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In der vorliegenden Studie wurde der modulierende Einfluss von Acetylcholin auf die Frequenzabstimmung der Neurone im primären Hörkortex untersucht. Im primären Hörkortex von betäubten Wüstenrennmäusen (Meriones unguiculatus) wurden Einzel- und Mehrzellableitungen in Elektrodenpenetrationen senkrecht zur Kortexoberfläche durchgeführt und die Antworteigenschaften der Neurone vor und während der iontophoretischen Applikation von Acetylcholin, dem Agonisten Carbachol bzw. dem muskarinischen Antagonisten Atropin gemessen. Bei rund der Hälfte der gemessenen Neurone konnte ein cholinerger Einfluss auf die Frequenz-Antwortbereiche gemessen werden. Dabei können sich die Frequenz-Antwortbereiche unter dem Einfluss von Acetylcholin sowohl vergrößern als auch verkleinern, so dass für die gesamte Neuronenpopulation keine signifikante gerichtete Veränderung auftrat. Bereits bei den niedrigsten verwendeten Dosen von Acetylcholin waren maximale Effekte zu beobachten. Cholinerge Einflüsse in Form von Veränderungen der Frequenz-Abstimmkurven von Neuronen konnten in allen kortikalen Schichten gemessen werden. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit werden die neuronalen Antworten auf repetitive Schallereignisse, d.h. einfache zeitliche Muster, beschrieben. Für die Versuche wurden drei unterschiedlich zeitlich strukturierte Reize ausgewählt. Es handelte sich um sinusamplituden-modulierte (SAM) Reize, sowie repetitive Ton- und Rauschpulse. SAM Reize und repetitive Tonpulse ähnelten sich in ihrem Frequenzgehalt. Die repetitiven Ton- und Rauschpulse wiesen ein identisches zeitliches Muster auf, das sich von SAM Reizen unterschied. Es wurden sowohl die Wiederholfrequenzen, als auch an der besten Wiederholfrequenz die Schalldruckpegel systematisch verändert. Zusätzlich erfolgte die iontophoretische Applikation von Bicucullin (BIC), um den möglichen Einfluss schneller GABAerger Inhibition zu ermitteln. Während die neuronale Aktivitätsrate mit höheren Wiederholfrequenzen annähernd konstant blieb, war die Stärke der zeitlichen Synchronisation der neuronalen Aktivität von der jeweiligen Wiederholfrequenz des repetitiven Reizes abhängig. Die zeitliche Synchronisation der neuronalen Aktivität sank in der Mehrheit der Neurone mit steigender Wiederholfrequenz drastisch ab (Tiefpasscharakteristik) und nur in einem Bruchteil der Neurone fanden sich einzelne Wiederholfrequenzen, die eine maximale Synchronisation auslösten (Bandpasscharakteristik). Die kortikalen Neurone zeigten unabhängig vom benutzten Reiztyp ein gutes neuronales Folgeverhalten auf repetitive Schallreize bis zu Wiederholfrequenzen von 15 – 30 Hz, mit besten Wiederholfrequenzen von 5 -10 Hz. Unter dem Einfluss von BIC war eine deutliche Veränderung der neuronalen Aktivitätsrate zu erkennen. Diese hatte jedoch weder einen Effekt auf die Synchronizität, noch auf die Repräsentation der Reiztypen. Eine einfache Inhibition im auditorischen Kortex fällt damit als Erklärung für die gemessenen neuronalen Aktivitätsmuster aus. In der realen Umwelt können komplexe akustische Reize in sehr unterschiedlichen Schallintensitäten auftreten. Die reizsynchronisierte neuronale Aktivität erlaubt, ein zeitliches Muster innerhalb eines komplexen Reizes zu kodieren. Es wurde untersucht, inwieweit diese zeitliche Kodierung von der Schallintensität abhängt und inwieweit schnelle GABAerge Inhibition darauf einwirkt. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen der allgemeinen neuronalen Aktivitätsrate oder der neuronalen Synchronizität in Abhängigkeit vom Schalldruckpegel. Allerdings konnte bei verschiedenen Neuronenpopulationen ein unterschiedliches Verhalten in der Synchronisation mit höheren Schalldruckpegeln bei Stimulation der Neurone mit SAM Reizen und repetitiven Tonpulsen festgestellt werden, das im Hinblick auf die sich verändernde Flankensteilheit bei höheren Schalldruckpegeln und den daraus resultierenden veränderten Interstimulusintervallen diskutiert wird. Die Ergebnisse aus den Experimenten mit BIC und variierenden Schalldruckpegeln zeigten im Mittel keinen Einfluss der kortikalen Inhibition auf die Abhängigkeit der neuronalen Aktivitätsrate und der Synchronisation vom Schalldruckpegel. Allerdings fanden sich im Einzelfall Änderungen in der Synchronisation auf SAM Reize unter BIC. Insgesamt scheint der Einfluss der kortikalen Inhibition auf Veränderungen der neuronalen Antwort im Zusammenhang mit variierenden Schalldruckpegeln gering bzw. nicht vorhanden zu sein.
Untersuchung: Aus acht Werken des zeitgenössischen Schriftstellers Zigmunds Skujins wurden 500 lettische Wörter untersucht, die in den drei umfangreichsten lettischen Wörterbüchern nicht verzeichnet und somit möglicherweise Neologismen des Autors sind. Analysiert werden die Wortarten, die Komposita, die Herkunft der assimilierten Lehnwörter, orthographische und andere Varianten bereits lexikalisierter Wörter, die Arten der Diminutivbildung und der Präfigierung. Außerdem werden Aussagen über die Motivation des Autors gemacht und schließlich die Langlebigkeit dieser Neologismen mit Hilfe der Suchmaschine www.google.lv untersucht. Resultate: Es fanden sich 353 Substantive, 74 Verben, 55 Adjektive und 18 Adverbien. Unter den 500 Neuwörtern waren 210 Komposita und 185 assimilierte Lehnwörter, wovon die überwiegende Mehrheit aus dem Deutschen rekrutiert wurden. Orthographisch variiert waren 36 Wörter. Die Motivation für die Bildung von Neologismen lag bei diesem Autor in der Erhöhung der Plastizität des Ausdrucks, in der Erzeugung von Despektierlichkeit und Humor. Im Internet fanden sich 52,2 % der 500 Neologismen, 45,2 % konnten nicht gefunden werden und 2,6 % waren mit dieser Methode nicht eruierbar, weil sie mit Eigennamen identisch waren. Schlussfolgerungen: Der lettische Autor Zigmunds Skujins hat in diesen Werken durch die Bildung und die Anwendung vieler Neologismen dazu beigetragen die Lexik des Lettischen zu bereichern. Durch seine v.a. aus Morphemen des Lettischen gebildeten Neuwörter hat er bewiesen, dass es möglich ist neue Begriffe aus dem Lettischen zu bilden. Bei Entlehnungen greift er vor allem auf das Deutsche und auf Sprachen aus dem westlichen Kulturkreis zurück, weniger auf das Russische. Um solchen Neologismen zu mehr Verbreitung zu verschaffen, wäre es wünschenswert ein elektronisches Neologismenwörterbuch zu erstellen, das allen privat und beruflich an der lettischen Sprache Interessierten frei zugänglich ist.
Das System der Hochschulzulassung war bis 2004 nicht im Stande sicherzustellen, dass die Eignungsprofile von Studienbewerbern in optimaler Weise mit den Anforderungen der jeweiligen Studiengänge abgeglichen wurden. Diesen Einwänden entgegenkommend wurde 2004 das Hochschulrahmengesetz novelliert. Die aus diesem Anlass vereinbarten Zielvereinbarungen zwischen dem Hessischen Ministerium für Wissenschaft und Kunst und der J.W. Goethe-Universität beschreiben Maßnahmen, die durch eine bessere Auswahl, Beratung und Betreuung der Studierenden in einem Studiengang eine Verbesserung der Studiensituation und des Studienerfolgs anstreben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, optimale Lösungen für die Beratung von Studienplatzbewerbern und für die Studierendenauswahl für den Diplomstudiengang Psychologie der J.W. Goethe-Universität zu entwickeln. Eingangs wird ein vergleichender Überblick über unterschiedliche Operationalisierungen des Studienerfolgs sowie über diverse Methoden der Studierendenauswahl und ihre Kombination zu einem Zulassungsverfahren gegeben. In einer breit angelegten Anforderungsanalyse (mittels einer Expertenbefragung, einer differenzierten Analyse der Abiturzeugnisse, einer Studie zur inkrementellen Validität psychologischer Tests sowie einer Befragung anhand eines speziell hierfür konzipierten Fragebogens) wurden studiengangspezifische Prädiktoren des Studienerfolgs extrahiert: Neben kognitiven Merkmalen waren es diverse Aspekte der studienbezogenen Leistungsorientierung, Lerntechniken und Interesse an Inhalten des Psychologiestudiums. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurden mehrere Skalen konzipiert und ein webbasierter Selbst-Test (Online-Self-Assessment) erstellt. Im Verfahren können unterschiedliche Aufgaben bearbeitet werden, die sich in Form eines Realistic Study Preview an den konkreten Anforderungen des Studiengangs Psychologie der J.W. Goethe-Universität orientieren. Nach der Aufgabenbearbeitung erhalten Teilnehmer ein Ergebnisprofil und damit eine Rückmeldung bezüglich des anvisierten Studiums. Das Tool wurde an einer studentischen Stichprobe erprobt. Erste Validierungs- und Evaluationsergebnisse werden ausführlich berichtet. Sie legen nahe, die Skalen zur Erfassung der kognitiven Merkmale und der studienbezogenen Leistungsorientierung beizubehalten resp. zu erweitern und auf die Erhebung der Lerntechniken und des Interesses an Inhalten des Psychologiestudiums in der aktuellen Form zu verzichten. Vorschläge zur Optimierung des Beratungstools werden unterbreitet. Abschließend werden, vor dem Hintergrund der durchgeführten Studien, Empfehlungen für die Gestaltung der Zulassungsprozedur für den Diplomstudiengang Psychologie der J.W. Goethe-Universität gegeben.
