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Untersuchung von long non-coding RNA im Entzündungsmodell mit mesenchymalen Stamm-/Stromazellen
(2022)
Entzündungsprozesse sind essentiell zur Abwehr exogener und endogener Pathogene sowie bei der Geweberegeneration. Ihre Dysregulation ist an unzähligen Krankheitsprozessen beteiligt. Die Auslösung einer Entzündung ist besonders gut untersucht bei Toll-like Rezeptoren, die Strukturen von Mikroorganismen erkennen können und durch Signalkaskaden beispielsweise ΝF-κB aktivieren. LncRNAs regulieren die Genexpression und wurden dabei bereits im Rahmen von Entwicklung, Proliferation, Karzinogenese und Entzündung nachgewiesen. ASC sind für die regenerative Medizin aufgrund ihrer einfachen Gewinnung und ihrer Differenzierbarkeit höchst interessant. Zudem haben sie einen Einfluss auf inflammatorische Prozesse. Daher könnte es relevant sein, welche Rolle lncRNAs während Entzündungsprozessen bei ASC spielen. Daraus könnten sich auch potentielle Ansätze für Diagnostik und Therapie entwickeln.
Es wurde ein Entzündungsmodell mit ASC etabliert, welche mit Bakterientoxinen stimuliert wurden. Das Modell wurde mit einem im nephrologischen Labor etablierten Modell mit renalen Epithelzellen hinsichtlich der Entzündungsantwort verglichen. Diese Entzündungsantwort wurde anhand der Zytokinproduktion auf mRNA- und Proteinebene quantifiziert. Anschließend erfolgte eine RNA-Sequenzierung und Vergleich der RNA bei stimulierten und nicht-stimulierten ASC. Die detektierten veränderten lncRNAs wurden mittels qPCR validiert. Zuletzt wurde durch knockdown einer ausgewählten lncRNA versucht, Einfluss auf die Entzündungsprozesse zu nehmen.
Die vorgelegte Arbeit zeigt deutlich, dass ASC eine stärkere Entzündungsantwort als renale Epithelzellen zeigen. Als Mittelweg aus maximaler Entzündungsantwort und realistischen Stimulationsbedingungen wurde eine Stimulation mit 10 ng/ml LPS für 4 h gewählt. Nach der RNA-Sequenzierung zeigte die funktionelle Analyse der veränderten codierenden RNA Hinweise auf Entzündungsprozesse, Zellmigration, Chemotaxis, Differenzierung, Proliferation sowie Alkoholismus, Atherosklerose, Diabetes mellitus und Insulinresistenz. Diese Ergebnisse lassen sich mit dem aktuellen Stand der Forschung in Einklang bringen und legen die Bedeutung von Entzündung und ASC in diesen Bereichen dar. Bei den lncRNAs ergab die Sequenzierung insgesamt 48 expressionsveränderte Transkripte, H19 konnte hierbei erfolgreich validiert werden. Diese lncRNA war im Rahmen der LPS-induzierten Entzündung expressionsvermindert. Aufgrund donorspezifischer Einflussfaktoren auf die Genexpression bei ASC wie Körpergewicht und Morbidität sowie allgemeiner interindividueller Schwankung der Expression von lncRNA sind aber weitere Untersuchungen zur Detektion relevanter lncRNAs erforderlich. Die Transfektionsversuche zeigten Hinweise darauf, dass der H19-knockdown möglicherweise die LPS-vermittelte Entzündungsantwort bei ASC verstärkt.
Zusammenfassend wurde ein Modell zur Untersuchung von lncRNA bei LPS-induzierter Inflammation in ASC etabliert sowie im Rahmen dessen H19 als relevante lncRNA detektiert, die den Ausgangspunkt für weitere Forschung darstellt.
Erhöht die Gabe intravenöser Tranexamsäure die Wahrscheinlichkeit für thromboembolische Ereignisse?
(2022)
Hintergrund: Tranexamsäure (TXA) ist ein Antifibrinolytikum, welches Blutungen effizient reduzieren kann. Auf Grund des Wirkmechanismus bestehen jedoch Bedenken, dass TXA zu einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse (TE) führen könnte.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung eines möglichen Zusammenhanges zwischen der Applikation intravenöser (iv) TXA und dem Auftreten von TE sowie der Mortalität. Ebenfalls soll ein möglicher Dosis-abhängiger Effekt untersucht werden.
Methoden: Es erfolgte eine systematische Suche der MEDLINE Datenbank und des Cochrane Central Register of Controlled Trials. Berücksichtigt wurden alle randomisiert kontrollierten Studien bis inklusive 2020, welche iv TXA mit Placebo oder einer Kontrollgruppe ohne Intervention verglichen. Die eingeschlossenen Studien sind in englischer, deutscher, spanischer oder französischer Sprache publiziert. Übergeordnete Endpunkte waren die Summe aller TE sowie die
Gesamtmortalität. Zusätzlich wurden die Endpunkte venöse Thrombosen, Lungenembolien, venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), Myokardinfarkte, Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken, Mesenterialischämien, arterielle Verschlüsse, blutungsassoziierte Mortalität sowie nicht-blutungsassoziierte Mortalität untersucht. Anhand der „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“ (PRISMA) wurden die vorliegende Metaanalyse, Subgruppen- und Sensitivitätsanalyse erstellt. Als Effektstärkemaß wurde die Risikodifferenz (RD) berechnet. Für den primären Endpunkt der Summe aller TE erfolgten zusätzliche Sensitivitätsanalysen zur Berechnung des Risikoquotienten (RR). Eine Metaregressionsanalyse wurde zur Untersuchung eines dosisabhängigen Effektes durchgeführt. Das Bias-Risiko der eingeschlossenen Studien wurde anhand des Cochrane Risk of Bias Tool bewertet.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 216 Studien in die vorliegende Metaanalyse eingeschlossen. Die Summe aller TE betrug 1020 (2,1%) in der TXA-Gruppe und 900 (2,0%) in der Kontrollgruppe. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen iv TXA und dem Risiko für die Summe aller TE (RD = 0,001; 95%-Konfidenzintervall (CI): -0,001 bis 0,002; P = 0,49) sowie für venöse Thrombosen, Lungenembolien, VTE, Myokardinfarkte oder -ischämien und Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken. Die Sensitivitätsanalyse für die Summe aller TE zur Berechnung des RR zeigte keine Assoziation mit iv TXA, weder unter Ausschlussder Studien ohne TE (RR = 1,03; 95%CI: 0,95 bis 1,12; P = 0,52) noch unter Einschluss dieser Studien (RR = 1,02; 95%CI: 0,94 bis 1,11; P = 0,56). Die Sensitivitätsanalyse der Studien mit einem geringen Selektionsbias zeigte ein vergleichbares Ergebnis. Die Sensitivitätsanalyse mit Patienten mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko fand keine Assoziation zwischen iv TXA und TE (RD = 0,000; 95%CI: -0,008 bis 0,009; P = 0,95). Die Subgruppenanalyse von Studien mit bis zu 99 Patienten, 100 bis 999 Patienten und 1.000 oder mehr Patienten zeigte keine Assoziation zwischen iv TXA und der Summe aller TE. Die Gabe von iv TXA war mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität (RD = -0,007; 95%CI: -0,012 bis -0,004; P < 0,001) und der blutungsassoziierten Mortalität verbunden. Für die nicht-blutungsassoziierte Mortalität zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang. Eine Metaregression mit 143 Interventionsgruppen fand keinen Zusammenhang zwischen der TXA-Dosierung und dem Risiko für VTE.
Diskussion: Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass keine Assoziation zwischen iv TXA und TE besteht. Die Sensitivitätsanalysen konnten dieses Ergebnis bestätigen. Die Metaregressionsanalyse fand keinen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen iv TXA und VTE. Gleichzeitig wird die Gesamtmortalität durch TXA signifikant reduziert. Die vorliegende Analyse unterstützt die sichere Anwendung von iv TXA und legt einen wahrscheinlichen Überlebensvorteil nahe. Die Subgruppenanalysen der neurologischen Patienten lieferten uneindeutige Ergebnisse, weshalb der Nutzen von iv TXA für dieses Patientenkollektiv unklar bleibt.
Der Artikel „Longitudinal changes in cortical thickness in adolescents with autism spectrum disorder and their association with restricted and repetitive behaviors“ von Bieneck et al. (2021), veröffentlicht in „Genes“, beschäftigt sich mit der Frage nach einem Zusammenhang zwischen der intra-individuellen Entwicklung der Kortexdicke von Adoleszent*innen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und der Schwere restriktiver und repetitiver Verhaltensweisen (restricted and repetitive behaviors = RRB) im Verlauf dieser Lebensphase. Darüber hinaus untersuchen wir potentielle Anreicherungen von Genen, bei denen eine Assoziation mit ASS bekannt ist, in entsprechenden Hirnregionen mit abweichender Entwicklung der Kortikalen Dicke (Cortical Thickness = CT). Ziel der Studie ist es mikroskopische und makroskopische Ätiologien der ASS miteinander zu verknüpfen und diese entsprechenden klinischen Phänotypen zuzuordnen.
Die Basis dieser Forschungsarbeit bilden Daten, die im Rahmen einer longitudinalen Studie zur Gehirnentwicklung bei ASS während der Adoleszenz an der Kinder- und Jugendpsychiatrie des Universitätsklinikums in Frankfurt erhoben worden sind. Die Stichprobe setzt sich zusammen aus insgesamt 70 Proband*innen im Alter zwischen 11 und 18 Jahren zum ersten Testzeitpunkt (T1), davon N=33 mit diagnostizierter ASS und N=37 neurotypische Kontrollen. Alle Proband*innen erhalten im ersten Jahr (T1) einen strukturellen Magnetresonanztomographie-Scan (sMRT), der im Abstand von zwei Jahren (T2) wiederholt wird. Die Quantifizierung der Symptomschwere erfolgt in beiden Gruppen mittels eines klinischen Fragebogens zu restriktivem und repetitivem Verhalten an beiden Messzeitpunkten (T1, T2).
