegt. Die Einzelfallbeurteilung ist unumgänglich. Hierbei müssen diverse personenbezogenen Faktoren, die für die Teilnahme im Straßenverkehr wichtig sind, erfasst werden. In der Diskussion werden diese Faktoren erörtert und aufgelistet. Diese müssen in Beziehung gesetzt werden zu den möglichen Nebenwirkungen der Medikamente. Andererseits muß auch berücksichtigt werden, dass durch die Medikamente eine Fahrtüchtigkeit wiederhergestellt werden kann, die durch die Grunderkrankung infrage gestellt war. Diese Arbeit soll dem Rechtsmediziner wissenschaftlich fundierte Fakten liefern, die er für eine Begutachtung verwerten kann.
Die funktionelle Integrität des Endothels ist von essentieller Bedeutung für den Organismus. Die Entstehung und Progression vaskulärer Erkrankungen, wie z.B. der Atherosklerose, ist daher oftmals ursächlich mit einer Dysfunktion des Endothels verbunden. Vor diesem Hintergrund ist insbesondere die Aufklärung der molekularen Grundlagen der Regulation von Endothelzellfunktionen, ein zentraler Aspekt heutiger Forschung. Homeobox- (Hox) Transkriptionsfaktoren nehmen eine Schlüsselposition bei der Regulation einer Vielzahl zellulärer Prozesse, wie Proliferation, Migration und Gewebe-spezifischer Differenzierung ein. Die Identifikation sowie die Analyse der Funktion und Regulation von Hox-Transkriptionsfaktoren in Endothelzellen, leistet deshalb einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Endothelzellbiologie. Als ein zentraler Befund dieser Arbeit, konnte mit der Histon-Methyltransferase MLL erstmals die funktionelle Rolle eines epigenetischen Hox-Regulators auch in differenzierten Endothelzellen nachgewiesen werden. MLL erwies sich hierbei von essentieller Bedeutung für pro-angiogene Endothelzell-Funktionen. Die bedeutende Rolle von MLL bei der Migration von Endothelzellen konnte mit der transkriptionellen Regulation der beiden Hox-Transkriptionsfaktoren HoxA9 und HoxD3 in Verbindung gebracht werden, die hier erstmals als direkte Zielgene von MLL in Endothelzellen beschrieben wurden. Als funktionelle Mediatoren der MLLabhängigen Migration konnten zudem der EphB4-Rezeptor sowie die Integrine αVβ3 und α5β1, als Zielgene von HoxA9 bzw. HoxD3 nachgewiesen werden. Neben der Migration konnte für MLL auch eine essentielle Rolle für das Sprouting von Endothelzellen nachgewiesen werden, die sich im Gegensatz zur Migration, nicht auf die Regulation von HoxA9 oder HoxD3 zurückführen ließ. Diese Beobachtung lässt auf die Involvierung zusätzlicher MLLabhängiger Faktoren schließen, und verdeutlicht damit die zentrale Rolle von MLL bei der Regulation komplexer, pro-angiogener Prozesse in Endothelzellen. Über die genannte Rolle von MLL hinaus konnte im Rahmen dieser Arbeit das Wissen um Hox-Transkriptionsfaktoren mit funktioneller Relevanz für Endothelzellen, um die beiden Hox-Transkriptionsfaktoren HoxB4 und HoxB5 erweitert werden. Hier konnte für HoxB4 eine Rolle für die Fähigkeit von Endothelzellen zur Ausbildung zwei- und 3-dimensionaler Gefäßstrukturen nachgewiesen werden, während HoxB5 in die Proliferation, die Expression des endothelialen Markergens eNOS sowie die morphologische Beschaffenheit von Endothelzellen eingreift. Zusätzlich konnte die Rolle von transkriptionellen Hox Co-Faktoren, als Modulatoren von Hox-Funktionen, am Beispiel der Interaktion von Meis1 und HoxA9 bei der Transaktivierung des eNOS-Promoters aufgezeigt werden. Zusammenfassend leisten die hier gezeigten Daten einen Beitrag zum Verständnis der Rolle von Hox-Transkriptionsfaktoren als molekulare Regulatoren endothelialer Zellfunktionen.
Ziel dieser Arbeit war es, die Effizienz der Ambulanten Endokrinologie an der Universität Frankfurt mit Hilfe statistischer Methoden zu untersuchen. Die Basis hierfür bildeten die Karteikarten von 449 Kassenpatienten, die im Jahr 2000 die Ambulanz aufsuchten!. Dank dieser großen Zahl von Fällen konnten die meisten Aussagen, die im Rahmen dieser Arbeit gemacht wurden, statistisch signifikant belegt werden. Dies geschah mit Hilfe sogenannter statistischer Tests, mit denen es möglich ist, eine Hypothese gegen eine Alternativaussage auf ihre Gültigkeit zu testen. Zentrale Kernaussagen der Arbeit sind die folgenden: o Der Aufwand, der beispielsweise bei den Laboruntersuchungen investiert wird, ist in der Ambulanten Endokrinologie zwar hoch; er ist aber immer noch geringer als der Aufwand, der von niedergelassenen Ärzten getrieben wird, bis die richtige Diagnose feststeht. Der Grund hierfür liegt vor allem in der Anzahl der Ärzte, die vor der Ambulanz aufgesucht werden. o Der Aufwand bei anderen Untersuchungen, wie zum Beispiel Röntgenaufnahmen, Sonographie- oder Szintigraphieuntersuchungen ist in der endokrinologischen Ambulanz deutlich geringer als außerhalb. o Mitglieder der Ersatzkassen sind als Patienten in der