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Die Verwendung von transkriptionellen Elementen des FXIIIA Gens zur Erhöhung der FVIII-Expression in megakaryozytischen und monozytischen Zellen. Berücksichtigt man den direkten Zugang zum Blutstrom, den immunologischen Hintergrund und die Beteiligung an der Blutgerinnung, wären Megakaryozyten und monozytische Zellen optimale Zielzellen für eine Gentherapie der Hämophilie A. Dennoch waren die Versuche, rFVIII in primären hämatopoetischen Zellen unter Verwendung eines CMV-Promoters zu exprimieren, bisher nicht effektiv. Ein Teil des Fehlschlagens wird der nur unzureichenden Transkription der CMVPromoter in hämatopoetischen Zellen zugeschrieben. Um die FVIII-Expression in hämatopoetischen Zellen zu verbessern, wurden regulatorische Elemente des FXIIIA-Gens in die FVIII-Expressionsvektoren einkloniert. Die Enhancer-Region (enh) und die 5’untranslatierte Region des FXIIIAGens wurden, einzeln und in Kombination, vor dem CMV-Promoter des Expressionplasmids pcDNA3.1 einkloniert. Zusätzlich zu den verstärkenden Elementen und den Promotern wurden sowohl B-Domänen-deletierter FVIII (BDD FVIII) als auch die Vollversion des FVIII („full length“ FVIII) in die Expressionsplasmide eingebaut. Die fertigen Vektoren wurden in die megakaryozytische Zelllinie K562, die humane embryonale Nierenzelllinie 293T und in CD14-Monozyten transfiziert. Als Methoden dienten die Elektroporation (Amaxa) und die Lipofektion (FuGene 6). Die Transduktionseffizienz wurde über fluoreszierende Proteine (EGFP-cDNA [N2]) gemessen, deren Sequenz in die Zellen als Kontrolle mittransfiziert wurde. Die FVIII-Expressionslevel wurden über chromogene Assays und RT-PCR analysiert. Mit dieser Studie war es uns möglich zu zeigen, dass die FVIII-Expressionsrate unter Verwendung der 5’untranslatierten Region des FXIIIA-Gens in Megakaryozyten und monozytischen Zellen signifikant gesteigert werden kann.
Diese Untersuchung beschreibt den peri- und postinterventionellen Verlauf von Patienten, die wegen eines Lebertumors einer chirurgischen oder radiologischen Intervention unterzogen wurden. Das Untersuchungsregime war prospektiv, je 12 Patienten wurden einer operativen, einer TACE oder einer LITT unterzogen und insgesamt mindestens über 9 Monate postinterventionem nachuntersucht. Das Hauptaugenmerk lag auf der Analyse des Lebervolumens das computertomographisch erfasst wurde und der Serumverläufe des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Bei den 36 Patienten, die über mindestens 9 Monate nachbeobachtet werden konnten, wurden insgesamt 302 computertomographische Volumendaten erhoben und 314 Laboruntersuchungen vorgenommen. Von diesen 36 Patienten verstarben 14 (je 5 in der chirurgischen und der TACE-, 4 in der LITTGruppe) während des Nachuntersuchungszeitraumes, bei 14 Patienten war ein Tumorrezidiv nachweisbar (6 in der chirurgischen, 5 in der TACE- und 3 in der LITT-Gruppe). Zusammenfassend lassen sich folgende Ergebnisse formulieren: 1. Es findet sich eine tendenzielle Lebervolumenabnahme bei LITT-Patienten. Die chirurgischen Patienten erzielen im Schnitt am Ende des Untersuchungszeitraums in etwa das präoperative Ausgangsvolumen. Das Volumen der TACE-Patienten zeigt keine ausgeprägten Volumenänderungen. 2. Das maximale Lebervolumen korreliert mit der Körperoberfläche mit einem Lebervolumen- Körperoberflächenverhältnis von etwa 0,865 l/m². 3. Patienten, die radiologisch-interventionell behandelt wurden, wiesen niedrigere HGFSerumkonzentrationen auf als die chirurgische Kontrollgruppe. 4. Patienten mit HCC wiesen deutlich höhere Serumkonzentrationen von HGF auf als Patienten mit Metastasen, Patienten mit Metastasen eines Mammakarzinoms niedrigere als Patienten mit anderen Metastasen. Im Unterschied zu der Vergleichsgruppe in der einige Rezidive beobachtet werden konnten, entwickelte keine der Mammatumorpatienten ein Rezidiv. 5. Bei Patienten, die im Verlauf ein Rezidiv entwickelten, zeigten sich deutlich höhere HGFKonzentrationen als bei Patienten ohne Rezidiv. 6. Patienten mit erhöhten Serumtransaminasen wiesen postinterventionell höhere HGFAntworten auf als Patienten mit niedrigeren Serumtransaminasenkonzentrationen. Diese Ergebnisse decken sich mit denen anderer Arbeitsgruppen.
Antiproliferative und proapoptotische Mechanismen des Morphins - Konsequenzen für die Krebstherapie
(2008)
Im Rahmen dieser Arbeit sollte geprüft werden, ob Morphin in der Prostatakarzinomtherapie eingesetzt werden kann. Prostatakrebs ist bei Menschen eine der vier häufigsten aber kaum therapierbare Krebserkrankung. Nach dem Wiederauftreten des Karzinoms weist diese eine extrem hohe Mortalitätsrate auf. Morphin hemmt in MCF7-Zellen, die wie Prostatakarzinome zu den Adenokarzinomen gehören, das Tumorwachstum bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen und weist einen scheinbar μ-Opioid-Rezeptor unabhängigen antiproliferativen Effekt auf. In Kombination mit Naloxon kann dieser Effekt noch gesteigert werden. Somit könnte in Patienten das Tumorwachstum gehemmt werden, ohne die klassischen Nebenwirkungen hervorzurufen. Für den antiproliferativen Effekt ist die Stabilisierung von p53 notwendig. Prostatakarzinome schienen für eine Therapie mit Morphin prädestiniert, da p53 nur sehr selten in diesen Karzinomen mutiert ist. Für die Experimente wurde die LNCAP Prostatakarzinomzelllinie eingesetzt. Da Morphin weder das Tumorwachstum, noch die Zellproliferation in LNCAP-Zellen hemmte, scheint Morphin für die Behandlung von Prostatakarzinomen nicht geeignet zu sein. Durch Untersuchung der Angiogenese in LNCAP Tumoren konnte gezeigt werden, dass eine geringere Vaskularisierung keine verminderte Tumormasse zur Folge hat. Für eine erfolgreiche Krebstherapie scheint es im Gegenteil wichtig zu sein, eine normale Vaskularisierung in Tumoren wiederherzustellen. Die unterschiedlichen Morphinsensitivitäten der beiden Adenokarzinomzelllinien führte zu der Hypothese, dass der μ-Opioid-Rezeptor - zumindest partiell - doch an der Vermittlung des antiproliferativen Effekts des Morphins beteiligt sein könnte. Morphin induziert verschiedene Effekte in MCF7-Zellen, während LNCAP-Zellen kaum auf Morphin reagierten. Es sollte daher untersucht werden, warum MCF7-Zellen sensitiver auf Morphin ansprechen. Durch Überlebenstests mit MCF7-Zellen konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung der Zellen mit Morphin in Kombination mit exogenem Glutathion das Überleben der MCF7-Zellen im Vergleich zu morphinbehandelten Zellen signifikant steigern konnte. Dies war ein Hinweis, dass Morphin erstens die Bildung von ROS induziert und dies zweitens in einem Ausmaß geschieht, dass die Überlebensrate der MCF7-Zellen konzentrationsabhängig gehemmt wurde. In weiteren Experimenten zeigte sich, dass die Inkubation der MCF7-Zellen mit Morphin weder die endogene Glutathionkonzentration