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Die vorliegende Arbeit untersuchte die Chancen und Restriktivitäten einer künstlerischen Ausbildung. Welche Möglichkeiten stehen einer künstlerischen Ausbildung zur Verfügung und welchen Grenzen steht sie unüberwindlich gegenüber? Diese waren konstitutionstheoretisch zu entfalten und wissenschaftspraktisch anhand von mir erhobenem Datenmaterial (vornehmlich Interviews mit Studenten und Professoren von Kunsthochschulen in Deutschland) zu belegen bzw. zu verdichten...
Die Einstellung von onkologisch tätigen Ärzten zur psychoonkologischen Versorgung von Krebspatienten
(2015)
Eine Krebserkrankung stellt für die Betroffenen und deren Angehörige eine große körperliche und psychische Belastung dar. Obwohl die psychoonkologische Betreuung den Patienten nachweislich hilft und die Belastung vieler Patienten sehr hoch ist, erhält nur cirka jeder fünfte therapiebedürftig belastete Krebspatient eine psychoonkologische Behandlung. Für die Umsetzung einer flächendeckenden psychoonkologischen Betreuung der Patienten nehmen die onkologisch tätigen Ärzte eine Schlüsselrolle ein. Deshalb ist für die Implementierung und das Gelingen eines Screenings bzw. der psychoonkologischen Versorgung der Patienten das Engagement und die psychosoziale Kompetenz der behandelnden Ärzte eine entscheidende Größe.
Um die Einstellung von onkologisch tätigen Ärzten zur psychoonkologischen Versorgung zu erfassen, wurde ein Fragebogen als Erhebungsinstrument konstruiert. Die Konstruktion des Fragebogens erfolgte auf Grundlage der Theorie des geplanten Handelns nach Ajzen (2002). Zusätzlich zu der Einstellung der behandelten Ärzte erfasst der Fragebogen die Selbstwirksamkeit der Ärzte in Bezug auf psychosoziale Kompetenzen, sowie die organisatorischen Rahmenbedingungen in der Klinik.
Zwischen September und Dezember 2013 wurden an der Universitätsklinik Frankfurt am Main insgesamt 120 Fragebögen an onkologisch tätige Ärzte ausgeteilt von denen 102 beantwortet wurden (Rücklaufquote von ca. 85%). Zur Validierung des Fragebogens wurde die Korrelation einzelner Skalen mit der Skala „Interaktion und Verhalten“ nach Spearman berechnet. Insgesamt korrelierten die Skalen in die zu erwartende Richtung, jedoch waren die Korrelationskoeffizienten geringer ausgeprägt als erhofft (zwischen 0,26 und 0,36). Die interne Konsistenz (nach Cronbachs Alpha) der Skalen erreichte bis auf eine Ausnahme ein akzeptables bis gutes Niveau.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen keinen Hinweis darauf, dass die Diskrepanz zwischen der hohen Anzahl an belasteten Krebspatienten und der seltenen Inanspruchnahme von psychoonkologischen Behandlungen durch die Einstellung der Ärzte zur Psychoonkologie erklärt werden kann. Im Gegenteil, in dieser Studie wird der psychoonkologischen Versorgung von Patienten eine hohe Wertigkeit zugeschrieben: 76 % der Ärzte sind der Meinung, sie würden, wenn sie selbst erkranken, davon profitieren mit einem Psychoonkologen zu sprechen. Auch empfehlen 79 % der Befragten ihren Freunden oder Angehörigen im Falle einer Krebserkrankung eine psychoonkologische Beratung. Trotz der über die Stichprobe insgesamt sehr positiven Einstellung gegenüber der psychoonkologischen Versorgung, divergieren die Aussagen hinsichtlich der Häufigkeit, in der Skala „Umsetzung und Interaktion“, die erfasst wie häufig psychoonkologische Aspekte in die Behandlung von onkologischen Patienten integriert werden, immens.
Die individuelle Handhabung der Weitergabe von Informationen von Seiten der Ärzte in dieser Studie kann teilweise durch mangelhafte organisatorische Rahmenbedingungen erklärt werden: So gibt fast die Hälfte der Befragten (45 %) an, in ihrer Abteilung gebe es kein standardisiertes Screeningverfahren, um psychisch belastete Patienten zu identifizieren. Ebenso sind bei ca. der Hälfte der Ärzte (45 %) keine klaren Richtlinien vorhanden, wann eine psychoonkologische Beratung indiziert ist.
Die Erkenntnisse dieser Studie geben Hinweise darauf, dass für die Verbesserung der psychoonkologischen Versorgung von Patienten die organisatorischen Rahmenbedingungen an den Kliniken optimiert werden müssen.
Reaktive Sauerstoffspezies lösen molekular Schäden aus und werden als möglicher Auslöser des Alterungsprozesses gesehen. Sie sind allerdings auch wichtige Signalgeber, deren Einfluss in den letzten Jahren immer mehr Beachtung findet. Im der vorliegenden Arbeit wurde die Signalwirkung von ROS auf das Alternsmodell P. anserina untersucht. Dabei konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden.
1. Die H2O2–Konzentration im Extrazellularraum und im Cytoplasma steigt bei PQ-Stress und während des Alterns an.
2. Bei PQ-Stress und während des Alterns treten Ähnlichkeiten der globalen Transkriptregulation auf, die vermutlich durch die angestiegene H2O2-Konzentration ausgelöst werden.
3. Die Transkriptmenge von SODs und die Gesamt-SOD-Aktivität sind bei PQ-Stress leicht herunterreguliert. Transkripte für PaCCP1 und PaCATB treten dagegen bei PQ-Stress vermehrt auf und auch die Gesamt-Katalase-Aktivität steigt an. Dies deutet darauf hin, dass der Fokus des enzymatischen Abbaus von ROS bei PQ-Stress nicht im Abbau von Superoxid-, sondern von Wasserstoffperoxid liegt.
4. Bei PQ-Stress steigt die Transkriptmenge von Schlüsselgenen der Carotinoid-Biosynthese.
5. Transkripte von mitochondrial lokalisierten Proteinen werden bei PQ-Stress stark hochreguliert, die Menge an Mitochondrien nimmt allerdings nicht zu. Dies deutet auf einen verstärkten Abbau mitochondrialer Proteine, gefolgt von einer Neusynthese hin.
6. Bei PQ-Stress sinkt die Expression von Genen, die für den Kupferimport benötig werden. Dies wird höchstwahrscheinlich durch die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors GRISEA ausgelöst. Es kommt zu einem Kupfermangel, der eine verstärkte alternative PaAOX-abhängige Atmung auslöst und dafür sorgt, dass kupferabhängige Prozesse, wie die Melanin- und Sterigmatocystin-Synthese transkriptionell herunterreguliert werden. Durch die verringerte Transkriptmenge von Kupferimportern bei PQ-Stress kommt es zu starken Gemeinsamkeiten in der globalen Genregulation von PQ-gestressten Kulturen und der Kupfer-depletierten Mutante grisea.
7. Kupfer und PQ haben einen synergistisch negativen Effekt auf Wuchsrate und Lebensspanne von P. anserina. Bei hohen Kupfer und Superoxid-Konzentrationen kommt es vermutlich zur verstärkten Bildung von Hydroxyl-Radikalen, wodurch molekulare Schäden entstehen. Durch eine verringerte Kupferkonzentration wird der Organismus bei PQ-Stress möglicherweise vor der Bildung von Hydroxyl-Radikalen geschützt.
Insgesamt haben die Untersuchungen gezeigt, dass ROS wichtige Signalmoleküle sind, die einen starken Einfluss auf die Regulation von Transkripten haben. Viele dieser transkriptionellen Regulationen führen zu physiologischen Veränderungen. Der Fokus der Regulationen liegt unter den verwendeten Bedingungen im Schutz vor den schädlichen Effekten von ROS.
