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Situierte Kritik: Modelle kritischer Praxis in Hermeneutik, Poststrukturalismus und Neopragmatismus
(2008)
Wie ist Kritik an sozialen Verhältnissen möglich? Welches sind ihre Bedingungen, ihre Verfahren und ihre Grenzen? Diese Studie konturiert den Spielraum kritischer Praxis, indem sie die Aspekte der Analyse, Evaluation und Transformation gesellschaftlicher Wirklichkeit mit Blick auf Ansätze hermeneutischer, poststrukturalistischer und neopragmatistischer Philosophie (insbesondere von Gadamer, Butler und Rorty) expliziert. Aufgrund der sozialen Konstitution von Subjektivität, Rationalität und Normativität kann Kritik dabei nicht mit Bezug auf universelle überzeitliche Maßstäbe erläutert werden, sondern als ‚situierte Kritik‘, die ihre Ausgangs- und Orientierungspunkte in den herrschenden Verhältnissen selbst findet.
Die vorliegende Studie befasst sich mit der palliativen Chemotherapie von inoperablen hepatischen Metastasen des Pankreaskarzinoms sowie inoperablen Intrahepatischen Cholangiozellulären Karzinomen. Sie beschäftigt sich mit dem intraarteriellen Therapieansatz. Untersucht und verglichen wurden hier zwei verschiedene Applikationsarten (intraarteriell appliziertes Gemcitabine als Chemoperfusion gegenüber intraarteriell appliziertem Gemcitabine in Kombination mit Stärkemikrosphären als Chemoembolisation) im Bezug auf Erfassung der maximal tolerablen Dosis sowie die Evaluation der Ansprechraten, der Überlebenszeit und des Klinischen Benefits. Im Rahmen der Studie konnte gezeigt werden, dass höhere Dosen als die empfohlenen 1000mg/m2KO Gemcitabine bei guter Verträglichkeit möglich sind, und die Kombination der intraarteriellen Chemotherapieapplikation mit Gemcitabine und zusätzlicher Gabe von Embolisationspartikeln eine signifikant effektive Therapieerweiterung bezüglich einer Lebensverlängerung, nicht aber bezüglich der Ansprechraten, darstellt. Aktuell gilt dieses Verfahren nicht als Standard, sondern wird meist nur bei Versagen einer systemischen Chemotherapie angewendet. Sinnvoll erscheint die Entscheidung zu einer intraarteriellen Therapie jedoch nur, wenn eine isolierte hepatische Metastasierung bzw. ein primärer Lebertumor ohne Fernmetastasen vorliegt mit dem Ziel einer regionalen Tumorkontrolle und im Idealfall einer Tumorverkleinerung.
Stent-Implantation und endovaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit
(2008)
Zur interventionellen Therapie der pAVK wurde folgendes Verfahren untersucht: An 30 Patienten wurden Stenosen und Verschlüsse der Femoral- und Poplitealregion mit Stents versorgt und endovasculär mit Iridium 192 mit 12 Gy bestrahlt. Unter Verwendung von Angiographien, Farbduplex-Untersuchungen und Doppler-Quotienten-Bestimmungen wurden die primären und sekundären (nach einer weiteren nicht-chirurgischen Intervention) Offenheitsraten bestimmt. Der Vergleich mit den in einer Metaanalyse [46] gefundenen primären und sekundären Offenheitsraten nach Stent-Implantation ergab keinen Vorteil unserer Methode. Bei der Untersuchung von Untergruppen ergaben sich jedoch folgende signifikante Unterschiede: -Ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren stärker von der Methode als Jüngere -Nicht-Hypertoniker profitieren stärker als Hypertoniker -Patienten nach vorhergegangener PTA profitieren stärker als Nicht-Vorbehandelte -Patienten mit langstreckigen Verschlüssen profitieren im Vergleich zu nicht Bestrahlten. Diese Ergebnisse, sowie mögliche Verbesserungen der Methode (Ermittlung der optimalen Dosis, Quellenzentrierung, kontinuierliche Antikoagulation) wären an einem größerem Patientenkollektiv mit Kontrollgruppe zu untersuchen.
Die autosomal rezessive Erkrankung Ataxia teleangiectasia ist durch eine stark erhöhte Inzidenz von Krebs charakterisiert. Das verantwortliche Genprodukt, das bei AT verändert, beziehungsweise funktionsuntüchtig ist, spielt eine entscheidende Rolle in der Zellzykluskontrolle, der DNA Reparatur und der Apoptose nach einem Doppelstrangbruch, der durch ionisierende Strahlung oder ROS induziert wurde. Neueste Studien haben gezeigt, dass n-3 PUFA, wie z.B. Eicosapentaensäure (EPA), in der Lage sind, Zellproliferation zu unterdrücken und Tumorwachstum durch Zellzyklusstopp und das Auslösen von Apoptose zu verhindern. Das Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von EPA auf die Entwicklung des Tumors bei Atm Knock-out Mäusen zu untersuchen. Folglich wurde im Verlauf dieser Studie die Latenzzeit der Tumorentstehung nach EPA Behandlung der Tiere analysiert. Aufgrund erhöhten oxidativen Stresses bei AT und der Auswirkung von ROS auf die Tumorinzidenz bei Atm Knock-out Mäusen, untersuchten wir ebenfalls die DNA-Oxidation der Versuchstiere. EPA zeigte keinen Effekt auf die Latenz der Tumorentstehung bei Atm defizienten Mäusen. Erklärungen für den negativen Effekt können in der eingesetzten Konzentration der PUFA oder dem genetischen Hintergrund der Erkrankung diskutiert werden. Die Bestimmung von oxidierter DNA legt aber die Vermutung nahe, dass EPA den oxidativen Stress bei AT verstärkt und der antiproliferative und chemopräventative Effekt der früheren in vitro Untersuchungen hierdurch nicht zum Tragen kommt. Eine Kombination von EPA und Antioxidantien ist möglicherweise eine Strategie um die Tumorenstehung im Atm Mausmodell zu inhibieren und Präventive Therapie für die Patienten zu entwickeln.
Die vorliegende Arbeit diente der Gewinnung neuer Erkenntnisse über die historische Entwicklung und Typisierung von Fragesätzen. Die Analyse basiert auf Materialien verschiedener indogermanischer Sprachen (Griechisch, Armenisch, Gotisch, Altkirchenslavisch, Altrussisch) sowie einer außerindogermanischen kaukasischen Sprache (Altgeorgisch). Primär wurden Bibeltexte aus dem Alten und Neuen Testament anhand von Faksimileausgaben und elektronischen Textcorpora untersucht. Die Arbeit demonstrierte anhand von über 540 Beispielen, welche Kriterien, graphische oder grammatische Mittel, Fragewortstellung oder Satzgliederfolge, in den überlieferten Texten für die Entschlüsselung von Fragesätzen hilfreich waren. Für jede betrachtete Sprache wurde eine möglichst ausführliche Klassifikation der Hauptfragesatztypen vorgelegt. Ferner gehörte zum Untersuchungsobjekt der Arbeit die in den Fragesätzen implizierte Antworterwartung. Für die weitere Analyse dieser Erscheinung wurden die Fragesätze aufgrund ihrer formalen Kennzeichen für Antworterwartung und Bedeutung eingeteilt. Anhand des übereinzelsprachlichen Vergleiches war es möglich, die spezifischen interrogativen Charakteristika aufzuzeigen, die in den einzelnen Sprachen für die jeweiligen schriftlich fixierten Perioden typisch waren. Wenn relevant, wurden auch Daten aus jüngeren Sprachstufen herangezogen. Die zum Schluss vorgestellte Gegenüberstellung von indogermanischen und kaukasischen Sprachen war erforderlich, um nicht nur genetisch bedingte sprachspezifische Charakteristika von Fragesätzen aufzuzeigen, sondern auch allgemeinsprachliche spezifische Merkmale zu eruieren.
Entnahmestrategien für subgingivale Plaqueproben mittels semiquantitativer Polymerasekettenreaktion
(2008)
Von den etwa 700 verschiedenen Bakterienarten, die die Mundhöhle besiedeln, können etwa 300 Arten subgingival gefunden werden (Paster et al. 2001, 2006), und von diesen sind einige besonders häufig mit parodontaler Destruktion assoziiert (Socransky et al. 1998]. Die wichtigsten Keime sind: Aggregatibacter (früher: Actinobacillus) actinomycetemcomitans (Nørskov-Lauritsen & Kilian 2006), Tannerella forsythia, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia und Treponema denticola (Socransky et al. 1998). Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass A. actinomycetemcomitans (AA) in der Ätiologie von aggressiven Parodontalerkrankungen eine besondere Bedeutung zukommt (Bragd et al. 1985). Zahlreiche Untersuchungen konnten zeigen, dass eine mit AA assoziierte Parodontitis durch eine rein mechanische Entfernung des Biofilms von der Wurzeloberfläche nicht zuverlässig erfolgreich behandelt werden kann (Christersson et al. 1985, Kornman & Robertson 1985, Mombelli et al. 1994). Für die Entscheidung, ob zusätzlich zur mechanischen antiinfektiösen Therapie systemisch Antibiotika gegeben werden sollen, hat der Nachweis von AA also Bedeutung. Je nachdem, welche Komplexe subgingivaler Mikroorganismen sich nachweisen lassen, werden unterschiedliche Antibiotikaregime vorgeschlagen (Beikler et al. 2004). Ziele dieser Studie: Vergleich von Nachweishäufigkeit und Keimzahl nach Auswertung von gepoolten subgingivalen Plaqueproben mittels semiquantitativer PCR aus den tiefsten Taschen jedes Quadranten bzw. Sextanten. Methode: Es wurden 50 Patienten, die sich zur systematischen Parodontitistherapie in der Praxis von Dr. Matthias Mayer, MSD, Arndtstr. 14, 60325 Frankfurt, vorstellten und bei denen eine aggressive oder generalisierte schwere chronische Parodontitis diagnostiziert wurde, für diese Studie rekrutiert. Fur die Probenentnahme wurden jeweils die parodontalen Taschen mit der hochsten Sondierungstiefe eines jeden Quadranten ausgewahlt. Existierten mehrere solche Stellen mit gleichem Attachmentverlust, wurde die Stelle gewahlt, die Zeichen einer aktiven Entzundung, wie Bluten auf Sondieren oder Suppuration aufwies. Nach relativer Trockenlegung mittels Watterollen wurden jeweils 2 sterile Papierspitzen gleichzeitig an den ausgewahlten Stellen nach subgingival platziert und fur 20 Sekunden belassen. Anschliesend wurde jeweils eine Papierspitze von jeder Stelle in eines von 2 Transportgefasen gegeben, so dass fur denselben Patienten 2 gepoolte Proben von denselben Stellen entstanden (MT4). Anschliesend wurden von den tiefsten Stellen jedes der bisher nicht berucksichtigten Sextanten mittels jeweils einer Papierspitze in der oben beschriebenen Weise Plaqueproben entnommen. Diese beiden Papierspitzen wurden in eines der beiden Transportgefase gegeben (MT4¡÷MT6). Zur Analyse fur das Vorliegen von A. actinomycetemcomitans (AA), T. forsythia (TF), P. gingivalis (PG), P.intermedia (PI), T. denticola (TD), P. micros (PM), F. nucleatum (FN), C. rectus (CR), E. nodatum (PN), E. corrodens (EC), und Capnocytophaga species (CS) wurden die Proben mit einem kommerziellen PCR-DNS-Sondentest ausgewertet. (micro-IDent„µplus, Hain Lifescience GmbH, Hardwiesenstrase 1, 72147 Nehren, Deutschland). Nachweisrate und Klassifikation (0-4) der Bakterienmenge der MT4- und der MT6-Ergebnisse werden mittels Wilcoxon-Test fur verbundene Stichproben verglichen. Ergebnisse: Die Nachweisrate lag bei den MT6 Patienten bei folgenden untersuchten Bakterien: AA (MT4/MT6): 12%/16%, PG: 78%/80%, TF: 88%/94%, PI: 44%/46%, FN: beide 100%, CR: 80%/84%, und EC: 86%/88% höher als die Werte aus den Ergebnissen der MT4 analysierten Proben. Die Werte für die Spezies: TD (92%/88%), PM (74%/70%), PN (64%/56%), und CS (64%/52%) waren bei den MT4 Patienten höher. Keiner der vergleichenden Werte ergab einen statistisch signifikanten Unterschied. Schlussfolgerung: Die Nachweisrate von Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), Porphyromonas gingivalis (Pg) und Tannerella forsythia (Tf) war statistisch insignifikant höher bei der Probenentnahme aus der tiefsten Tasche jedes Sextanten(MT6) eines Patienten mit unbehandelter Parodontitis als die Entnahme von nur vier Stellen (MT4). Jedoch ergaben die Werte keinen statistisch signifikanten Unterschied. Das bedeutet, die gepoolte Analyse subgingivaler Plaque ist mit 4 Entnahmestellen genauso verlässlich wie mit 6 Entnahmestellen um Parodotalpathogene bei einem Patienten nachzuweisen. PG, TF, TD, PI, FN, CR, und EC sind in 80 bis 100% aller Patienten mit unbehandelter aggresiver und generalisiert schwerer chronischer Parodotitis nachweisbar.
Hintergrund: Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen von Hämodynamik und Säure-Basen-Haushalt im Zusammenhang mit einer prolongierten intraperitonealen CO2-Insufflation und Kopftief-Lagerung prospektiv zu untersuchen. Methoden: Zehn Patienten der Risikoklassen ASA I - III, die sich einer roboter-assistierten laparoskopischen radikalen Prostatektomie unterzogen, wurden in die Studie eingeschlossen. Die invasiven hämodynamischen Parameter wurden mittels transpulmonaler Thermodilution unter Verwendung des PiCCO®-Systems mit einem Femoralarterienkatheter gemessen. HF, HZV, HI, dPmax, SV, SVI, SVV, MAD, ZVD, SVR, SVRI, ITBV, ITBVI, EVLW, EVLWI, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, etCO2, AF und AMV wurden in Rückenlage, nach der Kopftief-Lagerung, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h und 4 h nach Anlage des Pneumoperitoneums, nach Ablassen des Pneumoperitoneums in Kopftieflage und abschließend erneut in Rückenlage gemessen. Ergebnisse: Die Kopftief-Lagerung der Patienten verursachte einen signifikanten Anstieg des ZVD (von 10 (± 3) auf 15 (± 2) mmHg), wohingegen alle anderen hämodynamischen Parameter nahezu unverändert blieben. Die Anlage des Pneumoperitoneums rief einen singulären Anstieg des MAD (von 75 (± 13) auf 95 (± 12) mmHg). Kein anderer hämodynamischer Parameter veränderte sich. Selbst nach vier Stunden waren nur milde hämodynamische Veränderungen zu beobachten. Nach Ablassen des Pneumoperitoneums stiegen HF (49 (± 4) vs. 64 (± 12) /min) und HI (2,4 (± 0,2) vs. 3,4 (± 0,7) l/min/m²) signifikant an, während der ZVD zu seinen Ausgangswerten zurückkehrte. Durch das Pneumoperitoneum wurde eine milde respiratorische Azidose hervorgerufen, die sich nach zwei Stunden stabilisierte (pH: 7,45 (± 0,04) vs. 7,37 (± 0,04)). Die AF wurde während des gesamten Beobachtungszeitraumes kontinuierlich gesteigert, wodurch der paCO2 nahezu zu seinen Ausgangswerten zurückkehrte. Schlussfolgerung: Patienten, die sich einer laparoskopischen radikalen Prostatektomie mit einem mindestens vierstündigen Pneumoperitoneum in Trendelenburg-Lagerung unterzogen, erfuhren keinen signifikanten hämodynamischen Abfall und nur geringfügige Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes während Lagerung und Pneumoperitoneum.