noch die Expressionsraten der detoxifizierenden Enzyme SOD1 und P5 moduliert. Morphin induziert bei Konzentrationen von 100 μM und 1000 μM in MCF7-Zellen eine signifikant gesteigerte Superoxidanionenbildung. Wie bei den MCF7 Überlebenstests konnte exogen gegebenes Glutathion die durch 100 μM Morphin induzierte Superoxidanionenbildung unterdrücken. Die verstärkte Bildung der Superoxidanionen ist auf Morphin beschränkt, da sie nicht durch die Gabe von Fentanyl, Levomethadon oder Oxycodon induziert werden konnte. Die Bildung der Superoxidanionen könnte Morphin durch die Modulation einer plasmamembranständigen NADH Oxidase hervorrufen. Weiterhin wurden die Folgen einer chronischen Morphingabe im Rückenmark untersucht. Es wird vermutet, dass Morphin im Rahmen einer chronischen Behandlung Apoptose in GABAergen Neuronen auslöst. Für die neuronenspezifische Apoptose nach chronischer Morphingabe konnten durch FACS-Analysen ebenfalls Hinweise gefunden werden. Mittels vergleichender Proteomanalyse konnte festgestellt werden, dass VDAC1 im Rückenmärkgewebe von Tieren, die eine beginnende Morphintoleranz aufweisen, verstärkt exprimiert wurde. Neue Untersuchungen zeigen, dass VDAC1 in der Plasmamembran als Redoxenzym fungieren kann. Dort ist es mit einer NADH Oxidase in den PMOR Komplex eingebunden, der eine wichtige Rolle in der Regeneration von NAD+ aus NADH spielt und so Überleben und Zellwachstum ermöglicht. Eine Störung des PMOR Komplexes hat die Bildung von Radikalen zur Folge. In dieser Arbeit wird die Hypothese aufgestellt, dass Morphin durch Modulation der plasmamembranstädnigen NADH Oxidase in MCF7-Zellen die Bildung von Superoxidanionen induziert. Als Konsequenz könnte VDAC1 verstärkt phosphoryliert werden, um die NAD+/NADH Homöostase aufrecht zu erhalten. Im Laufe der chronischen Morphingabe wird postuliert, dass sich derart viele Superoxidanionen akkumulieren, dass schwerwiegende Schäden an den Makromolekülen vorliegen und die Zelle daher in die Apoptose geht.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
Die Kraftfähigkeiten werden in ihrer Bedeutung für den Boxsport immer noch unterschätzt. Die vorliegende Arbeit soll dazu beitragen, die Akzeptanz des Krafttrainings zu erhöhen und Berührungsängste abzubauen. Die Arbeit zeigt, dass man sich auch heute noch im Hochleistungsbereich des Boxsports Fehler leistet, die die Effizienz des Trainings negativ beeinflussen können. Viele der Spitzenathleten erreichen gute Leistungen nicht wegen des guten Trainings, sondern trotz des schlechten Trainings. Besonders im Bereich des Krafttrainings bestehen deutliche Defizite. Sogar die weltbeste Nation im Amateurboxen, Kuba, hält zurzeit immer noch die Kraftausdauer für den entscheidenden Faktor im Bereich Kraft. So trainiert man hier auch immer noch mit der Methode des Zirkeltrainings an Stationen mit typischen Kraftausdauerreizen (vgl. OTANO 2006). Mit der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie wurden aktuelle Erkenntnisse im Bereich Kraft aufgegriffen und aufgezeigt, dass man mit Kraftausdauer und Zirkeltraining alleine nicht dem Anforderungsprofil im Boxen gerecht werden kann und das man mit verändertem Krafttraining noch deutlich effektiver sein könnte. Krafttraining sollte gerade mit jungen Boxern durchgeführt werden, um möglichen muskulären Dysbalancen und Überlastungsschäden vorzubeugen (vgl. KITTEL et al. 2008). In dieser Untersuchung mit Spitzenboxern hat sich das Krafttraining außerdem als bedeutende Leistungsreserve im Boxsport dargestellt. Es stellt eine Möglichkeit zur Anhebung der schnellkraftrelevanten neuromuskulären Leistungsfähigkeit dar, die mit sportartspezifischem Training allein nicht erreicht werden kann (vgl. SCHLUMBERGER et al 2002). Alte Vorurteile, z.B. das Krafttraining langsam mache, können mit derartigen Ergebnissen relativiert werden. An ihre Stelle soll das Wissen um die richtige Einbindung von Krafttraining in den Trainingsprozess treten und damit die Leistung der Boxsportler weiter verbessert werden. BUCHWALD schreibt bereits 1984, dass die Zielstellung, Boxschläge mit maximaler Geschwindigkeit und Härte im Ziel zu landen, nur bei entsprechender Ausbildung der dafür notwendigen konditionellen Fähigkeiten (z.B. Explosivkraft, Maximalkraft) realisiert werden kann. Dennoch wird es vornehmlich älteren Trainern schwer fallen, sich beispielsweise an die längeren interseriellen Pausen beim IK-Training zu halten. Aber längere Pausen zeugen eben nicht von Faulheit, sondern vom Wissen um physiologische Wiederherstellungsprozesse. Um internationalen Anschluss zu haben, ist gezieltes hartes Krafttraining notwendig. Diese Notwendigkeit ist von vielen Trainern im Deutschen Box Verband noch nicht erkannt. Neben vielen anderen Faktoren ist dies einer der Gründe, warum die deutschen Boxer bei der Olympiade 2008 keinen einzigen Kampf gewinnen konnten. Bei den Schwimmern und auch in anderen Sportarten werden die gleichen Fehler wie bei den Boxern gemacht. So postuliert SPIKERMANN (1993) funktionelles Krafttraining und bereitet dann die Nationalmannschaftsschwimmer lediglich mit Therabändern über Monate hinweg auf die Kraftbelastungen im Schwimmen vor (Eigenbeobachtungen am OSP Rhein-Neckar). Auch hier zeugen die Olympia-Ergebnisse von der schlechten Arbeit. ALLERBORN postuliert spezifisches Krafttraining und gibt zu Bedenken, dass das Zusatzgewicht nicht zu schwer sein dürfe, da sonst die Bewegungskoordination leide. Er übersieht dabei, dass die spezielle Bewegung mit Zusatzgewichten niemals exakt der Wettkampfbewegung entspricht. Aus diesem Grund sollte sich das Krafttraining vor allem auf allgemeine Kraftübungen reduzieren. Beim Training der einzelnen Einflussfaktoren auf die Wettkampfleistung im Boxen ergibt sich häufig ein Problem: Sie beschreiben immer nur einen Teil eines Kollektivs von Einflüssen. Bei einer ungünstigen Konstellation können manche Einflüsse andere überdecken. Für die Trainingspraxis bedeutet dies, dass wenn sich ein Trainer auf die Verbesserung eines Parameters wie die Kraftfähigkeiten konzentriert, er aber dafür andere wichtige Einflussfaktoren, wie z.B. die taktische Schulung oder die psychologische Betreuung bei einer Vorbereitung vernachlässigt, dann kommt der Kämpfer seinem Trainingsziel trotz verbesserter Kennwerte nicht näher (vgl. PFEIFFER 2001, 290). Auch in der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie konnte nicht das Optimum an Verbesserungen erzielt werden, weil die einzelnen Trainingsinhalte nicht gut aufeinander abgestimmt waren. Allerdings lag die Problematik hier nicht darauf, dass man sich nur auf das Krafttraining konzentrierte und andere Trainingsinhalte vernachlässigte, sondern man überforderte die Sportler vielfach indem man verschiedenste Trainingsinhalte konzeptlos vermischte. So stellte auch SCHLUMBERGER (2000) in zwei Studien fest, dass ausgeprägtere