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Das Verhältnis zwischen Gott und Mensch wird sowohl im katholischen Christentum als auch im Islam durch das fehlerhafte Verhalten des Menschen beeinträchtigt und verletzt. Basierend auf das jeweilige Schuldverständnis wurde in beiden Religionen der Weg der (Wieder-) Versöhnung mit Gott theologisch aufbereitet und dargestellt. Diese Theologien führen auf ihre jeweils eigene Art wieder zu Gott und ermöglichen seine Freundschaft, was für den sündhaften Gläubigen Hoffnung und Zuversicht beinhaltet und seine existentielle Sorge um seine Seele nimmt. Auf diese Weise bietet der jeweilige Glaube sowohl dem Katholiken als auch dem Muslim seelsorgerlichen Halt und Trost und lässt ihn auf ein glückliches Ende hoffen.
Tauopathien sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen zu denen auch die Alzheimer Demenz zählt, die als gemeinsames pathologisches Merkmal die intrazelluläre Akkumulation von neurofibrillären Bündeln (NFTs) aufweisen. Diese bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das hierdurch seine physiologische Funktion, die Assemblierung von Mikrotubuli zu fördern und diese zu stabilisieren, verliert. Der genaue Mechanismus, der bei diesen Erkrankungen zur Neurodegeneration führt und mit Demenz, Parkinsonismus und motorischen Störungen einhergehen kann, ist bisher weitgehend ungeklärt. Da mitochondriale Dysfunktion bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielt, wurde in der vorliegenden Arbeit anhand eines Zellmodells zum Einen der Effekt durch die Überexpression von gesundem Wildtyp-Tau (hTau40) und zum Anderen die Auswirkungen der P301L-Mutation, wie sie auch bei der frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus (FTDP-17) auftritt, auf die mitochondriale Morphologie und Funktion untersucht. Die grundlegende Charakterisierung deckte eine weitreichende Einflussnahme von Tau auf den Energiestoffwechsel der Zellen auf. Die Überexpression von Tau führt zu einer verminderten Expression der Komplexe I, II und IV sowie einer veränderten Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I-III. Zudem weist die verminderte Aktivität der Citrat-Synthase auf eine Beeinträchtigung des Citratzyklus hin. Der maßgebliche Unterschied zwischen den Tau überexprimierenden Zellen besteht in dem deutlich erniedrigtem Gehalt (NADH:HAR-Aktivität) und der drastisch erniedrigten Aktivität (NADH:DBQ-Aktivität) von Komplex I in den TauP301L-Zellen, wohingegen die hTau40-Zellen trotz eines vermindertem Gehalts im Vergleich zu den Kontroll-Zellen eine deutlich erhöhte Aktivität (DBQ/HAR-Aktivität) aufweisen. Diese gegensätzliche Aktivität von Komplex I führt zu weitreichenden Veränderungen der Zellphysiologie, was sich am deutlichsten in der daraus resultierenden metabolischen Aktivität (NADH-Spiegeln), den ATP-Spiegeln und dem mitochondrialen Membranpotential zeigt. Diese Parameter sind in den hTau40-Zellen aufgrund der hohen Komplex I-Aktivität erhöht und in den TauP301L-Zellen entsprechend erniedrigt. Ebenso spiegeln sich diese funktionellen Parameter in der veränderten Morphologie, Dynamik sowie der Ultrastruktur der Mitochondrien wieder. Die Cristae-Struktur sowie die Dichte der Matrix lassen eindeutige Rückschlüsse auf die aus den unterschiedlichen Komplex I-Aktivitäten resultierenden ATP-Spiegel zu. Weiterhin gibt es in der Literatur Hinweise, dass zum Einen die Transportrichtung der Mitochondrien von der Affinität der Motormoleküle von dem ATP-Gehalt der Mitochondrien abhängig zu sein scheint und zum Anderen, dass die Hemmung von Komplex I zu einem retrograden Transport und