Die sMRT-Scans durchlaufen für die Auswertung ein Softwarepaket, um eine virtuelle Rekonstruktion der kortikalen Oberfläche von jedem T1-gewichteten Bild abzuleiten. Die Software gibt die intraindividuelle Veränderung der CT an jedem Vertex an. Mittels statistischer Analysen unter Verwendung eines generalisierten linearen Modells (GLM) werden Vertex-weise Unterschiede in der Veränderung der CT zwischen beiden Gruppen herausgearbeitet und mit der Änderung der Symptomschwere von RRBs korreliert.
Der dritte Schritt der Analyse umfasst die Auswertung potentieller genetischer Korrelate atypischer CT-Entwicklung der Adoleszent*innen mit ASS. Hierfür wird ein Hirnatlas (Allen Human Brain Atlas) hinzugezogen, der Informationen zur räumlichen Verteilung der Expression von Genen im menschlichen Cortex enthält. Dieser wird mit den Hirnregionen, die eine abweichende Veränderung der CT in Autist*innen zeigen, abgeglichen, und eine entsprechende Liste an Genen wird abgeleitet. Es folgt eine Analyse dieser Genliste im Hinblick auf Anreicherungen von Genen, die in Verbindung mit ASS stehen. Dieser Vorgang wird mit den Hirnregionen wiederholt, die eine Korrelation der abweichenden CT-Entwicklung mit der Veränderung der Symptomschwere von RRBs in den autistischen Teilnehmenden zeigen. Die daraus gewonnene Genliste wird auf eine vermehrte Anreicherung (i.e. Enrichment) von Genen untersucht, die in Verbindung mit restriktivem und repetitivem Verhalten stehen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine signifikant verminderte Abnahme der CT in verschiedenen Hirnregionen von Personen mit ASS, die funktionell mit autistischen Symptomen und Verhaltensweisen gekoppelt sind. Eben diese Regionen zeigen zudem eine vermehrte Anreicherung von Genen, die ebenfalls eine Assoziation mit ASS aufweisen. Eine Verbindung von strukturellen und klinischen Parametern zeigt sich durch die Korrelation abnehmender CT in bestimmten Hirnregionen mit einer verminderten Schwere restriktiver und repetitiver Verhaltensweisen im Verlauf.
Diese Untersuchungen weisen auf Verbindungen des neuroanatomischen Parameters CT mit genetischen Grundlagen der ASS hin und zeigen einen Zusammenhang dieser Korrelationen mit unterschiedlichen Ausprägungen des klinischen autistischen Phänotyps.
Knochendefekte sind ein häufig anzutreffendes Krankheitsbild mit multiplen Ursachen wie zum Beispiel Trauma, Infektion und Tumore. Besondere Aufmerksamkeit bedürfen dabei Knochendefekte kritischer Größe (CSD). Diese sind definiert als ein Knochendefekt, der trotz adäquater Stabilisierung in der Lebzeit des Patienten nicht abheilen wird. Gerade diese sind in der Versorgung sehr zeit- und geldintensiv und stellen eine große Belastung für den Patienten dar. Trotz deren Häufigkeit finden sich nur Behandlungsverfahren, die mit signifikanten Nachteilen einhergehen. Daher ist gerade in der Behandlung von CSD weitere Forschung und die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten nötig. Ein gut belegtes und klinisch erfolgreich angewandtes Verfahren stellt die Masquelet-Technik dar, welche ein zweizeitiges Verfahren ist, bei dem zunächst in einer ersten OP der Defekt ausgiebig durch Debridieren und die Zugabe von Antibiotika vorbereitet wird und anschließend mit einem Spacer aus Knochenzement und einem geeigneten Osteosyntheseverfahren stabilisiert wird. Über mehrere Wochen bildet sich nun eine Biomembran, die Masquelet-Membran, um den Spacer, welche in einer zweiten OP eröffnet wird. Daraufhin wird der Spacer entfernt und zum Beispiel mit autologem Knochen aus dem Beckenkamm gefüllt. Dann wird die Membran wieder verschlossen und der Defekt kann abheilen. Mit diesem Verfahren können auch große Defekte versorgt werden und in der Literatur finden sich Erfolge bei bis zu 25cm langen Defekten. Limitierungen finden sich hier in der Verfügbarkeit von autologem Knochenmaterial. Hier kann mit synthetischen Knochenersatzstoffen, wie zum Beispiel β-TCP, oder xenogenen Materialen zum Beispiel vom Rind gearbeitet werden. Einen weiteren großen Nachteil sahen wir jedoch in der Notwendigkeit einer zweiten OP. Dies setzt den Patienten erneut dem Operations- und Narkoserisiko aus, ist mit erneuten Schmerzen verbunden und führt zu verlängerten Krankenhausaufenthalten mit gesteigerten Kosten. Um dies zu umgehen, wurde in dieser Arbeit die Masquelet-Membran durch eine Membran aus dezellularisierter humaner Dermis (Epiflex) ersetzt, welche bereits erfolgreich bei der Behandlung größerer Bauchwanddefekte eingesetzt wird. So könnte man in einer einzigen OP den Defekt mit der Dermis umhüllen und direkt mit dem gewünschten Knochenersatzmaterial füllen. Hypothese war, dass eine Defektumhüllung mit Epiflex die Defektheilung vergleichbar zur induzierten Membran unterstützt. Eine weitere Fragestellung dieser Arbeit war, ob durch den Einsatz von mononukleären Zellen des Knochenmarks (BMC) die Knochenheilung zusätzlich verbessert werden kann. Zu diesem Zweck wurden sechs Gruppen aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten gebildet, welche einen 1 cm starken Defekt im Femur gesetzt bekamen. Die Gruppen 1 und 2 wurden mit dem Masquelet-Verfahren, Gruppe 1 ohne und Gruppe 2 mit Zugabe von BMC, behandelt. Die Gruppen 3 bis 6 wurden mit dem einzeitigen Verfahren unter Verwendung der Dermis als Defektumhüllung und verschiedenen Kombinationen von BMC in einer einzigen OP behandelt. Nach 8 Wochen wurden die operierten Femora, inklusive jeweils eines nicht operierten Referenzfemur pro Gruppe explantiert und histologisch aufgearbeitet. Mittels der MOVAT Färbung wurde die Knochenneubildung im Defekt und die histologische Transformation der Membran in knöchernes Gewebe beurteilt. Es konnte ein signifikanter knöcherner Umbau der Epiflex-Membran beobachtet werden. Da mit der Epiflex-Membran ein Fremdkörper in den Organismus eingebracht wurde, wurde auch das Inflammationsgeschehen anhand histologischer Färbungen für Monozyten/Makrophagen (CD68) sowie für Granulozyten (CAE) beurteilt. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Verfahren. Allerdings konnte eine unterschiedliche Verteilung der Immunzellen nachgewiesen werden. Abschließend wurde anhand von immunhistologischen α-SMA und vWF-Färbungen die Vaskularisierung im Defekt beurteilt. Die Epiflex-Membran wurde in gleichem Maße wie die induzierte Membran von Gefäßen durchdrungen. Dabei wuchsen häufig Gefäße aus dem umliegenden Muskelgewebe in den Defekt ein. Die zusätzliche Transplantation von BMC, welche eine zusätzliche Variable in dieser Arbeit darstellten, beeinflusste die Knochenheilung positiv. In Gruppen mit zusätzlichen BMC wurde geringere Inflammation und eine verbesserte Verknöcherung im Defektbereich beobachtet. Die Gefäßdichte wurde durch zusätzliche BMC jedoch nicht erhöht. Abschließend lässt sich aus den Ergebnissen schließen, dass der Ersatz der Masquelet-Membran durch die einzeitige Versorgung mit einer humanen dezellularisierten Dermis zu mindestens gleichwertigen Ergebnissen im Vergleich zur zweizeitigen induzierten Membrantechnik nach Masquelet führt.
Hintergrund und Fragestellung: Für Menschen mit Depression gestaltet sich der Zugang zu adäquater Versorgung oft schwierig. Sie müssen sich in einer äußerst komplexen Versorgungslandschaft mit vielen Behandlungsoptionen und verschiedenen Anlaufstellen orientieren, sind aber aufgrund der Depressionssymptome teilweise nicht in der Lage, sich selbst aktiv um ihre Behandlung zu kümmern. Für Frauen der ersten Einwanderergeneration konnte gezeigt werden, dass diese zwar mindestens ebenso häufig an Depression erkranken wie Menschen ohne Migrationshintergrund, aber nicht im gleichen Maße an Versorgungsangeboten teilhaben wie die restliche Bevölkerung. Ziel ist es daher, mehr darüber zu erfahren, wie Migrantinnen den Zugang zu Versorgung bei Depression erleben und welche Schwierigkeiten und Verbesserungswünsche sie haben. Es sollen konkrete Ansatzpunkte zur Verbesserung der Versorgung aufgezeigt werden.
Methodisches Vorgehen: Es wurden zwölf teilstrukturierte qualitative Einzelinterviews mit Migrantinnen der ersten Einwanderergeneration geführt, die aufgrund von Depression in Deutschland behandelt wurden. Die Auswertung der Interviews erfolgte mittels qualitativer Inhaltsanalyse.
Ergebnisse: Die Teilnehmerinnen beschreiben zahlreiche Unsicherheiten und Ängste beim Versorgungszugang, den sie als zu schwierig, kompliziert und langwierig erleben. Konkrete Schwierigkeiten sind fehlendes Wissen zu Depressionssymptomen und Behandlungsoptionen, der Umgang mit Stigmatisierung und Vorurteilen, mangelnde Behandlungskoordination und Beratung insbesondere beim Zugang zu ambulanter Psychotherapie, lange Wartezeiten sowie Verständigungsschwierigkeiten. Die Teilnehmerinnen wünschen sich bessere Beratung und Informationsmöglichkeiten zu geeigneten Behandlungsoptionen, niedrigschwelligere Behandlungsangebote, sprachliche Unterstützung insbesondere zu Beginn der Behandlung sowie Aufklärungskampagnen zum Thema Depression für die breite Öffentlichkeit.