Explosivkraftverbesserungen dadurch verhindert worden sein könnten, dass das neuromuskuläre System durch Trainingsreize außerhalb der Studien zu vielen konkurrierenden (anaerob-ermüdenden) Reizen ausgesetzt gewesen sein könnte (vgl. auch HÄKKINEN 1988). Die von ZATSIORSKY et al. (2008) beschriebene Gefahr, dass Sportler, die mit maximalen Lasten trainieren, leicht ‚ausbrennen‘ können, kann durch diese Studie nicht bestätigt werden. Das Gegenteil war der Fall – Maximalkrafttraining wirkte stark motivierend auf die Probanden und hatte so einen positiven Einfluss auf die gesamte Trainingseinstellung. Lediglich nach Krafttrainingseinheiten mit submaximalen Lasten zu Beginn der Krafttrainingsperiode klagten die Probanden anfänglich über Muskelschmerzen durch die ungewohnte Belastung. Überlegungen, wonach Schnelligkeitsleistungen gegen geringe äußere Widerstände unabhängig sind von der Maximalkraft (ALLERBORN; RÖTHIG / GRÖSSING) konnten mit dieser Studie widerlegt werden. Richtig ist, dass der Einfluss bei leichten Widerständen ab- und bei schweren Widerständen zunimmt (BÜHRLE 1985), allerdings wird er auch bei geringsten Widerständen vorhanden sein. Falsch sind Aussagen von ALLERBORN (2000, 62), wonach Maximalkrafttraining an sich nicht schneller oder schnellkräftiger macht. Es hat sich auch die Aussage von BÜHRLE et al. (1982) bestätigt, wonach Sportler, die über ein hohes koordinatives Niveau verfügen, Zuwächse der Maximalkraft besonders effektiv in Bewegungsschnelligkeit umsetzen können. Es erscheint in der Vorbereitung auf einen Wettkampf sinnvoll, neben dem Training mit submaximalen und maximalen Kontraktionen der in Untersuchungen von WILSON et al. (1993), SCHMIDTBLEICHER / HEMMLING (1994) und SCHLUMBERGER (2000) geforderten weiteren Explosivkraftbetonung mit ballistischen Kraftübungen und Sprüngen im DVZ gerecht zu werden. Die Wahrscheinlichkeit des Transfers der neuromuskulären Anpassungen auf dynamische Schnellkraftsituationen im koordinativen Muster einer bestimmten Zielbewegung könnte so möglicherweise gesteigert werden. Detaillierte Belastungsvorgaben für ein derartiges Training fehlen allerdings häufig (vgl. SCHLUMBERGER (2000). Allerdings kann aus Sicht der neuromuskulären Leistungsbereitschaft ein Training mit maximalen Kontraktionen und reaktives Sprungkrafttraining mit einem Mindestabstand von drei Stunden am gleichen Tag durchgeführt werden. Nach einer typischen Hypertrophieeinheit sollten nach SCHMIDTBLEICHER / FRICK (1998) mindestens 72 Stunden bis zum Sprungkraftraining liegen.
Das Ziel des adaptiven Entwurfs von Substanzbibliotheken ist es, die vollständige biologische Testung einer molekularen Screeningbibliothek zu vermeiden. Stattdessen erfolgt, geleitet durch Optimierungsalgorithmen, eine "intelligente" Navigation durch den chemischen Raum, um so bevorzugt Substanzen mit gewünschten Eigenschaften auszuwählen. In einer retrospektiven Studie wurden die Optimierungsalgorithmen "Zufallssuche", "Simulated Annealing", "Evolutionsstrategie" und "Partikelschwarmoptimierung" im Hinblick auf den Entwurf von Bibliotheken von Serinproteaseinhibitoren systematischen verglichen. Die Gesamtzahl verfügbarer Substanztestungen wurde auf 300 beschränkt, um Laborbedingungen zu simulieren. Als Ergebnis zeigten sich besonders die Evolutionsstrategien für einen Einsatz in einer Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne geeignet, da diese effizient mit großen Populationen und wenigen Iterationen arbeiteten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt den erfolgreichen Entwurf einer fokussierten Bibliothek von RNA-Liganden. In einer hybriden, prospektiven Optimierungsstudie wurden nach dem Vorbild einer iterativen Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne vom Computer vorgeschlagene Moleküle im Labor getestet. Die Substanzen wurden auf Inhibition einer spezifischen molekularen Wechselwirkung im Replikationszyklus von HIV getestet (Tat-TAR-Interaktion). In vier Generationen wurden 9 von 170 untersuchten Verbindungen positiv auf Inhibition der Tat-TAR-Interaktion getestet (Trefferquote: 5,3%), wobei lediglich 0,089% der Verbindungen der Screeningbibliothek untersucht wurden. Die zwei potentesten Kandidaten wiesen einen IC50 von 51 uM bzw. 116 uM auf.
Diese Arbeit teilt sich in zwei Themenblöcke, deren zentrales Element Borat-Anionen darstellen, die unterschiedlichste Funktionen erfüllen. Durch entsprechende Wahl der Substituenten am Bor können sowohl Anionen mit schwach koordinierenden Eigenschaften erzeugt werden, als auch Borate, die sich zum Einsatz als Ligand in der Koordinationschemie eignen. ...
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, ob die Resektion symptomatischer, als benigne eingeschätzte US-BI-RADS® III Läsionen (BBIII-Läsionen) mit dem HHMT im Prinzip möglich ist und eine gute Option darstellt. Aus dem Kollektiv der im Zeitraum von 7/2000 – 5/2006 in drei Brustzentren an 846 Frauen durchgeführten sonographischen Vakuumbiopsien (n=1000), wurden 374 BBIIILäsionen ausgewählt. Diese wurden zur histologischen Sicherung mit der Intention einer Komplettresektion mit dem Hand-Held-Mammotome® angegangen. In allen Fällen wurde die minimal-invasive Biopsie als Alternative zu einer bestehenden Indikation zur offenen Biopsie aufgrund der Symptomatik vorgenommen. In 343 Fällen bestand der Verdacht auf ein Fibroadenom, in 31 Fällen sollte eine symptomatische Zyste entfernt werden. Der Altersgipfel in dieser Patientinnengruppe lag zwischen 21 und 30 Lebensjahren. Fast die Hälfte (47 %) dieser benignen Veränderungen trat in den oberen äußeren Quadranten der Mamma auf. Drei Viertel der Mammaläsionen (77 %) waren bis 2 cm groß. In 96,3 % der Fälle bestätigte sich durch die gewonnene Histologie die Benignität der Verdachtsdiagnose. Alle als Zysten eingeschätzten Läsionen stellten histologisch auch Zysten dar. Von den anderen als benigne eingeschätzte Läsionen waren 77 % Fibroadenome, 12 % mastopathische Areale davon ein Drittel herdförmige Fibrosen und zwei Drittel herdförmige Adenosen. In 0,3 % ergab sich eine Narbe und in 7 % andere histologische Entitäten wie z.B. Lymphknoten oder Lipome. In 1,6 % ergab sich ein Karzinom und in 0,8 % eine ADH bzw. ALH. In 1,3 % ergab der histologische Befund eine B3-Läsion. Hiermit konnte durch das histologische Ergebnis die Korrektheit der Einteilung in BI-RADS® III bestätigt werden, in der eine Malignität unter 2 % vorliegen sollte. In 86 % aller Biopsien war nach vier Tagen ein Hämatom im Biopsiegebiet nachweisbar. Davon waren drei Viertel nach vier Monaten komplikationslos ohne Intervention resorbiert. Die Rate an Komplikationen mit 3,5 % über den gesamten Zeitraum der Erhebung war sehr niedrig. Hierbei handelte es sich um zwei Wundinfekte, einen Abszess, eine unstillbare Blutung am OP-Tag und drei Abbrüche. Zwei davon wegen Schmerzen und einen Abbruch aufgrund einer