Wir alle wissen ungefähr, was Epigenetik heute ist. Wir haben das Gefühl, dass wir über die gleiche Sache reden und dies auch aus ähnlichen Gründen tun. Die Frage, was epigenetische Vererbung ist, zielt also nicht so sehr darauf, was diese Klasse von Phänomenen, über die wir reden (epigenetische Vererbung, transgenerationelle epigenetische Effekte etc.) ist, sondern darauf, warum wir über sie reden. Die Antwort lautet wahrscheinlich: Weil es in den letzten zehn, zwanzig Jahren zu einem Umbruch gekommen ist, der mit Stichworten wie "New Genetics", "postgenomische Ära" usw. beschrieben wird. Irgendetwas Dramatisches ist passiert, und im Zentrum des zu beobachtenden Umbruchs steht die epigenetische Vererbung - was auch immer das eigentlich ist. Diese mehr oder weniger intuitive Antwort möchte ich infrage stellen: Gibt es überhaupt so etwas wie "epigenetische" Vererbung?
Für die stabile Weitergabe von phänotypischen Merkmalen an nachfolgende Generationen über die Keimbahn ist in der Biologie der Begriff der Vererbung reserviert. In diesem ist die Transgenerationalität immer schon mitgemeint, sie muss nicht gesondert angezeigt werden. Dies ist anders im Forschungsfeld der "Epigenetik". Hier werden seit einigen Jahren molekularbiologische Übertragungsprozesse mit dem Wort "transgenerationell" bezeichnet. Das Wort wird sowohl im Zusammenhang mit Übertragung ("transmission") als auch mit Vererbung ("inheritance") verwendet. "Transgenerational epigenetic inheritance" bezeichnet dabei die Weitergabe von epigenetischen Modifikationen von einer Organismen-Generation auf nachfolgende Generationen. Die Bezeichnung wird in Abgrenzung zur Weitergabe epigenetischer Modifikationen von einer Zelle an eine andere Zelle innerhalb somatischer Zellteilung (cell-cell inheritance) verwendet. Transgenerationelle epigenetische Vererbung meint also letztlich die über mehrere Generationen stabile Weitergabe epigenetischer Modifikationen in mehrzelligen Organismen. Dass der biologische Vererbungsbegriff im Zusammenklang mit "epigenetisch" den Zusatz "transgenerationell" benötigt, ist klärungsbedürftig. Hierin zeigt sich, so die These dieses Beitrags, dass der angenommene Übertragungsprozess instabil oder dessen Nachweis prekär ist. Im Folgenden werde ich zunächst drei historische Einschnitte skizzieren, die für diese Konnotation transgenerationeller Vererbung als "prekäre" Übertragung prägend waren: 1. die Verengung des biologischen Vererbungsbegriffs auf die Weitergabe über die Keimbahn und die Theorie der Konstanz des Keimplasmas von August Weismann; 2. die Unterscheidung zwischen Vererbung und kultureller oder psychosozialer Übertragung von Phänotypen in der frühen Entwicklungspsychologie; und 3. die familiale Übertragung psychischer Traumata von Holocaust-Überlebenden. Abschließend werde ich darstellen, wie in epigenetischer Forschung Transgenerationalität modelliert wird, und hieran die Prekarität der Übertragungsannahme diskutieren.
Die Interaktionen von DNA mit Umwelt, die Kopplungen zwischen biologischen Prozessen und mentaler Erfahrung, deren mögliche Vererbbarkeit sowie das Aufzeigen der potentiellen Reversibilität von "krankhaften" Entwicklungen innerhalb solcher Wechselspiele bilden Faszinationen, die jenseits der molekularbiologischen Labore das öffentliche Interesse entzündet haben. Diese Faszinationen sollen hier im Mittelpunkt stehen. Denn fast unvermeidlich verfallen die Forschungsbefunde einem Deutungsanspruch auf Humankultur, auf einen Bereich, der zunächst einmal jenseits der konkreten Forschung liegt und weit über diesen hinaus zeigt. Die folgende Mischung aus Glosse und Essay zur epigenetischen Weltbildproduktion – höher kann der Anspruch angesichts einer unabgeschlossenen, derzeit noch emergierenden Publizistik nicht sein – hat mehrere Teile. Die beiden ersten sind dem Auftritt der Epigenetik in der Öffentlichkeit gewidmet: Zuerst in einer impressionistischen Bestandsaufnahme der diesbezüglichen Publizistik, danach, um einen prominenten Bildbereich festzuhalten, wie er sich in der öffentlichen Diskussion der Epigenetik sedimentiert hat. Die darauf folgenden Teile widmen sich dem Emporkommen einer molekularen Vergemeinschaftungsrhetorik. Abschließend soll kurz die soteriologische Hoffnung erörtert werden, mit welcher der epigenetischen Forschung zumindest in ausgewählten theologischen Diskursen begegnet wird.
Die zwei folgenden Vortragsskripte sowie die Transkripte von Kommentar und Diskussion entstammen einem Workshop, auf dem die "Verfahren" der Epigenetik im Fokus der Diskussion standen. Darin wurden die Technologien der Epigenetik innerhalb der Forschung und an ihren Schnittstellen mit anderen Disziplinen und der Öffentlichkeit beobachtet. Leitend war die Frage, wie das Wissen um epigenetische Prozesse in Forschungslabor und Öffentlichkeit zwischen 'techne' und 'logos' greifbar wird, wie es dargestellt, modelliert, angewendet wird. Das schließt ausdrücklich sowohl die geschichtliche Herkunft dieser Verfahren ein, als auch die Art und Weise, wie Epigenetik als Wissenschaft und wie ihre Befunde kulturell verankert und zur Darstellung gebracht werden. Die hier aus diesem Diskussionszusammenhang ausgekoppelten Beiträge werfen einen Blick auf die Konstruktionen von Übertragungsphänomenen in Forschung und Öffentlichkeit. Der Beitrag von Jörg Thomas Richter unternimmt eine kurze Medienschau, die skizziert, welche Relevanz den Befunden dieser Forschung in der breiteren Publizistik beigemessen wird. Vanessa Lux eruiert die konzeptionellen Interferenzen, auf die die Forschung trifft, wenn sie transgenerationelle Übertragung als Vererbung modelliert. Ohad Parnes geht in seinem Kommentar sowohl auf historische als auch systematische Probleme des Vererbungsbegriffs ein, wie er aus der Genetik in die Epigenetik übertragen wird. Dem beigeordnet sind Auszüge aus der Abschlussdiskussion. Sie belegen ihrerseits das faszinierende Schillern, das die Epigenetik umgibt, aber sie suchen darüber hinaus die Spiegel und Splitter zu orten, von denen es möglicherweise ausgeht.
Rezension zu: Alison E. Cooley, The Cambridge Manual of Latin Epigraphy (Cambridge u.a. 2012)
(2015)
Im Jahre 1891 entdeckte man bei Grabungsarbeiten in der Flur "Ob der Kaul" (heute Steinfelder Straße) in Nettersheim/Marcomagus (Kr. Euskirchen) in einem frühmittelalterlichen Gräberfeld eine fragmentarische Weihinschrift aus rötlichem Sandstein (Höhe 65,5 cm – Breite 40 cm – Tiefe 15 cm). Der in zwei Hälften gebrochene Stein diente in Zweitverwendung als Deckplatte für ein fränkisches Grab und wurde offenbar für diesen Zweck passend geschlagen,1 so dass die gesamte linke Hälfte der Inschrift und einige Buchstaben der rechten Seite verloren gingen. Obwohl die Inschrift teilweise stark verwittert ist, können die erhaltenen Buchstaben noch relativ sicher gelesen werden. Die Buchstabenhöhe beträgt in der ersten Zeile 4,5 cm, in den folgenden Zeilen 4 cm. Der Zeilenabstand misst 2 cm...
Aus Wissen wird Gesundheit : das Magazin des Universitätsklinikums Frankfurt. Ausgabe 04/2015
(2015)
Aus Wissen wird Gesundheit : das Magazin des Universitätsklinikums Frankfurt. Ausgabe 03/2015
(2015)
Aus Wissen wird Gesundheit : das Magazin des Universitätsklinikums Frankfurt. Ausgabe 02/2015
(2015)
Aus Wissen wird Gesundheit : das Magazin des Universitätsklinikums Frankfurt. Ausgabe 01/2015
(2015)
Nachdem Padua dem Proto-Signore Ezzelino III. da Romano entrissen worden war und derselbe wenige Jahre später den Schlachtentod gefunden hatte, verfasste der Paduaner Rolandino eine Chronik, in der er die Ereignisse in der Trevisaner Mark vom späten 12. Jahrhundert bis ins Jahr 1260 schildert. Der vorliegende Aufsatz veranschaulicht, bei weiter Auslegung des Kommunikationsbegriffs, vier Kommunikationsebenen in der und über die Chronik. Anhand ausgewählter Beispiele werden einige Kommunikationskontexte im spätmittelalterlichen Ostoberitalien sowie Darstellungsabsicht, Vorgehensweise und Gegenwartsinteresse des Chronisten und auch die frühe Rezeption des Werkes seitens der paduanischen Bürgerschaft aufgezeigt.