Ambulanten Endokrinologie eindeutig überrepräsentiert, Mitglieder der AOK eindeutig unterrepräsentiert. Trotzdem bilden die AOK-Mitglieder die größte Gruppe unter den Kassenpatienten in der Ambulanz. o Die durchschnittliche Dauer bis zur Diagnose beträgt in der Ambulanten Endokrinologie 5 Tage. Ein Arztbrief wird im Mittel jedoch erst 76 Tage nach der Erstaufnahme verfaßt. Diese relativ lange Zeit ist aber immer noch kürzer als die Zeitspanne vom ersten Aufsuchen eines Arztes bis zur richtigen, als Arztbrief festgehaltenen Diagnose. Diese beträgt nämlich 110 Tage. o Obwohl man vermuten könnte, daß die Diagnosezuverlässigkeit von Hausärzten, Fachärzten und der Uniklinik unterschiedlich ist, konnte ein solcher Unterschied nicht in statistisch signifikanter Weise nachgewiesen werden. Der Anteil der Fälle, bei denen die Diagnose geändert werden mußte, betrug bei Hausärzten etwa 15%, bei Fachärzten 18% und bei anderen Abteilungen der Frankfurter Universitätsklinik 9%. Die letzte Zahl ist zwar deutlich kleiner als die anderen beiden; da aber nur 56 Karteikarten von Patienten vorlagen, die aus der Uniklinik heraus überwiesen wurden, ist hier keine sichere Aussage möglich. o Bei der Weiterversorgung der Patienten nach dem Aufsuchen der Ambulanten Endokrinologie ist in mindestens 85% der Fälle der Hausarzt involviert. In 43% aller Fälle übernimmt der Hausarzt die Weiterversorgung sogar alleine; die Ambulanz wird nicht mehr hinzugezogen. Selbst bei den verbleibenden 15% der Patienten ist davon auszugehen, daß sie sich mittelfristig wieder in die Behandlung des überweisenden Arztes begeben - auch wenn sie sich beispielsweise einer Operation unterziehen müssen. Nur 4 % der Patienten befinden sich seit mehr als 5 Jahren in der Obhut der Ambulanz. Die Befürchtung einiger Hausärzte, sie könnten die Patienten im Falle einer Überweisung an die Ambulante Endokrinologie verlieren, konnte mit all diesen Fakten eindeutig widerlegt werden. Zusammenfassend kann man sagen, daß die Effizienz der Ambulanten Endokrinologie bereits sehr hoch ist: o Eine eindeutige Diagnose ist gegeben. o Die Patienten der Ambulanten Endokrinologie erhalten eine lege artis Behandlung, insbesondere eine individuelle medikamentöse Einstellung. o Für die Krankenkassen bedeutet dies langfristig gesehen eine kostengünstige Versorgung. Neben den statistischen Ergebnissen gestattete es die Arbeit auch, Empfehlungen für eine weitere Effizienzsteigerung der Ambulanz zu machen. In diesem Zusammenhang sind die folgenden Vorschläge zu nennen: oDer Arztbrief sollte früher erstellt werden; unter anderem, um die Kommunikation mit dem Hausarzt, auf dessen Überweisung der Patient angewiesen ist, zu verbessern. o Bei den Karteikarten sollten einige zusätzliche Felder definiert werden, die in standardisierter Weise vom behandelnden Arzt auszufüllen sind. Dies gestattet es, in Zukunft ähnliche Statistiken wie die in dieser Arbeit präsentierten leichter und noch präziser auszuarbeiten. o Generell sollte die Flächendeckung der Endokrinologischen Ambulanzen verbessert werden. Auch die Öffnungszeiten könnten den Bedürfnissen berufstätiger Patienten folgend ausgeweitet werden. All dies ist zwar mit einem hohen finanziellen und personellen Aufwand verbunden; volkswirtschaftlich gesehen dürfte aber durch die präzisere Diagnostik und die bessere medikamentöse Einstellung ein gewisser Kompensationseffekt eintreten. Durch die höhere Patientenanzahl wäre eine bessere Kostendeckung gegeben. Beispielsweise wäre die Auslastung der apparativen Einrichtungen bei einer Ganztagssprechstunde deutlich höher.
In einer retrospektiven Untersuchung von 388 Patienten untersuchten wir, ob eine Therapie mit Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) das mit erhöhten CRP-Serumspiegeln verbundene Risiko für kardiale Ereignisse nach koronarer Stentimplantation beeinflussen kann. Die Untersuchung zeigte, dass sich bei Patienten mit erhöhten CRP-Spiegeln ohne eine Statintherapie kardiale Ereignisse signifikant häufiger ereigneten (RR 2.37, 95% CI [1.3-4.2]). Dabei ist von Bedeutung, dass Patienten mit einem erhöhten CRP-Spiegel, die eine Statintherapie erhielten, etwa das gleiche relative Risiko für erneute Ereignisse hatten (RR 1.27[0.7-2.1]) wie Patienten in der Gruppe mit CRP–Spiegeln unter 0.6 mg/dl, die keine Statintherapie erhielten (RR1.1 [0.8-1.3]). Die Resultate dieser Arbeit demonstrieren, dass eine Statintherapie das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit erhöhtem CRP-Serumspiegel nach koronarer Stentimplantation signifikant vermindern kann. Erhöhte CRP-Spiegel scheinen somit unabhängig von Cholesterinspiegeln ein aussagekräftiger Parameter zu sein, um den Patienten eine Statintherapie zukommen zu lassen, die ein besonders hohes Risiko für koronare Ereignisse nach Stentimplantation haben.