Fragen nach der Struktur von Sprachkompetenz sind aktuell in der pädagogisch-psychologischen Diagnostik von besonderer Bedeutung. Da sprachliche Kompetenzen als wesentlicher Bestandteil von Bildung angesehen werden, finden sie in empirischen Studien zu Schülerleistungen immer stärkere Beachtung. Neben der Feststellung von Ausprägungen der sprachlichen Kompetenzen wird die Differenzierbarkeit von Teilbereichen der Sprachkompetenz betrachtet, wenn spezifische sprachliche Phänomene getrennt beobachtet und beschrieben werden sollen. Die vorliegende Arbeit nähert sich der Frage nach der Struktur von Sprachkompetenz aus einer psychologisch-diagnostischen Perspektive. Auf der Grundlage von Daten einer deutschen Large-Scale-Studie und unter Bezug auf Theorien und Modellen der Psycholinguistik, der Entwicklungspsychologie und der psychologischen Diagnostik geht sie der Frage nach, welche Teilbereiche der Sprachkompetenz sich empirisch differenzieren lassen – wie sich also die Struktur von Sprachkompetenz aus Sicht der Diagnostik darstellen lässt. Darüber hinaus wird analysiert, ob sich spezifische Zusammenhänge zwischen einzelnen sprachlichen Teilbereichen empirisch auffinden lassen, die vor dem Hintergrund bekannter Theorien und Modelle der Struktur von Sprachkompetenz darzustellen und zu erklären sind. Schließlich wird untersucht, ob sich bestimmte Personengruppen hinsichtlich der strukturellen Zusammenhänge in ihrer Sprachkompetenz unterscheiden und inwiefern kognitive Grundfähigkeiten als Teil der Struktur von Sprachkompetenz zu betrachten sind. Bisher liegen nur wenige verallgemeinerbare, empirische Befunde zur Struktur der sprachlichen Kompetenzen deutscher Schülerinnen und Schüler vor. Dies ist vor allem darin begründet, dass die Durchführung vergleichender Studien über viele Jahrzehnte im deutschen Bildungssystem unüblich war und sich die Erfassung von Sprachkompetenz oft auf den Bereich der Defizitdiagnostik beschränkte. Dort, wo repräsentative Daten verfügbar sind, decken sie in der Regel nur einige wenige sprachliche Teilbereiche ab. Die vorliegende Arbeit beruht auf den Daten der umfassenden und differenzierten Erhebung von Sprachkompetenzen im Rahmen der Studie Deutsch Englisch Schülerleistungen International (DESI). DESI untersuchte im Schuljahr 2003/2004 die sprachlichen Leistungen von Schülerinnen und Schülern der neunten Jahrgangsstufe in Deutschland. Sie wurde von der Ständigen Konferenz der Kultusminister der Länder in der Bundesrepublik Deutschland (KMK) im Jahre 2000 in Auftrag gegeben. Entsprechend der aktuellen Forschungslage zur Dimensionalität von erst- und fremdsprachlichen Kompetenzen wurden in den DESI-Tests jeweils mehrere produktive und rezeptive Kompetenzbereiche unterschieden: Sowohl im Deutschen als auch im Englischen wurden die Kompetenzen im Lesen und Schreiben erfasst, im Englischen zusätzlich im Hören und Sprechen. In beiden Sprachen wurden zudem sprachpragmatische und grammatikalische Aspekte der Sprachbewusstheit getestet, im Deutschen wurde darüber hinaus ein schriftlicher Test zur Argumentation eingesetzt. Lexikalische und orthographische Aspekte von Sprachkompetenz wurden im Deutschen in gesonderten Tests abgebildet und im Englischen als Komponenten von Lückentexten erfasst. Zusätzlich zu den insgesamt zwölf Testverfahren ergänzten Fragebögen zu Lehr-Lern-Bedingungen, Hintergrundfaktoren und motivationalen Aspekten sowohl für Schülerinnen und Schüler als auch für Lehrpersonen, Fachkollegien, Schulleitung und Eltern die Erhebung. An der Haupterhebung von DESI nahmen 10 632 Schülerinnen und Schüler aus 219 Schulen teil, darunter 40 Schulen mit bilingualem Sachfachunterricht. Diese Daten bieten eine ideale Grundlage für die Analyse der Struktur von Sprachkompetenz bei Schülerinnen und Schülern. Die Fragestellungen der vorliegen Arbeit beschäftigen sich damit, die Struktur von Sprachkompetenz innerhalb der beiden Sprachen zu beschreiben und in ein gemeinsames Modell zu integrieren. Methodisch berücksichtigt wird dabei die hierarchische Schachtelung der Daten. Dadurch wird ein theoriegeleitetes Modell der Struktur der Sprachkompetenz empirisch abgebildet. Darauf aufbauend wird analysiert, wie dieses Modell speziell auf die Mehrebenenstruktur der Daten anzupassen ist, ob also die Struktur von Sprachkompetenz auf Individualebene und auf Klassenebene für beide Sprachen getrennt und gemeinsam unter Beibehaltung des Modells für die Gesamtstichprobe dargestellt werden kann. In einem weiteren Schritt wird analysiert, ob das gefundene Modell der Struktur von Sprachkompetenz sich in spezifischen Untergruppen unterscheidet, hierzu gehören Mädchen und Jungen sowie Schülerinnen und Schüler mit unterschiedlichem Sprachhintergrund. Abschließend wird untersucht, welche Bedeutung den kognitiven Grundfähigkeiten im Gesamtmodell der Struktur von Sprachkompetenz zukommt.
Bei endogenen Retroviren handelt es sich um feste Bestandteile des Genoms. Im Fall von PERV (porzine endogene Retroviren) existieren zusätzlich infektiöse, xenotrope Vertreter. Aufgrund dieser Tatsache ist es notwendig, diese replikationskompetenten Proviren aus dem Genom potentieller Donortiere für die Xenotransplantation zu entfernen. Mit dem Wissen um die chromosomale Lage und der damit verbundenen Möglichkeit des Nachweises per PCR wurde im Rahmen dieser Arbeit gezeigt, dass aufgrund einer polymorphen Verteilung ein Ausschluss dieser funktionellen Proviren, mittels konventioneller Züchtung, möglich ist. Allerdings stellen sowohl die deletierten und mutierten proviralen Sequenzen durch eine Rekombination oder eine Komplementation, als auch ekotrope PERV-C ein Restrisiko im Falle einer Xenotransplantation dar. Es ist eine PERV-A/C Rekombinante beschrieben ex vivo worden, welche eine höhere Infektiösität aufweist als alle bisher untersuchten PERV. Bis auf die Rezeptor-Bindedomäne stellt dieses Virus ein PERV-C dar. Deshalb sollten chromosomal PERV-C identifiziert werden, um bei polymorpher Verteilung im Schweinegenom durch entsprechende Züchtung diese aus dem Genom heraushalten zu können. Im Rahmen dieser Arbeit ist es mit Hilfe einer speziellen PCR gelungen sieben Integrationsorte von PERV-C zu identifizieren. Da das Genom des Schweins bisher noch nicht komplett sequenziert ist, war es noch nicht möglich die gefundenen chromosomalen Bereiche zu kartieren. Dies wäre wiederum die Basis für eine Durchmusterung von Schweinen auf die Anwesenheit der gefundenen Proviren. Des Weiteren ist noch nicht bekannt, ob es sich bei diesen PERV-C um vollständige Proviren handelt, da aufgrund der verwendeten PCR und der sehr hohen Homologie verschiedener PERV untereinander nur provirale 3'Enden mit entsprechenden Flanken identifiziert werden konnten. Zusätzlich wurden in den Proben transgener Schweine PERV-C env spezifische Anteile nachgewiesen. Die Verteilung dieser Sequenzen, welche ebenfalls polymorph ist, gibt zwar keinen Aufschluss über die Anwesenheit eines Volllängen Provirus, jedoch ist aufgrund dieser Verteilung gleichfalls ein Ausschluss dieses Virus durch herkömmliche Züchtung möglich. Auf der anderen Seite besteht ein weiteres Risiko nach einer Xenotransplantation, wenn ein infektiöses PERV durch Komplementation gebildet wird, welches als Erbinformation ein env-deletiertes Provirus trägt. Das komplementierte PERV könnte potentiell, nach erfolgter Xenotransplantation, menschliche Zellen infizieren. Daraufhin wäre es zwar nicht mehr in der Lage infektiöse Partikel zu bilden, jedoch besteht noch das Risiko einer Retrotransposition, welche an sich schon mutagen wirkt. Zusätzlich könnten durch diesen Vorgang Gene zerstört oder Onkogene angeschaltet werden. Um dieses Risiko abschätzen zu können, wurden im Rahmen dieser Arbeit modifizierte Proviren von PERV-B(33) und MoMLV (Positivkontrolle) hergestellt und in einem Retrotranspositions Assay getestet. Die Modifikation der Proviren beinhaltete die Deletion des für die Retrotransposition nicht notwendigen env-Leserahmens, im Austausch gegen eine inserierte Indikatorkassette für die Retrotransposition (neoint). Im Rahmen der in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnte im Fall des Molekularklons PERV-B(33) eine Frequenz der Retrotransposition von maximal 1,2*10-6 pro Zelle und Generation ermittelt werden. Demzufolge stellt eine Retrotransposition von env-deletierten proviralen porzinen Sequenzen nach erfolgter Xenotransplantation ein minimales Risiko dar.