Die Relevanz von MSC aus Fettgewebe (ASC) in der regenerativen Medizin überrascht in Anbetracht ihrer breit gefächerten Eigenschaften nicht. Neben antiinflammatorischen Eigenschaften und Hypoxieresistenz können sie in eine Vielzahl von Geweben differenzieren und in geschädigtes Gewebe migrieren, wo sie an Reperaturvorgängen beteiligt sind. Dabei stehen unterschiedliche Quellen zur Isolierung von MSC (und ASC) zur Verfügung. Um ASC therapeutisch einsetzen zu können, ist es essentiell ihre Quellen und ihr Potenzial zu erforschen. Es konnte gezeigt werden, dass perirenales Fettgewebe eine geeignete Quelle für ASC (prASC) darstellt. Der Nachweis der Oberflächenantigene CD73, CD90 und CD105 mittels Durchflusszytometrie sowie die Fähigkeit der prASC an Zellkulturplastik zu adhärieren, erlauben die Schlussfolgerung, dass es sich bei den nach einem bereits etablierten Verfahren isolierten Zellen um MSC handelt. Außerdem konnte durch eine zweiwöchige Kultivierung der prASC in supplementierten Medien die Differenzierung in Adipozyten, Chondrozyten sowie Osteozyten induziert werden. Der Nachweis erfolgte durch cytochemische Färbemethoden. In dieser Arbeit wurde die Differenzierung von prASC in Epithelzellen untersucht. Dafür wurden die Zellen in unterschiedlichen ATRA-haltigen Kulturmedien und konditioniertem Medium aus Tubulusepithelzellen kultiviert. Der Einfluss der Medien wurde mittels Western Blot, qPCR und Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen. Die Kultivierung mit ATRA führte zu einer signifikanten Erhöhung der Expression von CK18 und ZO-1. Dabei handelt es sich um Marker, die charakteristisch für Epithelzellen sind. Es konnte folglich gezeigt werden, dass humane prASC in vitro eindeutig in epithelialer Richtung differenzieren können. Unter dem Einfluss von ATRA-supplementierten Medien exprimierten die kultivierten Zellen Genprodukte, die Epithelzellen zuzuordnen sind.
Welche Bedeutung diese Erkenntnis hat ist noch unklar. Möglicherweise sind prASC, als Stammzellen aus Nischen mit anatomischer Nähe zu den Nieren, potente Kandidaten, um untergegangenes Nierengewebe, wie beispielsweise Tubulusepithelzellen, zu ersetzen.
In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten einer Fatigue und Depression mit verschiedenen Messinstrumenten in den beiden Vergleichsgruppen Patienten mit einem Prostatakarzinom unter GnRH-Analoga-Therapie im Vergleich zu Patienten mit einem benignen Prostatasyndrom (BPS) untersucht.
Dabei wurde neben der Erhebung des sozioökonomischen Status eine Befragung mittels Brief Fatigue Inventory (BFI), EORTC-QLQ-C30 und dem Beck Depressions-Inventar (BDI) durchgeführt. Die Hypothese war, dass kein Unterschied im Vorhandensein der beiden Merkmale Fatigue und Depression zwischen den beiden Gruppen besteht.
Insgesamt konnten 102 Prostatakarzinom- und 100 BPS-Patienten in die zuvor von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen genehmigte Studie eingeschlossen werden. Die Datenerhebung erfolgte an ambulanten Patienten in den urologischen Praxisstandorten Prof. Dr. Bickeböller (Frankfurt) und PD Dr. Engl (Oberursel).
In der Auswertung stellte sich ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Durchschnittsalters der Probanden (74,2 Jahre bei den Prostatakarzinompatienten, 70,1 Jahre bei den BPS-Patienten) dar. Bei der Schulbildung und dem Familienstand bestand kein signifikanter Unterschied.
Es konnte gezeigt werden, dass die Fatigue gemessen mittels BFI-Score keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen erreichte. Der mittlere BFI-Score bei den Prostatakarzinompatienten lag bei 2,86 und bei den BPS-Patienten bei 2,79 Punkten. Von einer behandlungsbedüftigen, klinisch relevanten Fatigue spricht man nach allgemeinem Konsens bei einem Punktewert > 3. Diese lag bei 36,7% der Prostatakarzinompatienten und bei 33,7% der BPS-Patienten vor (p = 0,321).
Im EORTC-QLQ C30 Fragebogen ergaben sich signifikante Unterschiede für die Funktionscores Rollenfunktion (p = 0,038) und physische Funktion (p = 0,020) sowie für den Symptomscore Fatigue (FA-Score) (p = 0,047) zugunsten der BPS-Patienten, die jeweils bessere Werte erzielten. Dabei lag der durchschnittliche Punktewert der Rollenfunktion bei den Prostatakarzinompatienten mit 70,1 Punkten niedriger als bei den BPS-Patienten mit 77,5 Punkten. Der durchschnittliche Score für die physische Funktion lag bei den Prostatakarzinompatienten bei 71,0 Punkten (BPS-Patienten 78,4 Punkte) und der FA-Score bei 38,3 Punkten (BPS-Patienten 31,4 Punkte), wobei berücksichtigt werden muss, dass beim FA-Score niedrigere Punktewerte ein geringeres Ausmaß an Fatigue repräsentieren.
Der BDI offenbarte signifikante Unterschiede (Angabe in Mittelwerten) bei den Attributen „Selbstkritik“ (Prostatakarzinompatienten 0,23 Punkte, BPS-Patienten 0,44 Punkte, p = 0,015), „Energieverlust“ (Prostatakarzinompatienten 1,01 Punkte, BPS-Patienten 0,71 Punkte, p = 0,020) und „Verlust an sexuellem Interesse“ (Prostatakarzinompatienten 1,65 Punkte, BPS-Patienten 0,69 Punkte, p = 0,000). Von einer milden depressiven Symptomatik spricht man vereinbarungsgemäß ab einem BDI-Gesamt-Mittelwert von ≥ 14 Punkten. Der Mittelwert unserer beiden Vergleichsgruppen lag bei 10,29 (Prostatakarzinompatienten) und 8,6 (Patienten mit BPS) und war mit p = 0,608 nicht signifikant unterschiedlich. Eine Korrelation zwischen Fatigue und Depression konnte nicht erfolgen, da die Anzahl der Patienten mit einer moderaten/schweren Depression aufgrund der kleinen Fallzahl zu gering war.
Insgesamt konnte bei keinem der untersuchten Messinstrumente eine signifikante Korrelation zum Alter oder zum Familienstand festgestellt werden. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,029) im Vergleich der Schulbildung zum Ausmaß der Fatigue im FA-Score bei Prostatakarzinompatienten zuungunsten einer niedrigeren Schulbildung. Bei den BPS-Patienten konnte dieser Sachverhalt nicht gezeigt werden.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass kein signifikanter Unterschied der beiden Gruppen in Hinblick auf das Ausmaß der Fatigue gemessen mit dem BFI-Score und das Auftreten einer Depression gemessen mit dem BDI besteht. Der signifikante Unterschied der Fatigue gemessen mittels FA-Score des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens kann mit einem von Knobel et al. beschriebenen floor/ceiling effect erklärt werden, der bei Karzinompatienten das Ausmaß der Fatigue aufgrund von physischen Einschränkungen überschätzt und bei gesunden Patienten unterschätzt.
