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Hintergrund: Die Tiefe Hirnstimulation ist eine etablierte Therapieoption zur Behandlung von Bewegungsstörungen. Um ein möglichst gutes Ansprechen bei geringen Nebenwirkungen zu erreichen, ist eine optimale Platzierung der Stimulationselektrode unverzichtbar. Für die Optimierung der Elektrodenposition wird in vielen Zentren eine Makrostimulation durchgeführt, die jedoch abhängig von der Mitarbeit des Patienten ist und eine Operation im Wachzustand erfordert.
Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob die intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwellen durch MEP oder Traktographie vorausgesagt werden können und eine Korrelation zur postoperativen Nebenwirkungsschwelle nachgewiesen werden kann.
Methoden: Eingeschlossen wurden die Daten von 42 Patienten, die sich einer Tiefen Hirnstimulation unterzogen hatten. Intraoperativ erfolge neben der Ableitung der Nebenwirkungsschwelle bei der Makrostimulation die Erfassung von MEP. Zusätzlich wurde eine Traktographie zur Darstellung der motorischen Faserbahnen durchgeführt, wobei auch die Daten der nTMS genutzt wurden. Anschließend erfolgte eine Abstandsmessung zwischen der Stimulationselektrode und der motorischen Faserbahn. Wenige Tage postoperativ wurden die Nebenwirkungsschwellen erneut im Rahmen der Ersteinstellung des Neurostimulators erhoben. Die Daten der intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwelle wurden mit den Daten der MEP-Schwellenwerte, dem Faserbahnabstand und den postoperativen Schwellenwerten mittels einer linearen
Regressionsanalyse korreliert.
Ergebnisse: Eine Korrelation zwischen intraoperativer Nebenwirkungsschwelle und MEP konnte nicht nachgewiesen werden. Es ergab sich ein signifikanter Zusammenhang der Abstände der Stimulationselektrode zur motorischen Faserbahn. Die Korrelation mit den postoperativen Nebenwirkungsschwellen ergab einen signifikanten Zusammenhang.
Schlussfolgerung: Die intraoperativen Nebenwirkungsschwellen konnten durch MEP in dieser Studie nicht vorhergesagt werden. Jedoch kann die Traktographie die Makrostimulation ergänzen. Außerdem sollten die intraoperativ gemessenen Nebenwirkungsschwellen mit Vorsicht betrachtet werden, da diese zu einer Überschätzung des therapeutischen Fensters beitragen können.
Aufgrund wachsender Evidenz zu guten Langzeitergebnissen und geringen Komplikationsraten gewinnt die Prostataarterienembolisation (PAE) in der Therapie des Benignen Prostatasyndroms an Bedeutung. Durch ihren hohen technischen Anspruch bedarf es im Vorfeld einer umfassenden Untersuchung der Beckengefäßanatomie. Das Vorliegen eines zum Teil jungen Patientenkollektivs rückt zudem das Einsparen von Strahlung in den Fokus. In diesem Rahmen gewinnt die Magnet-Resonanz-Angiografie (MRA) an Aufmerksamkeit. Obwohl bereits erste Studien Erfolg versprechen, wird die MRA zur PAE-Planung zum Teil kritisch betrachtet, da sie aufwändiger und in der Auflösung unterlegen sei. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Vorteile die MRA im Zuge der PAE-Planung bietet und ob die klinische Effektivität der PAE unbeeinträchtigt bleibt. Weiterhin wurde untersucht, ob eine erfolgreiche MRA-geführte Planung die benötigte Strahlendosis reduziert.
In diese retrospektive Analyse wurden 56 Patienten, die zwischen Januar 2017 und April 2018 im Frankfurter Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie eine PAE erhielten und bei denen ein vollständiger, die Interventionszeit und Strahlungsparameter umfassender Datensatz sowie eine MRA vor der PAE vorlagen, eingeschlossen. Zusätzlich wurden mittels International Prostate Symptom Score (IPSS), Quality of Life (QoL) und International Index of Erectile Function (IIEF) klinische Daten vor und nach der PAE erhoben. In der Magnet-Resonanz-Tomografie (MRT) vor der PAE wurden das Prostatavolumen, die Intravesical Prostatic Protrusion (IPP) und der Prostatic Urethral Angle (PUA) untersucht. Zur Analyse der Prostataarterie wurden Maximum Intensity Projection (MIP) und ein dreidimensionales Modell verwendet. Um die Auswirkungen einer erfolgreichen Urspungsanalyse auf Interventionszeit und Strahlungsparameter zu untersuchen, wurden diese Faktoren zwischen zwei Gruppen verglichen. In der ersten Gruppe konnte die Prostataarterie mittels MRA ermittelt werden, in der zweiten Gruppe war dies v.a. aufgrund von technischen Mängeln der Bildakquisition nicht möglich.
Der Nachweis des Ursprungs gelang bei 84,73% (111 von 131) der Prostataarterien, davon entsprangen 52,25% der A. pudenda interna, 18,92% zusammen mit der A. vesicalis superior, 13,51% seltenen Ursprüngen, 10,81% der A. obturatoria und 4,51% der vorderen Division der A. iliaca interna unterhalb der A. vesicalis inferior. Die Gruppe mit erfolgreicher Ursprungsanalyse mittels MRA zeigte signifikant geringere Werte in Fluoroskopiezeit (-26,96%, p = 0,0282), Dosisflächenprodukt (-38,04%, p = 0,0025) und Eingangsdosis (-37,10%, p = 0,0020). Die PAE bedingte eine signifikante Verbesserung in IPSS (p < 0,0001), Lebensqualität (p < 0,0001) und IIEF (p = 0,0016), dabei konnte der von den Patienten angegebene IPSS-Wert um durchschnittlich 9,42 Punkte (-43,37%) und der QoL-Wert um 2 Punkte (-50,00%) reduziert werden. Das Prostatavolumen (p < 0,0001), IPP (p = 0,0004) und PUA (p < 0,0001) zeigten sich ebenfalls signifikant reduziert. Das Volumen der Prostata schrumpfte um 4,92 ml (-8,35%), die IPP um 1,2 mm (-9,2%) und der PUA um 5,5° (-8,10%). Signifikante Zusammenhänge konnten zwischen IPSS- und QoL-Reduktion (p < 0,0001, r = 0,7555), sowie zwischen Höhe des IPSS vor der PAE und der absoluten IPSS-Reduktion (p = 0,0041, r = -0,4434) nachgewiesen werden.
Die MRA ermöglicht eine strahlungsfreie Analyse des Abgangs der Prostataarterie. Durch diese Auswertung konnte die benötigte Strahlendosis signifikant reduziert werden. Die MRA-geplante PAE erzielte eine deutliche Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität. Die erektile Funktion konnte signifikant verbessert werden. Prostatavolumen, IPP und PUA zeigten zwar signifikante Veränderungen, wiesen jedoch keinen Zusammenhang zu klinischen Entwicklungen auf. Zwischen dem Ausgangsvolumen der Prostata und dem klinischen Ergebnis konnte ebenfalls keine signifikante Korrelation festgestellt werden, jedoch scheint der Ausgangswert des IPSS eine prädiktive Funktion zu haben.
Die MRA-geplante PAE ist klinisch effektiv und ermöglicht durch die Analyse der Prostataarterie eine Reduktion der benötigten Strahlung. Zusammen mit der MRT unterstützt sie die Indikationsstellung und Planung der PAE.
The blood-brain barrier (BBB) protects the brain microenvironment from external damage. It is formed by endothelial cells (ECs) lining the brain vessels, expressing tight junctions and having reduced transcytosis, resulting in a very low paracellular and transcellular passage of substances, respectively (low permeability). The specific BBB phenotype is maintained by Wnt molecules secreted by astrocytes (ACs) that bind to receptors in ECs, and start a molecular cascade that leads to β-catenin translocating to the nucleus and activating the transcription of BBB genes.
An increasing number of studies report BBB dysfunction in Alzheimer’s disease (AD), although the topic is currently under debate. AD is a neurodegenerative condition characterized by brain depositions of Aβ aggregates and Tau neurofibrillary tangles. The aetiology of AD is unknown, although round 5% of all AD cases have a genetic origin. Mutations in APP or PSEN1/2 can lead to Aβ over-production and accumulation, causing familiar AD. There is no cure for AD, as all clinical trials failed during the past years. Consequently, I studied the role of the BBB in AD, aiming to investigate if a BBB dysfunction occurs in AD, and to identify by transcriptomic analysis novel gene regulations happening at the BBB in AD. The final objective was to evaluate the potential of identified BBB genes as therapeutical target.
I used transgenic mice expressing the human APP mutations Swiss, Dutch and Iowa under the control of the neuronal promoter Thy1 (Thy1-APPSwDI) as AD model. In this AD mouse model, I could detect Aβ deposits and memory loss by immunofluorescence (IF) and behavioural tests. Importantly, I identified an increase of BBB permeability to 3-4 kDa dextrans in 6 months, 9-12 months, and 18 months or older AD mice compared to age-matched control wild types (WT), indicating BBB dysfunction in AD mice.
In order to study the BBB transcriptional changes in AD, I sequenced the RNA from 6 and 18 months old AD and WT mouse brain microvessels (MBMVs), as well as of FACS-sorted ECs, mural cells (MuCs), ACs, and microglia (MG) in collaboration with GenXPro, a company specialized in 3’ RNA sequencing. Currently, no transcriptomic datasets of ECs and MuCs are publicly available, suggesting that this is the first study sequencing those cell types in the context of AD.
