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Die slowakische Übersetzung des Kleinen Katechismus Doktor Martin Luthers erschien 1581 (im Weiteren: Bartfelder Katechismus 1581) in der ostslowakischen Stadt Bardejov/Bartfeld in der Verlagsdruckerei von David Guttgesell. Es handelt sich um das erste gedruckte slowakische Buch, das als ein wertvolles Zeugnis des kulturellen und geistigen Erbes der Slowaken betrachtet wird. Es ist umso wertvoller, als dass von der gesamten Auflage bloß ein einziges, beschädigtes Exemplar erhalten wurde, welches in der Slowakischen Nationalen Bibliothek in Martin aufbewahrt wird...
Sprache als ein Bestandteil des biologisch-kognitiven Einklangs angeborener menschlicher Fähigkeiten wird in kognitiv-linguistischer Leseart nicht als ein vom Menschen unabhängiges, abstraktes sowie autonomes System betrachtet. Sprache ist mit Bedeutung demzufolge als Verknüpfung von verschiedenen Wissensaspekten in der menschlichen Kognition verankert. Die bestimmten Spielarten der kognitiven Linguistik, die Sprache als Teil der menschlichen Kognition begreift, versuchen, besonders den Einfluss der menschlichen Wahrnehmungsprozesse auf Sprache und sprachliche Strukturen zu analysieren...
Sprachkorpora sind heute Informationsquellen, die Sprachwissenschaftlern für die Erforschung der Sprachen und für den Vergleich von Sprachen als ein unentbehrliches Instrument zur Verfügung stehen und man kann bei einer effizienten Erforschung von Sprachen sowie bei der Datenerhebung um Korpora gar nicht herumkommen. Sprachkorpora kann man jedoch auch für eine effektive Vermittlung jeder Sprache nutzen. Die schnelle Verbreitung der Computertechnik und der schnelle Zugang zu Informationen hat auch stark die immense Entwicklung im Bereich der Sprachverarbeitung beeinflusst und bedeutete zudem eine rasante Entwicklung der Korpuslinguistik. Deswegen erscheinen als große Defizite die ungenügende Vermittlung der Kenntnisse und das Fehlen der praktischen Fähigkeiten im Umgang mit korpuslinguistischen Tools bei Studierenden der philologischen Fachrichtungen. Die als Lehrbuch konzipierte Publikation hat eine gute Chance, diese Lücke im Lehrwerkangebot zu füllen...
In der Islamischen Theologie gilt die Vorherbestimmung als einer der wichtigsten und zu meist diskutiertesten Themen. Es ist eine Frage, die die Menschen schon immer beschäftigt und dass seit Jahrhunderten ihre Aktualität bewahrt hat. Es wurde schon vor der islamischen Zeit von Philosophen und Theologen aufgegriffen. Auch in anderen monotheistischen Religionen wie im Christentum oder Judentum hat das Thema Vorherbestimmung ihre Wichtigkeit beibehalten. Seit den Anfängen des Islams wird dieses Themengebiet bis heute diskutiert. Es wurde sowohl in der vorislamischen Zeit als auch in der Zeit des Propheten Muhammed behandelt. Auch nach seinem Dahinscheiden war es vor allem durch die Begegnung der Muslime mit anderen Kulturen und Religionen ein unumgängliches Thema. Mit der Entwicklung der islamischen Wissenschaften bildete sich auch die Systematische Theologie (kalām) als eine gesonderte Wissenschaftsdisziplin. Einer der großen Themenschwerpunkte war hierbei die Vorherbestimmung. Über diese Frage wurde über die ganzen Jahrhunderte bis in die Moderne hinein sehr viel geschrieben. Auch in der Moderne wurde dieses Themenspektrum aus islamischer Sicht aufgegriffen. Als einer der einflussreichsten Islamdenker der Neuzeit reflektiert Bediüzzaman Said Nursi über den Islam mit neuem Ansatz und zeigt auf theologischer, philosophischer und gesellschaftlicher Ebene neue Perspektiven. Ibrahim M. Abu-Rabi‘ erwähnt in seinem Vorwort zum Buch Islam in modern Turkey: an intellectual biography of Bediuzzaman Said Nursi von Şükran Vahide (Mary F. Weld), dass über die Gedanken moderner Islamdenker