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Die vorliegende Dissertation stellt Ludwig Edinger (1855-1918) erstmals im Kontext der Entwicklung dar, die das von ihm begründete Neurologische Institut nach seinem Tode genommen hat. Die aufgeworfene Problemstellung konzentriert sich auf die Rekonstruktion dessen, was Edinger in seinem Neurologischen Institut verwirklichen wollte. Mit dieser Institutions- und Ideengeschichte sind menschliche Schicksale unauflösbar verbunden. Die Ergebnisse der Untersuchung sollen abschließend kurz zusammengefasst werden: 1.) Die kritische Diskussion des bisherigen Rezeptionsstandes, dessen geschichtliche Etappen rekonstruiert wurden, demonstrierte detailliert die bis in die Gegenwart reichenden Verkürzungen im Verständnis von Leben und Werk Ludwig Edingers. Für eine angemessene Erinnerung an die Bedeutung dieses deutschen Juden erwies sich der Nationalsozialismus als entscheidende Zäsur. Ein fast vollständiges Tabu über der Institutsgeschichte zwischen dem Beginn des Ersten und dem Ende des Zweiten Weltkrieges war die wirkungsgeschichtliche Folge (Kapitel I). 2.) Demgegenüber galt es zunächst, den Zusammenhang zwischen Edingers deutsch-jüdischer Lebensgeschichte und der inneren Einheit seines wissenschaftlichen Werkes in den Blick zu rücken (Kapitel II). 3.) Ludwig Edinger ist nun nicht mehr nur als vergleichend-neuroanatomischer Grundlagenforscher, sondern auch als praktischer und theoretisierender Nervenarzt erkennbar (Kapitel III und IV). 4.) Rekonstruiert wurde das interdisziplinäre Forschungsprogramm, das Ludwig Edinger in seinem Neurologischen Instituts verwirklichen wollte (Kapitel IV). 5.) Ein Produkt dieses neurowissenschaftlichen Projekts war die von Kurt Goldstein (1878-1965) begründete Neuropsychologie (Kapitel IV, V und VI). 6.) Einen weiteren Zweig bildete die ebenfalls in den zwanziger Jahren begründete Paläoneurologie Tilly Edingers (1897-1967), die familiengeschichtlich, kulturell und wissenschaftlich an Leben und Werk ihres Vater anknüpfte (Kapitel VII). 7.) Dargestellt wurde schließlich die mehrschichtige Bedeutung Johann Wolfgang von Goethes für deutsch-jüdischen Neurowissenschaftler aus Frankfurt am Main, die bis ins US-amerikanische Exil hineinreichte (Kapitel VIII). Über die Erforschung der genannten Problembereiche hinaus versteht sich die skizzierte Zusammenführung von deutsch-jüdischer Akkulturations- und Emigrationsgeschichte mit der Wissenschaftsgeschichte einer medizinisch-naturwissenschaftlichen Disziplin als die eigentliche historiographische Innovation der vorliegenden Dissertation. Die Geschichte des Neurologischen Instituts nach dem Zweiten Weltkrieg wäre Gegenstand einer eigenen Arbeit, die auch zu diskutieren hätte, welche Aspekte an Ludwig Edingers Vermächtnis aktualisiert wurden. Ein erster Überblick hierzu liegt vor.
Die Vorteile von konuskronengestütztem Zahnersatz für den Patienten sind bekannt: Hoher Trage- und Kaukomfort, bequeme Handhabung, einfache Mundhygiene, Selbstreinigungseffekt durch den Speichel, sekundäre Verblockung durch die Suprakonstruktion, axiale Belastung der Pfeilerzähne, Kombinationsfähigkeit von Implantaten mit natürlichen Pfeilern und prospektive Erweiterungsfähigkeit. Bisher jedoch verhinderten die aufwändige Herstellung und die Problematik der Passungspräzision eine breite Anwendung dieser Art von Zahnersatz. Insbesondere für eine günstige Langzeitprognose von Implantaten wird absolute Spannungsfreiheit der Suprastruktur gefordert. In vielen Ländern z. B. auch in den USA, in denen die entsprechende zahntechnische Infrastruktur fehlt, können doppelkronengestützte Prothesen nicht hergestellt werden. Mit der Methode der definitiven intraoralen Fügung von Gerüstkomponenten können diese Anforderungen an die Passungspräzision problemlos erfüllt werden. Gleichzeitig wird die zahntechnische Fertigung vereinfacht und damit Zeitaufwand und Kosten geringer. Durch diese vereinfachte Herstellung und die Kostenreduzierung wird doppelkronengestützter Zahnersatz für eine größere Patientenklientel verfügbar. Ziel der Studie war, das neuartige Behandlungsvorgehen methodisch zu optimieren und die Verweildauer und die klinischen Auswirkungen von intraoral gefügtem doppelkronenverankerten Zahnersatz zu evaluieren. Im Zeitraum von 1992 bis 1998 wurden 61 Patienten mit 64 Prothesen, deren Gerüste an insgesamt 238 Fügestellen definitiv intraoral geklebt wurden, versorgt. Nach der Fertigstellung wurden die Daten des Zahnersatzes (Anzahl, Art und Verteilung der Pfeiler, Werkstoffkombination, Design und Vorbehandlung der Fügestellen und Zeitpunkt der Klebung) dokumentiert. 51 dieser Patienten mit 53 Prothesen und insgesamt 209 Fügestellen konnten halbjährlich kontrolliert werden. Die Nachuntersuchung umfasste eine klinische Untersuchung, eine lichtmikroskopische Kontrolle und eine Evaluation der Patientenmeinung mittels Fragebogen. Eine Klebestelle versagte bereits nach 14 Monaten unter Risiko: Der Klebespalt war aufgrund mangelnder Kongruenz von Patrize und Matrize zu breit, was die Stabilität der Klebung massiv reduzierte. Alle anderen Prothesen wiesen nach durchschnittlich 38,93 Monaten (Min = 18, Max = 85 Monate) eine spannungs- und schaukelfreie Passung auf. Die Klebestellen zeigten auch bei lichtmikroskopischer Untersuchung keine Läsionen, die auf ein Nachlassen der Klebung hindeuten. Freiliegendes Klebekomposit an einer Prothese musste wegen Auswaschungen nachgefüllt werden. Die REM-Aufnahmen einer im Mundmilieu durchgeführten Klebung zeigen den innigen Verbund des Klebekomposits mit den metallischen Prothesenkomponenten. 90 % der befragten Patienten gaben einen schaukelfreien Sitz ihrer Prothese an, lediglich 4 % beklagten Probleme beim Herausnehmen der Prothese. Mit "gut" bzw. "sehr gut" bezeichneten 84 % der Patienten den Tragekomfort der Prothese; 90 % der Patienten bezeichneten den Halt ihrer Prothese mit "zufrieden" bis "sehr gut". Die intraorale Fügung ist eine robuste, fehlertolerante Methode, die eine hochpräzise Passung gewährleistet. Obwohl keine Ausschlusskriterien zur Auswahl der Patienten bestanden, wurde eine außerordentlich hohe Zuverlässigkeit der Methode von 99,58 % erreicht. Aufgrund der starren Lagerung des Zahnersatzes können die kinetikbedingten Folgen wie z. B. Zahnlockerungen, Unterfütterungen, Bruchreparaturen und Schraubenlockerungen bei Implantaten auf ein Minimum reduziert werden. Durch die intraorale Fügung wird eine Prophylaxe oraler Strukturen erreicht, und die Folgebehandlungen und damit auch –kosten reduziert. Zudem erhält der Patient einen Zahnersatz, der einerseits sehr hohen Trageund Kaukomfort bietet und andererseits eine einfache Mundhygiene gewährleistet. Durch die klinische Bewährung können alle Nachteile einer Lötung, insbesondere die Gefahr der Allergisierung durch Korrosionsprodukte, umgangen werden. Zusammen mit der Silikatisierung/Silanisierung mittels dem Rocatec®-Verfahren haben sich die Reparatur-Möglichkeiten von verblendetem Zahnersatz erweitert, da keine Wärmebehandlung mehr notwendig ist. Das intraorale Fügeverfahren bildet die Grundlage für zukunftsweisende Entwicklungen: Mit präfabrizierten Implantatabutments kann die laborseitige Herstellung von Primärkronen und Matrizen ersetzt und damit der Zahnersatz kostengünstiger hergestellt werden. Das metallische Prothesengerüst kann unter erhöhtem Platzbedarf durch Glasfaserverbund-Werkstoff ersetzt werden, was die Herstellung von nahezu metallfreiem doppelkronengestütztem Zahnersatz für entsprechend sensibilisierte Patienten ermöglicht.
