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Editorial
(2010)
Wohl jeder Jurist kennt Kants Satz, dass die einfache Frage "Was ist Recht?" den "Rechtsgelehrten […] in Verlegenheit" setze. Höchstens "[w]as Rechtens sei (quid sit iuris), d. i. was die Gesetze an einem gewissen Ort und zu einer gewissen Zeit sagen oder gesagt haben", schloss Kant an, könne dieser "noch wohl angeben". Selbst das ist, wie wir inzwischen wissen, mindestens sehr optimistisch formuliert: Denn "Rechtens" war eben nicht nur, "was die Gesetze" sagten. Und obwohl vor allem deutsche Gelehrte seit Jahrzehnten beträchtliche intellektuelle Energie auf die Erforschung "des Rechtsbegriffs" verschiedener historischer Situationen verwenden, erscheinen die Grundbegriffe von "Recht" einem geschulten Beobachter immer noch "viel weniger historisch durchgearbeitet als 'Staat'". ...
In einer 1170 ha großen Probefläche im Nationalpark Donau-
Auen (Niederösterreich) wurden Siedlungsdichten und
Habitatpräferenzen des Grünspechts Picus viridis untersucht.
Im Rahmen einer rationalisierten Revierkartierung zwischen
Februar und April 2008 wurden 14 Reviere ermittelt (Revierdichte:
0,12 Reviere/10 ha). Basierend auf dem Vorkommen
der Art in 400 m x 400 m Rastern wurde der Einfluss
der vorherrschenden Baumarten, des Bestandesalters, der
Länge der Waldrandgrenze sowie der Länge der Seitenarme
auf das Vorkommen des Grünspechts mittels verallgemeinerter
linearer Modelle analysiert. Der beste Prädiktor für
das Vorkommen der Art war der Grenzlinienanteil zwischen
Wald und Nicht-Wald-Bereichen. Die meisten Reviere befanden
sich in Bereichen des Untersuchungsgebiets, die
durch einen Damm vor Hochwasser geschützt sind. Die
Harte Au wurde im Vergleich zur Weichen Au signifikant
bevorzugt. Dies ist höchstwahrscheinlich mit einer besseren
Nahrungsverfügbarkeit (Ameisen) in den trockeneren Gebieten
zu erklären. Es konnten keine signifikanten Präferenzen
für bestimmte Baumarten festgestellt werden, Hybridpappeln
und Weiden (Arten der Weichen Au) wurden jedoch
scheinbar gemieden, was aber wohl eher auf die weniger
günstigen Bedingungen in feuchteren Lebensräumen zurückzuführen
ist. Alle Reviere lagen im Waldrandbereich
und beinhalteten Wiesen, Teile des Damms, aber auch landwirtschaftlich
genutzte Felder. Bei fünf Revieren dürften
intensiv genutzte Getreidefelder den einzigen Offenlandanteil
darstellen.
Schlangengifte enthalten einen ganzen Arzneischrank voller hochwirksamer Stoffe, die binnen kurzer Zeit zu Schock, Lähmung oder unstillbaren Blutungen führen können. Forscher interessieren sich vor allem für Verbindungen, welche die Blutgerinnung hemmen, denn sie könnten pharmakologisch interessante Leitstrukturen für neue Wirkstoffe sein, die das Risiko eines Herzinfarkts, Gehirnschlags und anderer Thrombosen mindern.
Das Phänomen Terrorismus ist regelmäßig Gegenstand aktueller Berichterstattung in den Nachrichten und tritt hierbei deutlich als von Medien abhängige aggressive Taktik in Erscheinung. Seit den Anschlägen auf das New Yorker World Trade Center am 11. September 2001 hat es in verstärkter Form eine zentrale Rolle im öffentlichen Diskurs inne. Darüber hinaus stellt der Themenkomplex ein wiederkehrendes Motiv in den Unterhaltungsmedien dar. Diese nehmen Bezug auf zeitgeschichtliche Kontexte, welche oft in fiktionalisierter Form Ver- oder wenigstens Bearbeitung finden.
Wer sich auf die Suche nach "starken Frauen" des Mittelalters begibt, wird sogleich auf die berühmteste von allen treffen, auf Eleonore, die schöne und selbstbewusste Erbtochter Herzog Wilhelms X. von Aquitanien, Gemahlin erst Ludwigs VII. von Frankreich, danach Heinrichs II. von England. Er wird ihre Gestalt freilich nur undeutlich wahrnehmen, verhüllt von einem dichten Schleier aus Legenden und konventionellen Urteilen, die Eleonore bis in die Gegenwart populär gemacht und sich erstaunlicherweise seit dem Mittelalter kaum geändert haben, immer noch persönliche Motive unterstellend, wo nach politischen Intentionen gefragt werden muss. Obwohl die Herzogin von Aquitanien ihren beiden Ehemännern das Fundament für erweiterte Herrschaft gelegt hatte, wurde ihr Anspruch auf Teilhabe mit diffamierenden Gerüchten abgewehrt, die noch immer reichlich Stoff für moderne psychohistorische Spekulationen liefern. Ein solcher Sumpf lässt sich nur mit Spezialkenntnissen trockenlegen, und diese vermittelt der Autor in seinem sympathisch klar geschriebenen Buch, fundiert durch souveräne Kenntnis der Quellen (darunter das Material für die in Cambridge vorbereitete Edition der Urkunden Eleonores) und der Forschung. ...