Obwohl zur Diagnostik kognitiver Funktionen bei Patienten mit psychischen Störungen computerisierte neuropsychologische Leistungstests inzwischen das Mittel der Wahl sind, gibt es kaum Untersuchungen, ob es eine besondere Patient-Computer-Interaktion gibt, und ob diese Interaktion Einfluss auf die Ergebnisse neuropsychologischer Leistungstests hat. Aufgrund der spezifischen Psychopathologie depressiver Erkrankungen ist diese Fragestellung hierzu besonders relevant. In der vorliegenden Studie wurde deshalb die Patient-Computer-Interaktion zunächst mit den Variablen Computererfahrung, Computereinstellung und Wahrnehmung der Testsituation operationalisiert. Anschließend wurde geprüft, ob sich depressive Patienten in diesen Variablen von Kontrollpersonen unterscheiden, ob die Computererfahrung und die Computereinstellung jeweils einen Einfluss auf die Ergebnisse von neuropsychologischen Leistungstests haben und ob diese Einflüsse besonders stark bei depressiven Patienten zum Tragen kommen. Es wurden 73 Patienten mit rezidivierend depressiver Störung mit 73 Alters und Geschlecht gematchten Kontrollpersonen verglichen. Die Diagnose erfolgte anhand der Internationalen Diagnose Checklisten nach DSM IV. Zur Erfassung der Patient-Computer-Interaktion wurden der Demographische Fragebogen zu Umgang mit Computern, die Groningen Computer Attitude Scale sowie ein neu entwickelter Fragebogen zur Wahrnehmung der Testsituation eingesetzt. Die umfangreiche neuropsychologische Untersuchung erfolgte mit den Testbatterien NEUROBAT und CANTAB sowie einer Visuomotorischen Tracking-Aufgabe. Depressive Patienten zeigten kognitive Leistungsdefizite gegenüber Kontrollpersonen in einer Gedächtnis Wiedererkennen-, einer Visuomotorischen Tracking- und in einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Die Patienten hatten weniger Computererfahrung, eine weniger positive Computereinstellung und nahmen die Testsituation weniger positiv wahr als Kontrollpersonen, obwohl die Computereinstellung und die Wahrnehmung der Testsituation auch bei den Patienten überwiegend positiv war. Sowohl Patienten als auch Kontrollpersonen mit geringer Computererfahrung oder negativerer Computereinstellung zeigten in einigen neuropsychologischen Tests schlechtere Ergebnisse trotz der statistischen Kontrolle möglicher konfundierender Variablen wie Alter, Geschlecht und Bildung. Die Computererfahrung fungierte dabei von allen Variablen als häufigster Prädiktor zu Erklärung eines Testergebnisses. Depressive Patienten mit negativerer Computereinstellung reagierten langsamer bei den Tests der NEUROBAT-Testbatterie. Ansonsten ergaben sich keine weiteren Interaktionen Gruppe x Computererfahrung bzw. Gruppe x Computereinstellung. Computerisierte neuropsychologische Leistungstests werden von Patienten mit rezidivierend depressiver Störung überwiegend positiv wahrgenommen. Sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollpersonen haben die Computererfahrung und Computereinstellung stellenweise einen Einfluss auf die Testergebnisse. Die Nichtberücksichtigung dieser Variablen kann somit zur Benachteiligung von Personen führen, die über geringe Computererfahrung oder eine negativere Computereinstellung verfügen. Rezidivierend depressive Patienten sind bei Nichtberücksichtigung dieser Variablen nicht aufgrund ihrer spezifischen Psychopathologie benachteiligt, sondern wegen ihrer geringeren Computererfahrung und negativeren Computereinstellung. Bei der Untersuchung kognitiver Funktionen mit computerisierten neuropsychologischen Leistungstests sollten deshalb zukünftig sowohl bei wissenschaftlichen als auch bei klinischen Fragestellungen immer die Computererfahrung und die Computereinstellung mitberücksichtigt werden.
Untersuchungen zum Target und Wirkmechanismus der eNOS-Transkriptionsverstärker AVE9488 und AVE3085
(2008)
Die Substanzen AVE9488 und AVE3085 der neuen chemischen Klasse der eNOS-Transkriptionsverstärker führen zu einer signifikanten Aktivierung des eNOSPromotors, die in vitro und in vivo in einer Erhöhung der eNOS-Expression auf mRNAund Proteinebene resultiert. Als Folge davon kommt es zu einer signifikant gesteigerten Synthese von bioverfügbarem Stickstoffmonoxid (NO). Dieser Effekt führt in Kombination mit einer ebenfalls beobachteten Normalisierung der eNOS-Entkopplung zu einer deutlichen antiatherosklerotischen Wirkung in ApoE-Knockout-Mäusen. AVE9488 und AVE3085 wurden initial durch eine phänotypische Reihentestung chemischer Bibliotheken in einer stabilen eNOS-Promotor-Reporter-Endothelzelllinie identifiziert. Daher waren bis zum heutigen Zeitpunkt molekulare Targets und ihre Wirkweise unbekannt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand daher darin, Targetproteine der eNOS-Transkriptionsverstärker zu identifizieren, zu validieren und Hinweise auf den zugehörigen Wirkmechanismus zu sammeln. Zur Identifizierung potenzieller Zielproteine wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. In einem genomischen Ansatz sollten einzelne, für die Aktivierung des eNOSPromotors durch AVE9488 und AVE3085 essentielle Transkriptionsfaktoren identifiziert werden. Eine in silico-Analyse des für die Substanzwirkung notwendigen 300bp-Promotorbereichs vor Transkriptionsstart auf konservierte Transkriptionsfaktor-Bindemotive ergab potenzielle Bindungsstellen für insgesamt 105 Transkriptionsfaktoren. In Gel-Retardierungsexperimenten mit Oligonukleotiden, die aufbauend auf der bioinformatischen Analyse die konservierten cis-Elemente in diesem Sequenzbereich abdeckten, und Kernextrakten aus Endothelzellen, die mit AVE9488 behandelt worden waren, konnte eine Abschwächung der DNA-Protein-Komplexbildung beobachtet werden. Diese Effekte konnten jedoch mit dieser Technologie aufgrund der hohen Anzahl möglicher bindender Transkriptionsfaktoren nicht auf einzelne eingeengt werden. Im Folgenden wurden daher einzelne Transkriptionsfaktoren ausgewählt, die eine nachgewiesene Rolle bei der Regulation der eNOS-Transkription besitzen, und auf ihre Bedeutung bei der Substanz- ermittelten eNOS-Promotoraktivierung untersucht. Nach Ausschaltung durch siRNA von Sp1, GATA-2, Ets-1, MAZ und PATZ1 im eNOS-Transkriptionstest konnten bei Sp1, GATA-2 und MAZ lediglich eine Erniedrigung der basalen eNOS-Promotoraktivitätfestgestellt werden. Da die Substanz-induzierte eNOS-Transkriptionserhöhung bei keinem der untersuchten Transkriptionsfaktoren beeinflusst wurde, scheinen diese Proteine bei diesem Prozess keine Rolle zu spielen. Als zweite Strategie kamen Proteomik-Techniken zur Identifizierung möglicher Targetprot eine durch ihre direkte biochemische Affinität zum Pharmakophor der eNOS-Transkriptionsverstärker zum Einsatz. Durch die chromatographische Anreicherung bindender Proteine aus Endothelzelllysaten an spezifischen Affinitätsmaterialien und der Markierung rekombinanter, humaner Proteine auf Protein-Mikroarrays mit Biotinmarkierten eNOS-Transkriptionsverstärkern konnte eine Gesamtliste mit insgesamt 18 potenziellen Targetkandidaten ermittelt werden. Die weitere zelluläre Validierung dieser Kandidaten erfolgte durch ihre siRNA-vermittelte Ausschaltung im eNOS-Transkriptionstest. Innerhalb aller potenziellen Targets konnte nur nach Ausschalten von Häm-bindenden Protein 1 (HEBP1) der eNOS-Promotor durch AVE3085 nur noch signifikant abgeschwächt gegenüber der Kontrolle aktiviert werden. Dieses Protein stellte somit den einzigen Targetkandidaten dar, der bei der Aktivierung des eNOS-Promotors eine Rolle zu spielen scheint. Nach rekombinanter Expression des humanen HEBP1 konnte die Bindung der eNOS-Transkriptionsverstärker an dieses Protein durch zwei unabhängige biochemische Methoden konfirmiert werden. Bei Messungen der Tryptophanfluoreszenz des HEBP1 konnte der eNOS-Transkriptionsverstärker 9257 den Liganden Hämin, der eine Quenchung der Fluoreszenz bewirkt, aus der Bindung verdrängen. Weiterhin konnte mit Hilfe einer Fluoreszenz-markierten eNOS-Substanz ihre direkte Bindung an das HEBP1 durch Messung der Fluoreszenzpolarisation nachgewiesen und ein KD-Wert von 11,7μM ermittelt werden. Abschließend konnte in ersten Untersuchungen der Hebp1-Expression in einem Herz-Kreislauf-relevanten Tiermodell für chronische Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt die differentielle Hochregulation des Hebp1-Gens um den Faktor 2,5 unter pathologischen Bedingungen nachgewiesen werden, die jedoch nicht durch die Behandlung mit AVE3085 beeinflusst wurde.
Dengue-Fieber (DF) ist eine Moskito-übertragene virale Erkrankung, die in allen tropischen und subtropischen Gebieten der Erde vorkommt und deren Inzidenz in den letzten Jahren weltweit zugenommen hat. Viele dieser Gebiete sind beliebte Ziele von Reisenden aus Deutschland, weswegen das Dengue-Fieber ein Risiko für diese Reisenden darstellt. Die Infektion wird durch das Dengue-Virus (DENV) verursacht, von dem es vier verschiedenen Serotypen gibt. Die Infektion kann einen sehr variablen klinischen Verlauf nehmen, von asymptomatischen Infektionen bis hin zum Vollbild des Dengue-hämorrhagischen Fiebers ((DHF) und des Dengue-Schocksyndroms (DSS). Die Infektion mit einem Serotyp verursacht eine vermutlich lebenslange Immunität gegen diesen Serotyp, aber nicht gegen die anderen drei. Im Gegenteil können Infektionen durch einen der anderen Serotypen durch nichtneutralisierende Antikörper sogar deutlich ernster verlaufen [47]. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein Kollektiv von 149 Probanden auf DENV-Antikörper untersucht, die sich im Zeitraum von Januar 2001 bis Dezember 2004 in der Reisemedizinischen Impfambulanz der Universitätsklinik Frankfurt vorstellten, um Informationen und/ oder Impfungen bezüglich einer geplanten Reise zu erhalten. Hierzu füllten die Ratsuchenden einen Fragebogen aus. Diejenigen, aus deren Fragebogen hervorging, dass sie ein oder mehrere Male ein oder mehrere Länder in den Tropen oder Subtropen bereist hatten, wurden auf das Vorhandensein von Dengue-Virus-Antikörpern untersucht. 74 der Probanden waren weiblich, 72 männlich, von drei Personen war das Geschlecht nicht bekannt. Das mittlere Alter berug 42,4 Jahre (Altersspanne von 21 bis 76 Jahre). Bis auf eine Probandin berichtete keiner der Teilnehmer über eine Erkrankung, die in zeitlichem Zusammenhang zu einer Reise stand. Es wurden verschiedene Testsysteme verwendet. Zwei DENV-ELISAs unterschiedlicher Hersteller sowie ein DENV-Immunfluoreszenztest zum Nachweis von Dengue-Virus-IgG-Antikörpern und ein ELISA zur Bestimmung von IgG-Antikörpern gegen das FSME-Virus. Es wurden, abhängig vom Testsystem, unterschiedlich hohe DENVSeroprävalenzraten festgestellt. Die meisten positiven Resultate zeigte der ELISA von Focus mit 30 (20,1 %), gefolgt vom IFT mit 29 (19,5 %) positiven Ergebnissen. Der ELISA von PanBio erbrachte in 14 Fällen (9,3 %) einen Nachweis für DENV-Antikörper. Ein bekanntes und hinreichend beschriebenes Problem ist die Kreuzreaktivität innerhalb der Familie der Flaviviren, zu denen das Dengue-Virus gehört. Als kreuzreaktiv im ELISA für FSMEV-Antikörper zeigten sich 18 der 30 Proben, die im Focus ELISA positiv waren (60 %) und zwölf der 14 Proben, die im PanBio positiv waren (85,7 %). Bei sechs der 18 Proben war eine frühere Gelbfieber-Impfung bei dem Probanden bekannt und bei zwei dieser 18 Probanden eine JE-Impfung. FSME-Impfungen waren nicht bekannt. Selbst nach Abzug von Seren mit möglicherweise kreuzreagierenden Antikörpern, lassen die hier dargestellten Ergebnisse darauf schließen, dass eine asymptomatische oder nicht-diagnostizierte DENV-Infektion bei Reisenden sehr häufig vorkommt und in Anbetracht der Hypothese der „Enhancing antibodies“ für die Betroffenen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines DHF bei sequentieller Infektion besteht. Theoretisch könnten sie sogar unwissentlich das Virus in neue Gebiete einführen, wenn der Vektor dort vorkommt. Reisende sollten daher über dieses Risiko aufgeklärt werden und bezüglich entsprechender Schutzmaßnahmen, wie z.B. einem adäquaten Mückenschutz mit Moskitonetzen und Repellentien, beraten werden. Des Weiteren sollte im Hinblick auf die Zukunft und die wahrscheinlich weitere Ausbreitung des Dengue-Fiebers die diagnostischen Möglichkeiten verbessert und die Entwicklung eines effektiven Impfstoffes vorangetrieben werden.