TNF-α und Immunglobulinproduktion nach meningokokkalem septischen Schock und Sepsis, Meningitis
(2001)
Meningokokkeninfektionen sind auch heute gefürchtete Infektionen vor allem im Kleinkindesalter. Die klinisch beobachtbare Ausprägung reicht von fokalen Krankheitsbildern bis hin zu systemischen Meningokokkenerkrankungen mit Verbrauchskoagulopathie, Multiorganversagen und letalem Ausgang innerhalb weniger Stunden. Die Faktoren, welche entscheidend zur Infektion und deren Verlauf beitragen, sind bisher nicht eindeutig geklärt. Das Ziel der Arbeit war es, verstorbene und geheilte Patienten mit einer abgelaufenen Meningokokkeninfektion im Hinblick auf Elemente des spezifischen und unspezifischen Immunreaktion zu untersuchen, um mögliche Wirtsfaktoren als Ursachen eines unterschiedlichen Verlaufs von Meningokokkenerkrankungen aufdecken zu können. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Frage nachgegangen, inwieweit bei klinisch unterschiedlichem Verlauf systemischer Entzündungsreaktionen, bei vergleichbarem Infektionsherd, die Quantität und Qualität der Zytokinfreisetzung mit der Schwere der Erkrankung in Korrelation gebracht werden könnte. Um einen eventuellen genetischen Zusammenhang im Sinne einer gestörten Zytokinproduktion, der zu individuellen Unterschieden der Mediatorfreisetzung und somit des Verlaufs der Entzündungsreaktion führt, näher fassen zu können, wurden die Geschwister der verstorbenen und der geheilten Patienten in die Studie mit einbezogen. Die Studienergebnisse zeigen eine familiäre Disposition zur ex vivo Produktion von hohen TNF-a Konzentrationen bei Kindern nach abgelaufener Meningokokkenerkrankung und deren Geschwistern im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Eine möglicherweise genetisch determinierte Bereitschaft zu einer überschießenden Entzündungsreaktion könnte für ein erhöhtes Letalitätsrisiko bei Sepsis und anderen entzündlichen Erkrankungen verantwortlich sein. Im Vergleich der Patientengruppen „Fulminante Sepsis“ sowie „Sepsis/Meningitis“ konnte die Schwere der Erkrankung jedoch nicht mit der Höhe der TNF-a Sekretion in Korrelation gebracht werden. Der Frage nach der Rolle von TNF-a als Hauptmediator eines schweren Verlaufs von Meningokokkenerkrankungen müßte deshalb erneut in nachfolgenden Studien mit höheren Fallzahlen und zur genaueren Beurteilung auch mit Berücksichtigung der hohen Komplexität des Zytokin-Netzwerkes und der Vielzahl synergistischer und antagonistischer Effekte der beteiligten Moleküle nachgegangen werden. Erst durch die Bestimmung anderer Parameter wie TNF-R1 Rezeptor und TNF-sR1/TNF-sR2 kann die Quantität und Qualität der TNF-a Sekretion näher beurteilt werden. Zudem sollte eine Genotypisierung der Patienten nach den verschiedenen TNF-a- Polymorphismen durchgeführt werden, um Fragen nach der Relevanz genomischer Variabilitäten dieser Zytokine klären zu können. Es stellt sich die Frage, ob durch Entschlüsselung verschiedener Gensequenzen und ihrer Wirkung die Patienten, die ein erhöhtes Risiko für einen foudroyanten Krankheitsverlauf haben, als Risikogruppe identifiziert werden könnten. Der zweite Teil der Arbeit widmete sich der spezifischen Seite des Immunsystems. Um die Fähigkeit zur Produktion spezifischer Immunglobuline zu untersuchen, wurde das untersuchte Kollektiv mit dem Meningokokkenimpfstoff der Serogruppe A & C geimpft. Es sollten eventuelle Störungen in der Antikörperproduktion aufgedeckt und diese Daten mit der Schwere der Erkrankung der Patienten in Korrelation gebracht werden. Trotz klinisch unterschiedlicher Verläufe zeigten die Patientengruppen untereinander keinen signifikanten Unterschied in der Produktion von spezifischen Immunglobulinen. Es konnte jedoch eine signifikant erniedrigte Immunantwort des gesamten Patientenkollektivs sowohl gegenüber der Serogruppe A als auch gegenüber der Serogruppe C im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Auffällig war zudem, daß das Patientenkollektiv bereits vor Impfung eine verminderte Antikörperproduktion zeigte. Diese Ergebnisse weisen auf eine Korrelation zwischen der verminderten Produktion von spezifischen Antikörpern und der erhöhten Anfälligkeit gegenüber einer Meningokokkenerkrankung hin. Insgesamt liefern die vorliegenden Untersuchungen weitere Hinweise, daß bei Patienten mit Meningokokkeninfektionen neben häufig beschriebenen Defekten der unspezifischen Immunreaktion auch Störungen der spezifischen Antikörperbildung eine pathogenetische Rolle spielen könnten.
Der gegenwärtige Status der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms ist nicht befriedigend. Dabei offenbart sich ein enormes Potential für Verbesserungen auf diesem Gebiet. Neue medizinisch-wissenschaftliche Erkenntnisse bieten die Voraussetzungen für eine grundsätzliche Reform der Krebsfrüherkennung und der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms. Das kolorektale Screening ist geeignet, die Inzidenz- und die Mortalitätsrate bei diesem Tumor signifikant zu senken. Die Früherkennung auf Darmkrebs sollte aus dem gesetzlich geregelten Krebsfrüherkennungsprogramm herausgenommen und individuell in der Praxis angeboten werden (Fragmentierung). Anstelle des bisherigen Krebsfrüherkennungsprogramms tritt ein aufgesplittetes Untersuchungsangebot. D.h. der Anspruchsberechtigte entscheidet – in Abstimmung und durch Beratung durch seinen Arzt – welche onkologische Früherkennungsuntersuchung durchgeführt werden soll. Dieses neue Verfahren hat gegenüber dem bisherigen Programmmodus verschiedene Vorteile. Vor allem ließe sich die Compliance deswegen erhöhen, weil nur eine Untersuchung im Mittelpunkt steht und nicht durch andere Untersuchungsverfahren verzerrt wird. Eine regelmäßige Koloskopie alle 10 Jahre ab dem 50 Lebensjahr sollte unmittelbar in das gesetzliche Krebsfrüherkennungsprogramm in Deutschland aufgenommen werden. Die neuen virtuellen Diagnosemethoden sollten zügig weiter erforscht und hinsichtlich ihre medizinischen Evidenz und praktischen Bedeutung geprüft und anschließend, falls sie als Screeningverfahren in Frage kommen, in die Palette der Früherkennungsmethoden aufgenommen werden....
In zahlreichen Studien konnte ein tumorwachstumshemmender Effekt der überwiegend in Fischöl vorkommenden Omega-3-Fettsäuren, insbesondere der Eikosapentaensäure (EPA), belegt werden. In den bisher vorliegenden Studien wurde überwiegend der Effekt freier Fettsäuren auf das Wachstum von Tumorzellen untersucht. Ziel dieser Studie war es deshalb, den Effekt einer Fettemulsion mit komplexer Triglyzeridstruktur, die als solche auch am Patienten im Rahmen einer parenteralen Ernährung Anwendung findet, auf das Wachstum der Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 und der Kolonkarzinomzelllinie Caco-2 zu untersuchen, und die zugrundeliegenden Mechanismen für die erhobenen Effekte zu evaluieren. • Die in der vorliegenden Studie eingesetzte Fischölemulsion hemmte die Proliferation sowohl der Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 als auch der Kolonkarzinomzelllinie Caco-2 dosis- und zeitabhängig. Dieser Effekt war auf eine Zunahme der Apoptoseinduktion und eine Blockierung der Zellen in der S- und G2/M-Phase des Zellzyklus zurückzuführen. Tumorzellen sind in der Lage, durch Expression von Wachstumsfaktoren ihr Zellwachstum selbständig zu stimulieren. Eine bedeutende Rolle scheint in diesem Zusammenhang der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) zu spielen. Bei zahlreichen Tumoren kann eine Überexpression des membranständigen EGF-Rezeptors nachgewiesen werden. Es gibt Hinweise, dass die Modifikation der Lipidkomposition zellulärer Membranen durch ein verändertes Angebot an mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit einer Änderung der Aktivität von Membranrezeptoren einhergeht. In weiterführenden Experimenten wurde deshalb der Einfluß von EGF auf das Wachstum der mit der Omega-3-fettsäurereichen Fischölemulsion vorbehandelten Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 untersucht. • Eine Präinkubation der Mia-Paca-2 Zellen mit der Omega-3-fettsäurereichen Fischölemulsion führte zu einer Umkehrung des wachstumsfördernden Effektes von EGF. Eine entscheidende Determinante in der Entwicklung und dem Wachstum von Tumoren ist deren Sensitivität gegenüber chemotherapeutischer Behandlung. Das Auftreten von chemotherapieresistenten Tumorzellen ist häufig limitierender Faktor für eine erfolgreiche zytostatische Therapie. In einem weiteren Versuchsansatz sollte deshalb der Fragestellung nachgegangen werden, ob eine Verbesserung der Wirksamkeit gängiger Chemotherapeutika in der Antitumortherapie von Pankreas- und Kolonkarzinomen nach kombinierter Behandlung mit der Fischölmulsion zu erwarten ist. • Der Einsatz der Fischölemulsion in Kombination mit Gemcitabin und 5-FU bei Mia-Paca-2 Zellen bzw. Caco-2 Zellen führte zu einem additiven wachstumshemmenden Effekt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen, dass Omega-3-fettsäurereiche Lipidemulsionen eine sinnvolle adjuvante therapeutische Maßnahme in der Behandlung des Pankreas- und Kolonkarzinoms darstellen können.