perinukleären Morphologie der Mitochondrien führt. Dies konnte ebenfall in den TauP301L-Zellen gezeigt werden. Zusätzlich sind hier die mitochondriale Bewegung sowie die Dynamik (Fusion und Fission) verringert. Interessanterweise spiegeln viele der funktionellen und strukturellen Veränderungen der TauP301L-Zellen den Alterungsprozess wieder, da es im Alter zu einer erhöhten Rate an oxidativen mtDNA-Schäden, einer verminderten Aktivität von Komplex I sowie zu einer verringerten Effektivität und Kapazität der oxidativen Phosphorylierung kommt, die in niedrigeren ATP-Spiegeln resultiert. Anhaltspunkte aus der Literatur bringen auch die morphologischen und dynamischen Veränderungen der Mitochondrien mit dem Alterungsprozess in Verbindung, wodurch das in dieser Arbeit verwendete Zellmodell anscheinend den Alterungsprozess widerspiegelt, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen den Hauptrisikofaktor für die Erkrankung darstellt. Die Mutation P301L führt weiterhin dazu, dass die Zellen eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber sekundären Insulten aufweisen. Obwohl die Toxizität der einzelnen Stimuli – seien es nun Inhibitoren der einzelnen Atmungskettenkomplexe oder oxidativer sowie nitrosativer Stress – sich unterschiedlich auf die gemessenen physiologischen Parameter der Zellen auswirkte, so zeigt sich durchgängig bei den TauP301L-Zellen ein stärkerer Abfall der metabolischen Aktivität und der ATP-Spiegel. Zudem führte die Überexpression von hTau40 zu einer geringeren Vulnerabilität gegenüber den sekundären Insulten. Trotz der geringen Auswirkungen von oligomerem und fibrillärem Aß1-42 auf die mitochondriale Funktion der SH-SY5Y Zellen kann nicht ausgeschlossen werden, dass in vivo nicht doch ein Teufelskreislauf besteht, sodass sich die Toxizität von Aß und Tau potenziert. Insgesamt machen die Ergebnisse dieser Arbeit deutlich, dass mitochondriale Dysfunktion auch bei Tauopathien eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielt und sich hierdurch neue Aspekte zur therapeutischen Intervention ergeben.
Das Exil war sein Schicksal. Davon ist er zeit seines Lebens nicht losgekommen. Hans Sahl, aus Dresden gebürtig, gehörte zu jenen brillanten Intellektuellen, die bereits im geistigen Leben der Weimarer Republik eine Rolle spielten, vor den Nazis fliehen mußten und als ungeliebte Heimkehrer in der Bundesrepublik lange vergessen blieben. Erst in seinen letzten Lebensjahren, die der fast erblindete Autor in Tübingen verbrachte, wurde er mit Preisen überschüttet, wurden seine Gedichte und Romane neuaufgelegt. “Wir sind die Letzten“, hieß eine Gedichtsammlung, die 1941 erschien, in der sich dieser „Trödler des Unbegreiflichen“, wie er sich nannte, als Moralist und Wahrheitsfanatiker von hohen Graden zu erkennen gab.
“Es ist weder Schwäche noch Minderwertigkeit des Erotischen, wenn es seiner Art nach auf gespanntem Fuß mit der Treue steht, vielmehr bedeutet es an ihm das Abzeichen seines Aufstiegs zu noch weiteren Zusammenhängen. Und darum muß auch da, wo es in solche schon weiter einbezogen wird, ihm von dieser ungenügsamen Sensibilität vieles erhalten bleiben, gerade so, wie es seinerzeit sich nur begründet auf den ursprünglichsten Vorgängen des Organlebens.“ Lou Andreas-Salomé – sie taucht auf zum ersten Mal 1882 als Einundzwanzigjährige, von Nietzsche und seinem Freund Paul Rée gleichermaßen verehrt, geliebt, bewundert. Das Paar Lou/ Nietzsche hat die Phantasie späterer Generationen beflügelt, dieses Zuendedenken und –leben nicht erfüllter Wünsche und Sehnsüchte hat das Kolorit beider Erinnerung wesentlich überzeichnet.