The analysis of sequencing data from MBMVs and ECs revealed a Wnt/β-catenin repression, and an increase of inflammatory genes like Ccl3 in ECs, that could explain the BBB dysfunction observed in AD mice. Furthermore, the sequencing data from MuCs identified a set of 11 genes strongly regulated in both 6 and 18 month AD groups. Three of those 11 genes are known to be involved in inflammatory processes, demonstrating that inflammation affects and plays an important role in MuCs and ECs during AD.
Thanks to published sequencing data, some up-regulated MG genes in AD are well known and recognized, such as Trem2 and Apoe. Those genes were found in the FACS-sorted MG data as well, validating the AD model and with it, the other novel sequenced datasets. Importantly, one of the most strongly AD-regulated genes in MBMV and MG samples was Dkk2, a member of the Dickkopf family of secreted proteins known to be involved in Wnt signalling modulation. Importantly, a dual luciferase reporter assay proved that Dkk2 is a Wnt inhibitor. A preliminary immunohistochemistry examination of DKK2 in human brain autopsy tissue from an AD patient and age-matched control revealed a stronger DKK2 immunoreactivity in the AD brain.
In order to answer the question whether a rescue of BBB function would ameliorate AD symptoms, I made use of a tamoxifen-inducible transgenic mouse line to activate the Wnt/β-catenin pathway specifically in ECs, leading to a gain of function (GOF) condition (Cdh5-CreERT2+/–/Ctnnb1(Ex3)fl/fl). This mouse line was then crossed with the AD line, creating AD/GOF and AD/control groups.
AD/GOF mice performed better in a Y-Maze memory test than AD/controls when the Wnt/β-catenin pathway was induced before AD onset, indicating a protective effect. Moreover, the finding implies that shielding BBB functioning in AD further protects the brain from AD toxic effects, suggesting an important role of brain vasculature in AD and its potential as therapeutic target.
Synaptic plasticity is the activity dependent alteration of the composition, form and strength of synapses and believed to be the underlying mechanism of learning and memory formation. While initial changes in synaptic transmission are caused by second messenger signaling pathways and rapid modifications in the cytoskeleton, to achieve stable and persistent changes at individual synapses, the expression of new mRNAs and proteins is required. The central dogma postulated that the cell body is the only source of newly synthesized proteins. For neurons, with their unique morphology, this meant that proteins would need be transported long distances, often hundreds of microns, to reach their destined locations in dendrites and at spines. To overcome this limitation, neurons have developed a strategy to regulate protein synthesis locally by distributing thousands of mRNAs into neuronal processes and use them for local protein synthesis. Ample research has demonstrated the importance of local protein synthesis to many forms of long-term synaptic plasticity. One potential regulator of mRNA localization and local translation in neurons are non-coding RNAs. Intensive work over the past decades has highlighted the importance of non-coding RNAs in many aspects of brain function. The aim of this thesis is to obtain a better understanding of the role of non-coding RNAs in synaptic function and plasticity in the murine hippocampus. For this, we focused our studies on two classes of non-coding RNAs.
In the first part of my thesis, I describe our efforts on characterizing circular RNAs, a novel and peculiar family of non-coding RNAs, in the murine hippocampus by combining high throughput RNA-Sequencing with fluorescence in situ hybridization. Furthermore, we investigated the mechanisms of circular RNA biogenesis in hippocampal neurons by temporarily inhibiting spliceosome activity and analyzing the differentially regulated circular RNAs.
Kognitive Beeinträchtigungen (KB) sind ein häufiges Symptom bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS). Diese führen im Alltags- und Berufsleben oft zu Einschränkungen. In der Standarddiagnostik der Multiplen Sklerose fehlt es aktuell an validierten, zeitsparenden, kostengünstigen sowie sprach- und bildungsunabhängigen Screening-Verfahren von KB. Ziel des Screenings ist es zu diskriminieren, welche Patienten einer ausführlichen neuropsychologischen Diagnostik unterzogen werden sollten. Als mögliche neue Screening-Verfahren wurden erstens die Sound-induced Flash Illusion (SiFI) als Paradigma multisensorischer Integration und zweitens das visuelle Suchverhalten anhand von Bildern natürlicher Umgebungen mit Hilfe der Technik des Eyetrackings (ET) verwendet.
Mittels SiFI wurden 39 Patienten mit schubförmiger (relapsing-remitting) MS (RRMS) und 16 primär- bzw. sekundär-progrediente (progressive) MS-Patienten (PMS) versus 40 gesunde Kontrollen (healthy controls, HC) auf eine verlängerte Perzeption der Illusion getestet. Im ET Versuch wurden 36 RRMS- und 12 PMS-Patienten versus 39 HC auf abweichende Fixationszeiten und Genauigkeiten untersucht. Um Zusammenhänge zwischen den Testleistungen der SiFI bzw. des ET und kognitiven Beeinträchtigungen herstellen zu können, wurde eine ausführliche neuropsychologische Testung durchgeführt.
Insgesamt nahmen MS-Patienten die Illusion der SiFI häufiger wahr als HC. Insbesondere PMS-Patienten erfuhren die Illusion bei großen Interstimulus-Intervallen signifikant öfter als HC. Zusätzlich ist bei MS-Patienten eine erhöhte Prädisposition, die Illusion der SiFI wahrzunehmen mit einem unterdurchschnittlichen Abschneiden in der neuropsychologischen Testung assoziiert. Des Weiteren ist die SiFI sprach- und bildungsunabhängig, kostengünstig und unterliegt bei Mehrfachtestung keiner Lerneffekte.
Beim ET zeigten MS-Patienten im Vergleich zu HC signifikant veränderte Fixationszeiten und reduzierte Genauigkeiten bei der Betrachtung von Bildern natürlicher Umgebungen. Beeinträchtigtes visuelles Suchverhalten war ein Prädiktor für eine verlangsamte Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit in der neuropsychologischen Testung. Zudem konnte anhand der ET-Daten zwischen RRMS- und PMS-Patienten diskriminiert werden.
Zusammenfassend bestätigte die Studie, dass durch die SiFI erfasste multisensorische Integration und durch ET analysiertes visuelles Suchverhalten geeignet sind, um KB bei MS-Patienten zu screenen. Insbesondere lieferte die Testleistung der SiFI einen robusten Bezug zum Abschneiden in der neuropsychologischen Testung. Gleichzeitig war durch die Analyse von visuellem Suchverhalten eine Vorhersage über den Krankheitsprogress möglich. Diese Forschungsergebnisse liefern Evidenz, um beide Methoden nach ergänzender Forschungsarbeit potentiell in den klinischen Alltag integrieren zu können. Eine frühe Detektion von KB bei MS-Patienten ist von hoher Relevanz, um lange eine hohe Lebensqualität zu gewährleisten. Daher können Erkenntnisse dieser Studie genutzt werden, um den Krankheitsverlauf langfristig positiv zu beeinflussen.
Die Forschung beschrieben in dieser Dissertation ist ein Teil der "European Research and Innovation Programme - PEARRL", und wurde von Horizon 2020 Marie Sklodowska-Curie actions der Europäischen Union, unter Förderungsnummer 674909 unterstützt.
In den letzten Jahren, wurde Senkung der Intensität der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung beobachtet, da die Weiterentwicklung der Wirkstoffmolekülen hinzu einer "handlichen" Formulierung viele Schwierigkeiten aufweist. Meiste der neuen Wirkstoffkandidaten, die sich in Entwicklung befinden, haben suboptimale Eigenschaften in Bezug zur Löslichkeit und Auflösung und zeigen schlechte Bioverfügbarkeit, wenn eingenommen. Deswegen verlangen meiste neue Wirkstoffkandidate einen besonderen Ansatz in Bezug auf Formulierung, um akzeptable orale Bioverfügbarkeit zu erreichen. Diese neue Formulierungen werden meistens als “bio-enabling” Formulierungen bezeichnet und werden in Heilmittelentwicklung immer häufiger verwendet.
Hauptziel dieser Dissertation ist zu erforschen ob, durch Verbinden von biorelevanten in vitro Werkzeugen mit in silico Modeling und Simulationen, die in vitro Löslichkeit und Auflösung von bio-enabling Formulierungen mechanistisch erkläert und besser verstanden werden kann und somit eine erfolgreiche Simulation von in vivo Leistung erreicht werden kann.
Als Erstes wurden die physiologische Parameter, die die pharmakokinetik oraler Formulierungen beeinflüssen, identifiziert, indem die Auswirkung der Wirkstoffe, die zur Behandlung Magen-Darm-Krankheiten genutzt werden, sowie deren Pharmakokinetik, beurteilt wurde. Unter anderem wurde pH als einer der entscheinenden phyisiologischen Parameter erkannt, da es die Pharmakokinetik peroral verabreichter Stoffe signifikant beeinflüssen kann.