Dass Patienten mit einer benignen Grunderkrankung wie dem Prostatasyndrom im gleichen Ausmaß an Fatigue leiden wie Prostatakarzinompatienten wurde in unserer Arbeit erstmalig gezeigt und bedarf der weiteren Forschung, da die bislang bekannten pathophysiologischen Faktoren der Fatigue kein ausreichendes Erklärungsmodell bieten. Eine gestörte Nachtruhe durch die vermehrt im Rahmen des BPS auftretende Nykturie kann als eine der Ursachen angenommen werden, diesbezüglich sollten zukünftig weitere Untersuchungen stattfinden.
In der familienbiographischen Studie „Bürgerliche Lebenswelten im Spiegel eines familiären Briefwechsels“ wird eine bürgerliche, nicht-prominente Familie aus Hamburg über drei Generationen hinweg in der Zeit von 1840 bis 1930 untersucht. Als Quellen wurden knapp 3000 Privatbriefe sowie mehrere Familienchroniken ausgewertet.
Thematisch gehört die Arbeit zum Kontext der deutschsprachigen Bürgertumsforschung und hat eine Schnittmenge mit mehreren thematischen Unterbereichen: Sie legt einen starken Fokus auf geschlechtergeschichtliche Themen und Problemstellungen und weist interdisziplinär Schnittmengen mit der Soziologie auf. Gerade bei der Beschreibung von biographisch hochemotionalen Momenten nähert sie sich bewusst der bislang wenig beachteten ,Gefühlskultur’ bürgerlicher Menschen und ihrer je nach Persönlichkeit sehr individuellen Ausprägung an.
Der Pilz Podospora anserina ist seit mehr als fünf Jahrzehnten ein wichtiger Modellorganismus für die Alternsforschung. Insbesondere die Mitochondrien, essentielle eukaryotische Zellorganellen – wegen ihrer Funktion im Energiestoffwechsel häufig auch als „zelluläre Kraftwerke“ bezeichnet, sind Schlüsselfaktoren für den Alterungsprozess dieses Organismus.
Im Rahmen einer vorangegangenen Diplomarbeit wurde daher der Einfluss der mitochondrialen CLPXP-Protease, einem bisher noch wenig erforschten Bestandteil der Proteinqualitätskontrolle in Mitochondrien, auf die Alterung von P. anserina untersucht. Mitochondriale CLPXP-Proteasen sind, wie auch ihre bakteriellen Pendants, aus zwei verschiedenen Untereinheiten aufgebaut: der Protease-Komponente CLPP und der Chaperon-Komponente CLPX. Die Deletion des Gens PaClpP, kodierend für CLPP in P. anserina, führte zu einer überraschenden Verlängerung der gesunden Lebensspanne der Mutante. Darüber hinaus war es möglich, den pilzlichen PaClpP-Deletionsstamm durch Einbringen von CLPP des Menschen zu komplementieren. Dies beweist, dass die Proteasen CLPP des Menschen und von P. anserina funktionell homolog sind. Dadurch eröffnete sich die Perspektive, diesen einfachen Modellorganismus für die Gewinnung potenziell auf den Menschen übertragbarer Erkenntnisse einzusetzen. Bedeutenderweise ist die menschliche CLPXP-Protease wahrscheinlich involviert in die Entstehung verschiedener Krankheiten, darunter das Perrault-Syndrom sowie einige Krebsarten. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch noch weitestgehend unverstanden.
Ziel des in dieser Dissertation beschriebenen Forschungsprojektes war daher die Gewinnung genauerer Einsichten in die molekulare Funktion und die daraus folgende biologische Rolle der mitochondrialen CLPXP-Protease von P. anserina. Der wohl wichtigste Punkt für das detaillierte Verständnis einer Protease ist die Kenntnis ihres Substratspektrums, d. h. der von ihr abgebauten Proteine. Tatsächlich wurde aber bis heute noch in keinem eukaryotischen Organismus eine umfassende Analyse der Substrate einer mitochondrialen CLPXP-Protease vorgenommen. Um diese Wissenslücke zu füllen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine ursprünglich in Bakterien entwickelte Verfahrensweise, der sogenannte CLPP „Substrat-trapping Assay“, in P. anserina implementiert. Dafür mussten zunächst die notwendigen handwerklichen Voraussetzungen für den Assay geschaffen werden, insbesondere die effiziente Affinitätsaufreinigung von Proteinen aus isolierten Mitochondrien – einer bisher in P. anserina noch nicht angewandten Technik. Unter Verwendung verschiedener neu hergestellter Varianten der menschlichen Protease-Komponente CLPP, darunter einer proteolytisch inaktiven Variante zum „Einfangen“ von Substraten, konnte der CLPP „Substrat-trapping Assay“ in P. anserina erfolgreich durchgeführt werden. Insgesamt wurden, in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Julian D. Langer (Max-Planck-Institut für Biophysik; Durchführung von massenspektrometrischen Analysen) nahezu 70 spezifische Proteine erstmalig als potenzielle Substrate oder Interaktionspartner einer mitochondrialen CLPXP-Protease identifiziert. Bei einem Großteil dieser Proteine handelt es sich um Enzyme und Komponenten verschiedener Stoffwechselwege – vor allem um solche, die eine zentrale Rolle im mitochondrialen Energiestoffwechsel spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen somit folgende Arbeitsthese als Schlussfazit und gleichzeitig Ausganspunkt für zukünftige Untersuchungen nahe:
Die hauptsächliche molekulare Funktion der mitochondrialen CLPXP-Protease in P. anserina ist die Degradation von Stoffwechselenzymen und ihre biologische Rolle demnach die Kontrolle und Aufrechterhaltung des mitochondrialen und zellulären Energiestoffwechsels.
Insgesamt ist die auf Grundlage des CLPP „Substrat-trapping Assay“ in P. anserina anzunehmende Rolle der mitochondrialen CLPXP-Protease als regulatorische Komponente des mitochondrialen Energiestoffwechsels erstaunlich gut mit Beobachtungen in anderen eukaryotischen Organismen, gerade bezüglich der Relevanz der CLPXP-Protease des Menschen für diverse Krankheiten, zu vereinbaren. Somit erscheint es überaus sinnvoll und vielversprechend, dass in dieser Doktorarbeit erstellte und bisher beispiellose Kompendium potenzieller in vivo Substrate und Interaktionspartner dieser Protease auch als Referenz für zukünftige Untersuchungen außerhalb von P. anserina anzuwenden.
Als die Recherchen begannen, die die Filme zu den Themen des Sterbehilfekomplexes erfassen sollten, waren wir auf die Hilfe von Kollegen, Kinomachern, Psychologen und Medienpädagogen angewiesen, weil bislang noch kaum ein zusammenhängender Blick auf die Filme des Komplexes zugänglich geworden ist. Auffallend war uns vom ersten Augenblick an, dass das Feld mit drei Präferenzfilmen im Gedächtnis von vielen verankert ist – The English Patient (1996), Mar adentro und Million Dollar Baby (beide 2004). Sie sind trotz der Fülle anderer Filme offenbar Prototypen des ethischen, politischen und theologischen Konflikts geblieben, die das Thema in größter Verdichtung repräsentieren. Auch terminologisch wird im Alltagssprachgebrauch auf den thematischen und dramatischen Zusammenhang der Filme ausgegriffen (in Formulierungen wie Mitleidstötung oder Tötung auf Verlangen). Auch im Englischen spricht man eher neutral von medical assisted suicide, assisted suicide oder mercy killing. Die in der Auseinandersetzung um die Legalisierung der Sterbehilfe in allen ihren Facetten (bis hin zur Geltung und Verbindlichkeit der Patientenverfügung) so wichtigen Bezüge zum biopolitischen Programm von Rassenhygiene und Euthanasie der Nationalsozialisten ist zwar hintergründig auch in einigen Filmen spürbar, spielt aber für die dramatische Entfaltung des Themas kaum eine Rolle.
Das Kunstwort Biopic – eine Kurzform für biographical picture – ist eine Allgemeinbezeichnung für den biographischen Spielfilm. Es wurde zuerst wohl als Slangausdruck von der Variety gebraucht. Im Deutschen war früher die Bezeichnung Filmbiographie verbreitet; inzwischen ist auch hier die Rede vom Biopic üblich geworden.
