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Die Objekterkennung spielt für die menschliche Wahrnehmung eine zentrale Rolle. Hierzu nutzen wir das visuelle System in ähnlichem Maße wie den Tastsinn zur Exploration unserer Umwelt. In Kombination beider Sinne gelingt es uns unser Umfeld adäquat wahrzunehmen. Um postulierte Interaktionen zwischen visuellem und haptischem System aufzudecken und näher zu untersuchen, bedienten wir uns der Methode der funktionellen Magnetresonanztomographie.
Vorangehende funktionell bildgebende Studien über visuo-haptische zerebrale Informationsverarbeitung beschrieben den lateralen okzipi-talen taktil-visuellen Kortex (LOtv) und den intraparietalen Sulcus (IPS) als Hauptkandidaten für visuo-haptische Integration (Amedi et al., 2005; Sathian, 2005). Die meisten Studien betrachteten jedoch alleinig Schnittmengen aus Ergebnissen nach unimodaler Aktivierung. Um nun strengere statistische Kriterien für das Auffinden visuo-haptischer Integrationsareale zu testen (Beauchamp, 2005; Laurienti et al., 2005), suchten wir nach Regionen, welche durch direkte bimodale Stimulation stärker aktiviert werden, als nach Darbietung unimodaler Reize. Ziel dieser Arbeit war es, in Anlehnung an vorbestehende Literatur unter Zuhilfenahme strengerer statistischer Kriterien und mittels abstrakten Stimulations-Materials nach Integrationseffekten infolge simultaner visuo-haptischer Stimulation im menschlichen Gehirn zu suchen. Neurophysiologische Grundlage dieses Vorhabens ist dabei die Annahme, dass neuronale Gruppen spezifische Funktionen erfüllen und deren Aktivität über das sogenannte „Blood Oxygen Level Dependend-Signal“ (BOLD-Signal) mittels fMRT sichtbar gemacht werden kann.
Sechzehn gesunde Probanden partizipierten an der vorliegenden Studie. Während des Experiments kamen Schwarz-weiß-Fotografien und haptisch zu explorierende Figuren wahlweise von Tieren oder abstrakten Objekten zum Einsatz. Diese wurden dem jeweiligen Probanden teils als Einzelreiz (rein visuell/rein haptisch), teils simultan als visuo-haptische Reize während des fMRT-Messvorgangs dargeboten. Diese visuo-haptische Objektdarbietung führte zu einer signifikanten Aktivierung verschiedener kortikaler Gehirnregionen. Im Rahmen unseres Experiments konnten hauptsächlich drei bilaterale Regionen identifiziert werden, welche einen visuo-haptischen Integrationseffekt für das verwendete Stimulusmaterial zeigten: LOtv, IPS und das anteriore Cerebellum. Interessanterweise zeigte das rechtslaterale Cerebellum den robustesten visuo-haptischen Effekt, der weder vom Stimulusmaterial (Tiere/Fribbles), noch von der Kongruenz der dargebotenen Reize abzuhängen schien.
Aufgrund der Beobachtung, dass selbst isolierte motorische Beanspruchung Aktivationssignale im Gehirn auslösen kann, wurde ein zweites Studienprotokoll zum Ausschluss motorischer Aktivität als alleinige Komponente der Signalantwort entwickelt und eine zusätzliche rein motorische Kontrollbedingung eingeführt. Im Folgenden ließen sich die im Hauptexperiment identifizierten Regionen auch unter dieser zusätzlichen Bedingung abbilden. Mit unserem Studiendesign gelang es, die in der Literatur als multisensorisch vorbeschriebenen Regionen erneut nachzuweisen. Zusätzlich deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass es cerebelläre bimodal integrierende Areale gibt, welche auch in Abwesenheit zusätzlicher Aufgabenstellungen eine wichtige Rolle in visuo-haptischen Verarbeitungsprozessen spielen. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob diese Regionen zukünftig endgültig als multisensorisch einzustufen sind.
Das bakterielle Transfusionsrisiko stellt eine große Herausforderung in der Transfusionsmedizin dar, bei dem aufgrund der Lagerungstemperatur vor allem die Thrombozytenkonzentrate, aber auch Erythrozytenkonzentrate betroffen sind. In Deutschland wurde als Maßnahme zur Reduzierung des Risikos die Haltbarkeit der Thrombozytenkonzentrate von 5 Tagen auf 4 Tage verkürzt. Neben bakteriellen Kulturmethoden sind in den letzten Jahren auch Schnellnachweismethoden entwickelt worden. Die Einführung von Realtime-PCR Methoden hat besonders bei viralen transfusionsmedizinisch relevanten Pathogenen zu einer signifikanten Reduktion des Restinfektionsrisikos geführt. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und Optimierung einer generischen Bakterien PCR aus Thrombozytenkonzentraten und aus Vollblut sowie eine Anwendungsstudie des entwickelten Nachweisverfahrens aus Vollblutproben.
Im ersten Teil, in dem die Entwicklung und Optimierung der Bakterien-PCR im Vordergrund stand, wurden sieben unterschiedliche Extraktionsverfahren synoptisch miteinander verglichen. Eine Hauptherausforderung bestand darin, dass einzelne PCR-Reagenzien und auch Verbrauchsartikel mit bakteriellen ribosomalen Nukleinsäuren kontaminiert waren und somit reaktive Signale sowohl in Negativkontrollen als auch in Wasserkontrollen detektiert wurden. Letztendlich erwies sich eine Extraktion aus Vollblutproben in Kombination mit einer SYBR Green 16S-PCR als zuverlässig, um Bakterien in Vollblut nachzuweisen. Die entwickelte PCR wurde anschließend in drei Phasen überprüft. Bei einer Untersuchung in unterschiedlichen Poolgrößen ergibt sich die höchste Sensitivität in einer Einzelprobenanalyse, eine Poolgröße von maximal 5 Proben pro Pool ergab akzeptable Nachweisgrenzen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es gerade bei Raumtemperatur (21° C) zunächst zu einer Reduktion der Bakterienkonzentration durch leukozytäre Phagozytose kommt, bevor anschließend ein sigmoidales Wachstum einsetzt.
