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Friedrich Flick zählt zweifellos zu den umstrittensten Protagonisten der deutschen Wirtschafts- und Unternehmensgeschichte des 20. Jahrhunderts – und mittlerweile auch zu den am besten erforschten. Zwischen 2004 und 2008 erschienen gleich vier teilweise recht umfangreiche Arbeiten zur Konzern- und zur Familiengeschichte. Was macht diesen Mann für Geschichtswissenschaft und politisch interessierte Öffentlichkeit so interessant? Ein kühner Unternehmensgründer vom Schlage eines Thyssen oder Siemens – das machen die vier Autoren gleich in der Einleitung deutlich – war er jedenfalls nicht, auch kein genialer Erfinder oder sozialpolitischer Pionier. Sein Name sei vielmehr zum "Synonym für politischen Opportunismus und den skrupellosen Einsatz wirtschaftlicher Macht geworden" (S. 8). Einen gewissermaßen widerwilligen Respekt nötigt allenfalls seine Fähigkeit ab, unter vier verschiedenen politischen Systemen wirtschaftlich erfolgreich zu sein. Schon aus diesem Grund erscheint es den Autoren angezeigt, Flick "als Unternehmer ernst zu nehmen" (S. 9). ...
Men and women differ substantially regarding height, weight, and body fat. Interestingly, previous work detecting genetic effects for waist-to-hip ratio, to assess body fat distribution, has found that many of these showed sex-differences. However, systematic searches for sex-differences in genetic effects have not yet been conducted. Therefore, we undertook a genome-wide search for sexually dimorphic genetic effects for anthropometric traits including 133,723 individuals in a large meta-analysis and followed promising variants in further 137,052 individuals, including a total of 94 studies. We identified seven loci with significant sex-difference including four previously established (near GRB14/COBLL1, LYPLAL1/SLC30A10, VEGFA, ADAMTS9) and three novel anthropometric trait loci (near MAP3K1, HSD17B4, PPARG), all of which were significant in women, but not in men. Of interest is that sex-difference was only observed for waist phenotypes, but not for height or body-mass-index. We found no evidence for sex-differences with opposite effect direction for men and women. The PPARG locus is of specific interest due to its link to diabetes genetics and therapy. Our findings demonstrate the importance of investigating sex differences, which may lead to a better understanding of disease mechanisms with a potential relevance to treatment options.
Gene therapy on the move
(2013)
The first gene therapy clinical trials were initiated more than two decades ago. In the early days, gene therapy shared the fate of many experimental medicine approaches and was impeded by the occurrence of severe side effects in a few treated patients. The understanding of the molecular and cellular mechanisms leading to treatment- and/or vector-associated setbacks has resulted in the development of highly sophisticated gene transfer tools with improved safety and therapeutic efficacy. Employing these advanced tools, a series of Phase I/II trials were started in the past few years with excellent clinical results and no side effects reported so far. Moreover, highly efficient gene targeting strategies and site-directed gene editing technologies have been developed and applied clinically. With more than 1900 clinical trials to date, gene therapy has moved from a vision to clinical reality. This review focuses on the application of gene therapy for the correction of inherited diseases, the limitations and drawbacks encountered in some of the early clinical trials and the revival of gene therapy as a powerful treatment option for the correction of monogenic disorders.
Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency characterized by impaired antimicrobial activity in phagocytic cells. As a monogenic disease affecting the hematopoietic system, CGD is amenable to gene therapy. Indeed in a phase I/II clinical trial, we demonstrated a transient resolution of bacterial and fungal infections. However, the therapeutic benefit was compromised by the occurrence of clonal dominance and malignant transformation demanding alternative vectors with equal efficacy but safety-improved features. In this work we have developed and tested a self-inactivating (SIN) gammaretroviral vector (SINfes.gp91s) containing a codon-optimized transgene (gp91(phox)) under the transcriptional control of a myeloid promoter for the gene therapy of the X-linked form of CGD (X-CGD). Gene-corrected cells protected X-CGD mice from Aspergillus fumigatus challenge at low vector copy numbers. Moreover, the SINfes.gp91s vector generates substantial amounts of superoxide in human cells transplanted into immunodeficient mice. In vitro genotoxicity assays and longitudinal high-throughput integration site analysis in transplanted mice comprising primary and secondary animals for 11 months revealed a safe integration site profile with no signs of clonal dominance.
The project focuses on the efficiency of combined technologies to reduce the release of micropollutants and bacteria into surface waters via sewage treatment plants of different size and via stormwater overflow basins of different types. As a model river in a highly populated catchment area, the river Schussen and, as a control, the river Argen, two tributaries of Lake Constance, Southern Germany, are under investigation in this project. The efficiency of the different cleaning technologies is monitored by a wide range of exposure and effect analyses including chemical and microbiological techniques as well as effect studies ranging from molecules to communities.