Die technische Entwicklung kleiner, mobiler Ultraschallgeräte erlaubt den Einsatz der Sonographie auch außerhalb der Klinik. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob die präklinische Sonographie mit einem mobilen Ultraschallgerät eine praktikable Methode darstellt, um am Unfallort abdominelle Blutungen zu diagnostizieren und inwieweit dies Einfluß auf die Therapie und das Management schwerverletzter Patienten hat. Die präklinische Sonographie wurde an 61 Patienten durchgeführt, bei denen eine intraabdominelle Verletzung nicht auszuschließen war. Unmittelbar nach Klinikaufnahme wurde der präklinisch festgestellte Ultraschallbefund mittels erneuter Ultraschalluntersuchung bzw. Computertomographie des Abdomens im Rahmen der Schockraumdiagnostik kontrolliert. Bei einer Untersuchungsdauer von durchschnittlich 2.8 ± 1.2 min wurde bei 16 Patienten (26.2 %) freie Flüssigkeit gefunden, 7 mit massivem, 9 mit diskretem pathologischen Befund. 4 der Patienten mit ausgeprägtem Befund wurden unmittelbar nach Klinikaufnahme laparotomiert und 3 aufgrund einer Milzruptur splenektomiert. Drei Patienten verstarben am Unfallort u.a. aufgrund ihrer abdominellen Verletzungen. Die präklinische Sonographie ergab schließlich ein falsch positives Ergebnis, jedoch kein falsch negatives Ergebnis, welches eine Spezifität von 97,9% und eine Sensitivität von 100% ergibt. In 36% der Einsätze wurde das präklinische Management modifiziert und in 21 % aufgrund der sonographischen Diagnose die Wahl der Zielklinik beeinflußt. Die präklinische Sonographie hat sich als sichere und fehlerarme Methode zur präklinischen Diagnostik abdomineller Blutung bewährt und stellt für den Einsatz im Notarztdienst eine sinnvolle Erweiterung der Diagnostik dar. Die Pilotstudie war Grundlage für eine Multicenterstudie der Deutschen Rettungsflugwacht, die klären soll, ob die präklinische Sonographie generell für den Einsatz im Rettungsdienst empfohlen werden kann.
Bei steigendem Patienten- (Bevölkerungs-)alter, weiterhin hoher Gonarthroseprävalenz und erweitertem klinisch wie operativem Behandlungsspektrum nimmt die Implantationsrate von Knieendoprothesen kontinuierlich zu. Aufgrund des Anspruchs einer möglichst achsgerechten Implantation, mit dem Ziel dadurch die Prothesenstandzeit weiter zu verlängern, erfreut sich die CT-freie navigierte Implantationsmethode bikondylärer Knieendoprothesen im klinischen Alltag zunehmender Beliebtheit. Bisher existieren zahlreiche Studien, die signifikant bessere postoperative radiologische Ergebnisse für navigationsgestützt implantierte Knieendoprothesen nachweisen konnten. Untersuchungen, die einen klinisch objektivierbaren Therapievorteil durch diese zeit- und kostenaufwändigere Implantationsmethode nachweisen, liegen jedoch noch nicht vor. Die vorliegende Arbeit vergleicht neuromuskuläre Veränderungen (präoperativ und postoperativ) bei Knieendoprothesenimplantation zwischen konventionell und navigiert implantierten Prothesen. Dabei sollten folgende Fragen beantwortet werden: 1. Gibt es neuromuskuläre Unterschiede auf Grund des implantationsverfahrens PFC-Sigma® konventionell versus navigiert implantiert ? 2. Hat die OP-Dauer (Blutsperrenzeit) Einfluß auf die postoperativ gemessenen neuromuskulären Parameter ? 3. Gibt es postoperative Unterschiede im Schmerzempfinden auf Grund des spezifischen Implantationsmodus ? Insgesamt wurden 36 Patienten, die aus klinischer und radiologischer Indikation heraus eine Knieendoprothese erhalten sollten, in die Studie eingeschlossen, und willkürlich den beiden Implantationsgruppen zugeordnet: PFC Sigma® konventionell und PFC Sigma® navigiert implantiert mit Hilfe des CT-freien VectorVision®-Systems der Firma BrainLab. Die Untersuchungen erfolgten sowohl präoperativ (an der gesunden sowie kranken Extremität) als auch 15 Tage postoperativ durch elektromyographische Ableitung der drei oberflächlichen Muskelanteile des M. quadriceps femoris (M. vastus medialis, M. vastus lateralis und M. rectus femoris) durch das Testgerät Ortex 3000. Als Parameter der Kraft wurde das maximale Drehmoment gemessen. Gleichzeitig erfolgte die Ableitung neuromuskulärer Parameter, der elektrischen Aktivität und medianen Frequenz der Quadrizepsmuskulatur unter dynamischen, isometrischen und statischen Belastungen. Zusätzlich wurden die klinischen Größen Schmerz, Funktion, Stabilität und Beweglichkeit, mittels HHS sowie AKS, erhoben. Die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchungen sind: 1. Präoperativ zeigten sich in beiden Implantationsgruppen eine mehr oder weniger signifikante Reduktion des maximalen Drehmomentes sowie eine ebenfalls signifikant verminderte elektrische Aktivität der Streckmuskulatur der Gonarthroseerkrankten Extremität. Die postoperativen Untersuchungen zeigten eine signifikante Reduktion des maximalen Drehmomentes und der elektrischen Aktivität im prä- versus postoperativen Vergleich, unabhängig von der Implantationsmethode. 2. Das Implantationsverfahren hatte keinen Einfluß auf das unmittelbare postoperative Schmerzempfinden. 3. Die längere Blutsperrenzeit bei den navigiert implantierten Knieprothesen hatte keinen Einfluß auf die postoperativen neuromuskulären Parameter. 4. In der PFC-Sigma® -Gruppe navigiert implantiert zeigte sich beim statischen Belastungstest und beim dynamischen Extensionstest kein signifikanter Unterschied zwischen der zu operierenden Seite und der Gegenseite. Diese Beobachtung kann auf einen Wiederholungseffekt zurückgeführt werden, wodurch die Patienten bei der zweiten Untersuchung der kranken Seite bessere Werte erzielten. Um eine noch höhere Messgenauigkeit zu erzielen, wären mehrere Messungen über einen längeren Zeitraum zu überlegen.