Webbasierte Bildverteilung in der Radiologie : Performanzmessungen und Anforderungen an die Hardware
(2005)
Meßmethodik für Anzeigezeiten Unsere Ergebnisse zeigen, daß die auf dem Auslesen von Bildschirmpixeln basierende Methode 3 sehr stabil läuft und leicht zu interpretierende Resultate liefert. In dieser Hinsicht ist sie allen anderen Methoden überlegen. Der Zusatzaufwand der Softwareentwicklung machte sich bezahlt. Die auf Leistungsindikatoren (perfmon) basierende Methode 1 wird für Vortests empfohlen. Sie ist leicht zu implementieren, allerdings sind die Ergebnisse schwerer auszuwerten. Zusätzlich kann jedoch die Analyse von Leistungsindikatoren interessante Einblicke in die inneren Abläufe des BVS liefern. Phototransistoren (Methode 2) können angewendet werden, um jeden Einfluß auf das gemessene System auszuschließen. Ergebnisse der Messungen Unsere Ergebnisse zeigen, daß bei der Einführung eines Bildverteilungssystems der pro Zeiteinheit auf den Server übertragenen Datenmenge besondere Beachtung geschenkt werden muß. Folgende Aussagen gehen von einer maximalen Anzeigezeit von 5 Sekunden aus, die für klinische Anwendungen als ausreichend erachtet wird. 1. Hochleistungsfähige Hardware ist auf dem Klient-PC nicht nötig. 2. Rechner, die älter als ein Pentium II mit 350 MHz sind, sollten nur für gelegentliches Nachschlagen verwendet werden. In diesem Fall sollte verlustbehaftete Sekundärkompression verwendet werden, die Auflösung sollte 1280 x 1024 Pixel nicht überschreiten. 3. Auf schnelleren PCs sollte verlustbehaftete Sekundärkompression nur dann verwendet werden, wenn die verfügbare Netzwerkbandbreite unterhalb von 10 Mbit/s liegt. Generell sind 128 MB Arbeitsspeicher oder mehr zu bevorzugen und eine Bildschirmauflösung über 1280 x 1024 kann verwendet werden. 4. Windows 2000 ist auf modernen Rechnern (>PII/350MHz) Windows NT überlegen, auf älteren Rechnern ist Windows NT schneller. Daraus ist abzuleiten, daß zum Erzielen optimaler Ergebnisse auf moderneren Rechnern moderne Betriebssysteme eingesetzt werden sollten. 5. Die Hochladekapazität wird von simultanem Herunterladen geringfügig beeinflußt, hängt aber maßgeblich vom hochgeladenen Bildtyp und der Serverkonfiguration ab. Mit unserem Standardserver kann eine Hochladekapazität von 4 GB/h (96GB/t) erreicht werden. Dies scheint sogar für große Institutionen ausreichend. 6. Das gleichzeitige Hochladen von Bildern bremst die Anzeigezeiten deutlich. Während des Hochladens können nur vier bis sechs Klienten mit Anzeigezeiten von fünf Sekunden versorgt werden. Mit leistungsfähigerer Hardware scheint die Versorgung einer größeren Zahl von Klienten möglich. 7. Da Hochladekapazität und Anzeigezeit von einer stärkeren leistungsfähigeren Serverhardware deutlich profitieren, scheint ein Server mit zwei aktuellen Prozessoren und mindestens 1 GB RAM empfehlenswert. 8. Verlustbehaftete Primärkompression bringt gewisse Vorteile für Hochladekapazität und Anzeigezeit, wird aber nicht empfohlen, um die volle Bildqualität nicht zu verfälschen. Die Entscheidung für oder gegen verlustbehaftete Primärkompression ist jedoch von organisatorischen und rechtlichen Fragen überlagert. 9. Der Prozeß des Hochladens kann mehrere Stunden in Anspruch nehmen, was letztendlich klinisch inakzeptabel wird. Dies kann durch verbesserte Hardware oder eine veränderten BVS-Architektur oder mehrere intelligent zusammenarbeitende Server angegangen werden. 10. Webbasierte Bildverteilungssysteme sollten dezidierte Server für Empfang, Umwandlung und Verteilung der Bilder verwenden, um Hochverfügbarkeit, Performanz und spätere Erweiterbarkeit zu gewährleisten. Auf Empfangsserver kann verzichtet werden, wenn das BVS voll in das PACS integriert wird.
Mycophenolat Mofetil hat die Zulassung zur immunsuppressiven Behandlung nierentransplantierter Patienten seit sieben Jahren. Mycophenolat Mofetil entfaltet seine immunsuppressive Wirkung über eine Hemmung der Lymphozytenproliferation. Das Nebenwirkungsprofil dieser Substanz unterscheidet sich in klinisch bedeutsamen Aspekten von den der überwiegend verwendeten Immunsuppressiva vom Typ der Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus und der heute seltener verwendeten antiproliferativen Substanz Azathioprin. In der vorliegenden Arbeit werden die klinischen Daten des Verlaufes über 6 Monate von 85 nierentransplantierten Patienten untersucht, deren immunsuppressives Therapieschema wegen unerwünschter Nebenwirkungen der bisherigen Therapie auf Mycophenolat umgesetzt wurden. Grund der Therapieumstellung war am häufigsten (48,2%) eine Nierenfunktionsverschlechterung unter der bisherigen Therapie, die überwiegend mit den potentiell nephrotoxischen Calcineurininhibitoren durchgeführt wurde. Die Umstellung war von einer signifikanten Besserung der Nierenfunktion, gemessen an dem Serumkreatinin und der Kreatininclearance, gefolgt. Ebenso war eine Verbesserung der Blutdruckeinstellung zu beobachten, die Anzahl der eingenommenen Blutdruckmedikamente konnte reduziert werden. Eine typische Nebenwirkung der Therapie mit Azathioprin sind Veränderungen im Blutbild mit reduzierter Leukozytenzahl und Störung der Erythropoese. Mit der Umstellung auf Mycophenolat Mofetil wurde eine deutliche Besserung der Blutbildindizes erreicht. Die Hepatoxizität des Azathioprins war ebenfalls reversibel, unter Mycophenolat Mofetil war ein signifikanter Abfall der Serumaktivität der Leberindikatorenzyme zu beobachten. Bei 13% der Patienten mußte Mycophenolat Mofetil wegen darunter aufgetretener neuer Nebenwirkungen abgesetzt werden. Diarrhoen traten bei fast 5% der Patienten auf, sie waren der häufigste Grund zum Absetzen des Medikamentes. Weitere für Mycophenolat typische Nebenwirkungen waren andere gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen. Die immunsuppressive Wirkung des Mycophenolat Mofetil war gut, es wurden keine gehäuften Abstoßungsreaktionen nach der Umstellung beobachtet. Es fanden sich auch keine Zeichen einer Überimmunsuppression, die sich beispielsweise durch eine Zunahme von Infekten bemerkbar gemacht hätte. Die Daten dieser Untersuchung legen den Schluß nahe, daß im Falle ernster Nebenwirkungen der herkömmlichen immunsuppressiven Therapie eine Umstellung auf Mycophenolat Mofetil erfolgversprechend durchgeführt werden kann.
Infektionen mit Herpes simplex Virus Typ 1 und 2 sind weltweit verbreitet. HSV1 verursacht in den meisten Fällen orofaziale Infektionen, wohingegen HSV2 normalerweise für genitale Ulzerationen verantwortlich ist. Trotz dieser klassischen Einteilung ist in den letzten Jahren vermehrt diskutiert worden, wie groß der Anteil von HSV1 bei genitalen und HSV2 bei extragenitalen Infektionen ist. Die Daten von 453 Patienten mit positivem Nachweis einer Herpes simplex Virus Infektion (nachgewiesen über eine Hautabstrich Untersuchung mit anschließender Anzucht des Virus in Zellkultur) wurden retrospektiv ausgewertet. Es handelte sich um Patienten der Universitätsklinik Frankfurt, bei denen im Zeitraum zwischen Januar 1996 und Dezember 2002 ein oder mehrere positive HSV Abstriche untersucht werden konnten. Der nachgewiesene Herpestyp wurde mit verschiedenen Kriterien wie Alter und Geschlecht des Patienten, sowie Lokalisation der Herpesinfektion korreliert. Als Ergebnis ergab sich folgende Herpestypverteilung: Herpes simplex Virus Typ 1 positiv waren 66% der Isolate, 34% waren HSV2 positiv. Herpes Typ 2 konnte bei 38% der insgesamt 212 weiblichen Patienten und bei 30% der insgesamt 241 männlichen Patienten nachgewiesen werden. Auch in unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die in vielen Studien beschriebene typische Altersverteilung für HSV1 und HSV2 besteht: in der Altersgruppe der bis zu 10 Jahre alten Kinder waren alle Isolate HSV1 positiv. HSV2 positive Abstriche wurden erst mit Beginn des Alters der ersten Intimkontakte gefunden. Die meisten HSV1 und HSV2 Abstriche stammten aus der Altersgruppe der 31-40 Jahre alten Patienten. Wie erwartet konnte Herpes Typ 1 vermehrt aus extragenitalen Läsionen nachgewiesen werden: 95% dieser Abstriche waren HSV1 positiv. Anders sah die Typ-Verteilung der genitoanalen Abstriche aus: 75% dieser Läsionen wurden durch HSV2 und 25% durch HSV1 verursacht. Bei den Patienten mit Tumorerkrankung, Zustand nach Transplantation oder positivem HIV Status in der Anamnese, die mit über 50% einen Großteil des Gesamtkollektives bildeten, war die Herpestypverteilung im großen und ganzen mit dem restlichen Kollektiv vergleichbar. Viele Patienten dieses Kollektivs hatten mehrere Herpes simplex Virus positive Abstriche. Abschließend kann festgestellt werden, dass die typische Verteilung von HSV1 als Verursacher von extragenitalen Infektionen und HSV2 als Verursacher von genitoanalen Infektionen weitestgehend besteht. Allerdings war etwa ein Viertel dieser genitoanalen Infektionen durch HSV1 verursacht.
