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Prognostische Bedeutung der R1 Resektion : verbessertes Überleben in der Ära elektiver Chemotherapie
(2008)
Einleitung: Die Resektion kolorektaler Lebermetastasen ist der alleinigen Chemotherapie überlegen und erfolgt unter kurativer Zielsetzung. Multimodale Therapiekonzepte erlauben zunehmend primär irresektable Metastasen sekundär zu resezieren. Bei einem Teil der Patienten wird das Ziel der Tumorfreiheit nicht erreicht. Anhand einer retrospektiven Analyse wurde der Anteil der nicht kurativ resezierten Patienten nach primärer und sekundärer Resektion und ihr Überleben bestimmt. Material und Methoden: Bei 152 Patienten wurden zwischen 1/02 – 7/07 insgesamt 174 Leberresektionen aufgrund kolorektaler Metastasen durchgeführt. Dieses Kollektiv wurde anhand des R-Status der Leberresektion in eine kurativ- (Gruppe I) und in eine nicht kurativ resezierte Gruppe (Gruppe II) unterteilt. Die Auswertung erfolgte retrospektiv nach Überleben, Metastasenausdehnung, neoadjuvanter Chemotherapie und primärem Tumorstadium. Ergebnisse: 174 Leberresektionen schlossen 44 Re-Resektion und 6 zweizeitige Resektionen ein. Bei 61 Patienten erfolgte eine neoadjuvante Chemotherapie vor der Leberresektion. Die demographischen Daten beider Gruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied (Gr. I: Männer: 60%, Alter: 63+/-1; Gr. II: Männer: 65%, Alter: 57+/-2,4). Die Anzahl der resezierten Metastasen war in Gruppe II signifikant höher (Gr. I: 1,5+/-0,1; Gr. II: 3,5+/-0,7, p<0,01), während die lokale Primärtumor-Ausdehnung gemessen am T-Stadium (Gr. I: 2,8 +/- 0,1, Gr. II: 2,8 +/- 0,13, n.s.) keinen Unterschied zeigte. Der Anteil der nicht kurativ resezierten Patienten war nach primärer und sekundärer Resektion gleich (17% vs. 21%, n.s.). Das Gesamtüberleben (4-Jahre, Kaplan-Meier) (Gr. I: 61%, Gr. II: 29%, p<0,05) und das mediane Überleben (Gr. I: 4,4, Gr. II: 2,4 [Jahre], p<0,05) wiesen einen signifikanten Unterschied auf. Schlussfolgerung: Der R-Status nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen ist weiterhin ein entscheidender prognostischer Faktor. R-1 resezierte Patienten erreichen jedoch mit 2,4 Jahren ein besseres medianes Überleben als vergleichbare historische Kollektive. Sekundäre Resektionen nach neoadjuvanter Therapie weisen eine vergleichbar hohe Rate an R1 Resektionen auf wie bei primären Resektionen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Erkenntnisse über die Beeinflussung der Überlebensraten von Patienten mit Nierenzellkarzinom durch verschiedene Faktoren wie Tumorstadium und Tumorgröße, Differenzierungsgrad, Metastasierung und histologischer Subtyp zu gewinnen. Insbesondere soll die Frage geklärt werden, inwiefern die Prognose der Patienten von der Art der Diagnosestellung, also inzidentell oder symptomatisch, abhängt. Zu diesem Zweck wurden die Daten aller Patienten, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2005 in der urologischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main mit der Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms radikal nephrektomiert bzw. teilreseziert worden sind, retrospektiv erhoben und analysiert. Die Patienten wurden entweder der asymptomatischen Gruppe zugeteilt, bei denen der Nierentumor zufällig diagnostiziert werden konnte oder der Gruppe bei der die Diagnose erst aufgrund einer auf den Nierentumor oder seine Metastasen hinweisenden Symptomatik gefunden werden konnte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50 Monate (1 bis 112 Monate). Insgesamt konnte die Diagnose Nierenzellkarzinom bei 246 (68,72 %) Patienten zufällig gestellt, nur 112 (31,28 %) präsentierten sich mit darauf hinweisender Symptomatik. Inzidentelle Tumoren waren signifikant kleiner als Symptomatische (4,8cm versus 6,8cm) und wiesen signifikant häufiger ein niedriges Tumorstadium (p<0,001) und eine günstigere Differenzierung auf (p<0,001). Zusätzlich kam es seltener zu Fernmetastasen sowie zum Befall regionaler Lymphknoten. Hinsichtlich der Verteilung von Alter und Geschlecht ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Therapeutisch ergaben sich in bezug auf die durchführbare Operationsart signifikante Unterschiede. Während bei immerhin 36,18% aller Patienten mit inzidentellen Tumoren eine Teilresektion durchgeführt werden konnte, war solch ein nierenerhaltendes Vorgehen nur bei 6,25% aller Patienten mit symptomatischen Tumoren möglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erwies sich als signifikant besser für Patienten mit inzidentell diagnostizierten Tumoren (p<0,001), genauso wie für Tumoren mit besserem Differenzierungsgrad (p<0,001), günstigerem Staging (p<0,001) sowie geringerer Größe (p<0,001). In multivariater Analyse bestätigten sich nur Diagnoseart, Differenzierungsgrad und das Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein von Metastasen als unabhängige prognostische Variablen. Patienten, bei denen der Tumor zufällig anhand einer Routineuntersuchung in völlig asymptomatischem Stadium gefunden werden kann, haben demnach eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit. Aus diesem Grund sowie aus der Tatsache heraus, dass bisherige Ergebnisse systemischer Therapien die Langzeitüberlebensrate der Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen meist nicht verbessern können, bleibt die Frage der Notwendigkeit einer Screeninguntersuchung weiter bestehen. Jede Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose sollte genutzt werden. Hier bietet sich insbesondere die Sonographie als kostengünstigstes und nicht invasives Verfahren an. Inwieweit die Empfehlung einer generellen und flächendeckenden Screeningmaßnahme sinnvoll ist, wird allerdings weiterhin anhand ihrer Kosteneffizienz beurteilt und kann deshalb beim Nierenzellkarzinom aufgrund der doch vergleichsweise geringen Prävalenz nicht ausgesprochen werden. Doch erscheint die Forderung sinnvoll, die Nieren im Rahmen abdominaler Sonographien aus nichturologischen Gründen immer mit zu untersuchen. Die kurze Zeit, die dies für den geübten Untersucher in Anspruch nimmt, ist tolerierbar; vor allem im Hinblick auf den Benefit, den diese Untersuchung für den Patienten haben kann. Ebenso sinnvoll und realistisch erscheint, dass jeder Urologe zumindest bei seinen Patienten in regelmäßigen Abständen die Nieren schallt oder es Ihnen zumindest als entgeltliche IGeL Leistung anbietet. Die Entdeckung eines Nierentumors in einem frühen asymptomatischen Stadium erscheint sowohl hinsichtlich der Therapie als auch ihrer Prognose am günstigsten zu sein.
Hintergrund
Das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener, hoch aggressiver Tumor2, der zu den cholangiozellulären Karzinomen gehört1 und sich mit einem Fünfjahresüberleben von lediglich 18% durch seine ungünstige Prognose auszeichnet. Bei weltweit steigender Inzidenz und Mortalität stellt die radikale Resektion zum jetzigen Zeitpunkt die einzige kurative Behandlungsoption dar. Aufgrund der niedrigen Fallzahlen und uneinheitlichen Klassifikationen, ist der internationale Studienvergleich erschwert und die Frage nach Prognosefaktoren noch nicht abschließend geklärt.
Ziele
Ziel der Studie war es, Prognosefaktoren anhand von patienten-, tumor- und therapiespezifischen Charakteristika zu detektieren, um eine prognoseadjustierte Therapieentscheidung zu erleichtern und Ausblick hinsichtlich des Gesamtüberlebens geben zu können.
Methoden
Es handelt sich um eine retrospektive unizentrische Kohortenstudie aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Eingeschlossen in die Analyse wurden 69 erwachsene Patienten mit intrahepatischem cholangiozellulärem Karzinom, die im Zeitraum von Juni 2001 und August 2013 in kurativer Absicht eine Operation als Primärtherapie erhielten.
Um den Einfluss auf das Gesamtüberleben festzustellen, wurden 48 Variablen zunächst mittels univariater Cox-Regressionsanalyse auf ihre Signifikanz getestet. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Cox-Regressionsanalyse um Zusammenhangs-, bzw. Abhängigkeitsstrukturen zwischen den Variablen zu erkennen.
Ergebnisse
In der univariaten Cox-Regressionsanalyse ergaben sich, was die prätherapeutischen Symptome betrifft, Hinweise darauf, dass das Vorhandensein von Ikterus (p=,047), Nachtschweiß (p=,026) und Schmerzen (p=,023) die Prognose signifikant verschlechtern könnte, ebenso ein erhöhtes CEA (p=,021).
Bezüglich intraoperativer Merkmale, ließ sich außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen Prognose und intraoperativem EK-Bedarf (p=,006) sowie der Anlage einer biliodigestiven Anastomose (p=,007) vermuten. Davon abgesehen konnten auch postoperative Komplikationen, wie die Galleleckage (p=,015), die schwerste eingetretene Komplikation, klassifiziert nach Dindo-Clavien (p=,001) und ein hoher CCI-Wert (p=,000) mit dem Gesamtüberleben in Verbindung gebracht werden, ebenso das Vorhandensein von Fernmetastasen (p=,015).
In der multivariaten Cox-Regressions-Analyse konnten Schmerzen, Nachtschweiß, die Anlage einer biliodigestiven Anastomose, eine postoperative Galleleckage, die schwerste Komplikation nach Dindo-Clavien und ein hoher CCI-Wert als störungsfreie, signifikante Prognosefaktoren mit unabhängigem Einfluss auf das Gesamtüberleben gewertet werden.
Schlussfolgerung
Limitiert wird die Übertragung unserer Studienergebnisse durch die relativ geringe Fallzahl. Dennoch konnten wir zeigen, dass es bestimmte Risikogruppen gibt, die nach Resektion in kurativer Intention eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens haben, sodass auf jene Patienten vermehrt geachtet werden sollte.
Als Konsequenz der Änderung des Hochschulrahmengesetzes können deutsche Hochschulen einen Großteil Ihrer zur Verfügung stehenden Studienplätze in den Numerus-Clausus Fächern nach eigenen Kriterien vergeben. Die Identifizierung von Merkmalen, die im Zusammenhang mit dem Studienerfolg stehen, stellt daher ein aktuelles Forschungsthema dar. Ein längsschnittlich angelegtes Forschungsprojekt der Universität Frankfurt am Main soll prüfen, inwieweit kognitive und nicht-kognitive Merkmale wie gewichtete Einzelfachnoten, das Ergebnis eines fachbezogenen Kenntnistests oder bildungsbiographische Daten neben der Abiturdurchschnittsnote einen bedeutsamen Beitrag zur Prognose des Studienerfolges in den Anfangssemestern des Studiengangs Medizin leisten können. Im Wintersemester 05/06 wurde Studierenden des ersten Fachsemesters ein Test zur Erfassung naturwissenschaftlicher Vorkenntnisse (Nawik) der Bereiche Mathematik, Physik, Chemie und Biologie vorgelegt sowie die Abiturdurchschnittsnote erhoben. Als Indikator für den Studienerfolg im ersten Fachsemester wurde die Punktzahl in der Anatomieklausur heran gezogen. Die ersten Ergebnisse einer Stichprobe von N=140 Studierenden lassen substanzielle Korrelationen der Leistungen im Nawik sowie der Abiturdurchschnittsnote mit der Klausurleistung erkennen (r= 0,45, p< 0,01 bzw. r= -0,24, p<0,01). Eine schrittweise Regression weist insbesondere die Leistung im Test naturwissenschaftlicher Vorkenntnisse als vorhersagestarken Prädiktor aus. Die vorläufigen Ergebnisse werden anhand einer größeren Stichprobe geprüft. Weitere Auswertungen zur Bedeutsamkeit von Einzelfachnoten und bildungsbiographischen Daten (wie das Ausmaß an Vorerfahrung in medizinischen Bereichen) für den Studienerfolg laufen derzeit.