Biopics der Unterhaltungsmusiker : eine Arbeitsfilmographie : nebst erster bibliographischer Notizen
(2015)
Die hier vorliegende Filmographie sucht die biographischen Filme über Unterhaltungs-Musiker seit 1930 zu versammeln. Aufgenommen wurden ausschließlich Langfilme mit einer Spieldauer von mehr als 60 Minuten. Nur marginal sind auch wenige Pseudo-Biopics und Mockumentaries verzeichnet (einschließlich weniger Filme über die Geschichte von Plattenlabels). Auf eine Differenzierung der Unterhaltungsformen (Musical und Operette, Showbühne und Revuetheater, Country-Music, Chanson, Schlager, Rock- und Popmusik etc.) haben wir angesichts des Nebeneinanders der Gattungen sowie des rasanten historischen Wandels der populären musikalischen Unterhaltungsformen verzichtet. Die Beschreibungen stützen sich zum geringeren Teil auf Autopsie, größeren Teils auf die vorliegenden Beschreibungen in Katalogen, Lexika und biographischen Abrissen, Pressemitteilungen, Kritiken und anderem mehr. Wurden die Filme auch in Deutschland gezeigt, haben wir die deutschen Verleih- bzw. Sendetitel mit aufgeführt. Alle Texte wurden von Katja Bruns, z.T. von Caroline Amann durchgesehen. Vor die Filmographie haben wir die wissenschaftlich bedeutsamen Artikel und Bücher gestellt, die wir haben identifizieren können und die von allgemeinerem Interesse sind. Einige der Filme haben analytische Aufmerksamkeit auf sich gezogen; diese Artikel und Bücher finden sich unter den Einträgen der Filmographie.
Perioperative Blutungskomplikationen stellen, insbesondere für neurochirurgisch behandelte Patienten, eine schwerwiegende Komplikation dar und sind mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert [1]. Der perioperative Blutverlust ist einer der Hauptgründe für die Transfusion allogener Blutprodukte [2, 3]. Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (EK), Gefrorenem Frischplasma (GFP) und Thrombozytenkonzentraten (TK) sind dabei unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung thromboembolischer, pulmonaler, hämodynamischer oder septischer Komplikationen und selbst mit einer erhöhten perioperativen Morbidität und Mortalität assoziiert [3-10]. In der Literatur wird die Prävalenz von Blutungskomplikationen im Rahmen von intrakraniellen Eingriffen (Raten zwischen 0,8% bis 50%) sehr unterschiedlich beschrieben [1, 11-13]. Gleichwertige Voraussetzungen für die Bildung und Aufrechterhaltung eines stabilen Blutgerinnsels sind, neben einer effizienten primären Hämostase (Thrombozytenzahl und –funktion, Von-Willebrand-Faktor), auch die plasmatische Gerinnung (extrinsische und intrinsische Gerinnungsfaktoren) und der Schutz vor (Hyper)fibrinolyse [14].
Wasserbedarfsprognosen sind für Wasserversorger eine wichtige Entscheidungsgrundlage für zukünftige Maßnahmen in der wirtschaftlichen und technischen Betriebsführung sowie beim Ressourcenmanagement. In den letzten zwei Jahrzehnten sanken in Deutschland die spezifischen Wasserbedarfe aufgrund von Technik- und Verhaltensinnovationen. Für Regionen mit Wirtschafts- und Bevölkerungswachstum ist aber das Zusammenspiel dieser für den zukünftigen Bedarf konträren Entwicklungen von besonderem Interesse. Auch die Metropolregion Hamburg ist von diesen Entwicklungen betroffen.
Im Auftrag des Wasserversorgers HAMBURG WASSER aktualisierte das ISOE (Forschungsschwerpunkt Wasserressourcen und Landnutzung) in Kooperation mit dem ifo Institut München seine mittel- und langfristige Wasserbedarfsprognose aus dem Jahr 2007 für das Versorgungsgebiet des Auftraggebers. In einem innovativen Konzept wurden dafür Forschungsmethoden aus Natur-, Wirtschafts-, Planungs- und Sozialwissenschaften kombiniert. Mit dem gewählten transdisziplinären Forschungsmodus war das Projekt darauf angelegt, im laufenden Forschungsprozess gemeinsam mit den wissenschaftlichen und außerwissenschaftlichen Projektpartnern das Prognosekonzept weiterzuentwickeln. Der vorliegende Studientext basiert auf dem Projektbericht an HAMBURG WASSER und fasst Prognosekonzept, Modellentwicklung, Prognoseergebnissen und Schlussfolgerungen zusammen.
CGC aktuell 01/2015
(2015)
CGC aktuell 02/2015
(2015)
Eine Erkrankung wird als monogen bezeichnet, wenn sie auf einen Gendefekt eines einzelnen Gens zurückzuführen ist. Durch einen angeborenen Gendefekt kann bei den sog. primären Immundefekten (PIDs) das Immunsystem von asymptomatisch bis lebensbedrohlich mehr oder weniger stark beeinträchtigt werden. Für lebensbedrohliche Immundefekte gilt die allogene Stammzelltransplantation eines passenden Spenders als einzig kurative Therapie. Weil jedoch für etwa 30 % aller Patienten kein passender Spender verfügbar ist, bietet die Gentherapie in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation eine häufig lebensrettende Alternative. Dabei werden patienteneigene CD34+-Blutstammzellen isoliert, ex vivo mit einer funktionalen Kopie des defekten Gens genetisch modifiziert und anschließend zurück in den Patienten infundiert. Die dabei eingesetzten Genfähren basieren in der Regel auf viralen Vektoren, mit denen das gesunde Gen in die Patientenzellen eingeschleust wird. Retrovirale Vektoren wurden für die Gentherapie am häufigsten eingesetzt.
In mehreren klinischen Gentherapie-Studien zur Behandlung diverser PIDs kam es aufgrund insertionsbedingter Transaktivierung benachbarter Proto-Onkogene zur Leukämieentwicklung. Deswegen wurde gezielt an der Sicherheit retroviraler Genfähren gearbeitet. Insbesondere wurden die in der ersten Generation benutzten retroviralen Promotor/Enhancer-Elemente aus der U3-Region des 5’ LTRs deletiert (self-inactivating, SIN-Vektoren) und durch interne, gewebespezifische Promotoren ersetzt. Auf Genfallen basierende Vektoren (gene trap, GT-Vektoren) könnten eine sicherere Alternative zu den Standardvektoren bieten, weil sie zum einen auf den γ-retroviralen SIN-Vektoren basieren und zum anderen keinen internen Promotor enthalten, der zur Transaktivierung benachbarter Gene führen kann. Bei GT-Vektoren wird das integrierte Transgen von endogenen Promotoren kontrolliert, was zu einer robusteren Transgenexpression und zu einem erhöhten Sicherheitsprofil führen sollte.
Ziel dieser Arbeit war, GT-Vektoren hinsichtlich ihres Potentials als Vektoren für die Gentherapie zu bewerten. Dafür wurde zunächst die Gentransduktionseffizienz unterschiedlicher GT-Vektoren in murinen, embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) untersucht. In einem klassischen GT-Vektor ist das Therapiegen von einem 5‘ liegenden Spleißakzeptor (SA) und einer 3‘ liegenden Polyadenylierungssequenz (pA) flankiert. Dies bewirkt, dass das Therapiegen nach Integration in ein exprimiertes Gen als Fusionstranskript mit den 5‘ liegenden endogenen Genfragmenten exprimiert wird. Sind diese kodierend, entsteht ein Fusionsprotein, das die Funktionalität des Therapiegens beeinträchtigen kann. Zu Vermeidung einer derartigen Konstellation wurden drei Strategien zur Verhinderung N-terminaler Fusionen getestet: Die Fusion (i) einer internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES) und (ii) eines viralen Proteinspaltungspeptids (T2A) an das 5‘ Ende des Therapiegens sowie (iii) die Insertion von drei Stop-Codons hinter den SA. Die Versuche in mES-Zellen zeigten, dass die GT-Variante mit den Stop-Codons am effizientesten war, weshalb sie für alle weiteren Ansätze verwendet wurde.
