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Diffusion of inner membrane proteins is a prerequisite for correct functionality of mitochondria. The complicated structure of tubular, vesicular or flat cristae and their small connections to the inner boundary membrane impose constraints on the mobility of proteins making their diffusion a very complicated process. Therefore we investigate the molecular transport along the main mitochondrial axis using highly accurate computational methods. Diffusion is modeled on a curvilinear surface reproducing the shape of mitochondrial inner membrane (IM). Monte Carlo simulations are carried out for topologies resembling both tubular and lamellar cristae, for a range of physiologically viable crista sizes and densities. Geometrical confinement induces up to several-fold reduction in apparent mobility. IM surface curvature per se generates transient anomalous diffusion (TAD), while finite and stable values of projected diffusion coefficients are recovered in a quasi-normal regime for short- and long-time limits. In both these cases, a simple area-scaling law is found sufficient to explain limiting diffusion coefficients for permeable cristae junctions, while asymmetric reduction of the junction permeability leads to strong but predictable variations in molecular motion rate. A geometry-based model is given as an illustration for the time-dependence of diffusivity when IM has tubular topology. Implications for experimental observations of diffusion along mitochondria using methods of optical microscopy are drawn out: a non-homogenous power law is proposed as a suitable approach to TAD. The data demonstrate that if not taken into account appropriately, geometrical effects lead to significant misinterpretation of molecular mobility measurements in cellular curvilinear membranes.
Anfang 2003 veröffentlichte Ettore Ghibellino erstmals die These einer geheimen Liebesbeziehung zwischen Herzogin Anna Amalia und Johann Wolfgang von Goethe. Als Jurist, ausgebildet u.a. in Tübingen, Oxford und Rom, in Bayreuth im Bereich der Staatstheorie promovierend, führten Ghibellinos literarische Interessen ihn 2001 nach Weimar. Während er das Werk des von ihm wiederentdeckten römischen Dichters Giuseppe Maccari (1840-1867) übersetzte und herausgab, stieß er auf Widersprüche in Goethes Leben, die schließlich zu der These führten, dass eine Liaison zwischen Goethe und Charlotte von Stein wegen der damaligen Standesschranken vorgetäuscht worden sei, während Goethes Liebe in Wirklichkeit Charlottes Herrin, Anna Amalia, gegolten habe. Die Inszenierung habe ein Jahrzehnt gewährt, doch als sie aufzufliegen drohte, habe sich Goethe gezwungen gesehen, seiner Liebe zur Fürstin zu entsagen. Nach Ghibellino erzählen Anna Amalia und Goethe die Geschichte ihrer tragischen Liebe mittels der "stummen Sprache" der Kunst, namentlich in Gemälden, Skulpturen, Parkanlagen, Gebäuden, Partituren und vor allem in Goethes Liebesdichtung, die ab seiner Ankunft in Weimar Anna Amalia gegolten habe.
X-ray structure of the Na+-coupled Glycine-Betaine symporter BetP from Corynebacterium glutamicum
(2009)
Cellular membranes are important sites of interaction between cells and their environment. Among the multitude of macromolecular complexes embedded in these membranes, transporters play a particularly important role. These integral membrane proteins perform a number of vital functions that enable cell adaptation to changing environmental conditions. Osmotic stress is a major external stimulus for cells. Bacteria are frequently exposed to either hyperosmotic or hypoosmotic stress. Typical conditions for soil bacteria, such as Corynebacterium glutamicum, vary between dryness and sudden rainfall. Physical stimuli caused by osmotic stress have to be sensed and used to activate appropriate response mechanisms. Hypoosmotic stress causes immediate and uncontrolled influx of water. Cells counteract by instantly opening mechanosensitive channels, which act as emergency valves leading to fast efflux of small solutes out of the cell, therebydiminishing the osmotic gradient across the cell membrane. Hyperosmotic stress, on the other hand, results in water efflux. This is counterbalanced by an accumulation of small, osmotically active solutes in the cytoplasm, the so-called compatible solutes. They comprise a large variety of substances, including amino acids (proline), amino acid derivatives (betaine, ectoine), oligosaccharides (trehalose), and heterosides (glucosylglycerol). Osmoregulated transporters sense intracellular osmotic pressure and respond to hyperosmotic stress by facilitating the inward translocation of compatible solutes across the cell membrane, to restore normal hydration levels. This work presents the first X-ray structure of a member of the Betaine-Choline-Carnitine-Transporter (BCCT) family, BetP. This Na+-coupled symporter from Corynebacterium glutamicum is a highly effective osmoregulated and specific uptake system for glycine-betaine. X-ray structure determination was achieved using single wavelength anomalous dispersion (SAD) of selenium atoms. Selenium was incorporated into the protein during its expression in methione auxotrophic E. coli cells, grown in media supplemented with selenomethionine. SAD data with anomalous signal up to 5 Å led to the detection of 39 selenium sites, which were used to calculate the initial electron density map of the protein. Medium resolution and high data anisotropy made the structure determination of BetP a challenging task. A specific strategy for data anisotropy correction and a combination of various crystallographic programs were necessary to obtain an interpretable electron density map suitable for model building. The crystal structure of BetP shows a trimer with glycine-betaine bound in a three-fold cation-pi interaction built by conserved tryptophan residues. The bound substrate is occluded from both sides of the membrane and aromatic side chains line its transport pathway. Very interestingly, the structure reveals that the alpha-helical C-terminal domain, for which a chemo- and osmosensory function was elucidated by biochemical methods, interacts with cytoplasmic loops of an adjacent monomer. These unexpected monomer-monomer interactions are thought to be crucial for the activation mechanism of BetP, and a new atomic model combing biochemical results with the crystal structure is proposed. BetP is shown to have the same overall fold as three unrelated Na+-coupled symporters. While these were crystallised in either the outward- or inward-facing conformation, BetP reveals a unique intermediate state, opening new perspectives on the alternating access mechanism of transport.