Angiogenesis, the formation of new blood vessels from existing ones, is a fundamental biological process required for embryonic development; it also plays an important role during postnatal organ development and various physiological and pathological remodeling processes in the adult organism. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its main receptor, VEGF receptor-2 (VEGFR-2), play a central role in angiogenesis. VEGFR-2 expression is strongly upregulated in angiogenic vessels, but the mechanisms regulating VEGFR-2 expression are not well understood. We found in this study that the G-protein α subunit Gα13 plays an important role in the regulation of VEGFR-2 expression. In vitro, we found that knockdown of Gα13 reduced VEGFR-2 expression in human umbilical vein endothelial cells and impaired responsiveness to VEGF-A. This phenotype was rescued by adenoviral normalization of VEGFR-2 expression. Gα13-dependent VEGFR-2 expression involved activation of the small GTPase RhoA and transcription factor NF-κB; it was abrogated by deletion of the NF-κB binding site at position -84 of the VEGFR-2 promoter. In vivo, endothelial cell-specific loss of Gα13 resulted in reduced VEGFR-2 expression, impaired responsiveness towards VEGF-A in Matrigel assays, and reduced retinal angiogenesis. Importantly, also tumor vascularization was diminished in the absence of endothelial Gα13, resulting in reduced tumor growth. Taken together, we identified Gα13-dependent NF-κB activation as a new pathway underlying the transcriptional regulation of VEGFR-2 during retinal and tumor angiogenesis.
Data are presented for 29 chrysomelid species (Coleoptera: Chrysomelidae) occurring in the Cayman Islands, West Indies, 26 of these not having been reported from these islands previously. Altica occidentalis Suffrian is removed from the genus Lysathia Bechyné and reinstated in Altica Geoffroy. Chaetocnema perplexa Blake is synonymized with Chaetocnema confinis Crotch, new synonymy. Omophoita cyanipennis octomaculata (Crotch) is synonymized with Omophoita cyanipennis (Fabricius), new synonymy. The following nine species are named and described: Apraea luciae, Apraea priscilae, Cryptocephalus catharinae, Cryptocephalus kirki, Cryptocephalus paulotigrinus, Longitarsus alisonae, Megistops adiae, Nyctiplanctus bifasciatus, Syphrea thurstonae, all are new species. Taxonomic notes and a key to species, as well as information on plant associations and extralimital distribution, are also provided.
The prize-collecting vehicle routing problem with single and multiple depots and non-linear cost
(2013)
In this paper, we propose a new routing problem to model a highly relevant planning task in small package shipping. We consider the Prize-Collecting Vehicle Routing Problem with Non-Linear cost in its single and multi-depot version, which integrates the option of outsourcing customers to subcontractors instead of serving them with the private fleet. Thereby, a lower bound on the total customer demand to be served by the private fleet guarantees a high utilization of the fleet capacity. To represent the practical situation, where a discount is given by a subcontractor if larger amounts of packages are outsourced, subcontracting costs follow a non-linear function. The considered problem is NP-hard and we propose an Adaptive Variable Neighborhood Search algorithm to solve instances of realistic size. We propose new benchmark sets for the single and the multi-depot problem, which are adapted from test instances of the capacitated VRP and the closely related Multi-Depot VRP with Private fleet and Common carrier. In numerical studies, we investigate the performance of our algorithm on the newly generated test instances and on standard benchmark problems of related problems. Moreover, we study the effect of different cost functions and different values of the minimal demand to be served by the private fleet on the routing solutions obtained.
Bei der Ionenstrahltherapie bestimmt die Energie der Ionen die Eindringtiefe in das Gewebe und damit die Lage des Braggpeaks, in dem der größte Teil der Ionisationsenergie deponiert wird.
Um die gewünschte Dosis möglichst genau im Tumor zu lokalisieren, müssen in den aufeinanderfolgenden Extraktionen die gewünschten unterschiedlichen Energien möglichst genau sein.
In der Beschleunigungsphase werden die Magnetfelder der Magnete im Synchrotron bis zum vorgegebenen Exktraktionswert hochgefahren. Dieser bestimmt zusammen mit der Synchrotronfrequenz die Strahlenergie. Während und insbesondere am Ende dieser Phase, Rampe genannt, sollte das Magnetfeld daher sehr genau dem berechneten Sollwert folgen, um Strahlverluste zu minimieren und die geforderte Strahlqualität zu erreichen.
In der zeitlichen Steuerung der Magnetströme müssen magnetische Effekte, die hauptsächlich im Eisen der Magnete auftreten, wie Wirbelströme und die Hysterese berücksichtigt werden, da sie das Feld verfälschen und damit den Strahl in unerwünschter Weise beeinflussen. Die während der Rampe entstehenden Wirbelströme stören das Magnetfeld, so dass bisher vor der Extraktion des Strahls eine Wartezeit eingeführt wurde, bis die Wirbelströme abgeklungen waren.