Nanopartikuläre Arzneistoffsysteme sind ein viel versprechender Ansatz die speziellen Anforderungen, die an eine Arzneiform gestellt werden, zu erfüllen. Mit ihnen scheint das lang verfolgte Ziel der Pharmaforschung, das gezielte Transportieren ("Drug-Targeting") und das kontrollierte Freisetzen des Arzneistoffs am Wirkort ("Controlled Release") und damit das Minimieren unerwünschter Nebenwirkungen, in greifbare Nähe zu rücken. In der vorliegenden Arbeit konnte durch verschiedene Versuchsansätze in der präklinischen Testung der gezielte Wirkstofftransport zielgerichtet-modifizierter Nanopartikel (NP) auf humanem Serumalbumin (HSA)-Basis sowohl für das spezifische Tumor-Targeting als auch für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) gezeigt werden. Die NP für das spezifische Tumor-Targeting waren mit dem Zytostatikum Doxorubicin beladen und mit dem tumorspezifischen Liganden Trastuzumab für ein Mammakarzinom-Zellen-Targeting oder DI17E6 für ein Melanom-Zellen-Targeting modifiziert. Ihre zielgerichtete Funktionalität konnte an verschiedenen Target-exprimierenden-Zelllinien gezeigt werden. Dabei konnte ihre spezifische zelluläre Bindung, Aufnahme und subzellulären Verteilung verifiziert werden. Die Ligand-modifizierten NP wurden bei diesen Untersuchungen spezifisch in die Zielzellen aufgenommen, während die unmodifizierten Kontroll-Partikel unspezifisch an der Zellmembran klebten. Die Freisetzung des Doxorubicins in einer biologisch aktiven Form konnte anhand entsprechender Zellviabilitäts-Assays gezeigt werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der nanopartikulär transportierte Wirkstoff über den Rezeptor-internalisierenden Aufnahmeweg nicht in den Endosomen oder Lysosomen akkumulierte und damit inaktiv war, sondern dass er in wirksamer Form freigesetzt wurde. Als Besonderheit wurde mit DI17E6 für das spezifische Melanom-Zellen-Targeting ein Antikörper als ziel-orientierter Ligand eingesetzt, der zusätzliche anti-tumorale Eigenschaften hat, die bei der Ankopplung an die NP-Oberfläche erhalten werden sollten. Durch speziell entwickelte in vitro Assays, die auf diese Eigenschaften abzielten, konnte der Erhalt der biologischen Wirksamkeit des Antikörpers bestätigt werden. Mit derartigen nanopartikulären Formulierungen, basierend auf biologisch abbau¬barem HSA, modifiziert mit entsprechenden zielgerichteten Liganden und anti-tumoralen Wirkstoffen, sollte aufgrund der hier gezeigten präklinischen Daten eine spezifische Tumortherapie möglich sein. Zum Überwinden der BHS wurden NP getestet, die mit Apolipoprotein E (ApoE) modifiziert waren. Dabei handelte es sich zum einen um leere NP für Aufnahmemechanismus-Studien und zum anderen um Obidoxim-beladene NP für Transportstudien. Bei Obidoxim handelt es sich um einen Vertreter der Stoffklasse der Oxime. Diese werden als Antidote bei Organophosphat (OP)-Vergiftungen eingesetzt. Oxime können die nach einer OP-Vergiftung inhibierte lebensnotwendige Acetylcholinesterase (AChE) reaktivieren. Da Oxime die BHS aber kaum überwinden können, wird die in den zentralnervösen Kompartimenten inhibierte AChE nicht in therapeutisch ausreichendem Maß erreicht. Daher sollte beispielhaft Obidoxim nanopartikulär-vermittelt über die BHS transportiert werden. Für beide Formulierungen konnte die spezifische zelluläre Bindung, Aufnahme und die subzelluläre Verteilung sowie ihre für ein BHS-Targeting kompatiblen, untoxischen Eigenschaften gezeigt werden. Mit den ApoE-modifizierten unbeladenen NP konnte durch verschiedene Koinkubations- und Hemmexperimente eindeutig die Beteiligung der "Low Density Lipoprotein" (LDL)-Rezeptor-Familie, und besonders des "Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein" (LRP), bei der spezifischen ApoE-vermittelten NP-Aufnahme gezeigt werden. Dabei ließ sich die NP-Aufnahme auf zwei Wegen hemmen. Zum einen konnte von der zellulären Seite aus der beteiligte Aufnahme-Rezeptors mit dem "Receptor Associated Protein" gehemmt werden, wodurch eine spezifische ApoE-vermittelte NP-Aufnahme über eine Rezeptor-Bindung verhindert wurde. Zum anderen konnte aber auch, durch Blockade des ApoE auf der Partikeloberfläche mittels löslicher Fragmente des LRP, die ApoE-vermittelte NP-Aufnahme von nanopartikulärer Seite gehemmt werden. Durch die Kenntnis des Aufnahmemechanismus der nanopartikulären Formulierungen sollte es für zukünftige Entwicklungen im breiten Feld der BHS-Forschung möglich sein, sehr spezifische und effektivere Carrier maßzuschneidern. Zu Untersuchungen des Wirkstofftransports wurden frisch isolierte porcine Gehirnkapillarendothel-Zellen im Transwell-System als adäquates in vitro BHS-Modell etabliert und eingesetzt. Für den Nachweis des tatsächlichen Obidoxim-Transports wurde ein biologischer Assay entwickelt, der gemäß der therapeutischen Funktion von Oximen nach OP-Vergiftungen auf die Reaktivierung OP-vergifteter AChE abzielte. Es konnte gezeigt werden, dass nanopartikuläre Formulierungen tatsächlich einen verbesserten Transport von Obidoximen gegenüber freiem Obidoxim in einem in vitro BHS-Modell vermitteln. Diese nanopartikulären Transportsysteme stellen daher ein bisher einzigartiges, viel versprechendes Hilfsmittel zum Transport von Oximen über die BHS dar. Durch die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen konnte insgesamt gezeigt werden, dass NP auf HSA-Basis für einen zielgerichteten Wirkstofftransport geeignet sind und aufgrund ihrer biokompatiblen, bioabbaubaren Eigenschaften einen viel versprechenden Ansatz für die zukünftige Pharmaforschung darstellen.