wie Ǧamāl ad-Dīn al-Afġānī (1838-1897), Sir Aḥmad Ḫān (1817-1898), Muḥammad ʿAbduh (1849-1905), Rašīd Riḍā (1865-1935), Muḥammad Iqbāl (1877-1938) und anderen führenden muslimischen Gelehrten in westlichen Sprachen reichliche Literatur vorhanden ist. Er führt weiter aus, dass es höchste Zeit ist, dass auch Said Nursi zu diesen geistlichen Persönlichkeiten gezählt und als einer der wichtigsten von ihnen gesehen werden sollte. Des Weiteren ist er der Meinung, dass in der intellektuellen Biografie des Bediüzzaman Said Nursi verdeutlicht wird warum Nursi solch eine Position im Denken und in der Praxis der islamischen Moderne verdient. Wolf fügt im Vorwort des Buches hinzu: “Said Nursis Beitrag zum Diskurs der Moderne aus gläubiger Reflektion wurde lange übersehen.“ Akgündüz ist der Auffassung, dass die wissenschaftliche Persönlichkeit von Bediüzzaman Said Nursi selbst in der Türkei insbesondere unter Wissenschaftlern nicht ausreichend bekannt ist. In dieser Arbeit möchte ich dem Leser, insbesondere neue und unbekannte Ansätze des Gelehrten Bediüzzaman Said Nursi in Bezug auf die Frage der Vorherbestimmung hinsichtlich seiner theologischen Methode vorstellen. Der gläubige Mensch soll nach Nursi dadurch im Stande sein seinen Glauben im Alltag zu fühlen. Es ist ein Diskurs, der das Nachdenken, die Vernunft und die Reflexion zentralisiert und somit die Vereinbarkeit des Glaubens mit der Moderne aufzeigen möchte. Meine Arbeit besteht aus fünf Kapiteln. Den Schwerpunkt meiner Arbeit bildet hierbei die Frage der Vorherbestimmung bei Said Nursi. Daher möchte ich zunächst im ersten Kapitel seine Biographie sowie sein Werk in allgemeinen Zügen darstellen. Um seine Positionen bezüglich der Vorherbestimmung besser zu verstehen, werden im zweiten Kapitel seine theologischen Grundgedanken dargelegt. Als ein Einstieg in den Hauptteil der Arbeit ist eine allgemeine Darstellung der Vorherbestimmung im Koran und in der sunnitischen Theologie gedacht. Des Weiteren wird im vierten Kapitel die Vorherbestimmung sowie die Willensfreiheit des Menschen bei Nursi erörtert. Auf Basis dieser Ausführungen werde ich mich im letzten Kapitel der spezifischen Fragestellung der Arbeit widmen. Wenn der Koran und ihm folgend Nursi die Kohärenz der Vorherbestimmung Gottes und die Willensfreiheit des Menschen annehmen, wie lassen sie sich dann beide in Einklang bringen? Wie versucht Nursi diese scheinbar sich gegenseitig ausschließenden ‚Realitäten‘ zu harmonisieren? Nach Darlegung seiner Antworten werden im Fazit die Ergebnisse zusammengefasst und besprochen. Nursi verwendet eine sehr metaphorische Sprache in seinen Darstellungen. Um die Authentizität seiner Schilderungen beizubehalten, werde ich mich bei der Beschreibung seiner Ideen daran orientieren. Bei der Darstellung der Thematik und der Untersuchung der Fragen verwende ich die Primärquellen, sprich die Werke von Said Nursi im osmanisch-türkischen Original sowie ihre Übersetzungen in Deutsch und Englisch. Darüber hinaus ziehe ich Sekundärquellen, die sich direkt mit Nuris Gedanken auseinandersetzen, heran und bemühe ebenso Werke, die genannte Themen im Allgemeinen erläutern. Ich verwende in meiner Arbeit die Koranübersetzung von Max Henning. Für die Begriffe „Allah“ und „Kalāmwissenschaften“ werden die deutschsprachigen Entsprechungen „Gott“ und „Systematische Theologie“ verwendet. Alttürkische (osmanische) Personen- und Städtenamen werden im Text so geschrieben wie in der türkischen Lateinschrift, in der auch das Werk Nursis gedruckt wurde. Arabische Fachtermini werden gemäß der DMG transkribiert. Termini, die in den zitierten Übersetzungen anders transkribiert wurden, werden jedoch so belassen. Begriffe wie Koran, Scharia etc., die sich im Deutschen eingebürgert haben, werden nicht transkribiert.