Bei beliebig wählbaren Abfolgen der vordefinierten Zyklen kommt es durch die Hysterese des Eisens zu unterschiedlichen Remanenzfeldern, die das Magnetfeld verändern. Um dem vorzubeugen, durchliefen die Magnete eine vordefinierte Hystereseschleife. Ist die geforderte Energie des Strahls erreicht, wird das Magnetfeld konstant gehalten und die Teilchen aus dem Synchrotron extrahiert. Der Rest der Hystereseschleife wurde am Ende des Zyklus durchlaufen.
Die im Rahmen dieser Dissertation entwickelte dynamische Magnetfeldregelung misst das integrale Magnetfeld sehr genau und korrigiert die Feldfehler. Das integrale Magnetfeld folgt damit jederzeit seiner Vorgabe, unabhängig von den dynamischen Störeffekten. Die Wirbelströme und die Hysterese sind zwar immer noch vorhanden, die dadurch verursachten Feldfehler können aber durch eine Rückkopplung auf den Strom des Magneten korrigiert werden.
Es werden verschiedene Verfahren zur Messung der Magnetfelder untersucht. Am besten eignet sich für die dynamische Magnetfeldregelung die Kombination aus einer Hallsonden- und einer Induktionsspulenmessung. Die Messung muss das integrale Magnetfeld des Magneten BL, also das gesamte Feld entlang des Strahlwegs, bestimmen. Die Induktionsspule, oder Pickupspule, liegt deshalb entlang des Strahlrohrs im Magneten und liefert eine Spannung in Abhängigkeit von der Änderung des magnetischen Flusses. Durch die Integration dieser Spannung erhält man das integrale Feld des Magneten. Die Messung wird mit einer Hallsondenmessung zu Beginn des Beschleunigerzyklus auf einen absoluten Messwert geeicht.
Der Hauptteil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung des sogenannten HIT Integrators, der die Integration der Pickupspulenspannung übernimmt. Bisher verfügbare Integratoren konnten die notwendigen Anforderungen an Genauigkeit, Echtzeitfähigkeit, automatische Kalibrierung, ständige Messbereitschaft, Temperaturunabhängigkeit und hohe Verfügbarkeit nicht erfüllen. Der neu entwickelte HIT Integrator wurde diesen Anforderungen entsprechend entwickelt. Der Integrator mit dem neuartigen Konzept der gleichzeitigen Messung und Kalibrierung in Echtzeit ist als Patent angemeldet worden. Neben der Entwicklung und Verwirklichung des Gesamtkonzepts war die numerische Integration des stark verrauschten Pickupspulensignals und die sofortige Umsetzung des integralen Werts in ein Steuersignal für die Dipolmagnetstromgeräte eine besondere technische Herausforderung.
Die elektronischen Schaltungen für die dynamische Magnetfeldregelung sind in der Baugruppe des HIT Integrators zusammengefasst. Die Ansteuerung der Hallsonde mit einer temperaturkompensierten Stromquelle, der Signalaufbereitung und Analog-Digital-Wandlung, sowie der Integrator und der Regler bilden eine technische Einheit.
Der HIT Integrator ist speziell für den Einsatz im bestehenden Beschleunigerkontrollsystem und den Magnetnetzgeräten entwickelt worden.
Die Regler der Magnetnetzgeräte wurden so verändert, dass sie einen Zusatzsollwert verarbeiten können, der auf den berechneten Sollwert der Datenversorgung addiert wird.
Die Magnetfeldregelung wurde in den Therapiebeschleuniger integriert, dazu wurde die Datenversorgung und das Kontrollsystem angepasst. Die Magnetfeldregelung stellt ein neues Gerät im Beschleuniger dar, das in die Netzgeräte der Synchrotronmagnete eingebaut worden ist. Die Datenversorgung dieser Geräte beinhaltet u.a. eine neue Methode der Kalibrierung.
Es konnte durch Messungen gezeigt werden, dass die Magnetfeldregelung mit hoher Genauigkeit funktioniert. Es wird eine Genauigkeit von besser als 10^{-4} des maximalen Feldes von 1.5 T erreicht, also weniger als 150uT, der dreifachen Stärke des Erdmagnetfelds. Vor allem die Bestrahlungszeit mit Protonen und die Bestrahlung bei niedrigen Energien profitiert von der Magnetfeldregelung, da hier das Extraktionsniveau der Magnete relativ gering ist und das Durchlaufen der vordefinierten Hystereseschleife prozentual mehr Zeit im Zyklus in Anspruch nimmt. Durch den Wegfall dieser Phase wird daher pro Zyklus mehr Zeit eingespart. Die Messungen zeigen, dass im Beschleunigerzyklus trotz der fehlenden Wartezeiten, die bis zu 24% betragen, eine gleichbleibend gute Strahlqualität erreicht wird. Dies wurde mit Vergleichsmessungen gezeigt, bei denen der Strahl mit und ohne Feldregelung vermessen wurde. Untersucht wurde eine große Stichprobenmenge aus dem Parameterraum, gegeben durch zwei Ionensorten mit jeweils 255 Strahlenergien, 10 verschiedenen Teilchenraten und 4 Strahlbreiten. Außerdem wurde die Energie des Strahls nachgemessen.