Die Multiple-Sklerose (MS)-Mortalität 1975-1993 im Bundesland Nordrhein-Westfalen wurde kreisweise (n=54) ausgewertet und hinsichtlich geographischer Verteilung und Beziehung zu geoklimatischen und soziokulturellen Faktoren, vorwiegend aus den 1950er und 1970er Jahren, hin untersucht. Die jährliche MS-Rohmortalität betrug für das gesamte Bundesland 1,27 / 100000 und war damit vergleichbar der Rate in Baden-Württemberg (1,30 / 100000), jedoch niedriger als in Hessen (1,50 / 100000) und Rheinland-Pfalz (1,47 / 100000). Das Verhältnis Frauen / Männer betrug 1,17. Während sich für die vier zeitlichen Untereinheiten (1975-79; 1980-84; 1985-89; 1990-93) ein signifikant abnehmender Trend für die MS-Mortalität ergab, ließ die geographische Verteilung einen klassischen Nord-Süd-Gradienten vermissen. In der bivariaten Analyse nach Spearman ergab sich für alle Stadt- und Landkreise (n=54) eine signifikante (p <= 0,05) Korrelation für folgende Variable: „Fortzüge / Bevölkerung“ (negativ), „tatsächlich betriebene Betten in Sonderkrankenhäusern / Bevölkerung“, „Standardisierte Mortalitätsrate (SMR) 1976-80 des Kolonkarzinoms der Frauen“, „Ozon in µg / m³ Luft 1992“ und „Nickelverbindungen im Schwebstaub in µg /m³ 1989“. Öffentliche und private Realschulen, papiererzeugende und –verarbeitende Industrie, SMR des Blasenkarzinoms der Männer, Kraftfahrzeugdichte (negativ), Benzol- und Trichlorethan-Immission waren grenzwertig mit der MS-Mortalität assoziiert. In der nach Kreisgrößenklassen stratifizierten Analyse waren in den Stadtkreisen (n=23) „öffentliche und private Realschulen“, „Schülerzahlen an Realschulen“, „Beschäftigte in der Gesamtindustrie 1954 und 1976“, „Beschäftigte in der Metallindustrie 1954 und 1976“, Beschäftigte in der Textilindustrie 1976“, „Beschäftigte in der papiererzeugenden Industrie 1976“ (alle pro Bevölkerung), „Haus- und Kleingärten / Gesamtwirtschaftsfläche“, „SMR des Rektumkarzinoms 1976-80 der Männer“ (negativ) und „SMR des Hodgkin-Lymphoms 1976-80 der Männer“ mit der MS-Mortalität signifikant korreliert. In den Landkreise (n=31) zeigte sich für „Ärzte“, „tatsächlich betriebene Betten in Allgemeinkrankenhäusern“ und „tatsächlich betriebene Betten in Sonderkrankenhäusern“ (alle pro Bevölkerung), „SMR 1976-80 des Kolonkarzinoms der Frauen“, „Nickelverbindungen im Schwebstaub in µg / m³ 1989“ und „Arsenverbindungen im Schwebstaub in µg / m³ 1989“ eine signifikante Assoziation, während alle Klimadaten nicht signifikant waren. In der schrittweisen multivariaten Analyse für alle Kreise (n=54) schieden mit der „Backward elimination“- Methode alle Variablen aus dem Modell aus. Von den zahlreichen bivariat korrelierten Variablen waren die papierzeugende Industrie und das Kolonkarzinom bemerkenswert, da sie auch in einem Teil anderer untersuchter Regionen mit der MS-Rate verknüpft waren. Die Umweltparameter bedürfen zunächst der Bestätigung in weiteren Arealen.
Die Anzahl der Patienten mit einer erworbenen Immunsuppression hat in den letzten 20-30 Jahren deutlich zugenommen. Einerseits ist dies durch eine deutlich aggressivere Chemotherapie bei Tumorpatienten bis hin zur Knochenmarkstransplantation bedingt, andererseits durch das Auftreten der HIV-Infektion. Somit ist auch die Inzidenz der mit der Immunsuppression verbundenen Komplikationen gestiegen. Eine gefürchtete Komplikation stellt die invasive broncho pulmonale Aspergillose (IPA) dar, die bei inadäquater Therapie oder verzögertem Therapiebeginn mit einer Mortalitätsrate bis zu 100% einhergeht. Eine Früherkennung und die rechtzeitige Einleitung einer entsprechenden Therapie sind daher von entscheidender prognostischer Bedeutung. Therapeutisch kommt es primär zum Einsatz systemisch wirkender Antimykotika. Hierbei spielen Amphotericin B oder alternativ Itraconazol die Hauptrolle. Eine derartige Therapie sollte nicht ohne sicheren Hinweis auf das Vorliegen einer IPA erfolgen, da es sich hierbei um eine langwierige Therapie mit erheblichen Nebenwirkungen handelt (u.a. Nephrotoxizität). Zusätzlich ist diese Therapieform mit sehr hohen Kosten verbunden. Invasive Verfahren (OP, Biopsie, Gewinnung von sterilem Untersuchungsmaterial) zum sicheren Nachweis einer IPA stellen in der Mehrzahl der Fälle ein erheblichesRisiko für immunsupprimierte Patienten dar. Andere diagnostische Verfahren, die alleine einen zeitgerechten und zuverlässigen Nachweis der IPA ermöglichen, stehen derzeit nicht zur Verfügung. Von der European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group (EORTC) und dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases/Mycoses Study Group (MSG) wurden aus diesem Grund Richtlinien zur Definition invasiver fungaler Infektionen erarbeitet. In diesen Richtlinien werden unterschiedliche Wahrscheinlichkeitsgrade definitiert. Im Einzelnen werden eine sichere, wahrscheinliche und möglichen IPA unterschieden. Während von einer sicheren IPA nur beim Vorliegen eines direkten oder kulturellen Nachweises aus sterilen Untersuchungsmaterialien (invasive Verfahren, OP, Biopsie) ausgegangen werden kann, ist eine mögliche IPA lediglich durch einen Host-Faktor in Verbindung mit Antigen-Nachweis oder klinischer Symptomatik gekennzeichnet. Da aus oben genannten Gründen der direkte Aspergillus-Nachweis meistens nicht möglich und die Definition der möglichen IPA sehr allgemein gehalten ist, nimmt die Definition der wahrscheinlichen IPA einen besonderen Stellenwert ein. Sie wird anhand eines Host- und eines mikrobiologischen Faktors sowie eines klinischen Kriteriums beschrieben, bestehend aus einem Haupt- oder zwei Nebenkriterien. Die klinischen Hauptkriterien setzen sich aus drei computertomographischen Zeichen der IPA zusammen. Es handelt sich hierbei um das Halo- und Air-Crescent-Sign sowie kavitäre Lufteinschlüsse. Somit kommt diesen radiologischen Zeichen im Rahmen der Diagnostik eine tragende Rolle zu. Diese Studie wurde im Zentrum der Radiologie des J. W. Goethe Universitätsklinikums, Frankfurt am Main mit der Zielsetzung durchgeführt, die radiologischen Charakteristika einer IPA im eigenen Patientengut darzustellen. Zu diesem Zweck wurden im Rahmen einer retrospektiven Studie 115 Patienten, bei denen per Definition eine sichere oder wahrscheinliche IPA vorlag, in diese Untersuchung aufgenommen und deren zur Verfügung stehendes Bildmaterial ausgewertet. Bei Auswertung des Erstbefundes der initial angefertigten CT-Thorax-Aufnahmen können alle unter den klinischen Hauptkriterien der EORTC/MSG genannten radiologischen Zeichen nachgewiesen werden. Zusätzlich lassen sich weitere in der Literatur beschriebene Charaktersitika der IPA darstellen. Zu diesen zählen Rundherde, polymorphe- und keilförmige Infiltrate, offene Bronchien, breitbasiger Pleurakontakt, Schwammzeichen und intrakavitäre Septierungen. Am häufigsten tritt in unserer Studie ein Zeichen auf, das in der Literatur im Zusammenhang mit der IPA bisher nicht erwähnt wird. Auf Grund seiner Morphologie wird es als Feeding Vessel bezeichnet. Das Halo-Sign, in den meisten Veröffentlichungen als das häufigste und typischste Charakteristikum der IPA beschrieben, lässt sich in unserer Studie seltener nachweisen als beispielsweise Feeding Vessels, breitbasiger Pleurakontakt, Rundherde oder offene Bronchien. Pulmonale Infiltrate finden sich häufiger in der rechten als in der linken Lunge. Ihre durchschnittliche Größe beträgt 30 mm. Die Mehrzahl der Patienten zeigt auf der initialen CT-Thorax-Untersuchung eine einseitige pulmonale Infiltration. Bei steigender Anzahl der Infiltrate verschiebt sich die Verteilung der Herde deutlich in Richtung beidseitigem Lungenbefall. Generell weisen die auf den computertomographischen Aufnahmen darstellbaren Infiltrate kein gleichförmiges Bild auf. Die Charakteristik dieser Infiltrate ergibt sich vielmehr aus der Kombination respektive dem gemeinsamen Auftreten der genannten Röntgenzeichen. Durchschnittlich entfallen auf einen Herd 3 für die IPA typische Zeichen. Es lassen sich auch 6 polymorphe Infiltrate nachweisen, die keines dieser Charakteristika zeigen. Auch Pleuraergüsse und vergrößerte Lymphknoten treten in unserem Patientengut auf. Dies scheint nicht in direktem Zusammenhang mit dem Vorliegen einer IPA zu stehen. Ein Vergleich einzelner Patientengruppen, die sich aus AIDS-Patienten, Patienten mit einer Erkrankung des blutbildenden Systems und Patienten mit sonstigen Erkrankungen zusammensetzten, erbringt nur wenige Unterschiede. Im Quervergleich dieser drei Patientengruppen zeigt sich ein deutlich häufigeres Auftreten des Halo-Signs bei Patienten mit Erkrankung des blutbildenden Systems im Gegensatz zu den beiden anderen Gruppen. Ein weiterer Unterschied stellt sich in der Patientengruppe mit sonstigen Erkrankungen heraus. Hier sind die Herde im Schnitt deutlich größer als in den Vergleichsgruppen. Außerdem treten Feeding Vessels und offene Bronchien in der dritten Gruppe deutlich seltener auf. Andererseits können in dieser Gruppe weitaus häufiger Lufteinschlüsse in Form von Einschmelzungen oder dem Air-Crescent-Sign dargestellt werden. Verlaufsuntersuchungen, die bei allen Patienten mit vorhandenem Bildmaterial ausgewertet wurden, zeigen bei den meisten Patienten (65%) eine deutliche Befundverbesserung zwischen initialer und erster CT-Nachfolgeuntersuchung. So kann zusätzlich auch die Effektivität einer Antimykotikatherapie beurteilt werden, denn alle Patienten wurden seit der Verdachtsdiagnose IPA mit einem Antimykotikum behandelt. Trotz rechtzeitig eingeleiteter Therapie kommt es bei nahezu einem Drittel der Patienten (29%) zu einer Befundverschlechterung. Die Größe der Infiltrate scheint nicht prädisponierend für eine Verschlechterung des Ausgangsbefundes zu sein, jedoch zeigt sich bei steigender Anzahl der Infiltrate tendenziell eine deutliche Befundverschlechterung in den Verlaufsuntersuchungen. Zudem ist bei Befundverschlechterung die Mehrzahl der Infiltrate im Ausgangsbefund in den Oberlappen beider Lungen lokalisiert. Im Verlauf verändert sich die äußere Form der Infiltrate deutlich. Liegen im Ausgangsbefund vor allem Rundherde vor, so überwiegen in den Nachfolgeuntersuchungen polymorphe Infiltrate. Die Zahl an keilförmigen Infiltraten nimmt ebenfalls zu. Ein Halo-Sign lässt sich im Rahmen der Nachfolgeuntersuchungen immer seltener nachweisen. Dennoch kommt es auch nach der Eingangsuntersuchung weiterhin zur Darstellung. Im Verlauf zeigt sich ein leichter Anstieg an Lufteinschlüssen (Einschmelzungen, Air-Crescent-Sign, intrakavitäre Septen und Schwammzeichen). Auch offene Bronchien nehmen im Untersuchungsverlauf an Häufigkeit zu, während Feeding-Vessels einen kontinuierlichen Rücklauf aufweisen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich deutlich mehr radiologische Zeichen durch CT-Diagnostik bei Vorliegen einer IPA darstellen lassen, als durch die Richtlinien der EORTC/MSG vorgegeben werden (149). Zwar scheinen diese Richtlinien einen Weg aufzuweisen, schnellstmöglich eine adäquate Therapie einleiten zu können, es zeichnet sich jedoch anhand unserer Ergebnisse ab, dass IPA typische Infiltrate in sehr unterschiedlicher Form in Erscheinung treten, so dass eine Erweiterung der klinischen Hauptkriterien der EORTC/MSG durch Hinzufügen weiterer Zeichen und deren Kombination sinnvoll erscheint, um das diagnostische Vorgehen zu optimieren. Zumindest Feeding vessels, offene Bronchien und die geringe Anzahl an Infiltraten sollten unserer Meinung als weitere radiologische Zeichen in die Richtlinien der EORTC/MSG aufgenommen werden.