In vielen Tumorzellen kommt es zu einer Überexpression des Hypoxie-induzierbaren Faktor 1alpha (HIF-1alpha), was zu einer verbesserten Anpassung des Tumors an die intratumorale Hypoxie sowie zu einer Resistenz gegen Strahlen- und Chemotherapie führt. Je nach Tumor kann HIF-1alpha auf verschiedenen Wegen induziert werden. Eine Möglichkeit ist die Hemmung des Abbaus von HIF-1alpha über das 26S-Proteasom, wie z.B. beim van Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom aufgrund einer Mutation im VHL Gen. Patienten mit VHL-Syndrom entwickeln häufig renal clearcell carcinomas (RCCs). In diesen Karzinomen kann HIF-1alpha nicht über den klassischen Weg über das 26S-Proteasom abgebaut werden. Um das Verständnis für alternative Regulationsmechanismen von HIF-1alpha zu erweitern, wurde mit RCC4-Zellen gearbeitet. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass in RCC4-Zellen das HIF-1alpha-Protein unter Hypoxie, in Kombination mit NO, durch die Ca2+-abhängige Protease Calpain abgebaut wird. Unter Hypoxie kam es zu einem Anstieg der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Mitochondrien, die mit NO zu Peroxynitrit und weiteren reaktiven Stickstoffintermediaten (RNI) reagierten. Die kombinierte Stimulation der Zellen mit NO und O2- unter Normoxie löste ebenfalls einen Anstieg des intrazellulären Ca2+-Gehaltes und der Calpain-Aktivität aus, was gleichzeitig zu einem reduzierten HIF-1alpha-Proteingehalt führte. Der Calpain-vermittelte HIF-1alpha-Abbau konnte auch in Zellen mit funktionellem VHL-Protein (pVHL) durch NO und O2- ausgelöst werden, wenn der proteasomale Abbau gehemmt war. Diese Ergebnisse beschreiben einen neuen Regulationsmechanismus für das HIF-1alpha-Protein, der unabhängig vom Sauerstoffgehalt und vom 26S-proteasomalen Abbau durch NO/O2- und Calpain erfolgt. Bisher war noch nicht bekannt, dass HIF-1alpha anders als über das 26S Proteasom abgebaut werden kann. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Calpain-vermittelte Abbau neben dem proteasomalen Abbau zur Regulierung von HIF 1 beiträgt. In Tumorgeweben stellt nicht nur HIF-1, welches in den Tumorzellen aktiviert ist, einen Selektionsvorteil für die Zellen des Tumorgewebes dar. Ebenso tragen die Zellen des Tumorstromas, darunter die Makrophagen, die in den Tumor einwandern, zur Progression des Tumors durch die Anpassung an die hypoxischen Umgebung bei. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit die Regulation von HIF-1alpha in den durch konditioniertes Medium von apoptotischen Zellen (KMAZ) aktivierten Makrophagen und der Bedeutung der daraus resultierenden HIF-1-Aktivierung untersucht. Makrophagen, die durch apoptotische Zellen (AZ) aktiviert werden, stellen einen anti-inflammatorischen, pro-angiogenetischen Phänotyp dar, der vergleichbar mit dem der Tumor-assozierten Makrophagen (TAMs) ist. TAMs infiltrieren in das Tumorgewebe und sind essentiell am Übergang von einem avaskulären zu einem invasiven, vaskularisierten und malignen Tumor beteiligt. Unsere Arbeitsgruppe konnte in Vorarbeiten zeigen, dass Makrophagen zunächst Tumorzellen abtöten, wodurch die apoptotischen Tumorzellen Mediatoren (u.a. Sphingosin-1-Phosphat (S1P)) freisetzen, die eine Polarisierung zu einem alternativen, TAM-ähnlichen-Phänotyp der Makrophagen bewirken. Die Inkubation der Makrophagen mit KMAZ führte zu einer Induktion der HIF-1alpha-mRNA und des -Proteins unter Normoxie, was unabhängig von der Proteinstabilität auf eine gesteigerte Proteinsynthese zurückgeführt werden konnte. Weiterhin führte die Induktion von HIF-1alpha zu einer gesteigerten HIF-1-Aktivität. Die Differenzierung von Stammzellen zu CD31+-Endothelzellen wurde durch die Überstände von den durch KMAZ polarisierten Makrophagen HIF-1-abhängig hervorgerufen und ist ein Indiz für die Ausbildung des HIF 1-vermittelten pro-angiogenetischen