Als zweiter Schritt, mit besonderer Beachtung auf die Verwendung der biorelevanten in vitro Werkzeugen für die Erforschung der in vivo Auflösungsprozesse von bio-enabling Formulierungen, Fokus auf die biorelevante Medien und in vitro Apparaturen, die mögliche Prezipitationskinetik einschätzen können, wurde gesetzt. Biorelevante Medien sind wässrige Flüssigkeiten, die die Zusammensetzung der gastrointestinaler Flüssigkeiten nachmachen und für die Auflösungsuntersuchungen genutzt werden. Bis heute beinhalten die Aspirationsstudien die wichtigsten Hinweise und Informationen für den Design biorelevanter Medien. Es wurde beobachtet, dass die berichteten Werte mancher phyisiologisher Parameter erhebliche Unterschiede zwischen den Aspirationsstudien zeigen. Deswegen wurde untersucht, ob die Ergebnisse durch die Auswahl an Methodologie, die für die Entnahme und die Auswertung der Proben genutzt worden sind, beeinflusst werden können, wobei besondere Aufmerksamkeit den pH und der Pufferkapazität geschenkt wurde. Es wurde gezeigt, dass Unterschiede im Prozess der Probenhandhabung, z.B. Zentrifugieren und Lagerung einen deutlichen Einfluss auf die gemessenen Werte haben kann. Ausserdem, wurden in dieser Arbeit die in vitro Setups, die bisher in der Literatur zur Beurteilung der Übersättigung u.o. Ausfällung von Arzneimitteln im oberen Magen-Darm-Trakt vorgeschlagen wurden, überprüft und ihre Nützlichkeit und aktuelle Anwendung bewertet.
Nach Behebung der oben genannten Probleme, wurden zwei Fallbeispielformulierungen ausgewählt, um die Haupthypothese zu untersuchen. Die erste Formulierung ist auf den Markt unter dem Namen EMEND® und enthält den Wirkstoff in Nanoform. Die zweite Formulierung wird als INTELENCE® vermarktet und ist eine amorphe feste Dispersion des Wirkstoffs Etravirin. Durch die Wahl zwei unterschiedlicher Formulierungsansätzen konnten unterschiedliche Fallszenarien untersucht werden, wodurch umfassendere Vorschläge für die Bewältigung der Herausforderungen bei in vitro Experimenten und in silico Modelling mit bio-enabling Formulierungen möglich waren.
Bezogen auf den in dieser Dissertation beschriebenen Ansatz, ein mechanistisches Verständnis des in vivo Absorptionsprozesses, sowie eine erfolgreiche Simulation der nach der Verabreichung resultierenden Plasmaprofile einer bio-enabling-Formulierung der Nanoskala- und einer amorphen festen Dispersion wurde erreicht. Darüber hinaus wurden mögliche Wege vorgeschlagen, um einige Herausforderungen im Hinblick auf die Entwicklung von PBPK-Modellen für biofähige Formulierungen anzugehen. Diese Arbeit zeigt die mögliche Anwendung und Bedeutung der Absorptionsmodellierung für die rationale Formulierungsentwicklung und für die Stärkung des Wissens über Bio-Heilmittel in Bezug auf bio-enabling Formulierungen. Mithilfe dieses Ansatzes können die wesentlichen Parameter identifiziert werden, die das pharmakokinetische Verhalten schwerlöslicher Wirkstoffe beeinflussen, die als bio-enabling Formulierungen formuliert sind, und ermöglichen wiederum eine robuste Vorhersage der klinischen Ergebnisse.
Fokus meiner Doktorarbeit ist die Anwendung und Entwicklung NMR-spektroskopischer Methoden zur Charakterisierung zeitabhängiger Strukturänderungen von Biomolekülen – von lokalen dynamischen Veränderungen bis zur vollständigen Rückfaltung von Proteinen – und fasst die Ergebnisse meiner drei wichtigsten PhD-Projekte zusammen.
In meinem ersten Projekt habe ich die Leistung eines Temperatursprung-Probenkopfs – mit dem Proben mit hoher Salzkonzentration schnell erwärmt werden können – mithilfe einer Hochfrequenzspule technisch optimiert. Die optimierten Radiofrequenz-Bestrahlungsparameter, Lösungsmittel-bedingungen und der reduzierte Arbeitszyklus führten zu einem Temperatursprung von 20 °C in 400 ms. Ich habe eine Cystein-freie Mutante von Barstar hergestellt, die nach Zugabe von Harnstoff bei 0 °C kalt denaturiert werden kann, während sie ihren gefalteten Zustand bei 30 °C hält. Dadurch wurde auch ermöglicht, dass der Rückfaltungsprozess hunderte Male ohne Abbau oder Aggregation wiederholt werden kann. Die Kombination von reversibler Rückfaltung und rascher Temperaturänderung des kalt denaturierten Barstars ermöglichte die Entwicklung eines neuen kinetischen Experiments, bei dem der Rückfaltungsprozess von Barstar mit einem zweidimensionalen Echtzeit-NMR in hoher Zeitauflösung untersucht wird. Die vollständige Rückgratresonanzzuweisung wurde sowohl für den gefalteten als auch für den kalt denaturierten Zustand von Barstar durchgeführt und ergab, dass in der denaturierten Form beide Prolin-Reste einen gemischten Konformationszustand aufweisen. Dabei befindet sich die Tyr47-Pro48-Amidbindung im ungefalteten Zustand hauptsächlich in trans-, während im gefalteten Zustand in der seltenen cis-Konformation. Das neue hochauflösende kinetische Experiment zeigte, dass die Rückfaltung von Barstar durch die trans-cis-Isomerisierung der Tyr47-Pro48-Amidbindung verlangsamt wird, was sowohl die Sekundärstruktur als auch die Bildung der Tertiärstruktur beeinflusst. Basierend auf diesen Ergebnissen konnte ich einen plausiblen Faltungsmechanismus für den langsamen Faltungsweg von kalt denaturiertem Barstar skizzieren. Durch Änderung der Zeitparameter des Heizungszyklus wurde erreicht, dass die Tyr47-Pro48-Amidbindung im ungefalteten Zustand in der cis-Konformation bleibt und daher der schnelle Faltungsweg dominant wird. Das Starten des Magnetisierungstransfers vor der Temperaturänderung ermöglichte die Aufzeichnung eines Spektrums, das den entfalteten Zustand mit dem gefalteten Zustand korreliert. Dieses Spektrum ermöglichte quantitative Analysen des schnellen Faltungsweges und lieferte sogar indirekte Hinweise auf einen Zwischenzustand. Diese Methode aus Kombination von schnellem Temperatursprung und Kaltdenaturierung zeigt ein hohes Potenzial, Proteinfaltung auf atomarer Ebene experimentell zu untersuchen und ein tieferes Verständnis verschiedener Faltungswege zu erlangen.
In meinem zweiten Projekt – das Teil einer interdisziplinären Forschung war – konzentrierte ich mich auf die NMR-spektroskopische Charakterisierung von Nukleinsäuren, die mit einer photolabilen Schutzgruppe modifiziert wurden. Zuerst wurde mithilfe homonuklearer Korrelationsexperimente eine vollständige Protonresonanzzuweisung erreicht. Danach wurde die relative Konfiguration der photolabilen Schutzgruppen bestimmt basierend auf einer dreidimensionalen Modellstruktur und spezifischer NOE-Korrelationen. Des Weiteren wurde ein Strukturmodell unter Verwendung von NOE-Einschränkungen berechnet. Dieses Strukturmodell zeigte eine eingeschränkte Rotation um die CN-Bindung zwischen dem Käfig und der Nukleobase. Das Modell zeigte auch, dass der Käfig in der Hauptrille positioniert ist und nicht in das Lösungsmittel herausklappt. Im Vergleich zu einem zuvor charakterisierten NPE-Käfig führte die erhöhte Größe zu einer weiteren Senkung des Schmelzpunkts, zeigte jedoch einen geringeren Schmelzpunktunterschied zwischen der S- und der R-Konfiguration des Käfigs, wobei die S-Konfiguration zu einer größeren Reduktion des Schmelzpunktes führt. Dieser Trend wurde weiter untersucht und durch ein Screening unterstützt. Durch selektive Wasserinversions-Rückgewinnungsexperimente konnte ich auch zeigen, dass der Käfig die lokale Stabilität nur bis zu einer Entfernung von zwei benachbarten Basenpaaren von der Modifikationsstelle verringert. Die NOE-Daten dienten auch als guter Bezugspunkt, um die Qualität molekulardynamischer Simulationen zu testen, mit denen zusätzliche Käfigdesigns untersucht wurden. Die Kombination aus Synthese, NMR-Spektroskopie und MD-Simulationen ermöglichte bis jetzt die detaillierteste Untersuchung des Effekts vom Einbau eines einzelnen Käfigs zur Destabilisierung der DNA-Sekundärstruktur. Dabei wurden Einschränkungen des möglichen Designs aufgedeckt, aber auch die Entwicklung einer neuen, effizienteren Struktur ermöglicht.
Mein drittes Projekt konzentrierte sich auf die Charakterisierung eines RNA-Modellsystems. NMR-spektroskopische Daten von kleinen RNA-Modellsystemen – wie NOE, skalare Kopplungen, kreuzkorrelierte Relaxationsraten und RDC – sind eine unschätzbare Referenz für MD-Simulationen, obwohl die Menge der verfügbaren Literaturdaten – bis jetzt – sehr begrenzt ist. ...
Hintergrund: Den derzeitigen Therapiestandard in der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms stellen die radikale Prostatektomie und perkutane Radiotherapie dar. Aufgrund der besonderen Strahlenbiologie des PCa (α-/β-Wert 1,5 Gy) ist von einer höheren Sensitivität gegenüber einer Hypofraktionierung auszugehen. Die aktuellen Literaturdaten zeigen eine Nichtunterlegenheit der moderaten Hypofraktionierung gegenüber dem konventionellen Regime, jedoch sind Langzeitergebnisse hinsichtlich der Spättoxizität noch spärlich. In dieser Arbeit werden onkologische Ergebnisse sowie GI-/ und GU-Toxizität nach moderat hypofraktionierter, intensitätsmodulierter (IMRT/VMAT) und bildgeführter (IGRT) Radiotherapie mit simultan integriertem Boost (SIB) in einem universitären Tumorzentrum untersucht.