Eines der markantesten Symbole der Advents- und Weihnachtszeit sind die in unterschiedlichsten Farben, Formen und sogar Düften angebotenen Kerzen. Ihr Licht gibt der Jahreszeit eine besondere Atmosphäre, sie unterstützen neben anderen Dekorationsartikeln die erwünschte besinnliche Stimmung. Kerzen stehen traditionell sinnbildlich für Licht, Wärme und Reinheit und symbolisieren damit im Christentum das Lebenslicht des Menschen und Christus als das Licht der Welt. Man könnte nun meinen, dass Kerzen auf den Seiten des Bochumer Botanischen Vereins nichts zu suchen haben, sondern eher dem Bereich Chemie (Stearin) oder Zoologie (Bienenwachs) zugeordnet werden sollten. Aber die Botanik hat auch hier schon immer eine wesentliche Rolle gespielt und steht auch heute noch im wörtlichen Sinne im Zentrum jeder Kerze, denn Wachs brennt ohne sie nicht: die Kerzendochte. Dabei ist die Erfindung des Dochtes weitaus älter als die der Kerzen. Bei den alten Griechen z. B. waren Kerzen noch weitestgehend unbekannt, man verwendete Öllampen, die einen (meist) pflanzlichen Docht enthielten.
Hintergrund: Epoxyeicosatriensäuren (Epoxyeicotrienoic acids, EETs) sind antihypertensiv, anti-inflammatorisch, anti-proliferativ und pro-fibrinolytisch wirksam. Die lösliche Epoxid-Hydrolase (soluble epoxid hydrolase, sEH) wandelt EETs in ihre korrespondierenden, weniger aktiven Diole (DHETEs) um. Das legt die Vermutung nahe, dass eine Steigerung der EET-Spiegel durch sEH-Inhibition eine Strategie zur Verhinderung von Endorganschäden sein kann. Wir untersuchten den Effekt der sEH-Inhibition im Modell der chronischen Niereninsuffizienz bei der Maus. Methoden: Es wurde eine 5/6 Nephrektomie (5/6 Nx) an männlichen SV129 Mäusen durchgeführt um eine chronisch progressive Niereninsuffizienz zu induzieren. Postoperativ wurden die Tiere in Gruppen randomisiert und mit Placebo (Leitungswasser), einem ACE-Hemmer (Ramipril, 40 mg/kgKG/d), dem sEH-Inhibitor 1471 (15 mg/kgKG/d) und dem CYP-Inhibitor Fenbendazol (15 mg/kgKG/) für 8 Wochen behandelt. Ergebnisse: Verglichen mit den sham-operierten Mäusen induzierte die 5/6 Nx einen arteriellen Hypertonus, eine Proteinurie, Glomerulosklerose und eine erhöhte Sterblichkeit. Wie erwartet führte die Gabe von Ramipril zu einer Blutdrucksenkung, einer verminderten Albuminurie und einer verbesserten Überlebensrate. Fenbendazol senkte die Plasma- Konzentration von einigen EETs, hatte aber keinen Einfluss auf die Progression der Niereninsuffizienz. Überraschenderweise kam es unter sEH-Inhibitor-Therapie zu keiner Blutdrucksenkung in diesem Modell. Im Gegenteil, die Proteinurie war sogar noch verstärkt bei den 5/6 Nx-Tieren unter 1471-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe. Die Plasma-EET-Spiegel waren >2 mal höher in den 5/6 Nx-Mäusen als in der korrespondierenden sham-Gruppe. Die renale sEH-Expression war in den 5/6 Nx-Mäusen vermindert, eine medikamentöse sEH-Inhibition steigerte die EET-Spiegel in diesen Tieren noch weiter. Bemerkenswert war, dass, ausschließlich in den 5/6 Nx-Gruppen, eine sEH-Inhibition und eine CYP-Inhibition zu einer gesteigerten Konzentration von 5-Hydroxyeicosatriensäure (5-HETE), 12-HETE und 15-HETE führte, welche Lipid Peroxidations- und Lipoxygenase-Produkte sind. Fazit: Im Modell der 5/6 Nephrektomie bei der Maus führt die Hemmung der sEH zu keiner Blutdrucksenkung, sondern zu einer Verschlechterung der Proteinurie. Ursächlich hierfür sind vermutlich die durch die Niereninsuffizienz hervorgerufe Akkumulation von EETs sowie eine Verschiebung des Arachidonsäure-Metabolismus hin zu Lipoxgenase-Produkten mit nierenschädigender Wirkung.