Schlusswort Ziel der Arbeit war es, mit Hilfe des gegenstandsbezogenen Ansatzes der Grounded Theory ein Modell zu entwickeln, das die konstitutiven bzw. essentiellen Momente und Dimensionen der Berufswahlberatung darzu-stellen vermag und das als Systematik für Praktiken zur der Umsetzung dienen kann. Durch die mikroanalytische Untersuchung konnten vielfältige Aktivitäten der Akteure erfasst werden, die auf spezifische Anforderungen der Berufswahlberatung und auf Kunstfertigkeiten der Professionellen schließen ließen. Die untersuchten Berufsberatungsgespräche brachten zum Vorschein, welche Schwierigkeiten ein autonomes Berufswahlentscheiden für den Heranwachsenden bedeuten kann. Diese Schwierigkeiten, aber auch die Fraktionierung des Klientels sowie der produktive Umgang mit involvierten Pädagogisch-Professionellen können als die zentralen Herausforderungen, die das Handlungsfeld Berufswahlberatung an die professionellen Berater stellt, angesehen werden. In Anbetracht der gesellschaftlichen Bedeutung von Berufswahl und der diffizilen Aufgabe, eine produktive Berufsberatung hervorzubringen, mutet die gegenwärtige begriffliche Verfremdung der Berufswahlberatung als sog. Vermittlungsgespräch abstrus und unverständlich an. Die damit zum Ausdruck kommende Missachtung des bei der Realisierung einer Berufslaufbahn zentralen Aspekts des autonomen Berufswahlentscheidens muss wohl auf die zunehmende Knappheit von adäquaten Arbeits- und Ausbildungsplätzen zurückgeführt werden, die nicht nur objektiv den Entscheidungsspielraum vieler Heranwachsenden einschränkt, sondern auch antiliberale Stimmung hervorruft. Um so wichtiger erscheint es, dass durch erziehungswissenschaftliche Forschung pädagogisch arbeitende Professionelle unterstützt werden, damit diese sich im Rahmen ihrer Spielräume autonom, d.h. entsprechend den gesellschaftlich verankerten Wertvorstellungen und Grundsätzen sowie bezogen auf die Sachhaltigkeit des jeweiligen Einzelfalls rational verhalten können. Der hier praktizierte Ansatz, systematisch auf der Grundlage der Feldforschung Anforderungen zu rekonstruieren, die die Berufswahlberatung an deren Akteure stellt, und darüber hinaus passende Praktiken zu konstruieren, könnte, so meine ich, ein gangbarer Weg dafür sein, um für die Praktiker im o.g. Sinn relevantes Wissen hervorzubringen, werden hierbei doch begriffliche Vorstellungen darüber gewonnen, welche Anforderungen bei der Durchführung einer Berufswahlberatung unter bestimmten gesellschaftlich verankerten Wertsetzungen gestellt werden und welche Mittel (Praktiken) dafür in der Praxis verwendet werden können. Auch wenn das in der Arbeit entworfene Theoretische Modell empirisch fundiert und gesättigt ist, muss doch schon aufgrund des begrenzten Korpus eingeräumt werden, dass dem Modell eher grundlegender Charakter zukommt. Offen bleibt eine weitergehende, gezielte und differenzierte Auseinandersetzung mit einzelnen Anforderungen und Praktiken der Berufswahlberatung. Dazu können weitere Forschungsanstrengungen unternommen werden, um weitere Gesprächsprotokolle zu erhalten und das Modell weiter auszudifferenzieren. Es können aber auch gedankenexperimentelle Überlegungen angestrengt werden, etwa um weitere entsprechend den Anforderungen geeignete Praktiken zu entwerfen.
Einleitung: Die Arbeit stellt den in der Medientheorie bezüglich neuer Kommunikationsmedien und virtuellen Arbeitsmöglichkeiten im Internet vorherrschenden Mythen die empirischen Befunde der Untersuchung einer medial unterstützten, interdisziplinär und räumlich verteilt praktizierten Forschungskooperation gegenüber. Damit betritt sie Neuland, da der Einsatz neuer Kommunikationstechnologien bisher vor allem im Rahmen organisationssoziologischer Studien im Bereich der Wirtschaft, im Bereich des E-Learnings oder für nicht-wissenschaftliche Nutzergruppen im öffentlich zugänglichen Internet analysiert worden sind. Die Studie offenbart dabei die Wirkmächtigkeit lokal gegebener Bezüge und Relevanzen, welche die immer wieder betonten medial gegebenen Freiheiten eines raumund zeitunabhängigen, global angelegten Agierens weitgehend demontieren. Virtualisierte Kooperationsszenarien und Globalität verkörpern dabei den Mythos der medialen Freiheit, das Lokale dagegen holt diese ideal gedachten Visionen auf den Boden der empirischen Tatsachen mit seinen im soziokulturellen Feld „Wissenschaft“ eingebundenen Akteuren zurück. Dieses Ergebnis birgt wissenschaftspolitischen Sprengstoff, denn extensive Mediennutzung und Interdisziplinarität gelten als zentrales Gebot der Zeit und werden als unumgänglich angesehen – können aber im System Wissenschaft mitunter nicht durchsetzbar sein. Die Studie zeigt, dass die in der Medientheorie und Populärmedien verkündeten Möglichkeiten des universellen Einsatzes von neuen Kommunikations- und Medientechnologien für die sozial- und kulturwissenschaftlichen Forschung relativiert werden müssen: Medien werden schwerpunktmäßig als Fortsetzung traditioneller Arbeitsmethoden, dann jedoch durchaus auch sehr effektiv eingesetzt. Ausgangspunkt der empirischen Erhebung ist die medienphilosophisch gestützte Hypothese, dass sich im Feld der Wissenschaft die in digitalen Medien angelegten Möglichkeiten optimal