Hintergrund: Die NEC ist eine sehr häufige Erkrankung von Frühgeborenen und Kindern mit geringem Geburtsgewicht innerhalb der ersten zwei Lebenswochen. Mit einer Inzidenz von bis zu 11% bei Frühgeborenen7 und einer Letalität von 15-30%, stellt diese einen ernstzunehmenden Notfall auf neonatalen Intensivstationen dar. Die Pathophysiologie und Ätiologie sind bis heute nicht endgültig geklärt. Es besteht jedoch der allgemeine Konsens über eine multifaktorielle Genese. Im Vordergrund steht dabei die Unreife des Frühgeborenendarms. Hinzu kommen eine abnorme bakterielle Kolonisation des Darms und Hypoxien im Splanchnikusgebiet. In der aktuellen Literatur gibt es unterschiedliche Aussagen über einen möglichen Zusammenhang zwischen den histopathologischen Befunden der Resektionspräparate und dem postoperativen Verlauf. Teilweise wird von einem Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Nekrose im Resektionsrand mit einer bakteriellen Besiedlung und dem Outcome berichtet. Das Ziel unserer Studie war es, diesen Zusammenhang weiter zu untersuchen und einen möglichen Unterschied zwischen den Resektionsrändern und den zentralen Segmenten zu beschreiben.
Material und Methoden: In dieser Studie wurden die Operationspräparate von Frühgeborenen, die zwischen 2010 und 2019 in der kinderchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums der Goethe-Universität in Frankfurt am Main mit dem Verdacht auf eine NEC operiert wurden, retrospektiv und doppelt verblindet histologisch untersucht und befundet. Die Befundung der zentralen Segmente und Resektionsränder der Operationspräparate erfolgte von drei Untersucher:innen unabhängig. Der postoperative Verlauf wurde retrospektiv mithilfe der klinikinternen Dokumentationssoftware ermittelt und die Patient:innen wurden in drei Gruppen eingeteilt: komplikationsfrei, Komplikationen und Exitus letalis. Anschließend erfolgte sowohl eine uni- als auch eine multivariate Zusammenhangsanalyse zwischen dem Befund und dem postoperativen Verlauf. Die Durchführung der Studie wurde von dem Ethikkomitee des Universitätsklinikums der Goethe-Universität genehmigt.
Ergebnisse:
Es wurden die Präparate von insgesamt 59 Kindern mit Verdacht auf NEC untersucht. Bei 49 Kindern bestätigte sich der initiale Verdacht. Bei 10 Kindern lagen andere Darmerkrankungen wie eine FIP, ein Volvulus oder ein Mekonium-Ileus vor. 29 der 59 Kinder (49%) blieben postoperativ frei von Komplikationen, 25 (42%) zeigten im Verlauf Komplikationen im Sinne einer gravierenden Allgemeinzustandsverschlechterung, eines Ileus oder einer erneuten NEC und fünf Kinder (9%) verstarben.
Diese Studie zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Einblutung in das Gewebe des Resektionsrandes und dem postoperativen, klinischen Verlauf (p = 0,032). Lag eine Einblutung in die Resektionsränder vor, kam es häufiger zu Komplikationen oder einem Exitus letalis. Dem entgegen konnte kein weiterer Zusammenhang zwischen der Vitalität der Tunica Mucosa oder der Tunica Muscularis im Resektionsrand und dem klinischen Verlauf gefunden werden. Außerdem konnte kein Zusammenhang zwischen den histopathologischen Befunden in den zentralen Anteilen des resezierten Präparates und dem klinischen Verlauf nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Mit dieser Studie ermittelten wir einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer frischen Hämorrhagie in den Resektionsrand und dem postoperativen klinischen Verlauf. Vergleicht man die Ergebnisse mit der aktuellen Literatur, besteht Einigkeit darüber, dass die histologische Vitalität der Resektionsränder alleine für das Outcome nicht maßgeblich zu sein scheint.
Den Kinderchirurg:innen kann an Hand dieser Studie bei gleichbleibender Wahl der Resektionsränder eine möglichst atraumatische Operationstechnik mit Ausräumung makroskopisch sichtbarer Hämatome empfohlen werden. Die Schnellschnittuntersuchung der Resektionsränder im Hinblick auf die Vitalität des Gewebes ist nicht nötig.
Einführung: Mehr als 75% der Cholecystektomien werden laparoskopisch operiert und weniger als 1/3 aller Gallenblasenkarzinome sind präoperativ bekannt. Seit den ersten Beschreibungen von Port-sitemetastasen 1991 und Tumorabsiedlungen 1994 wird vermutet, dass die laparoskopische Technik die Prognose von okkultem Gallenblasenkarzinom verschlechtern könnte. Material und Methode: 1997 hat die chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Endoskopie (CAE) der deutschen Gesellschaft für Chirurgie ein Register gegründet, welches alle Fälle von postoperativen Zufallsbefund: „Gallenblasenkarzinom“ sammelt, egal ob die primäre Cholezystektomie laparoskopisch oder offen durchgeführt wurde. Zur Datengewinnung dient ein standardisierter Fragebogen, der an alle deutschen und nun auch an alle österreichischen chirurgischen Kliniken verschickt wurde, die Daten werden drei monatlich aktualisiert. Ziel des Registers ist es den Verlauf der Patienten zu beobachten und unter anderem die Frage zu beantworten, ob die Laparoskopie tatsächlich einen negativen Einfluß auf die Prognose des okkulten Gallenblasenkarzinoms hat. Außerdem wurde eine Internetseite zum Register vom Autor eingerichtet, die die neuesten Informationen zum Register und zum Krankheitsbild Gallenblasenkarzinom bietet, diese Seite ist Bestandteil der Doktorarbeit. Diese Seite ist unter der Adresse: www. ketteler-krankenhaus.de/register zu finden. Auch ist ein direktes Herunterladen des Fragebogens zum Register online möglich. Ergebnisse: 377 Fälle von okkultem Gallenblasenkarzinom sind bis dato von 186 Kliniken gemeldet worden. 201 Patienten wurden laparoskopisch operiert, 119 offen und bei 57 Patienten erfolgte ein intraoperativer Umstieg von laparoskopisch zu offen, aus nicht onkologischen Gründen. Es wurden uns 15 Port- site metastasen nach laparoskopischer Operation und 9 Wundmetastasen nach offener Operation gemeldet. Zu einem intraabdominellem Rezidiv kam es bei 23 laparoskopisch operierten Patienten und bei 13 primär offen operierten Patienten. Bei 123 der 377 Patienten wurde eine unmittelbare radikale Reoperation durchgeführt. Es scheint sich eine Tendenz in unserem Patientengut abzuzeichnen, dass reoperierte T1- und T2- Tumore von solch einem radikalen Zweiteingriff profitieren (log- rank > 0.05). Das kumulative Überleben nach Kaplan- Meier zeigt ein signifikant besseres Überleben für die laparoskopisch operierten Patienten im Vergleich zu den primär offen operierten (p=0,0127) oder den Patienten mit intraoperativem Umstieg (p=0,0191). Die 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit, (5 JÜR) für laparoskopisch und offen operierte T1- Tumore beträgt 55%, für laparoskopisch operierte T2- Tumore 40% und offen operierte T2- Tumore 30%. Der Gebrauch eines Bergebeutels scheint keinen positiven Effekt zu haben, die intraoperative akzidentelle Verletzung der Gallenblase hingegen scheint zu einer deutlichen Prognoseverschlechterung bezogen auf die Rezidivgenese in der laparoskopisch Gruppe zu haben. Diskussion: Die Inzidenz an Port-/ Wundmetastasen ist nahezu doppelt so hoch in der laparoskopischen Gruppe verglichen mit der offenen. Die Überlebensrate ist höher für die laparoskopisch operierten Patienten, was nicht damit erklärt werden kann, dass die Laparoskopie evtl. die weniger fortgeschritten Stadien operiert. Der Zugangsweg scheint also keinen wesentlichen Einfluß auf die Prognose des okkulten Gallenblasenkarzinoms zu haben. Nach der bisherigen Datenlage können wir keine Prognoseverschlechterung für die laparoskopisch operierten okkulten Gallenblasenkarzinome verifizieren.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit automatischer Informationssuche in heterogenen medizinischen Datenquellen. Informationssuche beschreibt einen Vorgang zur Deckung eines vorhandenen Informationsbedarfs, der aus einem Mangel an Wissen resultiert. In der modernen medizinischen Praxis sind aktuelle Informationen zur optimalen Behandlung eines Patienten wichtig. Fehlen diese Informationen, resultieren negative Folgen für den Behandlungsprozess. Im Hinblick auf den ableitbaren Erkenntnisgewinn ist die Fülle an aktuellen medizinischen Informationen, die heute über Literatur- und Wissensdatenbanken im Internet zur Verfügung steht, eigentlich wünschenswert. Das gezielte Auffinden relevanter Informationen, die zum Kenntnisstand des Arztes und dem Problem des Patienten passen, ist aber mühsam, fehlerbehaftet und zeitaufwändig. Der Aufwand, problemspezifische Informationen zu finden, wird zusätzlich dadurch vergrößert, dass die vorhandenen medizinischen Informationsanbieter unterschiedliche Anfragesprachen zum Zugriff auf die Daten bereitstellen und sich die Struktur der angebotenen Informationen von Anbieter zu Anbieter unterscheidet. Zur Lösung dieser Problematik werden Verfahren untersucht, mit denen die Informationsrecherche automatisiert werden kann. Ausgehend von den Informationen in der elektronischen Patientenakte und den persönlichen Interessen des Arztes werden Suchanfragen automatisch generiert, an verschiedene Informationsanbieter versandt, und die Suchergebnisse anschließend bedarfsgerecht gefiltert präsentiert. Die so gewonnenen Informationen ergänzen die Inhalte der elektronischen Patientenakte. Für die Generierung von problemspezifischen Suchanfragen wird ein komplexes, universelles Verfahren auf der Basis von dynamischen Textgenerierungsmethoden mittels XML-Strukturen entwickelt. Als Grundlage dient eine formal definierte Beschreibung des Informationsinteresses. Daten aus der elektronischen Patientenakte und dem Interessenprofil des Arztes werden über sog. Datencontainer in die Beschreibung eingebettet. Die Auswertung der Datencontainer ergibt eine allgemeine Anfrage, die erst in einem weiteren Schritt in die spezifische Anfragesyntax der einzelnen Informationsanbieter transformiert wird. Als Informationsanbieter kommen sowohl Anbieter medizinischer Literaturdatenbanken als auch eine medizinische Suchmaschine für das World Wide Web zum Einsatz. Das Konzept der virtuellen Datenbank wird verwendet, um aus den Antworten der Informationsanbieter die jeweils erforderlichen Informationsbestandteile zu extrahieren und in ein universelles XML-Dokumentenformat zu integrieren. Der Arzt, der mit dem System arbeitet, erhält als Ergebnis einer Recherche eine einheitliche, übersichtsartige Darstellung der Suchergebnisse, unabhängig von der Struktur der Informationen. Die Realisierung erfolgt als Prototyp eines Informations-Agentensystems, das aus einer interaktiven und einer automatischen, im Hintergrund arbeitenden Komponente besteht.