Zur Phänomenologie der Obduktionen im Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt am Main 1999 - 2001
(2008)
Die Arbeit enthält eine statistische Auswertung des Sektionsgutes des Zentrums der Rechtsmedizin in Frankfurt/Main von 1999-2001. Durch den Abgleich von Sektionsprotokollen mit den in das Programm Obduktio (MÜLLER und BRATZKE, 1993) eingegebenen Daten, konnte zusätzlich eine institutsinterne Fehleranalyse der Dateneingabe erfolgen. In den Jahren 1999-2001 verzeichnete das Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt/Main insgesamt 3.956 Leichendurchgänge, bei denen in 2.689 Fällen (68,0%) eine Obduktion durchgeführt wurde. Beim Gesamtleichendurchgang überwog mit 2.514 Leichen (63,6%) der männliche Anteil deutlich gegenüber 1.438 weiblichen Leichen (36,4%). Das Durchschnittsalter aller eingelieferten Leichen betrug 56,4 Jahre, das der Obduzierten 52,9 Jahre. Der größte Teil der Obduktionen (1.822) ging auf gerichtliche Anordnungen zurück. Außerdem wurden 786 Feuerbestattungssektionen, 40 Privatsektionen, 26 Transplantations-, neun Verwaltungs- und sechs Versicherungssektionen durchgeführt. Die Kategorie "Sonstige" beinhaltete 43 Fälle, die nicht obduziert wurden. Bei 1.224 Leichen fand lediglich eine Besichtigung statt. Bezüglich der Todesart ergab sich bei 1.285 Obduktionen (47,8%) ein natürlicher und in 1.205 Fällen (44,8%) ein nichtnatürlicher Tod. Bei 161 Todesfällen (6,0%) blieb die Todesart unklar und 38-mal (1,4%) lag eine kombinierte (natürlich und nichtnatürlich) Todesart vor. Die häufigste natürliche Todesursache stellten die Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar (60,6%). Das Durchschnittsalter der natürlich verstorbenen Personen lag mit 60,0 Jahren deutlich über dem der nichtnatürlichen Todesfälle (45,6 Jahre). An erster Stelle der Todesumstände nichtnatürlicher Todesarten standen mit 363 Fällen (30,1%) Selbsttötungen (69,1% Männer und 30,9% Frauen). Die häufigste Form des Suizids war die Strangulationsmethode durch Erhängen (28,4%), gefolgt von Vergiftungen (22,0%) und Tod durch "stumpfe Gewalt" (20,1%). Durch Unglücksfälle kamen 316 Personen (26,2%) ums Leben. Hierunter befanden sich vor allem Drogentote (157 Fälle; 80,9% Männer). Verkehrsunfälle stellten mit 245 Verstorbenen (20,3%; 71,0% Männer) die dritthäufigste Gruppe dar. Den größten Anteil hatten hierbei Kfz-Fahrer (62 Fälle; 88,7% Männer). Kfz-Insassen waren am zweithäufigsten betroffen (46 Fälle; 58,7% Frauen). Fußgänger wurden in 44 Fällen in einen Verkehrsunfall mit letalem Ausgang involviert (54,5% Männer). Die 21-30-jährigen Verkehrsunfallopfer hatten mit 42 Personen (17,1%) den größten Anteil. Die am häufigsten zum Tode führende Verletzung war das Polytrauma (51,0%), gefolgt von Schädel-Hirn-Traumata (29,0%). Zu einer Untersuchung der Blutalkoholkonzentration kam es in 146 Fällen: 29,2% der Männer und 17,5% der Frauen wiesen zum Unfallzeitpunkt einen Wert von mindestens 0,03% auf. Durch ein Tötungsdelikt starben insgesamt 142 Personen (57,0% Männer), was einem Anteil von 11,8% an allen nichtnatürlichen Todesfällen entsprach. Bei der Klassifikation der Tötungsdelikte stellten Mord und Totschlag die häufigsten Delikte dar (71,1%). Die meisten Opfer (19,7%) waren zwischen 41-50 Jahre alt (57,1% Männer). Die Daten für die Jahre 1999-2001 zeigten einen deutlichen Rückgang der Tötungsdelikte um 33,3%. Bei Haushaltsunfällen kamen 52 Personen (55,8% Männer), und bei Arbeitsunfällen 47 Menschen (davon eine Frau) ums Leben. Des Weiteren lagen 19 Fälle (73,7% Frauen) von ärztlichen Kunst- oder Behandlungsfehlern und acht Sportunfälle (100,0% Männer) vor. In 13 Fällen blieb der Todesumstand unklar. Der Vergleich des Sektionsgutes mit den offiziellen Sterbestatistiken der Stadt Frankfurt/Main zeigte, dass im Betrachtungszeitraum durchschnittlich 6,4% der verstorbenen Bürger Frankfurts im Zentrum für Rechtsmedizin obduziert wurden. Von 1999-2001 nahm die Zahl verstorbener Frankfurter Bürger um insgesamt 3,5% ab. Auch die Zahl der obduzierten Leichen aus dem Einzugsgebiet Frankfurt verminderte sich konstant, jedoch wesentlich deutlicher, nämlich um 49,3%. Durch eine nichtnatürliche Todesursache verstarben 910 in Frankfurt gemeldete Personen, von denen 39,7% zur Obduktion gebracht wurden. Von 17.808 natürlichen Todesfällen wurden 4,2% obduziert. Das Durchschnittsalter der verstorbenen Frankfurter Bürger lag bei 75,3 Jahren, während obduzierte Frankfurter nur ein Durchschnittsalter von 60,1 Jahren erreichten. Die institutsinterne Auswertung der fehlerhaften Eingaben in das Datenerfassungsprogramm Obduktio zeigte, dass die häufigsten Eingabefehler das Sterbedatum betrafen (15,0% bezogen auf den Gesamtleichendurchgang), dass dieses jedoch für die Datenanalyse als eher unwichtig einzustufen ist. Ein für die Filterung hingegen sehr wichtiges Kriterium wie die Todesart ("natürlich"/"nichtnatürlich") oder die Sektionsart wurden zu 2,8% bzw. 2,0% falsch eingegeben.
Hypoglykämien stellen in der Behandlung des Typ 1-Diabetes Mellitus ein zentrales Problem dar. Mit dem Ziel, eine möglichst physiologische Insulinsubstitution zu erreichen, um diabetische Folgeschäden zu vermeiden, steigt auch die Gefahr von Hypoglykämien deutlich an. Werden diese Hypoglykämien von den Typ-1-Diabetikern als solche erkannt, können sie durch Kohlenhydratzufuhr sehr einfach behandelt werden. Problematischer ist es, wenn die Unterzuckerung asymptomatisch bleibt und in schweren Fällen bis zum Krampfanfall oder zur Bewusstlosigkeit führt. Dies stellt eine hohe psychische Belastung für die Betroffenen und deren Umfeld dar. Man weiss, dass mit steigender Erkrankungsdauer auch die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln. Jedoch scheinen nicht alle Typ-1-Diabetiker im Laufe ihrer Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln, so dass hier von einer zusätzlichen genetischen Genese dieses Krankheitsbildes ausgegangen werden kann. Hierzu untersuchte die dänische Arbeitsgruppe um Pedersen-Bjergaard 171 Typ-1-Diabetiker hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung und der Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Es wurde festgestellt, dass Typ-1-Diabetiker mit einer hohen Enzymaktivität, beziehungsweise dem Genpolymorphismus D/D (Deletionsallel) des ACE, ein 2.5-fach höheres Risiko haben eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln als Typ-1-Diabetiker mit einer niedrigen Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus I/I (Insertionsallel) des ACE. Sollten sich diese Daten in weiteren Studien bestätigen, könnte man mittels relativ einfacher Blutuntersuchung Voraussagen treffen, ob ein Typ-1-Diabetiker im Laufe der Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung entwickeln wird oder nicht. Dies hätte direkten Einfluss auf die individuelle Behandlungsstrategie. Diese mittels Fragebogen und Blutentnahme (zur Enzymbestimmung) erhobenen Daten wollten wir in dieser Studie experimentell verifizieren. Wir verwendeten die in der Hypoglykämieforschung etablierte hypoglykämische Glukose-Clamp-Technik. 26 Typ-1-Diabetiker wurden mittels experimentell induzierter und kontrollierter Hypoglykämie hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene untersucht. Dazu wuden die jeweiligen Blutglukose-Spiegel mittels intravenös appliziertem Insulin auf 90 mg/dl (Euglykämie), 60 mg/dl (milde Hypoglykämie) und 45 mg/dl (moderate Hypoglykämie) stabilisiert, um auf diesen Blutglukose-Niveaus Blutbestimmungen vorzunehmen, Symptome abzufragen und Reaktionstests durchzuführen. Die Enzymaktivitäten des ACE sowie der jeweilige Genpolymorphismus dieses Enzyms wurden aus venösem Vollblut bestimmt. Es wurden zwei Gruppen mit je 13 Probanden mit hoher versus niedriger ACE-Aktivität am Median der absoluten Enzymaktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms gebildet. Die Auswertung unserer Daten zeigte eine qualitativ gut durchgeführte Untersuchung, die angestrebten Blutzuckerspiegel wurden erreicht und alle Probanden haben die geforderten Tests beziehungsweise Fragebögen absolviert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Typ-1-Diabetiker mit einer hohen ACE-Aktivität hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene gegenüber der Vergleichsgruppe mit niedriger ACE-Aktivität. Die von Pedersen-Bjergaard veröffentlichten Daten konnten in dieser Arbeit experimentell nicht nachgewiesen werden. Es ist allerdings zu bedenken dass die von Pedersen-Bjergaard publizierten Arbeiten anhand retrospektiv ermittelter Daten entstanden sind, wohingegen in dieser vorgelegten Arbeit die Daten in einer experimentellen klinischen Studie erhoben worden sind. Als entscheidenden Nachteil dieser Arbeit darf man das geringe Probandenkollektiv sehen, was die statistische Aussagekraft verringert. Weitere klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Probanden sollten folgen, um nach genetischen Ursachen für die Entstehung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu suchen.
Innerhalb der letzten Jahre ist weltweit eine progrediente Zunahme der Zahl am Typ II-Diabetes erkrankter Personen beobachtet worden, die sich nicht mehr nur in hochentwickelten Industriestaaten, sondern zunehmend auch in Entwicklungsländern zu manifestieren scheint. Dabei geht das größte Gesundheitsrisiko eines Typ II-Diabetes von einer Amputation der unteren Extremitäten aus, die oft die finale therapeutische Maßnahme in der Behandlung eines diabetischen Fußulkus darstellt. Ein gemeinsames Charakteristikum diabetischer Ulzerationen und anderer chronischer kutaner Wundheilungsstörungen ist neben einer allgemein schlechten Heilungsprognose eine fehlregulierte Entzündungsreaktion. In der vorliegenden Arbeit ist daher die Rolle von SOCS3 als potentem Bestandteil entzündungsdämpfender Regelkreise während der kutanen Wundheilung zunächst in stoffwechselgesunden und diabetischen Mäusen untersucht worden, um später ein SOCS3-überexprimierendes transgenes Mausmodell als Basis weiterführender Untersuchungen zu etablieren und in die Arbeit zu integrieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass SOCS3 in stoffwechselgesunden Mäusen während der entzündlichen Akutphase der Heilung deutlich, aber zeitlich begrenzt hochreguliert ist und somit offensichtlich eine wichtige Funktion in der intrazellulären Regulation proinflammatorischer Signalkaskaden übernimmt. Im Gegensatz dazu zeigten heilungsdefiziente Wunden diabetischer ob/ob-Mäuse eine deutlich verlängerte Expression dieses Proteins, wobei sich herausstellte, dass sich diese vorwiegend auf Keratinozyten der unterentwickelten Epithelränder und der atrophischen Neoepidermis beschränkte. Aus dieser Entdeckung heraus entstand die zentrale Fragestellung dieser Arbeit, die darauf abzielte zu klären, ob eine fehlregulierte SOCS3-Expression in Keratinozyten des Wundrandes als zentrale Komponente in der Kausalkette diabetisch-chronischer Wundheilungsstörungen aufgefasst werden kann. Tatsächlich konnte anhand des transgenen Mausmodells in vivo und in vitro nachgewiesen werden, dass eine erhöhte intrazelluläre Verfügbarkeit von SOCS3 in Keratinozyten negativ mit deren Potenzial zur Proliferation und Migration interferiert. Das Protein SOCS3 besetzt somit im Prozess der kutanen Wundheilung eine inhibitorische Schlüsselposition in der Regulation essentieller Kernkompetenzen von Wundrandkeratinozyten, und dies als eigenständiges Element isoliert von Komplikationen, die sich sekundär aus einem diabetischen Phänotyp ergeben. In der Konsequenz zeigten stoffwechselgesunde transgene Mäuse deutliche Defizite in der Reepithelialisierung des Wundareals, die in vergleichbarer Form aus Wunden diabetischer ob/ob-Mäuse bekannt sind. Darüber hinaus konnte in SOCS3-überexprimierenden Mäusen eine für chronische Wunden typische, gesteigerte Entzündungsantwort im Wundgewebe detektiert werden, die sich durch eine verlängerte und erhöhte Präsenz neutrophiler Granulozyten und Makrophagen sowie eine verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine und Entzündungsmarker auszeichnete. Obwohl immunhistochemische Färbungen und Messungen proentzündlicher Mediatoren im Wundgewebe auf eine kritische Rolle SOCS3-überexprimierender Keratinozyten in der Bereitstellung proentzündlicher Mediatoren hindeuteten, konnten in vitro-Untersuchungen keinen proinflammatorisch veränderten Phänotyp transgener Keratinozyten bestätigen. Dies impliziert, dass die unkontrollierte Entzündungsantwort im transgenen Mausmodell sehr wahrscheinlich sekundär aus der retardierten Reepithelialisierung hervorging. Demnach ist denkbar, dass die SOCS3-bedingte retardierte Epithelregenerierung auch während der diabetisch-gestörten Wundheilung in der ob/ob-Maus eine bislang unterschätzte, zentrale Position in der Ätiologie der Heilungsstörung einnimmt. Die interessanteste Beobachtung ergab sich nach systemischer Neutralisierung des antiinflammatorischen Wachstumsfaktors TGF-β, nachdem eine drastische, offenbar gegenregulatorische Steigerung der TGF-β1-Expression im Wundgewebe heilungsdefizienter, transgener Mäuse detektiert wurde. Überraschender Weise führte die Neutralisierung von TGF-β in der transgenen Maus trotz der nach wie vor massiven Entzündung zu einer deutlich verbesserten Heilungssituation, die in diesem Fall nicht - wie aus der Literatur bekannt - auf eine Verbesserung der Wundreepithelialisierung, sondern eher auf eine erhöhte Kontraktilität der Wunden zurückzuführen war. Einerseits verweist dies erneut auf den potenten proliferationshemmenden Einfluss der hohen SOCS3-Spiegel. Andererseits rückt damit die Entzündungsreaktion in den Bereich eines Epiphänomens ab, da gezeigt werden konnte, dass eine erhöhte Wundinflammation offensichtlich nicht zwingend ein Charakteristikum darstellt, das per definitionem negativ mit dem Heilungsfortschritt interferieren muss.
Untersuchung: Aus acht Werken des zeitgenössischen Schriftstellers Zigmunds Skujins wurden 500 lettische Wörter untersucht, die in den drei umfangreichsten lettischen Wörterbüchern nicht verzeichnet und somit möglicherweise Neologismen des Autors sind. Analysiert werden die Wortarten, die Komposita, die Herkunft der assimilierten Lehnwörter, orthographische und andere Varianten bereits lexikalisierter Wörter, die Arten der Diminutivbildung und der Präfigierung. Außerdem werden Aussagen über die Motivation des Autors gemacht und schließlich die Langlebigkeit dieser Neologismen mit Hilfe der Suchmaschine www.google.lv untersucht. Resultate: Es fanden sich 353 Substantive, 74 Verben, 55 Adjektive und 18 Adverbien. Unter den 500 Neuwörtern waren 210 Komposita und 185 assimilierte Lehnwörter, wovon die überwiegende Mehrheit aus dem Deutschen rekrutiert wurden. Orthographisch variiert waren 36 Wörter. Die Motivation für die Bildung von Neologismen lag bei diesem Autor in der Erhöhung der Plastizität des Ausdrucks, in der Erzeugung von Despektierlichkeit und Humor. Im Internet fanden sich 52,2 % der 500 Neologismen, 45,2 % konnten nicht gefunden werden und 2,6 % waren mit dieser Methode nicht eruierbar, weil sie mit Eigennamen identisch waren. Schlussfolgerungen: Der lettische Autor Zigmunds Skujins hat in diesen Werken durch die Bildung und die Anwendung vieler Neologismen dazu beigetragen die Lexik des Lettischen zu bereichern. Durch seine v.a. aus Morphemen des Lettischen gebildeten Neuwörter hat er bewiesen, dass es möglich ist neue Begriffe aus dem Lettischen zu bilden. Bei Entlehnungen greift er vor allem auf das Deutsche und auf Sprachen aus dem westlichen Kulturkreis zurück, weniger auf das Russische. Um solchen Neologismen zu mehr Verbreitung zu verschaffen, wäre es wünschenswert ein elektronisches Neologismenwörterbuch zu erstellen, das allen privat und beruflich an der lettischen Sprache Interessierten frei zugänglich ist.
Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden modifizierte Nukleoside synthetisiert, um ihren Einfluss auf die Stabilität von RNA-Duplexen zu untersuchen. Bei den fluorierten Benzimidazol-Nukleosidanaloga handelt es sich um universelle Basen, die bei der Basenpaarung nicht zwischen den vier natürlichen Nukleosiden unterscheiden können. Die dabei auftretende Destabilisierung der RNA-Duplexe sollte durch die Änderung physikalisch-chemischer Eigenschaften vermindert werden. Durch die Synthese der fluorierten Indol-Nukleosidanaloga mit denselben Fluoratompositionen sollte nachgewiesen werden, welche Rolle ein ausfallendes Stickstoffatom im Fünfring-System spielt. Weitere Untersuchungen wurden so entwickelt, dass die zwei spC-F in 4,6DFBI wie auch in 4,6DFI mit Stickstoffatomen getauscht wurden. So wurde noch eine neue Serie Nukleosidanaloga synthetisiert (Abbildung 9.2). Schließlich wurde noch 1-Desoxy-D-ribofuranose AS als absischer Baustein synthetisiert. Die Synthese der Indol- und 9-Deazapurin-Nukleosidanaloga wurde über eine Glycsilierungsreaktion mit geeignet geschützter Deoxyribose durchgeführt. Dies wurde über vier Stufen, ohne Aufreinigung, aus Deoxyribose synthetisiert. Die entsprechenden Deoxy-nukleoside wurden danach in fünf Schritten zu Ribo-nukleosiden transformiert. Nach der Entschützung von Toluoyl-Gruppen wurden die 5´- und 3´-OH Gruppen sukzessiv geschützt. Nach simultaner 5´-OH Entschützung und 3´-OMs Eliminierung, wurden die gewünschten Ribonukleoside durch katalytische Dihydroxilierung erhalten. Die Darstellung der Verbindung 7NP erfolgte über die Silyl-Hilbert-Johnson-Reaktion. Der abasische Baustein AS wurde ausgehend von 2,3,5-Tri-O-benzyl-ribofuranose durch Dehydroxylierung und anschließende Entschützung erreicht. Von allen Nukleosiden gelang es Kristalle aus Wasser oder Methanol zu erhalten und röntgenkristallographisch zu untersuchen. Die Kristallpackungen zeigten eine sehr interessante Anordnung der Moleküle. Alle Fluorindol-Nukleoside mit Ausnahme von 7-N-Purin-Nukleosid 7NP zeigten nicht die für aromatische Systeme normale Fischgräten-Struktur, sondern eine Anordnung, in der die Moleküle gegenüberliegen. Die Kristallpackung besteht abwechselnd aus hydrophilen und lipophilen Schichten. Die hydrophilen Schichten bestehen aus den Zuckeruntereinheiten und die lipophilen aus den Fluoraromaten. Die Zucker sind durch Wasserstoffbrücken miteinander verbunden. Für die Orientierung der Moleküle zueinander sind aber die Fluoratome verantwortlich. In der Kristallpackung von 7-Fluorindol-Nukleosid 7FI kann ein Fluor-Wasserstoff-Abstand von nur 230 pm detektiert werden. Dies ist deutlich kürzer als die Summe der van-der-Waals Radien von Fluor und Wasserstoff von 2,55 Å. Der Abstand wird zwischen dem Fluor des einen Nukleosids und einem Wasserstoff eines gegenüberliegenden Nukleosids gemessen. Der Abstand von 2,30 Å ist einer der kürzesten jemals in Kristallen gemessenen F-H Abstände des Typs Csp²-F...H-Csp². Bedingt durch diesen kurzen Abstand kann von einer F...H Wasserstoffbrücke gesprochen werden. Auf der anderen Seite in der Kristallstruktur von 4-Fluorindol-Nukleosid 4FI konnte ein F-H Abstand von 2,69 Å nachgewiesen werden, welcher deutlich länger als die Summe der van-der-Waals Radien von Fluor und Wasserstoff ist. Die Nukleoside wurden auf ihre Lipophilie hin untersucht. Zu diesem Zweck wurden Octanol-Wasser Verteilungskoeffizienten der Nukleoside gemessen. Die fluorierten Nukleoside zeigten im Gegensatz zu den nichtfluorierten Nukleosiden eine deutlich größere Lipophilie. Nach Umsetzung der Nukleoside zu den Phosphoramiditen konnten diese kupplungsfähigen Monomere in den RNA-Festphasensynthesen eingesetzt und in RNA 12mere eingebaut werden. Um den Einfluss der aromatischen Fluorosubstitutionen auf die thermodynamische Stabilität von RNA-Duplexen zu untersuchen, wurden UV/VIS- und CD- spektroskopische Messungen an monomodifizierten RNA 12meren durchgeführt. Aus den erhaltenen Schmelzkurven wurden die Schmelzpunkte bestimmt (Abbildung 9.3) und die thermodynamischen Daten ausgerechnet. Die Anwendung hydrophober, Fluorsubstituierter Nukleobasen führte im Fall der fluorierten Indol-Nukleoside zu Destabilisierung im Vergleich mit natürlichen Basenpaaren. Aus den folgenden Resultaten lässt sich zusammenfassen: 1. Position der Fluoratom in fluorierten Indole spielt eine wesentliche Rolle für die Stabilität des RNA-Duplex 2. 6FI bildet die stabilste Basenpaaren mit natürlichen Basen. 3. Basenpaarung von 4FI trägt eine deutlich höhere Destabilisierung. Für diese Modifikation wurden auch die längsten Abstandwerte zwischen C-F…H in der Kristallpackung gemessen. (Die Vermutung liegt nahe, dass diese Base sich außerhalb des Duplex befindet). 4. Alle Fluorindol-Basenanaloga zeigen die Tendenz zur Paarung mit Adenosin. 5. Bei 4,6DFI handelt sich um universelle Base. Um noch weniger destabilisierende universelle Basen zu finden, wurde das Forschungsfeld mit Methoden aus dem Bereich der strukturellen Bioinformatik, Molekül-dynamiksimulationen und freie Energie-Rechnungen ausgeweitet. Resultierende Simulationen führten zu zwei neuen Basen: 7NP als Analogon zu 4,6DFBI und 9DP als Analogon zu 4,6DFI (siehe Kapitel 8). Theoretische Rechnungen ließen sich bestätigen durch experimentelle Ergebnisse Die so entstandene Serie von Purin-Basenanaloga hat uns gezeigt, dass der Austausch von Fluoratomen durch Stickstoffatome stabilisierende Effekte bringt. Die chemischen Änderungen beeinflussen die physikalischen Eigenschaften, welche dadurch Stabilisierung oder Destabilisierung des RNA-Duuplex dirigieren. In Abbildung 9.5 befinden sich ausgerechnete Dipolmomente. Somit können wir für diese Serie folgendes resümieren: * 4,6FI als universelles Base Analogon zu 4,6DFBI zeigt geringere destabilisierende Effekte auf den 12mer RNA-Duplex. * Umtausch von Fluoratomen in den beiden Basen (4,6DFI und 4,6DFBI) resultiert in deutlich besserer Basenpaarung. * Auserrechnete thermodynamische Parametern (von gemessenen Tm-Werten) wurde ersichtlicht, dass höhere Tm-Werte durch geringere Destabilisierung aus Solvatation resultieren, nicht aus erhöhten Stacking Effekten des RNA-Duplex.
Hintergrund und Fragestellung: Beweggrund dieser Studie war es, die Therapie von rezidivierten indolenten Non-Hodgkin Lymphomen mit neuen Kombinationen zu untersuchen. Die Kombination des monoklonalen Antikörpers Rituximab mit Fludarabin und Bendamustin wird verabreicht und im Hinblick auf Überleben, Ansprechraten und Toxizität verglichen. Patienten und Methoden: 99 Patienten mit rezidiviertem indolenten Non-Hodgkin Lymphom verschiedener Histologien und Mantelzell Lymphomen wurden in dieser multizentrischen Studie in die Arme Bendamustin-Rituximab oder Fludarabin-Rituximab randomisiert und erhielten 6 Zyklen des jeweiligen Regimes alle 4 Wochen. Die Dosierung war wie folgt: Rituximab 375 mg/m² an Tag 0 und entweder 90 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 oder 25 mg/m² Fludarabin an Tag 1-3. Ergebnisse: Von den 97 auswertbaren Patienten ergab sich eine ORR von 82% für die BR-Gruppe mit einer CR von 46% und PR von 36%. Die mit F-R behandelten Patienten erreichten eine ORR von 55% mit einer CR-Rate von 23% und PR von 32%. P-Werte für die ORR ist 0,0078. Die PFS ist signifikant unterschiedlich (p=0,0019), günstiger für BR, der Median der BR-Gruppe ist noch nicht erreicht, der der F-R Gruppe ist 12. Der Unterschied der infektiösen Toxizität ist nicht signifikant, unter Bendamustinbehandlung ereigneten sich jedoch schwerwiegendere Infektionen als unter Fludarabin, Hämatotoxizität war etwa gleich verteilt auf beide Gruppen. Schlussfolgerung: Die Kombination Bendamustin-Rituximab ermöglichte signifikant bessere Remissionsraten und PFS als die Kombination Fludarabin-Rituximab. Die vorbeschriebenen schwerwiegenden hämatotoxischen Nebenwirkungen von Fludarabin wurden in unserer Studie nicht bestätigt, unter der Kombination Bendamustin-Rituximab ereigneten sich schwerwiegendere Infektionen als unter F-R. Bendamustin erreicht signifikant bessere Therapieergebnisse als Fludarabin mit akzeptablen Nebenwirkungen in der Therapie der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome.
Nichtregierungsorganisationen, in der englischen Abkürzung: NGOs (Non Governmental Organisations), sind seit Ende der 80er Jahre und besonders seit der UNO-Umweltkonferenz in Rio 1992 im sozialwissenschaftlichen Milieu ein gängiges Thema. Dabei verweisen die mal optimistischeren, mal pessimistischeren Einschätzungen über NGOs als Akteure auf internationaler Ebene im Kontext der aktuellen Globalisierungsprozesse auch darauf, dass nach dem Ende des Ost-WestGegensatzes die Debatte um die sogenannte internationale Zivilgesellschaft in den Vordergrund gerückt ist. Der Bedeutungszuwachs der NGOs in der internationale Arena hat mit dem Niedergang der Neuen Sozialen Bewegungen in den kapitalisitschen Metropolen, dem Ende des Ost-West-Konflikts und nicht zuletzt der damit verbundenen neoliberalen Globalisierung zu tun. ...
In der vorliegenden Arbeit wurde die Durchführung, Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter niedrig-dosierter Allergenbelastungen im bronchialen Provokationsmodell bei leichten allergischen Asthmatikern untersucht. Die klinischen Symptome, die Lungenfunktion und bronchiale Hyperreagibilität wurden vor, während und nach der Belastung gemessen. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit eine Diät reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren einen protektiven Effekt auf die Entzündung und Symptomatik bei Asthmatikern haben kann. Die vorliegende Studie sollte folgende Fragen klären: - Ist eine wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung sicher? - Kommt es zu klinischen Symptomen und einem FEV1-Abfall? - Haben n-3 PUFA einen protektiven Effekt auf die klinischen Symptome bei Hausstaubmilbenallergikern mit leichtem Asthma bronchiale? - Verstärkt wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastung die bronchiale Hyperreagibilität? Und wenn ja, wie stark ist der Einfluss von n-3 PUFA? Zur Klärung dieser Fragestellungen wurden insgesamt 30 junge Erwachsene in die Studie eingeschlossen (16 Frauen, 14 Männer, mittleres Alter 24,0 ± 2,1 Jahre). Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A entsprach der Verum-gruppe (n-3 PUFA-Mischung angereichert mit EPA 450 mg/Tag, DHA 180 mg/Tag, GLA 60 mg/Tag und STA 60 mg/Tag; n=15), Gruppe B entsprach der Placebo-gruppe (Fettsäuremischung bestehend aus gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren, n=15). Insgesamt wurden die Patienten über einen Zeitraum von fünf Wochen mit der jeweiligen Fettsäuremischung supplementiert. In den letzten beiden Wochen der Einnahme wurde werktags täglich mit einer errechneten Dosis (FEV1-Abfall um 5%) an Hausstaubmilbenallergen (Dermatophagoides farinae bzw. Dermatophagoides pteronyssinus) eine bronchiale Provokation durchgeführt. Aufgrund eines unzureichenden Anstiegs des exhalierten NO (eNO) im Laufe der ersten Woche der niedrig-dosierten Allergenbelastungen (eNO < 30ppb) wurden sieben Patienten aus der Studie ausgeschlossen (vier männliche und drei weibliche Patienten; vier aus der Placebo- und drei aus der Verumgruppe). Diese Patienten wurden als Non-Responder auf den applizierten Entzündungsreiz betrachtet und werden in den nachfolgenden Statistiken nicht berücksichtigt. Die niedrig-dosierte Allergenbelastung wurde von allen Patienten gut vertragen. Während des gesamten Studienzeitraumes berichteten lediglich vier Patienten der Placebogruppe an manchen Studientagen über Husten, drei dieser Patienten hatten diese Beschwerden während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen. Sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe war der Gebrauch kurzwirksamer beta2-Agonisten während der beiden Wochen niedrig-dosierter Allergenbelastungen dementsprechend sehr gering. Beide Gruppen wiesen über den gesamten Studienzeitraum weder innerhalb noch zwischen den Gruppen signifikant unterschiedliche mittlere FEV1-Basiswerte (Maßeinheit Liter ± SEM: Verumgruppe: 4,27 ± 0,26; Placebogruppe: 4,24 ± 0,23) oder eine signifikant gesteigerte bronchiale Hyperreagibilität (p > 0,4) auf. Der maximale mittlere FEV1-Abfall (± SEM) innerhalb 30 Minuten nach niedrig-dosierter Allergenbelastung lag bei 10,11 % (± 1,92) in der Verum- und 9,63% (± 2,08) in der Placebogruppe und war zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Gruppen. Der während der niedrig-dosierten Allergenprovokationen erwünschte regelmäßige mittlere FEV1-Abfall in Höhe von jeweils fünf Prozent wurde weder in der Verum- noch in der Placebogruppe erzielt, sondern lag im Mittel bei 5,93% (± 2,14) in der Verum- und 5,46% (± 1,75) in der Placebogruppe. In beiden Gruppen stieg das exhalierte NO (eNO) während der Phase der niedrig-dosierten Allergenbelastungen signifikant. In der Verumgruppe war diese Erhöhung jedoch geringer ausgeprägt und die eNO-Werte (± SEM) waren über den gesamten Studienzeitraum niedriger. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren signifikant bei Visite 6 (Verumgruppe: 91,27 ppb ± 16,72; Placebogruppe: 153,73 ppb ± 21,05; p < 0,05) und Visite 7 (Verumgruppe: 68,07 ppb ± 11,35; Placebogruppe: 117,44 ppb ± 18,84; p < 0,05). Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass wiederholte niedrig-dosierte Allergenbelastungen ohne Probleme durchführbar sind und dennoch Zeichen bronchialer Entzündung (Anstieg des eNO) hervorrufen können. Das Fehlen klinischer Symptome bei der Mehrzahl der Patienten zeigte, dass ein leichtgradiges Asthma bronchiale klinisch stumm verlaufen kann und die bronchiale Entzündung dennoch permanent durch repetitive Allergenbelastung unterhalten wird. Darüber hinaus lieferte vorliegende Arbeit weitere Hinweise, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren (n-3 PUFA) eine antientzündliche Wirkung besitzen.
Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den zehn häufigsten Karzinomen weltweit. Auch in Deutschland wie in anderen Industriestaaten ist die Inzidenz ansteigend. Nur wenige Patienten kommen für ein kuratives Verfahren wie Resektion oder Lebertransplantation infrage, dementsprechend ist die Prognose insgesamt schlecht. Die Prognose eines HCC lässt sich z.B. mit dem „Cancer of the Italian Liver Program“ (CLIP)-Score abschätzen. Als palliatives Verfahren ist die transarterielle Chemoembolisation etabliert. Diese Arbeit untersucht zwei Prognosefaktoren, das alpha-fetoprotein (AFP) und die Restembolisatbelegung nach TACE in Hinblick auf eine Abschätzung des Erfolges einer TACE. Darüber hinaus werden zwei Scoring-Systeme (CLIP- und Tokyo-Score) auf ihre Aussagekraft überprüft, und die Auswirkung einer Zirrhose und einer Hepatitis auf das Gesamtüberleben dargestellt. Material und Methode: Insgesamt sind 89 Patienten mit HCC mittels TACE behandelt worden (22 vor oder nach Leberresektion, 9 vor Lebertransplantation, 58 TACE alleine). Die TACE wird standardisiert mit einer Mischung aus Mitomycin C und Lipiodol Ultra-Fluid durchgeführt. Postinterventionell erfolgen Kontroll-CTs am Folgetag und vier bis sechs Wochen nach TACE zur Kontrolle des Embolisats. In dieser retrospektiven Analyse werden der AFP-Verlauf periinterventionell und die Embolisatbelegung 4-6 Wochen nach TACE in Hinblick auf das Patientenüberleben (ÜLZ) bei Patienten mit alleiniger TACEBehandlung untersucht. Ergebnisse: Bei 43 Patienten der 58 hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Leberzirrhose bestanden (Child A: 33, Child B: 7, Child C: 3). Der CLIP-Score verteilt sich folgendermaßen: CLIP „0“: 18, „1“: 22, „2“: 13, „3“: 4. Die Patienten haben im Median 2 Behandlungen (Range: 1-8) erhalten. Bei 13 Patienten hat der AFP-Wert vor TACE unter 15 ng/ml gelegen. Nach dem CLIP- und dem Tokyo-Score lässt sich die Überlebenszeit der Patienten nicht abschätzen (CLIP: p=0,317, Tokyo: p=0,355). Eine Zirrhose oder Hepatitis hat laut den Ergebnissen dieser Arbeit keinen Einfluss auf das Überleben (Zirrhose: p=0,136, Hepatitis: p=0,345). Wenn sich im CT vier bis sechs Wochen nach eine gute Restembolisatbelegung darstellt, liegt die Überlebenszeit bei 42 Monaten, bei den restlichen Patienten war diese 13,6 Monate (p=0,174) Eine Reduktion des AFP postinterventionell um 30, 50 oder 80 Prozent des Ausgangswertes zeigen keinen statistischen Vorteil in der medianen Überlebenszeit (30%: p=0,82, 50%: p=0,46, 80%: p=0,9). Ein AFP-Wert präinterventionell unter 15 ng/ml bedeutet statistisch keinen signifikanten Vorteil im Überleben (p=0,53). Patienten mit einem postinterventionellen AFP-Wert unter 15 ng/ml überleben 17,2 Monate länger als Patienten mit einem Wert über 15 ng/ml, insgesamt 31,4 Monate (p=0,027). Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu vielen anderen Arbeiten zeigt sich kein Vorteil im Überleben, wenn man relative AFP-Veränderungen und AFP kleiner 15 ng/ml präinterventionell als Faktoren heranzieht. Auch eine gute Restembolisation bedeutet keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Eine neue Erkenntnis ist die Tatsache, dass bei Patienten mit einem AFP-Wert postinterventionell kleiner als 15 ng/ml die Überlebenszeit signifikant verlängert wird. Dieser Erfolgsparameter ist bisher in keiner bisher veröffentlichten Arbeit dargestellt worden.
Die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse ermöglichten die Identifizierung neuer Inhibitoren der bakteriellen Transkriptions-/Translationsreaktion durch den Einsatz eines eigenständig etablierten nicht-kommerziellen zellfreien prokaryotischen GFP-Expressionsassays (ZFTT-Assay) als Screening Werkzeug. Der Nachweis der selektiven Inhibition der ZFTT-Reaktion durch antimikrobielle Translationsinhibitoren im Vergleich zu Antibiotika anderer Wirkmechanismen gelang im Rahmen einer proteomanalytischen Studie. Die parallele Anwendung des etablierten ZFTT-Assays und standardisierter Ganzzellassays ermöglichte die Charakterisierung der Aktivitätsprofile neun antimikrobieller Substanzen aus vier repräsentativen Translationsinhibitorklassen unter zellfreien und Ganzzellbedingungen in Abhängigkeit ihrer physikochemischen Substanzeigenschaften (Weidlich et al., 2008). Der Aufbau mehrerer interdisziplinärer Forschungkooperationen mit unterschiedlichen wissenschaftlichen Arbeitsgruppen wurde genutzt, um eine Substanzbibliothek chemisch heterogener Verbindungen als Quelle potentieller antimikrobieller Inhibitoren der bakteriellen Transkriptions-/Translationsreaktion zu generieren. Sowohl die Anwendung virtueller Screeningansätze und der Einsatz synthetischer Tripeptide ermöglichte die Identifizierung aktiver Substanzen. Im Rahmen einer globalen Identifizierungs- und Charakterisierungsphase wurde neben der zellfreien Aktivität auch die Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Zellen, sowie die Toxizität gegenüber humanen Zellen untersucht. Der Einsatz der proteomanalytischen DIGE-Technologie ermöglichte schließlich die Charakterisierung der antimikrobiellen Wirkmechanismen ausgewählter Substanzen.
1.1 Hintergrund Diese Studie vergleicht in drei Teilen die konservative Behandlung nichtverschobener, nichtdislozierter Unterkiefergelenkfortsatzfrakturen mit der offenen Reposition und Fixierung verschobener und dislozierter Unterkiefergelenkfortsatzfrakturen bei I. Erwachsenen und II. bei Kindern. In einem speziellen III. Teil der Arbeit wird die geschlossene, konservative gegenüber der offenen, operativen Behandlung von nichtdislozierten hohen (Klasse VI nach Spiessl und Schroll1) Gelenkwalzenfrakturen verglichen. 1.2 Patienten und Methodik 1.2.1 Erwachsene 129 Patienten mit 158 Frakturen wurden von 2000 bis 2005 in die Studie aufgenommen. Klassen II bis V, d.h. verschobene und dislozierte Frakturen wurden operiert, also offen reponiert und intern fixiert, fortan als ORIF bezeichnet. Klasse I und VI (nichtverschobene, nichtdislozierte Frakturen) wurden konservativ therapiert und erhielten die geschlossene Therapie, fortan als GT bezeichnet. Nach einem Jahr wurden Gesichtssymmetrie, Schmerz, Fazialisfunktion, Narbenbildung, Reossifikation auf Röntgenkontrollen, Fragmentposition horizontal und vertikal beurteilt sowie inzisale Maximalbewegungen und die Kondylentranslation vermessen. 1.2.2 Kinder 22 Patienten jünger als 14 Jahre wurden von 2000 bis 2005 in die Studie einbezogen. Klasse II bis V nach Spiessl und Schroll, was verschobenen bzw. dislozierten Frakturen entspricht, wurden operiert; Klasse I und VI, entsprechend nicht disloziert und verschoben, konservativ behandelt. In einem Intervall von 1, 2 und 5 Jahren wurde dieses Kollektiv auf dieselbe Art und Weise nachuntersucht wie das Erwachsenenkollektiv. 1.2.3 Klasse VI Es nahmen 22 Patienten zwischen 2001 und 2005 mit 26 Klasse VI Frakturen (4 doppelt) an dieser Studie teil; in randomisiert ausgelegter Weise hatten 9 (41%) ORIF und 13 (59%) GT. Die Nachsorge erfolgte nach einem Jahr auf die bereits beschriebene Art. 1.3 Ergebnisse 1.3.1 Erwachsene Klasse I umfasste 29 Patienten, 37 Frakturen, mit einer relativen Inzidenz von 23%, Klasse II: 23/28/18%, Klasse III: 16/20/13%, Klasse IV: 30/35/22%, Klasse V: 18/23/15%, Klasse VI: 13/15/9%. Klinische Verläufe waren in Klasse I unkompliziert; Klasse II, III und IV erreichten operativ horizontale und vertikale Fragmentreposition mit geringem Knochenumbau. Einzelfälle zeigten persistierenden Schmerz, Dysokklusion und Osteosynthesefrakturen. Die Ergebnisse waren in Klasse V und VI weniger erfolgreich. Obgleich ORIF in Klasse V gute Reposition erreichte, kam es zu ausgeprägtem vertikalen Knochenabbau, Einzelfälle zeigten persistierenden Schmerz, Dysokklusion und Osteosynthesefrakturen. Klasse-VI-Fälle zeigten die schlechteste Translation, ebenfalls ausgeprägten Knochenumbau und gehäuft Dysokklusion. 1.3.2 Kinder 19 (79%) Patienten stellten sich zur Nachsorge vor: Klasse I=8, II=3, III=0, IV=2, V=5, VI=1; 11 Patienten (58%) nach 1 Jahr; 4 (21%) nach 2 Jahren und 4 (21%) nach 5 Jahren. Völlige Symptomfreiheit oder fehlende Motivation war nach telefonischer Aussage der Eltern der Grund für das Nichterscheinen zur Nachsorge. Alle Untersuchten zeigten eine suffiziente Mundöffnung. Ein Klasse-VI-Patient zeigte insuffiziente Kondylentranslation sowie drei Patienten Deflexionen; zwei Patienten partielle Fazialisparesen, die jedoch nach einem Jahr abgeklungen waren; in zwei Fällen wurden gebrochene Osteosynthesematerialien entfernt. Die vertikale und horizontale Kondylenabstützung wurde erfolgreich wiederhergestellt. Nennenswerte Kondylenresorptionen wurden in Klasse V verzeichnet; insgesamt 4 (17%) Misserfolge waren zu verzeichnen, wovon 3 auf Klasse V entfielen. 1.3.3 Klasse VI Insgesamt stellten sich 17 (77%) Patienten zur Nachuntersuchung vor; 8 (47%) wurden geschlossen und 9 (53%) offen therapiert. Alle Patienten zeigten eine normale Mundöffnung. Insuffiziente kondyläre Translation (definiert durch <6mm Translation bei Mundöffnung, Protrusion und Mediotrusion <3mm) trat jeweils bei zwei der ORIF- und GT- Patienten auf. Anhaltender Schmerz bei 2 mit ORIF, Deflexion größer als 4mm ebenfalls bei 2 mit ORIF. Bleibende Nervenparesen wurden nicht verzeichnet. Im Falle eines ORIF- Patienten wurde gebrochenes Osteosynthesematerial entfernt und im Falle eines GT- Patienten war eine starke Dysokklusion erkennbar. Die vertikale Position des medialen Fragments wurde mit ORIF erfolgreich wiederhergestellt, wenn dies auch mit einem beträchtlichen Umbauprozess verbunden war (der laterale Kondylenpol ist bei Klasse VI unverändert). Die geschlossene Therapie versagte in der vertikalen Wiederherstellung des medianen Kondylenpols, zeigte aber weniger Umbauprozesse. Die Winkelabweichung war bei ORIF erfolgreich reduziert, bei der GT konnte eine leichte Winkelvergrößerung verzeichnet werden. 1.4 Schlussfolgerung Klasse V und VI stellen im großen Kollektiv der Erwachsenen nach wie vor die komplexesten Anforderungen, während die übrigen Klassen nach den Richtlinien dieser Studie gut therapiert werden können. Beim kleineren Kollektiv der Kinder ist das Behandlungsprinzip zu 83% erfolgreich, wobei auch hier die größten Probleme bei Klasse V liegen. Innerhalb der Klasse-VI-Studie ergab die GT 2/8 (25%) und ORIF 2/9 (22%) inakzeptable Ergebnisse und postoperativen Kondylenumbau. Insgesamt erreichte hier die Erfolgsrate 75 zu 78%. Wenn hier also nicht die GT zukünftig vorzuziehen ist, könnten hochfeste resorbierbare Osteosynthesen mit intraossärer Lokalisation ein besseres Ergebnis liefern als die Mikroplatten und Schrauben an der dorsalen Kondylenzirkumferenz, die in dieser Studie verwendet wurden. Insgesamt könnte der Gelenkumbau in Klasse V und VI und die Translation in Klasse VI durch noch vorsichtigere Mobilisation und verbesserte Osteosynthese sowie von einem minimalisierten Operationstrauma profitieren.
Die elektrokardiographische (EKG) Diagnostik stellt auch heute noch eine nicht zu ersetzende Methode zur Erkennung wichtiger Erkrankungen der Inneren Medizin dar. Das Wissen um diese Methodik konnte in den letzten Jahren deutlich erweitert werden. Mehr Detailwissen verleiht der elektrokardiographischen Diagnostik höhere Präzision, stellt aber auch höhere Anforderungen an die Motivation der Studierenden und an die Qualität der Lehre. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde diese Problematik vertieft. Mittels einer umfassenden Recherche und eines Fragebogens wurden die verschiedenen Fortbildungsmethoden zur elektrokardiographischen Diagnostik (Bücher, Kurse, praktische Fälle) auf ihren Aufbau, ihre Vor- und Nachteile und ihre Beliebtheit bei Studenten untersucht. In einem zweiten Teil wurde ein Lehrbuch aus einem EKGSeminar an der Universität Frankfurt am Main entwickelt und einem Test unterzogen. Hierzu wurden 30 Teststudenten in zwei Gruppen unterteilt. Gruppe 1 („Verumgruppe“) erhielt das "Selbstlernprogramm" zur Durcharbeitung, Gruppe 2 („Kontrollgruppe“) erhielt keine zusätzliche Fortbildung. Beide Gruppen führten zwei schriftliche Prüfungen durch und die Test-Ergebnisse wurden verglichen. Es fand sich ein Trend zu einer Verbesserung des Test-Ergebnisses (p (x1<x2) = 0,0733) durch das Selbstlernprogramm im Wilcoxon-Mann-Whitney-Test. Im Hodges-Lehmann-Schätzer wurde ein Unterschied von 18 Punkten ermittelt, bei einer Maximalpunktzahl von 150 pro Prüfung. Die Auswertung des Fragebogens ergab eine hohe Beliebtheit von Kursen und praktischen Fällen, eine geringere Beliebtheit von Lehrbüchern und eine niedrige Beliebtheit von Internetquellen zur Fortbildung. Das angewandte Fortbildungskonzept und auch das Selbstlernprogramm an sich wurden als gut strukturiert und sinnvoll eingeschätzt. Die Fortbildung "Entwicklung eines Konzepts zu einem EKG-Selbstlernprogramm" soll als Anregung dienen, die Qualität der Lehre zu verbessern. Sie soll als Beispiel dienen, auf welche Weise Qualitätskontrollen im Bereich der Lehre erfolgen könnten.