Diskussion: Beim Versorgungszugang von Migrantinnen mit Depression besteht Verbesserungsbedarf. Die beschriebenen Schwierigkeiten und Wünsche sollten bei der Planung von Versorgungsangeboten und bei der Behandlung stärker berücksichtigt werden. Konkrete Ansatzpunkte für eine bessere Versorgung sind entstigmatisierende, öffentlichkeitswirksame Informationskampagnen zu den Symptomen und der Behandlung von Depression sowie muttersprachliche Informationsmaterialien für Patientinnen und Patienten zu Depression, den Versorgungsangeboten und den relevanten Grundlagen des Gesundheits- und Sozialsystems. Auch sprachliche Unterstützung im Einzelfall, etwa durch professionelle Sprachmittlerdienste, sollte bei Bedarf ermöglicht werden. Darüberhinaus sind individuelle Unterstützungsangebote bei der Behandlungskoordination und beim Zugang zu ambulanter Psychotherapie nötig sowie mehr Aufmerksamkeit und Einfühlungsvermögen der Behandlerinnen und Behandler für individuell bestehende Vorbehalte und Ängste von Personen mit Migrationshintergrund.
Hintergrund: Die Endometriose und die Infertilität sind beide Erkrankungsbilder, die häufig miteinander assoziiert sind. So werden Literaturen zur Folge bei mindestens 30% der Endometriose Patientinnen eine Sterilität diagnostiziert, während wiederum bei etwa 25 - 50% der Patientinnen eine Endometriose als Hauptursache des unerfüllten Kinderwunsches erkannt wird. Die Laparoskopie dient bei Patientinnen mit Endometriose als wichtiger invasiver Eingriff, der entweder zu diagnostischen Zwecken im Sinne einer Ursachenabklärung dient und / oder zu therapeutischen Zwecken bei bereits bestätigter Endometriose assoziierter Infertilität durchgeführt wird.
Problemstellung und Zielsetzung: Anhand des laparoskopischen Befundes, z.B. durch das Erfassen des rASRM Scores bei Endometriose, kann Patientinnen im Voraus keine zuverlässige Aussage über die Chance auf eine postoperative Schwangerschaft geäußert werden. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit ist es, den Erfolg der laparoskopischen Behandlung bei Endometriose assoziierter Infertilität unter Einbezug von Patientencharakteristika, des intraoperativen Befundes, operativer Verfahren sowie der postoperativen Fertilitätsbehandlung zu beurteilen. Auf diese Weise soll den Frauen geholfen werden, im Voraus bzw. nach laparoskopischer Behandlung der Endometriose die Chance auf eine postoperative Schwangerschaft besser abzuschätzen. Es sollen somit Faktoren ermittelt werden, die die postoperative Fertilität protektiv oder ungünstig beeinflussen.
Material und Methoden: In die Studie aufgenommen wurden alle Patientinnen (n=102), die im Zeitraum von 2007 bis 2017 an der Universitätsklinik Frankfurt am Main einen laparoskopischen Eingriff mit der Diagnose einer Endometriose erhalten haben und einen unerfüllten Kinderwunsch von mehr gleich einem Jahr äußerten. Die Datenerhebung erfolgte über die elektronische Patientenakte sowie die telefonische Befragung der Studienteilnehmerinnen zur Patientencharakteristika und der postoperativen Fertilitätsbehandlung. Die statistische Auswertung wurde durch die Nutzung des Log Rank Tests / der Kaplan Meier Methode sowie uni- und multivariater Analysen mittels
Cox Regression durchgeführt.
Ergebnisse: Von den 102 Patientinnen konnten nach einer mittleren postoperativen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten 71 Patientinnen (69,6%) eine Schwangerschaft verwirklichen. Dabei wurden 21,6% der Frauen durch die alleinige Laparoskopie schwanger, während bei 48% der Frauen die Schwangerschaft durch die zusätzliche Nutzung reproduktionsmedizinischer Verfahren erreicht wurde. Die meisten Schwangerschaften ereigneten sich in den ersten 6 bis 12 Monaten nach der Operation. Die mittlere Dauer bis zur Schwangerschaft betrug 10 Monate. Der Log Rank Test zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede in den verschiedenen rASRM Stadien bei der Betrachtung der kumulativen Schwangerschaftsrate (rASRM 1: 83,3%; rASRM 2: 66,7%; rASRM 3: 93,8%; rASRM 4: 37,9%). Die uni- und multivariaten Analysen zeigten, dass die Dauer der Infertilität (Hazard Ratio: 0,85), das Vorkommen von intestinaler Endometriose (Hazard Ratio: 0,26) und ausgeprägten Adhäsionen (Hazard Ratio: 0,45), die Anzahl der Endometriose Lokalisationen (Hazard Ratio:0,82), die Anzahl der laparoskopischen Eingriffe für Endometriose (Hazard Ratio: 0,66) sowie der Voroperationen (Hazard Ratio: 0,75) und das Vorkommen von Endometriose Rezidiven (Hazard Ratio: 0,4) die Chance auf eine Konzeption signifikant ungünstig beeinträchtigen (p< 0,05). Ein protektiver Einfluss auf die Schwangerschaft zeigte sich nur für die Koagulation am Ovar (p= 0,02; Hazard Ratio: 7,74).
Schlussfolgerung: Die laparoskopische Behandlung scheint die Erfüllung des Kinderwunsches positiv zu beeinflussen, zumal fast ¾ der Patientinnen postoperativ schwanger wurden. Höhere Schwangerschaftsraten wurden durch die zusätzliche Nutzung der assistierten Reproduktionstherapie (ART) erreicht. Aus diesem Grund sollten Frauen für eine zusätzliche postoperative ART motiviert werden. Die Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sich bei einem unerfüllten Kinderwunsch früher bei ihrem Arzt vorstellen sollten. Denn je länger die Zeit bis zur Operation einer Endometriose assoziierten Infertilität beträgt, desto schlechter ist die Chance auf eine postoperative Schwangerschaft (p= 0,02). Endometriosezysten am Ovar sowie deren Entfernung schränken die klinische Fertilität nicht signifikant ein. Die Anzahl der laparoskopischen Eingriffe sowie der abdominellen Voroperationen scheinen ein wichtigerer, ungünstiger Faktor in Hinblick auf die Schwangerschaft zu sein (p = 0,04). Außerdem könnte die Koagulation am Ovar eine wichtige Behandlungsmethode bei Endometriose assoziierter Infertilität sein. Diese Operationsmethode sollte durch weitere Studien und eine größere Stichprobe untersucht werden...
Hintergrund: In den vergangenen 10 Jahren wurden an verschiedenen Epilepsiezentren in Deutschland (Bochum, Erlangen, Greifswald, Berlin Brandenburg, Frankfurt Rhein-Main) Projekte entwickelt, die sich mit telemedizinischen Arzt-zu-Arzt-Anwendungen im Bereich der Epilepsieversorgung beschäftigen.
Ziel der Arbeit: Im Folgenden wird ein Überblick über die aktuell laufenden telemedizinischen Projekte in der Epilepsieversorgung in Deutschland gegeben.
Material und Methoden: Die Verantwortlichen der einzelnen Projekte stellen ihr Projekt anhand einer vorgegebenen Struktur dar.
Ergebnisse und Diskussion: In allen Projekten konnte gezeigt werden, dass eine technische Lösung für die telemedizinische Arzt-zu-Arzt Anwendung im Bereich Epileptologie geschaffen werden kann. Die dargestellten Projekte unterscheiden sich zum Teil hinsichtlich des Zieles und der Umsetzung, zum Teil zeigen sich Übereinstimmungen. Perspektivisches Ziel ist es, aus den Erfahrungen der einzelnen Projekte eine gemeinsame Strategie zur Förderung epileptologischer Telemedizin und ihrer Überführung in die Regelversorgung zu entwickeln.
Telemedizinische Arzt-zu-Arzt-Anwendungen in der Epilepsieversorgung können helfen, die spezielle Expertise von neurologischen oder pädiatrischen EpileptologInnen flächendeckend vorzuhalten, da sie es ermöglichen, medizinische Leistung über Distanzen hinweg zu erbringen. Sowohl national als auch international werden hierzu verschiedene Lösungsansätze entwickelt. Herausforderungen begegnet man auf organisatorischer, technischer, rechtlicher und ökonomischer Ebene, sodass die langfristige Perspektive der einzelnen aktuellen Lösungsansätze noch unklar ist. Letztendlich bedarf es der Entwicklung von Betriebsmodellen, bei denen alle Akteure (Konsilgeber, Konsilanforderer, Patient, Kostenträger, Betreiber der telemedizinischen Plattform und ggf. auch die jeweilige Fachgesellschaft) jeweils den spezifischen Nutzen und die Risiken abwägen.
In dieser Arbeit wurden zur Funktionsanalyse gelagerter ThZ zwei ex vivo Messverfahren verwendet, die unterschiedliche Qualitäten der ThZ-Funktion quantifizieren. Die in vitro Aggregationsfunktion der ThZ wurde mittels Multiplate® Analyzer untersucht, die Mitochondrienfunktion mittels Oxyraph-2k.
Der Multiplate® Analyzer ist eine wohl etablierte und gut zugängliche POC-Methode, die zeitnah verlässliche Daten zur ThZ-Aggregationsfähigkeit in Vollblutproben liefert. Von Interesse war zunächst die Frage nach der Durchführbarkeit valider Multiplate®-Messungen an POOL-TK. Das für Vollblutproben konzipierte Multiplate® kann unseren Ergebnissen zufolge zur in vitro Testung von POOL-TK herangezogen werden. Die Kombination der verwendeten Mischungsverhältnisse, Suspensionsmedien und Reagenzien eignen sich zur ThZ-Stimulation außerhalb der physiologischen Umgebung des Vollbluts. In zukünftigen Studien mit höheren Fallzahlen sollte jedoch die Messgenauigkeit des Multiplate® an TK durch Anpassungen der Suspensionsmedien, sowie der ThZ- und Reagenzienkonzentration überprüft und optimiert werden. Die Entwicklung der ThZ-Funktion im Verlauf der viertägigen TK-Haltbarkeit wurde hinsichtlich der thrombozytären Aggregations- und Mitochondrienfunktion beurteilt. Weiterhin wurde der Einfluss einer kontinuierlichen Agitation durch Vergleich mit der TK-Lagerung ohne Agitation untersucht. Während die Aggregationsfähigkeit der ThZ über den viertägigen Beobachtungszeitraum überwiegend erhalten blieb, verzeichnet die mitochondriale Funktion einen signifikanten Rückgang. Unter kontinuierlicher Agitation der TK verzeichnete sich keine signifikante Abnahme der thrombozytären Aggregationsfähigkeit im Laufe der TK-Haltbarkeit. Wurden die TK ohne Agitation gelagert zeigte das Aggregationsausmaß in den ersten Tagen gegenüber den richtlinienkonform gelagerten TK keine signifikante Verschlechterung. Am vierten Tag resultierte lediglich die ThZ-Stimulation mit TRAP in einer signifikant verminderten Plättchenaggregation in der Gruppe der nicht agitierten TK. Eine Toleranz der TK bezüglich temporären Agitationspausen von ein bis zwei Tagen ist demnach anzunehmen. Nach längeren Agitationspausen ist mit signifikanten Beeinträchtigungen der Aggregationsfunktion zu rechnen.