Für die Einführung in den Therapiebetrieb musste eine Impactanalyse gemacht werden, die mögliche Auswirkungen des neuen Verfahrens behandelt. Das Risiko für Patienten, Mitarbeiter und Dritte darf durch die Magnetfeldregelung nicht erhöht werden. Daraus entstand auch die Forderung nach einem redundanten System, das Fehler erkennt und die Bestrahlung abbricht.
Die mittlere Leistungsaufnahme des Beschleunigers des Heidelberger Ionenstrahltherapiezentrums liegt bei etwa 1 MW, bei einem Jahresenergieverbrauch von 8 GWh mit Kosten von etwa 1 Million Euro. Dies entspricht einer deutschen Kleinstadt mit 10000 Einwohnern. Die Verkürzung der Zykluszeiten wirkt sich direkt auf die Bestrahlungszeit und auf die Energiekosten aus. Würde man die Anlage durch die Zeiteinsparungen kürzer betreiben, würde man etwa 2 GWh pro Jahr sparen, was die Stromkosten um etwa 250000 Euro reduziert.
Zusätzlich zu den eingesparten Kosten wird auch die Bestrahlungszeit kürzer und damit auch die Zeit, die der Patient bei der Behandlung fixiert wird. Die Behandlung für die Patienten wird angenehmer. Man kann aber auch durch die eingesparte Bestrahlungszeit pro Patient entsprechend mehr Patienten behandeln. Das heißt man kann an Stelle von 700 Patienten im Jahr 910 Patienten mit einem Tumor behandeln. Dieser für die Patienten willkommene Effekt bedeutet auf der anderen Seite für HIT aber auch Mehreinnahmen von 4.2 Millionen Euro im Jahr.
Das Konzept der Magnetfeldregelung kann auch an anderen Beschleunigeranlagen zum Einsatz kommen. Dazu müssen die Magnete mit den Sonden bestückt werden und die Magnetnetzgeräte einen Eingang für einen Zusatzsollwert bekommen. Das Beschleunigerkontrollsystem kann erweitert werden, damit es einen Sollwert mit allen notwendigen Kalibrierungen berechnen kann. Der HIT Integrator wird dann als eigenständiges Gerät in das Kontrollsystem eingebunden.
Das Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) ist die erste klinische Anlage in Europa, an der die Strahlentherapie zur Tumorbekämpfung mit schwereren Ionen als Protonen möglich ist. Seit November 2009 wurden mehr als 1500 Patienten bei HIT behandelt.
Dabei kommt das beim GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH in Darmstadt entwickelte Rasterscan-Verfahren zum Einsatz. In der Bestrahlungsplanung wird der Tumor in Schichten gleicher Ionen-Energie und jede Schicht in einzelne Rasterpunkte eingeteilt. Für jeden Rasterpunkt wird eine individuelle Teilchenzahl appliziert, die am Ende zu der gewünschten Dosisverteilung führt. Dabei kann sich die benötigte Teilchenbelegung der einzelnen Rasterpunkte auch innerhalb einer Schicht um mehr als zwei Größenordnungen unterscheiden.
Ein auf wenige Millimeter Durchmesser fokussierter Teilchenstrahl kann in allen Raumrichtungen variiert werden, so dass selbst für unregelmäßig geformte Tumoren eine hochgenaue Dosiskonformität erreicht wird. Messkammern, die in der Ionen-Flugbahn kurz vor dem Patienten installiert sind, überwachen kontinuierlich Position, Form und Intensität des Strahls und ermöglichen so die Rasterpunkt-abhängige Dosisabgabe.
Zur Bereitstellung des Teilchenstrahls ist eine komplexe Beschleunigeranlage nötig, die eine große Bibliothek an möglichen Strahlparametern erzeugen kann. Das Herzstück der Anlage ist ein Synchrotron, in dem die Ionen auf die gewünschte Energie beschleunigt und anschließend über mehrere Sekunden extrahiert werden. Diese langsame Extraktion ist nötig, um dem Bestrahlungssystem genug Zeit für die korrekte, punktgenaue Dosisabgabe zu geben. Die zeitliche Struktur der beim Patienten ankommenden Strahlintensität wird Spill genannt.
Der verwendete Extraktionsmechanismus ist die transversale RF-Knockout Extraktion, die auf dem Prinzip der langsamen Resonanzextraktion beruht. Die im Synchrotron umlaufenden Teilchen werden dabei transversal angeregt, bis nach und nach ihre Schwingungsamplitude so groß ist, dass sie in den Extraktionskanal gelangen. Das für diese Anregung verantwortliche Gerät ist der RF-KO-Exciter. Er ist so eingestellt, dass ein möglichst konstanter Teilchenstrom das Synchrotron verlässt.