"Mais pourquoi, Madonna, ma pensée était-elle souvent inquiète de vous et sou-cieuse, bien que je fisse effort pour imaginer que vous étiez auprès de cette femme admirable, dont le visage s’est associé malgré moi dans mon âme au souvenir de grandes oeuvres d’art!" So heißt es in einem Brief, den Rilke Madeleine Annette de Broglie im August 1906 von der Sommerresidenz seines Gönners Karl von der Heydt aus zukommen ließ. Mit feiner Feder ist ihm eingeschrieben, wie die Adelige mit italienischen Wurzeln auf den Dichter gewirkt haben mag, sie, die "Madonna", wie Rilke sie nannte. Über mehrere Jahre – die Korrespondenz erstreckt sich von 1906 bis 1909 – stand Rilke mit ihr, deren zweite Ehe mit Prince Robert de Broglie 1906 gerichtlich für ungültig erklärt wurde, in Verbindung.
In Deutschland erhalten jährlich etwa 12.500 Patienten die Diagnose Leukämie. Unter ihnen befinden sich ca. 6 % Kinder, welche mit 33,8 % den größten Anteil der kindlichen Krebsneuerkrankungen repräsentieren. Die überwiegende Form im Kindesalter ist die akute lymphatische Leukämie (ALL), deren genetische Ursache meistens in einem hyperdiploiden Karyotyp oder einer chromosomalen Translokation zu finden ist. Bei 8 % der pädiatrischen ALLs ist ein Rearrangement des MLL-Gens involviert. Unter Beteiligung des häufigsten Translokationspartnergens (TPG) AF4 entsteht die t(4;11)(q21;q23)-Translokation mit den beiden Fusionsproteinen AF4•MLL sowie MLL•AF4. Die Therapie erfolgt in der Regel gemäß Hochrisikoprotokollen aufgrund der extrem schlechten Prognose und der mit hoher Therapieresistenz assoziierten Rezidivrate. Eine Studie zur Korrelation zwischen klinischen Merkmalen und molekularen Charakteristika belegte die Abhängigkeit des Outcomes von der Verteilung des Bruchpunkts im MLL-Gen. Bei älteren Patienten treten die Bruchpunkte überwiegend in MLL Intron 9 oder 10 auf und bedeuten eine signifikant bessere Prognose im Vergleich zu den besonders bei Säuglingen präsenten Bruchpunkten im MLL Intron 11. Die damit verbundene Verkürzung der Plant Homeodomain (PHD) 1 kann neben einer modifizierten Funktion des PHD1 auch in einer veränderten Konformation der gesamten PHD-Domäne resultieren. Besondere Bedeutung hat die PHD1-3-Domäne wegen der Fähigkeit des PHD3 einerseits H3K4me-Signaturen zu erkennen und auf der anderen Seite mit CYP33 zu interagieren. Die mit transkriptionell aktivem Chromatin assoziierten H3K4me-Signaturen sowie die CYP33-vermittelte repressive Aktivität bedingen einen ambivalenten Charakter des MLL-Proteins. Daneben ist der PHD3 allein interessant wegen des Vorkommens von 4 differenten Varianten mit keinen, 3, 11 oder 14 fehlenden Aminosäuren, welche durch alternatives Spleißen an der MLL Exon 15/16-Verknüpfung entstehen (PHD3-0, PHD3-3, PHD3 11 und PHD3-14). Semiquantitative Bestimmungen in verschiedenen Zelllinien verdeutlichen die nahezu ähnliche Transkription aller 4 Varianten. Weiterführende Untersuchungen mit dem Yeast Two-Hybrid (Y2H)-System sowie folgende Koimmunpräzipitations (CoIP)-Experimente zeigten, dass der PHD3-0 die beste Dimerisierungsfähigkeit aufweist. Dagegen ist der am schlechtesten dimerisierende PHD3-3 allein in der Lage, CYP33 bzw. dessen RRM-Domäne zu binden. Die Interaktion mit inhibitorischen Proteinen und die folgende Funktion als transkriptioneller Repressor sind allein mit der PHD3-3-Variante möglich. Bei Betrachtung der gesamten PHD1-3-Domäne sowie deren verkürzter Variante (ΔPHD1-3) fällt die reduzierte Bindungsfähigkeit der ΔPHD1-3-Domäne an die CYP33 RRM-Domäne sowie deren fehlende Dimerisierung auf. Über die resultierende geringere Bindung an inhibitorische Proteine kann die transkriptionell repressive Aktivität reduziert werden, während die transkriptionell aktive Funktion an Bedeutung gewinnt. Neben der Untersuchung der PHD-Domänen des MLL-Proteins wurde das Y2H-System zur weiteren Aufklärung der AF4- und AF4•MLL-Multiproteinkomplexe (MPC) verwendet. Ähnlich den Wildtypproteinen MLL und AF4 sind auch die beiden aus der t(4;11)(q21;q23)-Translokation resultierenden Fusionsproteine an der Assemblierung von MPCs beteiligt. Besonders das reziproke AF4•MLL scheint bezüglich des Therapieerfolgs für die Leukämogenese entscheidend zu sein. Die Identifizierung und Verifizierung sowohl bekannter als auch neuer Komponenten der AF4- und AF4•MLL-MPCs gelang in verschiedenen Experimenten. Allerdings wurde meist nur die Präsenz der Proteine im MPC nachgewiesen. Die Y2H-Untersuchungen konnten Interaktionen zwischen den verschiedenen Proteinen der Komplex identifizieren und damit die Kenntnis über die Zusammensetzung der MPCs wesentlich erweitern und vertiefen. Aufgrund der Beteiligung viraler Proteine an der Krebsentstehung sowie der Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren der Wirtszelle für die virale Replikation erscheint auch die Nutzung der Superelongationskomplexe (SEC) durch virale Proteine plausibel. Die Funktion des AF4-Proteins als Kofaktor von viralen Proteinen, besonders der HCMV und EBV immediate early (IE)-Proteine, wurde bereits gezeigt. Außerdem konnte der Einfluss des HCMV IE1 auf AF4-abhängige Effekte sowie dessen Beteiligung am AF4-MPC nachgewiesen werden. Mithilfe der Y2H-Experimente konnten nicht nur Interaktionen des HCMV IE1 sondern auch Wechselwirkungen der Onkoproteine E6/E7 des HPV mit den Proteinen der AF4- und AF4•MLL-MPCs identifiziert werden.
Die Gleichgültigkeit der Natur gegenüber der menschlichen Existenz wird bei Rainer Maria Rilke in seiner letzten Schaffensphase in der Schweiz mit einer ähnlichen Radikalität sprachlich-dichterisch kompensiert wie er früher das restlose Hineinbilden (nicht Abbilden!) der Welt in das Sprachkonstrukt nach den Vorbildern von Baudelaire, Rodin und Cézanne – um hier nur die wichtigsten zu nennen – vom eigenen Sprachinstrument forderte. Ich nehme an, daß Rilkes späteste Dichtung und Poetologie nur in engster Verbindung mit dem Konzept des Verzichts ausgelegt werden kann. Exemplarisch für die Poetik dieses lyrischen Ausgleichs im Kontext des spätesten Werkes ist die Sinnfigur der Fontäne, die Produktionsweise und Funktion der dichterischen Bilder illustriert und eine immanente Reflexion auf den Sinn und die Zielvorstellungen des dichterischen Schaffens enthält.
The term culture of knowledge has become a commonplace today and is circulating with a confusing diversity of meanings throughout various disciplines and fields, like Cultural Studies, Science Studies, History of Science, Epistemology, Sociology and History of Knowledge. This paper investigates the origins of the term culture of knowledge and discusses its various meanings, applications, and misconceptions in Cultural Theory, History of Science, Historical Epistemology and History of Knowledge. Finally, Ludwik Fleck's theory of thought-styles is proposed as an ideal model for describing specific cultures of knowledge.