Visual information is processed hierarchically in the human visual system. Early during processing basic features are analysed separately while at later stages of processing, they are integrated into a unified percept. By investigating a basic visual feature and following its integration at different levels of processing one can identify specific patterns. In certain visual impairments, these patterns can function defectively and their detailed study can clarify the cause of the visual deficit. Here we investigate orientation as a basic feature and use a property of the visual system called adaptation. Adaptation occurs as a decrease in the level of neural activity during repetitive presentation of the same stimulus. Psychophysical studies have shown that adaptation transfers interocularly, meaning that if only one eye is adapted the other eye shows also adaptation effects. Our aim was to investigate interocular transfer by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI). Even though adaptation was demonstrated in the fMRI environment, the interocular transfer was never investigated in such a setup. First, we developed a method to measure interocular transfer of adaptation to gratings with fMRI. We then went further to test it in various groups of subjects. In normally sighted humans interocular transfer was present both in early (striate) as well as later visual areas (extrastriate). In subjects with impaired stereovision (with or without normal visual acuity) interocular transfer was absent in the investigated regions. Detailed analysis of the recorded differences between subjects with and subjects without stereovision was performed. The results of this analysis are presented in detail in this book. These results suggest that the neuronal mechanisms involved in the interocular transfer of pattern adaptation share, at least in part, the neural circuitry underlying binocular functions and stereopsis. We conclude that fMRI adaptation can be used for the assessment of cortical binocularity in humans with normal and impaired stereopsis. Further investigations are needed to address more subtle aspects of the lack of interocular transfer. Towards this purpose, through a fourth experiment we propose further directions that might shed more light on the issue of stereovision and its clinical implications. We show that carefully tuned variations in our experimental procedure might reveal other aspects of binocularity in the human visual system. We believe that the method we developed, apart from the interesting results shown here, has a high potential to be further used for other research questions. Following the above summarized ideas, the thesis comprises of three parts (chapters). The first chapter provides the main theoretical backgrounds of the visual system and of the MRI imaging technique, chapter two describes the experimental procedures while the results and their detailed discussion are detailed in chapter three.
Fragestellung Die Schmeckwahrnehmung wird u.a. über Lernprozesse, kognitive Vorgänge, genetische und biochemische Faktoren reguliert. Ess- und Diätverhalten werden durch sie beeinflusst. Den anatomisch und physiologisch ersten Abschnitt der Schmeckwahrnehmung bilden die fungiformen Geschmackspapillen. In den Geschmackspapillen liegen die Geschmacksknopsen, mit deren Hilfe die Schmeckstoffe aufgenommen und in Form von Aktionspotentialen zum Thalamus, dem limbischen System,dem Gyrus postzentralis und weiteren Stellen im ZNS weitergeleitet werden, wo die bewusste Schmeckwahrnehmung lokalisiert sein soll. Die Schmeckwahrnehmung wird nach dem Stand der Literatur von der Dichte der Geschmackspapillen beeinflußt. Es wird über eine reduzierte sensorische und hedonische Schmeckwahrnehmung bei Probanden mit einer geringen Dichte von Geschmackspapillen berichtet. Dies könnte das Essverhalten beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es, die Anzahl der fungiformen Papillen bei Patientinnen mit Essstörungen und gesunden Probandinnen zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob zwischen der Geschmackspapillenanzahl und dem Essverhalten bzw. bei Vorhandensein einer Essstörung ein Zusammenhang besteht. Ein weiteres Ziel war die Bestimmung eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Sensitivität für die Schmeckqualitäten süß/sauer/salzig/bitter, der Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil und der Geschmackspapillendichte. Es ist genetisch festgelegt, ob der Bitterstoff 6-n-Propylthiouracil wahrgenommen werden kann. Diverse Studien belegen, dass PROP-Schmecker in der Lage sind Schmeckstoffe sensitiver wahrzunehmen. Mittels einer orientierenden psychometrischen Beurteilung sollte außerdem erfasst werden, ob es objektiv nachweisbare Unterschiede in der Geschmackswahrnehmung von Patienten mit einer Essstörung und von einer gesunden Kontrollgruppe gibt. Methoden Untersucht wurden 16 gesunde Jugendliche und 27 Jugendliche mit einer Essstörung. Die Gruppe der Probanden mit einer Essstörung bestand aus 13 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Anorexia nervosa (F50.0), davon 9 des restriktiven Typs (F50.00) und 4 mit aktiven Massnahmen zur Gewichtsreduktion (F50.01). Weiterhin waren 9 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Bulimia nervosa (F50.2), 3 Patientinnen mit atypischer Anorexie (F50.1), sowie 2 Patientinnen mit einer Binge Eating Störung (F50.9) eingschlossen. Die Anzahl der fungiformen Papillen wurde bestimmt. Hierfür wurde die Zunge mit blauer Lebensmittelfarbe gefärbt, digital bearbeitet (Adobe Photoshop) und die Papillen wurden ausgezählt. Mit Hilfe verschiedener psychometrischer Testverfahren (YSR, EDI-2, EDI-SC, JTCI) wurden Kompetenzen, Problembereiche, Persönlichkeitsmerkmale und eine essstörungsspezifische Psychopathologie der Jugendlichen erfasst. Die Schmecktestung auf „süß/sauer/bitter/salzig“ wurde bei 15 gesunden Jugendlichen und 18 Jugendlichen mit einer Essstörung mittels Schmeckstreifen durchgeführt. Die Schmecktestung auf „fett“ in Bezug auf Texturunterschiede, Einschätzung des Fettgehaltes und die Konsistenzwahrnehmung wurde mit Naturmilchprodukten verschiedener Fettstufen untersucht. Die Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil wurde mit einer 6-n-Propylthiouracil-Lösung getestet. Alle Daten wurden statistisch mittels SPSS ausgewertet. Ergebnisse Patienten mit Anorexie hatten im Gegensatz zu Patienten mit Bulimie signifikant weniger fungiforme Papillen als die Probanden der gesunden Kontrollgruppe (p<0,001). Aufgeteilt nach dem Essverhalten, zeigte sich, dass Patienten mit restriktivem Essverhalten über weniger fungiforme Papillen verfügten als Patienten mit Ess-/Brechanfällen (p<0,05) und gesunde Probanden der Kontrollgruppe (p<0,001). Patienten mit Ess-/Brechanfällen hatten signifikant weniger fungiforme Papillen als gesunde Probanden (p<0,05). In Bezug auf den PROP-Tasterstatus zeigte sich, dass anorektische Nicht-Schmecker im Vergleich zu den Nicht-Schmeckern der Kontrollgruppe eine signifikant verminderte Anzahl an fungiformen Papillen hatten. Die Papillenanzahl unterschied sich nicht signifikant zwischen Schmeckern und Nicht-Schmeckern innerhalb der Kontrollgruppe und innerhalb den einzelnen Essstörungsgruppen. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede zwischen der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen und der Gruppe mit rein restriktivem Essverhalten. Die rein restriktiven Probanden nahmen „bitter“ als angenehmer (p<005) und „süß“ als unangenehmer (p<0,05) wahr. Innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen fanden sich weitere Unterschiede im Bezug auf die Schmecktestung. Die Nicht-Schmecker empfanden den Schmeckstoff „bitter“ angenehmer als die Schmecker (p<0,05). Die Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfanden ausserdem den Schmeckstoff „süß“ als angenehmer als die gesunden Schmecker (p<0,05), und die Nicht-Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfand den Schmeckstoff „salzig“ als angenehmer als die gesunden Nicht-Schmecker (p<0,05). Bei der Schmecktestung der Naturmilchprodukte nahmen die Probanden mit einer Essstörung die Stufe mit dem niedrigsten Fettgehalt als fettiger und unangenehmer als die gesunden Probanden wahr (p<0,05). Schlussfolgerungen Bei den Probanden mit Essstörungen, besonders den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten, fällt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen im Gegensatz zu den gesunden Probanden auf. Auch die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen bei anorektischen Nicht-Schmeckern. Wir vermuten einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der fungiformen Papillen und der Entstehung und Pathopysiologie einer Essstörung. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede besonders bei den Schmeckrichtungen „bitter“ und „süß“. Die Schmeckrichtung „bitter“ wurde von den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten als angenehmer, die Schmeckrichtung „süß“ als unangenehmer als von den gesunden Kontrollen bewertet. Wir konnten hier zeigen, dass die Schmeckwahrnehmung bei Betroffenen mit einer Essstörung beeinträchtigt ist. Die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigte innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen leicht signifikante Unterschiede in der Schmeckwahrnehmung der Schmeckstoffe „süß“, „bitter“ und „salzig“. Die Schmecktestung der Naturmilchprodukte zeigte eine erhöhte Sensitivität aller Gruppen mit einer Essstörung für low-fat-Produkte, die von diesen auch als unangenehmer als von den Probanden der Kontrollgruppe wahrgenommen wurden. Wir vermuten einen weiteren Zusammenhang zwischen der Schmeckwahrnehmung, dem PROP-Schmeckerstatus und der Entstehung und/oder Aufrechterhaltung von Essstörungen.