Dieser Arbeit vorangegangen war die Entwicklung einer Genfallenstrategie zur Korrektur des septischen Granulomatose (X-CGD) verursachenden gp91phox (CYBB)-Gendefektes in einer gp91phox-defizienten Leukämiezelllinie (PLB-XCGD). Obwohl Genfallen transduzierte PLB-XCGD-Zellen das Therapiegen gp91phox exprimierten, war diese Expression im Vergleich zu den mit einem positiven, Promotor-enthaltenden Kontrollvektor (FES-gp91phox) transduzierten Zellen sehr gering. Deswegen war es notwendig eine effiziente Selektionsstrategie für Genfallenereignisse in hämatopoetischen Zellen zu entwickeln. Eine Strategie basierte auf einem FKBP12/Thrombopoetinrezeptor-Fusionsprotein, dessen Expression in hämatopoetischen BaF3 Zellen eine 25-fache Anreicherung von Genfallen exprimierenden Zellen nach Zugabe des chemischen Liganden AP20187 ermöglichte. Allerdings konnte dieses System in primären, hämatopoetischen Zellen leider nicht etabliert werden.
Die andere Selektionsstrategie basierte auf dem X-SCID Krankheitsmodell, in dem IL2RG-Mutationen, einer Untereinheit verschiedenster Zytokinrezeptoren (z. B. des IL-2-Rezeptors), zu einem kompletten Verlust von T-Zellen und somit zur Reduktion funktionaler B-Zellen führen. Nach ex vivo Korrektur und Transplantation der korrigierten, autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), kann eine Expansion der IL2RG exprimierenden T-Zellen erzielt werden. Initiale Versuche wurden an der IL2RG-/--Zelllinie ED-7R in vitro durchgeführt. Nachdem über die durchflusszytometrische Analyse der pSTAT5-Expression eine Aktivierung des IL2RG-abhängigen Signalweges in GT-IL2RG-Genfallen transduzierten ED-7R-Zellen nachgewiesen werden konnte, wurde in einem X-SCID-Mausmodell (IL2RG-/-) überprüft, ob es zu der erwarteten Anreicherung von IL2RG exprimierenden T-Zellen nach Transplantation autologer GT-IL2RG transduzierter HSZ kommt. Dabei wurde sowohl die immunologische Rekonstitution der Mäuse als auch die Funktionalität der rekonstituierten Lymphozyten untersucht. In der GT-Gruppe konnte nach Transplantation genetisch modifizierter Zellen weder ein Unterschied der absoluten Zahl an Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen) im Blut, noch ein erhöhter Prozentsatz der verschiedenen Lymphozyten-subpopulationen in KM, Milz oder Thymus beobachtet werden. Lediglich im Thymus einer Maus aus der GT-Gruppe konnten IL2RG exprimierende Zellen nachgewiesen werden. Andererseits konnten aus der Milz transplantierter GT-Mäuse T-Zellen isoliert werden, die nach Interleukin-2-Stimulation STAT5-Phosphorylierung aufwiesen, was eine erfolgreiche obgleich geringe GT-IL2RG Transduktion belegt. Durch die Beurteilung des Engraftments, also des Anwachsens der transplantierten Spenderzellen im Empfängerorganismus, konnte gezeigt werden, dass die niedrigere IL2RG-Rekonstitutionseffizienz durch Genfallen nicht auf einem suboptimalen Engraftment, sondern auf einer zu geringen Anzahl an produktiven Genfallenereignissen beruht.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Genfallen zu diesem Zeitpunkt keine realistische Alternative gegenüber konventionellen Gentherapievektoren zur Korrektur monogener Bluterkrankungen bieten. Neue Entwicklungen, die eine Genkorrektur mittels sog. „Designer Endonukleasen“ vor Ort ermöglichen, werden sicherlich in der nahen Zukunft sämtliche, beliebig ins Genom integrierende Gentherapievektoren ersetzen.
Zu Beginn dieser Arbeit stand die Vermutung, dass die Klangsprache von Arnold Schönbergs Werk Pierrot lunaire stark durch Albert Girauds gleichnamigen, von Otto Erich Hartleben ins Deutsche übertragenen Gedichtzyklus beeinflusst worden ist.
Um genauer herauszuarbeiten, wie ein Gedichtzyklus die Klangsprache eines Komponisten beeinflussen kann, wurde zuerst Girauds Originaltext mithilfe der symbolistischen Ästhetik sowie der ästhetischen Kategorien des Capriccio und der Groteske analysiert. In einem zweiten Schritt wurde - mithilfe von Walter Benjamins Überlegungen zur Aufgabe des Übersetzers - Otto Erich Hartlebens Übertragung von Girauds Zyklus untersucht. Im Laufe dieser jeweiligen Analysen kristallisierte sich die Rolle des Ephemeren sowohl in der Gestaltung des Originaltextes als auch innerhalb des Vorgangs der Übersetzung heraus.
Das Wirken des Ephemeren im Kunstwerk wurde mithilfe von Theodor W. Adornos Ästhetische Theorie genauer dargestellt und mündete in der Hauptfrage der vorliegenden Untersuchung: Wie gestaltet das Ephemere den Pierrot lunaire bei Albert Giraud, Otto Erich Hartleben und Arnold Schönberg? In Bezug auf Schönbergs Werk wurden dabei in erster Linie der Sprechgesang, die Wechselwirkung von Instrumentation und Klangfarbe sowie einzelne Elemente der Klangsprache behandelt.
Die Publikation entstand anlässlich der Ausstellungsserie DOPPELZIMMER (16.09.2015 bis 04.01.2016), kuratiert von Studierenden der Curatorial Studies der Goethe-Universität und der Staatlichen Hochschule für Bildende Künste – Städelschule, unter der Leitung von Stefanie Heraeus, in Kooperation mit den KW Institute for Contemporary Art in Berlin, Ellen Blumenstein und Nina Mende.
Im Rahmen des FAIR Projekts sollen in den Ringbeschleunigern SIS18 und SIS100 Ionenstrahlen mit höchster Intensität beschleunigt werden. Um die Raumladungsgrenze zu erhöhen, werden dazu Ionen mit mittleren Ladungszuständen verwendet. Diese haben aber größere Wirkungsquerschnitte für Umladung in Wechselwirkungen mit im Strahlvakuum vorhandenen Restgasteilchen als hochgeladene Ionen. Kommt es zu Strahlverlusten, lösen die verlorenen Ionen am Auftreffort weitere Restgasteilchen von den Wänden des Strahlrohrs und erhöhen so lokal die Restgasdichte. Die Qualität des Vakuums ist deshalb für einen stabilen Strahlbetrieb essentiell.
Im SIS100 kommen kryogene Vakuumkammern zum Einsatz, deren Wände als Kryosorptionspumpen für Wasserstoff und Helium dienen und alle schwereren Restgaskomponenten durch Kryokondensation binden können. Um die Vorhersagegenauigkeit des abteilungsinternen Programms „StrahlSim“ zur Simulation des dynamischen Vakuums zu verbessern, wurden im Rahmen dieser Arbeit das Saugvermögen und die Pumpkapazität für Wasserstoff auf einer Edelstahloberfläche untersucht.
Dazu wurde ein UHV Teststand entwickelt und aufgebaut. Dieser besteht aus einem warmen Diagnoseteil, mit dem der Gasfluss in und aus dem kalten Teil überwacht werden kann. Im kalten Teil befindet sich eine kleine Kammer mit Edelstahlwänden, für die verschiedene Temperaturen zwischen 7 und 31 K eingestellt werden können. Diese Kammer repräsentiert ein kleines Stück kryogenes Strahlrohr. Bei verschiedenen Temperaturen und Oberflächenbelegungen wurden dort jeweils das Saugvermögen und der sich einstellende Gleichgewichtsdruck im Bereich von 4E-11 bis 2E-7 mbar gemessen. Die Gleichgewichtsdrücke bei einer bestimmten Temperatur bei wachsender Oberflächenbelegung werden als Adsorptionsisotherme bezeichnet. Sie ergeben sich aus dem Gleichgewicht von thermisch desorbierenden Teilchen und deren Readsorption. Die kalte Kammer wird umgeben von einem Kryostaten, bestehend aus thermischem Schild und Außentank. Für diesen wurde die thermische Auslegung durchgeführt, die Konstruktion erfolgte extern.