Nach Abschluss meiner Untersuchungen, kann man sagen, dass die galvanische Einkopplung die eleganteste und wohl sinnvollste für den Kicker im FRANZ-Projekt ist, da man mit ihr perfekt kritische Einkopplung erreicht und sie relativ einfach zu realisieren ist, indem man die Zuleitung direkt an die Stützen lötet. Da die Zuleitung nur relativ kurz ist und Außerhalb der Spule verläuft verändert sie die Eigenschaften des Kickers nicht wesentlich. Die induktive Einkopplung eignet sich zwar auch sehr gut um die kritische Ankopplung zu erreichen, allerdings stellt die Indutktionsschleife eine zusätzliche Induktivität dar. Ebenso verhält es sich mit der kapazitiven Einkopplung. Der Einkoppelstift stellt eine zusätzliche Kapazität dar, welche die Eigenschaften des Kickers verändert.
Zu den Störkörpermessungen ist zu sagen, dass das Elektromagnetische Feld, dass ich vermessen habe, gut mit der Simulation aus [2] übereinstimmt. Die verschiedenen Einkopplungsverfahren haben keinen Einfluss auf die Feldverteilung, d.h. für die Feldverteilung ist es egal ob man kapazitiv, induktiv oder galvanisch einkoppelt. Der Peak, der am Anfang des Kondensators immer wieder auftritt lässt sich dadurch begründen, dass der Störkörper nicht auf einer geraden Linie durch das Modell gezogen wurde (siehe Abbildung 15. Aufgrund der Geometrie der Endplatten wurde der Störkörper leicht schräg durch das Modell und den Kondensator gezogen. Dadurch kommt der Störkörper am Anfang des Kondensators sehr nahe an ihn heran. Wenn der Störkörper nun zu nahe an der Metalloberfläche vorbeiläuft gilt die normale Störkörpertheorie nicht mehr und es treten Oberflächenladungseffekte auf, die die Phasenverschiebung beeinflussen. Somit erhält man am Anfang des Kondensators mehr Phasenverschiebung als in der Mitte des Kondensators.
Der Rock‘n‘Roll-Film ist ein kleines Genre der Musikfilmgeschichte, das seine Blütezeit zwischen 1955 und 1965 erlebte. Es wird heute nicht nur als filmische Verarbeitung der Hochphase des jugendlichen Modetanzes Rock‘n‘Roll gewertet, sondern als allgemeinerer Ausdruck der Ablösung einer eigenständigen Jugendkultur aus einer umfassenden, alters- und generationenneutralen Gesamtkultur. Oft geht es um Probleme jugendlicher Dekultivierung, um aufkommende Gewalttätigkeit, Drogenabhängigkeit, Verdummung und gar Kriminalisierung der Jugend. Die Filme legen aber auch Zeugnis ab über eine neue, ekstatischere Unterhaltungskultur. Insbesondere die Tanzformen, die sich aus der formalen Organisiertheit der Gesellschaftstänze lösen und einem individuelleren, körpernahen, ja akrobatischen Ausdruckverhalten im Tanz Raum verschaffen, sind bis heute auffallend. (Es mag verwundern, dass Sexualität, die allen hier berichteten Filmen eine Rolle spielt, demgegenüber höchst konventionell behandelt wird.) Viele Erzählungen des kleinen Genres thematisieren die Krisenhaftigkeit dieser Prozesse unmittelbar und belegen, dass die rock‘n‘roll-tanzenden Jugendlichen der gesellschaftlichen Verantwortung nicht entzogen sind. Deutlich ist aber fast immer der Konflikt mit der Elterngeneration, seien es die Eltern selbst oder die Vertreter der kommunalen Kultur, die den Rock‘n‘Roll zu unterbinden suchen.
Resorbierbare Osteosynthesen haben zwar schon vor längerer Zeit Einzug in die Dysgnathiechirurgie gehalten, müssen aber immer noch dem Vorwurf der Instabilität standhalten. Die vorgelegte Arbeit vergleicht ein modernes resorbierbares Osteosynthesesystem (INION CPS) mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Insgesamt wurden die 50 Patienten der Studiengruppe neu untersucht, die Patienten der Kontrollgruppe mit Titanminiplatten rekrutierten sich aus einem bereits veröffentlichten Kollektiv des Autors. Die Beurteilung der Stabilität erfolgte radiologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen durch einen Vergleich von präoperativen Aufnahmen zu postoperativen und Verlaufsaufnahmen. Die zwei Hauptgruppen wurden dann zum einen nach Verlagerungsrichtung unterteilt als auch nach Art des Eingriffs (Monomaxillär vs. Bimaxillär). Zusätzlich wurden getrennt von diesen Gruppen noch Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht. Diese Studie konnte zeigen, dass die Stabilität von den untersuchten resorbierbaren Platten im Besonderen von der Richtung der Verlagerung abhängt. In einigen Verlagerungsrichtungen (Impaktion, horizontale Bewegung im Oberkiefer, Unterkiefervorverlagerung) sind die resorbierbaren Systeme gleichwertig, in anderen (Elongation, Unterkieferrückverlagerung) schneiden sie schlechter ab. Keinen Unterschied gibt es hingegen beim Vergleich der Art der Verlagerungen. Bei Risikopatienten die Vertikalbewegungen benötigen sollte allerdings zu Gunsten der Sicherheit lediglich mit Titanosteosynthesen versorgt werden. Eine Reihe von Studien konnte jedoch zeigen, dass gerade die neuesten resorbierbaren Materialien in ihren Eigenschaften kaum hinter denen der Titanplatten zurückstehen. Allerdings trägt auch weiterhin der höhere Preis der resorbierbaren Osteosynthesen zu deren zurückhaltendem Einsatz bei. Hier ist fraglich ob sich daran mittelfristig etwas ändern wird. Im Rahmen der Fragebogenuntersuchung zeigte sich, das heute mehr denn je mit dem Patienten offen über die Veränderung die diese Eingriffe mit sich bringen gesprochen werden sollte um übersteigerte oder falsche Hoffnungen abzubauen und dem Patienten das Gefühl der Entscheidungsfreiheit und Gleichberechtigung zu geben. Unstrittig ist die Frage nach der Notwendigkeit dieser Operationen. In welchem Umfang und mit welchem Budget die modernen Verfahren wie das MRT zur Basisdiagnostik und die virtuelle Planung als Ersatz für die konventionellen Röntgenbilder Einzug halten werden bleibt abzuwarten.