Die vorliegende Arbeit stellt somit eine mögliche Alternative zu vorhandenen Kulturmethoden dar und hat den Vorteil, dass die Ergebnisse eine Relevanz für alle Blutkomponenten haben. Dies bietet somit die Option, die Sicherheit der Blutprodukte weiter zu erhöhen.
Größere Knochendefekte, Pseudarthrosen oder verzögerte Frakturheilungen erfordern
die Transplantation von autologer Spongiosa mit dem Nachteil schmerzhafter
Entnahmedefekte. Die biologische Wertigkeit alternativer und osteokonduktiv
wirkender Knochenersatzmaterialien sollte in der vorgelegten Arbeit in vitro beurteilt
werden. Hierbei sollten Adhäsion und Funktion mesenchymaler Stammzellen (MSC)
und endothelialer Progenitorzellen (EPC) alleine und in Co-Kultur untersucht werden.
Während die MSCs auf Scaffolds die Knochenneubildung fördern können, wird
angenommen, dass die zusätzliche Verwendung von EPCs die Gefäßeinsprossung
zusätzlich fördert. Zur Anwendung kamen Tutoplast® als humaner Knochenersatz,
Cerabone® als boviner Knochenersatz, drei verschiedene Tricalciumphophate (ß-TCP:
Chronos® und Vitoss®; -TCP BioBase®) und ein mit Silikon-beschichtetes
Hydroxylapatit (Actifuse®). Hierzu wurde die Zahl der adhärenten Zellen auf den
verschiedenen Matrices fluoreszenzmikroskopisch ermittelt. Außerdem wurde die
metabolische Aktivität der Zellen auf den Knochenersatzstoffen mit dem MTT-Test
untersucht sowie mittels RT-PCR nachgewiesen, ob sich die Zellen weiter
differenzieren und ihre Fähigkeit beibehalten. Darüberhinaus wurden die einzelnen
Knochenersatzstoffe in der Zusammenschau mit den adhärenten Zellen
elektronenmikroskopisch bewertet.
Grundsätzlich konnten erhebliche Unterschiede sowohl zwischen den einzelnen
Knochenersatzstoffen als auch zwischen den untersuchten Zellpopulationen
festgestellt werden. Bei alleiniger Besiedlung mit MSCs ist festgestellt worden, dass
Tutoplast® die höchsten Adhäsionsraten, gekoppelt mit einer guten
Stoffwechselaktivität im MTT-Test und bei der Expression der osteogenen Proteine
cbfa-1 und Osteocalcin aufweist. Diese Ergebnisse wurden durch die REM bestätigt, die
eine fibrillenähnliche Struktur von Tutoplast® zeigt und somit eine fast flächige
Adhäsion ermöglicht. Chronos® zeigt als einziges Knochenersatzmaterial ebenfalls eine
gute Adhäsion, Funktion und Morphologie, während die anderen Tricalciumphophate,
Actifuse® und Cerabone® deutlich abfielen.
Interessanterweise findet sich bei der reinen EPC-Gruppe ein ganz anderes Ergebnis.
Hier zeigt Actifuse® eine sehr gute Zelladhäsion, gefolgt von Biobase®. Dies bestätigt
sich auch im MTT-Test und bei der mRNA-Expression endothelialer Proteine, wie dem
von Willebrandt Faktor und VEGF. Die Ergebnisse der Co-Kultur zeigen hingegen
wiederum Tutoplast® und Chronos® mit guten Ergebnissen, interessanterweise aber
auch Actifuse® und Biobase® mit deutlicher Überlegenheit gegenüber den allseits
schlecht abschneidenden Produkten Cerabone® und Vitoss®. Während Tutoplast® und
Chronos® in der Co-Kultur höhere Anteile an MSCs aufwiesen, konnte bei Actifuse®
und Biobase® ein relativ hoher Anteil an EPCs festgestellt werden. Alleine bei Chronos®
konnte ein synergistischer Effekt der Co-Kultur in Bezug auf die adhärenten Zellzahl
festgestellt werden, die gegenüber der Einzelkultur über die Zeit stabil blieb. In der
Summe sind die Zelladhäsionen, -funktionen und Genexpressionen bei den vier
wirksamen Knochenersatzmaterialien in dieser Gruppe statistisch nicht
unterschiedlich.
Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Verwendung von osteokonduktiven
Knochenersatzmaterialien deren spezifische Auswirkungen auf die Zelladhäsion und
Funktion berücksichtigt werden muss. Sowohl die Funktion der EPCs im Hinblick auf
eine vaskulären Anschluss des neugebildeten Knochens wie auch der MSCs im Hinblick
auf eine osteogene Differenzierung sollten optimal sein. Die in dieser Studie
festgestellten Effekte konnten bereits in einer in vivo Studie an einem critical size
Femurdefektmodell bestätigt werden, indem die kombinierte Anwendung von EPCs
und MSCs auf Chronos® die beste Frakturheilung zeigte.
Abschließend kann festgehalten werden, dass man bei der Verwendung des richtigen
Scaffolds mit den geeigneten Zellen einen adäquaten Knochenersatz induzieren kann,
der mittelfristig zu einer Vermeidung der schmerzhaften Entnahme von Spongiosa aus
dem Beckenknochen führen kann.
Diese retrospektive Aktenstudie hatte die Zielsetzung, diejenigen Mütter von
frühgeborenen Kindern mit einem Gestationsalter von 25 bis einschließlich 30 Wochen
zu identifizieren, die bezüglich der Muttermilchernährung und des Stillen, sowie der
Entwicklung des Trinkverhaltens besondere Unterstützung während des stationären
Aufenthalts benötigen.
Insgesamt werden in den Jahren 2003 bis 2005 an der Universitätskinderklinik 143
Kinder im Alter von 24 bis 30 Schwangerschaftswochen behandelt.