Das Bcr-Abl Onkogen kodiert für eine Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, welche durch die aktivierte Abl-Tyrosinkinaseaktivität zur malignen Transformation hämatopoetischer Zellen führt. Bei etwa 95% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und etwa 30% der erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) läßt sich das Bcr-Abl Onkogen nachweisen. Die Bcr-Abl positive ALL zeichnet sich dabei durch eine besonders schlechte Prognose trotz intensiver Polychemotherapie aus. Mit dem Abl-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib steht eine kausale Therapieoption für Patienten mit Bcr-Abl positiver Leukämie zur Verfügung. Die ersten klinischen Studien begannen 1999. Dabei zeichnen sich jedoch Patienten mit CML in Blastenkrise und Patienten mit ALL durch eine hohe Rate an Therapieversagern aus. Dies betrifft sowohl das direkte Therapieversagen (sog. primäre Resistenz) als auch die frühzeitige Entwicklung von Rezidiven nach initialem Therapieansprechen (sog. sekundäre Resistenz). Das von der Leber synthetisierte Akute-Phase-Protein α1-saures Glykoprotein (AGP) bindet Imatinib mit hoher Affinität. Dies führt zur Verringerung der freien Imatinibkonzentration. Da Imatinib nur in freier Form aktiv von der Leukämiezelle aufgenommen wird, könnte die Serumkonzentration von AGP das Therapieansprechen auf Imatinib beeinflussen. Tierexperimentelle Daten konnten dies belegen. Daten bei Menschen liegen jedoch nur wenige vor. Überwiegend stammen diese Daten von Patienten mit CML in chronischer Phase, zudem sind die Ergebnisse teilweise wiedersprüchig. Ob die AGP Konzentration bei Patienten mit CML in Blastenkrise oder Bcr-Abl positiver ALL einen Einfluss auf die Wirkung von Imatinib hat, ist aufgrund fehlender Daten unklar. In dieser Arbeit konnte die Bedeutung des APG als Resistenzmechanismus und Prognosefaktor für die Behandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL sowohl in vitro als auch in vivo belegt werden. In vitro führten Patientenseren mit steigender Konzentration von AGP zu einer signifikanten Abschwächung der Wirkung von Imatinib auf die Bcr-Abl positive Zelllinie BV173. In vivo wurde der Zusammenhang zwischen der AGP Konzentration und dem Erfolg der Therapie mit Imatinib bei 42 erwachsenen Patienten mit Bcr-Abl positiver ALL (32 Patienten) bzw. CML in Blastenkrise (10 Patienten) untersucht. 25 Patienten (59,5%) erreichten unter der Therapie mit Imatinib als einziges zytoreduktives Medikament eine komplette Remission. Patienten, die eine komplette Remission erreichten, hatten signifikant niedrigere AGP Werte, als Patienten, die keine komplette Remission erreicht hatten. Ein AGP-Wert im Normbereich hatte einen positiven Vorhersagewert von 86% und eine Spezifität von 88% bezüglich des Erreichens einer kompletten Remission. Patienten mit erhöhten AGP Werten hatten verglichen mit Patienten mit normwertigen AGP Konzentrationen eine jeweils signifikant kürzere mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression (1,5 Monate vs. 4,9 Monate), kürzere mediane krankheitsfreie Überlebenszeit (1,4 Monate vs. 4,7 Monate), kürzere mediane Gesamtüberlebenszeit (3,9 Monate vs. 16,5 Monate) sowie niedrigere Fünfjahresüberlebensrate (4% vs. 36%). Damit belegt diese Arbeit mit dem bisher größten Patientenkollektiv und dem bisher längsten Beobachtungszeitraum die Bedeutung von AGP als Prognosefaktor für die Imatinibbehandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL und liefert einen Beitrag zum Verständnis der Resistenzentstehung. Möglicherweise könnte die Bestimmung von AGP in Zukunft zur Therapiestratifizierung beitragen.
Einleitung Ziel dieser retrospektiven Studie war die Evaluation des Eurotransplant Senior Program (ESP) an unserem Zentrum unter besonderer Berücksichtigung operativer Gesichtspunkte und der Vergleich mit älteren Empfängern aus dem regulären Eurotransplant Kidney Allocation System (ETKAS). Patienten und Methoden Die Daten von 73 Patienten (durchschnittliches Empfänger-/Spenderalter 67,1 Jahre / 71,1 Jahre) aus dem ESP- und 51 Patienten (63,6 Jahre/49,7 Jahre) aus dem ETKAS-Programm, die zwischen den Jahren 1999 und 2006 transplantiert wurden, wurden miteinander verglichen. Das mittlere Follow-up betrug 39,5 ± 23,6 Monate. Ergebnisse Die Nierenfunktion der Spender gemessen an der Kreatinin-Clearance (ESP vs. ETKAS: 81,7 vs. 109,9 ml/min), die kalte Ischämiezeit (10,6 vs. 15,1h), die Dauer der Nierenersatztherapie (42,2 vs. 76,8 Monate) sowie die HLA Mismatches (4,1 vs. 2,4) waren zwischen den Gruppen signifikant verschieden (p<0,001). Die primäre Funktionsaufnahme der Transplantate lag im ESP vs. ETKAS bei 74% vs. 69%, 90% vs. 92% der Patienten wurden mit einem funktionierenden Transplantat entlassen (alle p>0,05). Die chirurgische Komplikationsrate lag im ESP vs. ETKAS bei 47% vs. 28% (p=0,031), die Revisionsrate bei 33% vs. 24% (p=0,259). 18% der Patienten aus dem ESP und 14% aus dem ETKAS sind im Verlauf des Follow-up verstorben (p=0,273), 95% davon mit guter Transplantatfunktion. Das 3-Jahres-Patientenüberleben betrug im ESP vs. ETKAS 84% vs. 92% (p=0,252), das zensierte 3-Jahres-Transplantatüberleben 85% vs. 88% (p=0,757). Schlussfolgerungen Es zeigte sich eine deutliche Erweiterung des Spender- und Empfängerpools durch das ESP. Die Transplantationsergebnisse im ESP waren hinsichtlich Patienten- und Transplantatüberleben durchaus mit den Ergebnissen der ETKAS-Gruppe vergleichbar. Patienten und deren betreuende Ärzte sollten allerdings über eine höhere chirurgische Komplikationsrate im ESP informiert sein. Chirurgische Komplikationen können die postoperative Behandlung der Patienten erheblich beeinflussen, bleiben jedoch meist ohne signifikanten Einfluss auf das Transplantationsergebnis.