Der Oxygraph-2k ist ein anerkanntes Messgerät zur Analyse der mitochondrialen Leistungsfähigkeit mittels hochauflösender Respirometrie. Die Daten dieser Arbeit demonstrieren eine signifikante Abnahme der mitochondrialen Leistungsfähigkeit mit - 116 -zunehmendem Alter der TK. Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen kontinuierlich agitierten und ruhenden TK am Ende der Lagerungsperiode. Auch an den restlichen Lagerungstagen waren ruhende TK nicht verstärkt in ihrer mitochondrialen Leistung eingeschränkt, als stetig agitierte TK. Dies impliziert, dass sich die mitochondriale Leistungsfähigkeit im Laufe der TK-Alterung reduziert, ungeachtet dessen, ob die Lagerung unter der empfohlenen kontinuierlichen oder unterlassenen Agitation erfolgt. Aus den Multiplate®- und Oxygraph-Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass ein TK den für die Transfusion erforderlichen Qualitätsanspruch nicht durch kurzzeitige Agitationspausen verliert. Im Klinikalltag kann es, irrtümlich sowie durch Organisationsversagen bedingt, zu unterbrochener oder gar unterlassener Agitation vor TK-Transfusion kommen. Gemäß den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge, wird darunter jedoch die TKQualität nicht nennenswert negativ beeinflusst.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Untersuchung des Einflusses von Extrembedingungen, wie Kälte von 4°C oder Be- und Entschleunigungen sowie Turbulenzen beim Transport durch Rohrpostsysteme. Die Mehrzahl der Testergebnisse verzeichnete keine signifikante Beeinträchtigung der ThZ-Aggregationsfunktion. Die vorübergehende, fehlerhafte Deposition eines TK im Kühlschrank und der Rohrpostversand können somit als unbedenklich für die mittels Multiplate® und Oxygraph gemessenen TK-Qualitätsparameter angesehen werden.
Die Gesamtheit der Ergebnisse zeigt, dass kurzfristige Abweichungen von der richtlinienkonformen TK-Lagerung keine negativen Auswirkungen auf die thrombozytäre Aggregationsfähigkeit und Mitochondrienfunktion ausüben. Die Berücksichtigung dieser Erkenntnisse könnte verhindern, dass kurzzeitig fehlgelagerte TK verworfen werden, was sich positiv auf die Nutzung dieser begrenzten Ressource auswirken würde. Als Einschränkung ist zu erwähnen, dass die dargebotenen Veränderungen lediglich ex vivo ermittelt wurden. Aufgrund der Nutzung etablierter Verfahren kann angenommen werden, dass sich unsere Ergebnisse gleichsinnig auf die tatsächliche in vivo ThZ-Funktion auswirken. Der Effekt auf die in vivo ThZ-Funktion muss in zukünftigen Studien verifiziert werden. Insbesondere bleibt die Frage offen, inwiefern ein Zusammenhang zwischen einer eingeschränkten mitochondrialen Respirationsleistung und der Aggregationsfunktion besteht.
Das Capillary-Leak-Syndrom (CLS) präsentiert sich als plötzlicher Verlust von intravasaler Flüssigkeit ins Interstitium und kann als Komplikation nach einer Stammzelltransplantation (SZT) auftreten. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die CLS-Inzidenz, Risikofaktoren für das Auftreten und den Einfluss auf das Überleben nach SZT in einer pädiatrischen Kohorte allogener SZT-Empfänger zu bestimmen. Wir untersuchten die klinischen Berichte aller Patienten unter 18 Jahren, die in der Abteilung für Stammzelltransplantation der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Frankfurt am Main zwischen Januar 2002 und Mai 2012 allogen stammzelltransplantiert wurden. 234 Patienten erhielten 275 SZT im oben genannten Zeitraum. In 15 Fällen (5,5 %) entwickelten Patienten ein CLS.
Bedingung für die Vergabe der CLS-Diagnose war das Vorhandensein dieser drei Kriterien: Gewichtszunahme von über 3 % des Körpergewichts in 24 Stunden, positive Ein-/Ausfuhrbilanz trotz Diuretikagabe und Ödeme.
Die Wahrscheinlichkeit, ein CLS zu entwickeln war signifikant höher bei Patienten, die auch unter einer Sepsis litten (p < 0,001). Patienten mit CLS hatten zudem ein höheres Risiko innerhalb der ersten 30 Tage nach SZT an einer GvHD zu erkranken (p = 0,005).
10 der 15 CLS-Patienten mussten intensivmedizinisch behandelt werden.
CLS hängt signifikant mit dem Gesamtüberleben an Tag + 100 und Tag + 365 nach SZT zusammen (p < 0,001), indem es einen starken prädiktiven Faktor für die TRM an Tag + 100 und Tag + 365 nach SZT darstellt (p < 0,001).
CLS ist eine schwere Komplikation bei pädiatrischen SZT-Empfängern. Der biologische Zusammenhang zwischen Sepsis, GvHD und CLS-Entwicklung im Hinblick auf Zytokinfreisetzung und Endothelschaden sollte in weiteren Studien untersucht werden, um neue zielgerichtete Therapien zu unterstützen.
Hintergrund: Aphasien gehören nicht zu den typischen klinischen Manifestationen lakunärer Hirninfarkte, sind jedoch im Rahmen seltener atypischer lakunärer Syndrome beschrieben.
Ziel der Arbeit: Beschreibung von Aphasiemustern und betroffener Fasertrakte bei lakunären Infarkten.
Material und Methoden: Fallserie von drei Patienten mit in der Magnetresonanztomographie nachgewiesenen lakunären Hirninfarkten und Aphasie. Identifikation betroffener Faserbahnen mittels Fasertraktographie der koregistrierten Schädigungsorte in Gehirnen zweier gesunder Probanden.
Ergebnisse: Radiologisch waren die Lakunen, die Aphasien hervorriefen, weit lateral im Marklager der linken Hemisphäre gelegen und befanden sich im Vergleich zu der Lakune eines nichtaphasischen Kontrollpatienten weiter rostrodorsal. Klinisch fand sich trotz Aussparung des Kortex, Thalamus und weiter Teile der Basalganglien eine leichte bis moderate nichtflüssige Aphasie mit syntaktischen Defiziten. In der Fasertraktographie zeigten die aphasischen im Vergleich zum nichtaphasischen Patienten eine stärkere Affektion der Fasern des linken Fasciculus arcuatus sowie eine Beteiligung des frontostriatalen und frontalen Aslant-Trakts.
Diskussion: Links lateral gelegene lakunäre Infarkte können durch Beteiligung sprachrelevanter Fasertrakte eine klinisch relevante Aphasie hervorrufen.
Ein durch einen chronischen Ethanolabusus vorgeschädigter Organismus erfährt nach Hämorrhagie/Reperfusions (H/R) Trauma eine vermehrte inflammatorische Antwort und höheres Ausmaß an hepatischer Schädigung. Dies ist mit häufigerem Auftreten von Komplikationen und verlängertem Intensivaufenthalt vergesellschaftet.
Andere sowie eigene Studien haben gezeigt, dass durch D-JNK-1, ein spezifisches zellgängiges, proteaseresistentes Peptid, welches die c-Jun-N-terminale Kinase hemmt, die Inflammationsreaktion und das Ausmaß der hepatischen Schädigung nach H/R vermindert werden kann.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, ob auch bei einem durch chronischen Ethanolabusus vorgeschädigten Organismus, die D-JNK-1 Gabe zu einer Abschwächung der Inflammation im Tiermodell führt. Des Weiteren sollte auch die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-κB in der Inflammationskaskade unter D-JNK-1 Gabe bei der chronisch ethanolvorgeschädigter Leber genauer betrachtet werden.
Wir arbeiteten mit einem H/R Modell, sowie einem etablierten chronischen Ethanol Fütterungsregime mittels Lieber-DeCarli Diät. Die Versuchstiere erhielten nach der Durchführung von Hämorrhagie vor der Reperfusion eine D-JNK-1- oder NaCl-Gabe. Zwei Stunden nach Beendigung des Versuches wurden Leberenzyme, Lactatdehydrogenase und pro-inflammatorische Zytokine im Serum sowie die Konzentrationen der pro-inflammatorischen Mediatoren im Lebergewebe untersucht. Die Aktivität von NF-κB und c-Jun wurde durch Nachweis der relativen Proteinexpression mittels Westernblot quantifiziert. Zusätzlich wurde die NF-κB Aktivierung immunhistologisch durch die GFP Färbung untersucht. Der Leberschaden wurde histologisch mittels HE-Färbung nachgewiesen.
Durch eine 4-wöchige chronische ethanolhaltige Fütterung wird bei den Versuchstieren eine Steatosis hepatis, mit den entsprechenden strukturellen und funktionellen Veränderungen ausgelöst. Durch zusätzliche Durchführung der H/R-Prozedur wird eine relevante hepatische Schädigung sowie Inflammationsreaktion ausgelöst. NF-κB und c-Jun spielen in der Regulation der Inflammationsraktion nach H/R-Trauma eine wesentliche Rolle. Durch die chronische Ethanol-Fütterung kommt es ebenso wie durch die H/R-Prozedur zu einer Aktivierung von NF-κB und wenn auch in geringerem Ausmaß von c-Jun.
Die Intensität der durch H/R-Trauma ausgelösten Inflammationsreaktion und des Gewebeschadens in der durch chronischen ethanolgeschädigten Leber kann durch eine eimalige D-JNK-1 Gabe im Tiermodel nicht wesentlich beeinflusst werden. In der Kontrollgruppe kann durch die D-JNK-1 Applikation jedoch eine Abschwächung der posttraumatischen Inflammationsreaktion beobachtet werden.