Von vielen Überlebenden, die über das Erlittene geschrieben haben, ist bekannt, dass auch sie Schuld empfanden - viele von ihnen konnten "nicht mehr heimisch werden in der Welt", die "Schmach der Vernichtung" nicht mehr austilgen. Nicht selten endete ihr Überleben im Freitod, wie bei Jean Améry, Paul Celan und Primo Levi.
Wenn es in Franz Kafkas Erzählung 'Eine kaiserliche Botschaft' (1919) gegen Ende heißt: "Niemand dringt hier durch und gar mit der Botschaft eines Toten", so ließe sich dies als das Scheitern eines erwünschten Nachlebens verstehen, erwünscht in Form einer nach dem eigenen Tod bei jemandem ankommenden Botschaft; als das Scheitern einer erwünschten Souveränität, die einen Toten, und sei er auch Kaiser gewesen, offenbar nicht länger auszeichnet. Am Ende der folgenden Überlegungen aber wird eine andere Lektüre stehen: Sie resultiert aus der Frage nach den Bedingungen, Praktiken und Effekten eines Schreibens, das die Idee der Souveränität in bestimmter Weise verfolgt, nämlich hinsichtlich der Organisation des Nachlebens, des Sich-Heranschreibens an die Grenze des Todes, des Sich-selbst-Überlebens - ein testamentarisches Schreiben also. Damit ist zunächst eine juristisch relevante Form bezeichnet: das Testament, das heißt eine konkrete Praxis der Adressierung an die Nachwelt. Diese Praxis ist sowohl institutionalisiert als auch individualisiert, und ihr eignet eine grundlegende Literarizität, nicht nur in formalästhetischer Hinsicht, sondern auch bezogen auf ihren Imaginations- und Fiktionalitätsstatus, der aus der Schreibhaltung des "ich bin tot" herrührt. Dies sei im Folgenden anhand eines etwas grob verfahrenden Cursus entwickelt, dessen erster Teil zum "Testament als Medium der Souveränität" zunächst im antiken römischen Recht einsetzt und dann zu Jean Paul springt; dessen zweiter Teil sich "das testierende Ich" vornimmt; und dessen dritter Teil sich den theoretischen und literarischen 'double binds' eines Testaments und eines "desire to speak with the dead" widmet.
Evaluation der Adhärenz, Compliance und Persistenz bei Patienten unter antihypertensiver Therapie
(2010)
Bei chronischen Erkrankungen ist eine regelmäßige Arzneimitteleinnahme eine der Vo-raussetzungen für den Therapieerfolg. Trotzdem nehmen viele Patienten ihre Arzneimit-tel nicht wie vorgeschrieben ein. Dies kann im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankun-gen (z. B. Hypertonie) schwerwiegende Folgen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall haben. Es ist bekannt, dass die Therapietreue (Adhärenz bzw. Compliance und Persistenz) bei Hypertonikern nur bei 30 – 55 % liegt. Daher ist es von größter Wichtigkeit, die Therapie-treue und die Gründe für mangelnde Adhärenz zu erfassen, um danach gezielte Interven-tionen zur Verbesserung dieser entwickeln zu können. Allerdings liegen aus Deutschland zu dieser Thematik nur wenige Untersuchungen aus Feldstudien in Apotheken oder Ana-lysen aus Verordnungsdatenbanken vor.
Um die zur Verfügung stehenden Möglichkeiten zur Ermittlung der Therapietreue großflä-chig abzudecken, wurden unterschiedliche Erfassungswege genutzt. Zum einen wurde eine Patientenbefragung in öffentlichen Apotheken zur Erfassung der Adhärenz und Ein-nahmegewohnheiten unter medikamentöser Therapie mit Antihypertensiva durchge-führt. Zum anderen diente die Analyse von Verordnungsdaten der DAPI-Datenbank dazu, die Persistenz und Compliance von Patienten unter antihypertensiver Therapie zu be-stimmen. Als Spezialfall wurde weiterhin betrachtet, ob die Umstellung von einem Origi-nal- auf ein generisches Ramipril-Präparat nach dessen Patentauslauf mit einer vermin-derten Compliance einhergeht.