Aus dem gemessenen Saugvermögen konnte die Haftwahrscheinlichkeit berechnet werden. Sie stellte sich als im Rahmen der Messgenauigkeit als unabhängig von Belegung und Temperatur heraus. Ihr Wert liegt nahe 1 mit einer Unsicherheit bis 0,1. Da sämtliche Oberflächen in den kryogenen Bereichen als Pumpen wirken, ist dieser Wert mehr als ausreichend um die für den stabilen Strahlbetrieb nötigen Vakuumbedingungen zu erreichen und stabil zu halten.
Die Isothermen hingegen sind stark von der Temperatur abhängig. Über 18 K liegen die Gleichgewichtsdrücke bereits bei minimalen Oberflächenbelegungen in für den Strahlbetrieb nicht tolerierbaren Bereichen. Mit sinkender Temperatur können die Oberflächen immer mehr Gas aufnehmen. Doch auch bei den tiefsten vermessenen Temperaturen zwischen 7 und 8 K ist ein stabiler Strahlbetrieb nur bei Belegungen von deutlich unter einer halben Monolage, etwa 5E14 Wasserstoffmoleküle pro cm², möglich.
Diese Ergebnisse wurden in StrahlSim implementiert. Zunächst wurde der Code für die Simulation von teilweise kryogenen Beschleunigern angepasst. Die wichtigste Änderung war die Einführung von thermischer Transpiration. Sie bewirkt, dass die Restgasteilchendichte an Kalt-Warm-Übergängen auf der kalten Seite erhöht ist. Mit dieser Änderung und den implementierten Ergebnissen aus den Messungen wurden Simulationen für das SIS100 durchgeführt. Mit den Isothermen konnten die bei verschiedenen Temperaturen und Bedeckungen zu erwartenden Durchschnittsdichten berechnet werden, die wiederum bestimmend für die Strahlverluste sind. Des Weiteren wurde ein mehrwöchiger Dauerbetrieb simuliert. Es zeigt sich zunächst eine Verschlechterung der Vakuumbedingungen auf Grund der langsamen Sättigung der Oberflächen. Diese verlangsamt sich aber immer mehr und stabilisiert sich bevor zu hohe Restgasdichten auftreten. Im schlechtesten Fall sind die kryogenen Oberflächen so weit gesättigt, dass sie genauso viele Gasteilchen thermisch desorbieren wie sie adsorbieren, sie also praktisch passiv sind. Auch dann wäre die Gleichgewichtsdichte im Beschleuniger noch tief genug, um Verluste durch Umladung hinreichend niedrig zu halten.
Als problematisch könnten sich hingegen dynamische Temperaturerhöhungen der Kammerwände erweisen. In diesem Fall stellt sich praktisch verzögerungsfrei der durch die neue Isotherme definierte Gleichgewichtsdruck ein, der auch bei wenigen Kelvin Temperaturunterschied bereits um mehrere Größenordnungen höher liegen kann. Sind Temperaturerhöhungen während des Betriebs zu erwarten, sollten die Oberflächen so frei wie möglich von Wasserstoff gehalten werden. Dazu kann man sich eben diesen Effekt zunutze machen: Durch temporäres Anwärmen der Oberflächen unmittelbar vor dem Strahlbetrieb können die Oberflächen schnell von Wasserstoff befreit werden, der dann von lokalisierten Pumpen aus dem System entfernt werden kann.
Eine Erkrankung wird als monogen bezeichnet, wenn sie auf einen Gendefekt eines einzelnen Gens zurückzuführen ist. Durch einen angeborenen Gendefekt kann bei den sog. primären Immundefekten (PIDs) das Immunsystem von asymptomatisch bis lebensbedrohlich mehr oder weniger stark beeinträchtigt werden. Für lebensbedrohliche Immundefekte gilt die allogene Stammzelltransplantation eines passenden Spenders als einzig kurative Therapie. Weil jedoch für etwa 30 % aller Patienten kein passender Spender verfügbar ist, bietet die Gentherapie in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation eine häufig lebensrettende Alternative. Dabei werden patienteneigene CD34+-Blutstammzellen isoliert, ex vivo mit einer funktionalen Kopie des defekten Gens genetisch modifiziert und anschließend zurück in den Patienten infundiert. Die dabei eingesetzten Genfähren basieren in der Regel auf viralen Vektoren, mit denen das gesunde Gen in die Patientenzellen eingeschleust wird. Retrovirale Vektoren wurden für die Gentherapie am häufigsten eingesetzt.
In mehreren klinischen Gentherapie-Studien zur Behandlung diverser PIDs kam es aufgrund insertionsbedingter Transaktivierung benachbarter Proto-Onkogene zur Leukämieentwicklung. Deswegen wurde gezielt an der Sicherheit retroviraler Genfähren gearbeitet. Insbesondere wurden die in der ersten Generation benutzten retroviralen Promotor/Enhancer-Elemente aus der U3-Region des 5’ LTRs deletiert (self-inactivating, SIN-Vektoren) und durch interne, gewebespezifische Promotoren ersetzt. Auf Genfallen basierende Vektoren (gene trap, GT-Vektoren) könnten eine sicherere Alternative zu den Standardvektoren bieten, weil sie zum einen auf den γ-retroviralen SIN-Vektoren basieren und zum anderen keinen internen Promotor enthalten, der zur Transaktivierung benachbarter Gene führen kann. Bei GT-Vektoren wird das integrierte Transgen von endogenen Promotoren kontrolliert, was zu einer robusteren Transgenexpression und zu einem erhöhten Sicherheitsprofil führen sollte.
Ziel dieser Arbeit war, GT-Vektoren hinsichtlich ihres Potentials als Vektoren für die Gentherapie zu bewerten. Dafür wurde zunächst die Gentransduktionseffizienz unterschiedlicher GT-Vektoren in murinen, embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) untersucht. In einem klassischen GT-Vektor ist das Therapiegen von einem 5‘ liegenden Spleißakzeptor (SA) und einer 3‘ liegenden Polyadenylierungssequenz (pA) flankiert. Dies bewirkt, dass das Therapiegen nach Integration in ein exprimiertes Gen als Fusionstranskript mit den 5‘ liegenden endogenen Genfragmenten exprimiert wird. Sind diese kodierend, entsteht ein Fusionsprotein, das die Funktionalität des Therapiegens beeinträchtigen kann. Zu Vermeidung einer derartigen Konstellation wurden drei Strategien zur Verhinderung N-terminaler Fusionen getestet: Die Fusion (i) einer internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES) und (ii) eines viralen Proteinspaltungspeptids (T2A) an das 5‘ Ende des Therapiegens sowie (iii) die Insertion von drei Stop-Codons hinter den SA. Die Versuche in mES-Zellen zeigten, dass die GT-Variante mit den Stop-Codons am effizientesten war, weshalb sie für alle weiteren Ansätze verwendet wurde.
Dieser Arbeit vorangegangen war die Entwicklung einer Genfallenstrategie zur Korrektur des septischen Granulomatose (X-CGD) verursachenden gp91phox (CYBB)-Gendefektes in einer gp91phox-defizienten Leukämiezelllinie (PLB-XCGD). Obwohl Genfallen transduzierte PLB-XCGD-Zellen das Therapiegen gp91phox exprimierten, war diese Expression im Vergleich zu den mit einem positiven, Promotor-enthaltenden Kontrollvektor (FES-gp91phox) transduzierten Zellen sehr gering. Deswegen war es notwendig eine effiziente Selektionsstrategie für Genfallenereignisse in hämatopoetischen Zellen zu entwickeln. Eine Strategie basierte auf einem FKBP12/Thrombopoetinrezeptor-Fusionsprotein, dessen Expression in hämatopoetischen BaF3 Zellen eine 25-fache Anreicherung von Genfallen exprimierenden Zellen nach Zugabe des chemischen Liganden AP20187 ermöglichte. Allerdings konnte dieses System in primären, hämatopoetischen Zellen leider nicht etabliert werden.