Ferrocenbasierte Polymere stellen interessante Verbindungen dar. Sie weisen herausragende optische und/oder elektronische Eigenschaften auf, die sich auf die redoxaktiven Eisenionen sowie die kooperativen Effekte entlang des Polymerstrangs zurückführen lassen. Befindet sich Ferrocen in der Hauptkette und sind die Ferrocenbausteine jeweils über ein einzelnes Atom miteinander verbunden, so ist dieses Brückenelement maßgebend für die substanzspezifischen Merkmale des Makromoleküls. Während bereits effiziente Syntheserouten bekannt sind, auf denen sich Atome der Gruppen 14 bis 16 in die Brücke einführen lassen, bereitet die Synthese borverbrückter Poly(ferrocenylene) große Schwierigkeiten. Gerade diese Stoffklasse wäre aber besonders attraktiv, da Boratome sowohl dreifach als auch vierfach koordiniert vorliegen können und über diese Eigenschaft das Ausmaß der elektronischen Wechselwirkungen entlang des Polymerrückgrats ebenso wie die Struktur des Makromoleküls gezielt beeinflussbar ist. Vor diesem Hintergrund galt es im Rahmen der vorliegenden Arbeit, chemisch stabile Poly(ferrocenylene) mit tetrakoordinierten anionischen Boratbrücken darzustellen. Als Grundlage diente die Adduktbildung zwischen lewissauren 1 ,1'-fc(BRz)zDerivaten und dem lewisbasischen doppelt deprotonierten Ferrocen 1,1 '-fcLi2 x 2/3 TMEDA. Frühere Untersuchungen an BMez-verbrückten di- (35) und tri nuklearen (36) Ferrocenkomplexen haben gezeigt, dass diese Verbindungen extrem empfindlich gegenüber Luft und Feuchtigkeit sind. Auch mussten cyclovoltammetrische Messungen an 35 bzw. 36 bei tiefen Temperaturen (-78 Oe) durchgeführt werden, um zu verhindern, dass es zu einer Zersetzung der Moleküle im Zuge der Fe{fI)Oxidation kam. Im Rahmen dieser Arbeit sind Systeme dargestellt worden, bei denen die labilen BMe2-Gruppen durch BPh2- bzw. Borafluorenylbrücken ersetzt sind. An mononuklearen Verbindungen konnten (Diphenylboryl)ferrocen 57, 1, 1'MBis(diphenylboryl) ferrocen 58 und 9-Ferrocenyl-9-borafluoren 61 isoliert und voIlständig charakterisiert werden (Abb. 53). ....
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der übergeordneten Frage nach dem Einfluss der Multikollinearität bei der Spezifikation und Schätzung von latenten nichtlinearen Effekten in Strukturgleichungsmodellen. Da das Multikollinearitätsproblem in latenten nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen bisher in der Literatur kaum Beachtung gefunden hat, wird als erstes die Frage beantwortet, welche Relevanz das Vorliegen von Multikollinearität in nichtlinearen Strukturgleichungsmodellen hat. Dabei wird aufgezeigt, dass Multikollinearität von Prädiktoren nicht nur bei linearen Strukturgleichungsmodellen ein Problem darstellt, sondern vor allem bei nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen aufgrund des Vorhandenseins nicht-linearer Terme. Da nicht-lineare Terme untereinander in einem höheren Zusammenhang stehen können als lineare Terme eines Strukturmodells, kann es zu Scheineffekten und zu verzerrten Schätzungen der nichtlinearen Effekte kommen. Ein Teststärkeverlust tritt immer ein. Als zweites wird gezeigt, dass die am stärksten vertretene Ansatzklasse zur simultanen Schätzung von Interaktionseffekten und quadratischen Effekten, nämlich die Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze, seit ihrer Erstpublikation durch Kenny und Judd (1984) Spezifikationsfehler aufweist, welche in ähnlicher Form auch in jüngeren Publikationen enthalten sind (z.B. bei Lee, Song & Poon, 2004). Spezifikationsfehler machen die ganze Ansatzklasse für Multikollinearität „anfällig“, so dass es theoretisch zu verzerrten Schätzungen oder Scheineffekten kommen muss. Es wird gezeigt, wie man die Spezifikationsfehler korrigieren kann, d.h. wie man die bestehenden Ansätze erweitern muss. Da die latente Prädiktorkorrelation Bestandteil der Spezifikationsfehler ist, stellt sich die Frage, wie groß die Verzerrungen sind, die sich bei der Anwendung der (unkorrigierten) Produkt-Indikator-Ansätze ergeben, wenn die Multikollinearität steigt. Um diese Frage zu beantworten, wird eine Simulationsstudie durchgeführt. Sie zeigt, dass der Zwei-Stufen-Ansatz von Ping (1996) verzerrte Schätzungen der nicht-linearen Effekte produziert. Dieser Ansatz ist ein Vertreter der Produkt-Indikator-Ansätze und enthält die besagten Spezifikationsfehler. In der Simulationsstudie wird außerdem gezeigt, dass die korrekte Erweiterung des Ansatzes von Jöreskog und Yang (1996) zu erwartungstreuen Schätzungen führt. Als drittes wird der Frage nachgegangen werden, welche theoretischen und empirischen Unterschiede zwischen den neuen verteilungsanalytischen Ansätzen LMS (Klein & Moosbrugger, 2000) und QML (Klein & Muthén, 2007), einerseits, und den klassischen Produkt-Indikator-Ansätzen, andererseits, zu erwarten sind. Dazu werden die theoretischen Eigenschaften der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, untereinander und mit der Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze verglichen. Ihre theoretischen Eigenschaften werden beim Vorliegen von Multikollinearität betrachtet. Illustriert werden die theoretischen Unterschiede anhand einer Simulationsstudie, die die Ansätze hinsichtlich ihrer Schätzeigenschaften bei steigender Multikollinearität miteinander vergleicht. In der Simulationsstudie werden die theoretisch herausgearbeiteten Vorteile der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, bestätigt. In der Zusammenschau der theoretischen Überlegungen und der Ergebnisse aus den Simulationsstudien zeigt sich, dass Multikollinearität für alle Ansätze zur simultanen Schätzung multipler nicht-linearer Effekte eine Herausforderung ist. Die forschungspraktische und inhaltliche Relevanz des Multikollinearitätsproblems wird anhand eines Beispiels veranschaulicht. Für in jüngster Zeit diskutierte komplexere Modelle (z.B. moderierte Mediatormodelle) wird Multikollinearität ein Kernproblem sein, dem sich alle Ansätze werden stellen müssen oder für das neue Ansätze entwickelt werden müssen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der übergeordneten Frage nach dem Einfluss der Multikollinearität bei der Spezifikation und Schätzung von latenten nichtlinearen Effekten in Strukturgleichungsmodellen. Da das Multikollinearitätsproblem in latenten nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen bisher in der Literatur kaum Beachtung gefunden hat, wird als erstes die Frage beantwortet, welche Relevanz das Vorliegen von Multikollinearität in nichtlinearen Strukturgleichungsmodellen hat. Dabei wird aufgezeigt, dass Multikollinearität von Prädiktoren nicht nur bei linearen Strukturgleichungsmodellen ein Problem darstellt, sondern vor allem bei nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen aufgrund des Vorhandenseins nicht-linearer Terme. Da nicht-lineare Terme untereinander in einem höheren Zusammenhang stehen können als lineare Terme eines Strukturmodells, kann es zu Scheineffekten und zu verzerrten Schätzungen der nichtlinearen Effekte kommen. Ein Teststärkeverlust tritt immer ein. Als zweites wird gezeigt, dass die am stärksten vertretene Ansatzklasse zur simultanen Schätzung von Interaktionseffekten und quadratischen Effekten, nämlich die Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze, seit ihrer Erstpublikation durch Kenny und Judd (1984) Spezifikationsfehler aufweist, welche in ähnlicher Form auch in jüngeren Publikationen enthalten sind (z.B. bei Lee, Song & Poon, 2004). Spezifikationsfehler machen die ganze Ansatzklasse für Multikollinearität „anfällig“, so dass es theoretisch zu verzerrten Schätzungen oder Scheineffekten kommen muss. Es wird gezeigt, wie man die Spezifikationsfehler korrigieren kann, d.h. wie man die bestehenden Ansätze erweitern muss. Da die latente Prädiktorkorrelation Bestandteil der Spezifikationsfehler ist, stellt sich die Frage, wie groß die Verzerrungen sind, die sich bei der Anwendung der (unkorrigierten) Produkt-Indikator-Ansätze ergeben, wenn die Multikollinearität steigt. Um diese Frage zu beantworten, wird eine Simulationsstudie durchgeführt. Sie zeigt, dass der Zwei-Stufen-Ansatz von Ping (1996) verzerrte Schätzungen der nicht-linearen Effekte produziert. Dieser Ansatz ist ein Vertreter der Produkt-Indikator-Ansätze und enthält die besagten Spezifikationsfehler. In der Simulationsstudie wird außerdem gezeigt, dass die korrekte Erweiterung des Ansatzes von Jöreskog und Yang (1996) zu erwartungstreuen Schätzungen führt. Als drittes wird der Frage nachgegangen werden, welche theoretischen und empirischen Unterschiede zwischen den neuen verteilungsanalytischen Ansätzen LMS (Klein & Moosbrugger, 2000) und QML (Klein & Muthén, 2007), einerseits, und den klassischen Produkt-Indikator-Ansätzen, andererseits, zu erwarten sind. Dazu werden die theoretischen Eigenschaften der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, untereinander und mit der Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze verglichen. Ihre theoretischen Eigenschaften werden beim Vorliegen von Multikollinearität betrachtet. Illustriert werden die theoretischen Unterschiede anhand einer Simulationsstudie, die die Ansätze hinsichtlich ihrer Schätzeigenschaften bei steigender Multikollinearität miteinander vergleicht. In der Simulationsstudie werden die theoretisch herausgearbeiteten Vorteile der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, bestätigt. In der Zusammenschau der theoretischen Überlegungen und der Ergebnisse aus den Simulationsstudien zeigt sich, dass Multikollinearität für alle Ansätze zur simultanen Schätzung multipler nicht-linearer Effekte eine Herausforderung ist. Die forschungspraktische und inhaltliche Relevanz des Multikollinearitätsproblems wird anhand eines Beispiels veranschaulicht. Für in jüngster Zeit diskutierte komplexere Modelle (z.B. moderierte Mediatormodelle) wird Multikollinearität ein Kernproblem sein, dem sich alle Ansätze werden stellen müssen oder für das neue Ansätze entwickelt werden müssen.