Phänotyps der Makrophagen. Als Mediatoren, die von den AZ freigesetzt wurden und an der HIF-1alpha-mRNA-Induktion beteiligt sind, konnten S1P und transforming growth factor-beta (TGF-beta) identifiziert werden. Des Weiteren kommt es zu einer Aktivierung des nuclear factor of activated T-cells (NFAT), der an den HIF-1alpha-Promotor bindet und die Transkription induziert. Aufgrund der verstärkten Synthese kommt es zur Akkumulation von HIF-1alpha und zur Aktivierung von HIF-1. Bisher ist die Aktivierung von HIF-1 in TAMs durch die Lokalisation in hypoxischen Arealen erklärt und nicht weiter untersucht worden. Die Erkenntnisse über die Regulierung von HIF-1 durch AZ beschreiben einen neuen Mechanismus, der zur HIF-1-Aktivierung auch unter Normoxie führt. Dabei vermitteln AZ statt der beschriebenen hypoxischen Stabilisierung des HIF-1α-Proteins eine Induktion der HIF-1alpha-mRNA. Weiterhin zeigen die Ergebnisse eine Möglichkeit auf, wie TAMs bereits unter Normoxie zur Angiogenese Induktion in Tumoren beitragen können und erweitern damit das Verständnis, wie die Tumor-unterstützende Wirkung der TAMs vermittelt wird.
In the Christmas Eve sermon of the Érdy Codex its writer comes to the conclusion that Augustus, Emperor of Rome is a prefiguration of Jesus Christ. This interpretation shows - according to the second grade of the medieval biblical hermeneutics – the locus allegoricus typological meaning. The typological explanation is based on the method of correspondence. One pole is the type, the other pole is the anti-type: the type foretells the anti-type, and the anti-type fulfills, moreover, exceeds the type. This knowledge must be taken into account when interpreting this sermon. The writer confirms this idea with arguments and historical facts (monarchy, peace, census). So Augustus is one of those who prepared Christ´s saviour work. This paper deals with the history of the theological background of this theme and Karthauzi Névtelen´s sources.
Die vorliegende Untersuchung bietet einen Beitrag zur Erhellung des neuzeitlichen Überlieferungsschicksals des Cod. Germ. 38. Im Folgenden sollen die Umstände aufgezeigt werden, die zu einem häufigen Besitzerwechsel unserer Handschrift in den letzten Jahrzehnten des 18. und ersten Dezenien des 19. Jahrhunderts geführt haben. Dies soll vor dem Hintergrund der frühen Geschichte der Klagenfurter Bibliothek erfolgen. Darüber hinaus wird mit konkreten Beispielen auf die Tätigkeit eines (unbekannten) Antiquars hingewiesen, der eine beträchtliche Zahl von mittelalterlichen Kodizes aus den Beständen der im Zuge der Josephinischen Reform aufgehobenen Klosterbibliotheken erworben und an Bibliophilen seiner Zeit weiterverkauft hat.
Die mittelalterlichen Handschriften des Miklós Jankovich im Spiegel zeitgenössischer Kataloge II
(2009)
Anhand der gedruckten und handgeschriebenen Kataloge lässt sich die Bestandsentwicklung der Handschriftensammlung in drei unterschiedlichen Zeitpunkten nachzeichnen. Die von Fejér, Mednyánszky und Pertz erstellten Verzeichnisse erlauben mit ihren Handschriftennennungen einen Blick in den Stand, den die Sammlung bis 1821 erreicht hat. Den von Jankovich selbst angelegten Katalogwerken sind zahlreiche Handschriften zu entnehmen, die um 1830 mit Sicherheit zum Bestand der Sammlung gehört haben. Die große Zahl der unter den Späteinträgen des Fol. Lat. 37 befindlichen Kodizes kann entweder damit erklärt werden, dass manche dieser Handschriften im Rahmen der von Jankovich geleisteten Katalogisierungen übergangen wurden oder sie dokumentieren eine Bestandsentwicklung, die in dem Zeitraum zwischen der Erstellung der genannten Kataloge und dem Verkauf der Sammlung an das Nationalmuseum stattgefunden hat. Dass es zu solchen Neuerwerbungen kam, werde ich an einer konkreten Gruppe von Handschriften veranschaulichen.