Bereits beim Befüllen des Synchrotrons variiert jedoch die injizierte Teilchenzahl und deren Verteilung im Phasenraum, so dass die voreingestellte Amplitudenfunktion des RF-KO-Exciters keinen idealen Spill liefern kann. Es kommt unweigerlich zu Schwankungen der Intensität am Strahlziel. Die erreichbare Leistungsfähigkeit der Therapieanlage hängt jedoch in hohem Maße von der Spillqualität ab. Je besser diese ist, umso schneller kann die individuelle Bestrahlung erfolgen und um so mehr Patienten können in gleicher Zeit behandelt werden.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Verbesserung der Spillqualität am Bestrahlungsplatz. Dazu wird ein Regelkreis zwischen den Strahl-detektierenden Messkammern und dem die Extraktion steuernden RF-KO-Exciter geschlossen. Ionisationskammern, die auch zur Dosisbestimmung verwendet werden, messen die aktuelle Intensität. Das Therapiekontrollsystem, das den gesamten Bestrahlungsprozess steuert, gibt den Sollwert vor und leitet alle Informationen zur Reglereinrichtung. Dort wird in Abhängigkeit der Abweichung aus gewünschter und tatsächlich vorhandener Intensität sowie dem Regelalgorithmus ein Korrektursignal errechnet und dem RF-KO-Exciter zugeführt. Eine der Herausforderungen bestand dabei im Auffinden der geeigneten Regelparameter, die entsprechend der Strahlparameter Energie und Intensität gewählt werden müssen.
In einem ersten Schritt kann so der extrahierte Teilchenstrahl auf dem jeweils geforderten, konstanten Niveau gehalten werden. Diese Stufe wird seit April 2013 vollständig im Routinebetrieb der Therapieanlage verwendet. Der zweite Schritt besteht in der Anpassung der Extraktionsrate an den individuellen Bestrahlungsplan. So können die Rasterpunkte, die eine hohe Dosis benötigen, mit einer höheren Intensität bestrahlt werden, was die Bestrahlungszeit deutlich reduziert. Die Vollendung dieser Stufe ist bis Ende 2013 vorgesehen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Testsysteme sowie die Implementierung in den Routinebetrieb des Therapiebeschleunigers einer solchen Intensitäts- oder Spillregelung realisiert. Dies beinhaltet den Aufbau der Systeme, die Bereitstellung von Soll- und Istwert sowie die Auslegung und Einstellung des Regelkreises. Der erste Testaufbau für ein Strahlziel des Beschleunigers diente generellen Studien zur Machbarkeit einer solchen Regelung. Die dabei gesammelten Erfahrungen über nötige Erweiterungen führten zur zweiten Generation einer Testumgebung auf Basis eines Echtzeit-Ethernet-Systems. Dieses ermöglichte bereits die Regelung an allen Strahlzielen der HIT-Anlage sowie die Verwendung von unterschiedlichen Regelalgorithmen.
Mit den Systemen wurden Messungen zur Charakterisierung der Spillregelung im Parameterraum des Beschleunigers durchgeführt, um so ihre Möglichkeiten und Grenzen zu untersuchen. Erkenntnisse aus dieser Testphase flossen direkt in die Implementierung des für den Patientenbetrieb eingesetzten Systems ein, für das ein hohes Maß an Betriebs-Stabilität erforderlich ist. Es wurde in das Beschleuniger-Kontrollsystem unter Berücksichtigung des Sicherheitskonzeptes der Anlage integriert.
Die reine Bestrahlungszeit wird durch die Realisierung der ersten Stufe um bis zu 25% reduziert, nach Vollendung der zweiten Stufe wird sie um weitere bis zu 50% verringert. Strahlzeiten für Nachjustierungen der Spillqualität werden ebenfalls zum Teil eingespart. Insgesamt konnte durch die Spillregelung die Effizienz der Anlage deutlich gesteigert werden.
We show that the optimal consumption of an individual over the life cycle can have the hump shape (inverted U-shape) observed empirically if the preferences of the individual exhibit internal habit formation. In the absence of habit formation, an impatient individual would prefer a decreasing consumption path over life. However, because of habit formation, a high initial consumption would lead to high required consumption in the future. To cover the future required consumption, wealth is set aside, but the necessary amount decreases with age which allows consumption to increase in the early part of life. At some age, the impatience outweighs the habit concerns so that consumption starts to decrease. We derive the optimal consumption strategy in closed form, deduce sufficient conditions for the presence of a consumption hump, and characterize the age at which the hump occurs. Numerical examples illustrate our findings. We show that our model calibrates well to U.S. consumption data from the Consumer Expenditure Survey.