Patienten und Methoden: In den Jahren 2010 bis 2016 wurden an der Uniklinik Frankfurt 170 Patienten mit histologisch gesichertem lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa (T1-4, N0-1, M0) mittels moderat hypofraktionierter EBRT in IG-IMRT- bzw. IG-VMAT- und SIB-Technik behandelt. Alle Patienten wurden nach D’Amico-Klassifikation stratifiziert und risikoadaptiert therapiert. Die GI- und GU-Toxizität wurde gemäß CTC v4.0 wöchentlich unter der Therapie und während der Nachbeobachtungszeit erfasst. Ein biochemisches Rezidiv wurde definiert als PSA-Nadir + 2 ng/ml. Die Nachbeobachtung erfolgte 6-8 Wochen, 2-3 Monate und 6 Monate nach Radiotherapie sowie anschließend mindestens einmal jährlich. Die Datenauswertung erfolgte retrospektiv. Für die statistischen Analysen wurden die Software-Programme Excel und SPSS verwendet. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalysen wurden mittels Log-Rank-Test verglichen und bei signifikanten Unterschieden in eine Cox-Regression-Analyse aufgenommen. Ein möglicher Zusammenhang zwischen dosimetrischen/klinischen Parametern und GI-/GU-Toxizität wurde mittels Chi-Quadrat-Test nach Pearson geprüft. Für alle durchgeführten Analysen galt ein p-Wert von <0,05 als statistisch signifikant. Ergebnisse: Patienten der low-risk- (n = 15) sowie intermediate- und high-risk-Gruppe mit Z.n. TURP (n= 14) erhielten eine GRD von 73,6 Gy für das PTV1 bzw. 58,24 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 32 Fraktionen. Patienten der intermediate- (n = 70) und high-risk- (n = 71) Gruppe erhielten eine GRD von 75,9 Gy (PTV1) bzw. 60,06 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 33 Fraktionen. Eine zusätzliche Bestrahlung des LAG (PTV3) mit einer GRD von 46,0 Gy und 1,84 Gy Einzeldosis in 25 Fraktionen erhielten alle Patienten mit radiologischer cN1-Situation bzw. im Falle eines LK-Befallsrisikos von >20% nach Roach-Formel (n = 86). Eine (neo-) adjuvante AHT erhielten insg. 98 Patienten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 36 Monate (Range: 5-84 Monate). Die 24-, 36-, und 60-Monate-ÜLR lagen in der IR-Gruppe bei 98,4%, 96,1% bzw. 89,7% (OS), 98,6% bzw. 94,9% (BC), 97% bzw. 84,5% (DFS) und 98,6% (FFM), in der HR-Gruppe bei 93,1% bzw. 88,8% (OS), 89%, 84,7% bzw. 75,3% (BC), 82,5%, 74,2% bzw. 65,9% (DFS) und 98%, 95,7% bzw. 84,8% (FFM). Weder für die AHT noch die RT des LAG konnte eine Verbesserung des OS, DFS, FFM sowie der BC gezeigt werden. Eine Akuttoxizität Grad 2 trat bei 6,5% (GI) bzw. 16,5% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 0% (GU) auf. Eine Spättoxizität Grad 2 trat bei 2,9% (GI) bzw. 12,4% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 1,2% (GU) auf.
Schlussfolgerung: Mit Implementierung der moderat hypofraktionierten EBRT nach o.g. Schema (73,6 Gy (79,9 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) bzw. 75,9 Gy (82,4 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) konnten im Rahmen dieser retrospektiven Kohortenstudie sehr gute Ergebnisse für intermediate- und high risk-Patienten des lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa hinsichtlich der onkologischen Endpunkte sowie der GI-/GU-Toxizität, vergleichbar mit den besten Ergebnissen aktueller Publikationen, erzielt werden. Diese Ergebnisse bekräftigen die zunehmende Anwendung dieser Bestrahlungstechnik. Die Kohorte sollte zur Validierung der Ergebnisse weiter expandiert und mit einer längeren Nachbeobachtungszeit erneut ausgewertet werden.
Muskelskeletterkrankungen (MSE) sind die Hauptursache für Arbeitsunfähigkeit bei Büroangestellten in Deutschland. Die Produktionsausfallkosten für MSE beliefen sich im Jahre 2017 auf 17,2 Milliarden Euro. Neben haltungsbezogenen Risikofaktoren wie die statische Körperhaltung am Büroarbeitsplatz, konnten zunehmend psychische Stressoren wie Termin- und Leistungsdruck als Risikofaktoren identifiziert werden. Arbeitgeber versuchen mittels verhaltens- und verhältnispräventiven Maßnahmen im Rahmen der (BGF) am Arbeitsplatz zur Prävention beizutragen. Insbesondere Bewegungsprogramme führen nachweislich zu einer Verringerung von MSE und Stress sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Vielversprechend sind untere andrem auch Dehninterventionen wie die wenigen bislang veröffentlichten Studien zeigen. Das „five-Business“ Dehnprogramm, dass an einem Gerät durchgeführt wird, wurde speziell für die Anwendung im Büro konzipiert und beinhaltet fünf einfache Übungen für den Rumpf. Ziel dieser Studie war es daher, die Auswirkungen des "five-Business" Trainingsprogramms für Büroangestellte auf MSE, die Lebensqualität und die Beweglichkeit zu untersuchen.
Im Rahmen der hier vorgestellten Promotionsarbeit wurde zunächst eine konkrete Methode entwickelt (Publikation 1) und anschließend der Effekt dieses Dehntrainings auf die Lebensqualität untersucht (Publikation 2). Insgesamt nahmen 313 Büroangestellte (173m/137f) mit einem Durchschnittsalter von 43,37 ± 11,24 (SD) Jahren, einer Körpergröße von 175,37 ± 9,35 cm und einem Gewicht von 75,76 ± 15,23 kg sowie einem durchschnittlichen BMI von 24,5 ± 3,81 kg/m2 freiwillig an dieser Interventionskontrollstudie teil. Die 158 Teilnehmenden der Interventionsgruppe absolvierten das Dehntraining zweimal wöchentlich für etwa zehn Minuten über eine Dauer von 12 Wochen. Die Kontrollgruppe hingegen sollte ihrem gewöhnlichen Alltag weiter nachgehen. Der Short-Form-36 Fragebogen (SF-36) wurde verwendet, um die Effekte der Intervention zu Beginn und nach 12 Wochen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu evaluieren. Nach 12 Wochen Dehntraining traten signifikante Verbesserungen in den Bereichen mentaler Summenscore (p=0,008), körperliche Funktionsfähigkeit (p<0,001), körperliche Schmerzen (p=0,01), Vitalität (p=0,025), Rolleneinschränkungen aufgrund körperlicher Probleme (p=0,018) und psychische Gesundheit (p=0,012) auf. Die Ergebnisse zeigen, dass das Dehntraining nicht nur physische Gesundheitsparameter beeinflusst, sondern ebenfalls positive Effekte bei psychischen Gesundheitsparametern hervorruft. Das Dehntraining ermöglicht demnach sowohl auf physischer als auch auf psychischer Ebene eine Entspannung. Daher deuten die Ergebnisse insgesamt darauf hin, dass ein 12-wöchiges Dehnprogramm geeignet ist, die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Büroangestellten zu verbessern. Es kann geschlussfolgert werden, dass ein solches Dehnprogramm als präventive und rehabilitative Maßnahme in der betrieblichen Gesundheitsförderung geeignet sein kann, um aktuelle Herausforderungen des zunehmenden Wettbewerbs und steigenden Produktivitätsanforderungen am Arbeitsplatz entgegenzuwirken.
Seit der Entdeckung des HI-Virus in 1983, wurden diverse Beobachtungen zu neurologischen Komplikationen bei infizierten Patienten publiziert. Dabei standen initial lebensbedrohliche Komplikationen wie opportunistische Infektionen oder cerebrale Lymphome im Vordergrund. In Zeiten der antiretroviralen Therapie rücken jedoch vermehrt andere, chronisch verlaufende Folgen der Erkrankung in den Fokus. Neurokognitive Störungen bei HIV-infizierten wurden bereits erstmals im Jahre 1986 beschrieben. Seitdem wurden neben der manifesten HIV-assoziierten Demenz auch mildere Einbußen im kongitiven Bereich - sogenannte HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) - klassifiziert, deren Diagnostik mittels diverser neuropsychologischer Testungen erfolgen kann. Hierfür sind geeignete Screening-Tools notwendig, die entsprechenden Anforderungen entsprechen sollten. Einheitliche Empfehlungen für einen bestimmten Test finden sich jedoch in aktuellen Leitlinien und Publikationen nicht. Die vorliegende Arbeit wurde zur Evaluation des MoCA-Tests (Montreal Cognitive Assessment) zur Detektion HIV-1-assoziierter neurokognitiver Störungen angefertigt.
Hierfür wurde der MoCA-Test an 89 HIV-infizierten Männern und Frauen zwischen 21 und 64 Jahren des HIV-Centers Frankfurt am Main durchgeführt und die Ergebnisse mit der gut validierten HIV-Demenz-Skala verglichen. Zudem wurde der Einfluss verschiedener Faktoren wie Geschlecht, Alter, CDC-Stadium, antiretrovirale Therapie, Dauer der HIV-Infektion, CD4-Zellzahl, Viruslast, HCV-Koinfektion, Bildung, Risikogruppenzugehörigkeit, Alkoholkonsum und CPE-Score untersucht.