entfalten können und so gegebene Potenziale in greifbare Nähe rücken, etwa eine neue Dimension von Erkenntnismöglichkeiten durch kollektive Wissensgenese. Die Arbeit befasst sich daher mit Einsatz und Bedeutung computervermittelter Kommunikation in einem interdisziplinär und raumübergreifend etablierten Forschungsverbund, wobei das Hauptaugenmerk auf den praktizierten Modi der medial unterstützten Kooperation liegt. Der Zugang zum Feld erfolgte daher mittels teilnehmender Begleitforschung über einen Zeitraum von zwei Jahren. Die methodische Vorgehensweise ist an einer ethnographischen Forschungsauffassung orientiert und setzt auf eine gegenstandsorientierte Verwendung qualitativer Methoden. Es zeigt sich, dass die erwarteten und aktiv angestrebten positiven Effekte keine selbstständig eintretende Folge der Verfügbarkeit ermöglichender technischer Szenarien sind, die sich etwa in Form vernetzter Computer installieren lassen. Vielmehr bildet die Logik des Feldes Wissenschaft mit seinen darin wirksamen institutionellen Strukturen den maßgeblichen Orientierungsrahmen, an dem die beobachtbare Medienverwendung ausgerichtet wird. So kommt bspw. zum Tragen, dass im Wissenschaftlichen Habitus der Stellenwert einer medialen Präsenz oder technischen Expertise unterbestimmt sind und diese keinen elementaren Bestandteil der üblicherweise praktizierten Forschungstätigkeit bilden. Anstatt einer medial bereicherten Erkenntnisproduktion dominiert so ein pragmatischer Medieneinsatz konzentriert auf das unmittelbar Notwendige. Speziell zugeschnittene digitale Möglichkeitsräume für eine wissenschaftliche Auseinandersetzung (Foren, Wiki, Bild- und Videodatenbank) mit dem gemeinsamen Gegenstand erhalten im untersuchten Feld so den Charakter eines randständigen Schauplatzes und etablieren sich nicht als maßgeblicher Austragungsort der gemeinsamen Diskussion. Unmittelbar aufgabenbezogen einsetzbare Ressourcen dagegen, die bereits in Alltagsroutinen integriert sind wie die E-Mail, haben jedoch ihren festen Stellenwert, etwa in technisch-administrativen Fragen oder im Hinblick auf das laufende Informationsmanagement. In den praktizierten Nutzungsweisen ist somit eine deutliche Dominanz des Schriftlichen im Umgang mit den eingesetzten Informationstechnologien vorherrschend: Für den zeitversetzten medienvermittelten Austausch müssen zur Diskussion stehende Inhalte zunächst in die Textform überführt werden. Phänomene, Themenaspekte oder Materialien, die sich (noch) gegen die Schriftsprache sperren, sind folglich charakterisiert durch „Schweigen“. Schweigen tritt im körperlosen virtuellen Raum und in schriftbasierten Medien jedoch nicht in Erscheinung. Ungeschriebenes ist daher im virtuellen Raum nicht existent und entzieht sich der gemeinsamen, raum- und zeitunabhängigen Bearbeitung. Neue Medien sind als sozial überformte Technologie folglich nicht ausgehend von darüber bereitgestellten Funktionen definierbar. Trotz der Topoi einer digitalen Revolution oder einer Informations- und Wissensgesellschaft, über die das Internet fester Bestandteil der gegenwärtigen materiellen und ideellen Infrastruktur wurde, erhalten die technologischen Artefakte ihre Bedeutung erst in der individuell ausgestalteten Verwendung durch die mit ihr befassten Akteure, wie die Studie über ihren exemplarischen Zugang für den Bereich der sozial- und kulturwissenschaftlichen Forschung zeigt.
Klinische 8-Jahres-Studie der indivuell angepassten, nicht zementierten Hüft-TP : Typ LANDOS EGOFORM
(2006)
Fragestellung: Seit 1988 wird das Konzept des individuellen Hüftprothesenschaftes Landos „Egoform“ an der Universitätsklinik Frankfurt / Main angewendet und weiterentwickelt. Die anatomische Prothesenform mit ihrer lateralen Schulter und dem medialen Kragen, sowie der proximalen Hydroxylapatitbeschichtung wurde auf Basis von Finite Elemente Studien entwickelt. Als Basis für die computerassistierte individuelle Anpassung dienen Röntgenbilder in zwei Ebenen mit vorher am Oberschenkel angelegtem, röntgendichtem Referenzband. Ziel der vorliegenden Studie war die retrospektive Erhebung der mittel- bis langfristigen klinischen Ergebnisse dieses zementfreien Schaftes. Methode: Von 1988 bis 1996 wurden in der Universitätsklinik Frankfurt 370 Patienten mit einer Egoform-Individualprothese in zementfreier Technik operiert. Davon konnten 267 Hüften nachuntersucht werden (72,2%; mittlerer Nachuntersuchungszeitraum: 80 Monate). Die Erhebung der postoperativen Daten erfolgte anhand des Harris-Hip-Scores. Ergebnisse: Der durchschnittliche Harris-Hip-Score beträgt 90 von 100 Punkten. Die Ergebnisse für Schmerzfreiheit betragen 39,9 von 44 Punkten, für das Gangbild 29 von 33 und für die Mobilität 4,9 von 5 Punkten. 11 Patienten mussten revidiert werden, 5 (1,35%) wegen aseptischer Lockerung und 6 (1,62%) wegen septischer Lockerung. Schlussfolgerung: Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass durch die zementfreie Individualprothese mit lateraler Schulter einige der typischen Probleme zementfreier Schaftprothesen, wie z.B. der Oberschenkelschmerz oder die Nachsinterung, gelöst werden können. Die funktionellen Ergebnisse entsprechen zusammenfassend denen der zementierten Schäfte aus der Schweden-Studie.