Auf 72 dieser Kinder trafen die Einschlusskriterien der Studie zu: Geburtsalter von 25
bis 30 Schwangerschaftswochen, ein Geburtsgewicht von größer 600g, keine
Fehlbildungen, sowie geboren in der Universitätsklinik Frankfurt am Main und gesund
nach Hause entlassen, keine mütterlichen oder kindlichen Kontraindikationen zum
Stillen, mütterliche Bereitschaft zum Stillen.
Bei diesen Kindern wurden nun anhand der Krankenakten verschiedene Charakteristika
notiert und analysiert.
Sie wurden zum einen bezüglich der Muttermilchernährung, sowie zum anderen
aufgrund der Entwicklung des Trinkverhaltens in Gruppen eingeteilt.
Anschliessend wurden die Gruppen miteinander verglichen und die signifikanten
Unterschiede herausgearbeitet.
Zunächst wurde ein Vergleich zwischen den Mutter-Kind-Paaren mit einer
erfolgreichen und denjenigen mit einer nicht-erfolgreichen Muttermilchernährung
durchgeführt.
Wir definierten die erfolgreiche oder nicht erfolgreiche Muttermilch-Ernährung über
den Anteil der Muttermilch an der Ernährung am Entlassungstag.
Bei den erfolgreichen Mutter-Kind-Paaren war dieser Anteil größer gleich 80% der
Nahrung, bei den nicht erfolgreichen kleiner gleich 20%.
Von den 72 auswertbaren Kindern konnten 43% (n=31) der erfolgreichen und 39%
(n=28) der nicht-erfolgreichen Gruppe zugeordnet werden. 18% (n=13) der Kinder
waren nicht-klassifizierbar, da ihr Muttermilchanteil am Entlassungstag zwischen 20%
und 80% lag.
Es zeigten sich insbesondere signifikante Unterschiede bei den mütterlichen
Charakteristika. Die erfolgreichen Mütter waren älter, kamen an mehr Tagen zu Besuch
und führten mehr Känguruhpflege durch. Bei der Herkunft der Mütter zeigte sich, dass
in der Gruppe der erfolgreichen Mutter-Kind-Paare weniger Mütter mit einem anderen
ethnischen Hintergrund waren, als in der nicht-erfolgreichen Gruppe. Bezüglich der
kindlichen Charakteristika konnte festgestellt werden, dass in der erfolgreichen Gruppe
weniger Kinder an einer nekrotisierenden Enterokolitis erkrankten, als in der nichterfolgreichen
Gruppe.
Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht in den kindlichen Charakteristika
Gestationsalter, Geburtsgewicht und der initialen Erkrankungsschwere.
Bei der Entwicklung des Trinkverhaltens wurde die Gruppe der 72 Kinder bezogen auf
den Zeitpunkt „gesamte Nahrungsmenge getrunken“ unterteilt. Es wurden zwei
Gruppen gebildet: die erste beinhaltete die Kinder, die die gesamte Nahrungsmenge zu
einem frühen Zeitpunkt getrunken haben, mit einem Alter von weniger als 36 Wochen,
dies waren 22 Kinder (31%). Die zweite Gruppe enthielt die Kinder die diesen
Zeitpunkt später erreichten, in einem Alter größer 36 Wochen, diese Gruppe bestand aus
34 Kindern (47%). Die übrigen 16 Kinder (22%) erreichten diesen Zeitpunkt mit einem
Alter von genau 36 Wochen.
Hier wurden ebenfalls die kindlichen und mütterlichen Charakteristika beider Gruppen
miteinander verglichen und die signifikanten Unterschiede herausgearbeitet.
Es zeigte sich, dass die Erkrankungsschwere in der späten Gruppe deutlich höher war,
als in der frühen Gruppe. So verbrachten die Kinder die früh die gesamte
Nahrungsmenge getrunken haben, deutlich weniger Tage auf der Intensivstation,
wurden an weniger Tagen beatmet und hatten einen niedrigeren CRIB-Score. Zudem
erkrankte in der frühen Gruppe kein Kind an einer Bronchopulmonalen Dysplasie,
während dies in der späten Gruppe neun der Kinder betraf. Weitere Auffälligkeiten
zeigten sich bei den mütterlichen Merkmalen, die Mütter in der frühen Gruppe führten
an deutlich weniger Tagen die Känguruhpflege durch und wurden seltener per
Kaiserschnitt entbunden als die Mütter der späten Gruppe.
Bezüglich der Charakteristika Gestationsalter, Geschlechtsverteilung, Alter der Mutter,
Herkunft der Mutter, Erstschwangerschaft, Besuchstage, sowie erfolgreiche
Muttermilchernährung zeigte sich kein signifikanter Unterschied.
In dieser Studie zeigt sich also, dass sowohl die jüngeren als auch ausländischen Mütter
mehr Unterstützung bei der Durchführung einer erfolgreichen Muttermilchernährung
benötigen. Zudem wurde deutlich, dass es bei kranken Kindern schwieriger ist, diese
aufrechtzuerhalten als bei gesunden Kindern. Hier bedarf es ebenfalls einer besonderen
Unterstützung der Mütter durch das Fachpersonal auf der Station.
Die Känguruhpflege hat einen positiven Einfluss auf die Muttermilchernährung und die
Wichtigkeit dieser Pflege sollte den Eltern nochmals verdeutlicht werden. Zudem
sollten Eltern, die diese Methode bisher weniger durchgeführt haben, davon überzeugt
und bei der Durchführung verstärkt unterstützt werden.
Es ist außerdem wichtig den Müttern eine Möglichkeit zu geben ihre Sorgen und Ängste
insbesondere bezüglich des Stillens und der Känguruhpflege zu äußern, so dass diesen,
wenn möglich, entgegengewirkt werden kann.
Ein Ansatzpunkt wäre beispielsweise mehr Privatssphäre, gerade für die Mütter, die aus
Scham oder kulturell-religiösem Hintergrund in der Öffentlichkeit der Station die
Känguruhpflege oder das Stillen nicht durchführen. Dabei sollte jedoch nie die
Sicherheit der kleinen Patienten vernachlässigt werden.