Die Bestimmung von Procalcitonin im Serum stellt einen wesentlichen Bestandteil der Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung septischer Infektionen dar. Das Procalcitonin ist ein Marker, der in der Diagnostik von Infektionen, schweren Entzündungen und Sepsis wertvolle und therapieentscheidende Aussagen ermöglicht. Er sollte allerdings nicht zum Screening asymptomatischer Personen im Rahmen arbeitsmedizinischer Vorsorgen oder sog. Manager-Untersuchungen genutzt werden, sondern lediglich beim klinischen Verdacht einer vorliegenden systemischen Infektion bei entsprechenden Symptomen.
Die Vermittlung der Zusammenhänge zwischen psychologischen Funktionen und körperlichen Veränderungen sowie deren Relevanz für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Krankheiten stellt ein zentrales Ziel der Ausbildung in Medizinischer Psychologie dar. Zur Veranschaulichung dieser Zusammenhänge führten wir ein Psychophysiologie-Praktikum im ersten vorklinischen Semester ein. Die Studierenden führten in Vierergruppen mit Hilfe ausführlicher schriftlicher Instruktionen jeweils ca. 30 Minuten andauernde praktische Übungen durch, die die folgenden Themen behandelten: (1) Stress (abhängige Variable: Herzrate), (2) "Lügendetektor" (abhängige Variable: Hautleitwertsreaktionen), (3) Biofeedback (abhängige Variable: Hauttemperatur) und (4) Elektroenzephalogramm (abhängige Variable: Amplituden der vier klassischen Frequenzbänder). Die praktischen Übungen wurden durch theoretische Gruppenarbeiten und einen Termin zur Zusammenfassung der Ergebnisse der Übungen ergänzt. Die studentische Evaluation des Praktikums war durchweg positiv. So wurde das Praktikum als Bereicherung des Kurses angesehen, und der selbstbeurteilte Kenntnisstand auf dem Gebiet der Psychophysiologie zeigte eine signifikante Verbesserung. Diese Ergebnisse sowie unsere Eindrücke während des Praktikums bekräftigten unseren Entschluss, ein Psychophysiologie-Praktikum als Teil des Kurses der Medizinischen Psychologie und Medizinischen Soziologie fest zu etablieren.
Venöse thromboembolische Erkrankungen ereignen sich bei ca. l von 1000 Individuen jährlich. Meist handelt es sich dabei um ein multi-faktorielles Geschehen, das durch Zusammenwirken erworbener bzw. exogener Risikofaktoren einerseits sowie genetisch bedingter Veränderungen andererseits verursacht ist. In den letzten Jahren wurden mehrere Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie identifiziert, die inzwischen als etabliert gelten. Daneben gibt es jedoch eine Reihe weiterer genetischer Defekte, deren Beteiligung bei der Entstehung venöser Thrombosen wahrscheinlich oder zumindest theoretisch denkbar ist. In diesem Überblick werden als solche Lipoprotein (a), Thrombomodulin, Fibrinogen, der Thrombin-aktivierbare Fibrinolyse Inhibitor (TAFI),Gewebefaktor (Tissue Factor) sowie der Endothelzell-Protein C Rezeptor (EPCR) dargestellt, ihre biochemischen Eigenschaften sowie physiologischen Funktionen zusammengefaßt und bekannte Mutationen bzw. Polymorphismen der betreffenden Gene als mögliche Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie diskutiert. Vorzugsweise werden die bisherigen Kenntnisse über ihre wahrscheinliche pathophysiologische Beteiligung bei der Entstehung venöser Gefäßverschlüsse kritisch gewürdigt.
Trauma ist in Deutschland und weltweit eine der häufigsten Todesursache bei Personen unter 55 Jahren. Eine traumatische Verletzung von Gewebe führt zur Freisetzung von sogenannten damage-associated molecular patterns (DAMPs), die eine Entzündungskaskade auslösen, welche die Organfunktion negativ beeinträchtigt. Dies führt bei anhaltender Entzündung zunächst zu Organdysfunktion, was im weiteren Verlauf zu Organversagen führt und im Spätstadium im multiplen Organversagen (MOF) enden kann. In den meisten Fällen ist die inflammatorische Antwort des Immunsystems auf das Trauma adäquat und entspricht einem gut koordinierten Netzwerk von Immunzellen, Zytokinen und Chemokinen, welches zur Wiederherstellung des geschädigten Gewebes führt. Wenn dieses Netzwerk jedoch nicht im Gleichgewicht ist, kann die Entzündungsreaktion durch eine sogenannte feed-forward-loop von Inflammation und Gewebeschäden verstärkt werden. Wenn dieser Prozess systemisch wird, spricht man vom systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Auf der anderen Seite gibt es ein Gegenstück zu SIRS, nämlich das sogenannte compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). Auch ein Überschießen von CARS kann den Verlauf der posttraumatischen Inflammation negativ beeinträchtigen. Sowohl eine Verschiebung in Richtung von SIRS als auch in Richtung von CARS kann zu Organfunktionsstörungen, nosokomialen Infektionen und letztendlich zum Tod führen. Daher ist eine ausgeglichene, frühe posttraumatische Immunantwort für ein gutes Outcome von entscheidender Bedeutung.
Monozyten nehmen eine kritische Stellung sowohl in der primären Immunantwort nach Trauma als auch nach Infektion ein. Durch die Oberflächenexpression von diversen sogenannten pattern-recocnition receptors (PRRs), insbesondere Toll-Like-Rezeptoren (TLRs), können Monozyten Pathogene und sogenannte pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) erkennen und neutralisieren. Darüber hinaus können Monozyten PAMPs über major histocompatibility complex class II -Moleküle (MHC-II) dem adaptiven Immunsystem präsentieren und somit als zelluläre Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem fungieren. TLR2, eine Untergruppe der TLRs, ist einer der Hauptrezeptoren für PAMPs von grampositiven Bakterien wie S. aureus, dem Hauptkeim für posttraumatische Wundinfektionen und nosokomiale Infektionen.
Es gibt immer noch keinen Konsens über den Einfluss von Trauma auf die Funktion von Monozyten und deren Expressionsprofil von PRRs und MHC-II-Molekülen nach einem Trauma. Verschiedene Studien berichten von einer beeinträchtigten TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma, während sich in anderen Studien eine konstante oder sogar erhöhte TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma gezeigt hat. Die Daten sind auch in Bezug auf die posttraumatische Phagozytoseleistung von Monozyten unbeständig. Während in einigen Studien im frühen posttraumatischen Verlauf im Vergleich zu gesunden Probanden von einer erhöhten Anzahl zirkulierender Monozyten mit erhaltener Phagozytoseleistung berichtet wird, zeigten andere Studien eine verminderte Phagozytoseleistung von Monozyten nach Trauma. Darüber hinaus gibt es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Fähigkeit von Monozyten, proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1β oder Tumor necrosis factor (TNF)-α freizusetzen.
Zusammengefasst ist die derzeitige Studienlage widersprüchlich. Zusätzlich wurde es in bisherigen Studien verpasst, die Kombination verschiedener Aspekte wie die Funktionalität der Monozyten in Bezug auf Phänotypisierung oder funktioneller Assays und deren Beobachtung über einen längeren Zeitraum miteinzubeziehen.
Die unterschiedlichen Ergebnisse der bisherigen Studien könnte durch die Natur des Polytraumas bedingt sein, beispielsweise durch verschiedene Verletzungsmuster und Verletzungsschwere, die unterschiedliche Erstversorgung am Unfallort, die Zeit bis zur Ankunft in der Notaufnahme oder die unterschiedliche primäre und definitive Versorgung der Verletzungen. All das kann zu einer unterschiedlichen Antwort des Immunsystems und somit zu unterschiedlichen Outcomes führen.
Daher war es Ziel unserer Studie, die oben genannten Variablen zu eliminieren, und eine kontrollierte Polytraumastudie am Schweinemodell durchzuführen, um die Funktionalität von Schweinemonozyten über einen Zeitraum von 72 Stunden nach Trauma zu untersuchen.
Zusätzlich und im Gegensatz zu früheren Studien haben wir die Phänotypisierung von Monozyten (TLR2 und MHC-II [SLA-DR]) mit einem funktionellen Phagozytose-Assay kombiniert und deren direkte Assoziation in einem unabhängigen Assay analysiert.
Peripheres Blut wurde vor (-1h) und direkt nach der Induktion des Polytraumas (PT) (0h) entnommen, sowie 3,5h, 5,5h, 24h und 72h später. Die Expression von H(S)LA-DR und TLR2 auf Schweine-Monozyten wurde untersucht. Außerdem wurde die Phagozytierungsaktivität von Schweinemonozyten gemessen.
Darüber hinaus wurden aus mechanistischen Gründen Blutproben von 10 gesunden Schweinen zunächst einem TLR2-neutralisierenden Antikörper und anschließend S. aureus-Partikeln ausgesetzt, bevor die Phagozytoseleistung der Monozyten untersucht wurde.
Die Anzahl der CD14 + -Monozyten aller zirkulierenden Leukozyten blieb während des Beobachtungszeitraums konstant, während der Prozentsatz der CD14 + H(S)LA-DR + -Monozyten direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant abnahm. Der Prozentsatz von TLR2 + exprimierenden Zellen aus allen Monozyten verringerte sich direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant. Der Prozentsatz der phagozytierenden Monozyten nahm direkt nach Trauma ab und blieb in den ersten 3,5 Stunden nach dem Trauma niedriger, stieg jedoch nach 24 Stunden an. Die Antagonisierung von TLR2 verringerte signifikant die Phagozytoseleistung der Monozyten.
Sowohl der verringerte Prozentsatz der aktivierten als auch der TLR2-exprimierenden Monozyten blieb bestehen, solange die verringerte Phagozytoseleistung beobachtet wurde.