Der Vergleich zwischen den absoluten Ergebnissen der HDS und des MoCA ergab einen hochsignifikanten statistischen Zusammenhang. Ein statistischer Zusammenhang konnte auch für die Parameter Alter, medikamentöse HIV-Therapie, Dauer der HIV-Infektion zum Untersuchungszeitpunkt sowie Bildung errechnet werden. Die relativen MoCA-Testergebnisse wurden sowohl mit einem Cut-off-Wert von 10 als auch einem Cut-off-Wert von 14 der HDS verglichen.
In Zusammenschau der Ergebnisse korreliert der MoCA-Test auf Grundlage der erhobenen Daten mit der HDS, wobei die Sensitivität in Bezug auf mildere kognitive Störungen niedriger als wünschenswert ist. Eine manifeste HIV-Demenz kann zuverlässig diagnostiziert werden, bei der Diagnostik von milderen Funktionseinschränkungen bestehen jedoch Limitationen. Auf Grund der einfachen Durchführung stellt er ein akzeptables alternatives Screening-Tool dar, wobei Personen mit auffälligen Testergebnissen einer weiteren neuropsychologischen Testung zugeführt werden sollten.
This dissertation presents the development of a new radio frequency quadrupole (RFQ) structure of the 4-rod type with an operating frequency of 108 MHz for the acceleration of heavy ions with mass-to-charge ratios of up to 8.5 at high duty cycles up to CW operation ("continuous wave") at the High Charge Injector (HLI) of the GSI Helmholtz Centre for Heavy Ion Research in Darmstadt.
The need to develop a completely new RFQ for the HLI arises from the fact that with the previously designed and built 4-rod RFQ structure, which was commissioned at the HLI in 2010 as part of the planned HLI upgrade program, the desired operating modes in both pulsed and CW operation could not be achieved even after several years of operating experience and considerable efforts to eliminate or at least mitigate the severe operational instabilities. Mechanical vibrations of the electrodes, which result in strong modulated power reflection, as well as the high thermal sensitivity proved to be particularly problematic.
In addition to the RF design of the new RFQ by simulations performed with the CST Microwave Studio software, the focus of the investigations fell on the mechanical analysis of vibrations on the electrode rods caused by RF operation, for which the ANSYS Workbench software was used. Due to the high thermal load of the RFQ structure of more than 30 kW/m in CW operation, an accurate analysis of the thermal effects on electrode deformation as well as resulting frequency detuning of the resonator is also required, which was investigated by simulations within the capabilities of CST Mphysics Studio.
Based on the results of the design studies carried out by simulations and the thereby achieved design optimizations, a 4-rod RFQ prototype with 6 stems was finally manufactured, on which most of the properties expected from the simulations could be validated by measurements of the RF characteristics as well as of the vibration behavior.
Finally, based on the results of the pre-tests and considering a newly developed beam dynamics concept, a completely revised RF design for a new full-length HLI-RFQ was derived from the prototype design.
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Trotz intensiver Forschungsbemühungen inklusive zahlreicher Therapiestudien liegt die mediane Gesamtüberlebenszeit selbst von Patienten in gutem Allgemeinzustand noch immer unter zwei Jahren. Deshalb ist die Erforschung möglicher Resistenzmechanismen sowie neuer therapeutischer Angriffspunkte dringend erforderlich, um effizientere Therapien zu entwickeln.
Insbesondere der Tumormetabolismus hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung in der Krebsforschung gewonnen. Hier zeigte sich in anderen Tumorentitäten, dass der Metabolismus der Aminosäure Serin, insbesondere des Schlüsselenzyms der Serin-Biosynthese, der 3-Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein kann. Wir stellten uns die Frage, ob auch im Glioblastom der Serinstoffwechsel von Bedeutung für Wachstum und Überleben der Tumorzellen ist und ob dieser somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen kann.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden initial verschiedene Tumorzelllinien hinsichtlich ihrer basalen Expression von PHGDH und weiterer Schlüsselenzyme des Serinstoffwechsels auf mRNA- und Protein-Ebene analysiert. Anschließend wurde untersucht, ob sich die Expression dieser Enzyme durch Zellstress verändert. Zur weiteren Evaluierung der PHGDH als möglichem Ansatz für neue Therapien wurde deren Aktivität pharmakologisch und genetisch inhibiert. In Wachstumsanalysen wurde ferner die Abhängigkeit der Zellen von verschiedenen Serinquellen untersucht. Unter Bedingungen des Tumormikromilieus wurden Zelltod- und Redox-Stress-Parameter untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse durch eine PHGDH-Überexpression validiert.
Die basalen Expressionsniveaus der PHGDH unterschieden sich in den fünf analysierten Gliomzelllinien. Es zeigte sich keine Korrelation mit der Expression der
Serinhydroxymethyltransferase 1 und 2 (SHMT 1 und 2, zytoplasmatische bzw. mitochondriale Isoform), welche ebenfalls Schlüsselenzyme im Serinstoffwechsel sind. Unter Zellstress, welcher mittels Hypoxie oder Aktivierung des Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) induziert wurde, zeigte sich ein Anstieg der Expression von PHGDH und SHMT2. Im nächsten Schritt erfolgten Versuche mit CBR-5884, einem pharmakologischen Inhibitor der PHGDH. CBR-5884 reduzierte signifikant die intrazellulären Serin- und Glycin-Spiegel. Parallel zeigte sich eine dosisabhängige, signifikante Reduktion des Zellwachstums in allen getesteten Linien, ohne eine Induktion von Zelltod. Zelllinien mit niedriger PHGDH-Expression wurden zusätzlich bereits durch Entzug von Serin aus dem Kulturmedium signifikant in ihrem Wachstum gehemmt. Unter realistischen Bedingungen des Tumormikromilieus mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel zeigte sich unter zusätzlicher PHGDH-Inhibition mittels CBR-5884 ein signifikanter Anstieg von Zelltod-Parametern und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) einhergehend mit einer reduzierten NADPH/NADP+-Ratio. Die Ergebnisse der pharmakologischen PHGDHInhibition konnten durch eine PHGDH-Gensuppression reproduziert werden.
Umgekehrt bestätigte eine genetische PHGDH-Überexpression den protektiven Effekt eines aktiven Serinmetabolismus für die Tumorzellen.
Zusammenfassend zeigte sich in unseren Versuchen, dass unter Bedingungen des Tumormikromilieus einige Gliomzell-Linien den Serinmetabolismus induzieren, was einen protektiven Effekt für das Überleben unter widrigen Mikromilieusbedingungen zu haben scheint. Umgekehrt reduzierte eine Inhibition der PHGDH als Schlüsselenzym der Serinsynthese unter diesen Bedingungen das Wachstum von Glioblastom-Zellen und induzierte gleichzeitig Zelltod und Redoxstress. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere präklinische Testung in in vivo Modellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Serinmetabolismus einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapiestrategien im Glioblastom darstellen könnte.
Das Risiko bakterieller Infektionen durch Thrombozytenkonzentrate (TKs) ist derzeit immer noch das höchste in der Transfusionsmedizin. Dies wird hauptsächlich durch die empfindliche Physiologie der Thrombozyten und die damit verbundene erforderliche Lagerung dieser Produkte bei Raumtemperatur von 22°C ± 2°C bedingt, welche eine optimale Wachstumsbedingung für Bakterien darstellt. Mit Hilfe von predonation sampling und gewissenhaft durchgeführter Hautdesinfektion beim Spender wurden die Grundlagen zur Optimierung der bakteriellen Sicherheit von Thrombozytentransfusionen geschaffen. Allerdings ist die Übertragung von Bakterien bei der Punktion des Spenderarms immer noch die Hauptursache für bakterielle Kontamination von Thrombozytenspenden. In selteneren Fällen ist eine latente Bakteriämie des Spenders ursächlich. Denkbar ist auch eine Verunreinigung bei der Produktion.
Die Studie, welche in drei Phasen verlief, sollte die bakterielle Sicherheit von Thrombozytenkonzentraten und somit auch die Patientensicherheit dieser Produkte verbessern und gleichzeitig die Ressource „Thrombozytenkonzentrat“ optimieren.
In Phase 1 wurden drei zufällig gehäufte Transfusionszwischenfälle des Jahres 2016 untersucht und Wachstumskinetiken der verursachenden Keime erstellt. Es konnte bestätigt werden, dass Hautkeime weiterhin eine relevante Ursache bakterieller Verunreinigung darstellen. Eine Erweiterung des Spenderfragebogens bezüglich der Abfrage eines Risikos für die Übertragung multiresistenter Erreger und Kontakt zu besonderen tierischen Risikogruppen sowie die Einführung einer Mundraumkontrolle bei der ärztlichen Untersuchung könnten das Risiko der bakteriellen Kontamination der Blutspende eventuell reduzieren.
Phase 2 verglich mit PCR, Bactiflow und BacT/ALERT drei bakterielle Schnelltestmethoden synoptisch miteinander. Das Hauptaugenmerk lag hierbei auf der diagnostischen Sensitivität nach Poolbildung von bis zu 10 TKs (Pool-TKs sowie Apheresen).
Alle drei getesteten Bakterienscreeningmethoden zeigten einen zuverlässigen Bakteriennachweis auch nach erfolgter Poolbildung. Bactiflow-Mini-Pooltests konnten 2016 in die Routinetests des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen eingeführt werden und haben in der Zeit von 2016 bis 2019 zum Nachweis von zwölf Bakterienstämmen in Thrombozytenkonzentraten geführt und somit Transfusionszwischenfälle verhindert. Die Daten dieser Promotionsarbeit ermöglichen auch die Anwendung einer generischen 16s-DNA PCR-Methode oder des BacT/ALERT-Verfahrens als alternative Schnelltestmethoden.