Die Patientenbefragung wurde sowohl von Patienten wie auch von den 24 teilnehmenden Apotheken gut angenommen. Dies zeigen die Rücklaufquoten der ausgegebenen Frage-bögen (46,8 % für die Befragung per zugesandtem Fragebogen (KF; kurze Form des Frage-bogens) und 32,8 % für das Interview in der Apotheke (LF; lange Form des Fragebogens)) Gemessen anhand des eingesetzten Adhärenz-Scores beschrieben sich 71,9 % der Patien-ten im LF und 58,2 % im KF selbst als adhärent. Der Bedarf für strukturierte, einfach durchführbare Adhärenz-Erfassungsinstrumente für die öffentliche Apotheke wurde sehr deutlich, wie u. a. der Abschlussbericht, welcher von den Apotheken nach Abschluss der Befragung ausgefüllt wurde, zeigte. Demnach hielten die Apotheken die Befragung von Umfang und Verständlichkeit für angemessen. Die Patienten waren bereit, detaillierte
Kapitel V Zusammenfassung V
Dissertation Miriam Ude
Evaluation der Adhärenz, Compliance und Persistenz bei Patienten unter antihypertensiver Therapie 160
Auskünfte über ihre Erkrankung zu geben. Dies zeigten auch die vielen in den Bogen ein-getragenen Anmerkungen seitens der Patienten und Apothekern, in denen individuelle Probleme dokumentiert wurden.
Bei der Analyse von Persistenz und Compliance im Substanzklassenvergleich wurde ein-drücklich gezeigt, dass die Therapietreue unter den First-line-Antihypertensiva (AHT) sub-optimal ist. Patienten unter der Therapie mit β-Blockern (77,3 %) weisen den geringsten non-persistenten Anteil auf, gefolgt von Patienten mit Verordnungen über ACE-Hemmer (78,7 %), AT1-Antagonisten (79,0 %), Calcium-Kanal-Blocker (81,4 %) und Diuretika (83,0 %). Hinsichtlich der Compliance findet sich in der Gruppe der mit AT1-Antagonisten be-handelten Patienten der niedrigste Anteil mit Non-Compliance (52,1 %), gefolgt von ACE-Hemmern (54,1 %), β-Blockern (54,7 %), Calcium-Kanal-Blockern (58,5 %) und Diuretika (63,6 %).
Die primäre Hypothese, dass die Compliance nach Umstellung von einem Ramipril-Original-Präparat nach dessen Patentauslauf auf ein Generikum signifikant abnimmt, konnte nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse wurden für Patienten ermittelt, welche mit Ramipril-Monopräparaten, nur mit Fixkombinationen aus Ramipril mit einem Diuretikum, oder mit beidem (duale Therapie) behandelt wurden.
Die Ergebnisse der im Rahmen dieser Dissertation untersuchten Projekte zeigen, dass die medikamentöse Therapietreue bei Patienten unter antihypertensiver Therapie in Deutschland verbesserungswürdig ist, und dass die Ermittlung der Adhärenz, Compliance und Persistenz von immenser Wichtigkeit ist. Trotz der unterschiedlichen gewählten An-sätze kongruieren die Ergebnisse sehr gut. Patienten benötigen Unterstützung in der Durchführung ihrer medikamentösen Therapie mit AHT, um gesteckte Therapieziele zu erreichen, welche dazu beitragen können, Morbidität und Mortalität zu verringern bzw. die Lebensqualität zu verbessern. Ein erster Schritt dazu ist das zielgerichtete Erkennen therapiebezogener Probleme. Da es hierfür in Deutschland bisher keine strukturierten Instrumente gibt, welche flächendeckend in den Apothekenalltag implementiert wurden, könnte das neu entwickelte und auf Machbarkeit getestete Befragungsinstrument ein Ansatz sein, die Patienten gezielt und zeitsparend nach ihren Problemen mit der Arznei-mitteleinnahme zu befragen und frühestmöglich intervenieren zu können.