Darüber hinaus führte auch die Neutralisation von TLR2 zu einer verminderten Phagozytoseleistung. Daher nehmen wir an, dass eine verringerte TLR2-Expression für die verringerte Phagozytoseleistung verantwortlich ist.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß die Proteinkinase Akt das
Zellzyklusprotein p21 in Endothelzellen an der Aminosäure Threonin 145
phosphoryliert und auf diese Weise p21 posttranskriptionell reguliert. So führt die Aktabhängige Phosphorylierung zur Aufhebung der PCNA-Bindungsfähigkeit und zu einer Abnahme der Komplexbildung von p21 mit Cdk2 und Cdk4. Dementsprechend reduziert die Akt-Phosphorylierung von p21 an Threonin 145 die Hemmung der Cdk2-Aktivierung durch p21, begünstigt damit die Phosphorylierung von Retinoblastoma-Protein und die Freisetzung des Transkriptionsfaktors E2F. Diese Daten weisen auf einen neuen Signaltransduktionsweg hin, über den Akt die Endothelzellproliferation reguliert.
Außerdem führt die Akt-vermittelte Phosphorylierung von p21 an T145 zur Stabilisierung von p21 gegenüber Caspase-abhängiger Degradation während der pro-apoptotischen Stimulation der Endothelzellen und schützt die Zellen gegenüber der Apoptose-Induktion durch TNFα. Die p21-Phosphorylierung durch Akt stellt dabei einen essentiellen Mechanismus der endothelzellprotektiven Wirkung von Akt dar, denn in Abwesenheit von p21 infolge Antisense-Transfektion vermag die Überexpression von Akt nicht mehr zu einer Senkung der endothelialen Apoptoserate nach TNFα -Stimulation führen.
Osteoporotische Frakturen sind mit erheblichen medizinischen, psychosozialen und ökonomischen Folgen belastet. Für die Betroffenen resultieren in einem hohen Maße Einbußen an Lebensqualität, Folgemorbidität, Pflegebedürftigkeit und erhöhte Mortalität. Osteoporotische Frakturen entstehen durch ein inadäquates Trauma und können jeden Knochen betreffen, am häufigsten sind das Hüftgelenk, die Wirbelkörper und der distale Radius betroffen. Es ist von großer Bedeutung Patienten mit einem hohen Osteoporoserisiko frühzeitig zu identifizieren, über Präventionsmaßnahmen aufzuklären und bereits Erkrankte rechtzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren, da eine bereits stattgehabte Fraktur das größte Risiko für eine Folgefraktur ist. Trotz der Verfügbarkeit einer Anzahl von effektiven diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten ist die Osteoporose weiterhin unterdiagnostiziert und unterbehandelt, vor allem in der Hochrisikogruppe von Patienten mit einer früheren Fraktur. Zahlreiche Untersuchungen aus Europa, den USA, Australien und Neuseeland zeigten dass im Mittel nur 17% der Patienten die aufgrund einer osteoporotischen Fraktur stationär aufgenommen wurden eine spezifische antiosteoporotische Therapie erhielten. Die bisher in Deutschland durchgeführten Studien bezüglich der Versorgungssituation von Patienten mit osteoporotischer Fraktur beruhen zumeist auf Krankenkassendaten. Es werden daher nur diagnostizierte Erkrankungen erfasst. Hierbei ergibt sich das Problem dass eine mögliche Dunkelziffer von nicht als osteoporotisch erkannten Frakturen nicht in die Berechnung einbezogen werden. Ziel dieser Studie war es daher, die Dunkelziffer an nicht bezüglich Osteoporose diagnostizierten Patienten zu erfassen, aber auch die Einleitung von Diagnostik und Therapie nach osteoporotischen Frakturen im Allgemeinen und unter dem Einfluß von Risikofaktoren zu analysieren. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie an orthopädischen und unfallchirurgischen Abteilungen im Rhein-Main-Gebiet wurde eine Analyse der Jahre 2003 und 2004 durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von >50 Jahren mit einer ICD-verschlüsselten Fraktur als Aufnahmediagnose. Die in der Krankenakte enthaltenden Daten wurden nach zuvor erlittenen Frakturen, nach für den Knochen-Stoffwechsel und für die Knochen-Stabilität relevanten Grunderkrankungen, einer vorbekannten Osteoporose, durchgeführter Diagnostik zur Sicherung oder Widerlegung der Diagnose einer Osteoporose , der Diagnosestellung einer Osteoporose und ggf. erfolgter Therapieeinleitung und -empfehlung nach einem vorliegenden Erhebungsbogen systematisch ausgewertet. Insgesamt wurden 2142 Patienten älter als 50 Jahre mit einer Fraktur ausgewertet. 1544 (72,1%) waren weiblich und 598 (27,9%) männlich. Davon wurde bei 1460 (68,2%) der Patienten die Fraktur als osteoporotisch eingestuft, 1215 (83,2%) waren weiblich und 245 (16,8%) männlich. 80,3% der Patienten mit osteoporotischer Fraktur waren älter als 70 Jahre. Die häufigste Traumaursache war der Sturz aus dem Stand. Die Hüftfraktur (55,2%) war die häufigste Frakturlokalisation, gefolgt von der Wirbelkörperfraktur (14%). 79,4% erhielten eine operative Therapie. Eine frühere Fraktur gaben 14% (n=205) in der Anamnese an, dies waren vor allem Patienten mit einer neuen Wirbelkörperfraktur. Von diesen Patienten mit einer Fraktur in der Vorgeschichte war bei 20% (n=41) eine Osteoporose bereits bei Aufnahme bekannt, aber nur 9,8% (n=20) erhielten zu diesem Zeitpunkt eine antiosteoporotische Therapie. Insgesamt nur bei 29,9% der Patienten wurde eine Osteoporose als Ursache der Fraktur diagnostiziert. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied lag nicht vor, allerdings erfolgte die Diagnosestellung bei Patienten älter als 85 Jahre deutlich seltener. Bei 67,2% der osteoporotischen Wirbelkörperfrakturen wurde die Osteoporose erkannt, jedoch nur bei 16,3% der osteoporotischen Hüftfrakturen. Zum Zeitpunkt der Entlassung wurden 6,6% der Patienten mit einem antiosteoporotischen Medikament therapiert und bei 5,1% wurde diesbezüglich eine Empfehlung im Entlassungsbrief ausgesprochen. In den meisten Fällen war die Therapie eine Kombination aus Bisphosphonaten, Vitamin D und Calcium. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bei 70% der Patienten die Diagnosestellung einer Osteoporose versäumt und dass 88,3% der Patienten ohne eine spezifische antiosteoporotische Therapie oder einer Therapieempfehlung aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Somit zeigt sich eine deutliche Versorgungslücke zwischen evidenzbasierter Medizin und alltäglicher Praxis. Frakturen bei älteren Menschen führen selten zur einer Diagnostik oder Therapie bezüglich Osteoporose. Ein möglicher Weg zur Therapieoptimierung könnten strukturierte Weiterbildungsprogrammen für den behandelnden Arzt sein, im Sinne von Fachartikeln, Internetlernprogrammen und Seminaren. Zusätzlich sollten klinische Leitpfade zur Erkennung und Behandlung von Patienten mit Frakturen etabliert werden. Von Seiten des Patienten können Informationsbroschüren und Aufklärungsprogramme helfen, die Compliance zu verbessern. Die umfangreichen Möglichkeiten für verbesserte diagnostische und therapeutische Interventionen sollten genutzt werden um Frakturraten, Krankheit, Sterblichkeit und Gesundheitskosten zu senken.
Von Oktober 1990 bis Juli 2000 wurden 66 Patienten mit 83 Keloiden in der Strahlenklinik der Universitätsklinik Frankfurt am Main mit Strontium-90-Kontakttherapie in der frühen postoperativen Phase innerhalb von vier bis fünf Tagen in vier Fraktionen zu je 5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 20 Gy bestrahlt. 41 Patienten mit 53 Keloiden füllten einen Fragebogen aus und konnten nachbeobachtet werden. Davon kamen 24 Patienten mit 31 Keloiden zu einer Nachuntersuchung. Bei der Evaluation der Ergebnisse sollten folgende Hypothesen geprüft werden: Die Bewertung der Therapie durch den Arzt kann von der Bewertung durch den Patienten erheblich differieren. Die Zufriedenheit der Patienten ist nicht ausschließlich vom rezidivfreien Heilungsverlauf abhängig, sondern auch von den Symptomen sowie von Art und Grad der Nebenwirkung. Dazu wurden die Therapieergebnisse objektiv erhoben und mit der subjektiven Patientenbeurteilung verglichen. Quintessenz sind prognostische Faktoren zur Rezidivrate und zur Patientenzufriedenheit sowie Vorschläge für das Erstgespräch mit dem Patienten und die Examination von Keloid und Rezidiv´. Die Symptome der Keloide (kosmetische Beeinträchtigungen und körperliche Beschwerden) sowie die Häufigkeit, Größe, Art und Ausprägung der Therapieergebnisse (Rezidive, rezidivfreie Narben, Nebenwirkungen, Beschwerden) wurden mittels Fragebogen und Nachuntersuchung erhoben. Die Rezidive wurden in Prozent der Fläche der Gesamtnarbe geschätzt. Ein Vollrezidiv wird als größer 80%, ein Teilrezidiv mit 30 bis 80% und ein Randrezidiv als kleiner 30% definiert. Nebenwirkungen (Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, Teleangiektasien, Rötung bzw. Randsaum, Atrophie) wurden entsprechend ihrer Ausprägung (keine, geringe, mäßige, starke) bzw. nach Vorhandensein aufgenommen. 19 Rezidive (36%) traten bei den nachbeobachteten Patienten auf. Davon waren sieben Vollrezidive (13%) und 12 Teil- und Randrezidive (23%). 83% der Patienten hatten nach der Therapie keine oder weniger Beschwerden. Die Rezidivrate läge ohne die Erhebungen im Rahmen dieser Studie anstatt bei 39% bei nur 13%, da nur sieben Rezidive aktenkundig waren. Demnach ist eine Nachbeobachtungszeit von ein bis zwei Jahren zwingend, um eine Vergleichbarkeit von Studien zu gewährleisten. Von den 24 Patienten mit 31 Keloiden, die zur Nachuntersuchung kamen, traten mäßige bis starke Nebenwirkungen in 16% als Hyperpigmentierung, in 35% als Hypopigmentierung, in 39% als Teleangiektasien und in 25% als Rötung auf. Randsäume traten in 42% und Atrophien in 23% der Fälle auf. Das Hauptkriterium einer erfolgreichen Therapie ist laut Schrifttum die Rezidivfreiheit. Definitionen von erfolgreicher rezidivfreier Therapie differieren, weshalb Erfolgsraten´ nicht vergleichbar sind. Die objektive Bewertung der Therapieergebnisse durch den Arzt berücksichtigt die subjektiven Kriterien (körperliche Beschwerden und kosmetische Beeinträchtigung des Patienten) nicht ausreichend. Anhand unserer Ergebnisse wurden signifikante prognostische Faktoren bzgl. der Rezidivrate herausgearbeitet und mit dem Schrifttum verglichen bzw. diskutiert. Prognostisch ungünstige Faktoren für eine Rezidiventwicklung sind familiäre Keloidbelastung, Keloidgrößen von über 2 cm, bereits vorbehandelte Keloide, die Lokalisationen Rumpf bzw. vorderer Thorax, Infektionen und Fremdkörper in der Operationswunde, die Entstehungsursache Verbrennung sowie Behandlung von jungen, noch aktiven Keloiden. Die subjektive Bewertung der Behandlungsergebnisse durch den Patienten hängt von den Symptomen, Art des Rezidivs sowie Art und Ausprägung der Nebenwirkungen ab. Nach unseren Untersuchungen ist mit einer signifikant höheren Patientenzufriedenheit mit der Therapie zu rechnen, wenn die Patienten Ohr- oder Rumpf-Keloide haben, vorher körperliche Beschwerden hatten, die sich verbessert haben oder wenn die Patienten männlich sind. Tendenziell höher ist die Zufriedenheit bei Patienten, die sich vor der Therapie nicht durch das Keloid entstellt fühlten, bei der Entwicklung von Teil- und Randrezidiven anstatt Vollrezidiven und bei geringer Ausprägung der Nebenwirkungen. Von den 41 nachbeobachteten Patienten waren 61% mit der Therapie und 51% mit dem kosmetischen Ergebnis der Therapie sehr bis mäßig zufrieden. Subjektive und objektive Beurteilung der Therapieergebnisse entsprechen einander nicht, da die unzufriedenen Patienten nicht mit den Patienten, die ein Rezidiv haben, identisch sind, obwohl dies aufgrund ähnlicher prozentualer Anteile (unzufriedene Patienten: 39%, Rezidivrate: 36%) zu vermuten wäre. Zwischenzeitlich wurde das Therapieschema an der Strahlenklinik der Uniklinik Frankfurt auf vier Fraktionen zu je 4 Gy bei einer Gesamtdosis von 16 Gy geändert. Teilweise werden jetzt zusätzlich Beschleunigerelektronen als Strahlenquelle in der Keloidtherapie genutzt. Interessant wäre zukünftig eine vergleichende Studie zur Rezidivhäufigkeit, dem Auftreten von Nebenwirkungen und der Zufriedenheit der Patienten. Die vielschichtige Keloidproblematik erfordert einen multidisziplinären Therapieansatz, um objektiv und subjektiv gute Ergebnisse zu erzielen. Die Vorschläge für das Erstgespräch...´ sind auf andere Therapien, z. B. dermatologische Erkrankungen, übertragbar.