Seit ca. 1973 werden die schriftlichen Staatsexamina in Deutschland in Anlehnung an das amerikanische Prüfungssystem mit Einfachauswahlfragen (auch als MC-Fragen bezeichnet) durchgeführt. Dieser Fragentypus hat sich auch für universitäre Prüfungen durchgesetzt, trotz ungeklärter Validität und Eignung dieses Fragentyps. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss von Formatunterschieden bei inhaltlich identischen Fragen auf das Prüfungsergebnis aufzuzeigen Hierzu wurden klassische MC-Fragen mit Freitextfragen sowie mit Mehrfachauswahlfragen verglichen. Es wurden fachspezifische Klausuren während der Übergangszeit von der 8. ÄAppO von 1989 auf die jetzt gültige 9. ÄAppO von 2002 so konstruiert, dass inhaltsidentische Fragen in einer Version als MC-Fragen, in der anderen Version in anderem Format gestellt wurden; jeweils eine Hälfte der teilnehmenden Studierenden diente als Kontrollgruppe für die Fragestellung in anderem Format. Ausgewertet wurden 11 Klausuren mit jeweils 15 MC-Fragen und 15 alternativen Fragen im Zeitraum SS 2004 bis WS 2004/2005 in den Fächern Augenheilkunde, Dermatologie, Orthopädie, Psychiatrie, Rechtsmedizin und Urologie, mit insgesamt 1219 teilnehmenden Studenten. MC-Fragen (55%) wurden im Mittel häufiger korrekt beantwortet als AW-Fragen (25%) und FT-Fragen (33%). Wenn bei Auswahlfragen Studierende mit vier von fünf zutreffenden Entscheidungen ebenfalls einbezogen werden, kommen etwa 52% der Studierenden auf „richtige“ Antworten. Insbesondere bei Freitextfragen gab es große fragenspezifische Unterschiede, in einigen Fällen wurden Freitextfragen häufiger zutreffend beantwortet als inhaltsidentische MC-Fragen. Diese Unterschiede legen nahe, dass aktives Wissen mit MC-Fragen nicht prüfbar ist. Teilwissen konnte mit Fragen in den klassischen MC-Formaten nicht ermittelt werden. Wie exemplarisch in dieser Arbeit gezeigt wird, werden bei Fragen im MCFormat für die Entscheidung richtig/falsch nicht alle Aussagen berücksichtigt. Ergebnisse aus MC-basierten Prüfungen ergeben einen deutlich höheren Anteil richtiger Antworten, als dem aktuellen Wissen entspricht; häufig scheint die Entscheidung zwischen zwei Alternativen geraten zu werden. Bei einer Umformulierung in Freitextfragen ergeben sich häufig größere fragenspezifische Differenzen, die suggerieren, dass mit MC-Fragen aktives Wissen nicht prüfbar ist. Die vorliegenden Untersuchungen begründen Zweifel an der Eignung von ausschließlich MC-basierten Prüfungen für die Prüfung höherer Wissensebenen, eine Validität MC-basierter Prüfungen für klinisches Alltags- und Basiswissen scheint nicht gegeben zu sein.
Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) redistributes pulmonary blood flow from areas of low oxygen partial pressure to areas of normal or relativity high oxygen availability, thus optimising the matching of perfusion to ventilation and preventing arterial hypoxemia. Generalised alveolar hypoxia results in a sustained increase in pulmonary artery pressure which in turn leads to structural changes in the walls of the pulmonary vasculature (pulmonary vascular remodelling). Recent findings have indicated a role for cytochrome P450 (CYP) epoxygenase-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) in hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction. Given that the intracellular concentration of EETs is determined by the soluble epoxide hydrolase (sEH), which metabolises EETs to their less active dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs), we assessed the influence of the sEH and EETs on pulmonary artery pressure, acute and chronic HPV, and pulmonary vascular remodelling in the mouse lung. In isolated lungs from wild-type mice, acute HPV was significantly increased by sEH inhibition, an effect abolished by pre-treatment with CYP epoxygenase inhibitors and the EET antagonist 14,15-EEZE. The acute hypoxia-induced vasoconstriction and EET production were greater in lungs from sEH-/- mice than from wild-type mice and sEH inhibition had no further effect on HPV in lungs from the former animals, while MSPPOH (CYP epoxygenase inhibitor) and 14,15-EEZE decreased the response. Exogenous application of 11,12-EET increased pulmonary artery pressure in a concentration-dependent manner and enhanced acute HPV in wild-type lungs, while 14,15-EET and 11,12-DHET were without significant effect on pulmonary artery pressure. 5-HT2A receptor antagonism or Rho kinase inhibition shifted the EET concentration-response curve to the right and abrogated the EET- and sEH inhibition-induced potentiation of acute hypoxic vasoconstriction. In lungs from wild-type and sEH-/- mice, hypoxic preconditioning (hypoxic ventilation for 10 minutes) enhanced the 5-HT response. 1-Adamantyl-3-cyclohexylurea (ACU), a sEH inhibitor, further amplified the hypoxia-induced 5-HT-hypersensitivity in wild-type mice. However, after hypoxic preconditioning, the sEH-/- lungs displayed a striking leftward shift in the 5-HT response. 11,12-EET can activate TRPC6 channels in endothelial cells by eliciting its translocation to the plasma membrane, more specifically to membrane domains enriched with the caveolae marker caveolin-1. This effect was also observed in rat pulmonary artery smooth muscle cells overexpressing the channel. Exposure of the latter cells to acute hypoxia also stimulated the intracellular translocation of TRPC6 to caveolae, an effect that was sensitive to the EET antagonist. The EET-induced translocation of TRPC6 channels was prevented by a 5-HT2A receptor antagonist but not by a Rho kinase inhibitor. Moreover, while acute hypoxia and 11,12-EET increased pulmonary pressure in lungs from TRPC6+/- mice, lungs from TRPC6-/- mice did not respond to either stimuli. These results indicate that the sEH and CYP-derived EETs are involved in acute HPV and that EET-induced pulmonary contraction under normoxic and hypoxic conditions involves a TRPC6 channel, a 5-HT2A receptor-dependent pathway and Rho kinase activation. In the second part of the study the role of the sEH in the development of pulmonary hypertension and vascular remodelling induced in mice by exposure to hypoxia (10% O2) for 21 days was analysed. In wild-type mice, chronic hypoxia decreased the pulmonary expression/activity of the sEH, induced right heart hypertrophy and erythropoiesis, and increased the number of partially and fully muscularised pulmonary resistance arteries (by 3-fold). Moreover, in HEK 293 cells, hypoxia (1% O2 up to 24 h) decreased sEH promoter activity by 50%. In isolated lungs, pre-exposure to chronic hypoxia significantly increased baseline perfusion pressures and potentiated the acute HPV. While an sEH inhibitor, ACU, potentiated acute HPV in lungs from mice maintained in normoxic conditions, it had no effect on HPV in lungs from mice exposed to hypoxia. The EET antagonist, 14,15-EEZE, abolished the sEH inhibitor-dependent increase in acute HPV in normoxic lungs and decreased HPV in chronic hypoxic lungs. Hypoxia-induced right heart hypertrophy and erythropoiesis were more pronounced in sEH-/- than in wild-type mice. Under normoxic and hypoxic conditions the muscularisation of resistance pulmonary arteries was greater in lungs from sEH-/- mice than in lungs from wild-type mice. sEH-/- mice also displayed an enhanced acute HPV, compared to that observed in wild-type mice and chronic exposure to hypoxia did not further potentiate acute HPV. However, in the presence of 14,15-EEZE responses returned to levels observed in normoxic lungs from wild-type animals. Furthermore, immunohistochemistry demonstrated an extensive expression of the sEH in the medial wall of pulmonary arteries from human donor lungs. Whereas sEH expression was not detectable in samples from pulmonary hypertension patients, indicating that the sEH is involved in hypoxia-induced pulmonary vascular remodelling and hypoxic pulmonary vasoconstriction. Taken together, the results presented in this thesis indicate that the expression/activity of the sEH is an important determinant of the magnitude of acute and chronic hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction and pulmonary vascular remodelling by inactivating vasoconstrictor CYP-derived EETs. As sEH inhibitors are currently being developed for the treatment of human systemic hypertension, it should be noted that these compounds may even promote the development of pulmonary hypertension.