An chemischen Synapsen diffundieren von der präsynaptischen Nervenendigung ausgeschüttete Neurotransmitter durch den synaptischen Spalt und aktivieren Rezeptormoleküle in der postsynaptischen Plasmamembran. Eine schnelle und zuverlässige Kommunikation an Synapsen bedingt, dass die Rezeptoren in Clustern direkt gegenüber den aktiven Zonen der Präsynapsen angereichert sind. Eine hohe Rezeptorendichte in der postsynaptischen Membran wird durch sog. Gerüstproteine, die mit den Rezeptormolekülen assoziieren, erreicht. Bisher wurden für verschiedene Synapsen unterschiedliche Gerüstproteine identifiziert. An glutamatergen Synapsen werden Rezeptoren durch u.a. das Postsynaptic Density 95 (PSD 95)-Protein, an cholinergen Synapsen durch Rapsyn, und an GABAergen und glyzinergen Synapsen durch Gephyrin verankert. An inhibitorischen Synapsen wurde bisher ausschliesslich Gephyrin als Ankerprotein für Glyzin- und GABAARezeptoren identifiziert. An exzitatorischen glutamatergen Synapsen dagegen regulieren weitere Gerüstproteine wie Shank, Homer und das Glutamatrezeptor interagierende Protein (GRIP) die Lokalisation, den Transport und die Stabilität verschiedener Glutamatrezeptor- Subtypen. Gephyrin wurde ursprünglich als peripheres Membranprotein zusammen mit dem Glyzin-rezeptorkomplex aufgereinigt. Es bindet an die große intrazelluläre Schleife der ß-Untereinheit des Glyzinrezeptors. Experimente mit Antisense-Oligonukleotiden und Gephyrin-defizienten Mäusen zeigten, dass Gephyrin essentiell für die synaptische Lokalisation von Glyzinrezeptoren und α2- und γ2-Untereinheiten enthaltenden GABAARezeptoren ist. Die Rezeptorlokalisation an der Synapse wird durch eine stabile Verankerung des Gephyrin-Gerüstes am Zytoskelett gewährleistet. Die Gerüstbildung erfolgt durch die Oligomerisierung zweier Gephyrin-Domänen, der aminoterminalen G-Domäne und der carboxyterminalen E-Domäne, wodurch ein hexagonales Gephyrinnetzwerk entsteht, welches für die Clusterbildung an der Synapse notwendig ist. Live-imaging Studien in Neuronenkulturen zeigten, daß an Rezeptor-Transportvesikel gebundenes Gephyrin kontinuierlich an und von aktiven Synapsen weg transportiert wird, was eine hochdynamische Modulation des Gephyrin-Gerüsts nahelegt. Der retro- und anterograde Transport von Gephyrin wird durch Dynein bzw. Kinesin bewerkstelligt. Einige zytosolische Proteine wie Profilin, das Mena/Vasodilator-stimulierte Phosphoprotein (VASP) und Collybistin (Cb) spielen in der Zytoskelett-Regulation eine Rolle und interagieren mit Gephyrin. Cb ist notwendig für die Gephyrin-Clusterbildung an bestimmten GABAergen Synapsen. Im Hippocampus Cb-defizienter Mäuse befindet sich kein Gephyrin an den Postsynapsen. Cb gehört zur Familie der Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEF), die durch eine DH-PH (Dbl Homologie-/Pleckstrin-Homologie) Tandem-Domäne charakterisiert sind und existiert in zwei Spleißvarianten, CbI und CbII. Die DH-Domäne aktiviert spezifisch das kleine G-Protein Cdc42, und die PH-Domäne interagiert mit Phosphoinositol-3-Phosphat (PI3P). In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Interaktion von Gephyrin mit Cb II eine Reduktion der GEF-Aktivität für Cdc42 bewirkt. Basierend auf diesen Resultaten wurde vorgeschlagen, dass Gephyrin die Cdc42-Aktivierung durch Cb beendet. Dieser Mechanismus könnte für die initiale Bildung inhibitorischer Synapsen notwendig sein. Analysen mit Domänen-deletierten Cb-Konstrukten zeigten, dass sowohl die DH- als auch die PH-Domäne für die Bildung von submembranären Gephyrin-Microclustern an der Plasmamembran notwendig sind. In dieser Arbeit wurde der Mechanismus der Gephyrin-Gerüstbildung durch Cb weiter untersucht. Insbesondere wurde geklärt, inwiefern Cdc42-Aktivierung bzw. PI3P-Bindung durch Cb an der Gephyrin-Gerüstbildung beteiligt ist. Zusätzlich wurde anhand einer eigens erzeugten GFP-Gephyrin transgenen Maus untersucht, ob sich die Stabilität des Gephyrin-Gerüsts während der Differenzierung ändert und in die Regulation der Stabilität und Plastizität inhibitorischer Synapsen involviert ist. Die Rolle von Cdc42 in der Gephyrin-Gerüstbildung wurde mittels einer konstitutiv aktiven Spleißvariante von Cb untersucht. Basierend auf Homologien zu anderen bereits charakterisierten GEFs und der publizierten Kristallstruktur des CbII-Cdc42 Komplexes wurden Aminosäurereste in der DH-Domäne von Cb mutiert, um die Cdc42-Aktivierung zu unterbrechen (CB T61A, K192A und NE232-233AA). In vitro GTPase-Aktivierungsassays und Filopodien-Induzierung in NIH-3T3-Zellen bestätigten, dass diese Mutationen die Cdc42-Aktivierung reduzierten bzw. aufhoben. Dennoch induzierten sie die Gephyrin-Gerüstbildung in heterologen Zellen und hippocampalen Neuronen ähnlich effektiv wie Wildtyp-Cb II. Die Rolle von Cdc42 in der synaptischen Gephyrin-Clusterbildung wurde außerdem in konditionell Cdc42-defizienten Mäusen, in denen das Cdc42-Gen selektiv im Vorderhin inaktiviert wurde, untersucht. Die Dichte von Gephyrin- und das GABAA-Rezeptor-Clustern war bei Verlust von Cdc42 im Hippocampus nicht verändert. Dies steht im Gegensatz zu einem fast 80%igen Verlust von Gephyrin- und GABAA-Rezeptor-Clustern im Hippocampus von Cb-defizienten Mäusen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Cdc42 für die