Postoperative Psychosen
(1916)
Hintergrund: Bei steigender Lebenserwartung ergibt sich in Zukunft eine steigende Prävalenz der degenerativen Aortenklappenstenose (AS). Die Transkathether-Aortenklappenimplantation (TAVI) erfährt immer größere Bedeutung in der Behandlung der symptomatischen, hochgradigen AS. Eine paravalvuläre Leckage (PVL) ist ein anerkannter Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität und sollte periinterventionell adäquat erkannt und behandelt werden. Eine Postdilatation als typische korrigierende Intervention (CI) kann allerdings zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Weitere Instrumente zur Entscheidung über die Notwendigkeit einer CI sind erstrebenswert. Für die Aortenregurgitationsindex-Ratio (ARI-Ratio) und für die präprozedurale Kalklast, gemessen mit der Mehrschicht-Computertomografie (MSCT), wurde gezeigt, dass beide prädiktiv sind für die Notwendigkeit einer periinterventionellen CI.
Ziele: Die ARI-Ratio und der Kalkstatus wurde in Hinblick auf ihren prädiktiven Wert für die Notwendigkeit einer CI miteinander verglichen.
Methoden: Von 199 Patienten nach TAVI erhielten 38,9 % eine Portico™, 29,5 % eine Symetis Acurate™, 21,5 % eine Sapien 3™ und 10,1 % eine Evolut™. Es wurde retrospektiv der postinterventionell erhobene systolische (SB), diastolische (DB) und linksventrikuläre enddiastolische Blutdruck (LVEDP) im ARI zusammengefasst: [(DBP - LVEDP) / SBP] × 100. Die ARI-Ratio wurde berechnet als Quotient zwischen ARI nach und vor dem Eingriff. Des Weiteren wurden die MSCTs mittels „3mensio Structural Heart“ analysiert insbesondere in Hinblick auf die Verkalkung des linksventrikulären Ausflusstrakts, der Aortenklappe (gesamt sowie der einzelnen Taschen) und des sinotubulären Übergang. Dabei wurde der Kalzium-Volumen-Score auf Basis drei verschiedener Thresholds benutzt (500 Hounsfield Einheiten (HU), 800 HU und visuell-individuell). Im Folgenden wurden ROC-Kurven für den ARI-Ratio und für die verschiedenen Kalklastparameter erstellt um die Notwendigkeit einer CI zu beurteilen. Schließlich wurde die Area under the curve (AUC) der ARI-Ratio mit denen der Kalklastsurrogatparameter verglichen.
Ergebnisse: Die ARI-Ratio zeigte mit einer AUC von 0,747 das beste Ergebnis. Bei den Verkalkungsparametern zeigte die Verkalkung der noncoronaren Aortenklappentasche die beste AUC, nachfolgend die der gesamten Aortenklappe. Der 800-HU-Threshold zeigte bessere AUCs als 500 HU. Von 19 Verkalkungssurrogatparametern zeigten elf einen statistisch signifikanten Vorhersagewert auf. Die ARI-Ratio zeigte eine signifikante Überlegenheit gegenüber sechs dieser Parameter. Für die fünf Verbliebenen konnte kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Die ARI-Ratio ist ein besserer Prädiktor für die Notwendigkeit einer CI als die Kalzifikationsparameter. Auch diverse Kalzifikationsparameter haben diesbezüglich eine Aussagekraft. Die Kalzifikationsparameter können bereits präinterventionell beurteilt werden können, die ARI-Ratio nur periinterventionell. Es sollte neben der Anschauung von bereits etablierten Methoden ein integrativer Ansatz gewählt werden, der Kalklast und ARI-Ratio für die Entscheidung zur Notwendigkeit einer CI miteinschließt. Weitere Studien zur Standardisierung der Verkalkungsparameter sind notwendig für eine weitere Einordnung deren Vorhersagekraft. Es bestanden teils erhebliche Unterschiede zwischen den verwendeten Klappenprothesentypen. Weitere Studien mit einer größeren Anzahl an verschiedenen Prothesentypen könnten richtungsweisende Subgruppenanalysen möglich machen.
Die Rate von positiven Blutkulturen wird in der Literatur mit 6,4% bis 18% angegeben. Hierbei wird nicht zwischen Einsendungen zur Bestätigung des Verdachts auf eine Sepsis bzw. zum Ausschluß einer Sepsis unterschieden. In einer prospektiven Untersuchung bei 315 Patienten mit Verdacht auf Sepsis, bei denen Blutkulturen beimpft wurden, konnte bei 199 (63%) ein ätiologischer Nachweis erbracht werden.
Short tandem repeat (STR) Loci sind ideale Marker für gerichtliche und abstammungs genetische DNAUntersuchungen. Sie bestehen aus sich wiederholenden 26 bp langen Einheiten und sind über das gesamte menschliche Genom verteilt. Aufgrund ihrer geringen Allellängen (100600 bp) lassen sich STRs leicht mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifizieren. In der vorliegenden Arbeit sind fünf STRPolymorphismen der Loci D11S488, D18S51, D19S246, HUMFIBRA (FGA) und HUMVWFA31/A auf ihre Populationsgenetik und Sequenzstruktur hin untersucht worden. Die Daten wurden anhand genomischer DNA von 100 gesunden, unverwandten kaukasischen Blutspendern aus der Region Hessen gewonnen. Über ein 6 %iges denaturierendes Polyacrylamidgel wurden die PCRProdukte aufgetrennt und unter Gebrauch fluoreszenzmarkierter Primer mit einem 373A DNASequenzer analysiert. Der Locus D11S488 ist durch eine zusammengesetzte Repeatregion (compound repeat) von AAAG und GAAG Blöcken gekennzeichnet. Mit einer Variationsmöglichkeit an vier unter schiedlichen Positionen kam es zum Auftreten von Mikroheterogenitäten in Allelen gleicher Länge. 29 verschiedene Allele wurden gefunden, die basierend auf ihrer Gesamtrepeatanzahl (YAAG) 2641 (242 bp302 bp), in 15 Allelklassen gruppiert wurden. Bei D19S246 (TGTA und TCTA) liegt ebenfalls ein compound repeat vor. Mikroheterogenitäten führten in 11 Allelgruppen (182230 bp) zu 17 unterschiedlichen Allelen. Der Locus D18S51 (AGAA) ist ein STRPolymorphismus mit einer einfachen Repeatstruktur (simple repeat). 12 unter schiedliche Allele wurden beobachtet, die alle einen regelmäßigen Tetranukleotidrepeat aufwiesen. Die Allelspanne reichte von Allel 11 mit 278 bp bis Allel 22 mit 322 bp. Ebenfalls ein einfacher Repeat bestimmt das HUMFIBRA System (TCTT). Eines der beobachteten 10 Allele differierte allerdings um nur 2 bp. Zusammen mit dem compound repeat HUMVWFA31/A (8 Allele) sind alle untersuchten Marker multiplexfähig. Ein ausgeprägter Polymorphismus der individuellen Loci, die dem HardyWeinberg Equilibrium folgen, sowie eine Übereinstimmungswahrscheinlichkeit (pM) der Merkmale zwischen unverwandten Personen von 3 x 10 7 machen eine Analyse dieser fünf TetranukleotidMarker zu einer sinnvollen Ergänzung in der Bearbeitung abstammungs genetischer Fragestellungen.
Der Basismechanismus immunchemischer Reaktionen ist die Antigen-Antikörper-Reaktion. Die nachzuweisenden Substanzen haben in der Bestimmungsreaktion Antigen-Funktion. Die zur Bestimmung der Substanz
im Test eingesetzten Antikörper können polyklonalen oder monoklonalen Ursprungs sein.
Polyklonal gebildete Antikörper werden technisch gewonnen durch die Reinigung der Immunglobulinfraktion immunisierter Tiere. Trotz mehrerer Reinigungsschritte wird vielfach nicht ein spezifischer Antikörper gewonnen, sondern eine heterogene Antikörperfraktion, die neben dem spezifischen Antikörper weitere Antikörper mit unterschiedlicher Affinität Avidität und Spezifität gegen die immunchemisch zu analysierende Substanz enthält.
Die technische Gewinnung monoklonaler Antikörper verläuft im ersten Schritt ähnlich der auf polyklonalem Wege; ein Tier wird immunisiert mit dem immundiagnostisch zu bestimmenden Antigen. Es wird jedoch nachfolgend nicht Blut des immunisierten Tieres zur Antikörpergewinnung entnommen, sondern die MHz. In vitro werden im nächsten Schritt Antigen-sensibilisierte B-Lymphozyten aus der Milz mit Myelomzellen der Maus unter Bildung von Hybridzellen fusioniert. Die Hybridzellen werden selektioniert und diejenigen cloniert, die den gewünschten spezifischen Antikörper bilden. Auf diesem Wege können Antikörper einheitlicher Affinität, Avidität und Spezifität in größeren Mengen gewonnen werden.
Die Vor- und Nachteile poly- und monoklonal gebildeter Antikörper für immunchemische Tests werden dargestellt.