Im Zentrum dieser Arbeit stehen die Überstrukturphasen des Yb-Cu-Systems. Als Ausgangspunkt für die Kristallzüchtung wird die kongruent schmelzende Verbindung YbCu4:5 gewählt. Um einen genauen Einblick in das Erstarrungsverhalten dieser Phase zu erhalten, werden zunächst im Bereich zwischen 17.3 und 22.4 at-% Yb eine Reihe von DSC-Messungen durchgeführt. Die Ergebnisse lassen sich nur bedingt mit den in der Literatur veröffentlichten Phasendiagrammen (Moffat [Mo92] bzw. Massalski [Ma90] und Giovannini et al. [Gi08]) vereinbaren. Zwar kann eine kongruent schmelzende Phase der Zusammensetzung YbCu4:5 nachgewiesen werden, die Messungen deuten aber die Existenz zusätzlicher Verbindungen an, die allerdings mit Hilfe der EDX-Analyse nicht weiter spezifiziert werden können. Um diese Phasen genauer zu analysieren, werden Einkristallzüchtungsversuche nach der Bridgman-Methode im Bereich zwischen 19 und 19.2 at-% Yb durchgeführt und mittels Einkristallbeugungsmethoden (SC-XRD und SAED) charakterisiert. Auf diese Weise können neben YbCu4:5 die bisher noch unbekannten berstrukturphasen YbCu4:4 und YbCu4:25 nachgewiesen werden, deren Schmelztemperaturen mittels DSC-Untersuchungen zu 934(2)°C und 931(3)°C bestimmt werden. Die Entdeckung der beiden Verbindungen bestätigt die von Cerný et al. [Ce03] bisher nur theoretisch vorhergesagte Existenz der Überstrukturphasen SECux (x=4.4 und 4.25) für das Yb-Cu-System. Mit Hilfe von Polarisations- und Rasterelektronenmikroskopie und unter Anwendung der Laue-Methode wird das Wachstumsverhalten dieser Überstrukturphasen analysiert. Man beobachtet ein Schichtwachstum, wobei sich die Schichten parallel zur a- und b-Richtung ausbilden und in c-Richtung gestapelt vorliegen. Da eine zuverlässige Unterscheidung der YbCux-Verbindungen nur mit Hilfe von Einkristallbeugungsmethoden gelingt, wird im Rahmen dieser Arbeit untersucht, inwiefern eine Charakterisierung mittels Pulverdiffraktometrie möglich ist. Die Messungen mit Synchrotronstrahlung am ESRF in Grenoble erlauben eine eindeutige Unterscheidung der Überstrukturphasen allerdings nicht. Die Analyse des an das Überstrukturgebiet angrenzenden Zusammensetzungsbereichs von 12.5 bis 17.24 at-% Yb bestätigt die Existenz der Verbindung YbCu6:5, eine kupferärmere Phase der Zusammensetzung YbCu5 kann in den DSC-Experimenten nicht nachgewiesen werden. Die Messungen belegen die Existenz einer Phasenbreite von YbCu6:0+x mit 0 <= x <= 0:5 ist, was im Gegensatz zu dem von Giovannini et al. [Gi08] publizierten Phasendiagramm steht. SC-XRD-Aufnahmen an nach der Bridgman-Methode gezüchteten Einkristallen der Zusammensetzung YbCu6:31(9) untermauern das von Hornstra und Buschow [Ho72] gefundene Strukturmodell. Die Verschiebungen der Atompositionen bedingt durch den im Gegensatz zur YbCu5-Verbindung erhöhten Kupferanteil werden mit Hilfe der gemessenen und berechneten Paarverteilungsfunktion nachvollzogen. Phasendiagrammuntersuchungen und Einkristallzüchtungsergebnisse für weitere SE-Cu-Systeme (SE =Ho, Gd) bestätigen die Existenz der Verbindung HoCu4:5 und erhärten den Verdacht sowohl in diesem als auch in den anderen Systemen noch weitere Überstrukturphasen finden zu können.