Identifizierung und Charakterisierung von Liganden für Faktor VIII neutralisierende Antikörper
(2008)
Das Fehlen von funktionellem Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) in Hämophilie A- (HA-) Patienten wird durch Substitution mit FVIII-Präparaten therapiert. Die wesentlichste gegenwärtige Komplikation der FVIII-Ersatz-Therapie besteht in dem Auftreten von FVIII neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber exogenem FVIII. Diese können mittels verschiedener, kostenintensiver Therapien zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) mit unterschiedlichem Erfolg eliminiert werden. Für Patienten mit persistierenden Inhibitoren bedeuten diese nicht nur eine drastische Verminderung der Lebensqualität sondern ein lebensbedrohliches Szenario. Eine Liganden-vermittelte Blockierung von neutralisierenden anti-FVIII Antikörpern sowie die zielgerichtete Ansteuerung des Rezeptors FVIII-spezifischer Gedächtnis-B-Zellen stellen mögliche Ansätze zur Verwirklichung antigenspezifischer ITI-Strategien für eine dauerhafte, vollständige Eliminierung von FVIII-Inhibitoren dar. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit durch Screening von phagenpräsentierten, randomisierten Peptidbibliotheken mit Inhibitor-positiven Patientenplasmen Peptidliganden selektioniert. Diese wiesen eine spezifische Bindung von anti-FVIII Antikörpern in den verwendten Plasmen auf. Durch den Einsatz entsprechender Software konnten AS-Konsensusmotive der Peptidsequenzen möglichen, konformationellen, funktionellen Inhibitorepitopen in der A2- sowie C2-Domäne von FVIII zugeordnet werden. Die von in silico-Analysen vorgegebene Domänenspezifität der anti-FVIII Antikörper wurde in Bindungsstudien mit rekombinant exprimierten FVIII-Domänen verfiziert. Die korrespondierenden, synthetischen Peptidliganden blockierten die IgG-Bindung an FVIII und regenerierten partiell dessen Aktivität im Plasma. Die Peptide stellten funktionelle Mimotope der möglichen Inhibitorepitope in der A2- und C2-Domäne dar. Da FVIII neutralisierende Antikörper zumeist Epitope in beiden Domänen erkennen, wurden die Mimotope kombiniert, was in einer noch effektiveren Blockierung von FVIII-Inhibitoren resultierte. Weiterhin wiesen Mimotopkombinationen Kreuzreaktivität mit anti-FVIII IgG in heterologen Patientenplasmen auf. Durch Fusion der Peptide an die Multimerisierungsdomäne der alpha-Kette des humanen C4-Bindeproteins konnten in Zellkultur heptamere Proteine generiert werden. Gegenüber den synthetischen Peptiden wiesen die Multimere aufgrund ihrer Multivalenz sowie der strukturellen Integrität eine deutlich verbesserte Blockierung von anti-FVIII IgG auf. Das Multimerisierungskonzept erlaubte ferner die Kombination unterschiedlicher Peptidliganden in einem Heteromultimer, was anhand der selektierten, funktionellen Mimotope für mögliche A2- und C2-Epitope getestet wurde. Weiterhin zeichneten sich die Inhibitor-spezifischen Multimere gegenüber den synthetischen Peptiden durch deutlich verlängerte Halbwerstzeiten aus. In Präparationen peripherer mononuklearer Zellen (PBMCs) von Patienten färbten synthetische Peptide sowie Fluoreszenz-markierter FVIII B-Zellsubpopulationen mit einem Gedächntis-B-Zell Phänotyp (CD19+IgG+). Gedächtnis-B-Zellen in PBMCs wurden polyklonal stimuliert. Im ELISPOT-Verfahren konnten Tetanusspezifische, jedoch keine FVIII-spezifischen Zellen, detektiert werden. Im Gegensatz zu den verwandten Kontrollen bewirkte eine Präinkubation der Zellen mit dem Peptid 12C6, welches an das toxische D-AS-Peptid (KLAKLAK)2 gekoppelt war, allerdings eine Reduktion von anti-FVIII IgG in den Überständen stimulierter Zellen.
Nichtregierungsorganisationen, in der englischen Abkürzung: NGOs (Non Governmental Organisations), sind seit Ende der 80er Jahre und besonders seit der UNO-Umweltkonferenz in Rio 1992 im sozialwissenschaftlichen Milieu ein gängiges Thema. Dabei verweisen die mal optimistischeren, mal pessimistischeren Einschätzungen über NGOs als Akteure auf internationaler Ebene im Kontext der aktuellen Globalisierungsprozesse auch darauf, dass nach dem Ende des Ost-WestGegensatzes die Debatte um die sogenannte internationale Zivilgesellschaft in den Vordergrund gerückt ist. Der Bedeutungszuwachs der NGOs in der internationale Arena hat mit dem Niedergang der Neuen Sozialen Bewegungen in den kapitalisitschen Metropolen, dem Ende des Ost-West-Konflikts und nicht zuletzt der damit verbundenen neoliberalen Globalisierung zu tun. ...
This dissertation is concerned with the phenomenon of intervention effects, observed in three different domains: wh-questions, alternative questions (AltQ) and Negative Polarity Item (NPI) licensing. I propose that these three domains share some common properties, namely, they all involve focus-sensitive licensing, and are thus sensitive to an intervening focus phrase. The overview of the dissertation is as follows. In chapter 2, I discuss the phenomenon of intervention effects in wh-questions, brought to light in the discussion of German in Beck (1996), and Korean in Beck and Kim (1997). The basic idea of their analysis is that quantifiers block LF wh-movement. I show that intervention effects are observed in many other languages, too, suggesting that the intervention effect has a universal character. I then point out some problems with the analysis proposed by Beck (1996) and Beck and Kim (1997). In chapter 3, I propose a new generalization of the wh-intervention effects, namely that the core set of interveners, which is crosslinguistically stable, consists of focus phrases (and not quantifiers in general). Furthermore, I argue that the wh-intervention effect is actually an instance of the more general intervention effect, the "Focus Intervention Effect", which says that in a focus-sensitive licensing construction, no independent focus phrase may intervene between the licensor Op and the licensee XP. The underlying idea is that the Q operator is a focus-sensitive operator and that wh-phrases in-situ are dependent (i.e., semantically deficient) focus elements, which must be associated with the Q operator in order to be interpreted. An intervening independent focus operator precisely blocks that association. I further propose that the domain of focus-sensitive licensing includes not only wh-licensing, but also AltQ-licensing and NPI-licensing. In chapter 4, I show that alternative questions are also subject to the focus intervention effect, just like wh-questions. I provide evidence that the intervention effect in wh-questions and in alternative questions should receive a parallel analysis, in terms of focus-sensitivity. In chapter 5, I discuss a third construction which is sensitive to the focus intervention effect: the licensing of Negative Polarity Items (NPIs). I show that focus consistently blocks NPI licensing, with data from German and Korean. I propose that NPIs are also semantically deficient focus elements, which need to be associated with a NEG operator. Finally, chapter 6 summarizes the intervention effects and suggests some topics for future research into the precise nature of the intervention effect.
Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, die weltweit die häufigste Form der Demenz darstellt und im mittleren bis späten Lebensabschnitt auftritt. Die auffälligsten histopathologischen Merkmale der AD beinhalten –neben dem Untergang von Nervenzellen und Synapsen vorwiegend im Temporal- und Parietallappen – das Auftreten von extrazellulären Ablagerungen aus fibrillogenem Aß1-42-Peptiden in senilen Plaques und intraneuronalen Akkumulationen von hyperphosphoryliertem Tau in so genannten neurofibrillären Bündeln. Derzeitig häufen sich Anhaltspunkte, nach denen die mitochondriale Dysfunktion eine entscheidende Rolle beim Nervenzelluntergang bei der AD spielt. Um genauere Informationen über die Ursache der mitochondrialen Dysfunktion zu erhalten, wurden in dieser Arbeit der Einfluss von Alzheimer-relevanten Faktoren, wie der Aß- und der Tau-Pathologie, sowie das Alter als wichtigster Risikofaktor der AD auf die mitochondriale Funktion untersucht. Als Tiermodelle standen hierfür Thy-1 APP transgene Mäuse, welche erhöhte Aß-Level ab einem Alter von 3 Monaten aufweisen (Blanchard et al., 2003), P301L transgene Mäuse, bei denen es ab einem Alter von 6 Monaten zur NFT-Formation kommt (Gotz et al., 2001b) und NMRI-Mäuse als Altersmodell zur Verfügung. Isolierte Hirn-Mitochondrien von Thy-1 APP transgenen Mäusen weisen unter basalen Bedingungen ein signifikant erniedrigtes Membranpotential im Vergleich zu dem von non-tg Tieren auf. Die Inkubation mit H2O2 und SNP führt weiterhin zu einem signifikant reduzierten mitochondrialen Membranpotential in isolierten Mitochondrien von non-tg Tiere. Demgegenüber können Mitochondrien Thy-1 APP transgener Mäuse offenbar nicht durch oxidativen und nitrosativen Stress zusätzlich geschädigt werden, wofür wahrscheinlich eine Vielzahl von Kompensationsmechanismen verantwortlich ist. Im Gegensatz hierzu führt die Expression der human pathogenen Mutation P301L in isolierten Mitochondrien 15 Monate alter Mäuse zu einem nur tendenziell erniedrigten Membranpotential. In Anbetracht der weiteren Ergebnisse dieser Arbeit und publizierten Daten kann allerdings davon ausgegangen werden, dass das Membranpotential in P301L-Mitochondrien zu einem späteren Alter ebenfalls signifikant vermindert ist. Weiterhin demonstrierten fortführende Experimente einen Defekt der Komplex IV-Aktivität bei Thy-1 APP Mitochondrien und eine reduzierte Komplex I-Aktivität bei P301L-Mitochondrien. Passend zu diesen Daten sind sowohl Thy-1 APP- als auch P301L-Mitochondrien im Alter durch einen reduzierten Atmungskontrollindex gekennzeichnet, das heißt beide transgene Mauslinien weisen im Alter eine beeinträchtigte mitochondriale Atmungsrate auf. Ferner konnte der Einfluss von Aß auf die mitochondriale Atmungskette durch die Inkubation mit extrazellulär zugefügtem fibrillärem Aß zu non-tg Mitochondrien bestätigt werden. Die Inkubation mit Aß führt in non-tg Mitochondrien zu einer reduzierten State 3-Atmung, welche sich ebenfalls in einem verminderten Atmungskontrollindex widerspiegelt. Dieses Ergebnis verdeutlicht nochmals den Zusammenhang der mitochondrialen Dysfunktion mit Aß. Des Weiteren waren isolierte Hirn-Mitochondrien von Mäusen unterschiedlicher Altersstufen mit fortschreitendem Alter durch eine signifikant stärker ausgeprägte Depolarisation des mitochondrialen Membranpotentials gekennzeichnet. Daneben reagieren isolierte Mitochondrien von alten Tieren nach Inkubation mit spezifischen Inhibitoren der Komplexe I, III und IV mit einer stärkeren Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials als junge Tiere. Von besonderem Interesse für die hier vorliegende Arbeit war vor allem die erhöhte Empfindlichkeit der Komplexe I und IV in alten Mäusen, da diese Defizite ebenfalls mit der Tau- und Aß-Pathologie in Verbindung gebracht worden sind. Ferner ergab die direkte Messung der Komplex I Aktivität eine signifikante Verminderung der NADH-Ubiquinon-Reduktase-Aktivität im Alter. In Übereinstimmung weisen isolierte Mitochondrien unter Verwendung von Komplex I-Substraten eine mit dem Alter zunehmende Verminderung der Atmungsraten. Es scheint, dass das vermehrte Auftreten mitochondrialer Mutationen im Alter in Kombination mit spezifischen Defekten der Atmungsketten-Komplexe durch synergistische Effekte das späte Einsetzen der mitochondrialen Dysfunktion in Thy-1 APP und P301L transgenen Tieren bzw. bei der AD erklären könnte. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Ginkgo biloba Extrakt als auch Piracetam protektive Effekte auf die mitochondriale Funktion ausüben. Nach jeweils 14-tägigen Behandlungsstudien konnte gezeigt werden, dass sowohl Gingko biloba Extrakt als auch Piracetam in der Lage waren, das mitochondriale Membranpotential nach oxidativem und nitrosativem Stress zu schützen. Des Weiteren konnte bei beiden Stoffen eine Stabilisation der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe nach einer Behandlung mit spezifischen Komplexinhibitoren beobachtet werden. Die protektiven Effekte von Ginkgo biloba können durch zwei Mechanismen erklärt werden, durch seine Radikalfänger-Eigenschaften und zum anderen durch seine stabilisierende Funktion der mitochondriale Funktion. Demgegenüber scheint Piracetam die Mitochondrien durch seine membranstabilisierenden Eigenschaften zu schützen. Durch die Erhöhung der Membranfluidität der inneren mitochondrialen Membran scheint Piracetam die Funktion der mitochondrialen Atmungsketten-Komplexe zu stabilisieren. Ginkgobiloba Extrakt und Piracetam scheinen demzufolge zwei sehr interessante Präventions- und Therapieoptionen bei Patienten mit leichten kognitiven Störungen bzw. bei Patienten mit AD dar.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der geochemischen und isotopischen Analyse detritischer Zirkonminerale aus rezenten Sedimenten des weit verzweigten Orange- und Vaal River Flusssystems in Südafrika. Zirkone kristallisieren überwiegend aus krustalen Schmelzen und sind äußerst resistent gegenüber jeglicher Zerstörung und damit ein idealer Kandidat zur Rekonstruktion früherer Krustenbildungsprozesse der geologischen Erdgeschichte. Der kombinierte Ansatz der U-Pb Altersdatierung, der Hf Isotopie und der Spurenelementgeochemie mittels Laserablation und des Einsatzes induktiv-gekoppelter Sektorfeld- und Multikollektormassenspektrometer ermöglicht es die krustale Wachstums- und Entwicklungsgeschichte des südafrikanischen Kratons zu erfassen. Die mehr als 1200 U-Pb Analysen der Zirkone weisen 4 tektonische Hauptphasen des südafrikanischen Kontinents nach: 1. die Panafrikanische Orogenese (0.5-0.7 Ga), 2. das Namaqua-Natal Faltengürtelorogen (1.0-1.3 Ga), 3. die Kheis Orogenese (1.8-2.0 Ga) und 4. die westliche Kaapvaal-Kratonisierung (2.9-3.2 Ga). Allerdings zeigt sich, dass die 13 Probenlokationen überwiegend lokale bzw. regionale U-Pb Altersdaten ihrer umgebenden Herkunftsgebiete liefern. Die Hf Isotopie der Zirkone der verschiedenen tektonischen Hauptphasen Südafrikas stellen ihre differenzierte Akkretions- und Aufschmelzungsgeschichte dar. Die panafrikanischen Zirkone zeigen eine ausgeprägte Durchmischung von juvenilem und recyceltem Material. Die mesoproterozoischen (Namaquan) Zirkone entstanden aus juvenilem Magma während eines Inselbogen-Kontinent-Kollisionsereignisses. Die paläoproterozoischen und archaischen Zirkone sind Produkte von aufgeschmolzener prä-existierender kontinentaler Kruste oder vom Mantel abstammende Schmelzen, die durch kontinentale Kruste kontaminiert wurden. Die berechneten Hf Modellalter, so genannte „Mantelextraktionsalter" ergeben zwei Maxima, die zwei Stadien juvenilem Krustenwachstums einschließen, einmal vor 1.4 und 3.2 Ga. Dieses krustale Wachstum zeigt eine Übereinstimmung mit den progressiv episodischen Modellen von Nagler & Kramers (1998) sowie Condie (2000) mit Höhepunkten zwischen 3.0 und 2.0 Ga sowie den Studien von Wang et al. (2008) mit krustalen Wachstumsperioden von 1.6 bis 2.2 und 2.9 bis 3.4 Ga auf dem Nordamerikanischen Kontinent und auf dem Gondwana-Kontinent (Australien) von Hawkesworth & Kemp 2006) und implizieren wohl ein globales kontinentales Krustenwachstum. Die Abgrenzung und Wiedererkennung der Zirkone anhand der chemischen Zusammensetzung zu möglichen Muttergesteinen zeigen noch keine viel versprechenden Ergebnisse. Generell weisen die Zirkone eine magmatische granitoide Zusammensetzung kontinentalen Ursprungs auf. Eine Auffälligkeit stellen die erhöhten Spuren- und leichten Seltenenerdelemente in Zirkonen jeglicher Altersklassen dar. Nachfolgende Arbeiten müssen zeigen, wie und ob diese Anreicherungen Einfluss auf die chemische Zusammensetzung, die U-Pb Datierung und vor allem die Hf-Isotopie der Zirkone haben.
This dissertation analyzes tax policy, corporations, and capital market effects. First, the Savings Directive, which has left a loophole by providing grandfathering for some securities, is examined. It can be shown that investors are not willing to pay a premium for bonds that are exempt from the withholding rate, so it may be concluded that the supply of existing loopholes is large enough to allow tax evaders to continue evasion at no additional cost. Second, tax neutrality towards alternative financing instruments for corporate investment is a ubiquitous demand in the political debate. However, the magnitude of possible efficiency costs of a departure from tax neutrality is hardly discussed. Against this background, this dissertation discusses the theory of capital structure and provides back-ofthe-envelope calculations of the possible efficiency cost of a tax distortion of the debt-equity decision. Third, the ex-dividend-day effect in relation to the Gennan tax reform of 2000/2001 is discussed. The abolishment of the imputation system allows reinvestigating the size of the exdividend- day effect. I find no structural break in the size of the German ex-dividend-day effect and no evidence of an ex-dividend-day price drop that exceeds the dividend paid. Fourth, an account of the quantitative development of tax legislation in post-war Germany is presented. It can be shown that the legislative output did not increase over the decades and is not affected by a split majority in the upper and lower houses. Finally, it turns out that an increasing fraction of this legislation is passed in December.