Bei der Entwicklung des Trinkverhaltens spielen vor allem kindlichen Faktoren eine
Rolle welche durch das Personal kaum zu beeinflussen sind.
Daher besteht eine der wenigen Möglichkeiten darin, Mütter mit besonders kranken
Kindern, verstärkt bei den Trinkversuchen ihres Kindes anzuleiten, um den Übergang
von der Sondenernährung zum Trinken eventuell zu erleichtern.
Hier könnte den Müttern gezeigt werden, wie sie während des Känguruhens durch
Stimulationen ihres Kindes die Koordination von Atmen, Saugen und Schlucken
fördern und damit das Trinkverhalten verbessern.
Zudem werden Mütter, deren Kinder später trinken, häufig per Kaiserschnitt entbunden.
Auch hier gilt es, Überlegungen anzustellen, wie ein möglichst früher Kontakt
hergestellt werden kann.
Die Muttermilchernährung trägt zu einer gesunden Entwicklung der Kinder bei und
sollte das angestrebte Ziel sein. Deswegen sollte immer versucht werden sie im Rahmen
der Möglichkeiten zu fördern.
In der vorliegenden Arbeit wird die Einbindung der Navigation in die operative Versorgung der Femurfrakur beschrieben und mit der konventionellen Methode verglichen. Die Marknagelung ist eine von Prof. Dr. G. B. G. Küntscher in den 40er Jahren des 20ten Jahrhunderts entwickelte Behandlung zur Bruchversorgung und Durchführung von Arthrodesen. Die Navigation ist eine Variante der computer-assistierten Chirurgie. Diese Technologien haben in den 90er Jahren des 20ten Jahrhunderts Einzug in die Operationssäle gehalten. Die Navigationssysteme erfahren eine fortwährende Entwicklung und Ausweitung des Einsatzgebietes. Sie konnten sich bis jetzt jedoch nicht, trotz der Möglichkeiten, gegenüber den bisherigen konventionellen Entwicklungen im Bereich der intramedullären Marknagelversorgung durchsetzen. Den Vorzügen der Navigation, der Reduktion der Strahlenbelastung und Erhöhung der Präzision, werden hohe Anschaffungskosten, eine lange Einarbeitungszeit, längere Vorbereitungs- und Operationszeiten und der personelle Mehraufwand gegenüber gestellt. Ein ausführlicher Vergleich der Navigation mit dem konventionellen Verfahren existiert in der Fachliteratur bis jetzt nur auf einzelne Arbeitsschritte bezogen, wie z.B. dem Vorgang der distalen Verriegelung. In unseren Untersuchungen wurden 22 Patienten mit der Navigation versorgt. Die konventionelle Methode wurde bei 12 Patienten verwendet. Alle entscheidenden Schritte der Femurmarknagelversorgung, die Nageleintrittsbestimmung, die Frakturreposition und die distale Verriegelung wurden in der Dauer und Strahlenbelastung erfasst, ebenso die Gesamtoperationszeit und Gesamtstrahlenbelastung einander gegenübergestellt und mit den vorhandenen Daten in der Fachliteratur verglichen. Die Verwendung der Navigation hat den Arbeitsschritt des Nageleintritts verlängert (23,3 min vs 14,8 min). Gegenüber der konventionellen Methode konnte eine Reduktion der Röntgenzeit um 22 % (0,39 min vs 0,5 min) bei diesem Vorgang beobachtet werden. Die navigierte Frakturreposition dauerte im Durchschnitt 25,1 min vs 16,8 min bei der konventionellen Methode. Die Strahlenbelastung konnte um 70 % auf 0,39 min vs 1,28 min gesenkt werden. Die Rate der geschlossenen Frakturrepositionen lag bei 86 % gegenüber 67 % bei dem konventionellen Vorgehen. Die distale Verriegelung mit zwei Bolzen konnte mit der Navigation in 28,9 min vs 13,9 min bei der konventionellen Methode durchgeführt werden. Die Röntgenzeit wurde mit Hilfe der Navigation um 50 % reduziert (0,39 min vs 0,78 min). Die Präzision bei der distalen Verriegelung konnte mit dem Verfahren der Navigation gegenüber der konventionellen Methode und dem strahlendurchlässigen Winkelgetriebe nur geringfügig gesteigert werden (93 % bei 44 Bolzen vs 91 % bei 23 Bolzen). Die Gesamtoperationszeit der navigierten Fälle war durchschnittlich 43,2 min länger als die konventionell behandelten Fälle (150,1 min vs 106,9 min). Die Gesamtstrahlenzeit konnte mit der Navigation gegenüber der konventionellen Methode um 37,5 % gesenkt werden (2,5 min vs 4 min). Die Vorteile der Navigation zeigten sich vorallem bei der Frakturreposition. Hier konnte die Strahlenbelastung deutlich gesenkt werden (70 %, 0,39 min vs 1,28 min). Die Rate der erfolgreichen geschlossenen Manöver wurde gegenüber der konventionellen Methode gesteigert (86 % vs 67 %).
Bei der distalen Verriegelung haben wir eine Reduktion der Dauer einer Bohrung mit Navigation um 14 % gegenüber der konventionellen Methode mit dem strahlendurchlässigen Winkelgetriebe festgestellt (3,6 min vs 4,2 min, gemessen Haut-inzision und Bohrung bis Gegencorticalis). Die Gesamtstrahlenzeit für den Vorgang der distalen Verriegelung mit zwei Bolzen und sich anschließender Lagekontrolle zeigte sich mit der Navigation um 50 % redziert (0,39 min vs 0,78 min). Ein zeitlicher Mehraufwand wurde durch die Vorbereitung der Navigation bei allen Arbeitsschritten festgestellt.
1. Analysiert werden die Daten aus dem Pädiatrischen Register für Stammzelltransplantation der Patienten, die nach einer ersten Stammzelltransplantation ein Folgerezidiv erlitten und mit einer zweiten Transplantation behandelt wurden.