Hyperventilationstetanie. Es gab im ganzen Zeitraum sechs Hämatome, die punktiert wurden. Schwerwiegende Komplikationen gab es nicht. Alle als benigne eingeschätzten Läsionen wurden mit der Intention der Komplettresektion angegangen. Zuerst war nur die 11G Nadel auf dem Markt. Nach 2002 gab es auch die 8G Nadel, die allein aufgrund der größeren Menge an Gewebe, das gewonnen werden kann, größere Befunde leichter komplett entfernen kann. Mit der 8G Nadel gelang eine sonographische Komplettentfernung bei Befunden unter 1 cm in 100 % der Fälle, bei Befunden von 1 cm bis 2 cm in 93 %, und bei Befunden zwischen 2 cm und 3 cm in 86 % der Fälle. Um die Rate der histologischen Komplettresektion nach Hand-Held-Mammotome® abschätzten zu können, haben wir analog aus dem Gesamtkollektiv der 1000 Vakuumbiopsien die 54 Fälle einer gut messbaren Läsion, die nach der minimal-invasiven Biopsie operativ exzidiert wurden, untersucht. Dabei fanden wir in einem Drittel eine histologische Komplettentfernung, in einem Drittel fanden sich Reste bis 5 mm und in einem weiteren Drittel war der Tumorrest zwischen 6 mm und 10 mm groß, unabhängig von der Größe der Läsion. Man muss also davon ausgehen, dass nach sonographisch eingeschätzter Komplettresektion in zwei Drittel der Fälle mit Resten des Tumors zu rechnen ist. Bei B3 und B5 Läsionen darf somit nicht auf die Nachoperation verzichtet werden, und es erscheint nicht sinnvoll, bei bildgebend komplett entfernten Karzinomen auf die definitive Operation zu verzichten. Die sonographisch gesteuerte Vakuumbiopsie ist eine sinnvolle Option zur sonographischen Komplettresektion von symptomatischen, als benigne eingeschätzte Mammaläsionen mit hoher diagnostischer Sicherheit, guter Durchführbarkeit, geringen Komplikationen, und sehr guter Kosmetik, die zudem unter ambulanten Bedingungen in Lokalanästhesie durchführbar ist.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutionär konservierter pleiotroper Botenstoff. Im Nervensystem fungiert NO als Transmitter, als Komponente des unspezifischen Immunsystems wirkt es bakterizid, und im kardiovaskulären System vermittelt es Vasodilatation und Inhibition der Thrombozytenaggregation. Die Regulation der Aktivität und Verfügbarkeit der drei NO-Synthase-Isoformen (NOS) ist außerordentlich komplex, erfolgt unter anderem durch zahlreiche Proteininteraktionen und ist durch eine bemerkenswerte Dynamik der subzellulären Verteilung der NOS gekennzeichnet. Die molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind gegenwärtig nicht vollständig verstanden. NOSIP (NOS interagierendes Protein) wurde initial als ein Protein identifiziert, das die subzelluläre Verteilung von endothelialer NOS (eNOS) verändert. Überexpression von NOSIP bewirkt eine Umverteilung der eNOS von der Plasmamembran in intrazelluläre Kompartimente, die zu einer signifikanten Aktivitätsminderung führt. Im Hinblick auf die Bedeutung der subzellulären Lokalisation in der Regulation der eNOS-Aktivität und lokaler Verfügbarkeit von NO war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die subzelluläre Verteilung von NOSIP zu charakterisieren. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass sich endogenes NOSIP vorwiegend im Zellkern findet. In Datenbankanalysen wurde kein klassisches nukleäres Lokalisationssignal (NLS) identifiziert. Bei genauer Betrachtung der Primärsequenz fand sich jedoch eine diskontinuierliche Sequenz mit einer Häufung basischer Aminosäuren. Sukzessive Mutation dieses hypothetischen Motivs führte zu einer Umverteilung des Proteins aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Mittels Pulldown-Experimenten konnte gezeigt werden, dass NOSIP an das zur Kernimportmaschinerie gehörende Adapterprotein Importin-α bindet, während NLS-defiziente Mutanten nicht mehr in der Lage waren diese Interaktion einzugehen. Wie Heterokaryon-Experimente belegten, wandert NOSIP zwischen Zellkern und Zytoplasma. Dies deutet auf einen dynamischen nukleären Import- und Exportmechanismus hin, der die Grundlage für eine Interaktion mit zytoplasmatisch lokalisierter eNOS darstellt. Der nukleäre Export von NOSIP wurde durch Leptomycin B nicht beeinflusst, welches den Export von Proteinen blockiert, die eine Leucin-reiche nukleäre Export-Sequenz (NES) besitzen. Zusammengefasst belegen die in dieser Arbeit erhobenen Daten, dass NOSIP ein vorwiegend nukleäres Protein ist. Obwohl diese Verteilung durch ein atypisches zweiteiliges NLS vermittelt wird, umfasst der nukleäre Import von NOSIP die Interaktion mit Importin-α, welches typischerweise den Import von Proteinen vermittelt, die über ein klassisches NLS verfügen. NOSIP ist nicht topographisch im Zellkern fixiert, sondern wandert konstant zwischen Zellkern und Zytoplasma. Da der nukleäre Export von NOSIP nicht durch Leptomycin B beeinflusst wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass NOSIP an die typische CRM1-Bindungsstelle für Frachtproteine bindet. Dies lässt sich gut mit der Tatsache in Einklang bringen, dass NOSIP kein Leucin-reiches NES besitzt. Unabhängige Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus aus dem Zellkern ins Zytoplasma transloziert, wodurch eNOS in dieser kritischen Phase der Zellteilung inhibiert werden kann.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-18 scheint an einer Vielzahl von Entstehungsprozessen pathologischer Erkrankungen, darunter rheumatoide Arthrits und Artherosklerose, sowie Tumorwachstum und Metastasierungsfähigkeit von Tumoren, beteiligt zu sein. Da die biologische Aktivität der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) ebenfalls entscheidenden Einfluss auf die Pathologie dieser Erkrankungen hat, wurden die Auswirkungen von IL-18 auf die MMP-9-Produktion in peripheren Blutmonozyten (PBMC) untersucht. Darüber hinaus richtete sich unser Augenmerk auf die Möglichkeiten einer immunopharmakologischen Intervention mittels anti-Tumor-Nekrose-Faktorα (anti-TNFα) oder IL-10. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die MMP-9-Produktion in PBMC durch IL-18 gesteigert wird. Dabei ist die Potenz von IL-18 bei der Freisetzung von MMP-9 vergleichbar mit derjenigen von TNFα. Durch die Verwendung neutralisierender monoklonaler Antikörper konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von MMP-9 von einer endogenen TNFα-Produktion abhängig ist. Während IL-18 und TNFα die Protease induzieren, ergibt eine Inkubation mit IFNγ keine Effekte auf die Freisetzung von MMP-9 in den PBMC. Die hier beschriebene Induktion von MMP-9 durch IL-18 ließ sich ebenfalls in humanen Vollblutkulturen nachweisen. Das antientzündliche Zytokin IL-10 ist in der Lage, die Sekretion von MMP-9 sowohl aus unstimulierten als auch aus PBMC, die zuvor mit IL-18 inkubiert wurden, konsequent zu unterdrücken. Die Produktion des tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) bleibt von einer Stimulation mit IL-18 unberührt, wohingegen eine Zugabe von IL-10 die Sekretion von TIMP-1 aus PBMC steigert. Die vorliegende Arbeit erweitert somit die proentzündlichen Wirkungsweisen von IL-18 auf PBMC, betont die herausragende Rolle einer intermediären TNFα-Produktion und stellt einen Zusammenhang her zwischen den biologischen Funktionen von IL-18 und der pathologischen Potenz von MMP-9.