Die großen Dichter der Römer haben in der abendländischen - und nicht zuletzt in der deutschen - Literatur des 20. Jahrhunderts ein äußerst produktives Nachleben genossen. In seinem 'Tod des Vergil' (1945) befasst sich Hermann Broch einfühlsam mit Leben und Werk des Dichters der Äneis. In Christoph Ransmayrs 'Die letzte Welt' (1988) tritt Ovid als Person nie in Erscheinung, aber die Forschungen des Romanhelden enthüllen das problematische Verhältnis von Fiktion und Wirklichkeit im Leben Ovids während seines Exils im fernen Tomis und in den Erzählungen seiner Metamorphosen. Günter Grass' Roman örtlich betäubt (1969) bietet unter anderem eine einsichtsvolle Analyse der Bedeutung Senecas als Seismograph für jeweils drei Generationen von Deutschen der Bundesrepublik. Und Lukrez?
Titus Lucretius Carus (circa 94-54 v.Chr.), der in der Geschichte der lateinischen Literatur als epischer Dichter neben, ja manchmal sogar über Vergil gestellt wird und vor allem als wichtigster Befürworter des Epikureismus im Rom des ersten Jahrhunderts v.Chr. galt, spielt in der Literatur des 20. Jahrhunderts kaum noch eine Rolle. Wenn auch die atomistischen und vermeintlich antireligiösen Lehren seines 'De Rerum Natura' während des christlichen Mittelalters abgelehnt wurden, schätzten ihn sogar seine Gegner als einen großen Sprachkünstler. Nach seiner Wiederentdeckung in der Renaissance wurde er zunehmend als Philosoph und Naturwissenschaftler geschätzt. Aber nachdem sein Einfluss im 19. Jahrhundert bei vielen Dichtern noch hochstand, wurde sein Name danach immer seltener erwähnt. Seit der wichtigen Vortragsreihe George Santayanas über Lucretius, Dante und Goethe - Three Philosophical Poets (1910) - haben sich zwar immer wieder akademische Philosophen mit seinem Denken befasst; aber die einzige ausführliche Studie über Lukrez und die Moderne kann nur wenige literarische Beispiele heranziehen: neben den Italienern Italo Calvino und Primo Levi und dem Österreicher Raoul Schrott, die im Vorübergehen erwähnt werden, werden nur einige anglo-amerikanische Dichter zitiert, die sich aber nie ausführlich mit Lukrez oder seinem Werk beschäftigen. In einer wichtigen deutschen Forschung zur Antikerezeption wird nach Goethe nur noch Heinrich Mann erwähnt, in dessen Roman 'Die Vollendung des Königs Henri Quatre' (1938) Zitate aus mehreren lateinischen Dichtern, einschließlich Lukrez, vorkommen.
Warum dieses Schweigen?
Theater der Spur
(2014)
Die randomisierte, dreiarmig kontrollierte Studie zu täglicher, peroraler Zusatzkost (ONS) bei Hämodialysepatienten (CHD) im Endstadium der Niereninsuffizienz (ESRD) über 6 Monate zeigte keine signifikanten Verbesserungen hinsichtlich folgender Nutritions-/Retentions- und Inflammationsparameter: Subjective Global Assessment (SGA); Body Mass Index (BMI); Querschnitt des Muskulus Iliopsoas,Oberarmumfang und Dicke des Unterhautfettgewebes (MRT); örperzellmasse und Phasenwinkel (Bioimpedanzanalyse BIA); Tumornekrosefaktor α (TNFα); Interleukin 1β und 6 (IL-1β und IL-6); C-Reaktives Protein (CRP). Der Querschnitt des Muskulus biceps brachii blieb in der Kontrollgruppe anfangs und zum Ende höher wie in den Interventionsgruppen. Der Serumkreatininwert der Interventionsgruppe mit HIV war anfangs geringer als in den übrigen Gruppen, die glomeruläre Filtrationsrate entsprechend besser, zum Ende waren diese Unterschiede nivelliert. Der Hauptbefund liegt in der hohen Mortalitätsrate der HIV-positiven Hämodialysepatienten (2 von 7 Pat., 28,6%), von denen beide im SGA als schwer mangel-/fehlernährt eingestuft wurden. Die Therapie eines Malnutritions-Infalmmations-Komplexes ist nicht allein durch orale Zusatzkost möglich. Weitere Studien müssen multimodale Konzepte zur Diagnose und zur Therapie erforschen. Hierzu kann perorale Zusatzkost ein einfach durchzuführendes Mittel als Teil der Behandlungsstrategie sein, zur erweiterten Diagnose kann die Bioimpedanzanalyse eine Möglichkeit sein, um den Teilaspekt der Nutritionskontrolle zu erfüllen.