In Phase 3 wurde schließlich die Transportstabilität der Proben validiert. Dadurch sollte Bactiflow als sicheres Schnelltestverfahren für TK-Pooltests an drei Standorten für den DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen und den DRK Blutspendedienst Nord-Ost implementiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl nach einem Transport bei Raumtemperatur als auch bei 4°C die Bakterienkonzentration innerhalb von 24 h auch bei 5er- und 10er-Pool-TKs für alle drei Testverfahren nicht unter die Nachweisgrenze fällt. Die Bakterientestung von TKs ist somit auch nach Zentralisierung an den Instituten Frankfurt und Ulm des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen sowie dem Institut Plauen des DRK Blutspendedienstes Nord-Ost zuverlässig möglich.
Die hiesige Studie konnte dabei helfen, mögliche Ursachen für bakterielle Kontaminationen zu detektieren. Ebenso wurden mit Bactiflow, 16s realtime-PCR und BacT/ALERT drei Bakterienscreeningverfahren erfolgreich für Pools von bis zu zehn Pool- oder Apherese-TKs getestet. Zuletzt konnte auch für alle dieser drei Methoden eine sichere Nutzung nach 24-stündigem Transport sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Kühlung bei 4 °C gezeigt werden. Insgesamt konnte die Studie somit zu einer Ressourcenoptimierung und einer Verbesserung der Patientensicherheit beitragen.
Hintergrund: Die LCPUFA der Zellmembran sind Ausgangspunkt für die Synthese von Lipidmediatoren und können je nach freigesetzter Fettsäure von der Zelle in pro- oder antientzündliche Mediatoren verstoffwechselt werden. LCPUFA können das Reaktionsprofil von Zellen beeinflussen, indem sie selbst oder die aus ihnen entstandenen Lipidmediatorderivate an Rezeptoren binden oder auf Genebene ihre Wirkung entfalten. Sowohl das antientzündliche Potenzial der Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA als auch die Wirkung des n-6/n-3-Verhältnisses wurden bereits in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch wurde noch nicht ausführlich auf den Einfluss einer Kombination verschiedener LCPUFA eingegangen, die sich im Hinblick auf die Verstoffwechselung von n-3- und n-6-Fettsäuren durch gleiche Enzyme wechselseitig beeinflussen können.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es deshalb, den Einfluss von mehrfach ungesättigten Fettsäuren allein und in Kombination auf die COX-2-abhängige Inflammation in A549-Lungenepithelzellen zu untersuchen. Die Inkubation der Zellen mit den Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA wurde einem LCPUFA-Mix aus diesen vier Fettsäuren gegenübergestellt. Es wurde die IL-6-Produktion und die COX-2-Expression in CM1-stimulierten A549-Zellen als Marker einer Entzündung mittels CBA bzw. Durchflusszytometrie gemessen.
Ergebnisse: Durch die Oberflächencharakterisierung der A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie konnte ihre Funktion im Immunsystem hervorgehoben werden. Die Inkubation mit den LCPUFA führte zur Aufnahme in die Zellmembran und zur weiteren Verstoffwechselung der Fettsäuren, wie sich gaschromatographisch nachweisen ließ. Der LCPUFA-Mix (0,02 pmol/Zelle) konnte die CM1 induzierte COX-2-Expression nur tendenziell erniedrigen. Im Gegensatz dazu ließ sich die COX-2-Expression durch eine gleiche Menge an EPA (0,02 pmol/Zelle) sehr signifikant (von 26,81% ± 2,78 auf 16,43% ± 1,45, p < 0,01) reduzieren. Die CM1-induzierte IL-6-Produktion wurde weder durch eine Einzellfettsäure EPA, DHA, GLA oder SDA noch den LCPUFA-Mix signifikant gesenkt.
Diskussion: In Übereinstimmung mit Corbière et al. wurden phänotypische Oberflächenmarker auf den A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie gemessen, die sie zur Antigenpräsentation gegenüber T-Lymphozyten befähigen und zeigen, dass sie Teil des Immunsystems sind.[76] Im Gegensatz zum LCPUFA-Mix inhibierte EPA die COX-2-Expression. Zwar ist EPA die Hauptkomponente des LCPUFA-Mixes, dieser enthält aber zusätzlich DHA, GLA und SDA. Eine der vorgenannten drei Fettsäuren könnte den hemmenden Effekt des EPAs auf die COX-2 gemindert haben. Es ist aber auch denkbar, dass eine Interaktion der verschiedenen Fettsäuren zu einer geringeren Hemmung geführt hat. Auch andere Forschungsergebnisse bestätigen, dass die Stärke des Effektes von Fettsäuren abhängig von ihrer Kombination und Konzentration ist. Es stellt sich ein Wirkmaximum auf die Genexpression ein, das durch weitere Erhöhung der Fettsäuren nicht gesteigert werden kann und eventuell sogar ins Gegenteil umschlagen könnte. Gleissman et al. stellten erhöhte Spiegel an AA und COX-2 sowie einen geringeren Anteil an EPA und DHA in Tumorgeweben fest.[37] Für die A549-Zellen zeigten sich in der gaschromatographischen Messung ebenfalls im Vergleich zum AA-Anteil (5,72% ± 0,09) ein geringerer EPA- (0,95% ± 0,37) und DHA-Anteil (0,60% ± 0,07). Für COX-2-Inhibitoren konnten bereits antineoplastische Eigenschaften nachgewiesen werden.[94] Dies könnte ein Grund für die eingeschränkte Zellviabilität im XTT-Test bei höheren Fettsäure-Konzentrationen sein.
Fazit: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass im Gegensatz zu DHA, GLA, SDA und dem LCPUFA-Mix nur EPA eine signifikante antiinflammatorische Wirkung auf die COX-2 ausübte. Jedoch konnte kein signifikanter antiinflammatorischer Effekt hinsichtlich der Produktion des proinflammatorischen Cytokins IL-6 festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass weder einer alleinigen Fettsäure noch dem LCPUFA-Mix eine überlegene antiinflammatorische Wirkung auf alle hier untersuchten Parameter zugeordnet werden konnte.
High-energy physics experiments aim to deepen our understanding of the fundamental structure of matter and the governing forces. One of the most challenging aspects of the design of new experiments is data management and event selection. The search for increasingly rare and intricate physics events asks for high-statistics measurements and sophisticated event analysis. With progressively complex event signatures, traditional hardware-based trigger systems reach the limits of realizable latency and complexity. The Compressed Baryonic Matter experiment (CBM) employs a novel approach for data readout and event selection to address these challenges. Self-triggered, free-streaming detectors push all data to a central compute cluster, called First-level Event Selector (FLES), for software-based event analysis and selection. While this concept solves many issues present in classical architectures, it also sets new challenges for the design of the detector readout systems and online event selection.
This thesis presents an efficient solution to the data management challenges presented by self-triggered, free-streaming particle detectors. The FLES must receive asynchronously streamed data from a heterogeneous detector setup at rates of up to 1 TB/s. The real-time processing environment implies that all components have to deliver high performance and reliability to record as much valuable data as possible. The thesis introduces a time-based data model to partition the input streams into containers of fixed length in experiment time for efficient data management. These containers provide all necessary metadata to enable generic, detector-subsystem-agnostic data distribution across the entire cluster. An analysis shows that the introduced data overhead is well below 1 % for a wide range of system parameters.
Furthermore, a concept and the implementation of a detector data input interface for the CBM FLES, optimized for resource-efficient data transport, are presented. The central element of the architecture is an FPGA-based PCIe extension card for the FLES entry nodes. The hardware designs developed in the thesis enable interfacing with a diverse set of detector systems. A custom, high-throughput DMA design structures data in a way that enables low-overhead access and efficient software processing. The ability to share the host DMA buffers with other devices, such as an InfiniBand HCA, allows for true zero-copy data distribution between the cluster nodes. The discussed FLES input interface is fully implemented and has already proven its reliability in production operation in various physics experiments.