Die vorliegende prospektive Studie untersucht 66 retrograde und 4 antegrade geschlossene Marknagelungen bei Humerusschaftfrakturen mit einem ab dem 22. Patienten modifizierten Russell-Taylor-Nagel in einem Untersuchungszeitraum von 5 Jahren (1995 bis 2000). Behandelt wurden 52 frische Verletzungen, davon 2 offene Frakturen, 17 pathologische Frakturen und eine verzögerte Knochenbruchheilung. Nach der AO-Klassifikation waren außer C2 und C3 Frakturen alle Frakturtypen vertreten. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 54 Jahre. Als schwerwiegendste intraoperative Komplikation sahen wir in 4 Fällen (5,7%) eine iatrogene Humerusfraktur, die eine zusätzliche Plattenosteosynthese erforderte. 6 distale Fissuren bedurften keiner weiteren Therapie. Eine posttraumatische Osteitis trat in keinem Fall auf. Ein Verfahrenswechsel war nicht notwendig. Bei 88% der Patienten ergab sich nach einem Jahr ein Punktestand von gut oder sehr gut nach dem Score nach Kwasny, wo neben der klinischen und radiologischen Untersuchung auch subjektive Befunde und die Kosmetik miteinbezogen wurden. Zusammenfassend beurteilen wir den von retrograd eingebrachten Russell-Taylor-Nagel mit seiner von uns vorgenommenen Modifizierung als ein geeignetes Implantat zur Stabilisierung von Humerusschaftfrakturen. Wesentliche Komplikationen des Verfahrens können unter Beachtung bestimmter technischer Regeln vermieden werden.
Identifikation eines neuen Brustkrebsantigens NW-BR-3 mittels serologischem Screening (SEREX)
(2005)
Die Tumortherapie hat in den letzten Jahren, vor allem durch die Etablierung neuer molekularbiologischer Techniken, die den Tumor mittels spezifischer immunologischer Methoden angreifen, enorme Fortschritte erzielt. Nach wie vor ist das Mammakarzinom eine der häufigsten Krebsarten der Frau und immer noch eine der häufigsten Todesursachen. Die bisherigen nicht chirurgischen Therapiestrategien richten sich in erster Linie gegen die allgemeine Zellteilung (Strahlen- oder Chemotherapie) oder sind Antagonisten gegen einen Hormonrezeptor. Die Hinwendung zu speziellen molekularbiologischen Zielen mittels Antigenen scheint hier neue Möglichkeiten der Therapie zu eröffnen. So konnten Boon et al. Ziele von zytotoxischen T-Zellen bei Melanomen isolieren. Die hiermit gefundenen Antigene weisen ein gemeinsames charakteristisches Merkmal auf: ihre Expression in Normalgeweben ist auf Keimzellen in Testis und Ovar beschränkt. Folgerichtig wurde diese Klasse von Antigenen als cancer-testis Antigene beschrieben. Diese Technik stößt jedoch an ihre Grenzen, sobald die Etablierung von stabilen T-Zellinien in bestimmten Tumore nicht gelingt. Pfreundschuh et al. entwickelten daher die SEREX (Serological Analysis of cDNA Expression libraries) genannte Klonierungstechnik, die Antigene basierend auf einer spontanen humoralen Immunantwort des Patienten identifiziert, und somit auf die Etablierung von Zellinien verzichtet. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Identifizierung neuer Tumorantigene als potentielle Zielantigene für Immuntherapiestrategien beim Mammakarzinom. In einem Mammakarzinomscreening identifizierten wir die bereits zuvor beschriebenen Tumorantigene NY-BR-1 und SCR1, sowie ein weiteres, bisher unbekanntes Antigen NW-BR-3, welches ein Cancer-Testis ähnliches Expressionsmuster zeigt. Die Expression dieser Antigene und Implikationen für Immuntherapieansätze wird diskutiert.
Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um den Einfluss der präanalytischen Temperatur- und Lagerungsbedingungen für die Bestimmung der VWF-Parameter eingehender zu untersuchen. Wir untersuchten bei 10 gesunden Personen, 10 Patienten mit von Willebrand-Syndrom Typ 1, 5 Patienten mit VWS Typ 2 und 10 Patienten der neurochirurgischen Klinik den Einfluss verschiedener Lagerungsbedingungen auf VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB, APTT und FVIII:C. Pro Patient entstanden so folgende Proben: PS Das Blut (ein Röhrchen) wurde sofort zentrifugiert und der Überstand anschließend bei 80° C eingefroren. CR3/CR6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden bei Raumtemperatur gelagert, daraufhin zentrifugiert und eingefroren.. CE3/CE6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden in Eis gelagert, dann zentrifugiert und eingefroren. CK3/CK6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden zwischen zwei Kühlakkus gelagert, anschließend zentrifugiert und eingefroren. PR3/PR6 Der Plasmaüberstand aus einem Citratröhrchen wurde nach der Zentrifugation abpipettiert, auf zwei Reagenzgläser verteilt und für drei bzw. sechs Stunden bei Raumtemperatur gelagert und danach eingefroren. PE3/PE6 Der Plasmaüberstand aus einem Citratröhrchen wurde nach dem Zentrifugieren abpipettiert, auf zwei Reagenzgläser verteilt und für drei bzw. sechs Stunden in Eis gelagert und nachfolgend eingefroren. Wie man an Hand der Ergebnisse sehen kann, verursachte die gekühlte Lagerung von Citratvollblut teilweise dramatische Veränderungen der Ausgangswerte PS. Zusammenfassend fanden wir keine Kälteinduzierte Erniedrigung der VWF-Parameter im Plasma und bei Patienten mit VWS, Typ 2 ohne messbare Ristocetin-Cofaktor-Aktivität. Auf Grund dieser Ergebnisse nahmen wir an, dass der Kälte-induzierte Verlust der VWF-Parameter und der Faktor VIII-Aktivität zum einen die Gegenwart von Thrombozyten und zum anderen die Anwesenheit hochmolekularer vWF-Multimere benötigte. Wir vermuteten, dass es nur bei Anwesenheit von Thrombozyten und HMW-VWF zu einem hochgradig kälteinduzierten Verlust von VWF:RCo, VWF:Ag und FVIII:C kommt. Von Berger et al (1998) wurde bereits publiziert, dass sich die Thrombozyten bei Kälteeinwirkung in ihrer Zytoskelettstruktur verändern. Hoffmeister et al. (2003) konnten eine kälteinduzierte Zusammenlagerung der GPIb-Rezeptoren n der Thrombozyten-Zelloberfläche beobachten. Wir nahmen an, dass der kälteinduzierte Verlust des VWF auf eine durch Kälte geförderte Bindung des VWF an Thrombozyten, wahrscheinlich durch die gesteigerte Zugänglichkeit der GPIba Untereinheit des vWF, zurückzuführen ist. Auf Grund unserer Ergebnisse empfehlen wir Blut zur Analyse der vWF-Parameter bei Raumtemperatur und nicht bei 4°C zu lagern, ebenso Blutproben zur Bestimmung nicht auf Eis zu verschicken. Empfehlungen für die Behandlung von Blutproben für die Gerinnungsdiagnostik: Die Blutentnahme soll wegen der möglichen tageszeitlichen Schwankungen zwischen 7.00 Uhr und 9.00 Uhr erfolgen. Eine lange und intensive Venenstauung ist zu vermeiden. Die Blutabnahme sollte mit einer großlumigen Kanüle, unter einem gleichmäßigen und zügigem Bluteinstrom, erfolgen. Bei der Abnahme mehrerer Blutentnahmeröhrchen sollte die Gerinnungsdiagnostik erst als zweites oder drittes Röhrchen entnommen werden, um eine Kontamination mit Gewebsthrombokinase zu vermeiden. Das Gerinnungsröhrchen sollte bis zu Markierung gefüllt sein und anschließend mehrfach geschwenkt werden, um eine gleichmäßige Durchmischung von Antikoagulans und Blut zu gewährleisten (Fiedler et al, 2004). Für eine unmittelbare Untersuchung sollte die Lagerung bei Zimmertemperatur erfolgen, Aufbewahrung im Kühlschrank sollten durch Kälteaktivierung unbedingt vermieden werden, da dies zu Gerinnungszeitveränderungen führen kann. Dies steht im Gegensatz zu den NCCLS-Richtlinien von 1998 (Wayne, 1998), die vorgaben, dass für Gerinnungsanalysen verwendete Proben gekühlt gelagert werden sollten, wenn sie nicht innerhalb von zwei Stunden getestet werden können. Bei einer für einen späteren Zeitpunkt geplanten Untersuchungen sollte Citratplasma portioniert eingefroren werden. Das Auftauen der gefrorenen Proben sollte im Wasserbad bei 37°C erfolgen, wobei auf gründliche Durchmischung und vollständige Lösung eventueller Kryopräzipitate zu achten ist. Die anschließende Untersuchung muß unverzüglich erfolgen, da die Stabilität verschiedener Faktoren nach dem Auftauen herabgesetzt ist (Lutze et al, 1999). Wiederholtes Einfrieren und Auftauen ist nicht zulässig. Die Durchführung der Globaltests sollte maximal vier Stunden nach der Blutentnahme durchgeführt worden sein (Guder et al, 2000; Guder et al, 2002; Narayanan, 2000;Tilsner et al, 1986). Die Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität sollte jedoch bis spätestens zwei Stunden nach der Blutentnahme abgeschlossen sein (Lutze et al, 1999; Müller, 1993).