Dies führt zu dem Schluss, dass nachdem im ersten Schritt die Grundlagen und Ursachen eines pathologischen Sachverhaltes untersucht wurden, im Anschluss an den zweiten Schritt, der weiterführenden Erforschung und Erarbeitung von therapeutischen Ansätzen, die erarbeiteten Ansätze in Hinsicht auf ihre Wirksamkeit bei Vorliegen weiterer Pathologien nochmals gesondert betrachtet werden müssen. Da das Zusammenspiel verschiedener pathologischer Zustände oftmals zur Zunahme der Komplexität führt und neue Sachverhalte aufzeigt. Jedoch bleibt es in weiterführenden Studien zu untersuchen, ob eine wiederholte Applikation des spezifischen c-Jun Inhibitors oder eine Erhöhung seiner Dosis sowie eine Modulation des Therapiezeitfensters die in vorherigen Studien beobachteten benefiziellen Effekte auch in diesem Modell herbeiführen können.
Diese retrospektive Arbeit aus 7 Jahren Schockraumdiagnostik hatte zum Ziel das diagnostische Potential des Glascow Coma Scales (GCS), des Unfallmechanismus, der Unfallschwere und der klinischen Untersuchung in Bezug auf die Indikationsstellung der Ganzkörper-Computertomographie (GKCT) bei polytraumatisierten Kindern zu untersuchen.
Dazu wurden 100 Kinder, die in dem Zeitraum zwischen Juli 2007 und November 2016 einer GKCT unterzogen wurden, strukturell in Bezug auf Alter, Geschlecht, Unfallmechanismus, Unfallschwere, initiale GCS-Werte und bei Aufnahme, Ergebnisse der klinischen Untersuchung und FAST-Sonografie, ISS und Dosimetrie analysiert. Korrelationen zwischen allen klinischen Variablen und detektierter Pathologien in der GKCT wurden berechnet.
Das mittlere Alter betrug 9,13 ± 4,4 Jahre (72% männliche und 28% weibliche Patienten). Bei 71% aller Patienten konnten relevante Verletzungen in der GKCT nachgewiesen werden. Mit 43% war der Kopf/Hals-Bereich am häufigsten betroffen. Es zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Unfallmechanismus und der Verletzungsschwere, gemessen anhand des ISS (p>0,1), auch nicht zwischen der Unfallschwere und der Verletzungsschwere. Jedoch erschienen schwere Traumata nach mildem Unfallhergang und ohne Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung unwahrscheinlich. In diesen Fällen sollten selektive CT-Untersuchungen einzelner Körperregionen der GKCT vorgezogen werden, um die Strahlenexposition zu reduzieren. In diesem Zusammenhang zeigte der GCS-Wert bei Aufnahme ein gutes diagnostisches Potential in Bezug auf kraniozerebrale Pathologien. Daher empfehlen wir die Durchführung einer kranialen CT ab einem GCS-Wert von ≤ 13. Bezogen auf andere Körperregionen war der GCS nicht als zuverlässiger Index dienlich. Die Kombination aus Unfallschwere, äußeren Verletzungserscheinungen und dem thorakalen Auskultationsbefund eignete sich am besten zur Identifikation von thorakalen Pathologien. Im Bereich des Abdomens zeigten die Ergebnisse der FAST-Sonografie in Kombination mit muskulärer Abwehrspannung die besten Vorhersagewerte. Keine der getesteten Variablen ergab alleinstehend einen signifikanten Vorhersagewert für die diagnostizierten Pathologien in der GKCT. Auf Grund dessen sollte die Indikation zur GKCT bei polytraumatisierten Kindern stets individuell und anhand der Ergebnisse aller klinischer Variablen und Untersuchungen gestellt werden. Weitere Studien erscheinen sinnvoll, um die Auswirkung der diagnostizierten Pathologien in der GKCT auf das Notfallmanagement, die Interventionsbedürftigkeit und das finale Outcome der Kinder zu untersuchen.
Ein Fall von combinirter Erkrankung der Rückenmarksstränge mit Erkrankung der grauen Substanz
(1881)
Hirnmetastasen stellen eine schwerwiegende Komplikation der häufigsten Tumorerkrankungen wie der Lungenkarzinome, der Mammakarzinome und der Kolonkarzinome dar. Die mediane Überlebenszeit nach Metastasierung in das zentrale Nervensystem beträgt trotz leitliniengerechter Therapie meist nur wenige Monate. Neue zielgerichtete Therapien zeigten bereits erfolgreich eine Wirkung in Hirnmetastasen unterschiedlicher Entitäten. Auch aus diesem Grund sind zielgerichtete Therapien, die ihre Wirkung über das Tumormikromilieu erreichen wie beispielsweise Immuncheckpoint-Inhibitoren, immer interessanter für die klinische Anwendung. Damit rückt auch das Tumormikromilieu bzw. das zellarme, bindegewebige Tumorstroma immer weiter in den Vordergrund der aktuellen onkologischen Forschung.
Auch Hirnmetastasen können ein eigenes bindegewebiges Tumorstroma innerhalb des Tumormikromilieus bilden, das sich histologisch stark von der physiologischen zerebralen Mikroumgebung unterscheidet, welche sich typischerweise aus Gliazellen, Neuronen, neurovaskulären Einheiten und Mikroglia zusammensetzt. Ortständige, Stromagenerierende Fibroblasten, wie sie z.B. im Lungen- und Brustgewebe vorkommen, können daher nicht die Ursprungszellen des Tumorstromas in Hirnmetastasen sein. Es ist bislang nicht eindeutig geklärt, welche Zelltypen an der Formation des Tumorstromas beteiligt sind. Weiterhin ist bislang nicht dezidiert geklärt wie sich das Tumormikromilieu auf Zellebene in Hirnmetastasen zusammensetzt und ob bestimmte Zusammensetzungen einen Einfluss auf das Überleben von Patienten haben.
In dieser Arbeit wurde aus diesem Grund mit Hilfe von immunhistochemischen Färbungen das Tumormikromilieu in einer großen Kohorte von insgesamt 244 Hirnmetastasen-Patienten genauer charakterisiert. Fokus lag darin herauszufinden, welche Zellen an der Produktion des Tumorstromas beteiligt sind. Im Anschluss wurde mit Hilfe der klinischen Daten geprüft, ob bestimmte Zusammensetzungen oder Eigenschaften des Tumormikromilieus Einfluss auf das Überleben der Patienten haben. Weiterhin wurde mithilfe der durch Immunhistochemie erhobenen Daten untersucht, ob sich das Tumormikromilieu von Patienten, bei denen die Hirnmetastase zur Erstmanifestation der Tumorerkrankung geführt hatte, im Vergleich zu Patienten mit Hirnmetastasen unterscheidet, bei denen bereits die Tumorerkrankung bekannt war.
In den vorliegenden Daten ergab sich eine starke Assoziation zwischen der Expression von mesenchymalen Markern FAP, PDGFRb und Kollagen I, einem Hauptbestandteil von Stroma. Es zeigte sich wiederum keine eindeutige Assoziation zwischen Kollagen I und GFAP, dem Intermediärfilament der Gliazellen. Insgesamt konnte eine große Heterogenität in der Zusammensetzung des Tumormikromilieus zwischen den unterschiedlichen Entitäten festgestellt werden. So zeigten insbesondere die Hirnmetastasen von Nierenzellkarzinomen eine erhöhte Gefäßdichte. Zusätzlich zeigte sich in Nierenzellkarzinomen als auch Lungenkarzinomen eine erhöhte mediane Immunzellinfiltration von CD8-positiven Zellen im Vergleich zu anderen Entitäten. Das Tumormikromilieu hatte zumeist keinen Einfluss auf das Überleben der Hirnmetastasen-Patienten. Lediglich die Expression von vaskulärem PDGFRb hatte in NSCLC-Patienten einen negativen Einfluss auf das Überleben. Außerdem zeigten Kolonkarzinom-Patienten mit erhöhter FAP-Expression ein verbessertes Überleben nach Hirnmetastasen-OP. Patienten mit Hirnmetastase als Erstmanifestation der Tumorerkrankung zeigten zur Vergleichsgruppe mit Patienten, die eine Hirnmetastase unter bekannter Tumorerkrankung entwickelten, eine signifikant erhöhte PD-L1-Expression als auch Infiltration von zytotoxischen T-Zellen. Für weitere klinische oder biologische Parameter wie Geschlecht, Proliferationsrate oder Mutationsstatus fanden sich keine eindeutigen statistischen Unterschiede zwischen diesen beiden Patientengruppen.
Die vorliegenden Daten bekräftigten die Idee, dass das Tumorstroma von Hirnmetastasen durch mesenchymale Zellen produziert wird. So könnte eine zielgerichtete Therapie von Stroma-produzierenden Zellen ein interessanter Angriffspunkt zur Prävention einer soliden Hirnmetastasen sein. Patienten mit Hirnmetastase als Erstmanifestation der Tumorerkrankungen sollten in Zukunft vermehrt innerhalb klinischer Studien beachtet werden, da diese aufgrund des veränderten Tumormikromilieus mit erhöhter Infiltration von zytotoxischen T-Zellen als auch PD-L1-Expression von Immuntherapien stärker profitieren könnten.
Haut- und Weichteilinfektionen (Skin and Soft Tissue Infection, SSTI) stellen eine verbreitete Krankheitsentität mit schwierigem Therapiemanagement dar. Im Fokus dieser Arbeit liegt die Wundinfektion. Der aktuelle Goldstandard ist das radikale chirurgische Débridement und die systemische Gabe von antibiotisch wirksamen Stoffen. Dieses Therapieregime kann von der lokalen Antibiotikatherapie flankiert werden, wobei die antibiotisch aktive Substanz entweder allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial auf die Wunde aufgebracht wird. Eine Möglichkeit zur lokalen antibiotischen Therapie ist die Besprühung der Wundfläche mit einem Antibiotikum-Fibrinkleber-Gemisch. Es ist nach aktuellem Stand unklar, wie sich die Konzentration von Colistin in einem Zeitraum von vier Stunden nach Besprühung und Fixierung durch Fibrinkleber verhält und mit welcher Applikationsmethode die Wirkstoffkonzentration des Antibiotikums im Gewebe am höchsten ist.