Zur Flora von Deutschland gehören sieben Arten der Wintergrüngewächse, die alle auch in Sachsen-Anhalt heimisch sind: Dolden-Winterlieb (Chimaphila umbellata [L.] BARTON), Einblütiges Wintergrün (Moneses uniflora [L.] A. GRAY), Birngrün (Orthilia secunda [L.] HOUSE), Grünblütiges Wintergrün (Pyrola chlorantha SW.), Mittleres Wintergrün (Pyrola media SW.), Kleines Wintergrün (Pyrola minor L.) und Rundblättriges Wintergrün (Pyrola rotundifolia L.). Im Mittelpunkt dieses Beitrages steht nur die aktuelle Verbreitung im Bundesland mit Bezug auf MTB-Q4, und zwar bezogen auf zwei Perioden von jeweils 10 Jahren: Nachweise im MTB-Q4 von 2005 bis 2014, sowie Nachweise im MTB-Q4 von 1995 bis 2004.
Ziel dieser Arbeit war, mittels einer (n,γ)-Aktivierung, 129Te zu erzeugen und eine Teilchenzahlbestimmung durchzuführen. Aktivierung der Probe am Forschungsreaktor TRIGA und Spektrenaufnahme mittels eines HPGe-Detektors erfolgten im Mai 2014 am Institut für Kernchemie der Johannes Gutenberg Universität in Mainz.
Die Teilchenzahl des Tochternuklids 129I kann anhand der Teilchenzahlen des Isomers und des Grundzustandes von 129Te berechnet werden. In den Aktivierungen #2 bis #6 wurden (14.27 ± 0.53)x10exp12 Iodnuklide erzeugt. Angegeben ist die maximal mögliche Anzahl von Iodteilchen bei unendlich langer Wartezeit und vollständigem Zerfall aller Tellurnuklide.
Beobachtet werden konnte die Abnahme der Grundzustandsaktivität bis zum Erreichen des Gleichgewichts aus Nachbevölkerung durch das Isomer und Zerfall. Die Grundzustandslinien der Energien von 459.60 keV, 487 keV, 1083 KeV und 1111 keV konnten zu dieser Untersuchung herangezogen werden. Diese 4 Linien erfüllen die erforderten Konsistenzkriterien bezüglich der Systematik und können daher zur Teilchenzahlbestimmung des Grundzustandes verwendet werden (Seite 31).
Der Einfluss der Eigenabsorption ist noch zu untersuchen, da die genaue Position der Probe im Polyethylenbehältnis nicht bestimmt werden konnte. Weiterhin ist die Datenanalyse der ersten Aktivierung aufgrund des Detektorwechsels noch nicht erfolgt. Der Austausch war wegen technischer Probleme notwendig. Ziel weiterführender Untersuchungen ist, eine erneute Halbwertszeitbestimmung des radioaktiven 129I vorzunehmen. Sie ist von Interesse, angesichts des Widerspruchs zweier Veröffentlichungen. Die Halbwertszeit des 129I kann Aufschluss über stellare Bedingungen des s-Prozesses geben.
Die französischen Gedichte Rilkes können trotz einiger Interpretationen, die ausschließlich die späteren Gedichte betreffen, noch weitgehend als oeuvre inconnue bezeichnet werden, dies gilt im besonderen Maße für die vor 1923 entstandenen Gedichte, die im Allgemeinen als wenig interessant gelten. Dass das 1920 in Bern entstandene Gedicht "Nénuphar" durchaus literarische Qualitäten hat, soll im Folgenden
gezeigt werden.