Der Eintritt des Lesers in die Welt der "Wächter"-Romane Sergej Lukianenkos mutet geradezu konventionell an. Der Ich-Erzähler und Protagonist Anton Gorodezki, lichter "Anderer", Nachtwache Moskau, durchstreift die nächtlichen Straßen in wichtiger Mission: er folgt dem Ruf eines dunklen "Anderen", eines Vampirs, um das damit angelockte menschliche Opfer zu retten. Nach und nach entfaltet sich die Welt der Wächter. In der uns bekannten Welt leben neben den normalen Menschen die magiebegabten "Anderen", Vampire und Werwölfe, Hexen und Zauberer etc. Von den Menschen, zumindest den Menschen der Moderne, weitgehend unbemerkt leben sie unter uns und bestimmen wesentlich die Ereignisse der Weltgeschichte.
Gemeinsam ist allen "Anderen" die Fähigkeit, in die magische Parallelwelt des Zwielichts eintauchen zu können. Getrennt sind sie durch ihre Zugehörigkeit zu den Lichten beziehungsweise zu den Dunklen, die sich in einem immerwährenden Kampf gegeneinander und um die Seelen der Menschen befinden. Zu Nutz und Frommen der Menschen kämpft das Gute gegen das Böse, Magie ist auch im Spiel – ein bekanntes Muster der Fantasy.
In literaturwissenschaftlichen Analysen des Genres spielt "Gut gegen Böse" dennoch ein weitgehendes Schattendasein. Definitionsversuche der Fantasy etwa von Pesch und Weinreich nennen das Begriffspaar nicht, eben sowenig das Phantastikhandbuch unter dem Lemma "Fantasy", allerdings als Grundmotiv der Apokalypse. Abraham führt es nicht als Teil seiner Definition, aber immerhin als einen Unterpunkt von "Dichotomien abendländischer Fantastik". Wiewohl Abraham insbesondere für neuere Werke und Adaptionen ausführt, dass nicht "ein einfacher Schwarz-Weiß-Kontrast [...], sondern tatsächlich eine Dichotomie" zwischen Gut und Böse vorliege und einzelnen Figuren psychologische Tiefe in diesem Bereich verliehen werde, so mag das relative Desinteresse an diesem Bereich auch daran liegen, dass ein oft recht holzschnittartig gearbeiteter Gegensatz ein wenig ergiebiges Arbeitsfeld oder Definitionskriterium darstellt. Auffällig ist, dass Abrahams vergleichsweise ausführliches Eingehen auf das Thema in einer "Einführung für Schule und Hochschule", unter einer spezifisch "medien- und rezeptionsorientierten Perspektive" stattfindet.
Background: Vitamin D insufficiency has been associated with the occurrence of various types of cancer, but causal relationships remain elusive. We therefore aimed to determine the relationship between genetic determinants of vitamin D serum levels and the risk of developing hepatitis C virus (HCV)-related hepatocellular carcinoma (HCC).
Methodology/Principal Findings: Associations between CYP2R1, GC, and DHCR7 genotypes that are determinants of reduced 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D3) serum levels and the risk of HCV-related HCC development were investigated for 1279 chronic hepatitis C patients with HCC and 4325 without HCC, respectively. The well-known associations between CYP2R1 (rs1993116, rs10741657), GC (rs2282679), and DHCR7 (rs7944926, rs12785878) genotypes and 25(OH)D3 serum levels were also apparent in patients with chronic hepatitis C. The same genotypes of these single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are associated with reduced 25(OH)D3 serum levels were found to be associated with HCV-related HCC (P = 0.07 [OR = 1.13, 95% CI = 0.99–1.28] for CYP2R1, P = 0.007 [OR = 1.56, 95% CI = 1.12–2.15] for GC, P = 0.003 [OR = 1.42, 95% CI = 1.13–1.78] for DHCR7; ORs for risk genotypes). In contrast, no association between these genetic variations and liver fibrosis progression rate (P>0.2 for each SNP) or outcome of standard therapy with pegylated interferon-α and ribavirin (P>0.2 for each SNP) was observed, suggesting a specific influence of the genetic determinants of 25(OH)D3 serum levels on hepatocarcinogenesis.
Conclusions/Significance: Our data suggest a relatively weak but functionally relevant role for vitamin D in the prevention of HCV-related hepatocarcinogenesis.
Background: After induction of DNA double strand breaks (DSBs), the DNA damage response (DDR) is activated. One of the earliest events in DDR is the phosphorylation of serine 139 on the histone variant H2AX (gH2AX) catalyzed by phosphatidylinositol 3-kinases-related kinases. Despite being extensively studied, H2AX distribution[1] across the genome and gH2AX spreading around DSBs sites[2] in the context of different chromatin compaction states or transcription are yet to be fully elucidated.
Materials and methods: gH2AX was induced in human hepatocellular carcinoma cells (HepG2) by exposure to 10 Gy X-rays (250 kV, 16 mA). Samples were incubated 0.5, 3 or 24 hours post irradiation to investigate early, intermediate and late stages of DDR, respectively. Chromatin immunoprecipitation was performed to select H2AX, H3 and gH2AX-enriched chromatin fractions. Chromatin-associated DNA was then sequenced by Illumina ChIP-Seq platform. HepG2 gene expression and histone modification (H3K36me3, H3K9me3) ChIP-Seq profiles were retrieved from Gene Expression Omnibus (accession numbers GSE30240 and GSE26386, respectively).