Ribozyme und siRNAs sind in der Lage, durch sequenzspezifische Spaltung der viralen RNA, die HIV-Replikation in vitro zu inhibieren. Es konnten bis jetzt allerdings nur wenige Antisense-basierte Therapeutika entwickelt werden, die eine ausreichend effiziente antivirale Wirkung in klinischen Studien zeigen. In dieser Arbeit wurden verschiedene Untersuchungen zur Wirksamkeit von therapeutischen RNA-Effektor-Molekülen durchgeführt. Die Effizienz von exogen in Zellen transfizierter therapeutischer siRNAs wird von vielen Faktoren beeinflusst. Neben der Bindung der Effektor-RNA an ihre Ziel-RNA und der Stabilität der Effektor-RNA sind weitere wichtige Faktoren die Lokalisation innerhalb der Zelle sowie die Effizienz der Transfektion. Zur Beurteilung der Knockdown-Effizienz einer exogen zugeführten Effektor-RNA bedarf es somit einer Meßmethode, die diese unterschiedlichen Parameter berücksichtigt. Wesentlich ist dabei insbesondere die Transfektionseffizienz, in den meisten in vitro Studien finden jedoch Unterschiede in der Transfektionseffizienz wenig Beachtung. Da die Wirksamkeit der Effektor-RNA in einer Zelle nur dann hinreichend beurteilt werden kann, wenn bekannt ist wie viel RNA in die jeweilige Zelle transfiziert wurde, wurde ein Assay-System etabliert, mit welchem die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung der Effektor-Moleküle ermittelt werden kann. Mit Hilfe dieses Assay-Systems wurde in dieser Arbeit der Einfluss verschiedener Nukleotidanaloga auf die Wirksamkeit von siRNAOligonukleotiden untersucht. Bei dem einen Nukleotidanaloga handelt es sich um das 2,4,6-Trifluorbenzene, eine universelle Base, welche den RNA-Duplex partiell destabilisiert. Es konnte bereits gezeigt werden, dass für die Effektivität von siRNAs ein thermodynamisch destabilisiertes 5’-Ende des antisense-Stranges von Vorteil ist. Eine siRNA mit zwei 2,4,6-Trifluorbenzenen am 5’-Ende des sense-Stranges zeigte eine erhöhte Effektivität gegenüber den Kontrollen. Das zweite Nukleotidanaloga war das 4,6-Difluorbenzimidazol. Dabei handelt es sich ebenfalls um eine universelle Base, die nicht zwischen den einzelnen Basen diskriminiert. Die Verwendung dieser Base soll die Toleranz einer verwendeten siRNA gegenüber Punktmutationen erhöhen. Im Einsatz gegen HIV könnte diese Strategie die Bildung von Escape-Mutanten verhindern. Diese Base wurde an den Positionen 7 und 10 im antisense-Strang eingebaut. Als Kontrollen wurden an diesen Positionen mismatch-Basenpaarungen eingesetzt. An diesen Positionen werden mismatch-Basenpaarungen allerdings gut toleriert, so dass durch den Einsatz des 4,6-Difluorbenzimidazol keine Effektivitätssteigerung erreicht werden konnte. Durch gezielte Punktmutagenese konnten Nukleotidpositionen innerhalb des siRNA Moleküls identifiziert werden, bei denen mismatch-Basenpaarungen zu einem hohen Aktivitätsverlust führen und an denen der Einbau des 4,6-Difluorbenzimidazol sinnvoll erscheint. Ein zweiter Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit anti-HIV Ribozymen. In unserer Arbeitsgruppe wurden mehrere neue anti-HIV Ribozyme entwickelt und charakterisiert. Das Hammerhead Ribozym gegen das 13. GUC Triplett im Pol Gen erwies sich als äußerst effizienter Inhibitor der HIV-Replikation in vitro. In dieser Arbeit konnte die antivirale Wirksamkeit durch Bestimmung der kinetischen Parameter bestätigt werden. Der Wert für Kcat von 3,9 min-1 entspricht der Spaltungsrate von Hammerhead Ribozymen von <5 min-1. Der ermittelte Wert ist verglichen mit anderen anti-HIV Ribozymen sehr hoch. Es handelt sich um ein Ribozym mit einer sehr hohen molaren katalytischen Aktivität. Die antivirale Wirkung dieses anti-HIV Ribozyms sollte durch die Kolokalisation an seine Target-RNA zusätzlich verbessert werden. Ribozyme binden sequenzspezifisch an ihre Target RNA, das Zusammentreffen von Ribozym und Ziel-RNA ist jedoch ein zufälliges Ereignis. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Kolokalisation von Ribozymen zu einer Effektivitätssteigerung führt. Es war geplant das Ribozym über RNA-Aptamere an die HIV-1 Proteine Tat und Rev zu kolokalisieren, da beide Proteine spezifisch über ihre RNA Bindedomäne an die HIV mRNAStrukturen TAR (Tat Activated Region) bzw. RRE (Rev Responsive Element) binden. In dieser Arbeit konnten Expressionssysteme und die Reinigung für beide viralen Proteine etabliert werden, allerdings ließ sich das Affinitätstag nicht durch Proteaseverdau entfernen. Aus diesem Grund wurde die Selektion der Aptamere mit Peptiden durchgeführt. In dieser Arbeit konnten jedoch keine RNAs identifiziert werden, die eine Affinität zu den Peptiden aufwiesen. RNA Interferenz wird zunehmend als das effektivste Verfahren zum spezifischen Knockdown einer mRNA angesehen. Zum Vergleich von siRNA mit anti-HIV Ribozymen wurden überlappende Zielsequenzen im HIV-1 Pol Gen für beide Effektor-Moleküle identifiziert und ihre antivirale Wirkung verglichen. Beide Ribozyme und shRNAs wurden retroviral in T-Zellen exprimiert, um die antivirale Wirkung der beiden Effektor-Moleküle vergleichen zu können. Die antivirale Aktivität der siRNAs wurde nach HIV-1 Exposition mit der unseres Referenzribozyms HHPol 13 verglichen. Die siRNA gegen eine Sequenz im Bereich des 7. GUC Tripletts im HIV-1 Pol Gen war in der Lage die HIV Replikation effektiv zu hemmen. In gleicher Weise konnte dies auch das Referenzribozym gegen das 13. GUC Triplett im Pol Gen. Die siRNA, die gegen die gleiche Sequenz wie das effektive Ribozym gerichtet war, zeigte hingegen keinerlei antivirale Aktivität. Dieses Ergebnis zeigt, dass ein Ribozym ebenso effektiv wie eine siRNA die HIV Replikation hemmen kann. Die siRNA, die gegen die gleiche Sequenz wie das effektive Ribozym gerichtet ist, hatte keine antivirale Aktivität. Neben der Zugänglichkeit der Ziel-RNA beeinflussen scheinbar noch andere Faktoren die Effizienz von siRNA-Molekülen. In diesen Experimenten wurden erstmals systematisch siRNAs und Ribozyme gegen identische Zielsequenzen miteinander vergleichen. Der antivirale Effekt der siRNA Pol7 wurde näher untersucht. Um die Effizienz der siRNA leichter zu bestimmen und vergleichen zu können, wurden die weiteren Versuche mit synthetischen Oligonukleotiden und der Zelllinie Hela-P4 CCR5 durchgeführt. Dabei zeigte die siRNA eine sehr gute Inhibition der viralen Replikation.