Die Dissertation befasst sich mit Daten zum frühinvasiven kolorektalen Karzinom aus der Westpfalz in einem Zeitraum von 6 Jahren (2010 – 2016). In diesem Zeitraum sind 11% (n=130) frühinvasive kolorektale Karzinome aufgetreten. Davon besitzen 11% (n=14) Lymphknotenmetastasen. Beim pT1 Kolonkarzinom (n=92) treten Lymphknotenmetastasen in 13% (n=12) und beim pT1 Rektumkarzinom (n=38) in 5% (n=2) auf. Zur Risikostratifizierung werden pT1 kolorektale Karzinome in Low-Risk (sm1, G1, G2) und High-Risk (sm3, G3, G4) Karzinome eingeteilt. 84% (n=109) der pT1 kolorektalen Karzinome sind gut (G1) und mäßig differenziert (G2) und 35% (n=46) besitzen eine Submucosaeindringtiefe von sm1. 15% der G1 und G2 (n=11 von 73) pT1 Kolonkarzinome und 6% der G1 und G2 (n=2 von 36) pT1 Rektumkarzinome sind nodal positiv. Ein positiver nodaler Status ist in 12% (n=4 von 33) bei pT1sm1 Kolonkarzinomen aufgetreten. Ähnliches gilt für pT1sm1 Rektumkarzinome mit 8% (n=1 von 13). Weder im sm3 Stadium noch beim G3 pT1 Rektumkarzinom ist ein no-dal positiver Status vorgekommen. Dies zeigt, dass die Einteilung in Low- und High-Risk Karzinome nach der S3–Leitlinie zu überdenken ist. Ein positiver Lymphknoten-status tritt auch bei Low-Risk Karzinomen auf und verschlechtert das onkologische Outcome signifikant. Die Überlebensraten verdeutlichen diese Erkenntnis. Frühinvasi-ve kolorektale Karzinome besitzen eine ähnliche 5 Jahres-Überlebensrate von 81% wie fortgeschrittene neoadjuvant behandelte ypT1 kolorektale Karzinome. Das Gleiche gilt für nodal negative pT1 Karzinome (83%) im Vergleich mit fortgeschrittenen nodal negativen ypT0 und ypT1 Karzinomen (81%). Auch nodal positive pT1 Karzinome und fortgeschrittene nodal positive ypT0 und ypT1 Karzinome haben ähnliche Überle-bensraten (66% versus 67%). Auch dieser Vergleich zeigt, dass frühinvasive kolorekta-le Karzinome unterschätzt werden. Zur Optimierung des onkologischen Outcomes ist eine systemische Therapie bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen - auch ohne Lymphknotenmetastasen - zur Verbesserung des Überlebens nach 5 Jahren zu erwägen. Diese Thematik bietet einen Ansatzpunkt für weitere Studien um eine konkrete Aussa-ge über die Signifikanz einer neo-oder adjuvanten Therapie bei frühinvasiven kolorek-talen Karzinomen zu ermöglichen. Ein angepasstes multimodales Therapiekonzept sowie eine adäquate Nachsorge erscheinen bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen unabdingbar.
Während hohe Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) in Form von oxidativem Stress schädliche Auswirkungen auf den Körper haben können, zeigen aktuelle Forschungsarbeiten, dass Redox-Modifikationen an Thiolresten von Proteinen reversible Signalprozesse steuern können. Dieses Prinzip der posttranslationalen Proteinmodifikation durch Redox-Signale scheint auch bei der Verarbeitung und Chronifizierung von Schmerzen von Bedeutung zu sein. Über die potenziellen Redox-modulierten Zielstrukturen im nozizeptiven System ist jedoch bisher nur wenig bekannt.
Ein potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist das kleine EF-Hand Ca2+-bindende Protein S100A4. Wie die anderen Familienmitglieder der S100-Proteinfamilie enthält S100A4 Cysteinreste, die in der Lage sind, redoxabhängig modifiziert zu werden. Studien an menschlichen Biopsien nach Gehirnverletzungen und an Mäusen in Verletzungsmodellen konnten zeigen, dass S100A4 neuroprotektiv wirkt. Darüber hinaus kann S100A4 sezerniert werden und vermittelt extrazellulär insbesondere regulatorische Funktionen innerhalb der Angiogenese, bei der Zellmigration sowie bei zellulären Differenzierungsprozessen. Die Funktionen von S100A4 im nozizeptiven System sind jedoch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten zu diesem Projekt wurde in einem Proteom-Screen beobachtet, dass S100A4 nach einer peripheren Nervenverletzung redoxabhängig im verletzten Nervengewebe hochreguliert wird. Darauf basierend wurde im Rahmen dieser Arbeit die Lokalisation von S100A4 innerhalb des nozizeptiven Systems sowie die funktionelle Bedeutung nach peripherer Nervenverletzung genauer untersucht.
Anhand von Immunfluoreszenzaufnahmen konnte gezeigt werden, dass S100A4 basal in Subpopulationen Peripherin- und NF200-positiver sensorischer Neurone lokalisiert ist. Interessanterweise führt eine Nervenverletzung nicht nur zu einer deutlichen Steigerung der S100A4-Expression im Bereich der Verletzungsstelle, sondern auch zu einer Änderung des neuronalen Verteilungsmusters. Die funktionelle Bedeutung von S100A4 für die Verarbeitung von Schmerzen wurde anhand von Verhaltenstests an Mäusen näher charakterisiert. Dafür wurden gewebsspezifische S100A4 Knockout Mäuse (Adv-S100A4-/-) und globale S100A4 Knockout Mäuse (S100A4-/-) generiert. In Modellen der akuten Nozizeption zeigten sowohl Adv-S100A4-/- als auch S100A4-/- Mäuse eine normale Reaktion auf thermische und mechanische Stimuli. Im „Spared Nerve Injury“ (SNI) Modell für periphere Neuropathien zeigten die S100A4-/- Mäuse eine im Vergleich zu wildtypischen (WT) Mäusen signifikant reduzierte mechanische Hyperalgesie, während bei den gewebsspezifischen Adv-S100A4-/- Mäusen kein verändertes Schmerzverhalten beobachtet werden konnte. Im „Crush Injury“ Modell für periphere Neuropathien war die mechanische Hyperalgesie der S100A4-/- Mäuse im Vergleich zu WT Tieren jedoch nicht verändert. Zusätzlich zur mechanischen Hyperalgesie wurden auch weitere Methoden der Quantifizierung des Schmerzverhaltens (Sciatic Functional Index, Brush Test und Wühlverhalten) etabliert. Allerdings war auch hier das Verhalten der S100A4-/- Mäuse mit dem der WT Mäuse vergleichbar. Darüber hinaus war das durch Applikation eines ROS-Donors induzierte nozizeptive Verhalten von S100A4-/- und WT Mäusen ähnlich. Man kann daher schlussfolgern, dass nach einer peripheren Nervenverletzung die S100A4-Expression insbesondere im Bereich der Verletzungsstelle hochreguliert wird. Dem gegenüber scheint S100A4 jedoch für die Schmerzverarbeitung funktionell nur von untergeordneter Bedeutung zu sein.
Ein weiteres potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist die lösliche Epoxidhydrolase (soluble epoxide hydrolase, sEH). Die funktionelle Bedeutung von sEH für die Schmerzverarbeitung wurde bereits in früheren Studien belegt, da eine Behandlung mit sEH-Inhibitoren bei Ratten zu einer reduzierten Hypersensitivität in inflammatorischen und neuropathischen Schmerzmodellen führte. Während die analgetische Wirkung von sEH-Inhibitoren bereits gut bekannt ist, wurde eine redoxabhängige Modulation der sEH-Aktivität im nozizeptiven System in bisherigen Forschungsarbeiten kaum untersucht. Bestimmte Elektrophile können die sEH inhibieren, indem sie an das redoxaktive Cystein an Position 521 der sEH binden. Forschungsarbeiten konnten in diesem Zusammenhang bereits zeigen, dass die Cys521-vermittelte Inhibition von sEH durch das Prostaglandin 15d-PGJ2 oder 9-/10-Nitrooleonsäure (NO2-OA) im kardiovaskulären System zu einer Dilatation der Koronargefäße und einer Reduktion des Blutdrucks führt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es durch eine redoxabhängige Hemmung der sEH-Funktion auch innerhalb des nozizeptiven Systems zu einer veränderten Schmerzreaktion bei Mäusen kommt. Um diese Fragestellung beantworten zu können, wurden sEH-Knockin (sEH-KI) Mäuse verwendet, deren redox-sensitives Cystein 521 durch ein Serin ersetzt wurde. Bei diesen Knockin-Mäusen können Elektrophile wie 15d-PGJ2 oder 9-/10-NO2-OA keine Enzyminhibition erzeugen. Die Charakterisierung der sEH-KI Mäuse zeigte sowohl in akuten als auch inflammatorischen Schmerzmodellen (Formalin Test und Zymosan-Pfotenentzündungsmodell) keinen Zusammenhang der Redoxmodifikation mit dem Schmerzverhalten der Mäuse. Auch in neuropathischen und viszeralen Schmerzmodellen (SNI-Modell und Modell der Zymosan-induzierten Peritonitis) konnte kein verändertes Schmerzverhalten der sEH-KI-Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet werden. Darüber hinaus war das nozizpetive Verhalten nach Applikation von 15d-PGJ2 bei sEH-KI und WT Mäusen vergleichbar. Die redoxabhängige Modulation der sEH an Cystein 521 scheint demnach, im Gegensatz zum kardiovaskulären System, im nozizeptiven System keine Rolle zu spielen.