2. In dem erfassten Zeitraum von 1988 bis 2007 sind im PRST 158 Patienten als Zweit-SZT nach Folgerezidiv erfasst. Letztlich konnten 106 Patienten in die Analyse aufgenommen werden.
3. Von den 106 pädiatrischen Patienten, die mit einer zweiten Transplantation wegen eines Rückfalls nach erster Transplantation bei ALL, AML und MDS behandelt wurden, haben 33 Patienten (ca. 30 %) ein ereignisfreies Langzeitüberleben erreicht. Aufgrund der vielen frühen Ereignisse fällt die Kaplan-Meier-Überlebenskurve auf errechnete 12 %. Die Nachbeobachtungszeit beträgt dabei im Mittel 27,5 Monate. Ein erneutes Rezidiv führt in der Regel zum Versterben des Patienten an einer Progression der Grunderkrankung. Lediglich 1 Patient mit ALL dieser Gruppe lebt in CR nach 3. Stammzelltransplantation. Dies entspricht einem Overall Survival von 32 %. Diese Daten sind vergleichbar mit den in der Literatur mitgeteilten.
4. Eine Analyse der in Frankfurt betreuten Patienten zeigt, dass nur 20% der Patienten mit Rezidiv nach 1.SZT zu einer 2.SZT gelangen. Auch dies entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen.
5. Mädchen haben eine bessere Prognose als Jungen, insbesondere Mädchen jünger als 10 Jahre zum Zeitpunkt der Zweiten Transplantation zeigen ein ereignisfreies Überleben von 42 %.
6. Die Toxizitätsanalysen zeigen, dass die Hälfte der Ereignisse durch Transplantations-abhängige Mortalität bedingt ist. Die Verwendung eines Konditionierungsregimes mit reduzierter Intensität und erhofft reduzierter Toxizität verringert interessanterweise nicht die TRM-Rate, wohl aber die Rückfall-Rate.
7. Ein Mindestabstand von 200 Tagen zwischen den beiden Transplantationszeitpunkten führt zu einem signifikant besseren Ergebnis beim ereignisfreien Überleben, dabei kann nicht mit ausreichender Signifikanz gesagt werden, dass die Remissionsdauer nach 1. SZT in unserem Kollektiv von Bedeutung ist für das Langzeitüberleben, auch wenn ein Trend erkennbar ist. Remissionsdauern von mehr als 9 Monaten nach 1.SZT haben keinen zusätzlichen positiven Einfluß auf das Langzeitüberleben.
8. Patienten mit akuter Leukämie müssen vor einer zweiten Transplantation in einer morphologischen Remission sein, um eine realistische Chance auf Heilung zu haben.
9. Patienten, die nach 2003 einer Zweittransplantation unterzogen wurden, schneiden nicht signifikant besser ab, als die vor dem Jahr 2003 transplantierten. Dafür gibt es sicher eine Reihe von Gründen, die analysiertern Gruppen unterliegen aber einem BIAS. Unter anderem ist die Verteilung der Erkrankungen nicht gleich. Aber auch die unterschiedlich langen Remissionszeiträume deuten an, dass vor 2003 eine etwas andere Patientengruppe zweittransplantiert wurde als nach 2003. Die unterschiedlichen Mediane der Zeitintervalle zwischen den beiden Transplantationen mit einem deutlich längeren Zeitintervall in der Gruppe der nach 2003 transplantierten zeigen weiterhin an, dass insgesamt ein anderes therapeutisches Verhalten nach dem Rückfall nach erster Transplantation eingenommen wird und eine längere Intervallbehandlung in das Therapiekonzept eingeschlossen wird.
10. Die Patienten profitieren von akuter GvH bezüglich des ereignisfreien Überlebens. Höhergradige akute GvH führt aber entweder zu TRM oder mündet in ausgedehnter chronischer GvH. Auch chronische GvH bietet einen Schutz vor Rückfall. Aussagen über die Lebensqualität dieser Patienten können aus den gewonnenen Daten nicht gemacht werden.
11. Während ein Spenderwechsel bei 2. SZT offensichtlich nicht zu einem besseren Ergebnis beiträgt, zeigen Transplantationen von einem mismatch Spender und Transplantationen mit einem T-Zell-depletierten Graft ein gleichwertiges Ergebnis zu konventionellen Transplantationen. Die -allerdings sehr- kleine Gruppe der Patienten, die mit RIC konditioniert und von einem CD3/CD19 depletierten Grafteines haploidenten Familienspender transplantiert wurden, haben mit einem Overall Survival von 5/5 und einem EFS von 4/5 ein exzellentes Ergebnis. Ob dieses Behandlungskonzept zu einem besseren Outcome führen kann, muß in Zukunft aber noch an größeren Fallzahlen gezeigt werden.
12. Die in Frankfurt betreuten, lebenden Patienten zeigen durchweg eine zufriedenstellende bis gute Lebensqualität. Eine Frankfurter Patientin ist an eine ausgedehnten chronischen GvH nach langem schwerem Verlauf mit sehr eingeschränkter Lebensqualität gestorben.
13. Zweitmalignome sind ausser dem detailliert beschriebenen Frankfurter Patienten keine weiteren bisher berichtet worden. Nach den PRST- Daten ist ein Folge-Rezidiv nach erster Stammzelltransplantation bei ALL, AML und MDS therapeutisch keine ausweglose Situation und ein erneuter kurativer Behandlungswunsch der Patienten und ihrer Familien sollte unterstützt werden. Um aussagefähige Daten zu erhalten, sind allerdings prospektiv durchgeführte Studien erforderlich, die neben der Frage der optimalen SZT-Modalitäten zusätzlich auch Aussagen zur Lebensqualität treffen können müssen.