Unter Berücksichtigung geltender Labor- und Tierwohlstandards wurde eine tierexperimentelle Studie an 29 männlichen Ratten aus dem Stamm Wistar durchgeführt. Es wurden vier je 100 mm² große subkutane Wunden auf Muskel-/Faszienniveau auf dem Rücken der Tiere, die unter sterilen Kautelen operativ zugefügt worden waren, entweder nur mit Colistin (C) oder nur gleichzeitig (CF+) oder nur aufeinanderfolgend (CF-) mit Colistin und einem Fibrinkleber besprüht.
Durch flüssigkeitschromatografische und massenspektrometrische Analysen konnten eine Stunde nach Applikation signifikant höhere Gewebekonzentrations¬werte von Colistin A in der Gruppe CF+ gegenüber CF- (p = 0,02) und C (p = 0,00) sowie in der Gruppe CF- gegenüber C (p = 0,00) gemessen werden: mediane Gewebekonzentrationen von Colistin A 185,67 ng/mg (CF+), 89,45 ng/mg (CF-) und 60,95 ng/mg (C). Nach zwei Stunden waren die Unterschiede nicht signifikant. Nach vier Stunden zeigten sich signifikant höhere Werte in der Gruppe CF+ gegenüber C (p = 0,01): mediane Gewebekonzentrationen von Colistin A: 37,00 ng/mg (CF+), 19,03 ng/mg (CF-) und 9,95 ng/mg (C).
Die Fixierung von Colistin durch das Besprühen mit Fibrinkleber stellt eine unkomplizierte und günstige Methode zur lokalen antibiotischen Therapie dar und ergibt eine längere Antibiotikaverfügbarkeit im Gewebe. Eine Stunde nach Applikation liegen in allen Gruppen die höchsten Messwerte vor. Die simultane Besprühung ist die zu bevorzugende Methode. Als zusätzliche Maßnahme neben dem chirurgischen Débridement und der systemischen Antibiotikatherapie kann die Besprühung mit einem Gemisch aus Colistin und Fibrinkleber als ein vielversprechendes Verfahren in der Therapie von Haut- und Weichteilwunden angesehen werden.
Die Bestimmung von ACE im Serum oder Heparinplasma stellt einen wesentlichen Bestandteil der Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung von benignen Lungenerkrankungen dar. ACE ist ein Marker, der bei Sarkoidose wertvolle Aussagen zur Diagnosefindung ermöglicht. Hier zeichnet er sich durch hohe Sensitivität und Spezifität aus.
Ein 7 Monate alter weiblicher Säugling wurde mit Kontaktverbrennungen 2. Grades an beiden Beinen von seinen Eltern in der Notaufnahme eines Krankenhauses vorgestellt. Die Eltern berichteten, das Kind sei unbeaufsichtigt und nur mit einem Body bekleidet gegen den Nachtspeicherofen im Kinderzimmer gekrabbelt. Bei der 10 Tage später durchgeführten klinisch-rechtsmedizinischen Untersuchung zeigten sich streifige, teils parallel zueinander gestellte und gelenkübergreifende Verbrennungen an der rechten Oberschenkelaußen- und Unterschenkelrückaußenseite, an beiden Fußrücken und den Zehen sowie ein flächenhaftes Verbrennungsareal an der linken Unterschenkelaußenseite mit abgrenzbaren streifigen Anteilen.
Im Rahmen einer Ortsbegehung der elterlichen Wohnung mit Vermessung und Begutachtung der in der Wohnung befindlichen 3 Nachtspeicheröfen konnte zunächst festgestellt werden, dass sich die Verbrennungsmuster an den Beinen des Kindes mit dem Luftauslassgitter der beiden Nachtspeicheröfen im Wohn- und im Elternschlafzimmer (jeweils identisches Modell), hingegen nicht mit dem des Nachtspeicherofens im Kinderzimmer in Deckung bringen ließen. Für die Begutachtung konnte durch ergänzende Informationen eines technischen Sachverständigen zu den entsprechenden Nachtspeicheröfen und durch eine Literaturrecherche ein möglicher Geschehensablauf rekonstruiert werden.
Dieser Fall verdeutlicht zum einen, welche Gefahr für Säuglinge und Kleinkinder von Nachtspeicheröfen ausgehen kann, wenn diese nicht regelrecht gesichert und die Kinder unbeaufsichtigt sind. Zum anderen wird die Bedeutung einer detaillierten und – wenn nötig – interdisziplinären Rekonstruktion, inklusive einer Ortsbegehung, zur Abgrenzung eines möglichen Unfallhergangs von einer Kindesmisshandlung unterstrichen.
Das Neuroblastom ist der am häufigsten vorkommende extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und reicht von spontaner Regression der Erkrankung bis zum Tod trotz intensiver multimodaler Therapie. Vor allem die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms hat sich in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Nach wie vor versterben 50% der Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastom trotz intensiver Therapie. Chemoresistenz zählt zu den größten Problemen der heutigen Krebstherapie. In der AG Cinatl am Institut für Medizinische Virologie des Universitätsklinikum Frankfurt existiert eine Sammlung von adaptierten chemoresistenten Tumorzelllinien (Resistant Cancer Cell Line Collection).
Die humane Neuroblastomzelllinie IMR5 und ihre chemoresistenten Sublinien (adaptiert gegen Cisplatin, Gemcitabin, Vincristin und Doxorubicin) wurden in der vorliegenden Arbeit zunächst hinsichtlich der Resistenzmechanismen charakterisiert. In IMR5 wurde durch die Adaption an Vincristin und Doxorubicin eine MDR1-Expression induziert, nicht jedoch durch Adaption an Gemcitabin und Cisplatin. MDR1 vermittelt in IMR5 die Kreuzresistenz zwischen Vincristin und Doxorubicin. Anhand der Daten kann von einer Kreuzresistenz der Vincristin und Doxorubicin adaptierten Sublinien zu anderen MDR1-abhängigen Substraten ausgegangen werden. Verapamil wurde zur Revertierung der MDR1-vermittelten Resistenz verwendet. In der Sequenzierung des TP53-Gens konnte bei allen IMR5-Sublinien Wildtyp-TP53 mit dem Polymorphismus P72R bestätigt und somit TP53-Mutationen als Resistenzmechanismus ausgeschlossen werden. Auch gegen den MDM2-Inhibitor und p53-Aktivator Nutlin-3 zeigen die resistenten Sublinien keine signifikanten Unterschiede. Die Adaptierung hat in keiner Sublinie zu TP53-Mutationen geführt.
Des Weiteren wurde die Wirksamkeit von vier PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) in den resistenten IMR5-Sublinien getestet. Talazoparib zeigt sich dabei als der wirksamste PARP-Inhibitor mit IC50-Werten im nM-Bereich. Eine Kreuzresistenz der MDR1-exprimierenden Sublinien IMR5rVCR10 und IMR5rDOXO20 zu den als MDR1-Substraten bekannten PARP-Inhibitoren Olaparib, Rucaparib und Talazoparib konnte ebenfalls nachgewiesen und auf die MDR1-Expression zurückgeführt werden. Auffällig ist die gleich starke Wirksamkeit von Niraparib in allen Sublinien, unabhängig von der Adaption und des MDR1-Status der jeweiligen IMR5-Sublinie. Niraparib ist somit sehr interessant für die klinische Anwendung.
IMR5rCDDP1000 zeigt trotz nur geringer MDR1-Expression eine signifikante Kreuzresistenz gegen Rucaparib und Talazoparib. Verapamil zeigt an IMR5rCDDP1000 keine Veränderung der Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren. In IMR5rCDDP1000 ist die Kreuzresistenz gegen PARP-Inhibitoren also MDR1-unabhängig. IMR5rGEMCI20 zeigt dagegen gegen alle PARP-Inhibitoren die gleiche Sensitivität wie IMR5 PAR, gegen Olaparib sogar eine Hypersensitivität.
Die Trinukleotidreduktase SAMHD1 ist als Resistenzmechanismus gegenüber Cytarabin und möglicher Biomarker der AML bekannt. Auch in der Neuroblastomzelllinie IMR5 konnte durch den Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Cytarabin erhöht werden. Die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Gemcitabin konnte durch den Abbau von SAMHD1 in den IMR5-Sublinien nicht erhöht werden. Eine Beteiligung von SAMHD1 an der Hydrolyse von Gemcitabin konnte somit nicht nachgewiesen werden. Außerdem konnte eine Beteiligung von SAMHD1 an der DNA-Reparatur nicht bestätigt werden: Durch den Abbau von SAMHD1 wurde die Wirksamkeit von DNA-schädigenden Cytostatika wie Topotecan und PARP-Inhibitoren nicht erhöht.
Im Verlauf der Arbeit wurde zusätzlich die Olaparib-resistente Sublinie IMR5rOLAPARIB20 etabliert. Die erworbene Resistenz gegen Olaparib wurde bestätigt, die Zelle zeigt zusätzlich eine MDR1-unabhängige Kreuzresistenz zu Niraparib, Rucaparib und Talazoparib. Die Resistenz beruht wahrscheinlich auf der verminderten Expression von PARP. In IMR5rOLAPARIB20 erhöht der Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs wie erwartet die Wirksamkeit von Cytarabin, zeigt aber keinen Einfluss auf die Toxizität von PARP-Inhibitoren. Erstaunlicherweise konnte eine erhöhte Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren in Kombination mit VPR-VLPs in IMR5 PAR und IMR5rOLAPARIB20 gezeigt werden. PARP-Inhibitoren werden bereits bei soliden Tumoren wie Eierstock- und Brustkrebs eingesetzt und könnten in Kombination mit VPR-VLPs eine weitere Therapiemöglichkeit des Neuroblastoms sein.
