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Natural killer (NK) cells are innate lymphocytes with a strong antitumor ability. In tumor patients, such as multiple myeloma (MM) patients, an elevated number of NK cells after stem cell transplantation (SCT) has been reported to be correlated with a higher overall survival rate. With the aim of improving NK cell use for adoptive cell therapy, we also addressed the cytotoxicity of patient-derived, cytokine-stimulated NK cells against MM cells at specific time points: at diagnosis and before and after autologous stem cell transplantation. Remarkably, after cytokine stimulation, the patients' NK cells did not significantly differ from those of healthy donors. In a small cohort of MM patients, we were able to isolate autologous tumor cells, and we could demonstrate that IL-2/15 stimulated autologous NK cells were able to significantly improve their killing capacity of autologous tumor cells. With the aim to further improve the NK cell killing capacity against MM cells, we investigated the potential use of NK specific check point inhibitors with focus on NKG2A because this inhibitory NK cell receptor was upregulated following ex vivo cytokine stimulation and MM cells showed HLA-E expression that could even be increased by exposure to IFN-γ. Importantly, blocking of NKG2A resulted in a significant increase in the NK cell-mediated lysis of different MM target cells. Finally, these results let suggest that combining cytokine induced NK cell activation and the specific check point inhibition of the NKG2A-mediated pathways can be an effective strategy to optimize NK cell therapeutic approaches for treatment of multiple myeloma.
Das Multiple Myelom (MM) macht ungefähr 15 % aller hämatologischen Neoplasien aus. Die Einführung neuer Therapieoptionen wie der Hochdosis-Chemotherapie, der immunmodulatorischen Medikamente und der Proteasominhibitoren (PI) haben die Behandlung des MM revolutioniert. Der PI Bortezomib (BTZ) ist zu einem Grundstein der Therapie des MM geworden, aber auch der neu zugelassene PI Carfilzomib (CFZ) wird inzwischen eingesetzt. Trotz dieser Fortschritte treten Resistenzen gegen PIs zu Therapiebeginn, beziehungsweise fast unweigerlich im Verlauf der Therapie auf und das MM bleibt größtenteils unheilbar. Gegenüber PIs resistente Myelomzellen zeigen Merkmale von Pre-Plasmablasten, welche die Proteasominhibition überleben. Um mit einer Therapie auch diese resistenten Zellen zu erreichen, ist es notwendig, die PIs mit Substanzen zu kombinieren, die sich gegen die gesamte B-Zell-Linie richten. Ein neuer Hoffnungsträger in der Behandlung von B-Zell-Leukämien ist der Bruton’s Tyrosinkinase Inhibitor Ibrutinib (IBR). IBR greift die in der gesamten B-Zell-Linie exprimierte Bruton’s Tyrosinkinase an, die als Teil des B-Zell-Rezeptor Signalweges eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Funktionalität normaler B-Zellen einnimmt. Die zytotoxische Aktivität von IBR in MM korreliert speziell mit der Hemmung des nachgeschalteten Signalwegs NF-κB. Die Kombination von PIs mit IBR wird bereits in klinischen Studien getestet. Allerdings fehlen zurzeit die molekularen Grundlagen für den therapeutischen Erfolg dieser Kombination. Zielsetzung dieser Dissertation war es deshalb die drei PIs BTZ, CFZ und das experimentelle, β2-selektive LU-102 hinsichtlich deren Wirkung auf den NF-κB Signalweg und in Kombination mit IBR zu untersuchen. Der präklinisch erprobte PI LU-102 wurde hier für den Vergleich mit den aktuell in der MM Therapie verwendeten Inhibitoren BTZ und CFZ hinzugezogen, da er im Gegensatz zu diesen sehr selektiv die β2-Untereinheit des Proteasom hemmt und damit einen alternativen Ansatz verfolgt. Es konnte gezeigt werden, dass der β2-selektive PI LU-102 den NF-κB Signalweg hemmt und so die Wirkung von IBR unterstützt. Im Gegensatz dazu aktivierten BTZ und CFZ diesen Signalweg und antagonisierten in diesem Punkt die Wirkung von IBR. Weiterhin konnte veranschaulicht werden, dass BTZ in Kombination mit IBR antagonistisch auf die Zytotoxizität in MM Zelllinien wirkt, während CFZ einen grenzwertigen Synergismus mit IBR bei MM Zelllinien zeigt. Den deutlich stärksten Synergismus in Kombination mit IBR zeigte sich bei LU-102. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnte für die Kombination von IBR mit LU-102 im Vergleich zu den Kombinationen mit BTZ oder CFZ eine deutlich stärkere Hemmung des NF-κB Signalweges, eine deutlichere Hemmung des Proliferationsmarkers p-STAT3 und eine robustere Aktivierung der Apoptose-Kaskade beobachtet werden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass LU-102 in Kombination mit IBR in vitro die Resistenz gegenüber BTZ oder CFZ überwindet; dieses Ergebnis ließ sich auch an primären Myelomzellen dreier BTZ-refraktären Patienten reproduzieren. In der Diskussion wurden Hypothesen zum unterschiedlichen Wirkverhalten von BTZ und CFZ sowie LU-102 auf den NF-κB Signalweg entwickelt: BTZ und CFZ aktivieren den NF-κB Signalweg, da diese durch Hemmung der für die Proteolyse des Proteasoms geschwindigkeitsbestimmenden β5-Untereinheit den Abbau von IκB im kompensatorisch aktivierten lysosomalen System fördern. Das β2-selektive LU-102 hingegen lässt die proteasomale Proteolyse quantitativ weitgehend unangetastet und führt somit nicht zum lysosomalen Abbau von IκB. Zudem sorgt LU-102 über einen bisher unbekannten Mechanismus für eine Hemmung des NF-κB Signalweges.