Nach der Entdeckung und strukturellen Aufklärung des Ribosoms war bekannt, dass neben den Proteinen auch regulatorische RNA Sequenzen für die Steuerung biologischer Prozesse im Organismus verantwortlich sind. Dazu zählt unter anderem das trans-activation responsive element (TAR) aus HIV-1, welches am terminalen 5' Bereich (1-59) aller HIV-1 mRNAs eine identische bulge-loop Struktur ausbildet. Die basale Trans-kription des integrierten HIV Promotors ist in Abwesenheit des viralen trans-activator of transcription (Tat) sehr gering (und abhängig von zellulären Transkriptionsfaktoren). Sobald Tat exprimiert wird, bindet es zusammen mit dem humanen positive trancription elongation factor b (p-TEFb) spezifisch an TAR und aktiviert die Transkriptionsrate des viralen Genoms und die Bildung von volllängen Transkripten drastisch. Die Notwendigkeit der Tat-vermittelten Aktivierung als Grundlage einer funktionierenden HIV Replikation macht dieses System zu einem hoch interessanten Target für eine antivirale HIV Therapie. Basierend auf der Hemmung des Tat/TAR Komplexes wurde in den vergangen Jahren eine Reihe von Verbindungen identifiziert, die zwar in-vitro eine inhibierende Wirkung zeigten, aber keine von ihnen konnte bis jetzt als Therapeutikum Verwendung finden. So wäre die noch ausstehende Entdeckung eines effizienten Tat Antagonisten, der ohne die zelleigene Transkription zu beeinträchtigen eine Reduzierung der Virusreplikation von 80 - 90 % akut infizierter Zellen bewirkt, ein bedeutender Durchbruch in der HIV Forschung. Durch eine längere Behandlung von chronisch infizierten Zellen könnte so die Transkription des viralen Genoms abgeschaltet und dadurch eine Eliminierung latenter HIV Reservoirs ermöglichen werden.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung neuartiger TAR Liganden, zunächst auf Grundlage eines nicht auf Strukturmodellen beruhenden Ligandenscreenings, gefolgt von einem strukturbasierten Ligandendesign. Bei der Suche nach potentiellen Wirkstoffen, beschränkte man die Auswahl der untersuchten Verbindungen auf Guanidin- und Amidinanaloga. Dazu zählten einfache Guanidinderivate mit unterschiedlichen aromatischen Resten sowie heterocyclische Verbindungen, wie Isochinoline, Chinazoline, Perimidine und Phenanthridine. Die Bindungsaffinitäten dieser Wirkstoffkandidaten in Bezug zu TAR wurden über einen FRET Assay nach Matsumoto[1] bestimmt. Eine Auswahl an Verbindungen wurde zudem über eine NMR Titration charakterisiert (AK Schwalbe). Dadurch konnte beobachtet werden, an welcher Position die Liganden mit der TAR RNA in Wechselwirkung treten. Bei diesen Untersuchungen zählten 1,7-
Diaminochinolin (IC50 = 150 µM), 2,4,6-Triaminochinazolin (IC50 = 40 µM) sowie 6,8-Diaminophenanthridin (IC50 = 15 µM) zu den aktivsten Verbindungen.
Um eine Aussage über die Bindungsposen treffen zu können, wurde mittels HF-docking Methoden die Komplexgeometrie energetisch optimiert. Ausgehend von diesen Bindungsmodellen entwickelte man eine Leitstruktur, die als Grundlage eines strukturbasierten Ligandendesigns diente. Im Fokus stand hierbei die Entwicklung einer GC-Basenpaar erkennenden Untereinheit. Mit 3,5-Diamino-9-methyl-3,4,9,10-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]phenanthridin-8(2H)-on (IC50 = 45 µM) konnte ein Ligand identifiziert werden, der im NMR Titrationsexperiment ausschließlich am Basenpaar G26/C39 von TAR eine Verschiebung der Iminoprotonen induzierte. In einem weiteren Projekt versuchte man eine Selektivitätssteigerung durch simultane Adressierung zweier Bindungsstellen zu erreichen. Nachdem im NMR Experiment gezeigt werden konnte, dass 2,4,6-Triaminochinazolin mit hoher Affinität an zwei verschiedenen Bereichen der RNA bindet, wurden eine Reihe dimerer 2,4,6-Triaminochinazolinderivate mit unterschiedlich langen Linkern hergestellt. Mit diesem Ansatz gelang es den hoch affinen Liganden N6,N6'-(1,4-phenylenbis(methylen))bis(chinazolin-2,4,6-triamin) (IC50 = 150 nM) zu identifizieren.