Musik, Musikalität und Musikpraxis übten in allen Epochen der europäischen Kulturgeschichte eine große Faszination auf Künstler, Philisophen und Naturwissenschaftler aus. So setzten sich schon die Kirchenväter des Mittelalters oder Naturforscher wie Johannes Kepler mit musiktheoretischen Fragen auseinander. Seit dem 19. Jahrhundert aber wurde mit dem Aufkommen des Virtuosentums und mit dem Erscheinen von Künstlern wie Franz Liszt und Nocoló Paganini das technische Können des Instrumentalisten immer mehr in den Vordergrund gestellt. Die Konzerthäuser wurden zu einer musikalischen Hochleistungsarena. Ähnlich wie im Leistungssport gilt auch für den Musiker das Prinzip schneller, höher, weiter. Besonders in den letzten zwanzig Jahren sind die Anforderungen, die von Musikhochschulen und Konservatorien bei Aufnahmeprüfungen an die Bewerber gestellt werden, signifikant gestiegen. Die Studenten der Hochschulen und Frühbegabtenklassen werden immer jünger und immer besser. Das bedeutet gleichzeitig, daß schon kleinste Verletzungen und Irritationen – besonders im neurologischen Bereich – eine professionelle Musikerlaufbahn unmöglich machen. Nur geringe Koordinationsschwierigkeiten der Hände, ein Kribbeln oder eine geringe Verlangsammung der Bewegungsabläufe, können die Musikausübung auf so hohem Niveau entscheidend beeinträchtigen. Aus diesem Grund soll sich die vorliegende Arbeit speziell dem Gebiet der neurologischneurochirurgischen Erkrankungen widmen, weil diese das „Steuerungszentrum des Musikers“ – das Gehirn – direkt betreffen. Seit die 90-er Jahre des 20. Jahrhundert zur „Dekade des Gehirns“ erklärt wurden, rückte auch das Gehirn des Musikers in den Aufmerksamkeitsfocus der Neurowissenschaftler. Im Vordergund stand hierbei die Grundlagenforschung, weniger klinische Fragestellungen, die einen betroffenen Musiker direkt betreffen. Daher soll mit der vorliegen Arbeit ein Versuch unternommen werden, die Auswirkungen von neurologischen Erkrankungen, SchädelHirnVerletzungen oder Hirnoperationen auf die Musikausübung aufzuzeigen. Dies soll anhand historischer Fallstudien großer Komponisten vom Barock bis zum 20. Jahrhundert sowie zeitgenössischer MusikerPatienten geschehen. Auf dem Gebiet der Neurochirurgie wurden in den lezten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt und neue, schonende Operationstechniken entwickelt. So können Eingriffe am Zentralnervensystem heute immer präziser ausgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit, eine bleibende Behinderung davonzutragen, ist drastisch gesunken, jedoch kann ein solcher Eingriff trotz aller modernen Techniken auch heute noch für eine professionelle Musikerlaufbahn das Aus bedeuten. Problematisch ist, daß es weder aus dem medizinischen noch aus dem musikpädagigischen/musikwissenschaftlichen Bereich Empfehlungen oder Erfahrungen gibt, wie eine neurologische Rehabilitation für den Musiker durchgeführt werden könnte oder wie der Musiker mit einer solchen Erkrankung umgehen sollte. Auch für die technische Arbeit und einen möglichen Wiederaufbau erlernter Fertigkeiten am Instrument gibt es keine Erfahrungswerte. Wie bei jeder Rehabilitation sollte das Ziel sein, seine alten Fähigkeiten und Leitsungsniveaus wiederzuerlangen. Für den Musiker ist es jedoch sehr schwer, diesbezüglich Hilfe und Beratung zu bekommen. In ganz Deutschland gibt es an nur zwei Musikhochschulen Spezialsprechstunden für Musikermedizin, viel zu wenig, wenn man bedenkt, daß es in Deutschland etwa 30 000bis 40 000 Berufsmusiker gibt. Noch schwerer ist es für den Musiker, einen Arzt zu finden, der auf die neurologischen Grundlagen des Instrumentalspiels spezialisiert ist. Bei Verletzung und geplanten Operationen des Gehirns ist daher beim Musiker nicht nur eine neurochirurgische Behandlung notwendig. Schon bei der Planung der Operation muß bedacht werden, welche anatomischen Strukturen des Gehirns für die Musikausübung- und Wahrnehmung von Bedeutung sind und daher so weit wie möglich geschont werden müssen. Die Planung, Durchführung und Nachsorge einer solchen Behandlung macht daher die koordinierte Zusammenarbeit zwischen Patient, Arzt und Musikpädagogen notwendig, um dem betroffenen Musiker eine erfolgreiche Rehabilitation zu ermöglichen. Ziel der Arbeit ist es, anhand von Fallbeispielen Zusammenhänge von neurologischen Funktionen und Musikausübung darzustellen und die Chancen einer erfolgreichen neurologisch- neurochirurgischen Behandlung und Rehabilitation beim Musiker aufzudecken.