Zusammenfassend ist durch die vorliegenden Ergebnisse eine weitere klinische Entwicklung der Kombination von β2-inhibierenden Proteasominhibitoren, wie LU-102 oder Carfilzomib, mit Ibrutinib im Gegensatz zur Kombination von Bortezomib, welches die β2-Aktivität nicht inhibiert, mit Ibrutinib für das Multiple Myelom zu empfehlen.
Multiple myeloma (MM) is the second most common hematologic malignancy, which is characterized by clonal proliferation of neoplastic plasma cells in the bone marrow. This microenvironment is characterized by low oxygen levels (1–6% O2), known as hypoxia. For MM cells, hypoxia is a physiologic feature that has been described to promote an aggressive phenotype and to confer drug resistance. However, studies on hypoxia are scarce and show little conformity. Here, we analyzed the mRNA expression of previously determined hypoxia markers to define the temporal adaptation of MM cells to chronic hypoxia. Subsequent analyses of the global proteome in MM cells and the stromal cell line HS-5 revealed hypoxia-dependent regulation of proteins, which directly or indirectly upregulate glycolysis. In addition, chronic hypoxia led to MM-specific regulation of nine distinct proteins. One of these proteins is the cysteine protease legumain (LGMN), the depletion of which led to a significant growth disadvantage of MM cell lines that is enhanced under hypoxia. Thus, herein, we report a methodologic strategy to examine MM cells under physiologic hypoxic conditions in vitro and to decipher and study previously masked hypoxia-specific therapeutic targets such as the cysteine protease LGMN.
Simple Summary: Renal insufficiency is frequently seen in newly diagnosed multiple myeloma and can be due to the disease itself but also caused by medical interventions or infections. Patients with severe renal insufficiency are known to have an adverse prognosis, but recently, it was shown that even moderately impaired kidney function can have long-term sequelae. Achieving quick disease control by effective antimyeloma therapy can lead to the recovery of renal function. We investigated the kidney-specific variables in a large cohort of 770 myeloma patients receiving three different three-drug regimens for initial myeloma treatment to learn more about the differential effects on kidney function in an early disease phase. All regimens had a positive impact on kidney function without a difference in the proportion of patients who reached normal renal function after three cycles. Interestingly, patients who received bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone tended to have higher risk for a worse renal function following induction when compared to the initial values.
Abstract: Background: Preservation of kidney function in newly diagnosed (ND) multiple myeloma (MM) helps to prevent excess toxicity. Patients (pts) from two prospective trials were analyzed, provided postinduction (PInd) restaging was performed. Pts received three cycles with bortezomib (btz), cyclophosphamide, and dexamethasone (dex; VCD) or btz, lenalidomide (len), and dex (VRd) or len, adriamycin, and dex (RAD). The minimum required estimated glomerular filtration rate (eGFR) was >30 mL/min. We analyzed the percent change of the renal function using the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-defined categories. Results: Seven hundred and seventy-two patients were eligible. Three hundred and fifty-six received VCD, 214 VRd, and 202 RAD. VCD patients had the best baseline eGFR. The proportion of pts with eGFR <45 mL/min decreased from 7.3% at baseline to 1.9% PInd (p < 0.0001). Thirty-seven point one percent of VCD versus 49% of VRd patients had a decrease of GFR (p = 0.0872). IMWG-defined “renal complete response (CRrenal)” was achieved in 17/25 (68%) pts after VCD, 12/19 (63%) after RAD, and 14/27 (52%) after VRd (p = 0.4747). Conclusions: Analyzing a large and representative newly diagnosed myeloma (NDMM) group, we found no difference in CRrenal that occurred independently from the myeloma response across the three regimens. A trend towards deterioration of the renal function with VRd versus VCD may be explained by a better pretreatment “renal fitness” in the latter group.