Die andere Selektionsstrategie basierte auf dem X-SCID Krankheitsmodell, in dem IL2RG-Mutationen, einer Untereinheit verschiedenster Zytokinrezeptoren (z. B. des IL-2-Rezeptors), zu einem kompletten Verlust von T-Zellen und somit zur Reduktion funktionaler B-Zellen führen. Nach ex vivo Korrektur und Transplantation der korrigierten, autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), kann eine Expansion der IL2RG exprimierenden T-Zellen erzielt werden. Initiale Versuche wurden an der IL2RG-/--Zelllinie ED-7R in vitro durchgeführt. Nachdem über die durchflusszytometrische Analyse der pSTAT5-Expression eine Aktivierung des IL2RG-abhängigen Signalweges in GT-IL2RG-Genfallen transduzierten ED-7R-Zellen nachgewiesen werden konnte, wurde in einem X-SCID-Mausmodell (IL2RG-/-) überprüft, ob es zu der erwarteten Anreicherung von IL2RG exprimierenden T-Zellen nach Transplantation autologer GT-IL2RG transduzierter HSZ kommt. Dabei wurde sowohl die immunologische Rekonstitution der Mäuse als auch die Funktionalität der rekonstituierten Lymphozyten untersucht. In der GT-Gruppe konnte nach Transplantation genetisch modifizierter Zellen weder ein Unterschied der absoluten Zahl an Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen) im Blut, noch ein erhöhter Prozentsatz der verschiedenen Lymphozyten-subpopulationen in KM, Milz oder Thymus beobachtet werden. Lediglich im Thymus einer Maus aus der GT-Gruppe konnten IL2RG exprimierende Zellen nachgewiesen werden. Andererseits konnten aus der Milz transplantierter GT-Mäuse T-Zellen isoliert werden, die nach Interleukin-2-Stimulation STAT5-Phosphorylierung aufwiesen, was eine erfolgreiche obgleich geringe GT-IL2RG Transduktion belegt. Durch die Beurteilung des Engraftments, also des Anwachsens der transplantierten Spenderzellen im Empfängerorganismus, konnte gezeigt werden, dass die niedrigere IL2RG-Rekonstitutionseffizienz durch Genfallen nicht auf einem suboptimalen Engraftment, sondern auf einer zu geringen Anzahl an produktiven Genfallenereignissen beruht.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Genfallen zu diesem Zeitpunkt keine realistische Alternative gegenüber konventionellen Gentherapievektoren zur Korrektur monogener Bluterkrankungen bieten. Neue Entwicklungen, die eine Genkorrektur mittels sog. „Designer Endonukleasen“ vor Ort ermöglichen, werden sicherlich in der nahen Zukunft sämtliche, beliebig ins Genom integrierende Gentherapievektoren ersetzen.
Ein Vorkommen der nordamerikanischen Adventivart Heterotheca camporum (Asteraceae) wurde im November 2014 in Frankfurt am Main entdeckt. Die Population auf einer städtischen Brachfläche bestand aus mehr als 60 Exemplaren und hatte reichlich Samen gebildet. Die Art und Weise der Einschleppung sowie die taxonomische Identität werden diskutiert. Die Pflanzen sind der var. glandulissima zuzuordnen. Vermutlich geht das Vorkommen auf eine Verwilderung aus Kultur zurück.
Anpassung an den Klimawandel am Beispiel Namibia +++ TransImpact – wissenschaftliche Grundlagen für transdisziplinäres Forschen +++ ISOE-Publikation zur Evaluierung von Wasser-Partnerschaften erschienen +++ Wissenschaft und Zivilgesellschaft: Ziemlich beste Freunde? +++ Für ein neues Verständnis von Wissenschaftskommunikation +++ Aus dem ISOE: Biodiversitätsexpertin in internationalen Beirat OpenNESS berufen +++ Termine +++ Publikationen
Die vorliegende Bachelorarbeit leistet einen Beitrag zur wissenschaftlichen Identifikation von intergenerationalen Unterschieden verschiedener Arbeitnehmergruppen. Insbesondere werden sowohl die Unterschiede zwischen den Generationen X und Y, in der Arbeitsbereitschaft, in unterschiedlichen Abschnitten des Berufslebens, als auch die Unterschiede zwischen der Wahrnehmung der Wichtigkeit von Arbeitgeberattraktivitätsattributen jener Generationen betrachtet. Ein besonderes Augenmerk liegt hierbei auf der Betrachtung von High-Potentials.
In silico Methoden spielen in der Wirkstoffentwicklung eine immer größere Bedeutung. Sie können eine Größe Hilfe in der Analyse des Targets oder beim Screening von neuen Liganden sein. Ihre Stärken liegen vorallem in der Zeit- und Kostenreduzierung während einer
Wirkstoffentwicklung.
Ziel der Arbeit war die Entwicklung neuer COX-2 Liganden mit Hilfe von in silico Methoden. Weil von der mCOX-2 keine Kristallstruktur in der PDB publiziert war, begann die Arbeit mit der Modellierung der mCOX-2. Dafür wurde aus der Sequenz der hCOX-2 aus UniProt mit der ID P35354 mit Hilfe der Kristallstruktur 3LN1 ein Homologie Modell entwickelt und im Anschluss über eine Validierungsmethode, den Ramachandran Plot, analysiert. Der Ramachandran Plot zeigte, dass 93.7% der Aminosäuren in favorisierten Regionen, 6.1% in
erlaubten Regionen, 0.2% in geduldeten Regionen und 0.0% in unerlaubten Regionen lagen. Mit diesem Modell wurde eine MD-Simulation durchgeführt, um die Energie des Modells zu
minimieren.
Die neuen Verbindungen wurden über drei verschiedene Ansätze designt. Im ersten Ansatz wurde die Software DOGS verwendet. Dabei handelt es sich um ein de novo Design Programm, welches nicht nur neue Verbindungen entwickelt, sondern auch deren Syntheseweg vorschlägt. Die vorgeschlagenen Verbindungen wurden über eine Docking-Studie analysiert, wobei die Verbindungen aus Abbildung 15 identifiziert werden konnten. Verbindung 22 wurde ohne weitere Variationen synthetisiert. Die Verbindungen 71 und 86 wurden aus der modellierten Verbindung 87, welche von DOGS vorgeschlagen wurde, weiterentwickelt. Dabei wurde Verbindung 71 als ein Fragment von Verbindung 85 entwickelt. Verbindung 86 wurde direkt aus Verbindung 87 entwickelt, wobei einige Variationen durchgenommen wurde. Hierbei sollte vorallem die Form von Verbindung 87 beibehalten werden.
Literatur verwendet, um ausgehend von den Verbindungen APHS und ASS neue COX-2 Inhibitoren zu entwickeln (siehe Abb. 16). Dabei wurden mehrere Verbindungen designt, wovon Verbindung 3 als ein leichter Inhibitor identifiziert werden konnte. 3 enthält keine für COX-Inhibitoren typische polare Gruppe, besitzt dafür aber eine Acetylgruppe, die gemäß in silico Untersuchungen in der Lage sein könnte, Ser530 in COX-2 zu acetylieren.
In der letzten Studie wurden mit Hilfe eines Fragment-basierten Designs neue Verbindungen entwickelt, wobei das Benzensulfonamid von Celecoxib aus der Kristallstruktur 1PTH extrahiert und mit kleinen Fragmente verknüpft wurde, welche zuvor über eine Docking-Studie analysiert wurden. Hieraus entwickelte sich Verbindung 35, die in einer kleinen SAR-Studie zu 70 optimiert werden konnte. Dabei konnte das Sulfonamid, welches typisch für Coxibe ist, gegen eine Carbonsäure ausgetauscht werden (69). Erst durch eine Vergrößerung der Verbindung um einen Benzyl-Rest am sekundären Amin von 69 führte zur potenten Verbindung 70.
Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit fünf neue COX-2 Inhibitoren als Leitstrukturen entwickelt werden. Dabei kamen fortschrittliche in silico Methoden wie die De-Novo Design Software DOGS aber auch rationale Designmethoden zum Einsatz. Beide Methoden boten Vor- und Nachteile und haben jeweils zu guten Ergebnissen geführt. Bei der Entwicklung der vielversprechendsten Leitstrukturen 70 und 71 wurden die Vorteile beider Ansätze kombiniert.