Die mittelalterlichen Handschriften des Miklós Jankovich im Spiegel zeitgenössischer Kataloge I
(2009)
Miklós Jankovich, dieser bedeutende ungarische Polyhistor, Antiquitätensammler und nicht zuletzt Bibliophile des 19. Jahrhunderts ist spätestens seit Berlász’ grundlegendem Aufsatz über die Entstehung seines neben Antiquitäten auch an Büchern und Manuskripten besonders reichen “Museums“ als der “zweite Begründer“ der Ungarischen Nationalbibliothek in das Bewusstsein von Bibliothekaren und Forschern eingegangen. Anhand von Akten- und Archivalienrecherchen hat Berlász eine unverzichtbare Orientierungshilfe, einen Kompass zu dem bis dato ungesichteten, an bibliotheksgeschichtlichem Material jedoch reichhaltigen Jankovich-Nachlass in die Hand der Forschung gelegt. Im Rahmen seiner Jankovich-Studien hat Berlász ein weiteres, unerforschtes Terrain betreten, als er sich vornahm, anhand von noch zu den Lebzeiten des bibliophilen Sammlers veröffentlichten, [388 aber in den meisten Fällen nicht mehr als summarische Angaben enthaltenden Bekanntmachungen, und anhand der Zahl von Handschriften, die durch moderne Beschreibungskataloge zu ermitteln war, die approximative quantitative Größe des mittelalterlichen Handschriftenbestandes dieser Sammlung spekulativ zu erschließen. Zwar war er von der Existenz unterschiedlicher Katalogwerke bestens unterrichtet, unterließ es aber, sie auf den mittelalterlichen Handschriftenbestand hin zu befragen. Besonders jene Handschriftenkataloge wären dabei einer näheren Betrachtung wert gewesen, die von Jankovich selbst angelegt und von unbekannten Personen weitergeführt wurden. Der von Berlász ermittelte Umfang der Jankovich’schen Handschriftensammlung soll im vorliegenden Aufsatz anhand der Angaben in diesen Katalogwerken geprüft werden.
Mixed volumes, mixed Ehrhart theory and applications to tropical geometry and linkage configurations
(2009)
The aim of this thesis is the discussion of mixed volumes, their interplay with algebraic geometry, discrete geometry and tropical geometry and their use in applications such as linkage configuration problems. Namely we present new technical tools for mixed volume computation, a novel approach to Ehrhart theory that links mixed volumes with counting integer points in Minkowski sums, new expressions in terms of mixed volumes of combinatorial quantities in tropical geometry and furthermore we employ mixed volume techniques to obtain bounds in certain graph embedding problems.
ApoH ist ein endogenes Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 54 kDa. Es wird sowohl in der Leber als auch in der Plazenta synthetisiert. Das monomere Protein besitzt 4 sich wiederholende Domänen und eine 5. Domäne, an die sich ein C-terminaler Schwanz anschließt. Dieser 20 Aminosäuren lange Schwanz kann durch Plasmin enzymatisch zu einer geclippten Form (cApoH) umgesetzt werden. Die physiologische Funktion des Proteins ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Vorausgegangene Untersuchungen demonstrierten jedoch, dass ApoH Einfluß auf die Angiogenese und somit Proliferation vaskulärer Endothelzellen ausübt. Um den Einfluß von ApoH und cApoH auf Endothelzellen untersuchen zu können, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit Proliferationsversuche im Zellkulturmodell mit humanen Endothelzellen und bovinen Kapillarendothelzellen durchgeführt. Des weiteren wurden Auswirkungen von ApoH und cApoH auf einzelne Zellzyklusphasen der Endothelzellen untersucht. Um auch die Auswirkungen von ApoH und cApoH innerhalb der Zelle beurteilen zu können, wurde in darauffolgenden Experimenten das Augenmerk auf die intrazelluläre Signalweiterleitung gelegt. Dabei wurden insbesondere die MAP-Kinasen p 38, JNK, ERK 1/2 untersucht, da es einen Zusammenhang zwischen Apoptose und ihrer Aktivierung gibt. Der intrazelluläre Proteingehalt wurde mittels Western Blot sowie Flow-Cytometrie gemessen. In den Proliferationsversuchen konnte eine deutliche Wachstumshemmung der Endothelzellen durch ApoH und cApoH festgestellt werden. Bei der Zuordnung der Zellen zu den einzelnen Zellzyklusphasen fiel auf, dass es durch ApoH und cApoH zu einer Verschiebung der Phasen zugunsten der G 2-, M- und S-Phasen kam. Eine 90-minütige Inkubation der Endothelzellen mit ApoH und cApoH bewirkte bei JNK und ERK 1/2 eine deutliche Erhöhung der Aktivität in der Flow-Cytometrie-Untersuchung. Im Falle von p 38 kam es durch ApoH jedoch zu einer Verminderung der Aktivität. Western Blot Experimente ergaben bei allen drei MAP-Kinasen eine vermehrte Expression im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen bzw. mit Plasmin behandelten Zellen. Im Rahmen der Arbeit wurde nachgewiesen, dass es unter dem Einfluß von ApoH und cApoH zu einer Hemmung der Angiogenese von Endothelzellen kommt. Es konnten sowohl Auswirkungen auf die Endothelzellmodifikation als auch auf die Endothelzellaktivität belegt werden.