Die politische Steuerung des Krankenhaussektors hat sich in den vergangenen anderthalb Jahrzehnten nachhaltig verändert. Das Gesundheitsstrukturgesetz von 1992 markiert einen gesundheitspolitischen Paradigmenwechsel, mit dem verstärkt wettbewerbliche Steuerungsinstrumente in das Gesundheitswesen eingeführt wurden. Auch im stationären Sektor ersetzen bzw. ergänzen wettbewerbliche Instrumente korporatistische Arrangements. Die Gegenüberstellung der politischen Steuerung des Krankenhaussektors vor 1992 mit der Situation nach der Gesundheitsreform 2007 verdeutlicht, dass auf den Feldern Leistungserbringung, Vergütung und Qualitätssicherung sukzessive ein neues Steuerungsmodell entstanden ist. Dieses zeichnet sich durch eine gewachsene Komplexität, eine Zunahme von Steuerungsaktivitäten und eine Neujustierung des Verhältnisses staatlicher bzw. korporatistischer Steuerung einerseits und wettbewerblicher Steuerung andererseits aus. Dort, wo es um allokative Entscheidungen geht, werden korporatistische Elemente durch wettbewerbliche ersetzt. Auf anderen Regulierungsfelder bleibt der Korporatismus dagegen erhalten. Der Staat als „architect of political order“ (Anderson) hat diese Transformation herbeigeführt, sieht sich allerdings zunehmend mit dem Widerspruch zwischen einer bedarfsorientierten Krankenhausplanung und Investitionsfinanzierung auf Landesebene und einer Leistungsverteilung über den Wettbewerb konfrontiert.
Einleitung
APP und die Alzheimersche Krankheit
Das Alzheimer Amyloid Precursor Protein (APP) ist ein Typ-1 Transmembranprotein mit einem Molekulargewicht von 110-135 kDa [Selkoe et al. 1988, Weidemann et al. 1989]. Es wird in allen bisher untersuchten Geweben exprimiert und weist in mehrzelligen Organismen einen hohen Konservierungsgrad auf [Robakis et al. 1987, Rosen et al. 1989]. APP ist unter anderem Vorläufer des β-A4-Peptides (Aβ), das in extrazellulären Aggregaten (Plaques) im Zentralen Nervensystem von Alzheimer-Patienten akkumuliert [Masters et al. 1985]. Die sogenannte „Amyloid-Hypothese der Alzheimerschen Erkrankung“ besagt, dass das Aβ-Peptid eine pathologische Kaskade initiiert, die zur Bildung von amyloiden Plaques, neuronaler Funktionsstörung und letztendlich Demenz führt [Hardy 1997, Selkoe 1999].
Prozessierung des APP
Der Hauptanteil des zellulären APP wird über den (nicht pathogenen) α-Sekretase-Weg prozessiert, wobei das sekretorische APP (α-sAPP) freigesetzt wird, das beinahe der gesamten N-terminalen Ektodomäne des APP entspricht. Die α-Sekretase spaltet APP innerhalb der Aβ-Domäne und verhindert somit die Bildung des pathogenen Aβ-Peptides. Kandidaten für die Katalyse dieser Spaltung sind Proteasen der ADAM-Familie [Buxbaum et al. 1998, Hooper et al. 1997, Koike et al. 1999, Lammich et al. 1999, Loechel et al. 1998].
Das Aβ-Peptid entsteht bei der sukzessiven proteolytischen Spaltung des APP durch die sogenannten β- und γ-Sekretasen. Bei der β-Sekretase handelt es sich um die Aspartat-Protease BACE (β-site APP cleaving enzyme) [Hussain et al. 1999, Sinha et al. 1999, Vassar et al. 1999, Yan et al. 1999]. Die Identität der γ-Sekretase ist noch nicht endgültig geklärt, jedoch spielen Presenilin-1 und -2 sowie Nicastrin eine Rolle bei der γ-Spaltung des APP [de Strooper et al. 1998, 1999, Struhl et al. 2000, Wolfe et al. 1999].
Unter physiologischen Bedingungen wird ca. 30% des APP durch α-Sekretasen prozessiert, ein viel geringerer Anteil dagegen durch die β-Sekretasen. Mehr als die Hälfte des zellulären APP bleibt ungespalten [Koo 2002].
Biologische Funktionen des APP
Die Funktionen des APP lassen sich unterscheiden nach Funktionen der kurzen zytoplasmatischen Domäne und der ca. 100 kDa großen Ektodomäne (α-sAPP). Die zytoplasmatische Domäne des APP stellt eine Plattform für die Bindung verschiedener Interaktionspartner dar. In Kooperation mit den Bindungspartnern spielt APP eine Rolle in unterschiedlichsten zellulären Prozessen wie vesikulärem Transport, Zellmotilität oder Genaktivierung [Review siehe Annaert und de Strooper 2002]. Die meisten Interaktionspartner der zytoplasmatischen Domäne des APP binden an die YENPTY-Sequenz nahe des C-Terminus des APP, die auch als Signal für die Endozytose des APP dient [Perez et al. 1999].
Die sekretorische Ektodomäne des APP hat eine wachstumsfördernde und neuroprotektive Wirkung. Um diese Wirkung auszuüben, bindet α-sAPP an einen bisher unbekannten Rezeptor, der auf der Zelloberfläche diverser Zelltypen wie Neuronen, Fibroblasten, Thyreozyten und Keratinozyten exprimiert wird [Review siehe Schmitz et al. 2002].
Polarer Transport des APP
In polaren MDCK Zellen wird das APP-Holoprotein fast ausschließlich zur basolateralen Zelloberfläche transportiert [Haass et al. 1994]. Es wurde gezeigt, dass dieser polare Transport des APP durch Tyrosin 653 in der zytoplasmatischen Domäne des APP beeinflusst wird. Mutation dieses Tyrosins zu Alanin führte zu partieller Fehlsortierung von ca. 50% des APP zur apikalen Plasmamembran. Die Sekretion von α-sAPP dagegen fand in MDCK-Zellen unabhängig von Tyrosin 653 basolateral statt [Haass et al. 1995].
Intrazellulärer Proteintransport durch Adaptor-Protein-Komplexe
Am intrazellulären Proteintransport sind Adaptor-Protein-Komplexe (APs) beteiligt, die bestimmte Sortierungssignale in der zytoplasmatischen Domäne von Frachtproteinen erkennen. Bis heute sind vier dieser tetrameren AP-Komplexe (AP-1 bis AP-4) bekannt, die zum Teil verschiedene Isoformen einzelner Untereinheiten aufweisen, z.B. AP-1A und AP-1B [Review: Boehm und Bonifacino 2001]. Jeder AP-Komplex spielt eine Rolle in einem bestimmten Schritt des intrazellulären Proteintransportes. Für AP-1A wird eine Funktion im anterograden und retrograden Transport zwischen Endosomen und TGN beschrieben [Review: Hinners und Tooze 2003]. AP-2 vermittelt Endozytose verschiedener Transmembranproteine von der Plasmamembran [Review: Kirchhausen 2002]. AP-3 spielt eine Rolle im Proteintransport zu Lysosomen und Lysosom-ähnlichen Organellen wie Melanosomen [Robinson und Bonifacino 2001]. AP-4 sowie AP1-B sortieren Proteine zur basolateralen Plasmamembran polarer Epithelzellen [Fölsch et al. 1999, Simmen etal. 2002].
Die Sortierungsmotive, die von Adaptor-Komplexen in der zytoplasmatischen Domäne der Fracht-Proteine gebunden werden, enthalten in den meisten Fällen entweder ein Tyrosin oder zwei Leucine. Das gesamte Motiv besteht aus jeweils vier bis zehn Aminosäuren [Review siehe Bonifacino und Traub 2003].
Ziele der Arbeit
In der vorliegenden Arbeit wurde der polare Transport des APP in Epithelzellen untersucht. Ein Ziel war es, Faktoren zu finden, die den basolateralen Transport des APP in Abhängigkeit von Tyrosin 653 vermitteln. Des weiteren sollte der Transport von APP und sAPP in verschiedenen Epithelzelllinien analysiert werden. Um ein gutes Werkzeug zur Detektion von APP zu haben, wurden GFP-APP-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert.
Ergebnisse und Diskussion
GFP-APP-Fusionsproteine wurden hergestellt und in MDCK-, FRT- und LLC-PK1-Zellen stabil exprimiert. Die Charakterisierung der GFP-APP-Fusionsproteine durch Immunfluoreszenzanalysen zeigte, dass die chimeren Proteine im TGN sowie in peripheren Vesikeln lokalisiert sind und mit endogenem APP stark kolokalisieren. GFPAPP war somit gut geeignet, um den intrazellulären Transport des APP zu untersuchen.
Eine Analyse der zytoplasmatischen Domäne des APP im Bereich des Tyrosin 653 zeigte, dass dieses Tyrosin und die drei folgenden Aminosäuren (YTSI) ein Konsensus-Motiv für die Bindung von tetrameren Adaptor-Protein-Komplexen darstellen.
Zu Beginn dieser Arbeit waren AP-1 bis AP-3 bereits gut charakterisiert, wohingegen für AP-4 keine Funktion bekannt war. In Kollaboration mit Simmen et al. konnte gezeigt werden, dass AP-4 den basolateralen Transport einiger Proteine vermittelt [Simmen et al. 2002]. Immunfluoreszenzanalysen lokalisierten AP-4 im TGN und peripheren Vesikeln, die unterschiedlich von AP-1A/B markierten Strukturen waren. Da kaum Kolokalisation von AP-4 und AP-1A/B zu beobachten war, ist die Lokalisation von AP-4 und AP-1B, das auch eine Rolle im basolateralen Proteintransport spielt, in unterschiedlichen Subdomänen des TGN und unterschiedlichen vesikulären Strukturen anzunehmen.
Polarer Transport des APP durch Adaptor-Protein-Komplexe
Die mögliche Funktion von AP-1 und AP-4 im Transport von APP wurde zunächst mit Hilfe von in vitro-Bindungsstudien untersucht. Dazu wurde die zytoplasmatische Domäne des APP als GST-Fusionsprotein kloniert und exprimiert. Die Frachtproteinbindenden Untereinheiten von AP-1 und AP-4 wurden unter Verwendung von radioaktiv markiertem Methionin durch in vitro-Transkription und -Translation hergestellt. In Bindungsstudien interagierten AP-1A und AP-1B mit der zytoplasmatischen Domäne des APP, nicht aber AP-4. Diese Ergebnisse deuten an, dass AP-1A und AP-1B eine Rolle im intrazellulären Transport von APP spielen könnten. AP-4 dagegen scheint nicht an diesem Prozess beteiligt zu sein.
Durch Mutation des Tyrosin 653 in APP zu Alanin (Y653A) wurde die Interaktion zwischen AP-1B und APP stark verringert, was darauf hindeutet, dass dieses Tyrosin einen Teil des Bindungsmotivs für AP-1B darstellt. Übereinstimmend damit entspricht die genaue Aminosäureabfolge des Y653TSI-Motivs den Sotierungsmotiv-Präferenzen von AP-1B [Ohno et al. 1999]. Die Interaktion von AP-1A dagegen war mit WildtypAPP und der Tyrosin-Mutante vergleichbar und scheint somit auf einem anderen Interaktions-Motiv zu basieren. AP-1A und AP-1B erkennen somit unterschiedliche Sortierungsmotive in der zytoplasmatischen Domäne des APP und kooperieren möglicherweise im intrazellulären Transport des APP. Diese Ergebnisse sind der erste Bericht über eine Interaktion von Adaptor-Protein-Komplexen mit der zytoplasmatischen Domäne des APP.