Development of lentiviral vectors for the gene therapy of X-linked chronic granulomatous disease
(2010)
Es gibt eine Vielzahl von Erkrankungen, die auf einen einzelnen Gendefekt zurückzuführen sind (monogene Erkrankungen). Darunter befindet sich auch die Gruppe der primären Immundefizienzen (PIDs), von denen aktuell über 150 verschiedene Typen von der Weltgesundheitsorganisation registriert sind. In vielen fällen leiden betroffene Individuen unter einem stark erhöhten Infektionsrisiko durch bakterielle oder virale Pathogene, sowie den damit verbundenen schweren Symptomen - bis hin zum verfrühten Tod der Patienten. Meist können PIDs mit konventionellen Methoden präventiv behandelt werden. Dazu gehören zum Beispiel die regelmässige Gabe von Antibiotika, Antimykotika, Zytokinen oder Immunglobulinen. Der einzige zur Verfügung stehende kurative Behandlungsansatz beruht auf der Transplantation von hämatopoietischen Stammzellen (HSZT) eines gesunden und passenden Spenders. Häufig steht jedoch kein histokompatibler Spender zur Verfügung.
Für diese Patientengruppe hat sich die gentherapeutische Behandlung mit autologen hämatopoietischen Stammzellen als eine gute Option herausgestellt. Der Beweis hierfür wurde eindrucksvoll in klinischen Heilversuchen für zwei Formen des Schweren Kombinierten Immundefekts (X-SCID und ADA-SCID) geführt, einer Erkrankung die durch das vollständige Fehlen bzw. die nicht-Funktionalität der lymphoiden Immunzellen charakterisiert ist. Autologe hämatopoietische Stammzellen der Patienten wurden hier ex vivo mittels eines gamma-retroviralen Vektors mit einer funktionellen Kopie der defekten cDNA genetisch modifiziert und anschliessend zurück infundiert. In der Summe wurde bei über 30 Patienten eine deutliche Verbesserung des Gesundheitszustandes bis hin zur vollständigen Heilung erzielt. Bei einem vergleichbaren Ansatz wurden in Frankfurt, in einem Heilversuch für die septische Granulomatose (X-CGD), erstmals klinisch relevante Erfolge in der Gentherapie für einen Defekt in der myeloischen Linie von Immunzellen erzielt. Ursache der X-chromosomal gekoppelten Form der septischen Granulomatose sind Mutationen in dem Gen für gp91phox (CYBB), einer essentiellen Untereinheit des in Phagozyten benötigten NADPH-Oxidase Komplexes. In der Folge sind die Phagozyten dieser Patienten nicht mehr in der Lage, die für das Abtöten von Krankheitserregern nötigen reaktiven Sauerstoffspezies zu bilden. Ständig wiederkehrende schwere Infektionen mit sonst unproblematischen Erregern sind die Folge.
Neben klaren gesundheitlichen Verbesserungen in der Mehrzahl der Patienten hatte diese Gentherapeutische Behandlungsstrategie in einigen Fällen auch klare Nebenwirkungen. In fünf von 20 Patienten mit X-SCID, sowie in beiden behandelten X-CGD Patienten, kam es infolge der Therapie zu hämatologischen Veränderungen, die in der Ausbildung eines myelodysplastischen Syndroms (bei X-CGD) und Leukämie (bei X-SCID) mündeten. In allen Fällen war die Ursache eine Hochregulierung von Proto-Onkogenen in der Nähe von g-retroviralen Integrationsstellen. Diese Probleme demonstrieren deutlich die unbedingte Notwendigkeit zur Verbesserung der verwendeten therapeutischen Vektoren.
In der vorliegenden Arbeit wurden lentivirale Vektoren mit myeloid-spezifischen Promotoren entwickelt und auf ihre Eignung für die Gentherapie der X-chromosomal gekoppelten septischen Granulomatose getestet. Lentivirale Vektoren besitzen ein stark verringertes Risiko für Insertionsmutagenese, sowie die exklusive Fähigkeit ruhende Zellen zu transduzieren. Die Verwendung von myeloid-spezifischen Promotoren für die Transgenexpression verringert die Wahrscheinlichkeit der Proto-Onkogen Aktivierung in unreifen Stamm- und Vorläuferzellen – einer Zellpopulation die besonders sensitiv für die in der Leukämieentstehung obligaten Schritte der Immortalisierung und Transformation ist. Gleichzeitig bleibt der volle therapeutische Nutzen erhalten, da das Transgen gp91phox nur in reifen myeloischen Zellen benötigt wird.
Die entwickelten lentiviralen Vektoren exprimieren eine kodonoptimierte gp91phox cDNA unter der Kontrolle des microRNA223-Promoters (223), des MRP8-Promotors (M) oder eines chimären Fusionspromoters bestehend aus den regulatorischen Bereichen des Cathepsin G und des cFes-Promotors (Chim). Zusätzlich wurde ein sogenanntes „ubiquitär aktives Chromatin-öffnendes Element“ (UCOE) in beiden Orientierungen vor den MRP8-Promotor kloniert, um eine erhöhte und stabile Langzeitexpression des Transgens zu erreichen. Ziel der Arbeit war die Selektion eines geeigneten Kandidaten für präklinische Versuchsreihen.
Die für die Evaluierung der Vektoren relevanten Parameter waren die Transgenexpressionslevel, die Spezifität der Expression für myeloische Zellen sowie die vermittelte funktionelle Rekonstitution der NADPH-Oxidase Aktivität. Die Fragestellungen der Langzeitexpression, der Anfälligkeit für CpG-Methylierung sowie der Genotoxizität der Vektoren wurden ebenfalls bearbeitet. Die Vektoren wurden in vitro in verschiedenen Zelllinien sowie in in vitro differenzierten primären murinen und humanen Blutstammzellen getestet. Die beiden besten Kandidaten (223 und Chim) wurden in vivo in Maustransplantationsexperimenten (Maus-Maus und humane Stammzellen in NOD/SCID-Mäuse) analysiert.
Die beiden lentiviralen Vektoren 223 und Chim eignen sich beide für eine effiziente Expression in myeloische Zellen, die zur funktionellen Rekonstitution der NADPH-Oxidase Aktivität in vitro und in vivo führen. Sie sind den bisher in klinischen Anwendungen verwendeten Vektoren in allen Parametern klar überlegen. Daher ist in zukünftigen klinischen Anwendungen ein verbesserter therapeutischer Nutzen für die Patienten sowie eine Verminderung des Risikos von Nebenwirkungen zu erwarten.