Ziel dieser anthropometrischen Studie war es, an einem Kollektiv von 1176 Probanden im Alter von 7-25 Jahren die Kollmann´schen Proportionen zu bestimmen und den Einfluss von Alter, Geschlecht und fazialem Wachstumstyp auf die Verteilung der Gesichtsdrittel zu analysieren. Weiterhin sollte die Übereinstimmung von anthropometrischer und kephalometrischer Messung der vertikalen Gesichtsproportionen untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde bei 29 Probanden aus dem vorliegenden Untersuchungskollektiv die Länge von Mittel- und Untergesicht sowohl direkt im Gesicht des Probanden als auch röntgenkephalometrisch bestimmt, wobei die Zeitdifferenz zwischen den beiden Messungen durchschnittlich 3,6 1,7 Monate (1-6 Monate) betrug. Obwohl sich im Mittelgesicht wie auch im Untergesicht mit Korrelationskoeffizienten von R = 0,69 und R = 0,73 eine hohe und statistisch signifikante Übereinstimmung der anthropometrischen und kephalometrischen Messergebnisse zeigte, kann nicht von einer exakten Übereinstimmung ausgegangen werden. Der Mittelwertvergleich ergab, dass die anthropometrischen Messwerte niedriger ausfielen als die kephalometrischen. Aus diesem Grund ist in Übereinstimmung mit der Literatur der Anthropometrie bei Messungen zu Fragen der fazialen Ästhetik gegenüber der Kephalometrie der Vorzug zu geben. Die vorliegende Erhebung anthropometrischer Daten zur vertikalen Gesichtsproportionierung ergab, dass eine ideale Gesichtsdrittelung mit einer Übereinstimmung aller drei Gesichtsdrittel nur bei einem der 1176 Probanden (0,1%) zu beobachten war. Oberes und mittleres Gesichtsdrittel stimmten in 16 Fällen (1,4%) überein, mittleres und unteres Gesichtsdrittel in 8 Fällen (0,7%) und oberes und unteres Gesichtsdrittel in 73 Fällen (6,2%). Die Ermittlung von Durchschnittswerten zeigte, dass das obere und untere Gesichtsdrittel mit einem Anteil von median je 35,9% der Gesichtshöhe gleich groß waren und 28,2% auf das mittlere Gesichtsdrittel entfielen. Die erwartete altersabhängige Proportionsverschiebung vom Hirn- zum Gesichtsschädel konnte im vorliegenden Untersuchungskollektiv im Widerspruch zu den Ergebnissen anderer Studien nicht beobachtet werden. Dennoch ist für die klinische Anwendung der Kollmann´schen Proportionen festzuhalten, dass bei Kindern und Jugendlichen vor Abschluss der Pubertät eine Veränderung der Gesichtsproportionen möglich und ein Rückschluss auf das Vorliegen einer Dysgnathie daher zu diesem Zeitpunkt nicht zulässig ist. Der Einfluss des Geschlechts erwies sich für das obere Gesichtsdrittel als statistisch signifikant, wobei der Anteil bei den männlichen Probanden mit 35,6% niedriger war als bei den weiblichen Probanden mit 36,0%. Im Mittelgesicht war kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Jungen und Mädchen nachweisbar (28,2% vs. 28,4%). Der Anteil des Untergesichts war bei männlichen Probanden statistisch signifikant größer als bei weiblichen (36,5% vs. 36,0%). Die vorliegenden Ergebnisse lassen in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass beim männlichen Geschlecht eine geringfügige Dominanz des Untergesichts auf Kosten des Stirndrittels vorliegt. Hinsichtlich des Einflusses des zugrundeliegenden Wachstumsmusters zeigte sich, dass die Werte für das obere Gesichtsdrittel beim brachyfazialen Typ statistisch signifikant höher waren (brachyfazial vs. dolichofazial: 36,3% vs. 35,4%; brachyfazial vs. doliochofazial/normofazial: 36,3% vs. 35,6%). Ein signifikanter Einfluss des fazialen Typs auf den Anteil des Mittelgesichts konnte nicht nachgewiesen werden. Der Anteil des unteren Gesichtsdrittels fiel beim brachyfazialen Wachstumstypus statistisch signifikant kleiner aus als beim dolichofazialen Wachstumstypus (brachyfazial vs. dolichofazial/ normofazial: 35,6% vs. 36,1%; brachyfazial vs. dolichofazial: 35,6% vs. 36,7%; brachyfazial/normofazial vs. dolichofazial: 36,0% vs. 36,7%). Zusammenfassend lassen die erzielten Resultate in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass eine ideale Gesichtsdrittelung (Kollmann´sche Proportionen) bei der Mehrheit der Bevölkerung nicht nachweisbar ist und die vertikalen Gesichtsproportionen dem Einfluss von Alter, Geschlecht und Wachstumstyp unterliegen, was bei deren Bewertung berücksichtigt werden muss.
Die Verbindlichkeit von Patientenverfügungen ist umstritten. Derzeit wird in der öffentlichen und in der politischen Diskussion heftig hierüber debattiert. Der Deutsche Bundestag beabsichtigt, Gesetzesentwürfe zum Thema erneut zu diskutieren. Die Frage, wie die Wünsche von Patienten am Lebensende, wenn sie selbst nicht mehr entscheiden können, bei der Entscheidung über das Maß medizinischer Behandlungen am Lebensende berücksichtigt werden können, beschäftigt die Medizinethik und die Rechtswissenschaft seit vielen Jahren. Dem heutigen Stand der Diskussionen über Patientenverfügungen liegt die Mutmaßung zugrunde, dass eine Mehrzahl von Personen Patientenverfügungen als geeignetes Instrument erachten, die Autonomie am Lebensende im Falle der Unfähigkeit zur eigenen Entscheidung zu sichern. Aus diesem Grund wird die allgemeine Verbindlichkeit von Patientenverfügungen gefordert, um die Rechte der Patienten auch für das Lebensende zu sichern. Allerdings fehlten bislang empirische Untersuchungen, die diese Annahme belegen. Die Diskussion über Patientenverfügungen wird kontrovers geführt. Vertreter verschiedener rechtlicher, ethischer und auch medizinischer Positionen äußern Forderungen und Ansichten, die sich überschneiden oder aber gegensinnlich sind. Dies ist leicht verständlich, denn das Ausmaß der medizinischen Handlung am Lebensende versteht sich nicht von selbst. Die vorliegende Untersuchung beabsichtigte, diese Frage sozialempirisch zu beantworten. Ziel der Studie war es, empirische Daten und Informationen unter anderem zu folgenden Fragestellungen zu erheben: • Was sind die Wünsche und Präferenzen im Blick auf die inhaltliche Ausgestaltung von Patientenverfügungen, vornehmlich zur Einstellung bezüglich spezifischer Behandlungsoptionen am Lebensende? • Welche Wünsche und Präferenzen in Bezug auf den Personenkreis, der in Fragen der Gesundheitsfürsorge als Stellvertreter bevorzugt wird, haben die Befragten? • Wie hoch ist der Verbreitungsgrad von Patientenverfügungen, die Absicht eine Patientenverfügung zu verfassen und die Kenntnisse über die verschiedenen in Deutschland gültigen Formen von Vorsorgeverfügungen? • Bestehen Barrieren und Hindernisse, welche dem Verfassen einer Patientenverfügung entgegenstehen können? • Wie ist die Einschätzung der Verbindlichkeit von Patientenverfügungen anderer Personen, das heißt die Bereitschaft bzw. die ethische Verpflichtung, den schriftlich oder mündlich hinterlegten Verfügungen anderer Personen im Hinblick auf Behandlungen am Lebensende Folge zu leisten (der ethischen Verpflichtungen, nicht einer angenommen gesetzlichen Obliegenheit)? • Gibt es Determinanten, die die Verbreitung und Akzeptanz des Instrumentes Patientenverfügung beeinflussen können (demografische Daten, Selbsteinschätzungen des Gesundheitszustands und andere mehr)? In der hier vorgelegten Studie wurden 1260 Patientinnen und Patienten im Alter von 16 bis 99 Jahren, unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens interviewt. Die Probanden wurden rekrutiert aus den Patienten, die hausärztliche Praxen im Rhein-Main Gebiet aufsuchten. Die Rekrutierung erstreckte sich über den Zeitraum vom 11.04.2006 bis zum 06.10.2006. Ergebnisse: 1. Ein relevanter Anteil von Befragten erweist sich als unsicher, Entscheidungen über lebenserhaltende Therapien im Voraus zu treffen. Diese Unsicherheit selbst könnte ein Grund sein, eine Patientenverfügung nicht auszufüllen. 2. Die Mehrheit der Befragten bevorzugt als Stellvertreter im Falle eigener Entscheidungsunfähigkeit das Zusammenwirken von Ärzten und Angehörigen. 3. Kenntnisse über Patientenverfügungen sind weit verbreitet. Dennoch füllt nur eine Minderheit solche Dokumente aus. Kenntnisse über die Vorsorgevollmacht oder die Betreuungsverfügung hingegen sind weniger verbreitet. 4. Wichtige Barrieren die dem Ausfüllen einer Patientenverfügung entgegenstehen sind: die Unsicherheit solche Entscheidungen im Voraus zu treffen (siehe oben), weiterhin verschiedenste Ängste vor dem Missbrauch dieser Dokumente. 5. Die Befragten erachten in einer großen Mehrheit Patientenverfügungen anderer nicht als verbindlich. Konfrontiert mit einem ethischen Dilemma wird in der Mehrzahl der Fälle für den Lebenserhalt plädiert. Auch die Einstellung der Befragten zu verschiedenen Behandlungsoptionen für das Lebensende generell und die schlussendlich in einem Fallbeispiel gewählte Handlung differieren deutlich. 6. Lediglich das Lebensalter der Befragten (ältere Menschen hatten eher eine Patientenverfügung) und das Vorhandensein von Kindern hat einen signifikanten Einfluss auf das Vorhandensein von Patientenverfügungen. Die in der vorliegenden Untersuchung erhobenen Ergebnisse können in der aktuellen Diskussion über Patientenverfügungen und deren Verbindlichkeit fruchtbar sein. Sie widersprechen weitverbreiteten Annahmen. Daher haben diese Ergebnisse auch in wissenschaftlichen Symposien und in der politischen Diskussion schon weite Beachtung gefunden (u.a. Posterpreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft anlässlich ihrer Jahreskongresse).
Das Leben aller Organismen wird grundlegend durch den tages- und jahreszeitlich bedingten Wechsel der Beleuchtungsverhältnisse geprägt. Die Anpassung der Stoffwechselprozesse und Verhaltensweisen an diese Oszillationen erfolgt nicht passiv, sondern wird durch eine innere Uhr gesteuert. Tageszeitliche Rhythmen, die auch ohne den Einfluss äußerer, periodisch verlaufender Umgebungsreize (Zeitgeber) ablaufen, werden als zirkadiane Rhythmen bezeichnet. Im Säugetier steuert ein endogener Rhythmusgenerator im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) zirkadiane Rhythmen, indem er periphere Oszillatoren miteinander synchronisiert. Auf molekularer Ebene besteht dieser endogener Rhythmusgenerator aus Aktivatoren (BMAL1 und CLOCK/NPAS2) und Inhibitoren (PER1/2 und Cry1/2), die in Rückkopplungsschleifen die Grundlage für die Rhythmogenese steuern. Die Synchronisation dieses molekularen Uhrwerkes an die Umgebungszeit erfolgt durch Licht, das in der Retina wahrgenommen und an das SCN weitergeleitet wird. Die Signaltransduktionskaskaden nach einem Lichtpuls in der frühen und der späten Nacht unterscheiden sich dabei wesentlich: Ein Lichtpuls während der frühen Nacht führt zu einer erhöhten Freisetzung von Ca2+-Ionen über Ryanodin Rezeptoren (RYR), während ein Lichtpuls während der späten Nacht zu einer erhöhten Guanylylcyclase Aktivität führt. Um zu untersuchen, wie der endogene Rhythmusgenerator seinen Lichteingang reguliert, wurde die Licht-vermittelte Phasenverzögerung in BMAL1+/+- (profizienten) und BMAL1-/-- (defizienten) Mäusen untersucht. Die Befunde aus den in-situ Hybridisierungsstudien, RTQ-PCR und immunhistochemischen Untersuchungen dieser Arbeit zeigten, dass in BMAL1-/--Mäusen die Licht-induzierte mPer-Expression während der frühen Nacht selektiv beeinträchtigt ist. Zudem konnte gezeigt werden, dass die mRNA- und Proteinmengen von RYRs in BMAL1-/--Mäusen dramatisch reduziert waren. Ryr1:: und Ryr2::Luciferase-Reportersstudien zeigten darüber hinaus, dass die Ryr-Expression durch CLOCK/BMAL1 aktiviert und durch CRY1inhibiert werden kann. Diese Ergebnisse liefern den ersten Beweis dafür, dass der endogene Rhythmusgenerator des Säugers die Signalübertragung seines eigenen Lichteingangs regulieren kann. Weiterhin wurde in dieser Arbeit die ontogenetische Entwicklung des endogenen Rhythmusgenerators im SCN und in einem Melatonin-abhängigen peripheren Oszillator, der PT, untersucht und miteinander verglichen. Dazu wurden die Uhrengenproteine im fetalen (E18), postnatalen (P2 & P10) und adulten SCN und in der PT von C3H-Mäusen zu vier verschiedenen zirkadianen Zeitpunkten mittels Immunhistochemie untersucht. Die Anzahl immunreaktiver SCN-Zellen gegen alle untersuchten Uhrengenproteine (außer BMAL1) war im Fetus signifikant niedriger, als in der adulten Maus. Auch im SCN neonataler (P2) Mäuse erreichte die Anzahl immunreaktiver Zellen noch nicht das Niveau der adulten Maus. Erst 10 Tage nach der Geburt (P10) zeigen alle Uhrengenproteine im SCN ein adultes Verteilungsmuster. Offenbar reift das Uhrwerk im SCN von Mäusen graduell während der postnatalen Entwicklungsphase. Dabei besteht eine zeitliche Korrelation zwischen der Reifung des endogenen Rhythmusgenerators im SCN und der Ausbildung von inter-suprachiasmatischen und retino-suprachiaamatischen neuronalen Kontakten. Im Gegensatz zum SCN zeigte der Melatonin-abhängigen Oszilllator in der PT bereits im Fetus einen nahezu vollständig ausgeprägten Rhythmus der Uhrengenproteine. Da das fetale Pinealorgan noch nicht zur rhythmischen Melatonin-Synthese fähig ist, liegt es nahe, dass das mütterliche Melatonin die rhythmische Expression der Uhrengene in der fetalen PT reguliert. Wie in vitro Untersuchungen an PER2::LUCIFERASE-Mäusen zeigten, hat das mütterliche Melatonin offenbar auch einen modulierenden Einfluss auf den fetalen SCN. Bei diesen Mäusen konnte im fetalen und postnatalen SCN ein zirkadianer Rhythmus in der PER2-Synthese nachgewiesen werden, der eine relativ lange Periodenlänge aufwies und nach 3 Tagen zum Erliegen kam. Eine Stimulation mit Melatonin führte zu einer deutlichen Verkürzung der Periodenlänge im PER2-Rhythmus. Folglich scheint das mütterliche Melatonin eine wichtige Quelle für Informationen der Umgebungszeit im Fetus zu sein. Um die Uhrengenexpression während der Maus-Ontogenese in vitro auf zellulärer Ebene darzustellen, wurde in dieser Arbeit zudem ein vom murinen Per2-Promoter angetriebenes DsRed- Reportersystem etabliert und der Versuch begonnen, eine darauf basierende transgene Maus zu generieren.