Gephyrin-Gerüstbildung an inhibitorischen Synapsen nicht notwendig ist. Die Rolle der PH-Domäne von Cb bei der Gephyrin-Clusterbildung wurde ebenfalls durch Mutagenese-Experimente analysiert. Viele PH-Domänen haben die Fähigkeit, Phosphoinositide zu binden und damit Membranbindung zu vermitteln, während andere PHDomänen, die nicht an Phosphoinositide binden, nur nach Bindung weiterer Liganden mit Membranen assozieren. In früheren Arbeiten war gezeigt worden, dass humanes Cb PI3P bindet. Hier wurde eine mögliche Beteiligung von Phospholipid-Bindung an der Gephyrin-Gerüstbildung durch Substitution zweier basischer Reste in der β3- und β4- Schleife, R303 und R304, mit Asparaginen untersucht. Ein Lipid-Dot-Blot-Assay mit der Cb II-RR303-304NN-Mutante zeigte einen völligen Verlust der PI3P-Bindung in vitro. Die Expression dieser Mutante in heterologen Zellen und hippocampalen Neuronen zeigte, dass die Gerüstbildung und die synaptische Lokalisation von Gephyrin Phosphoinositidbindung erfordern. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Aktivierung von Cdc42, nicht aber die PI3P- Bindung, für die Cb II-vermittelte Gephyrin-Gerüstbildung entbehrlich ist. Cb hat also zumindest zwei biologische Funktionen: Einerseits ist die DH-Domänen vermittelte Aktivierung von Cdc42 notwendig für die Regulation des Aktinzytoskeletts und die Bildung von Filopodien; andererseits wird die PH-Domänen-abhängige und Cdc42-unabhängige Phospholipidbindung für die Gephyrin-Gerüstbildung an inhibitorischen Postsynapsen benötigt. Um die Dynamik von Gephyrin an inhibitorischen Synapsen zu untersuchen, wurde eine transgene Maus entwickelt, welche GFP-Gephyrin unter der Kontrolle des Neuronspezifischen Thy1-Promotors exprimiert. In verschiedenen Hirnregionen der transgenen Mauslinie, wie Hippocampus, Stammhirn, Rückenmark und Kortex, wurde punktuelle synaptische GFP- Fluoreszenz beobachtet. Diese GFP-Gephyrin-Fluoreszenz kolokalisierte mit einem inhibitorischen Präsynapsenmarker, dem vesikulären inhibitorischen Aminosäuretransporter (VIAAT). Immunfärbungen von Hirnschnitten mit Gephyrin-spezifischen Antikörpern zeigten, daß die durchschnittliche Größe und Dichte der GFP-Gephyrin-Cluster mit denen endogener Gephyrin-Cluster identisch waren. Eine Western-Blot Analyse inhibitorischer synaptischer Proteine zeigte keinen Unterschied zwischen Thy1-GFP-Gephyrin- und Wildtyp-Mäusen auf, ebensowenig wie elektrophysiologische Untersuchungen von GFP-Gephyrin-positiven und -negativen Neuronen. Sowohl die durchschnittliche Amplitude der mIPSCs als auch deren Frequenz waren nicht signifikant verändert, was dafür spricht, dass die transgene Expression von GFP- Gephyrin keine funktionellen Veränderungen verursacht. Verhaltensversuche zeigten gleiche Ergebnisse für Thy1-GFP-Gephyrin und WTMäuse. Daher kann die GFP-Gephyrin-Maus als verlässliche Reporterlinie für Studien zur Gephyrin-Dynamik an inhibitorischen Synapsen im Hippocampus und in einigen anderen Hirnregionen eingesetzt werden. Die Dynamik des synaptischen Gephyrin-Gerüsts wurde an inhibitorischen Postsynapsen in organotypischen entorhinal-hippocampalen Schnittkulturen aus GFPGephyrin-Mäusen untersucht. Fluorescence Recovery after Photobleaching (FRAP)-Analysen individueller GFP-Gephyrin-Cluster in 1-Woche- und 4-Wochen-alten Kulturen zeigten eine entwicklungsabhängige Stabilisierung der GFP-Gephyrin-Cluster auf. Diese Stabilisierung ist eng verbunden mit einer Größenzunahme der Gephyrin-Cluster an GABAergen Synapsen. Mit elektrophysiologischen Ableitungen wurde eine Reifung der GABAergen synaptischen Übertragung ebenfalls während dieser Periode beobachtet. Die Stabilisierung und Grössenzunahme des Gephyrin-Gerüsts spiegelte sich in einer erhöhten miniature inhibitory postsynaptic current (mIPSC)- Amplitude wieder. Außerdem wies die Zunahme der mIPSCFrequenz auf eine effiziente Reifung der präsynaptischen Endigungen hin, die immunhistochemisch durch eine Zunahme der VIAAT-Immunfluoreszenz erhärtet werden konnte. Ein möglicher Einfluss der GABAergen, synaptischen Aktivität auf die Grösse und Stabilität der Gephyrin-Cluster wurde in reifen Neuronenkulturen durch pharmakologische Modulation der GABAA-Rezeptoren untersucht. Die Behandlung 4-Wochen-alter Kulturen mit GABAA-Rezeptor-Antagonisten und mit dem potenzierenden Benzodiazepin Diazepam zeigte eine homöostatische Regulation der Stabilität und Größe des Gephyrin-Gerüsts durch die Aktivität inhibitorischer Synapsen auf. Zusammenfassend sind diese Resultate starke Hinweise für dynamische Veränderungen in synaptischen Gephyrin-Gerüsten während der Reifung und Aktivitäts-induzierten Plastizität GABAerger Synapsen
Das Gedicht ‚Ruth’ ist unverkennbar ein Liebesgedicht, ohne sich jedoch in dieser Zuordnung zu erschöpfen. Es gehört zu jenem Katalog von lyrischen Texten Else Lasker-Schülers, in dem die Autorin sich den großen Gestalten der ‚Hebräischen Bibel’ bzw. des ‚Alten Testaments’ zuwendet, um ihnen „neue Identitäten“ zu verleihen. Mit der biblischen Figur aus dem ‚Buch Rut’ hat die „Ruth“ des Gedichts „kaum mehr gemeinsam […] als den Namen“. Als biblisch-poetisches Signalwort ist der Titel rezeptionsästhetisch allerdings mit einem Verweischarakter versehen, der jede Lektüre immer wieder auf den Subtext der ‚Hebräischen Bibel’ zurückverweist.
Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit wurden die bei den Kalttests der supraleitenden 360 MHz CH-Prototypkavität gewonnenen Messergebnisse sowie das Prinzip der Hochfrequenzmessung an supraleitenden Resonatoren vorgestellt. Zudem wurde bei dem Aufbau eines eigens für diese Messungen optimierten horizontalen Kryostaten mitgearbeitet. Die wesentlichen Elemente des Kryostaten wurden dargestellt und das Kaltfahren des gesamten Kryosystems erläutert. Das am IAP erarbeitete Tuningkonzept, bei dem ein langsamer, kettenbetriebener Tuner für den Ausgleich statischer Frequenzänderungen und zusätzlich drei Piezotuner zur Kompensation schneller Frequenzschwankungen eingesetzt werden, konnte aufgrund der zu groÿen Schwankungen der Resonanzfrequenz, die durch die stetige Befüllung des Kryostaten mit Helium hervorgerufen wurde, nur bedingt getestet werden. Dennoch konnte gezeigt werden, dass der Piezotuner die Frequenz der Kavität für kurze Zeit konstant hält und der langsame, mechanische Tuner einen Frequenzhub von 400 kHz erreichen kann. Für weitere Kalttests der CH-Struktur im horizontalen Kryostaten werden zur Zeit sowohl das Regelsystem für die schnellen Piezotuner als auch die Motorsteuerung des mechanischen Tuners optimiert.
In einem weiteren Arbeitsschritt wurden mit Hilfe der Simulationssoftware ANSYS Rechnungen zur Geometrieoptimierung des neuen dynamischen Balguners für zukünftige supraleitende CH-Strukturen durchgeführt. Das Hauptaugenmerk der Optimierung lag hierbei auf der Reduktion der auftretenden Materialspannungen bei einem vorgesehenen Hub von ca. ± mm, der durch eine äuÿere Belastung hervorgerufen wird. Dabei wurden verschiedene geometrische Gröÿen variiert und die optimalen Parameter gefunden. Zudem wurde eine Modalanalyse durchgeführt, um zu verhindern, dass die mechanischen Eigenfrequenzen des Balgtuners in den Betriebsbereich des Piezotuners, der letztlich für den Antrieb der dynamischen Balgtuner vorgesehen ist, fallen. Die nach sämtlichen Simulationsschritten berechnete und final vorgesehene Tunergeometrie und deren Parameter, die bezüglich des auftretenden von-Mises-Stresses optimiert wurden, sind in Abbildung bzw. Tabelle 9.1 dargestellt.
Desweiteren wurden mit Hilfe des Simulationsprogramms CST MicroWave Studio Untersuchungen zu Multipacting durchgeführt. Aufgrund der problematischen Spannungswerte im oberen Gap des Tuners müssen in weiteren Arbeitsschritten zusätzliche Simulationsrechnungen durchgeführt werden, um die Gefahr von Multipacting zu verhindern. Um die strukturmechanischen Simulationsergebnisse und deren Genauigkeit zu validieren, wurde zu Testzwecken ein Balgtunerprototyp bestehend aus eineinhalb Zellen von der Firma RI in Bergisch Gladbach gefertigt. Messungen der maximalen Auslenkung zeigten zwischen simulierten und gemessenen Werten eine Diskrepanz von einem Faktor von ungefähr 3.
Für weitere Testzwecke soll ein weiterer Balgtunerprototyp bestehend aus 6 Zellen nach den simulierten Parametern angefertigt und später sowohl bei Raumtemperatur als auch unter kryogenen Bedingungen auf dessen Auslenkung getestet werden.
Frauen in Führungspositionen
(2010)
Frauen sind mit Männern juristisch nicht nur gleichberechtigt, sie haben im Schnitt auch gleiche oder höhere Bildungsabschlüsse, Qualifikationen sowie Führungskompetenzen. In den Chefetagen sind sie im Vergleich mit den männlichen Kollegen jedoch stark unterrepräsentiert. Was hält sie vom Aufstieg ab?