Results: First, we combined G/C usage, gene content, gene expression or histone modification profiles (H3K36me3, H3K9me3) to define genomic compartments characterized by different chromatin compaction states or transcriptional activity. Next, we investigated H3, H2AX and gH2AX distributions in such defined compartments before and after exposure to ionizing radiation (IR) to study DNA repair kinetics during DDR. Our sequencing results indicate that H2AX distribution followed H3 occupancy and, thus, the nucleosome pattern. The highest H2AX and H3 enrichment was observed in transcriptionally active compartments (euchromatin) while the lowest was found in low G/C and gene-poor compartments (heterochromatin). Under physiological conditions, the body of highly and moderately transcribed genes was devoid of gH2AX, despite presenting high H2AX levels. gH2AX accumulation was observed in 5’ or 3’ flanking regions, instead. The same genes showed a prompt gH2AX accumulation during the early stage of DDR which then decreased over time as DDR proceeded.
Finally, during the late stage of DDR the residual gH2AX signal was entirely retained in heterochromatic compartments. At this stage, euchromatic compartments were completely devoid of gH2AX despite presenting high levels of non-phosphorylated H2AX.
Conclusions: We show that gH2AX distribution ultimately depends on H2AX occupancy, the latter following H3 occupancy and, thus, nucleosome pattern. Both H2AX and H3 levels were higher in actively transcribed compartments. However, gH2AX levels were remarkably low over the body of actively transcribed genes suggesting that transcription levels antagonize gH2AX spreading. Moreover, repair processes did not take place uniformly across the genome; rather, DNA repair was affected by genomic location and transcriptional activity. We propose that higher H2AX density in euchromaticcompartments results in high relative gH2AXconcentration soon after the activation of DDR, thus favoring the recruitment of the DNA repair machinery to those compartments. When the damage is repaired and gH2AX is removed, its residual fraction is retained in the heterochromatic compartments which are then targeted and repaired at later times.
Ziel dieser Arbeit war, die Reaktion von biologischen Gewebeproben auf dünn- und dicht-ionisierende Strahlung zu evaluieren. Dafür wurden die Gewebeproben konventioneller Röntgenstrahlung sowie einem ausgedehnten 12C-Ionen Bragg-Peak ausgesetzt. Zur Bestrahlung der biologischen Proben mit 12C wurde mit dem GSI-eigenen Simulationsprogramm TRiP98 ein Tiefendosisprofil eines ausgedehnten Bragg-peaks erstellt. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war, dieses Tiefendosisprofil mit drei anderen Simulationsprogrammen (ATIMA, MCHIT, TRIM) zu reproduzieren und zu vergleichen.
ATIMA und TRIM sind allgemeine Programme für den Energieverlust von Ionen in Materie. Sie können das von TRiP98 berechnetet Tiefendosisprofil nur ungenügend reproduzieren, da sie aufgrund fehlender Fragmentierung ein linear ansteigendes Tiefendosisprofil berechnen. Das Monte Carlo-Programm MCHIT, welches speziell für die Wechselwirkung von Ionen mit Materie in medizinischer Anwendung entwickelt wurde, zeigt die beste Übereinstimmung mit der TRiP98-Referenzkurve. Bis auf eine leicht höhere Durchschnittsdosis um 0.1 Gy konnte das Tiefendosisprofil nahezu exakt reproduziert werden.
Die biologischen Proben bestanden aus Schnittkulturen gesunder Maus-Lebern und Explantatkulturen gesunder Maus-Pankreata, um Nebenwirkungen ionisierender Strahlen abzuschätzen. Zusätzlich wurde die Reaktion auf 12C-Bestrahlung in neoplastischem Lebergewebe transgener c-myc/TGF-α Mäuse mit induzierbarem Lebertumor bestimmt. Um eine mögliche Tageszeitabhängigkeit der Gewebereaktion auf die Bestrahlung zu untersuchen, wurden die Schnitt- und Explantatkulturen zu zwei unterschiedlichen Tageszeiten präpariert: zur Mitte des subjektiven Tages und zur Mitte der subjektiven Nacht.
Die Präparate wurden für mehrere Tage auf einer Membran an einer Grenzschicht von Flüssigkeit und Luft kultiviert. Leber- und Pankreaskulturen gesunder C3H wildtyp Mäuse wurden mit einer Dosis von 2 Gy, 5 Gy oder 10 Gy Röntgenstrahlen bestrahlt. Leber- und Pankreaskulturen transgener Mäuse wurden mit ausgedehnten C-Ionen Bragg Peaks gleicher Dosen bestrahlt. Als Kontrolle dienten unbestrahlte Proben. Alle Proben wurden 1 h bzw. 24 h nach der Bestrahlung fixiert und immunhistochemisch auf Marker für Proliferation (Ki67), Apoptose (Caspase3) und DNA- Doppelstrangbrüche (γH2AX) untersucht.