In der vorliegenden Arbeit wurde die Arzt-Patient-Beziehung von HIV-Patienten im Hinblick auf bestehende Adherence-Probleme mithilfe qualitativer Methoden untersucht. Dieser Aspekt wurde in der Adherence-Forschung im HIV-Bereich entgegen den Tendenzen der allgemeinen Adherence-Forschung, im Rahmen derer die Arzt-Patient-Beziehung als bedeutsamer Einflussfaktor gilt, bislang nur wenig berücksichtigt. 20 an der Untersuchung teilnehmende Patienten wurden in der HIV-Ambulanz der Universität Frankfurt dergestalt rekrutiert, dass durch ärztliche Zuordnung zwei vergleichbare Gruppen, adhärente und wenig adhärente Patienten, entstanden. Gleichzeitig schätzen die behandelnden Ärzte und die Patienten das Medikamenteneinnahmeverhalten mithilfe von Fragebögen ein. Die Einstufung der Ärzte in eine der beiden Gruppen „adhärent/nicht adhärent“ zeigte in der vorliegenden Untersuchung eine relative Übereinstimmung mit der Selbstbeurteilung der Patienten (Exakter Test nach Fisher: p=0,017). Den Patienten schien es ungeachtet ihrer Adherence schwer zu fallen, sich an ein exaktes zeitliches Einnahmeschema zu halten. Das Mittel der eingenommenen Medikamente lag nach ärztlicher Schätzung für die Patienten der adhärenten Gruppe bei 97% (SD=4) der verordneten Medikamente und für die der nicht adhärenten Gruppe bei 69% (SD=17). Bei der Auswertung des Ärztefragebogens fiel auf, dass der Schwellenwert der Adherence für die befragten Ärzte nicht klar definiert zu sein scheint. Eine wissenschaftlich gesicherte (Neu-)Bestimmung dieses Schwellenwertes der Adherence könnte eine Entlastung von den aus dieser Unsicherheit resultierenden Konflikten für den Patienten bedeuten. Zur Exploration der Arzt-Patient-Beziehung aus der Patientensichtweise wurde auf die handlungsorientierte Methode des Psychodramas zurückgegriffen. Die mittels Rollentausch ermöglichten Inszenierungen eines Arzt-Patient-Gespräches wurden mit Videokameras dokumentiert. Die Auswertung der transkribierten Videos geschah mithilfe der Methode der objektiven Hermeneutik. Aus der Stichprobe wurde durch Kontrastierung eine Auswahl von vier Patienten getroffen. Dies geschah nach den Kriterien „adhärent“ vs. „nicht adhärent“ und „Rollentausch möglich“ vs. „kein Rollentausch möglich“. Es konnte eine Spezifität der untersuchten Patienten abgebildet werden, die nach Heranziehung einschlägiger Literatur durchaus als HIV-typisch verstanden werden kann: In den Darstellungen der Arzt-Patient-Beziehungen imponierten diffuse Nähe-Distanz-Regelungen sowie eine Nicht-Einhaltung des traditionellen asymmetrischen Arzt-Patient-Verhältnisses. Die Patienten traten in übertragungsreichen Beziehungen mit Vergemeinschaftungstendenzen an den Arzt heran. Erklärungsansätze hierfür könnten sein: Eine Traumatisierung durch die HIV-Infektion, eventuell ein kumulatives Trauma einschließend; eine vermeintliche, auf bereits bestehende subkulturelle Identitäten aufbauende „HIV-Identität“; die besondere Stellung der HIV-Infektion im Gesundheitssystem sowie das Fortdauern bereits der Prä-HAART-Ära entstammender Strukturen; ein allgemeinen Wandel des Gesundheitssystems und/oder ein einrichtungsspezifischer Einfluss. Aufbauend auf diese strukturellen Besonderheiten wurde eine Hypothese für die weitere Beschäftigung mit dem Thema „Adherence bei HIV-infizierten Patienten“ generiert: Entsprechend der Kontrastierung nach adhärenten vs. nicht adhärenten Patienten ließe sich als Erklärungsmodell folgern, dass die HIV-Patienten unter der Bedingung, dass ihr Verhältnis zum Arzt ein Besonderes ist, bereit sind, den ärztlichen Anweisungen zu folgen. Daraus könnte ein individueller Grad der Bedürftigkeit bzw. eines Wunsches, als etwas Besonderes in der Beziehung zu ihrem Arzt anerkannt zu werden, resultieren, bei dessen Überschreitung der Patient sich adhärent verhielte. Demnach könnte sich die Zufriedenheit mit der Arzt-Patient-Beziehung als Befriedigung der Bedürftigkeit bzw. o.g. Wunsches verstehen lassen. Die Hypothese legt weiterhin nahe, dass Adherence-Probleme vornehmlich auf einen Selbstwertkonflikt als Konfliktmuster bzw. eine Selbstwertregulierung innerhalb der bestehenden Arzt-Patient-Beziehung zurückführbar wären. Inwieweit die Ausprägung dieser Konfliktstruktur für adhärentes bzw. nicht adhärentes Verhalten verantwortlich ist, ist in weiterführenden Untersuchungen zu klären. Im Rahmen der Einzelfallanalysen offenbarten sich Probleme, die in einer normalen Arzt-Patient-Beziehung kaum lösbar sind. Den hohen Erwartungen an die Adherence entsprechend sollten demnach Strategien ausgebildet werden, mittels derer nach hinreichender Diagnostik eine Behandlung der nicht zur Adherence fähigen Patienten durch verschiedene Interventionen möglich wird. Diese sollten dem individuellen Problem gebührend von psychoedukativen Herangehensweisen über psychotherapeutischen Maßnahmen bis hin zu speziellen Projekten, innerhalb derer eine Behandlung der nicht zur der Adherence fähigen Patienten angeboten wird, reichen.
Zielsetzung dieser Arbeit war die Klärung der Frage inwieweit Schlafstörungen, die schon während der Trinkphase auftreten, in einem Zusammenhang mit Schlafstörungen im Entzug stehen. Ebenso sollte untersucht werden, ob Schlafstörungen in der Trinkphase eine Vorhersage über die Schwere des Entzugs gestatten und damit als Indikator für den Entgiftungsverlauf und möglicher Komplikation dienen können. Der Anspruch dieser Arbeit war dabei, die Grundlagen für die Entwicklung eines Instrumentariums für die Indikationsstellung stationäreversus ambulante Entgiftungstherapie zu schaffen. Zur Klärung der Fragen wurden im Rahmen einer explorativen Untersuchung Patienten befragt und klinisch- neurologisch sowie labortechnisch untersucht. Die Stichprobe wurde rekrutiert aus konsekutiv im Zeitraum von Juni 2002 bis August 2003 zur Entgiftung im Zentrum der Psychiatrie des Klinikums der J.W. Goethe- Universität Frankfurt aufgenommenen Patienten. Sie umfasste 100 Alkoholkranke, die die ICD-10 Kriterien für eine Alkoholabhängigkeit (Dilling et al., 2000) erfüllten. Ausschlußkriterium war hierbei eine Verweildauer von weniger als 72 Stunden. Eine weitere Voraussetzung war die Fähigkeit und die freiwillige Bereitschaft, an einer in etwa insgesamt 30minütigen Befragung teilzunehmen. Für die Untersuchung wurde ein spezieller Fragenkatalog aus 5 unterschiedlichen Fragebögen erstellt. Die Antwortkategorien waren abgestufte Antworten, sowie größtenteils Multiple- Choice- Fragen. Lediglich die Anamnese wurde anhand eines standardisierten Anamnesebogens in offener Frageform erfasst. Es wurden soziodemographische Daten sowie Daten zum bisherigen Verlauf der Alkoholerkrankung und der Schlafqualität erhoben.