Fragestellung Die Schmeckwahrnehmung wird u.a. über Lernprozesse, kognitive Vorgänge, genetische und biochemische Faktoren reguliert. Ess- und Diätverhalten werden durch sie beeinflusst. Den anatomisch und physiologisch ersten Abschnitt der Schmeckwahrnehmung bilden die fungiformen Geschmackspapillen. In den Geschmackspapillen liegen die Geschmacksknopsen, mit deren Hilfe die Schmeckstoffe aufgenommen und in Form von Aktionspotentialen zum Thalamus, dem limbischen System,dem Gyrus postzentralis und weiteren Stellen im ZNS weitergeleitet werden, wo die bewusste Schmeckwahrnehmung lokalisiert sein soll. Die Schmeckwahrnehmung wird nach dem Stand der Literatur von der Dichte der Geschmackspapillen beeinflußt. Es wird über eine reduzierte sensorische und hedonische Schmeckwahrnehmung bei Probanden mit einer geringen Dichte von Geschmackspapillen berichtet. Dies könnte das Essverhalten beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es, die Anzahl der fungiformen Papillen bei Patientinnen mit Essstörungen und gesunden Probandinnen zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob zwischen der Geschmackspapillenanzahl und dem Essverhalten bzw. bei Vorhandensein einer Essstörung ein Zusammenhang besteht. Ein weiteres Ziel war die Bestimmung eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Sensitivität für die Schmeckqualitäten süß/sauer/salzig/bitter, der Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil und der Geschmackspapillendichte. Es ist genetisch festgelegt, ob der Bitterstoff 6-n-Propylthiouracil wahrgenommen werden kann. Diverse Studien belegen, dass PROP-Schmecker in der Lage sind Schmeckstoffe sensitiver wahrzunehmen. Mittels einer orientierenden psychometrischen Beurteilung sollte außerdem erfasst werden, ob es objektiv nachweisbare Unterschiede in der Geschmackswahrnehmung von Patienten mit einer Essstörung und von einer gesunden Kontrollgruppe gibt. Methoden Untersucht wurden 16 gesunde Jugendliche und 27 Jugendliche mit einer Essstörung. Die Gruppe der Probanden mit einer Essstörung bestand aus 13 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Anorexia nervosa (F50.0), davon 9 des restriktiven Typs (F50.00) und 4 mit aktiven Massnahmen zur Gewichtsreduktion (F50.01). Weiterhin waren 9 Patientinnen mit der klinischen Diagnose einer Bulimia nervosa (F50.2), 3 Patientinnen mit atypischer Anorexie (F50.1), sowie 2 Patientinnen mit einer Binge Eating Störung (F50.9) eingschlossen. Die Anzahl der fungiformen Papillen wurde bestimmt. Hierfür wurde die Zunge mit blauer Lebensmittelfarbe gefärbt, digital bearbeitet (Adobe Photoshop) und die Papillen wurden ausgezählt. Mit Hilfe verschiedener psychometrischer Testverfahren (YSR, EDI-2, EDI-SC, JTCI) wurden Kompetenzen, Problembereiche, Persönlichkeitsmerkmale und eine essstörungsspezifische Psychopathologie der Jugendlichen erfasst. Die Schmecktestung auf „süß/sauer/bitter/salzig“ wurde bei 15 gesunden Jugendlichen und 18 Jugendlichen mit einer Essstörung mittels Schmeckstreifen durchgeführt. Die Schmecktestung auf „fett“ in Bezug auf Texturunterschiede, Einschätzung des Fettgehaltes und die Konsistenzwahrnehmung wurde mit Naturmilchprodukten verschiedener Fettstufen untersucht. Die Sensitivität auf 6-n-Propylthiouracil wurde mit einer 6-n-Propylthiouracil-Lösung getestet. Alle Daten wurden statistisch mittels SPSS ausgewertet. Ergebnisse Patienten mit Anorexie hatten im Gegensatz zu Patienten mit Bulimie signifikant weniger fungiforme Papillen als die Probanden der gesunden Kontrollgruppe (p<0,001). Aufgeteilt nach dem Essverhalten, zeigte sich, dass Patienten mit restriktivem Essverhalten über weniger fungiforme Papillen verfügten als Patienten mit Ess-/Brechanfällen (p<0,05) und gesunde Probanden der Kontrollgruppe (p<0,001). Patienten mit Ess-/Brechanfällen hatten signifikant weniger fungiforme Papillen als gesunde Probanden (p<0,05). In Bezug auf den PROP-Tasterstatus zeigte sich, dass anorektische Nicht-Schmecker im Vergleich zu den Nicht-Schmeckern der Kontrollgruppe eine signifikant verminderte Anzahl an fungiformen Papillen hatten. Die Papillenanzahl unterschied sich nicht signifikant zwischen Schmeckern und Nicht-Schmeckern innerhalb der Kontrollgruppe und innerhalb den einzelnen Essstörungsgruppen. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede zwischen der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen und der Gruppe mit rein restriktivem Essverhalten. Die rein restriktiven Probanden nahmen „bitter“ als angenehmer (p<005) und „süß“ als unangenehmer (p<0,05) wahr. Innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen fanden sich weitere Unterschiede im Bezug auf die Schmecktestung. Die Nicht-Schmecker empfanden den Schmeckstoff „bitter“ angenehmer als die Schmecker (p<0,05). Die Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfanden ausserdem den Schmeckstoff „süß“ als angenehmer als die gesunden Schmecker (p<0,05), und die Nicht-Schmecker der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen empfand den Schmeckstoff „salzig“ als angenehmer als die gesunden Nicht-Schmecker (p<0,05). Bei der Schmecktestung der Naturmilchprodukte nahmen die Probanden mit einer Essstörung die Stufe mit dem niedrigsten Fettgehalt als fettiger und unangenehmer als die gesunden Probanden wahr (p<0,05). Schlussfolgerungen Bei den Probanden mit Essstörungen, besonders den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten, fällt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen im Gegensatz zu den gesunden Probanden auf. Auch die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigt eine reduzierte Anzahl an fungiformen Papillen bei anorektischen Nicht-Schmeckern. Wir vermuten einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der fungiformen Papillen und der Entstehung und Pathopysiologie einer Essstörung. Die Schmecktestung zeigte Unterschiede besonders bei den Schmeckrichtungen „bitter“ und „süß“. Die Schmeckrichtung „bitter“ wurde von den Probanden mit rein restriktivem Essverhalten als angenehmer, die Schmeckrichtung „süß“ als unangenehmer als von den gesunden Kontrollen bewertet. Wir konnten hier zeigen, dass die Schmeckwahrnehmung bei Betroffenen mit einer Essstörung beeinträchtigt ist. Die Aufteilung in PROP-Schmecker und –Nicht-Schmecker zeigte innerhalb der Gruppe mit Ess-/Brechanfällen leicht signifikante Unterschiede in der Schmeckwahrnehmung der Schmeckstoffe „süß“, „bitter“ und „salzig“. Die Schmecktestung der Naturmilchprodukte zeigte eine erhöhte Sensitivität aller Gruppen mit einer Essstörung für low-fat-Produkte, die von diesen auch als unangenehmer als von den Probanden der Kontrollgruppe wahrgenommen wurden. Wir vermuten einen weiteren Zusammenhang zwischen der Schmeckwahrnehmung, dem PROP-Schmeckerstatus und der Entstehung und/oder Aufrechterhaltung von Essstörungen.
Lebermetastasen treten im Verlauf vieler Tumorerkrankungen auf und sind maßgeblich für eine Verschlechterung der Prognose verantwortlich [5, 6, 91]. Viele Erfahrungen liegen zu Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms vor. Mehr als die Hälfte aller Patienten mit kolorektalem Karzinom entwickeln im Verlauf hepatische Metastasen, bei der Hälfte dieser Patienten bleibt die Metastasierung auf die Leber beschränkt, ohne weitere extrahepatische Manifestationen [4]. Das Überleben bei Leberbefall ist kurz, die medianen Überlebenszeiten beim unbehandelten Verlauf liegen zwischen 3 und 11 Monaten [92, 93]. Durch eine systemische Chemotherapie mit Zytostatika wie Irinotecan [94, 95] oder Oxaliplatin [96] können mediane Überlebenszeiten von 15 bis 17 Monaten erreicht werden. Bei Patienten mit isoliertem Leberbefall bietet die chirurgische Resektion einen potentiell kurativen Ansatz mit medianen Überlebenszeiten von 31 bis 42 Monaten und 5-Jahresüberlebensraten von bis zu 37 % [30-33, 97, 98]. Allerdings kommt eine chirurgische Resektion nur für Patienten mit isolierter Lebermetastasierung in Frage. Bilobulärer Befall, schwierige Lokalisation oder generelle Kontraindikationen für eine Operation sind Gründe gegen eine Operation. Zudem treten intrahepatische Rezidive nach Resektion von Lebermetastasen in bis zu zwei Dritteln der Patienten auf, eine wiederholte Leberteilresektion ist selten möglich. Minimal-invasive interventionell-radiologische Verfahren bieten hier eine Alternative. Die magnetresonanztomographisch gesteuerte laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) ist ein Verfahren, welches sich in den letzten 12 Jahren bei über 1700 Patienten mit Leber-oder Lungenmetastasen unterschiedlicher Primarien im klinischen Einsatz bewährt hat. Die MRTBildgebung bietet eine optimale Weichteildarstellung der Leberherde. Durch thermosensitive MRT-Sequenzen mit kurzer Akquisitionszeit ist ein Monitoring der Therapie nahezu in Echtzeit möglich. So kann die Ablation des Tumors mit entsprechendem Sicherheitsabstand nachverfolgt werden, unter Schonung vulnerabler Strukturen und gesunden Leberparenchyms. Dies erscheint im Zusammenhang mit tierexperimentellen Untersuchungen interessant. So war das Wachstum residueller Tumorzellen nach Leberresektion bei Mäusen oder Ratten beschleunigt [99-102]. Beim Vergleich von LITT mit der chirurgischen Resektion zur Behandlung von implantierten Tumorzellen eines kolorektalen Karzinoms in Rattenlebern, zeigte sich bei mit LITT behandelten Tieren ein reduziertes Wachstum residueller Tumorzellen [103] sowie eine bessere Immunantwort [104]. Mittels LITT können zentral liegende Herde in schwieriger Lokalisation, sowie multiple disseminierte Herde abladiert werden. Bei intrahepatischen Rezidiven ist eine wiederholte Anwendung möglich. Schließlich ist die LITT ein komplikationsarmes Verfahren mit einer Mortalitätsrate im Promillebereich und wird in einem ambulanten Setting durchgeführt. Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms machen etwa die Hälfte unseres Kollektivs aus. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten wir mediane Überlebenszeiten von 34,8 Monaten bei 1-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten von 86, 49 und 33 % beobachten [18]. In dieser Untersuchung (Gruppe 1a) zeigten sich eine mediane Überlebenszeit von 27,1 Monaten und 1- und 3- Jahresüberlebensraten von 80 und 49 %. Diese Ergebnisse sind mit den Resultaten der chirurgischen Resektion vergleichbar. Ziel dieser Arbeit war, die Effektivität der MR-gesteuerten LITT bei Patienten mit Lebermetastasen des Magenkarzinoms zu bewerten. Hier ist die Ausgangssituation schlechter als beim kolorektalen Karzinom, welches häufig hämatogen in die Leber metastasiert und oft auf die Leber beschränkt bleibt [4]. Das Magenkarzinom hingegen metastasiert ins Peritoneum, in Lymphknoten oder in den Magenstumpf nach potentiell kurativer Gastrektomie. Drei Studien zur chirurgischen Resektion von Lebermetastasen des Magenkarzinoms bezifferten den Anteil der Patienten mit Lebermetastasen an allen Patienten, die wegen eines Magenkarzinoms behandelt wurden auf 4 bis 11 %, wobei hiervon nur 10 bis 21 % für eine chirurgische Resektion in Frage kamen [16, 17, 35]. Andererseits wurden in Untersuchungen zu Rezidivmustern nach potentiell kurativer Gastrektomie bei 19 bis 34 % der Patienten Lebermetastasen beobachtet, wovon 54 bis 78 % initial isoliert auftraten [8-11]. Hier könnte ein größerer Anteil von Patienten durch Nachsorgeuntersuchungen für Leber fokussierte Therapien in Frage kommen. Das metastasierte Magenkarzinom hat eine schlechte Prognose. Bei bestmöglicher palliativer Pflege überleben die Patienten im Median nur 3 bis 5 Monate [12-14]. Palliative Kombinationschemotherapien, beispielsweise ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) können dies auf 9 Monate verlängern [49, 50]. Neuere Substanzen wie Irinotecan, Oxaliplatin, Paclitaxel, Docetaxel oder orale Fluoropyrimidine (Tabelle 13, Tabelle 14, Tabelle 15) zeigen viel versprechende mediane Überlebenszeiten von 11 bis 14 Monaten. Kwok et al. beobachten mediane Überlebenszeiten von 4,3 Monaten bei bilobulärem und 7,8 bei unilobulärem Befall der Leber [105]. Ist dieser Befall auf die Leber beschränkt, kann bei einem Teil dieser Patienten eine chirurgische Resektion der Lebermetastasen angestrebt werden. Hier zeigten sich mediane Überlebenszeiten zwischen 9 und 21 Monaten, bei 3- Jahresüberlebensraten von 20 bis 38 % und 5-Jahresüberlebensraten von 0 bis 38 % (Tabelle 10) [15- 17, 38-40]. Eine weitere Therapiemöglichkeit bei ausschließlich hepatischem Befall bietet die hepatisch-arterielle Infusion (HAI) mit medianen Überlebenszeiten von 9 bis 23 Monaten [86, 87, 89, 90] (Tabelle 16). In dieser Untersuchung wurden 25 Patienten mit Lebermetastasen des Magenkarzinoms (Gruppe 2) mittels LITT behandelt. Sie überlebten im Durchschnitt 24,1 Monate beziehungsweise 15,1 Monate im Median ab dem Zeitpunkt der ersten Laserung und drei von ihnen waren 35,7, 62,8 und 70,9 Monate danach noch am Leben. Die kumulativen 1-, 3- und 5- Jahresüberlebensraten ab diesem Zeitpunkt betrugen 62 %, 25 % und 12 %. Als ungünstiger prognostischer Faktor konnte ein fortgeschrittener Lymphknotenbefall identifiziert werden. Patienten mit Stadium N2 und N3 hatten gegenüber solchen mit N0 oder N1 signifikant kürzere durchschnittliche Überlebenszeiten (11,7 versus 29,9 Monate, p = 0,029 im Log Rank -Test) (Abbildung 41). T-Stadium, zeitliches Auftreten der hepatischen Metastasierung, Geschlecht, Alter, Indikation zur LITT, initiale Metastasenzahl und Metastasengröße hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit. Damit zeigt die LITT bei der Ablation von Lebermetastasen des Magenkarzinoms Ergebnisse, die sich mit der chirurgischen Resektion oder der hepatisch-arteriellen Infusion (HAI) messen lassen. Im Vergleich zur palliativen Chemotherapie zeigen mit LITT behandelte Patienten eine längere mediane Überlebenszeit, wobei zu bedenken gilt, dass die LITT nur bei Patienten mit einem isolierten hepatischen oligolokulärem Befall zum Einsatz kommt, während in Studien zur palliativen Chemotherapie auch Patienten mit extrahepatischem Befall oder hepatischem multilokulärem disseminiertem Befall behandelt wurden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die LITT ein komplikationsarmes minimal-invasives Verfahren zur Ablation von Lebermetastasen darstellt und bei einigen Primarien, wie dem kolorektalen Karzinom durchaus einen kurativen Ansatz bietet. Im Fall von Leberfiliae des Magenkarzinoms kommt die LITT nur bei einigen wohl ausgesuchten Patienten als Therapieoption in Frage, liefert jedoch ähnliche Ergebnisse wie andere auf die Leber gerichtete Verfahren und vermag einigen Patienten ein Langzeitüberleben zu ermöglichen.