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (RCC) ist bei eier Inzidenz von 9 / 100 000 vor allem gekennzeichnet durch seine hohe Mortalität. Die Ursache dafür ist multifaktoriell, eine späte Diagnose, lokal fortgeschrittenes Wachstum, Fernmetastasierung und das Fehlen einer suffizienten Chemo-, bzw. Immunotherapie spielen eine entscheidende Rolle. Der Mangel an therapeutischen Optionen erfordert weitergehende Forschungsmaßnahmen zur Aufklärung der Tumormetastasierungsstrategien und zur Entwicklung antitumoraler Therapien. Migration und Extravasation werden als essentielle Parameter des Metastasierungsprozesses beschrieben. In einem modellhaft geschaffenen Metastasierungsszenario wurde das dynamische Verhalten von Integrinrezeptoren bei der Adhäsion von Tumorzellen am Gefäßendothel oder der Matrix beobachtet. Zu diesem Zweck wurden mehrere Nierentumorzelllinien, teilweise auch unter Blockade- oder Stimulationsbedingungen, diesem Interaktionsprozess ausgesetzt. Die Zellen wurden in biologischen Assays, fluorometrisch, mittels konfokaler Laserscanmikroskopie und mikrobiologisch auf der RNA-, der Protein- und der zellulären Ebene bezüglich Veränderungen von Protoonkogenen, Tumorsuppressoren und Adhäsionsmolekülen untersucht. Der Nachweis auf RNA-Ebene erfolgte mittels PCR, auf der Protein-Ebene mit Hilfe von Western-Hybridisierung und Durchflusszytometrie. Ferner wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Adhäsionsstudien und Verdrängungsassays auf Endothelzellen und Matrixproteinen durchgeführt, um mögliche Unterschiede der Malignität in Bezug auf das Migrationsverhalten der Nierentumorzellen aufzuzeigen. Dabei konnte erstmalig eine transiente Integrinrezeptorreduktion auf Nierentumorzellen nach Kontakt zum Endothel mit einer sich anschließenden Re-Expression nachgewiesen werden. Für einen umschriebenen Zeitraum wird die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion der Tumorzellen reduziert. Dieser Adhäsionsverlust ist verbunden mit einem schnellen und reversiblen Verlust der Integrin-Subtypen α2β1, α3β1 und α5β1. Begleitend wurde eine reduzierte Expression intrazellulärer Signalkaskadenproteine wie PKCδ, PKCε, PKCγ, MEK1, ERK1, p38, p38 phosph., JNKphosph., JNK und RACK1 beobachtet. Zusammen scheinen diese Prozesse in eine dynamische Tumorzell-Migrationsstrategie involviert zu sein. Mutmaßlich spielen die dynamischen und reversiblen Veränderungen des Integrin Rezeptorprofils eine wichtige Rolle im Bereich der Tumorzellinvasion, indem die Zellen von einem adhäsiven Zustand weg, hin zu einem motilen und invasiven Status transformiert werden. Eine einzelne Zelle kann sich so im Sinne einer Metastase aus dem initialen Tumoraggregat loslösen, ein gleiches Phänomen für die Migration der Tumorzellen aus dem Gefäßsystem in das Zielgewebe wird vermutet. Allerdings muss besonders herausgestellt werden, dass die Dynamik der transendothelialen Invasion auch integrin-unabhängige Phasen beinhaltet, die ganz offensichtlich für eine zielgerichtete Motilität verantwortlich ist. Während dieser Interaktion von Tumorzellen mit Zellen des Gefäßsystems konnten außerdem morphologische Veränderungen der Tumorzellen im Sinne eines Entdifferenzierungsprozesses beobachtet werden. Der Auslöser dieses Effektes ist durch weitere Forschungsaktivitäten zu klären. Aufgrund der multifunktionalen Wirkungsweise der Integrinrezeptoren erscheint als therapeutisches Ziel die Wiederherstellung der ursprünglichen, physiologischen Integrinbalance anzustreben. Weniger die Expressionsdichte eines einzelnen Integrintyps, als vielmehr die Balance, respektive Dysbalance mehrerer Integrin-Untereinheiten reguliert Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen und trägt dadurch zur Prävention der Disseminierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastastasierten Nierenzellkarzinomes bei.
Seit ca. 1973 werden die schriftlichen Staatsexamina in Deutschland in Anlehnung an das amerikanische Prüfungssystem mit Einfachauswahlfragen (auch als MC-Fragen bezeichnet) durchgeführt. Dieser Fragentypus hat sich auch für universitäre Prüfungen durchgesetzt, trotz ungeklärter Validität und Eignung dieses Fragentyps. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss von Formatunterschieden bei inhaltlich identischen Fragen auf das Prüfungsergebnis aufzuzeigen Hierzu wurden klassische MC-Fragen mit Freitextfragen sowie mit Mehrfachauswahlfragen verglichen. Es wurden fachspezifische Klausuren während der Übergangszeit von der 8. ÄAppO von 1989 auf die jetzt gültige 9. ÄAppO von 2002 so konstruiert, dass inhaltsidentische Fragen in einer Version als MC-Fragen, in der anderen Version in anderem Format gestellt wurden; jeweils eine Hälfte der teilnehmenden Studierenden diente als Kontrollgruppe für die Fragestellung in anderem Format. Ausgewertet wurden 11 Klausuren mit jeweils 15 MC-Fragen und 15 alternativen Fragen im Zeitraum SS 2004 bis WS 2004/2005 in den Fächern Augenheilkunde, Dermatologie, Orthopädie, Psychiatrie, Rechtsmedizin und Urologie, mit insgesamt 1219 teilnehmenden Studenten. MC-Fragen (55%) wurden im Mittel häufiger korrekt beantwortet als AW-Fragen (25%) und FT-Fragen (33%). Wenn bei Auswahlfragen Studierende mit vier von fünf zutreffenden Entscheidungen ebenfalls einbezogen werden, kommen etwa 52% der Studierenden auf „richtige“ Antworten. Insbesondere bei Freitextfragen gab es große fragenspezifische Unterschiede, in einigen Fällen wurden Freitextfragen häufiger zutreffend beantwortet als inhaltsidentische MC-Fragen. Diese Unterschiede legen nahe, dass aktives Wissen mit MC-Fragen nicht prüfbar ist. Teilwissen konnte mit Fragen in den klassischen MC-Formaten nicht ermittelt werden. Wie exemplarisch in dieser Arbeit gezeigt wird, werden bei Fragen im MCFormat für die Entscheidung richtig/falsch nicht alle Aussagen berücksichtigt. Ergebnisse aus MC-basierten Prüfungen ergeben einen deutlich höheren Anteil richtiger Antworten, als dem aktuellen Wissen entspricht; häufig scheint die Entscheidung zwischen zwei Alternativen geraten zu werden. Bei einer Umformulierung in Freitextfragen ergeben sich häufig größere fragenspezifische Differenzen, die suggerieren, dass mit MC-Fragen aktives Wissen nicht prüfbar ist. Die vorliegenden Untersuchungen begründen Zweifel an der Eignung von ausschließlich MC-basierten Prüfungen für die Prüfung höherer Wissensebenen, eine Validität MC-basierter Prüfungen für klinisches Alltags- und Basiswissen scheint nicht gegeben zu sein.