Bupivacain, ein langwirksames Lokalanästhetikum (LA) vom Amidtyp, gilt als das Standardlokalanästhetikum zur Regionalanästhesie bei Kaiserschnittentbindung. Nach einer Episode maternaler Todesfälle infolge intravasaler Fehlinjektion von Bupivacain (Albright 1979) stellte sich die Forderung nach einem LA mit ähnlichen klinischen Eigenschaften aber mit einer größeren therapeutischen Breite. Obwohl bei der Spinalanästhesie (SPA) nur 10 % der LA-Menge verwendet wird, die bei Periduralanästhesie (PDA) zur Anwendung kommt, kann eine versehentliche intravasale Injektion mit Übertritt der potentiell kardio- und ZNS-toxischen LA in die maternale Zirkulation nicht ausgeschlossen werden. Verglichen mit Bupivacain weist Levobupivacain, das linksdrehende Enantiomer von Bupivacain, bei ähnlichen klinischen Eigenschaften eine in zahlreichen in vitro und in vivo Studien belegte geringere Kardio- und ZNS-Toxizität auf (Aberg 1972, Cox et al. 1998, Foster et al. 2000, Alley et al. 2002). Es ist bereits in mehreren Studien erfolgreich zur SPA außerhalb der Geburtshilfe eingesetzt worden (Burke et al. 1999, Bay-Nielsson et al. 1999, Cox et al. 1998, Kopacz et al. 1998, Kanai et al. 1999, Alley et al. 2002). Eine Studie zur Dosisfindung von Levobupivacain zur SPA zur Kaiserschnittentbindung bei Schwangeren findet sich in der Literatur bisher nicht. Deshalb führten wir eine Untersuchung durch, deren Ziel es war, die optimale Dosis von Bupivacain zur Sectio Caesarea zu bestimmen und die anästhetischen und analgetischen Charakteristika von Levobupivacain mit Bupivacain zu vergleichen. 50 Schwangere (ASA I und II, Einlingsschwangerschaft, > 37 Schwangerschaftswoche, 32 +- 5 Jahre, 168 +- 7 cm, 83 +- 15 kg KG) erhielten doppeltblind und randomisiert 7,5 mg, 10 mg oder 12,5 mg Levobupivacain oder 10 und 12,5 mg Bupivacain. Die Anschlagszeit der Anästhesie, die komplette (VAS = 0 mm von 100 mm) und die effektive Analgesiezeit (VAS <= 40 mm von 100 mm), sowie die Charakteristika der motorischen und sensorischen Blockade wurden ebenso wie der Bedarf an zusätzlichen und postoperativen Schmerzmitteln ermittelt. Der Zustand der Neugeborenen wurde durch Apgar-Scores, durch umbilicale Blutgasanalysen und der Notwendigkeit der assistierten Beatmung definiert. Postnatal wurden umbilical-venöse und maternale venöse Blutproben entnommen und eine Substanzplasmaspiegelbestimmung mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromotographie und UV-Detektion durchgeführt. Es zeigte sich, dass Levobupivacain eine vergleichbare Anästhesie wie Bupivacain mit einer geringer ausgeprägten motorischen Blockade bot. Verglichen mit Bupivacain fand sich eine ähnlich lange Anschlagszeit. Die sensorische Blockade sowie die komplette und effektive Analgesiezeit waren nach Gabe von Levobupivacain stat. signifikant kürzer als mit Bupivacain (p = 0,00318 bzw. p = 0,0012). Der postoperative Analgetikabedarf unterschied sich nicht stat. signifikant. Intraoperativ und postoperativ ermittelte Begleiterscheinungen unterscheiden sich nicht stat. signifikant. Die am häufigsten zu verzeichnende Nebenwirkung stellt die sympathikolysebedingte intraoperative Hypotonie mit einer Inzidenz von 80 % für Levobupivacain 10 mg und 70 % für Bupivacain 10 mg dar. Die Zufriedenheit der Schwangeren mit der Anästhesie zur Sectio Caesarea war hoch und unterschied sich nicht stat. signifikant zwischen den beiden Substanzen. Die maternalen Substanzplasmaspiegel zeigten eine Dosisabhängigkeit (0,0372 µg/ml für 7,5 mg, 0,0593 µ/ml, für 10 mg und 0,0693 µg/ml für 12,5 mg). In der vorliegenden Untersuchung lagen die fetalen Gesamtkonzentrationen zwischen 0,0021 µg/ml für Levobupivacain 10 mg und 0,0021 µg/ml für Levobupivacain 12,5 mg. Damit waren auch die neonatalen LA-Spiegel sehr niedrig und wiesen keine stat. signifikanten Unterschiede auf. Der feto-maternale Quotient lag mit 0,06 +- 0,43 deutlich unter den Werten in der vergleichbaren Literatur. Bezüglich des Zustand der Neugeborenen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Levobupivacain- und den Bupivacaingruppen. Levobupivacain 10 mg stellte die optimale Dosierung zur SPA bei elektiver Sectio Caesarea dar. Nach Gabe von Levobupivacain 7,5 mg bestand bei 40 % der Schwangeren die Notwendigkeit der supplementären intraoperativen i.v. Analgetikagabe. Levobupivacain 12,5 mg zeigte gegenüber Levobupivacain 10 mg keinen klinischen Vorteil. Bei ähnlichen klinischen Eigenschaften ist Levobupivacain daher als klinische Alternative zu Bupivacain zu betrachten und sollte zugunsten einer erhöhten maternalen und fetalen Sicherheit Bupivacain bei der SPA zur Kaiserschnittentbindung ersetzten. Vorteile des Stereoisomers sind neben der geringeren Toxizität eine ausgeprägtere Differentialblockade mit kürzerer und weniger stark ausgeprägter motorischer Blockade.
Das Protein p21 (Cip1/Waf1/Sdi1), ein Mitglied der Familie der Cyclin abhängigen Kinasen-Inhibitoren, ist ein wichtiger Modulator des Zellwachstums und der Reaktion auf DNA-Schädigung. Die Funktion von p21 hängt von der Stabilität des Proteins ab. p21 ist besonders stabil in der Phase G0/G1 des Zellzyklus. Phoshorylierungsvorgänge sowie Interaktionen mit anderen Proteinen spielen in der Stabilität von Proteinen eine wichtige Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war, herauszufinden, ob die Phosphorylierung von p21 durch die Proteinkinase AKT oder die durch diese Phosphorylierung beeinflusste Interaktion mit dem Proliferating cell nuclear antigen, kurz PCNA, einen Einfluß auf die Stabilität von p21 hat. Mittels Proteinhalbwertszeitbestimmung konnte demonstriert werden, daß die Phosphorylierung am Threonin 145 durch AKT keinen signifikanten Einfluß auf die Stabilität von p21 aufwies. Durch Pulse chase und Westem-Blot Versuche konnte aber nachgewiesen werden, daß die Anwesenheit von PCNA das Protein p21 stabilisierte und die Degradation beeinflusste. Es konnte mittels p21 Mutanten, deren PCNA- Bindung durch Austausch der Aminosäure (M147) inhibiert ist, gezeigt werden, daß nur eine direkte Bindung von PCNA an p21 die Degradation beeinflussen konnte. Die Bestimmung der subzellulären Lokalisation von p21, die zur weiteren Abklärung der erhöhten p21-Stabilität durch PCNA diente, zeigte in Immunopräzipitationsversuchen nach subzellulärer Fraktionierung eine Interaktion von p21 mit PCNA vorwiegend im Zytoplasma. Dies ließ sich auch durch Immunofluoreszenzuntersuchungen bestätigen. Schließlich zeigten die Untersuchungen, daß die subzelluläre Lokalisation von der direkten Bindung an PCNA abhängig war. Zusammenfassend zeigte die Arbeit auf, daß die Stabilität von p21 durch seinen Bindungspartner PCNA beeinflusst werden konnte, und dies vermutlich durch subzelluläre Translokation erfolgt.
In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 70 Wurzelkanalmodelle, in sieben Gruppen unterteilt, mit einem Handinstrument und 3 verschiedenen maschinell betriebenen Instrumentenprototypen aus einer Nickel-Titanlegierung aufbereitet. Die konventionelle Handaufbereitung durch die Ergoflex-Stahlfeile war durch einen starken Kanalwandabtrag an der Innenkurvatur (straightening) besonders im Mitteldrittel (Messpunkt 3 bis 5) und im koronalen Anteil sowohl innen als auch außen gekennzeichnet. Die maschinelle Aufbereitung durch die drei Prototypen a1, a2 und b zeigte, dass die Aufbereitung mit rotierenden Nickel-Titan-Instrumenten insgesamt etwas gleichmäßiger erfolgt. Aber an Messpunkt 1-3 (1-4 mm vom Apex) im apikalen Drittel des Wurzelkanals an der Außenkurvatur führen sie zu mehr Materialabtrag als die Ergoflex-Stahlfeile. Ab Messpunkt 4 (7mm vom Apex) wird durch die Prototypen mehr an der Innenkurvatur abgetragen. Bei Prototyp b schien das andere Design (Öffnungs-, Tangenten- und Spiralwinkel) mit seinen abgeflachten Schneiden („radial lands“) eine bessere Wurzelkanalzentrierung mit weniger Materialabtrag und weniger Frakturen zu bewirken. Bei der Untersuchung der Aufbereitungszeit waren die maschinell betriebenen Prototypen der Handaufbereitung überlegen. Ob die längeren Aufbereitungszeiten bei Anwendung von Prototyp a1 und a2 im Vergleich zu Prototyp b durch die vorsichtigere Handhabung des Anwenders aufgrund der vielen aufgetretenen Instrumentenfrakturen entstanden, müsste eine weitere Untersuchung aufklären. Somit ist die Aufbereitungszeit kritisch zu hinterfragen. Negativ fiel die hohe Anzahl von Frakturen bei Verwendung der Prototypen a1 und a2 auf. Die Anwendung dieser hauptsächlich im Bereich des apikalen Drittels frakturierten Instrumente am Patienten ist aus diesem Grund zu überdenken. Bei Betrachtung der untersuchten maschinellen Prototypen 1C und 2W (TCM Endo) muß man aufgrund der starken Überschreitung der eingestellten Grenzdrehmomentwerte, der schlechten Beibehaltung der Umdrehungszahlen und schlechteren Taktilität durch den schlechten Sitz der Untersetzungswinkelstücke noch weitere Verbesserungen auf diesen Gebieten fordern, um den Anwender bei der maschinellen Aufbereitung unterstützen zu können.