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir und seines Derivates Saquinavir-NO auf die ABC-Transporter vermittelte Chemoresistenz in Tumorzellen untersucht. Saquinavir-NO zeigte in drei verschiedenen Tumorentitäten stärkere zytotoxische Wirkung als Saquinavir. Weder die Expression der ABC-Transporter MDR1 oder BCRP1 noch der zelluläre p53-Status hatten einen Einfluss auf die Zellsensitivität. MDR1-exprimierende chemoresistente Tumorzellen wurden durch Saquinavir-NO stärker gegen ausgewählte Zytostatika resensitiviert als durch Saquinavir. An chemosensitiven MDR1-negativen Zellen wurden keine Effekte beobachtet. Des Weiteren wurde die Neuroblastomzelllinie UKF-NB-3 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für MDR1 transduziert. In diesem MDR1-transduzierten Zellmodell wurde die Sensiti-vität gegen das MDR1-Substrat Vincristin durch Saquinavir-NO stärker erhöht als durch Saquinavir. Am Durchflusszytometer wurde der Einfluss von Saquinavir und Saquinavir-NO auf die intrazelluläre Akkumulation des fluoreszierenden MDR1-Substrates Rhodamin 123 untersucht. In MDR1-exprimierenden Zelllinien führte Saquinavir-NO zu einer deutlich stärkeren Akkumulation von Rhodamin 123 als Saquinavir. In MDR1-negativen Zellen wurden keine Effekte beobachtet. Mit Hilfe des MDR1-ATPase-Assays und Wash-Out-Kinetiken am Durchflusszytometer wurde die Frage geklärt, ob Saquinavir und Saquinavir-NO als Substrate oder als allosterische Inhibitoren für MDR1 fungieren. Die Ergebnisse beider Assays lassen den Schluss zu, dass sowohl Saquinavir als auch Saquinavir-NO jeweils ein Substrat für MDR1 darstellen. Um den Einfluss von Saquinavir und Saquinavir-NO auf den ABC-Transporter BCRP1 zu untersuchen, wurde die Neuroblastomzelllinie UKF-NB-3 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für BCRP1 transduziert. Die BCRP1-transduzierten Zellen wurden durch Saquinavir und Saquinavir-NO in vergleichbarem Ausmaß zu dem BCRP1-Substrat Mitoxantron sensibilisiert. Saquinavir-NO ist somit im Vergleich zu Saquinavir der deutlich potentere MDR1-Inhibitor, während beide Substanzen gleichermaßen BCRP1 beeinflussten. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des MDM2-Inhibitors Nutlin-3 auf die ABC-Transporter-vermittelte Chemoresistenz in Tumorzellen untersucht. Nutlin-3 zeigte aufgrund seiner Funktion als MDM2-Inhibitor an Zellen mit Wildtyp-p53 stark zytotoxische Effekte. An Zellen mit einer p53-Mutation oder an Zellen, die p53-negativ sind, waren diese Effekte nicht zu beobachten. Die Behandlung mit Nutlin-3 führte in p53-Wildtypzellen zur Induktion diverser p53-Zielgene (p21, MDM2, GADD). In Zellen mit mutiertem p53 blieb diese Induktion nach Nutlin-3-Behandlung aus. Chemoresistente MDR1-exprimierende Tumorzellen wurden durch Nutlin-3 stark gegen ausgesuchte Zytostatika resensitiviert. Des Weiteren wurde die chemosensitive, p53-mutierte (Nutlin-3-insensitive) und MDR1-negative Rhabdomyosarkomzelllinie RH30 mit Hilfe lentiviraler Vektoren mit cDNA für MDR1 transduziert. In diesem MDR1-transduzierten Zellmodell wurde die Sensitivität gegen das MDR1-Substrat Vincristin durch Nutlin-3 stark erhöht. Am Durchflusszytomter zeigte sich in MDR1-exprimierenden Zellen durch Behandlung mit Nutlin-3 eine signifikant erhöhte intrazelluläre Akkumulation des fluoreszierenden MDR1-Substrates Rhodamin 123. In MDR1-negativen Zellen wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Mit Hilfe des ATPase-Assays und Wash-Out-Kinetiken am Durchflusszytometer wurde die Frage geklärt, ob Nutlin-3 als Substrat oder als allosterischer Inhibitor für MDR1 fungiert. Die Ergebnisse beider Assays lassen den Schluss zu, dass Nutlin-3 ein Substrat für MDR1 darstellt. Nutlin-3 ist ein Racemat und wurde in allen Versuchen als solches verwendet. Das Enantiomer Nutlin-3a hemmt die MDM2-p53-Interaktion als aktives Enantiomer ca. 150-fach stärker als Nutlin-3b. Im letzten Schritt der vorliegenden Arbeit wurde Nutlin-3 in seine Enantiomere Nutlin-3a und Nutlin-3b aufgetrennt und beide Enantiomere wurden im Hinblick auf ihre Wirkung auf MDR1 untersucht. Dabei wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Enantiomeren festgestellt. Nutlin-3a und Nutlin-3b interferieren demnach zu gleichen Teilen mit MDR1. Um den Einfluss von Nutlin-3 auf den ABC-Transporter MRP1 zu untersuchen, wurde mit zwei verschiedenen Zellmodellen gearbeitet. In beiden Zellmodellen zeigte sich, dass Nutlin-3 auch den MRP1-vermittelten Efflux der fluoreszierenden Substrate Rhodamin 123 und Calcein-AM inhibiert. Der Befund, dass Nutlin-3 mit der MDR1- und MRP1 vermittelten Chemoresistenz interferiert, ist neu und eine wichtige Information für die Bewertung der beginnenden klinischen Studien zur Untersuchung von Nutlin-3 als antitumorale Substanz.