Krokusse gehören zu den frühesten Boten des Frühlings. Wenn es im Spätherbst und Winter wärmer ist als gewöhnlich, sprießen schon sehr zeitig die charakteristischen grasartigen, aber fleischigen Blätter mit dem deutlich abgesetzten weißen Mittelstreifen (Unterschied zum Milchstern [Ornithogalum], bei dem das Weiß eher verschwommen und undeutlich abgesetzt ist). Die Blüten der ersten Arten öffnen sich bei uns ab dem zweiten Februardrittel, je nachdem wie die Witterung es zulässt. Diese Schwertliliengewächse (Iridaceae) besitzen wie die meisten Einkeimblättrigen eine einfache Blütenhülle, diese ist trichter- bis becherförmig ("Große Trichterblume"), mit gleich langen Abschnitten und einem röhrig erweiterten Schlund. Die Blüten öffnen sich nur bei Sonnenschein.
Diese Flechtenart gehört zu der umfangreichen Gattung Cladonia, den Becher-, Säulen- und Rentierflechten. Innerhalb dieser Gattung bilden die Rentierflechten eine eigene Gruppe nah verwandter Strauchflechten, die aufrechte, reich verzweigte Stämmchen aufweisen und an ein unbelaubtes Bäumchen oder ein übermäßig gegliedertes Geweih erinnern. Sie werden auch als eigene Gattung Cladina in einigen Bearbeitungen abgetrennt.
Der Bochumer Stadtpark zeichnet sich durch eine große Anzahl von seltenen Gehölzen aus, die in vielen Fällen schon eine bemerkenswerte Größe erreicht haben. Eine von den etwa 100 unterschiedlichen Baumarten des Parks ist der Oregon-Ahorn, der als direkte Übersetzung des lateinischen Namens auch Großblättriger Ahorn genannt wird. Das Exemplar steht im Südwesten des Parks oberhalb des Weges der nördlich des Museumsteiches verläuft. Die Art wird außerhalb von Gehölzsammlungen in Deutschland nicht gepflanzt und ist daher bei uns selten. Der Baum im Stadtpark dürfte mit seiner Größe von ca. 25 m und einem Stammumfang von 2,50 m auch bundesweit zu den Raritäten gehören.
Recently, the first part of the morphological revision of the Southeast Asian water monitor lizards of the Varanus salvator (Laurenti, 1768) species group provided a taxonomic overview over the members of this successful and widespread species complex (Koch et al. 2007). There, the Philippine taxa marmoratus, nuchalis and cumingi were reelevated to species status due to diagnostic morphological characteristics, e.g. significantly enlarged scales on the neck region. In this second part of the ongoing revision, these three species are re-investigated using additional voucher specimens and advanced statistical techniques including canonical variates analysis and principal component analysis. Our new investigations indicate that V. marmoratus represents a composite species, comprising at least three distinct taxa. Hence, the populations of the Sulu Archipelago (Tawi-Tawi Island) and those of the Palawan region are described as new species, viz. Varanus rasmusseni sp. nov. and V. palawanensis sp. nov., respectively. The allopatric island populations of V. cumingi inhabiting Samar, Leyte, and Bohol (the East Visayan subregion) show characteristic and geographically correlated colour patterns distinct from the type locality Mindanao (the second subregion of Greater Mindanao), warranting subspecific partition of this species. The new subspecies is named V. cumingi samarensis ssp. nov. In contrast, the taxonomic status of V. nuchalis remained unchanged, although this species shows some considerable variation in colour pattern. The systematic chapters are supplemented with notes about biology and conservation status. The hitherto underestimated diversity and zoogeography of Philippine water monitors is discussed in the light of Pleistocene sea level fluctuations. Finally, we introduce a scenario for the evolution and spread of Southeast Asian water monitor lizards and provide an identification key for the Philippine members of the V. salvatoI' complex.