In Deutschland werden jährlich gut drei Millionen Erythrozytenkonzentrate (EKs) transfundiert. Moderne Herstellungsmethoden und molekulare Diagnoseverfahren konnten die Sicherheit von Blutprodukten im Laufe der Jahre weiter verbessern. Wie bei jedem Medikament kann es nichtsdestotrotz bei der Therapie mit EKs zu Nebenwirkungen kommen. Dazu gehören unter anderem allergische Reaktionen, hämolytische und nicht hämolytische Transfusionsreaktionen, Übertragungen von Infektionskrankheiten und Eisenüberladung. Es werden weitere Nebenwirkungen postuliert, deren Zusammenhang mit Hämotherapie allerdings hinsichtlich einer möglichen Kausalität noch nicht abschließend untersucht wurde. Im Hinblick auf Malignompatienten zeigen retrospektive Untersuchungen eine deutliche Assoziation von Transfusionen und ungünstigem Behandlungsausgang. Diese Beobachtung könnte kausal oder durch Störfaktoren wie den medizinischen Umständen einer Transfusion oder patienteneigener Risikofaktoren erklärt werden. Während randomisierte Studien zur Überprüfung einer Kausalität sich aus ethischen Gründen verbieten, wurden mögliche Mechanismen aufgedeckt, die diese Assoziation erklären könnten. Dazu gehört unter anderem die transfusion-related immunomodulation (TRIM), an der auch erythrozytäre Mikropartikel (red blood cell-derived microparticles, RMPs) beteiligt sein könnten.
RMPs sind extrazelluläre Vesikel (EVs), die von Erythrozyten bei der Apoptose und bei Einwirken verschiedener Stressoren gebildet werden. Bei der Prozessierung und Lagerung von EKs akkumulieren RMPs in unphysiologischer Menge, und möglicherweise sind diese RMPs anders als jene, die in vivo gebildet werden. Ob RMPs direkte Effekte auf Malignomzellen haben, wurde noch nicht untersucht.
Das Forschungsgebiet rund um EVs ist relativ jung, weshalb noch keine echten Goldstandards bei Isolierung und Quantifizierung vorliegen. Während bei den RMPs hierfür am häufigsten Ultrazentrifugation (UZ) und Durchflusszytometrie verwendet werden, haben beide Methoden gewisse Einschränkungen. Mit der Größenausschlusschromatographie (size exclusion chromatography, SEC) liegt ein Verfahren vor, das sich bei anderen EVs als effektive Alternative zur UZ gezeigt hat und das zudem die Eigenschaften und biologischen Aktivitäten der empfindlichen EVs möglicherweise besser erhält.
Ziel dieser Arbeit war es, im Zellkulturmodell zu untersuchen, ob RMPs aus EKs möglicherweise einen Einfluss auf Viabilität, Migration und Invasion maligner Zellen haben. Hierzu wurde die Kolonkarzinomzelllinie HCT-116 genutzt. Zudem sollte mit der SEC eine alternative Isolierungsmethode für RMPs etabliert werden und ein möglicher Einfluss der Isolierungsmethode auf die biologische Aktivität der RMPs untersucht werden.
Insgesamt zeigte sich in den in vitro-Untersuchungen ein geringer Effekt von RMPs auf die Viabilität, Migration und Invasion von HCT-116-Zellen und dies auch nur in sehr hohen Konzentrationen, die in der Hämotherapie eines Patienten vermutlich nie erreicht werden. Es gilt, diese Beobachtungen in weiterführenden in vivo-Studien (zum Beispiel in Tiermodellen) zu verifizieren.
Die SEC zeigte sich als gut geeignet zur Isolierung von RMPs im Hinblick auf die RMP-Ausbeute und die Auftrennung der RMPs von Proteinen. Die RMPs, die via SEC isoliert wurden, hatten im Gegensatz zu RMPs, die via UZ isoliert wurden, keinen Einfluss auf die Viabilität von HCT-116-Zellen.
Die primäre Quantifizierungsmethode für RMPs war die Durchflusszytometrie, welche bei der Untersuchung kleiner EVs einige Einschränkungen hat, da die Auflösungsgrenze im Bereich der EV-Größe liegt. Ein Vergleich mit einer für EVs ausgelegten Technik, der Nanopartikel-Tracking-Analyse (NTA), zeigte, dass der Großteil der in den RMP-Isolaten enthaltenen Partikel in der Durchflusszytometrie nicht erkannt wird. Dieses Ergebnis könnte durch eine mangelhafte Sensitivität der Durchflusszytometrie, aber auch durch die Unspezifität der NTA erklärt werden. Es wurde in der NTA keine Färbung verwendet, daher konnten auch andere EVs und Partikel wie Lipoproteine mitgezählt werden.
Hintergrund: Parkinson-Syndrome führen im Krankheitsverlauf zur Pflegebedürftigkeit bei den Betroffenen. Zur Prävalenz der Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in Pflegeeinrichtungen, zu ihrer Versorgungssituation und zur vorhandenen Expertise der Pflegefachpersonen in den Einrichtungen ist wenig bekannt.
Ziel der Arbeit: Die vorliegende Studie untersucht die Prävalenzrate der Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in stationären Pflegeeinrichtungen in Deutschland. Die Arbeit exploriert die Zusammenarbeit verschiedener Akteure, deren Koordination sowie Information und Wissen des Pflegepersonals. Ziel ist es, einen möglichen Bedarf an spezialisierter Pflege in Pflegeeinrichtungen aufzuzeigen.
Methode: Die schriftliche Querschnittsbefragung der Wohnbereichsleitungen von 500 zufällig ausgewählten Pflegeeinrichtungen in Deutschland erfolgte von Januar bis Juni 2020. Der eingesetzte Fragebogen wurde vorab literaturbasiert entwickelt. Die Daten wurden deskriptiv analysiert.
Ergebnisse: Aus 57 Einrichtungen wurden Fragebogen von 85 Wohnbereichen analysiert (Rücklaufquote 11,4 %). Die Prävalenzrate von Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in der stationären Altenhilfe beträgt 13,9 %. Mehr als die Hälfte haben zusätzlich eine Demenzdiagnose (52,8 %). In 26 % der Fälle erfolgen Krankenhausaufenthalte infolge von Sturzereignissen. Eine eindeutige Koordination der Versorgung durch ärztliche oder pflegerische Spezialisten gibt es nicht.
Diskussion: Bewohner*innen mit einem Parkinson-Syndrom in der stationären Altenhilfe sind häufig, und sie zeigen komplexe motorische und nichtmotorische Symptome – auch durch die Komorbidität Demenz. Die Häufigkeit von Sturzereignissen mit Krankenhausaufenthalten und die geringe Anzahl Parkinson-Syndrom-spezifischer Hilfsmittel zeigen, dass das Wissen der Pflege vor Ort gesteigert werden kann. Eine zentrale Koordination und Unterstützung hierzu sollten in der stationären Langzeitpflege etabliert werden.
Zielsetzung: Die Daten für das Jahr 2019 des Registers „Abdominelles Aortenaneurysma“ (AAA) des Deutschen Instituts für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung (DIGG) der Deutschen Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin werden vorgestellt.
Methodik: Im Jahr 2019 beteiligten sich an dem Register insgesamt 109 Kliniken. Für die offene Versorgung (OR) des intakten AAA (iAAA) gaben 78 (71,6 %) Kliniken, für die endovaskuläre Versorgung (EVAR) des iAAA 102 (93,6 %) Kliniken Daten ein. Für das rupturierte AAA (rAAA) wurden von 36 Kliniken (33,0 %) (EVAR) bzw. 50 (45,9 %) Kliniken (OR) Patienten gemeldet. Ausgewertet wurden die Daten von 1967 stationär behandelten Patienten. Von den insgesamt 1793 iAAA waren 1501 infrarenal (83,7 %) und 292 (16,3 %) juxtarenal gelegen.
Ergebnisse: 1429 iAAA (79,7 %) wurden endovaskulär und 364 (20,3 %) offen versorgt. Bei den endovaskulär versorgten Patienten mit iAAA verlief der Eingriff in 86,3 % der Fälle komplikationslos. Es verstarben insgesamt 15 Patienten (1,0 %) bis zur Entlassung. Bei den offen versorgten Patienten wiesen 67,0 % der Patienten keine Komplikationen auf. Verstorben sind insgesamt 20 Patienten (5,5 %). Bei EVAR war die Klinikletalität bei Versorgung juxtarenaler AAA mit 3,7 % signifikant höher als bei Versorgung infrarenaler AAA mit 0,6 % (p = 0,002), bei OR konnten hingegen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Klinikletalität aufgezeigt werden (juxtarenal 4,8 %, infrarenal 5,8 %; p = 0,470). Von den 174 Patienten mit rAAA wurden 80 (46,0 %) endovaskulär und 94 (54,0 %) offen versorgt. Bei EVAR sind 20,0 % der Patienten während des stationären Aufenthalts verstorben, bei OR 36,2 %.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse des Jahres 2019 zu Klinikletalität und Morbidität bei endovaskulärer und offener Versorgung des iAAA bestätigen weitgehend die publizierten Ergebnisse für die Jahre 2013 bis 2018. Beim rAAA sind die Ergebnisse der einzelnen Jahresberichte hingegen widersprüchlich, die kleinen berichteten jährlichen Fallzahlen erlauben nur Aussagen über größere Zeiträume.
Das Corona-Update Frankfurt
(2022)
Seit Beginn der Coronapandemie haben die vier Arbeitsgruppen am Institut für Medizinische Virologie ihre Forschungsschwerpunkte innerhalb kürzester Zeit verlagert. Sie haben wichtige Erkenntnisse zu Teststrategien, Impfschutz und Therapieansätzen gewonnen. Dieser Weg wird durch Förderung des Landes Hessen weiter ausgebaut. Eine Bestandsaufnahme.
Hidradenitis suppurativa/Acne inversa (HS/AI) ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, deren Behandlung sowohl konservative als auch chirurgische Behandlungsmöglichkeiten umfasst. In den Hurley-Stadien II und III ist die chirurgische Resektion irreversibel zerstörten Gewebes anzustreben. Hierzu existieren verschiedene Resektionstechniken, die sich vor allem in ihrer Invasivität und Rezidivneigung unterscheiden. Bis heute gibt es keinen allgemein akzeptierten Konsens hinsichtlich verschiedener Resektions- und Rekonstruktionstechniken sowie der Einbeziehung medikamentöser Therapien in das therapeutische Gesamtkonzept.