Todesfurcht ist ein Phänomen, das sich durch die Jahrhunderte zieht und sich unabhängig von Kultur, Religion oder sonstigen Sozialisationsfaktoren zu behaupten scheint. Gleichzeitig aber würden die meisten Menschen die Unsterblichkeit der Sterblichkeit nicht prinzipiell vorziehen. In der vorliegenden Arbeit geht es um die Frage, womit wir es dann bei der Todesfurcht eigentlich zu tun haben. Was ist Todesfurcht? Worauf bezieht sie sich? Welche Überzeugungen liegen ihr zugrunde? Ist es von Bedeutung, welche Überzeugungen ihr zugrunde liegen? Muss man sagen, dass die Todesfurcht eines Christen auf etwas anderes Bezug nimmt als die Todesfurcht eines Atheisten? Lässt sich etwas bestimmen, auf das man sich unabhängig von Überzeugungen über das Totsein fürchten kann? Ist Todesfurcht eine rationale, ist Todesfurcht eine vernunftmäßige Furcht? ...
Die beiden untersuchten Texte, Sophokles' Antigone und Gorgias von Platon, wurden in dieser Arbeit als Momentaufnahmen für verschiedene Formen, Gerechtigkeit im 5. und 4. Jahrhundert v. u. Z. zu denken, interpretiert, um so einen möglichst authentischen Eindruck von Gerechtigkeit zu jener Zeit zu erhalten. Die Methode der Begriffsgeschichte hatte vorgegeben, dass beide Texte zunächst unabhängig von einander untersucht und die Ergebnisse anschließend zusammengeführt werden sollten. In der Analyse fächerten die Quellen zunächst jeweils in sich ein breites Spektrum unterschiedlicher Auffassungen von Gerechtigkeit auf, die Verbindung beider Betrachtungen machte darüber hinaus Strukturen von Ähnlichkeit und Differenz sichtbar. Daraus ergab sich ein Schema, das die sehr unterschiedlichen Aspekte als verschiedene Eckpunkte eines Prozesses verstehbar machte, der vor dem Hintergrund des in der Einleitung gegebenen historischen Kontextes interpretiert werden konnte. In der Einführung wurde bald deutlich, dass die verschiedenen Vorstellungen von Gerechtigkeit immer auch die Themenkomplexe von Ethik und Moral, von Wahrheit und Wirklichkeit mit einschließen mussten. Mit Victor Ehrenberg ließ sich die Überlegung zu Gerechtigkeit in dem größeren Kontext des Bedeutungswandels von Themis über Dike zu Nomos verstehen. Diese erste Begriffsgeschichte des Konzepts „Gerechtigkeit“ bereitete die Analyse von Gerechtigkeit in den Quellen vor. Das Untersuchungsfeld konnte damit für den Zeitraum der Quellen auf den Begriff des „Nomos“ eingrenzt werden. Dass das besondere Spannungsverhältnis von Nomos und Physis bis in die unterschiedlichen in den Quellen vertretenen Positionen der Gerechtigkeit hineinwirken musste, zeigte sich dann später in der Quellenanalyse. ...
Generationen der Liebe
(2010)
Rezension zu: Holger Herma: Liebe und Authentizität. Generationswandel in Paarbeziehungen. Wiesbaden: VS Verlag für Sozialwissenschaften 2009. 286 Seiten, ISBN 978-3-531-16552-3, € 34,90
Abstract: Holger Herma untersucht den Wandel der gesellschaftlichen Liebenssemantik in der westdeutschen Nachkriegsgeschichte. Dabei ist sein besonderes Anliegen, den Einfluss generationsspezifischer Erfahrungsräume auf die Vorstellungen von Liebe und Partnerschaft empirisch nachzuvollziehen. In der qualitativen Interviewstudie steht das bisweilen spannungsvolle Verhältnis von Liebessemantik und Lebenspraxis, aber auch das Wechselspiel mit anderen gesellschaftlichen Diskursen und Transformationsprozessen, etwa im Geschlechterverhältnis im Mittelpunkt.
Zarathustra in den Tropen : der Text als Spirale der Wiederholung in Nietzsche und Robert Müller
(2010)
Der Einfluss Nietzsches auf die Autoren des Fin-de-Siècle und des so genannten „Expressionistischen Jahrzehnts“ wird unumstritten von der Kritik akzeptiert. Jedoch beschränkt sich diese Einschätzung auch in den jüngsten Abhandlungen (Ester 2001) aufgrund von Thesen aus den 70er Jahren (zum Beispiel die des kanonischen Bandes von Martens von 1971) auf den Parameter des Vitalismus. Die Untersuchungen zur Rezeption Nietzsches in dieser Zeit konzentrieren sich größtenteils auf 'Also sprach Zarathustra' und ignorieren oder unterschätzen somit andere philosophische Texte des Autors. Auf jeden Fall kann man den deutlichen Einfluss Nietzsches auf den deutschsprachigen Modernismus weder auf den 'Zarathustra' und sein vorherrschendes Thema den Übermenschen, noch auf die metaphysische Dimension seiner Philosophie beschränken, ein Umstand, den auch das fiktionale und essayistische Werk des Wiener Autors Robert Müller (1887-1924) musterhaft unter Beweis stellt. 'Der Mythos der Reise. Urkunden eines deutschen Ingenieurs' (1915) ist ein Beispiel für einen essayistischen Roman, der nicht nur direkt von der Philosophie Nietzsches, sondern auch gerade von der jeweiligen begrifflichen und diskursiven Methodologie sowie dem jeweiligen textuellen Konzept profitiert. Es handelt sich damit um Faktoren, die auch unter dem Zeichen des Essayismus gesehen werden müssen.