Poster presentation at 5th German Conference on Cheminformatics: 23. CIC-Workshop Goslar, Germany. 8-10 November 2009 We demonstrate the theoretical and practical application of modern kernel-based machine learning methods to ligand-based virtual screening by successful prospective screening for novel agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) [1]. PPARgamma is a nuclear receptor involved in lipid and glucose metabolism, and related to type-2 diabetes and dyslipidemia. Applied methods included a graph kernel designed for molecular similarity analysis [2], kernel principle component analysis [3], multiple kernel learning [4], and, Gaussian process regression [5]. In the machine learning approach to ligand-based virtual screening, one uses the similarity principle [6] to identify potentially active compounds based on their similarity to known reference ligands. Kernel-based machine learning [7] uses the "kernel trick", a systematic approach to the derivation of non-linear versions of linear algorithms like separating hyperplanes and regression. Prerequisites for kernel learning are similarity measures with the mathematical property of positive semidefiniteness (kernels). The iterative similarity optimal assignment graph kernel (ISOAK) [2] is defined directly on the annotated structure graph, and was designed specifically for the comparison of small molecules. In our virtual screening study, its use improved results, e.g., in principle component analysis-based visualization and Gaussian process regression. Following a thorough retrospective validation using a data set of 176 published PPARgamma agonists [8], we screened a vendor library for novel agonists. Subsequent testing of 15 compounds in a cell-based transactivation assay [9] yielded four active compounds. The most interesting hit, a natural product derivative with cyclobutane scaffold, is a full selective PPARgamma agonist (EC50 = 10 ± 0.2 microM, inactive on PPARalpha and PPARbeta/delta at 10 microM). We demonstrate how the interplay of several modern kernel-based machine learning approaches can successfully improve ligand-based virtual screening results.
Poster presentation at 5th German Conference on Cheminformatics: 23. CIC-Workshop Goslar, Germany. 8-10 November 2009 Protein kinases are important targets for drug development. The almost identical protein folding of kinases and the common co-substrate ATP leads to the problem of inhibitor selectivity. Type II inhibitors, targeting the inactive conformation of kinases, occupy a hydrophobic pocket with less conserved surrounding amino acids. Human polo-like kinase 1 (Plk1) represents a promising target for approaches to identify new therapeutic agents. Plk1 belongs to a family of highly conserved serine/threonine kinases, and is a key player in mitosis, where it modulates the spindle checkpoint at metaphase/anaphase transition. Plk1 is over-expressed in all today analyzed human tumors of different origin and serves as a negative prognostic marker in cancer patients. The newly identified inhibitor, SBE13, a vanillin derivative, targets Plk1 in its inactive conformation. This leads to selectivity within the Plk family and towards Aurora A. This selectivity can be explained by docking studies of SBE13 into the binding pocket of homology models of Plk1, Plk2 and Plk3 in their inactive conformation. SBE13 showed anti-proliferative effects in cancer cell lines of different origins with EC50 values between 5 microM and 39 microM and induced apoptosis. Increasing concentrations of SBE13 result in increasing amounts of cells in G2/M phase 13 hours after double thymidin block of HeLa cells. The kinase activity of Plk1 was inhibited with an IC50 of 200 pM. Taken together, we could show that carefully designed structure-based virtual screening is well-suited to identify selective type II kinase inhibitors targeting Plk1 as potential anti-cancer therapeutics.
The comparison of persons is pervasive in social judgement and human decision making and yet its neural substrate is poorly explored. Using functional magnetic resonance imaging we investigated the brain activities of participants comparing other persons with each other (other vs. other comparison - OOC) and with themselves (self vs. other comparison - SOC) as regards psychological (intelligence) and physical (height) characteristics. We found that the comparison of these two person characteristics differ in their neural activation patterns in the OOC as well as in the SOC with higher activity increases for intelligence than height comparison in several areas in medial frontal and orbitofrontal cortex and posterior cingulate cortex suggesting that their activation scales with the demand on person comparison. The person comparison network strikingly overlaps the one commonly described for the classic theory of mind tasks. We interpret this overlap as indicating perspective taking common to person comparison and theory of mind. Furthermore, we suggest that the neural differences between the SOC and the OOC especially in the dorsal part of the medial frontal cortex rely on the different degree of the self involved in the two types of comparisons. The results additionally suggest that the decision directions of self-relevant comparisons, especially in the intelligence comparison of the SOC, resulted in differences in the activation of the medial frontal cortex, which also relies on differences in the reward anticipation and self-relatedness of these decisions.