Ziel herkömmlicher Behandlungsmethoden chronischer oder traumatischer Knorpeldefekte ist die Wiederherstellung der Gelenkfunktion. Die Transplantation autologer Chondrozyten verspricht hier eine dauerhafte Korrektur des Knorpeldefekts. Ein Problem der autologen Chondrozytentransplantation (ACT) ist jedoch die Tatsache, dass die im Rahmen der ACT notwendige Invitro-Expansion der Chondrozyten oft mit einem Funktionsverlust im Sinne einer Dedifferenzierung in Fibroblasten bzw. einem Überwachsen durch Fibroblasten einhergeht. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher untersucht werden, inwieweit die Expansion von Chondrozyten auf eine Proliferation einzelner Vorläuferzellen zurückzuführen ist und ob sich die Frequenz von Vorläuferzellen in Chondrozytenbiopsaten quantifizieren lassen. Es zeigte sich, dass das Wachstum von Chondrozyten auf die Proliferation von Vorläuferzellen zurückzuführen ist, die unter den verwendeten Kulturbedingungen zur Ausbildung von Chondrozytenkolonien führen. Die Frequenz der koloniebildenden Einheiten (CFU-Ch) lag – in Abhängigkeit von den gewählten Kulturbedingungen – bei durchschnittlich 3,4–7,6 Kolonien pro 1000 Chondrozyten, wobei eine Beschichtung der Kulturplatten mit Kollagen und eine Substitution des Zellkulturmediums mit FGF zu einer hohen Korrelation zwischen der eingesetzten Zellzahl und der gemessenen Anzahl koloniebildender Einheiten (R2 = 0,9643) führte, die im Durchschnitt bei 7,6 CFU-Ch pro 1000 ausplattierter Chondrozyten lag. Bei Verwendung von Zellkulturmedien ohne Zytokinzusatz (DMEM) bzw. mit FGF- (CBM) oder TFG-β-Supplementation (CDM) zeigten sich deutlich unterschiedliche Ausprägungen der Chondrozytenkolonien in Bezug auf die Morphologie. So führte FGF-haltiges Medium zu einem ausgeprägten Wachstum fibroblastenähnlicher Zellen, während sich die Chondrozytenstruktur und Färbung mit Alcianblau am ehesten durch DMEM und TGF-β1-haltiges CDM erhalten ließ. Das hier etablierte Testverfahren erlaubt eine zuverlässige Quantifizierung von koloniebildenden Einheiten und könnte geeignet sein, Vorläuferzellen weiter zu charakterisieren, die zur Regeneration von funktionellem Gelenkknorpel beitragen.
Das Ziel dieser vorliegenden Studie war, innerhalb eines mit Individualschäften versorgten Hüfttotalendoprothesen-Kollektivs den Anteil korrekt implantierter ebenso wie fehlpositionierter Hüftschäfte festzustellen, Planungsabweichungen zu quantifizieren und mögliche Zusammenhänge von Schaftposition und Patientenmerkmalen zu untersuchen. EBRA (EinBildRöntgenAnalyse) ist ein Computerprogramm zur Messung der Migration von Endoprothesenkomponenten. Ursprünglich wurde es zur Migrationsmessung der Hüftpfanne eingesetzt. Um die Migration des Prothesenschaftes ausmessen zu können, benötigt man die spezielle FCA (femoral component analysis) Software. EBRA-FCA benötigt digitale Röntgenserien, deren einzelne Bilder von dem Programm auf ihre Vergleichbarkeit hin überprüft werden und nur vergleichbare Bilder der Serie werden zur Messung herangezogen. Zwischen einem festgelegten Referenzpunkt am Trochanter major und der Prothesenschulter wird die Migration gemessen. Die Genauigkeit der Methode wird in der Literatur mit +/- 1 mm angegeben. In dieser Studie machte man sich die hohe Präzision des EBRA-FCA-Systems in der Messung auch kleinster Distanzen im Röntgenbild zu nutze. Es wurden indirekt Distanzen in ein und demselben Röntgenbild ausgemessen. Dabei waren die Messabläufe identisch zur Migrationsmessung. Folglich wurde EBRA-FCA angewendet, um die Frage nach dem korrekten, der Planung entsprechenden Sitz des Hüftschaftes zu beantworten. Die CTX-Individualendoprothese (Orthopedic Services, Mainhausen, Deutschland) wird seit 1992 implantiert. Bei Patienten mit ausgeprägter Dysplasiecoxarthrose oder mit Besonderheiten am proximalen Femur, die eventuell nach Umstellungsosteotomien auftreten können, wird die Indikation zur Individualendoprothese gestellt. Das Kollektiv der hier vorliegenden Studie umfasst insgesamt 91 Patienten mit 107 Hüfttotalendoprothesen, wobei es sich bei allen Fällen um zementfreie CTX-Individualprothesen handelt. Sämtliche Prothesen wurden zwischen 1995 und 2003 an der orthopädischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main durch unterschiedliche Operateure eingesetzt. Krankenblätter, Operationsberichte, prä- und postoperativ gefertigte Röntgenbilder mit einem einheitlichen Film Fokus-Abstand lagen in allen Fällen für die Untersuchung vor. Die Daten der präoperativen Planung wurden von der die individuelle CTX-Prothese herstellenden Firma in Unkenntnis der postoperativen Implantationsdaten geliefert. Die postoperative Auswertung der Röntgenbilder mit EBRA erfolgte hierbei für jeden Patienten mehrfach und durch mindestens zwei Untersucher. Die statistische Auswertung der Abweichungen der Implantationstiefen in Abhängigkeit von unterschiedlichen Einflussgrößen (Antetorsionswinkel, Operationszugang, zurückliegende Femurosteotomie) erfolgte mit den Wilcoxon Mann Whitney-, Kruskal Wallace- oder Spearman-Tests. 59 Hüftschäfte waren relativ zur präoperativen Planung zu hoch, 16 auf den Millimeter genau und 32 zu tief implantiert. Tatsächlich waren 71% der in die Femora implantierten Hüftschäfte korrekt, d.h. mit der präoperativen Planung auf den Millimeter identisch oder um bis zu maximal 5 mm von dieser abweichend implantiert. 29% der implantierten Hüftschäfte waren fehlpositioniert, d.h außerhalb der Toleranzgrenze von +/- 5 mm zur präoperativen Computerplanung. Ein prädiktiver Wert für die zu erwartende Position des CTX-Hüftschaftes wurde in keiner der untersuchten Zielgrößen wie Body Mass Index, Voroperation am koxalen Femur, Zugangsweg oder unphysiologischem Antetorsionswinkel gefunden. Unter Berücksichtigung des endoprothetisch schwierig zu versorgenden Kollektivs wird es als Erfolg angesehen, dass die Abweichung maximal 1,1 cm und der Mittelwert der Abweichung 0,1 cm betrug. Eine zementfreie Versorgung von Femora mit abnormer Markraumanatomie gemäß präoperativen Planungsvorgaben scheint mit der CTX-Individualprothese möglich. EBRA-FCA war in der modifizierten Anwendung geeignet, die Position des Implantates im Femur zu vermessen.