Die Eigenheit der letzteren Welle von literarischen Texten mit dem Hintergrund der Flucht und Vertreibung – unter anderen Günter Grass 'Im Krebsgang' (2002), Tanja Dückers 'Himmelskörper' (2003), Christoph Heins 'Landnahme' (2004) – liegt nicht in der Thematik per se (seit dem Nachkrieg wurde die Flucht und Vertreibung von Schriftstellern aus verschiedenen ideologischen Hintergründen thematisiert und fiktionalisiert), sondern in der Problematik der transgenerationellen Übertragung dieser traumatischen Erfahrungen. Schwerpunkt dieser Werke ist nicht darzustellen, wie die Kriegsgeneration den Zusammenbruch des Dritten Reichs erlebte, sondern die Überlieferung und die Verarbeitung dieser Ereignisse im Familienkreis, d.h. die Vermittlung der Wirkung solcher Erlebnisse auf die folgenden Generationen (Kinder, Enkelkinder). […] Viele dieser Werke weisen auf die Massenvergewaltigungen (oder zumindest auf die Panik davor) im Kontext von Flucht und Vertreibung hin, widmen aber der sexuellen Gewalt keine besondere Aufmerksamkeit im Text. Ausnahmen sind Hans-Ulrich Treichels (BRD, 1952) 'Der Verlorene' (1998) und Reinhard Jirgls (DDR, 1953) 'Die Unvollendeten' (2003). Für die Mütter der Erzähler dieser Texte waren die deutsche Niederlage und der Heimatverlust eng mit sexuellem Missbrauch verbunden. Als unbewältigte Schatten auf dem Familienleben müssen solche Erfahrungen bei der Analyse der intrafamiliären und intergenerationellen Beziehungen unbedingt berücksichtigt werden. Ziel dieses Referats ist es, zu untersuchen, welche Strategien beide Texte für die Repräsentation der Vergewaltigung bevorzugen, welche Rolle die sexuelle Gewalt als Chiffre der deutschen Niederlage in ihnen spielt, und inwieweit diese traumatische Erfahrung als Trope für die Nachkriegsrealitäten der beiden deutschen Staaten und der Integration der Vertriebenen fungiert.
Vor mehr als zehn Jahren beschrieb ich bereits Theorie und Praxis des Deutschunterrichts an der Universidade Aberta, ein Studienbereich, der 1996 auf Initiative von Maria Laura Bettencourt Pires (Direktorin des Bereichs der Fernstudien do Ensino a Distância) entstanden war. Doch sollte die Umsetzung des Regelwerks von Bologna an unserer Institution noch bis 2007 dauern. Portugal hatte diesen Vorgaben, die einen gemeinsamen europäischen Hochschulraum ermöglichen sollten, bereits 1999 zugestimmt. Sie werden im geänderten Hochschulrahmengesetz von 2005 berücksichtigt. Ihre Einführung an der Universidade Aberta fiel sowohl mit der Methode des E-learnings als auch mit der Einbettung der Germanistik in ein neues Kurssystem zusammen, die u.a. die Semestralisierung der Lehrfächer zur Vorraussetzung hatte. Diese Semestralisierung bedeutete die Verdoppelung der zu unterrichtenden Fächer, sowie ein Vielfaches der bisherigen Anzahl der Examen. Außerdem galt es zu berücksichtigen, dass der Lehrstoff der Literaturfächer (franz. und dt. Literatur) bis zu den Anfängen der jeweiligen nationalen Literaturen ausgedehnt werden sollte. Bis zu jenem Zeitpunkt wurde an der Universidade Aberta das Fach ‚Neuere deutsche Literaturgeschichte vom 18. Jh. (Aufklärung) bis zur Gegenwartsliteratur‘ gelehrt. Für unsere Germanistikabteilung war ich in einer Arbeitsgruppe dafür zuständig, Vorschläge zur Umstrukturierung (inkl. Semestralisierung) und Anpassung der ‚Línguas e Literaturas Modernas‘ (LLM) an das Regelwerk von Bologna auszuarbeiten.
Der Diskusprolaps und die damit verbundene Schmerzsymptomatik stellen ein
bedeutsames und zunehmendes Gesundheitsproblem dar. Nach Ausschöpfung der
Möglichkeiten einer konservativen Therapie ist die Möglichkeit einer Ozon/Sauerstoff-
Injektion in die Bandscheibe als Therapiealternative zur konventionell offen
chirurgischen Therapie in Erwägung zu ziehen. Das farblose und scharf riechende,
instabile Gas Ozon hat eine hohe Wasserbindungskapazität und vermag
Schmerzmediatoren vor Ort über mehrere Monate zu hemmen, wirkt
antiinflammatorisch und durchblutungsfördernd. Ozon wandelt sich im Körper in
Sauerstoff um und besitzt eine geringe Allergenität. Bislang konnte in Studien keine
Überlegenheit der anderen minimalinvasiven Verfahren gezeigt werden.
In unserer Studie untersuchten wir die Wirksamkeit und Sicherheit der Ozon/Sauerstoff-
Injektion an 34 Patienten. Es wurden keine Komplikationen bei der Anwendung der
Intervention festgestellt.
Ziel unserer Studie war es, bei den Patienten die Schmerzen nach einem
Bandscheibenvorfall zu verringern, bzw. Schmerzfreiheit zu erreichen. Außerdem sollte
evaluiert werden, ob sich das gemessene Volumen der lumbalen Bandscheibe
signifikant verringerte.
Das Bandscheibenvolumen wurde vor und nach der Intervention gemessen. Hierbei
ergab sich eine signifikante Volumenreduktion nach 1 Monat, sowie 3 und 6 Monate
nach der Intervention. 82,4 Prozent der Patienten verspürten eine Schmerzreduktion
oder Schmerzfreiheit 6 Monate nach der Ozon/Sauerstoff-Injektion. Somit ist das
Ergebnis der Ozon/Sauerstoff-Injektion als konkurrenzfähig zu anderen
minimalinvasiven Methoden zur Behandlung des lumbalen Bandscheibenvorfalls zu
sehen.