The analysis of the global stratospheric meridional circulation, known as the Brewer-Dobson circulation, is an essential part of both experimental and theoretical atmospheric sciences. This large-scale circulation has a crucial influence on the global burden of greenhouse gases and ozone depleting substances throughout the complete atmosphere. This makes it an important factor for the Earth’s radiative budget, which is perceptible at the Earth’s surface despite the remote location of the stratosphere. In the course of climate change it is generally expected that also the Brewer-Dobson circulation undergoes significant changes in structure and strength, although the exact repercussions are still uncertain and thus remain an open scientific question. A general problem for the observational investigation of the dynamical processes in the stratosphere is that residual mean transport cannot be measured directly and hence requires the use of sophisticated proxies. Many studies in the past consider the so-called mean age of air, which is a measure of the average time an air parcel has spent in the stratosphere since passing a certain reference point. While changes in the strength and structure can be detected and visualized using mean age of air, a more thorough distinction between the different involved transport mechanisms of the circulation (residual circulation, mixing) cannot be made. For that, consideration of a full distribution of all relevant transit times through the stratosphere, an age spectrum, is favorable and a powerful tool to analyze the spatial structure as well as possible future changes in detail. Mean age of air and age spectra can be readily derived in atmospheric modeling studies, but an observationally based retrieval is challenging. Mean age of air is usually approximated from measurements of very long-lived trace gas species that act as a dynamical tracer for the stratosphere. The retrieval of age spectra from observations, however, remains an open task for which different methods have been proposed in the past, that often require a combination of strong assumptions and model data explicitly. This is a major issue for a precise and independent investigation of stratospheric dynamics based on measurements. The focus of this cumulative dissertation is on the development process and application of an inversion method to derive stratospheric age spectra from mixing ratios of chemically active substances that combines an applicable and precise ansatz with a minimized amount of necessary model data. Chemically active species have the important benefit that chemistry and transport in the stratosphere are strongly correlated so that the state of depletion of a trace gas can give some information on certain parts of the age spectrum. Considering a sufficient number of distinct trace gases simultaneously, a full approximation of the age spectrum should be possible. The main section of this thesis is split into three parts, which follow the main aspects and key results of the three publications involved (Hauck et al., 2019, 2020; Keber et al., 2020). The newly developed inverse method is based upon the previously established ansatz by Schoeberl et al. (2005), but constrains the shape of the age spectrum by a single parameter inverse Gaussian function. This keeps the balance between applicability and accuracy with a limited amount of measurement data. Additionally, the method introduces a seasonal scaling factor that imposes higher order maxima and minima onto the intrinsically monomodal spectrum based on the seasonal cycle of the tropical upward mass flux to incorporate phases of weaker and stronger transport. A proof of concept of the inverse method is provided using an idealized simulation of the ECHAM/MESSy Atmospheric Chemistry (EMAC) model, where the method is applied to a set of artificial radioactive trace gases with known chemical lifetime. The results imply that the method works properly and retrieves age spectra that match the EMAC reference spectra significantly well on the global and seasonal scale. Only in the lower stratosphere, the performance of the inverse method on the seasonal scale decreases as entrainment into the stratosphere is considered only across the tropical tropopause. Transport across the local extratropical tropopause, however, is a key feature for trace gases in the extratropical lowermost stratosphere so that this entrainment must be included explicitly.
In the second part, the discovered problems are approached to make the inverse method applicable to observations. The formulation of the method is extended to incorporate transport explicitly across the tropical (30° S – 30° N), northern extratropical (30° N – 90° N), and southern extratropical tropopause (30° S – 90° S) each with a single age spectrum that can be inverted independently.
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In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, ob die endotracheale Intubation (ETI) der alternativen Atemwegssicherung mittels Larynxtubus (LT) bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit bei außerklinisch reanimierten Patienten überlegen ist.
Das retrospektiv erfasste Kollektiv dieser monozentrischen Studie umfasst 222 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2014 nach nicht-traumatischem Herz-Kreislauf-Stillstand außerhalb der Klinik (engl.: Out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) präklinisch primär mit Endotrachealtubus (ET) oder LT versorgt und anschließend auf die internistische Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt am Main aufgenommen wurden. Endpunkte der Studie waren die innerklinische Gesamtmortalität während des Krankenhausaufenthaltes sowie die Überlebensrate nach 24 Stunden.
In die Analyse wurden 208 Patienten einbezogen, von denen präklinisch 48 Patienten mit LT (23 %) und 160 Patienten mit ET (77 %) intubiert wurden. Die innerklinische Sterblichkeitsrate lag insgesamt bei 85 % (n=176); darunter 23 % LT- und 77 % ET-versorgte Patienten. Zwischen den beiden Methoden zur Atemwegssicherung zeigten sich sowohl in einer univariaten Analyse (Hazard ratio [HR]=0,98; 95 % Konfidenzintervall [K.I.] 0,69-1,39; p=0,92) als auch in einer multivariaten Cox-Regressionsmodell (adjustierte HR=1,01; 95 % K.I. 0,76-1,56; p=0,62) keine Unterschiede. Die ersten 24 Stunden nach OHCA überlebten 38 % aller Patienten; auch hier unterschieden sich die beiden Patientenkollektive nicht signifikant voneinander (univariate HR=1,04; 95 % K.I. 0,71-1,52; p=0,83).
Ferner veranschaulichte eine Propensity-Score-Matching-Analyse (PSM) mit einer Subgruppe von 120 Patienten, zusammengestellt in einem 3:1 Verhältnis (ET:LT), sowohl mit Blick auf die Überlebensrate bis zur Krankenhausentlassung (Propensity-adjustierte HR=0,99; 95 % K.I. 0,65-1,51; p=0,97) als auch auf die Mortalität in den ersten 24 Stunden (Propensity-adjustierte HR=1,04; 95 % K.I. 0,44-2,36; p=0,96) vergleichbare Ergebnisse beim Atemwegsmanagement mit LT bzw. ET.
Die frühe Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung (HR=0,47; 95 % K.I. 0,28-0,77; p=0,003) sowie der frühe Beginn einer systemischen empirischen antibiotischen Therapie (HR=0,28; 95% K.I. 0,17-0,45; p<0,001) konnten überdies als signifikant positive Prädiktoren für das Überleben in einer angepassten Cox-Regressionsanalyse herausgearbeitet werden.
Im Gesamten konnte somit demonstriert werden, dass die initiale präklinische Anwendung des LT nach OHCA der ETI hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht untergeordnet ist. Neuester Literatur zufolge ist sie womöglich sogar überlegen. Dies gilt es in weiteren Studien zu bestätigen.
Muskelskelett-Erkrankungen (MSE) bei Büroangestellten sind häufig mit einer höheren Muskelspannung und einer eingeschränkten Bewegungsreichweite assoziiert. Ein hohes präventives Potential haben daher Dehntrainings, da durch eine muskuläre Relaxation die Muskelspannung reduziert werden kann und gleichzeitig auf psychischer Ebene eine Möglichkeit zur Entspannung geboten wird. Auch im Rahmen von Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF), die im Kontext der Arbeitsmedizin immer mehr an Bedeutung gewinnt, stellen Dehntrainings einen erfolgsversprechenden Ansatz dar. Allerdings sind die bislang überprüften Ansätze sehr zeitaufwendig, was zu einem erheblichen Verlust an Arbeitszeit führt. Ein Dehnprogramm mit geringem Zeitaufwand ist das gerätegestützte „five-Business“ Dehntraining, bei dem in fünf Übungen ganze Muskelketten intensiv gedehnt werden. Da das Gerät individuell einstellbar ist, ist die Trainingsintensität standardisiert und gleichzeitig individualisiert. Ziel dieser Studie war daher das five-Business“ Dehntraining auf seine Wirksamkeit hinsichtlich einer Verbesserung der Beweglichkeit, der Lebensqualität und von MSE zu evaluieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde in der ersten Publikation zunächst eine konkrete Methode erarbeitet, die anschließend als 12-wöchige Intervention bei Büroangestellten (Training zwei Mal wöchentlich für je 10 Minuten) umgesetzt wurde. Für die zweite Publikation wurden Veränderungen in der Beweglichkeit im Anschluss an die Intervention und deren Abhängigkeit von soziodemographischen und anthropometrischen Faktoren analysiert. Dazu wurden fünf Beweglichkeitstests verwendet: der Finger-Boden-Abstand und die Lateralflexion wurden mit einem Maßband evaluiert, während die Gelenkwinkel beim modifizierten Schultertest nach Janda, dem modifizierten Thomas Test und der Retroflexion des Rumpfes nach Janda mit einem digitalen Inklinometer gemessen wurden. Insgesamt nahmen 216 (79w; 137m) Probanden im Alter von 44,81 ± 10,55 Jahren freiwillig an der Studie teil. Die Probanden waren 1,76 ± 0,09 m groß und wogen 78,03 ± 15,11 kg. Die mittleren Unterschiede zeigten, dass die Probanden im Schultertest (rechts: 2,1 ± 7,7°, p = 0,001; links: 2,7 ± 10,11°, p = 0,001), in der nach Janda modifizierten Retroflexion des Rumpfes (5,4 ± 8,6°, p<0,001), im Finger-Boden-Abstand (-1,9 ± 4,0 cm, p<0,001) und in der Lateralflexion relativ zur Körpergröße (rechts: -0,004 ± 0,01, p = 0,002; links: -0,004 ± 0,01, p<0,001) Zuwächse im Bewegungsausmaß erzielten. Im Thomas Test zeigten die Probanden eine Abnahme der Flexibilität (rechts: -2,1 ± 4,5°, p<0,001; links: -1,2 ± 4,7°, p = 0,001). In allen Tests zeigten die Effektstärken geringe bis mittlere Effekte (d = 0,24 - 0,62). Probanden mit unterdurchschnittlicher Beweglichkeit im Prä-Test zeigten die höchsten Beweglichkeitszuwächse. Weder Alter, Körpergröße, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) noch Geschlecht hatten einen signifikanten Einfluss auf die Beweglichkeitsveränderungen. Insgesamt kann für das „five-Business“ Dehntraining resümiert werden, dass es effektiv zur Beweglichkeitssteigerung beiträgt. Der vergleichsweise geringe Zeitaufwand ist ausreichend, um insbesondere bei unterdurchschnittlicher Flexibilität zu einem Gewinn an Bewegungsreichweite beizutragen. Da weder soziodemographische noch anthropometrische Faktoren die Beweglichkeitsveränderungen signifikant beeinflussten, kann das „five-Business“ Dehntraining auch bei heterogen zusammengesetzten Kollektiven angewendet werden. Somit ist es als wirksame Dehnintervention als BGF Maßnahme für schreibtischgebundenen Büroangestellte einsetzbar.