Starting from the first observation of the halo phenomenon 20 years ago, more and more neutron-rich light nuclei were observed. The study of unstable nuclear systems beyond the dripline is a relatively new branch of nuclear physics. In the present work, the results of an experiment at GSI (Darmstadt) with relativistic beams of the halo nuclei 8He, 11Li and 14Be with energies of 240, 280 and 305 MeV/nucleon, respectively, impinging on a liquid hydrogen target are discussed. Neutron/proton knockout reactions lead to the formation of unbound systems, followed by their immediate decay. The experimental setup, consisting of the neutron detector LAND, the dipole spectrometer ALADIN and different types of tracking detectors, allows the reconstruction of the momentum vectors of all reaction products measured in coincidence. The properties of unbound nuclei are investigated by reconstructing the relative-energy spectra as well as by studying the angular correlations between the reaction products. The observed systems are 9He, 10He, 10Li, 12Li and 13Li. The isotopes 12Li and 13Li are observed for the first time. They are produced in the 1H(14Be, 2pn)12Li and 1H(14Be, 2p)13Li knockout reactions. The obtained relative-energy spectrum of 12Li is described as a single virtual s-state with a scattering length of as = -22;13.7(1.6) fm. The spectrum of 13Li is interpreted as a resonance at an energy of Er = 1.47(13) MeV and a width of Gamma ~ 2 MeV superimposed on a broad correlated background distribution. The isotope 10Li is observed after one-neutron knockout from the halo nucleus 11Li. The obtained relative-energy spectrum is described by a low-lying virtual s-state with a scattering length as = -22.4(4.8) fm and a p-wave resonance with Er = 0.566(14) MeV and Gamma = 0.548(30) MeV, in agreement with previous experiments. The observation of the nucleus 8He in coincidence with one or two neutrons, as a result of proton knockout from 11Li, allows to reconstruct the relative-energy spectra for the heavy helium isotopes, 9He and 10He. The low-energy part of the 9He spectrum is described by a virtual s-state with a scattering length as = -3.16(78) fm. In addition, two resonance states with l 6= 0 at energies of 1.33(8) and 2.4 MeV are observed. For the 10He spectrum, two interpretations are possible. It can be interpreted as a superposition of a narrow resonance at 1.42(10) MeV and a broad correlated background distribution. Alternatively, the spectrum is being well described by two resonances at energies of 1.54(11) and 3.99(26) MeV. Additionally, three-body energy and angular correlations in 10He and 13Li nuclei at the region of the ground state (0 < ECnn < 3 MeV) are studied, providing information about structure of these unbound nuclear systems.
Antikarzinogene Effekte konnten mehrfach für sowohl klassische NSAIDs als auch für selektive COX-2-Inhibitoren belegt werden, wobei Celecoxib eine herausragende Stellung einnimmt und als einziges NSAID zur Behandlung der familiären adenomatösen Polyposis den Zulassungsstatus erreicht hat. Dimethylcelecoxib (DMC), ein Strukturanalogon des Celecoxibs, zeigte aufgrund einer strukturellen Molekülaufweitung in vitro in Konzentrationen kleiner 100 µM keine Hemmung der COX-2. Dennoch weist dieses Molekül ähnliche antikarzinogene Eigenschaften auf und wird daher häufig als Vergleichssubstanz zu Celecoxib verwendet, um COX-abhängige Mechanismen von COX-unabhängigen zu trennen. In der vorliegenden Arbeit konnte für DMC eindeutig gezeigt werden, dass es in vitro die PGE2-Synthese in den drei humanen Krebszellen HeLa, A-549 und HCA-7 im niedrigen mikromolaren Bereich hemmt. Da DMC weder die COX-Aktivität noch die Proteinexpression der COX-Isoenzyme in HeLa-Zellen beeinflusst, muss diese Substanz mit anderen Enzymen des PGE2-Syntheseweges interagieren. Die mPGES-1 zeigte wie die COX-2 eine gesteigerte Expression in einer Vielzahl von Tumorgeweben. Eine daraus resultierende gesteigerte PGE2-Produktion erwies sich durch die Wirkung auf spezifische Rezeptoren als prokarzinogen. DMC zeigte in einem zellfreien Assay eine Hemmung der mPGES-1-Aktivität