Die Rolle von AP-1B im basolateralen Transport von APP wurde genauer untersucht mit Hilfe der LLC-PK1 Zelllinie, die kein AP-1B exprimiert [Ohno et al. 1999]. In LLCPK1-Zellen werden verschiedene Proteine unpolar zur apikalen und basolateralen Membran verteilt, die in MDCK-Zellen durch Interaktion mit AP-1B basolateral transportiert werden [Fölsch et al. 1999, Sugimoto et al. 2002]. Um den Transport von APP in polaren LLC-PK1-Zellen zu untersuchen, wurde Plasmamembran-ständiges GFP-APP durch zwei unabhängige Methoden nachgewiesen: die apikale oder basolaterale Oberfläche der Zellen wurde selektiv entweder biotinyliert oder mit GFPAntikörpern markiert. Beide Methoden zeigten, dass GFP-APP in LLC-PK1-Zellen sowohl an der apikalen als auch an der basolateralen Zelloberfläche lokalisiert ist. Somit wird auch APP in diesen Zellen im Vergleich zu MDCK-Zellen anders sortiert. Dieses Ergebnis festigt die Hypothese einer Funktion von AP-1B im Transport von APP, die aufgrund der Daten der in vitro-Bindungsstudien aufgestellt wurde.
Polare Sekretion des sAPP ist unabhängig vom Transport des Holoproteins
Neben dem Transport des APP-Holoproteins war auch die polare Sekretion des sAPP Thema dieser Arbeit. Es war gezeigt worden, dass basolaterale Sekretion des sAPP in MDCK-Zellen unabhängig vom Transport des APP-Holoproteins ist [Haass et al. 1995]. Dieses Ergebnis konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt und auf andere Zelllinien erweitert werden. Um die korrekte Sekretion von GFP-sAPP nachzuweisen, wurde die GFP-sAPP-Sekretion zunächst in polaren MDCK-Zellen untersucht, die stabil GFP-APP exprimierten. Da GFP am N-Terminus des APP angefügt ist, trägt auch das sezernierte APP die GFP-Markierung. GFP-sAPP konnte mittels Immunpräzipitation mit GFP-spezifischen Antikörpern lediglich im basolateralen Medium nachgewiesen werden. Somit sezernieren MDCK-Zellen GFP-sAPP in gleicher Polarität wie von Haass et al. für endogenes sAPP gezeigt wurde [Haass et al. 1995].
Experimente in GFP-APP exprimierenden LLC-PK1- und FRT-Zellen zeigten, dass auch hier die polare Sekretion des GFP-sAPP und der Transport des APPHoloproteins zwei unabhängige Prozesse sind. Polare LLC-PK1-Zellen transportierten GFP-APP zur apikalen und basolateralen Plasmamembran (siehe oben). GFP-sAPP-Sekretion aus polaren LLC-PK1-Zellen dagegen fand ausschließlich basolateral statt. In FRT-Zellen wurde GFP-sAPP im Gegensatz zu MDCK- und LLCPK1-Zellen apikal sezerniert. Kolokalisation des GFP-APP mit Transferrin-Rezeptor in FRT-Zellen deutete dagegen an, dass das Holoprotein wie in MDCK-Zellen basolateral transportiert wird. Dies ist auch zu erwarten, da FRT-Zellen AP-1B exprimieren und es auch in dieser Zelllinie basolateralen Transport vermittelt [A. Gonzalez, persönlich, ASCB 2003]. Nach diesen Ergebnissen zu urteilen, finden auch in FRT und LLC-PK1-Zellen APP-Transport und sAPP-Sekretion unabhängig voneinander statt.
Basolaterale sAPP-Sekretion ist unabhängig von der Ektodomäne
In MDCK-Zellen wurde zusätzlich die Sekretion eines GFP-APP untersucht, in dem der Großteil der Ektodomäne deletiert und durch GFP ersetzt wurde, die SekretaseSchnittstellen jedoch noch vorhanden waren. Durch Immunfluoreszenzanalyse wurde zunächst nachgewiesen, dass die subzelluläre Lokalisation dieser Deletionsmutante der des endogenen APP entspricht. Die Sekretion dieses stark verkürzten sAPP erfolgte wie die des Wildtyps basolateral. Dieses Ergebnis deutet an, dass die Determinante für die basolaterale Sekretion des sAPP nicht innerhalb der Ektodomäne liegt, wie in einigen älteren Publikationen angenommen wird [Haass et al. 1995, de Strooper et al. 1995]. Neuere Ergebnisse dagegen führen die polare Sekretion des sAPP auf die basolaterale Lokalisation der α-Sekretase zurück [Capell et al. 2002], was die basolaterale Sekretion der Deletionsmutante erklären könnte.
sAPP-Bindung an polaren Zellen
Durch Interaktion mit einem bisher unbekannten Rezeptorprotein erfüllt sAPP für verschiedene Zelltypen die Funktion eines Wachstumsfaktors [Saitoh et al., 1989, Pietrzik et al., 1998, Hoffmann et al., 2000]. Da viele Wachstumsfaktor-Rezeptoren selektiv entweder an der apikalen oder basolateralen Plasmamembran von Epithelzellen lokalisiert sind, wurden Bindungsstudien mit rekombinant exprimiertem sAPP (sAPPrec) an polaren FRT und MDCK-Zellen durchgeführt. Analyse der Bindung mit einem sAPPrec-spezifischen Antikörper zeigte, dass sAPP ausschließlich an der apikalen Plasmamembran beider Zelllinien bindet. Da die Sekretion des sAPP in FRT-Zellen ebenso apikal erfolgt, ist in dieser Zelllinie eine autokrine Regulation durch sAPP vorstellbar, was auch durch vorherige Ergebnisse angedeutet wurde [Pietrzik et al. 1998]. Für MDCK-Zellen, die sAPP basolateral sezernieren und apikal binden, muss ein anderer Regulationsmechanismus vorliegen. Es könnte sich um parakrine Regulation handeln, was jedoch noch bestätigt werden muss.
Fazit: In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal gezeigt, dass tetramere Adaptor-ProteinKomplexe eine Rolle im intrazellulären Transport von APP spielen. In diesem Zusammenhang wurde die Funktion des AP-4-Komplexes in einer Kollaboration analysiert. Es wurde gezeigt, dass AP-1A und AP-1B eine Rolle im Transport von APP spielen. Eine Funktion von AP-4 im Transport von APP ist nach den vorliegenden Ergebnissen unwahrscheinlich. Untersuchungen zur APP-Sortierung in verschiedenen Epithelzelllinien zeigten, dass die Hypothese der Unabhängigkeit von APP-Transport und sAPP-Sekretion als genereller Mechanismus angesehen werden kann. Durch Analyse der sAPP-Bindung an polaren FRT- und MDCK-Zellen wurde erstmals die polare Lokalisation des putativen sAPP-Rezeptors untersucht, was einen ersten Einblick in den Mechanismus der sAPP-vermittelten Regulation in polaren Zellen ermöglichte.
Nierentransplantierte Patienten haben im Vergleich zu einer altersgleichen Bevölkerung ein 10-fach erhöhtes Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben. Graff et al fanden in einer dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchung heraus, dass Thrombozyten nierentransplantierter Patienten unter immunsuppressiver Monotherapie voraktiviert sind, verglichen zu einer aus Hypertonikern bestehenden Kontrollgruppe. Des weiteren scheinen „neuere“ Immunsuppressiva wie Tacrolimus (TAC) Thrombozytenaktivierungsmarker weniger stark zu beeinflussen als „ältere“ wie Cyclosporin (CsA). Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss einer antithrombozytären Therapie mit Clopidogrel bei nicht antiaggregatorisch vorbehandelten nierentransplantierten Patienten – Gruppe 1 (TAC, n=17) und Gruppe 2 (CsA, n=17) und nierentransplantierten Patienten mit ASS-Dauermedikation – Gruppe 3 (TAC, n=15) und Gruppe 4 (CsA, n=18), welche im Rahmen der Studie auf Clopidogrel umgestellt worden sind, herauszufinden. Alle Patienten wurden vor (V1) und nach einer vierwöchigen Clopidogrel – Therapie (V2) untersucht. Hierzu wurden Parameter, die eine Thrombozytenaktivierung widerspiegeln wie der Degranulationsmarker CD62, der aktivierte GPIIb/IIIa-Rezeptor (PAC1) sowie die Bildung von Plättchen-Leukozyten Aggregaten (CD41) untersucht. Plättchen-Leukozyten Aggregate (PLAs) akkumulieren an Orten mit Gefäßverletzungen und tragen so zu Entzündungsreaktionen und Thrombosen bei. Die Thrombozytenfunktion (CD62, PAC1) und die Formation von PLAs (CD41, CD11b) wurden vor Beginn der Clopidogrel – Therapie (V1, Gruppe 3 und 4 unter ASS – Therapie) sowie nach vierwöchiger Clopidogrel – Behandlung (V2) durchflusszytometrisch und aggregometrisch untersucht. Bei V1 wiesen CsA behandelte Patienten (Gruppe 2) signifikant (p<0,05) höhere Thrombozytenaktivierungsmarker auf als mit TAC behandelte Patienten: CD62 (185 [112-223] vs. 110 [84-173], median [1Q-3Q]), PAC1 (27 [26-38] vs. 15 [12-35]) und PLA (430 [342-769] vs. 237 [177-510]). Nach vierwöchiger Clopidogrel – Therapie (V2) kam es zu einer signifikanten Reduktion der untersuchten Parametern: CD62 (95 [82-123] Gruppe 2, 71 [56-94] Gruppe 1), PAC1 (15 [8-22] Gruppe 2, 12 [3-15] group 1), PLA (269 [225-472] Gruppe 2, 194 [159-275] Gruppe 1). Bei nierentransplantierten Patienten mit vorheriger ASS – Comedikation (Gruppe 3 und 4) konnte hinsichtlich der Thrombozytenaktivierung zwischen CsA und TAC bei V1 kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Es ließ sich allerdings ein Trend zugunsten TAC ablesen: CD62 (165 [96-289] vs. 111 [73-156]), PAC1 (19 [12-39] vs. 14 [8-32]), und PLA (437 [232-852] vs. 282 [164-471]). Die Umstellung von ASS auf Clopidogrel führte bei CsA behandelten Patienten (Gruppe 4) zu einer signifikanten Reduktion von CD62, PAC1 und der Formation von PLAs bei V2. TAC behandelten Patienten zeigten dagegen nur eine signifikante Abnahme des PAC1-Markers; für CD62 und PLAs wurden zwar bei V2 niedrigere Werte als bei V1 gemessen, allerdings erreichten die Unterschiede keine statistische Signifikanz: CD62 (90 [45-139] Gruppe 4, 67 [51-116] Gruppe 3), PAC1 (11 [7-19] Gruppe 4, 10 [5-20] Gruppe 3), PLA (285 [186-470] Gruppe 4, 250 [143-298] Gruppe 3). Zusammenfassend lässt sich ableiten, dass CsA die Thrombozytenaktivierung sowie die Formation von PLAs stärker negativ beeinflusst als TAC. Clopidogrel scheint diesen Vorgang effektiver als Aspirin zu hemmen.