In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden 80 Patienten im Zeitraum von 1997 bis 2001 auf Kolonisation mit Mykoseerregern untersucht wobei 52 einen positiven Befund aufwiesen. Das Durchschnittsalter betrug 67,7 Jahre. Das am häufigsten betroffene Kompartiment war der Respirationstrakt (56,6%). Pilzbesiedelungen erlangen eine zunehmende Bedeutung im Erregerspektrum der mikrobiellen Ursachen einer Sepsis und konsekutiv dem septischen Schock. Die Letalität bei Pilzbesiedelungen im Septischen Schock in der vorliegenden Arbeit beträgt 57,7% (n=30). Die Inzidenz der Besiedelungen mit Candida spp. ist gestiegen; diese sind heute die vierthäufigsten Erreger bei Septikämien. Auch die meisten invasiven Mykosen bei chirurgischen Patienten werden von Candida spp. verursacht. Sie sind mit einer Erhöhung der Letalität bei kritisch kranken Patienten assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte beobachtet werden, dass Patienten mit Besiedelung und Patienten mit hohem Besiedelungsgrad eine höhere Letalität hatten, als Patienten ohne Besiedlung und Patienten mit niedrigem Besiedlungsgrad. Diese Beobachtung lässt jedoch keine statistische Wertung zu, da die Datenmenge hierfür zu klein ist. Die Therapieoptionen invasiver Mykosen mit Organbefall erstrecken sich in der Regel auf chirurgische und medikamentöse Therapiemaßnahmen. Die Richtlinien zum Management von Mykosen beziehen sich vorwiegend auf neutropenische Patienten, nur wenige Empfehlungen gelten für Pilzbesiedelungen kritisch kranker Patienten nach abdominalchirurgischer Therapie. Für die Mehrzahl der schweren Pilzinfektionen wird zur Initialtherapie Amphotericin B gefolgt von Fluconazol empfohlen. Bei toxischen Reaktionen auf Amphotericin B werden meist Fluconazol oder Amphotericin B-Lipidpräparate favorisiert. Neuere Studien mit Caspofungin zeigen vielversprechende Therapieoptionen: auch bei Problempatienten mit Neutropenie, bei Patienten mit Candidämie sowie in allen Subgruppenanalysen, z.B. nach Infektionsort, Erreger, vordefinierten Zeitpunkten, war das Echinocandin tendenziell besser wirksam als Amphotericin B. Es musste zudem signifikant seltener wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgesetzt werden. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von Pilzbesiedelungen auf der Intensivstation, die Identifizierung des Patienten „at risk“ für disseminierte Candidiasis und daraus folgend der zeitnahe Einsatz adäquater Therapeutika sind validierenswert, um die Letalität von Patienten im septischen Schock zu senken.
Untersuchungen zur Expression von Uhrengenen in der kortikotrophen AtT-20-Tumorzelllinie der Maus
(2005)
In den unterschiedlichsten Lebewesen, wie Cyanobakterien, Pilzen, Pflanzen und Tieren können tägliche Rhythmen biologischer Aktivität beobachtet werden, die von einem endogenen zirkadianen Oszillator gesteuert werden. Dieser zirkadiane Oszillator residiert bei Säugern im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, unterhält auch unter konstanten Bedingungen einen Rhythmus mit einer Periodenlänge von etwa 24 h und wird unter natürlichen Bedingungen an den täglichen Wechsel der Beleuchtungsverhältnisse über neuronale Signale, die von den Augen kommen, angepasst. Für die Generation dieser endogenen Oszillationen konnte die rhythmische Expression von so genannten Uhrengenen verantwortlich gemacht werden. Nach der heute gültigen Vorstellung bilden diese zusammen mit ihren Proteinprodukten interagierende transkriptionelle-translationale Rückkopplungsschleifen, die für einen vollständigen Durchlauf, bis ein neuer Zyklus beginnt, etwa 24 h brauchen. Dabei aktivieren zwei Transkriptionsfaktoren der bHLH-PAS-Familie, CLOCK und BMAL1, zu Beginn eines zirkadianen Zyklus als Heterodimer über eine hochspezifisches E-Box-Promotorelement die Transkription der Uhrengene Per1-3, Cry1-2 und Rev-Erbα. Im Zytosol bilden die Uhrengenprodukte der CRYs und PERs zusammen mit der Caseinkinase Iε (CKIε) einen heterotrimeren Komplex, der im Kern wiederum die CLOCK-BMAL1-abhängige Transkription blockiert. Überraschend ist, dass nicht nur die Neurone des Schrittmachers im SCN diese Rhythmen endogen produzieren können, sondern auch eine Vielzahl peripherer Zellen, selbst, wenn sie über Jahre in Kultur gehalten wurden. Man nimmt an, dass der Rhythmus peripherer Zellen in vivo sowohl über neuronalen Verbindungen als auch über bisher noch nicht identifizierte humorale Faktoren synchronisiert wird. Es ist bis heute weder geklärt, worin die molekularen Unterschiede peripherer Oszillatoren im Vergleich zum SCN bestehen, noch, wie der Synchronisationsprozess dieser Zellen zu Stande kommt. Auf Grund methodischer Schwierigkeiten bei der Untersuchung des SCN wurde zuletzt vermehrt gefordert, sich diesen Fragen zunächst an Hand eines Modellsystems, wie einer Zellkultur aus immortalisierten Zellen zu nähern. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, ob sich die kortikotrophe hypophysäre AtT-20 Tumorzelllinie der Maus prinzipiell für die Erforschung zirkadianer Rhythmen und deren Synchronisation eignet, d.h. ob sie selbst über eine stimulierbare rhythmische Uhrengen-Expression verfügen. Weiterhin sollte eine geeignete Methode gefunden werden, um zirkadiane Rhythmen auf mRNA-Ebene darzustellen. In einem ersten Schritt wurde über RT-PCR Technik erstmals nachgewiesen, dass die essen-tiellen Uhrengene Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Bmal1, Clock und CK1ε endogen in AtT-20 Zellen exprimiert werden. Für jedes dieser Gene wurde nun eine Variante der quantitativen Real-Time-PCR (RTQ-PCR), die ΔΔCT-Methode, validiert, die bei hohem Probendurchsatz zuverlässig Expressionsunterschiede wiedergeben kann. Durch Stimulation mit Forskolin, ei-nem Aktivator der Adenylatzyklase, konnte in dieser Arbeit dokumentiert werden, dass kulti-vierte AtT-20 Zellen in der Lage sind, eine rhythmische Expression von Uhrengenen mit einer Periodenlänge von etwa 24 h für mindestens drei Tage zu zeigen. Von allen hier untersuchten Uhrengenen wiesen alle diejenigen eine oszillierende Schwankung des mRNA-Gehaltes auf, die auch im SCN rhythmisch exprimiert werden, namentlich Per1-3, Cry1-2, Bmal1. Im SCN kon-stitutiv exprimierten Uhrengene (Clock, Ck1ε) fluktuieren auch nicht in AtT-20 Zellen. Dar-über hinaus antworteten Zellen auf das hier angewandte Stimulationsprotokoll mit einer initia-len Hochregulierung der Transkription für das Uhrengen Per1, das im SCN eine prominente Rolle bei der Anpassung des endogenen Rhythmus an die exogenen Beleuchtungsverhältnisse spielt und dort als Antwort auf synchronisierende Lichtpulse in ähnlicher Weise induziert wer-den kann. Zeitlich korreliert die Zunahme von Per1-Transkripten – ebenfalls der Situation im SCN entsprechend – mit einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB und der Induktion seines molekularen Gegenspielers Icer. Die zeitlich umschriebene Hochregulation der Transkriptionsrate des Repressors Icer während der ersten Stunden nach Applikation des syn-chronisierenden Reizes spricht dafür, dass dieser womöglich in AtT-20, wie auch bereits für Elemente des zirkadianen Systems beschrieben, eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Synchronisationsreizes im molekularen Uhrwerk spielt. Die genaue Analyse der hier erhobenen Expressions-Rhythmen von Uhrengenen und deren zeitliches Verhältnis zueinander deuteten darauf hin, dass in AtT-20 Zellen ein funktionsfähiges zirkadianes Uhrwerk existiert, das dem des SCN in weiten Teilen gleicht. Die Möglichkeiten der Stimulation und Manipulation (z.B. durch Transfektion) erheben AtT-20 Zellen zu einem Modellsystem für die Erforschung der molekularen Abläufe in der zirkadianen Rhythmusgeneration und –synchronisation. Erkenntnisse aus dieser Forschung können in den unterschiedlichsten klinischen Disziplinen wichtige Anwendungsmöglichkeiten finden.