bis zu einem maximalen Effekt von 65 % und einer daraus resultierenden IC50 von ca. 16 µM. Daneben konnte DMC in HeLa-Zellen auch die Protein- und mRNA-Expression der mPGES-1 in Konzentrationen größer 15 µM hemmen. Die Analyse der Gesamtprostanoide in Krebszellen nach DMC-Behandlung zeigte eine Hemmung der Synthese aller vorhandenen Prostanoide. Da extern zugesetzte Arachidonsäure diesen Effekt von DMC sowohl in HeLa- als auch in HCA-7-Zellen unterbinden konnte, war eine Hemmung der Arachidonsäurefreisetzung durch Beeinflussung der Phospholipasen A2 nahe liegend. Es konnte für DMC eine Hemmung der cPLA2a-Aktivität in einem in vitro Assay mit einer IC50 von 58 µM gezeigt werden. Die zur Steigerung der Aktivität notwendige Translokation der cPLA2a vom Cytosol zu intrazellulären Membranen sowie die Phosphorylierung am Serin505 blieben wie auch die Gesamtproteinexpression der cPLA2a von DMC unbeeinflusst. Somit konnte für DMC in vitro eine Hemmung von mPGES-1 und cPLA2a nachgewiesen werden. Jedoch wurden in vitro weitaus höhere Konzentrationen an DMC eingesetzt, um diese Enzyme zu hemmen, als für die Hemmung der PGE2-Produktion in intakten Zellen benötigt wurde. Für die bereits wiederholt gezeigte antiproliferative Wirkung von DMC in vitro konnte die PGE2-Unabhängigkeit bestätigt werden. Aufgrund der hier dargestellten Ergebnisse kann DMC jedoch nicht mehr als COX- und Prostaglandin-unabhängige Kontrollsubstanz im Vergleich zu anderen Coxiben eingesetzt werden. Für die mehrfach beschriebenen antiproliferativen Wirkungen von Celecoxib und DMC sowie die Hemmung der identifizierten Zielmoleküle wurden in vitro meist sehr hohe Konzentrationen benötigt. Die Relevanz dieser Ergebnisse wird daher stark diskutiert, da die in vivo erreichten Plasmakonzentrationen von Celecoxib nicht mit den hohen Konzentrationen in vitro korrelieren. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde zunächst gezeigt, dass DMC und Celecoxib eine intrazelluläre Anreicherung in verschiedenen humanen Krebszelllinien und in vaskulären Endothelzellen aufweisen. In den untersuchten Zellsystemen wurden im Vergleich zu den restlichen Coxiben für Celecoxib und DMC ca. 5 - 10-fach höhere intrazelluläre Konzentrationen erreicht, die linear von den eingesetzten Konzentrationen abhängig waren. DMC und Celecoxib zeigten dabei eine Akkumulation in zelluläre Membranstrukturen und hier insbesondere eine Interaktion mit den lipophilen Bestandteilen des Phospholipidbilayers, was mittels subzellulärer Fraktionierung und zweidimensionaler 1H MAS NOESEY NMR-Spektroskopie nachgewiesen werden konnte. Die intrazelluläre Anreicherung für DMC und Celecoxib ist vermutlich vom Zelltyp und der Lipidzusammensetzung der vorliegenden Membran abhängig, da dieser Effekt in Fibroblasten nicht bestätigt werden konnte. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Beeinflussung der Membranintegrität neben der Anreicherung in Phospholipidmembranen zu einer effizienteren COX-2-Hemmung durch Celecoxib im Vergleich zu Rofecoxib und Etoricoxib in HCA-7 Zellen führte. Im humanen COX-2-Vollblutassay wurden hingegen ähnliche Effektivitäten der Coxibe auf die COX-2 nachgewiesen. Eine Steigerung der Wirksamkeit von Celecoxib oder DMC auf Membran-gebundene oder Membran-assoziierte Enzyme, die eine Affinität gegenüber diesen Substanzen aufweisen, wäre somit denkbar und würde speziell in solchen Krebszellen eine Rolle spielen, wo durch eine erhöhte Aktivität dieser Enzyme eine verstärkte Proliferation und Überlebensrate nachgewiesen werden konnte. Pharmakokinetische Studien zeigten für Celecoxib im Vergleich zu anderen Coxiben ein vielfach höheres Verteilungsvolumen. Somit besteht die Möglichkeit, dass sich Celecoxib in solche tieferen Kompartimente einlagert, die vermehrt durch hydrophobe Membranstrukturen gekennzeichnet sind. Aufgrund der hier beschriebenen Ergebnisse ist anzunehmen, dass in intakten Zellen die Wirkung von Celecoxib und DMC auf Zielmoleküle mit einer gewissen Affinität zu diesen Substanzen stärker ist als in vitro und so die Diskrepanz zwischen den Wirkkonzentrationen in vitro und in vivo erklärt werden kann.