Die Wahrnehmung unserer Umwelt erfolgt über verschiedene Sinnesmodalitäten, deren Informationen bevorzugt in bestimmten Hirnarealen verarbeitet werden und sich schließlich zu einem kohärenten Bild ergänzen. Wie diese Prozesse ablaufen und durch welche Vorgänge die Wahrnehmungen einen einheitlichen Sinneseindruck formen, sind fundamentale Fragen der kognitiven Neurowissenschaft. Ziel der vorliegenden Studie war es, diese sensorischen Verarbeitungsprozesse genauer zu untersuchen und bisherige Ergebnisse zu bestätigen sowie neue Erkenntnisse bezüglich audio-haptischer und audio-visuo-haptischer Integration zu gewinnen. Weiterhin sollten angemessene Kriterien für die Auswertung der Daten untersucht werden mit dem Schwerpunkt sinnvoller Kontrollbedingungen. Sechzehn Probanden wurden hierzu mittels fMRT während uni-, bi- und trimodaler Stimulation untersucht. Die Stimulation bestand aus der Darbietung von schwarz-weißen Tierbildern, Tierstimmen und Tierfiguren, die einzeln oder in unterschiedlichen Kombinationen präsentiert wurden. Weiterhin gab es eine motorische Kontrollbedingung ohne sensorische Stimulation. Die unisensorischen Ergebnisse fanden sich in den modalitätsspezifischen Kortexarealen und bestätigten zum großen Teil bisherige Erkenntnisse und die Existenz der Was- und Wo-Pfade. Bimodale audio-visuelle Stimulation führte zu Aktivierungen im Temporallappen um den STS/STG, welcher bei audio-visueller Integration von großer Bedeutung ist. Aktivierungen im Gyrus cinguli, Gyrus fusiformis und Precuneus spielen anscheinend eine Rolle bei der Präsentation von familiären Stimuli und kongruenten Darbietungskombinationen. Auf Ebene früher visueller und auditorischer Leitungsbahnen zeigte sich ebenfalls audio-visuelle Interaktion. Visuo-haptische Integration scheint sich nach den vorliegenden Daten im LOtv, IPS und ventralen Zerebellum abzuspielen. LOtv und IPS sind vermutlich insbesondere für die Verarbeitung von geometrischen Formen von Bedeutung. Im ventralen Zerebellum kommt es durch kortiko-zerebelläre Verschaltungen zur Beteiligung bei visuo-haptischer Informationsverarbeitung. Die Aktivationsmuster bei audio-haptischer Stimulation deuteten auf Verarbeitung bilateral im temporo-parietalen Bereich hin in Temporallappen, Parietallappen und der Insula. Die Aktivierungen kommen vermutlich durch Feedforward-Projektionen und Konnektivität zwischen auditorischem und somatosensorischem Kortex zustande, in der Insula durch Konvergenz der auditorischen und somatosensorischen Was-Informationen. Trimodale Stimulation zeigte bei Anwendung des Max-Kriteriums, bei welchem die audio-visuo-haptische Aktivität stärker als die einzelnen unisensorischen Signalantworten ausfallen sollte, ein Areal im linken temporo-parietalen Bereich. Bei weniger strenger Auswertung wurde eine weitere Region im rechten Zerebellum nachgewiesen. Beide konnten der Erweiterung des Max-Kriteriums zum Vergleich zwischen tri- und bisensorischer Aktivität nicht standhalten. Beim Affen existiert eine superior temporale polysensorische Region, welche auf visuelle, auditorische und haptische Reize reagiert. Ob ein integratives trisensorisches Areal beim Menschen existiert, sollte in weiteren Studien untersucht werden. Vielleicht liegt eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Lokalisation des Konvergenzpunktes vor. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Verarbeitung im Gehirn vermehrt bisensorisch gegliedert verläuft. Um dies in zukünftigen Studien besser zu untersuchen, könnte es von Vorteil sein simple sensorische Stimuli zu verwenden. Eine Reizdegradierung hätte verminderte Signalamplituden zur Folge, was multisensorische Interaktionen mit nachfolgendem Signalanstieg besser beurteilen ließe. Darüber hinaus könnte in den Studien fMRT-Adaptation angewendet werden. Über die repetitive Stimulusdarbietung kommt es ebenfalls zu verminderter BOLD-Signalantwort. Die vorliegende Studie hat weiterhin die Notwendigkeit der Einführung von Kontrollbedingungen demonstriert. Neben unisensorischen sollten bisensorische Kontrollbedingungen zur Beurteilung trisensorischer Aktivität herangezogen werden. Eine Kontrollbedingung zur Beurteilung des Ruhezustandes ohne sensorischen Reiz sollte ebenfalls vorhanden sein. Prinzipiell scheint das Max-Kriterium zur Detektion multisensorischer Integration angemessen zu sein.