Durch körperliche Aktivität oder auch im Rahmen einer Ergometrie (Laufband oder Fahrrad) wird die Muskulatur derart belastet, dass sich die Herz-Kreislauf-Funktion verändert. Hierdurch ist ca. 2 h nach der Belastung der Anstieg der Kreatininkinase (CK) und der Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut als Indikator für die Muskelbeanspruchung messbar. Auch der Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA), insbesondere bei Männern, ist ein diagnostischer Parameter zur Beurteilung der Prostatafunktion, der bei Belastung der Prostataregion, wie z. B. Rennradfahren, beeinträchtigt werden kann. CK samt Isoenzyme, LDH und PSA können gezielt als Indikatoren für körperliche Belastung eingesetzt werden, insofern eine Aussage zur Vitalität des Patienten formuliert werden soll.
Endokrin inaktives Hypophysenadenom und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz : ein Fallbericht
(2021)
Das Hypophysenadenom als Ursache einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz, nur mit isoliertem ACTH-Defizit, ist außergewöhnlich. Ein ACTH-Mangel tritt in der Regel nicht isoliert, sondern zusammen mit dem Ausfall anderer Hypophysenfunktionen auf. Besonders bei Patienten mit Kinderwunsch sollte den Erkrankungen der Hypophyse und der Nebennieren große Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nicht-traumatische, autoimmun-vermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), welche vor allem bei jüngeren Patienten mit Invalidisierung und anhaltenden neurologischen Defiziten einhergehen kann.
Im Rahmen eines optimalen Therapiekonzepts wurden deshalb immer neuere und potentere Medikamente eingeführt. Mit den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1 (S1P1) -Agonisten Fingolimod und Siponimod sind seit mehreren Jahren Medikamente auf dem Markt deren Wirksamkeit bewiesen, jedoch die genauen Wirkprinzipien noch nicht vollends verstanden sind. Angenommen wurde bisher eine Lymphozytendepletion aufgrund einer Hemmung der Lymphozyteninfiltation ins ZNS über den ubiquitär exprimierten, G-protein gekoppelten S1P1-Rezeptor. Neben Wirksamkeiten im Bereich des Immunsystems spielt der S1P1-Rezeptor und sein natürliches Substrat, das S1P, in vielen essenziellen Bereichen eine entscheidende Rolle, unter anderem in der Ausbildung und Reifung des vaskulären Systems in der Embryogenese.
Die genaue Untersuchung des S1P1-Signalwegs in-vivo gestaltete sich deshalb erschwert, da S1P1-Knock-Out-Mäuse einen letalen Phänotyp ausbilden. Jedoch deuten immer mehr Untersuchungen auch auf eine direkte S1P1-Rezeptor-vermittelte Wirksamkeit von Fingolimod auf Zellen des ZNS hin, somit eine Wirkung über die bisher bekannte Lymphozytenaffektion hinaus. Eine genaue Darstellung der im ZNS-beteiligten Zellen und ihrer S1P1-Aktivität gelang bisher auf zellulärer Ebene nicht.
Mit dem in dieser Arbeit genutzten Mausmodell der genmodifizierten S1P1-Signaling-Maus sollte erstmals eine lokoregionale und zelluläre Untersuchung der am S1P1-Signalweg beteiligten Zellen im Rahmen von physiologischen und experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE)-Bedingungen im ZNS erfolgen. Hierbei entspricht die EAE weitgehend einem tierexperimentellen Korrelat der menschlichen MS. Bei Aktivierung eines S1P1-Rezeptors bei der S1P1-Signaling-Maus erfolgt durch eine gekoppelte Signalkaskade eine konsekutive Expression eines Histonproteins, welches an ein grün-fluoreszierendes Protein gekoppelt ist. Es resultiert eine grüne Fluoreszenz des Zellkerns der betroffenen Zelle. Bei der Kontroll-Maus findet sich keine Kopplung zwischen Rezeptor und im Zellkern befindlicher Proteine.
Hierbei konnte mit Hilfe von Immunhistochemie sowie der quantitativen Methode der Durchflusszytometrie ein S1P1-Signaling in peripheren Organen wie beispielweise der im Rahmen der MS bedeutsamen Milz nachgewiesen werden. Dadurch eröffnen sich Einblicke in Migrationsverhalten und Zusammensetzung der Lymphozyten-Subtypen und deren S1P1-Signaling im Rahmen von physiologischen Bedingungen und unter EAE-Bedingungen.
Die Darstellung des S1P1-Signalings im ZNS, als Hauptmanifestationsort der MS, gelang unter Zuhilfenahme der EAE mit dem genmodifizierten Mausmodell jedoch nicht. Da sich keine Unterschiede in der GFP-Expression zwischen der Signaling-Maus und der heterozygoten Kontroll-Maus zeigen, sind keinerlei Rückschlüsse auf ein echtes S1P1-Signaling möglich. Es zeigen sich zwar deutliche Expressionsunterschiede des GFP im Vergleich erkrankter und gesunder Versuchstiere, Rückschlüsse auf eine echte S1P1-Aktivität konnten jedoch nicht getroffen werden.
Zusammenfassend eignet sich das hier genutzte Mausmodell der genmodifizierten S1P1-Maus zur Untersuchung peripherer Organe und ihrem S1P1-Signaling, z.B. zur Untersuchung kardiovaskulärer Fragestellungen oder zur dezidierteren Veranschaulichung peripher lymphatischer Prozesse.
Zur Untersuchung ZNS-eigener Zellen sowie zur Beantwortung der Frage, ob und wie sie über den S1P1-Rezeptor agieren, bedarf es jedoch noch der Entwicklung eines geeigneteren Tiermodells.
Die bereits erprobte Möglichkeit der Biolumineszenz zeigte in vorherigen Untersuchungen zwar eine S1P1-Aktivität in-vivo, jedoch sind hier keinerlei Untersuchungen auf zellulärer Basis möglich, sodass mit dem aktuellen Stand der Forschung ein direkter Nachweis der S1P1-Aktivität auf zellulärer Ebene im ZNS nicht möglich ist.
Ziel: Obwohl es eine Fülle an Literatur zur Messung der Jodaufnahme mittels Dual-Energy-CT bei unterschiedlichen Pathologien gibt, wurden bisher noch keine zuverlässigen physiologischen Referenzwerte für diese Messtechnik bestimmt. Aus diesem Grund wurde die Jodaufnahme von morphologisch gesunden abdominellen Organen sowie Organen des Beckens in einer großen Studienkohorte untersucht.
Material und Methoden: Aufeinanderfolgende portalvenöse abdominelle DECT-Aufnahmen wurden überprüft und morphologisch gesunde Untersuchungsunterlagen wurden eingeschlossen (n=599; weiß/asiatisch=574, durchschnittliches Alter=58 ± 16,6Jahre; 263w/ 336m). ROI-Messungen wurden in den folgenden anatomischen Regionen durchgeführt (Anzahl der ROIs): Leber (9), Pankreas (3), Milz (3), Nebenniere (2), Nieren (6), Prostata (4), Uterus (2), Blasenwand (1) und Lymphknoten (3). Die Jodaufnahme wurde zwischen unterschiedlichen Organen verglichen und eine Subgruppenanalyse fand statt (jung vs alt/ männlich vs weiblich/niedriger BMI vs. hoher BMI).
Ergebnisse: Die gesamte Jodaufnahme war wie folgt (mg/ml): Leber=1,96 ± 0,59, Pankreas=2,07 ± 0,58, Milz=2,45 ± 0,66, Nebenniere=1,61 ± 0,43, Nieren=6,1 ± 1,32, Prostata=1,1 ± 0,53, Uterus=1,01 ± 0,68, Blasenwand=0,69 ± 0,26 und Lymphknoten=0,71 ± 0,28.
Bei Frauen kommt es zu einer höheren Jodaufnahme in der Leber (2,12 ± 0,54 vs 1,84 ± 0,43 mg/ml), Pankreas (2,27 ± 0,54 vs 1,91±0,46 mg/ml), Milz (2,7 ± 0,64 vs 2,3 ± 0,51 mg/ml), Nebenniere (1,72 ± 0,47 vs 1,52 ± 0,39 mg/ml) und Niere (6,6 ± 1,31 vs 5,65 ± 1,1 mg/ml) als bei Männern (P < 0,001). In älteren Patienten nimmt die Jodaufnahme in der Leber (1,80 ± 0,45 vs 2,04 ± 0,52 mg/ml), im Pankreas (1,87 ± 0,46 vs. 2,21 ± 0,52 mg/ml) und der Milz (2,21 ± 0,46 vs 2,64 ± 0,65 mg/ml) verglichen mit jüngeren Studienteilnehmern zu (P ≤ 0.040). Einzig im Uterus präsentierten sich niedrigere Werte in älteren Frauen (01,31 ± 0,72 vs 0,75 ± 0,46 mg/ml, P < 0,001). Bei Patienten mit einem hohen BMI kommt es in der Leber (2,32 ± 0,54 vs. 1,84 ± 0,45 mg/ml), im Pankreas (2,54 ± 0,67 vs. 1,95 ± 0,48 mg/ml), in der Milz (2,85 ± 0,66 vs. 2,32 ± 0,55 mg/ml) und in den Nebennieren (1,79 ± 0,38 vs. 1,56 ±0,44 mg/ml) zu einer signifikanten Abnahme der Jodaufnahme (P < 0,001).
Fazit: Die physiologische Jodaufnahme zeigt alters-, geschlechts- und BMI-abhängige Unterschiede für Leber, Pankreas und Milz. Pankreas und Nebennieren zeigen einen höheren Jod Durchfluss in Frauen. Während die Perfusion des Prostataparenchyms sich unverändert über die gesamte Altersspanne zeigt, nimmt die Jodaufnahme des Uterus bei Frauen im Laufe des Lebens ab. Lymphknoten als auch die Blase zeigen sich unbeeinflusst von demographischen Faktoren sowie von der Veränderung des BMI.
Klinische Relevanz: Wir definierten physiologische Referenzwerte für den statischen Durchfluss der abdominellen Organe wie angegeben mittels DECT-Jodaufnahme-Messungen in einer großen Studienkohorte und beschrieben die zusammenhängenden Unterschiede in Bezug auf Alter und Geschlecht. Dies soll die zuverlässige klinische Anwendung erleichtern und zu einer potentiellen Implementierung in zukünftige Richtlinien führen.