Der beginnende globale Bioenergieboom ist Anlass für heftige und stark polarisierte Debatten. Dabei stehen unterschiedliche Motivationen wie eine verringerte Abhängigkeit von Öl- und Gasimporten oder die Nutzung von Biokraftstoffen zur CO2-Emissionsminderung im Straßenverkehr im Vordergrund und prägen die politische Agenda. Befürworter argumentieren, dass die Bioenergie angesichts der dramatisch steigenden Energienachfrage zu einer gesicherten Energieversorgung und zum Klimaschutz beitragen sowie Entwicklungsmöglichkeiten vor allem in den ländlichen Räumen von Industrie- und Entwicklungsländern schaffen kann. Kritiker halten entgegen, dass durch den Anbau von Energiepflanzen Landnutzungskonflikte zwischen Ernährung, Naturschutz sowie Bioenergie zunehmen werden und negative Klimawirkungen wahrscheinlich sind. Aufgrund der großen Komplexität und Dynamik des Themas, des hohen Maßes an wissenschaftlicher Unsicherheit und der Vielzahl von Interessen ist es bisher nicht gelungen, eine integrierte Einschätzung der Bioenergie als Beitrag zu einer nachhaltigen Entwicklung vorzunehmen. Der WBGU möchte zeigen, dass und wie eine nachhaltige Nutzung von Bioenergie möglich ist, die Chancen nutzt und gleichzeitig Risiken minimiert.
Oscillating magnetic field disrupts magnetic orientation in Zebra finches, Taeniopygia guttata
(2009)
Background Zebra finches can be trained to use the geomagnetic field as a directional cue for short distance orientation. The physical mechanisms underlying the primary processes of magnetoreception are, however, largely unknown. Two hypotheses of how birds perceive magnetic information are mainly discussed, one dealing with modulation of radical pair processes in retinal structures, the other assuming that iron deposits in the upper beak of the birds are involved. Oscillating magnetic fields in the MHz range disturb radical pair mechanisms but do not affect magnetic particles. Thus, application of such oscillating fields in behavioral experiments can be used as a diagnostic tool to decide between the two alternatives. Methods In a setup that eliminates all directional cues except the geomagnetic field zebra finches were trained to search for food in the magnetic north/south axis. The birds were then tested for orientation performance in two magnetic conditions. In condition 1 the horizontal component of the geomagnetic field was shifted by 90 degrees using a helmholtz coil. In condition 2 a high frequently oscillating field (1.156 MHz) was applied in addition to the shifted field. Another group of birds was trained to solve the orientation task, but with visual landmarks as directional cue. The birds were then tested for their orientation performance in the same magnetic conditions as applied for the first experiment. Results The zebra finches could be trained successfully to orient in the geomagnetic field for food search in the north/south axis. They were also well oriented in test condition 1, with the magnetic field shifted horizontally by 90 degrees. In contrast, when the oscillating field was added the directional choices during food search were randomly distributed. Birds that were trained to visually guided orientation showed no difference of orientation performance in the two magnetic conditions.
Background Different iron transport systems evolved in Gram-negative bacteria during evolution. Most of the transport systems depend on outer membrane localized TonB-dependent transporters (TBDTs), a periplasma-facing TonB protein and a plasma membrane localized machinery (ExbBD). So far, iron chelators (siderophores), oligosaccharides and polypeptides have been identified as substrates of TBDTs. For iron transport, three uptake systems are defined: the lactoferrin/transferrin binding proteins, the porphyrin-dependent transporters and the siderophore-dependent transporters. However, for cyanobacteria almost nothing is known about possible TonB-dependent uptake systems for iron or other substrates. Results We have screened all publicly available eubacterial genomes for sequences representing (putative) TBDTs. Based on sequence similarity, we identified 195 clusters, where elements of one cluster may possibly recognize similar substrates. For Anabaena sp. PCC 7120 we identified 22 genes as putative TBDTs covering almost all known TBDT subclasses. This is a high number of TBDTs compared to other cyanobacteria. The expression of the 22 putative TBDTs individually depends on the presence of iron, copper or nitrogen. Conclusions We exemplified on TBDTs the power of CLANS-based classification, which demonstrates its importance for future application in systems biology. In addition, the tentative substrate assignment based on characterized proteins will stimulate the research of TBDTs in different species. For cyanobacteria, the atypical dependence of TBDT gene expression on different nutrition points to a yet unknown regulatory mechanism. In addition, we were able to clarify a hypothesis of the absence of TonB in cyanobacteria by the identification of according sequences.