Fragen nach der Struktur von Sprachkompetenz sind aktuell in der pädagogisch-psychologischen Diagnostik von besonderer Bedeutung. Da sprachliche Kompetenzen als wesentlicher Bestandteil von Bildung angesehen werden, finden sie in empirischen Studien zu Schülerleistungen immer stärkere Beachtung. Neben der Feststellung von Ausprägungen der sprachlichen Kompetenzen wird die Differenzierbarkeit von Teilbereichen der Sprachkompetenz betrachtet, wenn spezifische sprachliche Phänomene getrennt beobachtet und beschrieben werden sollen. Die vorliegende Arbeit nähert sich der Frage nach der Struktur von Sprachkompetenz aus einer psychologisch-diagnostischen Perspektive. Auf der Grundlage von Daten einer deutschen Large-Scale-Studie und unter Bezug auf Theorien und Modellen der Psycholinguistik, der Entwicklungspsychologie und der psychologischen Diagnostik geht sie der Frage nach, welche Teilbereiche der Sprachkompetenz sich empirisch differenzieren lassen – wie sich also die Struktur von Sprachkompetenz aus Sicht der Diagnostik darstellen lässt. Darüber hinaus wird analysiert, ob sich spezifische Zusammenhänge zwischen einzelnen sprachlichen Teilbereichen empirisch auffinden lassen, die vor dem Hintergrund bekannter Theorien und Modelle der Struktur von Sprachkompetenz darzustellen und zu erklären sind. Schließlich wird untersucht, ob sich bestimmte Personengruppen hinsichtlich der strukturellen Zusammenhänge in ihrer Sprachkompetenz unterscheiden und inwiefern kognitive Grundfähigkeiten als Teil der Struktur von Sprachkompetenz zu betrachten sind. Bisher liegen nur wenige verallgemeinerbare, empirische Befunde zur Struktur der sprachlichen Kompetenzen deutscher Schülerinnen und Schüler vor. Dies ist vor allem darin begründet, dass die Durchführung vergleichender Studien über viele Jahrzehnte im deutschen Bildungssystem unüblich war und sich die Erfassung von Sprachkompetenz oft auf den Bereich der Defizitdiagnostik beschränkte. Dort, wo repräsentative Daten verfügbar sind, decken sie in der Regel nur einige wenige sprachliche Teilbereiche ab. Die vorliegende Arbeit beruht auf den Daten der umfassenden und differenzierten Erhebung von Sprachkompetenzen im Rahmen der Studie Deutsch Englisch Schülerleistungen International (DESI). DESI untersuchte im Schuljahr 2003/2004 die sprachlichen Leistungen von Schülerinnen und Schülern der neunten Jahrgangsstufe in Deutschland. Sie wurde von der Ständigen Konferenz der Kultusminister der Länder in der Bundesrepublik Deutschland (KMK) im Jahre 2000 in Auftrag gegeben. Entsprechend der aktuellen Forschungslage zur Dimensionalität von erst- und fremdsprachlichen Kompetenzen wurden in den DESI-Tests jeweils mehrere produktive und rezeptive Kompetenzbereiche unterschieden: Sowohl im Deutschen als auch im Englischen wurden die Kompetenzen im Lesen und Schreiben erfasst, im Englischen zusätzlich im Hören und Sprechen. In beiden Sprachen wurden zudem sprachpragmatische und grammatikalische Aspekte der Sprachbewusstheit getestet, im Deutschen wurde darüber hinaus ein schriftlicher Test zur Argumentation eingesetzt. Lexikalische und orthographische Aspekte von Sprachkompetenz wurden im Deutschen in gesonderten Tests abgebildet und im Englischen als Komponenten von Lückentexten erfasst. Zusätzlich zu den insgesamt zwölf Testverfahren ergänzten Fragebögen zu Lehr-Lern-Bedingungen, Hintergrundfaktoren und motivationalen Aspekten sowohl für Schülerinnen und Schüler als auch für Lehrpersonen, Fachkollegien, Schulleitung und Eltern die Erhebung. An der Haupterhebung von DESI nahmen 10 632 Schülerinnen und Schüler aus 219 Schulen teil, darunter 40 Schulen mit bilingualem Sachfachunterricht. Diese Daten bieten eine ideale Grundlage für die Analyse der Struktur von Sprachkompetenz bei Schülerinnen und Schülern. Die Fragestellungen der vorliegen Arbeit beschäftigen sich damit, die Struktur von Sprachkompetenz innerhalb der beiden Sprachen zu beschreiben und in ein gemeinsames Modell zu integrieren. Methodisch berücksichtigt wird dabei die hierarchische Schachtelung der Daten. Dadurch wird ein theoriegeleitetes Modell der Struktur der Sprachkompetenz empirisch abgebildet. Darauf aufbauend wird analysiert, wie dieses Modell speziell auf die Mehrebenenstruktur der Daten anzupassen ist, ob also die Struktur von Sprachkompetenz auf Individualebene und auf Klassenebene für beide Sprachen getrennt und gemeinsam unter Beibehaltung des Modells für die Gesamtstichprobe dargestellt werden kann. In einem weiteren Schritt wird analysiert, ob das gefundene Modell der Struktur von Sprachkompetenz sich in spezifischen Untergruppen unterscheidet, hierzu gehören Mädchen und Jungen sowie Schülerinnen und Schüler mit unterschiedlichem Sprachhintergrund. Abschließend wird untersucht, welche Bedeutung den kognitiven Grundfähigkeiten im Gesamtmodell der Struktur von Sprachkompetenz zukommt.
Hintergrund und Fragestellung Medizinische Fehlerberichtssysteme dienen als Instrument zum Erfassen von Daten aus dem Bereich der Patientensicherheit und sollen das Lernen aus den berichteten Fehlern ermöglichen. Erfahrungen hierzu liegen hauptsächlich aus dem Umfeld der Kliniken vor, für den ambulanten bzw. hausärztlichen Bereich gibt es noch wenige Kenntnisse. Ziel dieser Arbeit ist die Erstellung und Erprobung eines praxistauglichen, deutschsprachigen Fehlerberichts- und Lernsystems für hausärztlich tätige Mediziner/innen. Weiterhin soll die Verwendung und Nutzerakzeptanz nach einem Jahr Betrieb untersucht werden. Methoden Zur Festlegung der Eigenschaften des zu erstellenden Systems wurden drei existierende Berichtssysteme analysiert, eine Befragung der Teilnehmer einer Pilotstudie (PCISME) durchgeführt sowie juristische Aspekte untersucht. Das System wurde mit Hilfe etablierter Softwareentwicklungsmethoden erstellt. Nach einem Jahr Laufzeit wurden Daten zur Verwendung des Systems ermittelt und die veröffentlichten Berichte und abgegebenen Benutzerkommentare insbesondere bezüglich Aussagen zum Feedbacksystem und zur Nutzerfreundlichkeit untersucht. Ergebnisse Im Oktober 2004 wurde mit „Jeder Fehler zählt“ das erste Fehlerberichts- und Lernsystem für Hausärzte in Deutschland freigegeben. Es ist ein komplett offenes, freiwilliges, anonymes und externes System. Die Eingabe der Fehlerberichte erfolgt über ein im Internet frei zugängliches Formular. Ausgesuchte Fehlerberichte werden von wissenschaftlichen Mitarbeitern kommentiert und veröffentlicht. Benutzer können zu den Berichten und in einem Diskussionsforum ebenfalls Kommentare eingeben. Weiterhin werden Berichte und Analysen in Fachzeitschriften publiziert. Im ersten Jahr gingen 149 Berichte ein, laut Aussagen von 23 Benutzern ist das Berichten einfach durchzuführen. Es wurden 11 „Fehler des Monats“ veröffentlicht, zu denen insgesamt 123 Kommentare abgegeben wurden. Zu 43 veröffentlichten „Fehler der Woche“ wurden 146 Kommentare abgegeben. Im Diskussionsforum wurden 46 Einträge vorgenommen. Die Beiträge der Benutzer sind zum weit überwiegenden Teil konstruktiv und sachbezogen und enthalten häufig konkrete Tipps und Hinweise zur Vermeidung von Fehlern. In deutschen und österreichischen Fachzeitschriften wurden insgesamt 11 Berichte publiziert. Diskussion Das System führt Eigenschaften der untersuchten Systeme mit eigenen Ansätzen zusammen. Da wegen der Anonymität der Berichtenden keine Möglichkeit zum Nachfragen besteht, ist für eine gute Verwertbarkeit der Berichte eine möglichst hochwertige textuelle Beschreibung der Ereignisse notwendig. Diese war in der überwiegenden Zahl der Berichte gegeben. Aus Sicht der aktiven Nutzer stellt das System grundsätzlich einen wertvollen Beitrag zur Qualitäts- und Fehlerkultur dar. Schlussfolgerung Die regelmäßige Nutzung der Internetseiten, die dort abgegebenen Kommentare und die Veröffentlichungen der Berichte in den Zeitschriften zeigen, dass auch einzelne Berichte das Lernen aus Fehlern ermöglichen können. „Jeder Fehler zählt“ kann als hypothesengenerierendes System mit vielfältigen Ansätzen zur weiteren Forschung aufgefasst werden. Bereits im ersten Jahr des Betriebs konnten wertvolle Erfahrungen gesammelt werden, die in die kontinuierliche Weiterentwicklung des Systems einfließen. Diese fokussiert auf Verbesserungen der Feedbackmethoden sowie auf eine höhere Nutzung des Systems.