Studienziel: Das Ziel der Studie war die Klärung der Frage, ob eine systemische Bisphosphonattherapie mit Ibandronat Einfluss auf die Osteointegration von HA-beschichteten und unbeschichteten Titanimplantaten hat. Es sollte die Ibandronatdosis mit dem bestmöglichen Effekt herausgefunden werden. Weiterhin wurde der periprothetische Knochenanteil beurteilt. Methode: Es wurde eine tierexperimentelle Studie mit Ratten durchgeführt. Die Einteilung erfolgte in drei Therapiegruppen, die mit Ibandronat in den Dosierungen 1, 5 und 25 μg/kg Körpergewicht über 27 Tage behandelt wurden, sowie eine Kontrollgruppe, die mit NaCl 0,9% gespritzt wurde. In einer Operation erhielten die Versuchstiere in je einen Femur ein unbeschichtetes- und ein mit Hydroxylapatit-beschichtetes Titanimplantat. Nach 28 Tagen wurden die Femura entnommen und histomorphometrisch ausgewertet. Bestimmt wurde die osteointegrierte Prothesenoberfläche und der relative periprothetische Knochenanteil. Ergebnisse: Eine signifikante Steigerung der osteointegrierten Prothesenoberfläche konnte unter einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG Ibandronat im Vergleich zur Kontrollgruppe für beide Implantatformen nachgewiesen werden. Ein Anstieg des relativen periprothetischen Knochenanteils zeigte sich in allen Therapiegruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe, eine Signifikanz war aber nur bei der höchsten Dosierung (25 μg/kg KG) nachweisbar. Schlussfolgerung: Eine signifikante Verbesserung der Osteointegration unbeschichteter und mit Hydroxylapatit beschichteter Titanimplantate ist in dem durchgeführten Tierexperiment bei einer Therapie mit dem Bisphosphonat Ibandronat in einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG zu erreichen. Begleitend kam es hierbei auch zu einer Anhebung des periprothetischen Knochenanteils, signifikant war der Effekt nur bei der Dosierung von 25 μg/kg KG. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Bisphosphonate die Sekundärstabilität und Haltbarkeit von zementfreien Implantaten verbessern können. Zukünftige Studien müssen die klinische Relevanz der Ergebnisse überprüfen.
Für die geplanten Untersuchungen wurde eine eigene Methode für die Kultur primärer humaner Bronchialepithelzellen etabliert. Die Bronchialepithelzellen wurden aus Lungenteilresektaten durch eine cytologische Bürstung gewonnen. Die verwendeten Kulturschalen wurden mit Kollagen beschichtet. Als serumfreie Kulturmedien wurden ein Expansionsmedium und ein Differenzierungsmedium verwendet. Dabei enthielt das Expansionsmedium proliferationsfördernde Supplemente, was zu einer deutlich gesteigerten Zellausbeute gegenüber der Verwendung handelsüblicher Medien führte. Im Differenzierungsmedium wurden Supplemente verwendet, die für die Differenzierung und Ziliogenese bronchialer Epithelzellen erforderlich sind. Die Kultur erfolgte an einer Luft-Medium-Grenzfläche, die für Bronchialepithelzellen eine physiologische Umgebung darstellt. Die Charakterisierung der Kulturen zeigte keine Verunreinigungen mit Fibroblasten, Muskelzellen oder Zellen mesenchymalen Ursprungs. Das charakteristische kopfsteinplasterartige Erscheinungsbild, sowie der immunhistochemische Nachweis von Cytokeratin 18 belegten den bronchoepithelialen Charakter der Kulturen. In der vorliegenden Arbeit wurde mit der RT-kompetitive Multiplex-PCR (RCMP) eine Technik entwickelt, mit deren Hilfe die Expression von Genen in niedriger Kopienzahl oder aber in Proben mit geringer RNA-Menge nachgewiesen werden kann. Geringe Ausgangsmengen an RNA wiesen vor allem die Primärkulturen von humanem Bronchialepithel, als auch frische Gewebebürstungen des Bronchial- und Nasenepithels auf. Die RCMP basiert auf einer kompetitiven PCR und kombiniert eine exogen interne und endogen interne Standardisierung. Damit wurde die mRNA-Expression von bis zu vier Genen in einem Ansatz analysiert. Die RCMP löst dabei mehrere Probleme herkömmlicher PCR-Verfahren: 1. mRNAs mit hoher oder niedriger Kopienzahl können in einem Ansatz koamplifiziert werden. 2. Die semiquantitative Quantifizierung ist unabhängig von den Syntheseeffizienzen von Target und Referenzgenen. 3. Die RCMP kontrolliert Schwankungen der initialen RNA-Menge. 4. Die Unabhängigkeit der RCMP von der Kenntnis der initialen RNA Menge erlaubt auch die Bestimmung von Probenmaterial in dem nur geringe mRNA-Mengen vorhanden sind. Damit eignet sich die RCMP besonders für Expressionsstudien Materialien wie Bioptaten, Nasal- oder Bronchialbürstungen, sowie den Kulturen primärer Bronchialepithelzellen. Mit Hilfe der RCMP wurden erstmals die mRNA der Osmolyttransporter BGT-1, SMIT und TAUT in Bronchialepithelzellen nachgewiesen. Nach Behandlung mit hyperosmotischen Medien wurde die mRNA-Expression dieser Transporter stark induziert. Bronchialepithelzellen perzeptieren osmotische Belastungen und versuchen, ihnen entgegenzuwirken. Hyperosmotische Belastungen können in Bronchialepithelien zu einer Inflammation ohne zugrunde liegende Infektion führen. Dabei wird zeit- und dosisabhängig sowohl die Sekretion als auch die Expression von IL-8 induziert. An dieser Induktion ist die p38 MAP-Kinase beteiligt. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind sowohl an der Induktion der IL-8 Sekretion und Expression beteiligt, als auch an der Aktivierung der p38 MAPKinase. Weiterhin zeigte sich, dass die Induktion der Sekretion von IL-6 und IL-8 abhängig von osmotisch bedingten Änderungen des Zellvolumens ist. Auch hier wird bereits die p38 MAP-Kinase durch das Zellvolumen reguliert. Die Ergebnisse legen ein mögliches Modell für die initialen Vorgänge in der CF-Lunge nahe. Die Veränderungen des Ionenhaushalts bei der cystischen Fibrose, sowie die eingeschränkte Zellvolumenkontrolle bei CF-Zelllinien, weisen darauf hin, dass ein defektes CFTR-Protein zu einer von neutrophilen Granulozyten dominierten Inflammation führen kann, ohne das die Lunge bereits mit Erregern besiedelt wurde.