Is the digital future a blessing for philologists, especially those working the vast area of Germanic Languages & Literatures? Or does it rather come with problems that jeopardize philology, in the Germanic and the broader scope? This paper sets out to explore the status quo (1.) of digital source material in Germanic philology, ranging from medieval manuscripts to 21st century e-books and their, at times, highly restricted availability to the scientific community. Do we really face a quantum leap in terms of open access, or is this leap rather confined to those only who pay the exorbitant fees specialist libraries charge for the use of their rare manuscript and book collections? How about Google Books (2.)? Are we in danger of neglecting everything that is (still) missing there? And what is in it for the German scholar? Can we believe that in some years’ time we will be able to get our hands on every source text we desire within seconds since it is only a click away? This paper critically assesses the process and progress of the digitization of mankind’s written records (3.), focusing on problems to be overcome by e.g. medievalists wishing to consult certain source material. This is illustrated by means of the example of how it is not yet possible consult certain materials related to the Franciscan preacher Berthold von Regensburg († 1272). A short concluding summary (4.) highlights perspectives for further thinking and discussion.
Lassen sich Gedanken sagen? : Mimesis der inneren Rede in Arthurs Schnitzlers "Lieutenant Gustl"
(2009)
Am Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts entsteht ein Text, der die Frage nach der Sag- und Vernehmbarkeit von Gedanken scheinbar mühelos überspringt. Der Selbstbeobachter Arthur Schnitzler präsentiert uns die lückenlose, nur durch Schlaf unterbrochene Gedankenrede eines jungen Militärs zwischen Abend und Morgen. Damit befindet sich „Lieutenant Gustl“, erschienen am Weihnachtstag 1900 in der Wiener „Neuen Freien Presse“, im Fadenkreuz der Studier- und Konstruierbarkeit von ‚innerer Rede’. Im beinahe zeitungssprengenden Umfang von 24 halbseitigen Spalten auf 8 Seiten inszeniert Schnitzler das paradoxe Planspiel, wie es wäre, die Gedanken eines anderen unmittelbar und in situ vernehmen zu können. Es ist, dafür ist der Text in die Literaturgeschichte eingegangen, der erste konsequent durchgehaltene Innere Monolog in der deutschsprachigen Erzählliteratur.
When at the end of Hans Sachs' tragedy of Tristrant, dated February 7th, 1553, the herold takes the floor, he calls to the audience to recognize that this is a tragedy, Auß der wird offentlich erkendt, Wie solche unorndliche lieb Hat so ein starck mechtigen trieb, Wo sie einnimbt ein junges hertz Mit bitter angst, senenden schmertz, Darinn sie also heftig wüt, Verkert hertz, sin, vernunft und gmüt, Wird leichtfertig, verwegen gantz, Schlecht seel, lieb, ehr, gut in die schantz, Acht fürbas weder sitten noch tugent, (184,32-185,3) (1) ....
Die russische Literaturwissenschaft entwickelte sich auf der Basis der russischen Literaturkritik des 19. Jahrhunderts und setzte sich schon früh mit Problemen der komparatistischen Einfluss- und Beziehungsforschung auseinander. Sie war von Beginn an supranational und interdisziplinär ausgerichtet. Hingegen hatten die Einzelphilologien in der russischen universitären Tradition einen schweren Stand. So war z. B. anlässlich des erst im Jahre 2003 gegründeten russischen Germanistenverbandes festzustellen, dass die Vertreter der russischen Germanistik Probleme hatten, ein fachdisziplinäres Zusammengehörigkeitsgefühl zu entwickeln und sich eher als allgemeine Literaturwissenschaftler oder Komparatisten definierten. Während sich die Komparatistik in Deutschland erst nach der Überwindung eines langwierigen und schwierigen Prozesses der Abgrenzung in Bezug auf die Einzelphilologien in der wissenschaftlichen Forschung und Lehre einen festen Platz eroberte, nahm die russische Komparatistik eine völlig andere Entwicklung, da es dort einer besonderen Legitimation der vergleichenden literaturwissenschaftlichen Forschung nicht bedurfte.
"Time and place are the real unifiers of Wandering Rocks", so Clive Hart. Man könnte diese Behauptung als die Lösung des zehnten Kapitels Joyces auffassen; genauer betrachtet aber, teilt sich die Behauptung sofort in zwei Fragestellungen: eine richtet sich auf Joyce's narrative Ausführung, eine zweite Frage bezieht sich notwendigerweise auf unser Verständnis der Zeit und des Raumes überhaupt. Der folgende Aufsatz ist eine Untersuchung über die Weise in der Joyce sich in diesem Kapitel mit dem Problem der Zeit auseinandersetzt. Insofern ist es auch eine Untersuchung über den Begriff der Zeit. Unsere Absicht ist daher nicht, eine Deutung oder eine Bedeutung des Textes zu produzieren (wenn wir überhaupt über eine einzige Bedeutung sprechen könnten, was für diesen Roman eher unwahrscheinlich ist), denn, wir gehen davon aus, dass jede Lektüre eine Erfahrung, ein unendlicher Prozess ist, das jenseits des Wahren und Falschen liegt: „or une expérience n'est ni vraie ni fausse. Une expérience est toujours une fiction."