Präkallikrein spielt als Kontaktphasenprotein eine wichtige Rolle in der endogenen Aktivierung der Blutgerinnung. Ein hereditärer Präkallikreinmangel ist sehr selten und wird meist wegen der Unauffälligkeit bezüglich einer Blutungsneigung nur zufällig aufgrund einer verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) festgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde die genetische Variabilität des Präkallikrein-Gens bei PK-Mangel-Patienten sowie in der Normalbevölkerung untersucht. Für die Untersuchungen wurde zunächst die DNA einer phänotypisch unauffälligen Kontrollgruppe bestehend aus 200 gesunden Blutspendern auf Genvariationen im PKGen analysiert. Nach der Isolierung und der Amplifikation der DNA wurde mit sämtlichen Proben zunächst ein Mutations-Screening mittels dHPLC durchgeführt. Auffällige Abschnitte und solche, bei denen häufige und/oder mehrere Polymorphismen bereits bekannt waren, wurden sequenziert. Auf diese Weise wurden neun Polymorphismen in den kodierenden bzw. die Exone flankierenden Genabschnitten nachgewiesen. Davon wurden drei (c.-438G>A; c.490-5T>C; c.689T>A) erstmals beschrieben. Nach der Untersuchung der Normalbevölkerung wurde eine Genanalyse bei sieben Patienten mit einem stark ausgeprägten PK-Mangel durchgeführt. Insgesamt wurden dabei sechs verschiedene Mutationen nachgewiesen, davon zwei Missense-Mutationen, eine Nonsense-Mutation, zwei kleine Deletionen und eine kleine Insertion. Zwei dieser Mutationen wurden bereits in der Literatur beschrieben, die vier weiteren wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals aufgezeigt. Da insgesamt bisher in der Literatur lediglich fünf unterschiedliche Mutationen des Präkallikrein-Gens beschrieben wurden, erhöht sich die Anzahl der bekannten Präkallikreingendefekte durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf das nahezu Doppelte. Eine der Mutationen (c.689T>A, p.Ile230Asn) wurde auch bei einem Blutspender nachgewiesen. Da es sich um eine hochkonservierte Aminosäure handelt und durch die Mutation eine neue N-Glykosilierungsstelle in dem Protein generiert wird, ist eine Beeinträchtigung der Proteinfunktion sehr wahrscheinlich. Allerdings kann erst nach weiteren funktionellen Untersuchungen ausgeschlossen werden, dass es sich um einen seltenen, für die Proteinfunktion wenig bedeutenden Polymorphismus handelt. Somit sind zusammengefasst zwei Aspekte in dieser Arbeit behandelt worden. Zum einen wurde der Frage nach dem Ausmaß der natürlich vorkommenden genetischen Variabilität des Präkallikrein-Gens nachgegangen, zum anderen wurde der Versuch unternommen, Sequenzvarianten zu finden, die verantwortlich sind für die phänotypische Variabilität bei PK-Mangel. Beide Fragestellungen sind von grundsätzlichem Interesse für die biomedizinische Forschung. Möglicherweise wird es damit dann möglich sein, Krankheitsentstehungen und ihre Verläufe besser zu verstehen und damit eine noch effektivere und nebenwirkungsärmere Therapie einzusetzen.
Auch knapp zwanzig Jahre nach der Wiedervereinigung des deutschen Nationalstaates in Frieden und Freiheit kommt der Frage nach dessen zukünftigem außenpolitischem Kurs seitens der Wissenschaft große Aufmerksamkeit zu. Mit den revolutionären Ereignissen der Jahre 1989/90 und der unverhofft gelingenden „Wende“ war für manchen zeitgenössischen Beobachter auch die Rückkehr des „deutschen Problems“ in Europa unmittelbar verbunden. Würde das zukünftig wieder vollständig souveräne Deutschland weiterhin fest im Westen eingebunden bleiben oder sich entlang historischer Vorerfahrungen erneut stärker nach Osten hin orientieren? Würde es am Leitmotiv eines in die NATO eingebundenen europäischen Deutschland festhalten oder doch nach einem deutschen Europa streben? Auf diese Fragen ließen sich aufgrund der zentralen theoretischen Annahmen der diskursbestimmenden Paradigmen der politikwissenschaftlichen Teildisziplin der Internationalen Beziehungen recht eindeutige – wenn auch völlig unterschiedliche – Prognosen ableiten. Für die einen bestand kein Anlass zur Sorge, da ein Bruch mit dem handelsstaatlichen, zivilmächtigen und institutionalisierten Außenpolitikstil weder den deutschen Interessen noch der inzwischen fest geformten Rolle beziehungsweise Identität des deutschen Nationalstaats entspräche. Der außenpolitische Kurs des größeren und souveränen Deutschlands werde daher maßgeblich von Kontinuität geprägt sein, lautete die zuversichtliche Prognose des liberalistischinstitutionalistischen Lagers. Die zweite Gruppe von Forschern hingegen hielt die Anpassung der deutschen Außenpolitik an die veränderten systemischen Bedingungen und eine Neuausrichtung aufgrund des absolut wie relativ vergrößerten Machtpotentials aus ihrer 2 realistischen Sicht für unausweichlich. Deutschland werde erneut eine am nationalen Interesse orientierte klassische Großmachtpolitik betreiben, so dass es zu einem erheblichen Wandel der deutschen Außenpolitik kommen werde.
Die Frage nach Kontinuität oder Wandel deutscher Außenpolitik diente damals als ein wichtiges Schlachtfeld des innerdisziplinären Theorienwettstreits und ist bis heute, wenn auch in fortlaufend veränderter Form, ein von vielen beachtetes Forschungsfeld geblieben. Die vorliegende Arbeit sollte als ein Beitrag zu einer vielstimmigen Debatte verstanden werden, die, obwohl sie gelegentlich schon als beinahe erledigt galt, dennoch immer wieder in aktualisierter Form aufkam und inzwischen seit beinahe zwanzig Jahren andauert. Die Befunde des vorliegenden Forschungsprojektes sprechen, ohne zu viel vorweg zu nehmen, jedenfalls dafür, dass deutsche Außenpolitik auch auf absehbare Zeit ein wichtiges politikwissenschaftliches Forschungsfeld bleiben, ja zukünftig noch an Relevanz gewinnen wird.
In dieser Einleitung werden zunächst die im Diskursraum zentralen Argumente dafür erörtert, weshalb die Erforschung der Entwicklung deutscher Außenpolitik aus Sicht der Experten ein lohnenswertes Unterfangen darstellt (1.1). Hieran schließt sich die rahmengebende Darstellung des bisherigen Stands und Verlaufs der Forschung zu diesem Thema an (1.2), bevor die eigenen Forschungsinteressen und die sich daraus ergebenden Forschungsfragen dargelegt werden und ein kurzer Überblick darüber gegeben wird, was den Leser bei der Lektüre der anschließenden Kapitel erwartet (1.3). ...