Immunsuppressiva sind essentiell für die allogene Organtransplantation. Graff et al konnten in drei vorangegangenen Studien zeigen, dass Immunsuppressiva zu einer verstärkten Thrombozytenaktivierung führen. Diese ist für die verschiedenen Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt. Eine verstärkte Thrombozytenaktivierung könnte zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen. Insbesondere bei nierentransplantierten Patienten ist das kardiovaskuläre Risiko ohnehin deutlich erhöht. Es stellt sich die Frage ob diese medikamentös induzierte Plättchenaktivierung als Ko-Faktor kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten anzusehen ist. Im Vorfeld dieser Studie wurden in den Studien NTX, RAPA und PLANT bei insgesamt 176 nierentransplantierten Patienten mit einer Mono-Immunsuppression flowzytometrische Plättchenfunktionsmessungen durchgeführt, dabei wurden insbesondere der Degranulationsmarker CD62 und der aktivierte GP IIb/IIIa-Rezeptor PAC-1 gemessen. Diese Ergebnisse wurden in Relation zum Mittelwert der jeweiligen Kontrollgruppen gesetzt: Messwert(Patient) / Mittelwert(Gesunde_Kontrolle) Diese relativen Plättchenfunktionswerte waren zwischen den Studien vergleichbar. Des Weiteren wurden epidemiologische Eckdaten und klinische Endpunkte bis zu 5 Jahre nach der Thrombozytenmessung erfasst, im Mittel 3,7 Jahre. Aufgrund des Studiendesigns der vorangegangenen Studien wurde hier ein Kollektiv mit relativ niedrigem kardiovaskulärem Risiko untersucht, jedoch sollte durch diese Reduktion klassischer Risikofaktoren der Einfluss der Plättchenaktivität besser sichtbar sein. Die retrospektive Analyse untersuchte ob die Plättchenfunktionsparameter CD62 und PAC-1 als prädiktiver Marker für kardiovaskuläre Ereignisse geeignet sind. Insgesamt traten seit den Messungen 21 kardiovaskuläre Ereignisse auf, davon 9 akute. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Werten bei Patienten mit Ereignissen und denen ohne Ereignis: Bei CD62 (baseline) lag der Mittelwert bei 2,82±1,9 mit Ereignis vs. 2,73±1,47 ohne, für PAC-1 bei 1,76 ±1,97 vs. 1,93±1,53. Nach Aktivierung mit TRAP lag der Mittelwert für CD62 bei Ereignispatienten bei 1,57±0,88 vs. 1,76±0,83, für PAC-1 bei 1,56±1,65 vs. 1,44±1,04. In einem weiteren Schritt wurden die Patienten nach dem Ausmaß der Plättchenaktivierung klassifiziert, als Cut-Off-Werte wurden die Mittelwerte und Mediane der jeweiligen Plättchenfunktion aller Patienten gewählt, ferner noch willkürlich eine 3- bzw 5-fache Aktivierung gegenüber den gesunden Kontrollen. Hierbei wurden in den Gruppen mit hohen Funktionswerten nicht signifikant mehr Ereignisse beobachtet als in den Gruppen mit niedrigen Werten. In einer daraufhin durchgeführten Time-to-event-Analyse nach Kaplan-Meyer zeigte sich allerdings für CD62 (baseline) > 5 ein früheres Eintreten kardiovaskulärer Ereignisse, im Mittel 47,6 vs. 69,9 Monate, p = 0,05. Als Risikofaktoren in dieser Studie erwiesen sich insbesondere das Alter und das Alter bei Transplantation, letzteres erwies sich in einer logistischen Regressionsanalyse als der wichtigster Faktor. Dies ist nach unserem Wissen die erste Untersuchung, die den prädiktiven Wert von Thrombozyten-gebundenem CD62 sowie von PAC-1 für kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert. Es ergibt sich kein Hinweis, dass diese Marker einen prädiktiven Wert haben. Somit erscheint auch eine direkte pharmakologische Beeinflussung der Thrombozytenfunktion oder eine Veränderung der Immunsuppression nicht wegweisend, um die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten Patienten zu senken.
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FTY720, ein synthetisches Sphingosin Analogon von Myriocin, ist ein neuartigerImmunomodulator, der in vivo Homing und Migration von Lymphozyten moduliertund hierbei die Immunantwort in verschiedenen Transplantations- undAutoimmunmodellen hemmt. Zudem konnte in aktuellen Untersuchungen einausgeprägter Anti-Tumor-Effekt von FTY720 in mehreren Krebszelllinien,einschließlich Leukämie-, Lymphoma- und Glioma-Zellen dargelegt werden. In vitroVersuche zeigten, dass FTY720 die Proliferation von malignen Zellen hemmtund/oder Apoptose in Krebszellen induziert. Im Rahmen dieser Dissertationuntersuchten wir zum ersten Mal die biologischen Wirkungen von FTY720 inhumanen Kolonkarzinomzellen.
Zunächst wurde die Auswirkung von FTY720 auf das Wachstumsverhalten von dreiverschiedenen Kolonkarzinomzelllinien (Caco-2, HT-29 und HCT-116) durch dieMessung der Zell-Proliferation mittels BrdU-Einbau und Kristallviolett-Assay sowiederStoffwechselaktivität im MTT-Test ermittelt. Die Behandlung dieser Zelllinienmit steigenden Konzentrationen von FTY720 (6-15 μM) führte zu einer dosis- undzeitabhängigen Verminderung der Zell-Überlebensrate. Zur Charakterisierung dieserHemmung der Proliferation untersuchten wir mit Hilfe von Western blot Analysen dieExpression wichtiger Faktoren der Zellzykluskontrolle in Caco-2-Zellen unterWirkung von FTY720. Dabei konnten wir zeigen, dass die Expression des Cdk-Inhibitor p27Kip1 hochreguliert wird, während die von Cyclin D1 und Cdk4 starkreduziert werden, was auf einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase hindeutet. Dienachfolgende Untersuchung hinsichtlich einer Induktion von Apoptose zeigte eineSteigerung der DNA-Fragmentierung nach Behandlung mit FTY720, begleitet voneiner Zunahme der Bax/Bcl-2-Ratio als Zeichen einer Aktivierung desmitochondrialen (intrinsischen) Weges, und letztendlich einer Aktivierung vonCaspase-3. Ferner stellten wir fest, dass FTY720 zu einer signifikanten Steigerung derTRAIL-Protein-Expression führt und so möglicherweise Apoptose ebenfalls über denextrinsischen Signalweg vermittelt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass der Anti-Tumor-Effekt von FTY720 mit einer Hemmung der Phosphorylierung vonp44/42MAPK, terminalem Stellglied des Ras/MAPK-Signalweges, und einer Induktion der Expression von PTEN, einem negativem Regulator des PI3K/Akt-Signalweges,einhergeht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass FTY720 in vitro im kolorektalen Karzinomeinen ausgeprägten Anti-Tumor-Effekt besitzt, welcher durch eine Inhibition desZellwachstums über einen G1-Zellzyklusarrest und eine Induktion der Apoptose überden extrinsischen und den intrinsischen Weg vermittelt wird.
Ziel. Lokoregionäre Rezidive sind der Hauptgrund für ein Therapieversagen nach primärer multimodaler Behandlung von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (SCCHN). Wir verglichen die Effektivität und Toxizität von Cisplatin oder Cetuximab simultan zur Re-Bestrahlung (ReRT) bei inoperablen SCCHN-Rezidiven. Ein prognostischer Score sollte auf Grundlage verschiedener klinischer und pathologischer Faktoren etabliert werden.
Patienten und Methoden. 66 Patienten mit in vorbestrahlten Regionen rezidivierten SCCHN wurden von 2007 bis 2014 simultan mit Cetuximab (n=33) oder cisplatin-basierter Chemotherapie (n=33) re-bestrahlt. Die Toxizität wurde wöchentlich sowie bei jedem Nachsorgetermin erfasst. Klinische Untersuchung, Endoskopie, CT- oder MRT-Untersuchungen wurden zur Beurteilung des Therapieansprechens und der Krankheitskontrolle eingesetzt.
Ergebnisse. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 18,3 Monaten betrug das 1-Jahres-Überleben (OS) für ReRT mit Cetuximab 44,4% und mit cisplatin-basierter Chemotherapie 45,5% (p=0.352). Die lokalen Kontollraten nach einem Jahr waren jeweils 46,4% und 54,2% (p=0.625); die Raten an Metastasenfreiheit 73,6% und 81% (p=0.842). Hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 kam in der Cisplatin-Gruppe häufiger vor (p<0.001), dagegen trat Schmerz ≥ Grad 3 in der Cetuximab-Gruppe häufiger auf (p=0.034). Ein physiologischer Hb-Wert und ein längeres Intervall zwischen primärer RT und ReRT erwiesen sich als signifikante prognostische Faktoren für das OS (multivariat: p=0.003 und p=0.002). Die Rezidivlokalisation sowie das GTV zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das OS in der multivariaten Analyse (p=0.160 und p=0.167). Ein auf Grundlage dieser Variablen konstruierter Prognose-Score (0 bis 4 Punkte) zeigte signifikante Überlebensunterschiede: 1-Jahres-OS für 0/1/2/3/4 Prognosepunkte: 10%, 38%, 76%, 80% und 100% (p<0.001).
Schlussfolgerung. Sowohl Cetuximab- als auch Cisplatin-basierte ReRT für SCCHN-Rezidive sind gut durchführbare und effektive Behandlungsoptionen mit vergleichbaren Ergebnissen bezüglich Tumorkontrolle und Überleben. Die akuten Nebenwirkungen könnten gering variieren. Unser Prognose-Score könnte zur Identifizierung der für ReRT geeigneten Patienten sowie zur Stratifizierung in künftigen klinischen Studien dienen.
Plagiarismus in der Medizin wird im Ausland im letzten Jahrzehnt zunehmend erforscht,
nicht so in Deutschland. Prominente Plagiatsfälle auch außerhalb der Medizin stellen darüber
hinaus grundlegende Fragen an die Qualität von Wissenschaft. Plagiarismus und
unethisches Verhalten in der Wissenschaft werden in diesem Arbeitspapier im Kontext
des grundlegenden institutionell-organisatorischen Wandels des Wissenschafts- und
Hochschulsystems durch die Übertragung von Konzepten des New Public Management
(NPM) auf die Governance des Hochschul- und Wissenschaftssystems diskutiert. Möglichkeiten
und Grenzen verschiedener Strategien zum Umgang mit Plagiarismus werden
vorgestellt. Dabei wird insbesondere auf die Verwendung von Plagiats-Software eingegangen.
Die Verwendung einer Software-Lösung im Fachbereich Humanmedizin wird aus
verschiedenen Gründen kritisch eingeschätzt. Erste Ergebnisse aus einer empirischen
Studie zum Plagiarismus von Studierenden zeigen ebenfalls, dass der Prävention von
Plagiaten durch Aufklärung und Ausbildung mehr Beachtung geschenkt werden muss. Auf
Grundlage der theoretischen Überlegungen, Recherchen und der eigenen empirischen
Erhebungen werden Bausteine für einen systematischen Umgang mit Plagiarismus für die
Hochschulmedizin entwickelt.