Während die Pankreas-Präparate im Hinblick auf die untersuchten Parameter leider keine auswertbaren Ergebnisse ergaben, zeigten die untersuchten Parameter im gesunden Lebergewebe deutliche Tag-Nacht Unterschiede: die Proliferationsrate war zur Mitte des subjektiven Tages signifikant höher als zur Mitte der subjektiven Nacht. Umgekehrt waren die Raten für DNA-Doppelstrangbrüche zur Mitte der subjektiven Nacht signifikant erhöht. Diese Tag-Nacht Unterschiede ließen sich in neoplastischem Lebergewebe nicht nachweisen. Unabhängig von der Art und Dosis, hatte die Bestrahlung im gesunden Lebergewebe keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter. In neoplastischem Lebergewebe hingegen wird die Rate an DNA-Doppelstrangbrüchen durch eine Bestrahlung dosisabhängig erhöht.
Die Auswirkungen ionisierender Strahlen auf das circadiane Uhrwerk wurden in Gewebeproben transgener Per2luc-Mäuse überprüft. Per2luc-Mäuse exprimieren das Enzym Luziferase unter der Kontrolle des Promoters von Per2, einem wichtigen Bestandteil des circadianen Uhrwerks. Daher erlaubt die Analyse dieser Tiere, den circadianen Rhythmus des molekularen Uhrwerks in Leber und anderen Geweben durch Messung der Luziferase-Aktivität in Echtzeit aufzuzeichnen. Wie in Leber- und Nebennierenkulturen dieser Tiere gezeigt werden konnte, führten ioniserende Strahlen dosisabhängig zu einem Phasenvorsprung des circadianen Uhrwerks.
Die Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass ionisierende Strahlen das circadiane Uhrwerk verstellen, Proliferation und Apoptose in gesundem Lebergewebe jedoch kaum beeinflussen.
The six species of Siricidae (Hymenoptera: Symphyta) occurring in Florida and one species of regulatory concern introduced to North America are reviewed. Included are diagnoses of Eriotremex formosanus (Matsumura), Sirex areolatus (Cresson), Sirex nigricornis Fabricius, Tremex columba (Linnaeus), Urocerus cressoni Norton, Urocerus taxodii (Ashmead) and Sirex noctilio (Fabricius). A key to species, photographs of morphological features, biological notes and distribution data are provided. For the species T. columba, S. nigricornis, U. taxodii, and U. cressoni, a total of eight new state records are presented.
We present new southeastern United States distributional records for Stictoleptura canadensis (Olivier, 1795), Leptura subhamata Randall, 1838 (Coleoptera: Cerambycidae: Lepturinae), and Heterosternuta cocheconis (Fall, 1917) (Coleoptera: Dytiscidae: Hydroporinae) which extend the southernmost limits of the known distributions for these species. We present new state records for these species.
Quand un professeur atteint l’âge de la retraite, il est de coutume de lui offrir un volume en son honneur. Le cas le plus fréquent est un volume d’hommages, de ses collègues et anciens étudiants. Plus rarement, c’est un recueil des articles rédigés par luimême qui est proposé. On peut débattre de la meilleure solution, mais la seconde a l’avantage d’offrir au souscripteur ou à l’acheteur un ensemble d’études publiées dans des revues ou des actes de colloque divers, et c’est celle qui a été choisie par les étudiants de Heribert Müller, à l’occasion de ses soixantecinq ans, le 16 mars 2011. ...
Le livre, issu d’un colloque tenu en 2010 dans l’enceinte de l’Historisches Kolleg, relève de la gageure. Il entend déporter l’accent de la première décennie du concile de Bâle, celle de son apogée, vers la seconde, quand l’assemblée perd peu à peu le soutien des princes et voit fondre ses rangs jusqu’à son autodissolution finale. La difficulté ne tient pas seulement au peu d’intérêt qu’inspire de prime abord cet échec annoncé. Elle réside aussi dans les lacunes de la documentation: passé 1443, s’interrompent à la fois les protocoles du concile et la chronique de Jean de Ségovie, qui fournissaient jusquelà un indispensable fil conducteur. Il vaut pourtant la peine d’étudier »Bâle après Bâle« autrement que sous les couleurs fanées d’un lent et irrésistible déclin. Même affaibli, le concile a continué à peser sur le jeu politique et sur les débats du temps, ce qui a contraint la papauté de Nicolas V à des accommodements. Aussi bien sa dispersion en 1449 ne sonnetelle pas le glas du conciliarisme, puisque celuici demeura vivace jusqu’à Vatican I. On ne peut que féliciter Heribert Müller d’avoir voulu ainsi, comme il s’en explique dans l’introduction, prendre toute la mesure d’un concile unique dans l’histoire par sa durée. ...