In Deutschland leiden 10-20% der Erwachsenen unter Allergien, wovon 16-36% durch Inhalationsallergene verursacht werden, von denen die Birkenpollen die hauptsächliche Ursache der allergischen Rhinitis vom Frühling bis Frühsommer in Mitteleuropa sind. Als häufigste Typ 1 Allergie ist die Birkenpollenallergie in 70% der Fälle mit einer kreuzreagierenden Nahrungsmittelallergie verbunden. Die Studienlage und die stetig steigende Inzidenz atopischer Erkrankungen weisen auf die außerordentliche Bedeutsamkeit einer effizienten Diagnostik hin, wobei die in-vitro Diagnostik neben Anamnese und Hauttests eine immer bedeutendere Rolle spielt. Mit Tests wie dem Westernblot können einzelne Allergenepitope größenmäßig erfasst und sichtbar gemacht werden. Diese genaue Differenzierung der Proteinbestandteile des Allergenspektrums erlaubt eine exaktere Einschätzung des Antikörperspektrums jedes einzelnen Patienten. In dieser vorliegenden Studie soll die Wertigkeit der Westernblot-Technologie im Rahmen der in-vitro Diagnostik pollenassoziierter Nahrungsmittelallergien bezüglich der Sensitivität, Spezifität, Praktikabilität und des Epitopspektrums bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie beurteilt werden. Mit dem Pricktest und einer ausführlichen Anamnese als Auswahlverfahren wurden 30 Patienten einer Kontrollgruppe, 30 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker und 32 einer Gruppe für Birkenpollen-Allergiker mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie zugeordnet. Zusätzlich wurden die korrespondierenden Seren zuerst mit dem Immulite 2000® (Festphasen-basierender Chemilumineszens-Immunoassay) der Firma DPC-Biermann (Bad Nauheim) auf Birkenpollenallergene und kreuzreagierende Nahrungsmittelallergene getestet. Danach wurden die Seren mit dem Westernblot AlaBLOT®, DPC-Biermann (Bad Nauheim) und dem AlaBlot® Allergenstreifen des spezifischen Birkenpollenallergens T3 untersucht, zu dessen Auswertung eine nach WHO-Nomenklatur angefertigte Schablone verwendet wurde. Die Ergebnisse der Tests wurden mittels deskriptiver statistischer Methoden analysiert. Es konnte gezeigt werde , dass die Wertigkeit der Westernblot Technologie (Alablot Spezifisches IgE®, DPC Biermann, Bad Nauheim) im Rahmen der in-vitro Diagnostik von Birkenpollenallergien und birkenpollenassoziierter Nahrungsmittelallergien vergleichbar ist mit der spezifischen IgE-Technologie (Immulite 2000®, DPC Biermann, Bad Nauheim). Bei Birkenpollenallergikern erreichten beide Tests eine identische Sensitivität von 93%. In der Effizienz übertraf der Westernblot den spezifischen IgE-Test sogar in einem Fall: Mit Bet v 6 erreichte er eine höhere Effizienz mit 99,3% als der spezifische IgE-Test. Der Immulite 2000 erreichte eine Effizienz von 96,7%. Mit Bet v 1 und Bet v 2 erreicht der Westernblot eine 95% Effizienz und lag damit nur knapp unter dem spezifischen IgE-Test. Bei den Birkenpollenallergikern mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie war die Sensitivität ebenfalls bei beiden diagnostischen Tests identisch mit 100%. Ebenso identische Werte wiesen beide Tests in der Spezifität von 100% auf. In der Effizienz lag der Westernblot nur kurz hinter dem spezifischen IgE-Test. Der spezifische IgE-Test erreichte eine Effizienz von 100% und der Westernblot 98,4%. Mit dem Westernblot wurde kein spezifisches Birkenpollen-Allergenepitop identifiziert, das speziell bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie auftrat und somit ein Identifikationsepitop wäre. Die Epitopverteilung war bei Pollenallergikern und pollenassoziierten Nahrungsmittelallergikern ähnlich. Allerdings bestand ein Unterschied der beiden Allergikerkollektive in der mittleren Anzahl der Epitope. Die durchschnittliche Anzahl von allergenen Epitopen lag bei den Seren der Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie mit 6,06 Epitopen deutlich über dem der reinen Pollenallergiker mit 3,83 Epitopen. Obwohl der Westernblot Nachteile in der Praktikabilität gegenüber dem spezifischen IgE-Test aufweist, stellt er durch die vergleichbaren Sensitivitäten und Spezifitäten und die Fähigkeit, Antikörper gegen einzelne Antigenbestandteile zu differenzieren, eine Alternative zum spezifischen IgE-Test in der Diagnostik von Birkenpollenallergikern mit oder ohne pollenassoziierte Nahrungsmittelallergie dar. Der höhere Durchschnitt an Epitopen bei Patienten mit pollenassoziierter Nahrungsmittelallergie erleichtert in der Diagnostik die schnellere Abgrenzung gegenüber reinen Pollenallergikern und beweist das Vorliegen eines komplexen Sensibilisierungsspektrums. Durch den Westernblot könnte durch die exakte Differenzierung der Allergenspektren eine individuellere spezifische Immuntherapie („patient-tailored-therapy“) ermöglicht werden, was besonders für Allergiker mit einem komplexen Sensibilisierungsspektrum von großer Relevanz wäre. Nach Identifikation der für den jeweiligen Patienten relevanten Epitope könnte die spezifische Immuntherapie an das Sensibilisierungspektrum angepasst werden und dadurch irrelevanten oder sogar unerwünschten Immunantworten vermieden werden
Bei Operationen am offenen Herzen kann in den Herzkammern verbliebene Restluft zur Entstehung von Gasembolien führen, die ihrerseits neurokognitive Defizite verursachen. Die Flutung des Thorax mit Kohlendioxid soll hierbei geeignet sein, die im Herzen verbleibende Luftmenge zu verringern. Ein protektiver Effekt von Kohlendioxid-Insufflation auf die postoperative Gehirnfunktion wurde bisher jedoch noch nicht in klinischen Studien nachgewiesen. In unserer Studie waren 80 Patienten einbezogen, die sich einer Herzklappenoperation mit Sternotomie unterziehen mussten. Sie wurden randomisiert in eine Therapie- und eine Kontrollgruppe. Die präoperativen Untersuchungen der Patienten beinhalteten eine neurokognitive Testbatbatterie aus 6 Einzeltests und die Messung auditorischer Ereignis-korrelierter Potentiale (P300) als Maß für die präoperative Gehirnfunktion. Die neurokognitiven Tests und die P300-Messungen wurden am 5. postoperativen Tag unter gleichen Bedingungen wiederholt. Als neurokognitives Defizit wurde eine Verschlechterung von mindestens 20 % zur Voruntersuchung in 2 oder mehr Tests definiert. Die Gruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede bezüglich wichtiger klinischer Parameter auf. Insbesondere die gemessenen Latenzen der P300-Messung unterschieden sich präoperativ nicht zwischen den beiden Gruppen. Fünf Tage nach der Operation waren diese Latenzen im Gruppenvergleich signifikant verlängert im Vergleich zur Vormessung. Die Gruppen unterschieden sich nicht im Vergleich der Parameter Mortalität, Auftreten von zerebrovaskulären Ereignissen und Durchgangssyndromen, sowie bezüglich der Intubationszeiten und der Krankenhausaufenthaltsdauer. Ebenso konnten in der neurokognitiven Testbatterie keine signifikanten Unterschiede dargestellt werden. Wir konnten in dieser Studie zeigen, dass die Verlängerung der postoperativ gemessenen P300-Latenz, die einen objektiven Messwert für Gehirnschäden nach Operationen am offenen Herzen darstellt, durch die Flutung des Operationsfeldes mit CO2 signifikant reduziert wurde. Die klinischen Befunde und neurokognitiven Tests korrelierten nicht zwangsläufig mit diesen Ergebnissen, stellten sich jedoch für diese Form der Studie als ungeignet heraus, da sie nicht empfindlich genug reagieren und nicht optimal für dieses Patientenkollektiv verwendbar waren. Trotzdem sollte die Kohlendioxid-Insufflation bei allen Operationen am offenen Herzen eingesetzt werden um die Entstehung von neurokognitiven Defiziten nach der Operation zu reduzieren oder gar ganz zu verhindern.
Ziel: Evaluation der transpulmonalen Chemoembolisation TPCE als symptomatisches, palliatives Verfahren für die Therapie inoperabler primärer und sekundärer Lungentumoren. Material und Methoden: 69 Patienten (46 Männer, 23 Frauen; Durchschnittsalter: 60,9 Jahre) mit primären und sekundären Lungentumoren wurden mittles TPCE im Zeitraum von 2001 bis 2005 in durchschnittlich 3,36 Sitzungen (Range: 2 - 10 Sitzungen) behandelt. Dabei litten 17 Patienten (14 Männer, 3 Frauen; Durchschnittsalter: 64,5 Jahre; Range: 44 - 78 Jahre) an inoperablen primären Lungentumoren, 52 weitere (32 Männer, 20 Frauen, Durchschnittsalter: 59,8 Jahre; Range: 33 - 83 Jahre) zeigten Metastasen verschiedenen Ursprungs. Nach Punktion der Vena femoralis wurden die tumorversorgenden Pulmonalarterien selektiv sondiert und unter Ballonprotektion 5 - 10 mg Mitomycin C und 5 - 10 ml Lipidol sowie Microspheren (Spherex) (Durchmesser: 20 - 70 μm) appliziert. Pro Sitzung wurden Läsionen nur eines Lungenlappens behandelt. Die Diagnose und Auswertung erfolgte im 4-Wochen-Intervall mittels nativer sowie kontrastmittelverstärkter, computertomographischer Bildgebung. Das Follow-up erstreckte sich hierbei über einen Zeitraum von sechs Monaten bis zu zwei Jahren für Patienten mit primären Tumoren; für Patienten mit sekundären Tumoren lag die Nachsorgezeit zwischen sechs Monaten und 2,25 Jahren. Ergebnisse: Die Behandlung wurde von allen Patienten ohne größere Nebenwirkungen und Komplikationen toleriert; Laborparameter wurden nicht relevant beeinflusst. Eine hohe sowie moderate Lipiodolaufnahme konnte in 17 Fällen (24,6%) computertomographisch verifiziert werden, während sich in 52 Fällen (75,4%) eine niedrige Lipiodolaufnahme zeigte. Nach Beurteilung morphologischer Kriterien wurde eine Volumenreduktion der embolisierten Areale bei 20 Patienten (29,0%) um im Mittel 13,9 ml (53,9%) erreicht, während sich bei 14 Patienten (20,3%) eine Größenkonstanz zeigte. In 35 Fällen (50,7%) kam es zu einer Volumenzunahme der behandelten Tumoren. Hierbei betrug das durchschnittliche Tumorwachstum 29,4ml (131,0%). Schlussfolgerung: Die transpulmonale Chemoembolisation (TPCE) stellt eine gut verträgliche palliative Therapiemaßnahme zur Reduzierung der Tumorvolumina bei Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren dar.
Die Fortschritte in der Molekularbiologie innerhalb des letzten Jahrzehnts und die Aufschlüsselung des menschlichen Genoms sowie Verfeinerungen der Gentechnik haben wesentlich dazu beigetragen, dass die molekularen Ursachen vieler Erkrankung besser verstanden werden können. Das EEC-Syndrom ist ein Paradebeispiel eben jener Entwicklung. Noch vor 20 Jahren war die Fachwelt im Unklaren darüber, welche Ursachen einem Symptomkomplex, bei dem ektodermale sowie mesodermale Strukturen gleichzeitig betroffen sind und wie man es dann unter dem EEC-Syndrom zusammenfasst, zu Grunde liegen. Die Entdeckung von p63, als homologes Gen des Tumorsuppressorgen p53, im Jahr 1997 hat zu einem besseren Verständnis der Entstehung und Pathogenese des EEC-Syndroms beigetragen. Die Erbinformationen von Patienten mit EEC-Syndrom sowie deren Familienmitglieder können systematisch nach Mutationen des p63 Gens untersucht werden, damit einer genetische Beratung mehr Informationen zu Verfügung stehen. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist es, einen Überblick über das Symptomspektrum des EEC-Syndroms zu vermitteln, die genetischen Ursachen darzustellen und diese Erkenntnisse mit den Ergebnissen der Untersuchung des Patientenfalles zu vergleichen. Bei der Beschreibung der Symptome wurde besonderes Augenmerk auf die Fehlbildungen im Mund-, -Kiefer- und Gesichtsbereich gelegt. Die Problematik bestand darin, die Fallstudien der medizinischen Literatur und die wissenschaftlichen Quellen aus dem Bereich der Molekularbiologie, mit Bezug zum EEC-Syndrom, zusammenzutragen, gegenüberzustellen und zusammenzufassen. Die wichtigsten Fehlbildungen im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich sind die unilateral sowie bilateral auftretenden Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten sowie eine Atresie des Ductus nasolacrimalis und Aplasie der Meibomschen Drüsen. Die funktionellen und ästhetischen Störungen, welche mit einer Spalte einhergehen, bedingen eine frühe operative Therapie um eine physiologische Entwicklung des orofazialen Bereichs zu ermöglichen und Sprachbildungsstörungen weitestgehend zu vermeiden. Die Atresie des Ductus nasolacrimalis und eine Aplasie der Meibomschen Drüsen können schon in frühen Jahren Epiphora, schmerzhaften Infektionen der Lidränder und Konjunktividen hervorrufen. Bei ausbleibender Therapie kann dies zur Beeinträchtigungen der Sehfähigkeiten führen.
Von den in dieser Studie 163 untersuchten Patientinnen mit Carcinom der Cervix uteri wurden 56 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiochemotherapie und 107 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiotherapie behandelt. Die Radiotherapie bestand bei allen 163 Patientinnen aus perkutaner Hochvolttherapie, in 129 Fällen kombiniert mit intrakavitärer Kontaktbestrahlung. Die Chemotherapie bestand aus der wöchentlichen Gabe von Cisplatin. 62 Patientinnen wurden vor der Therapie operiert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung lag bei 55 Jahren mit eine Range von 21 bis 84 Jahren. Das Tumorstadium der untersuchten Patientinnen lag zwischen I und IVa, wobei die meisten Patientinnen Tumoren im Stadium II (36,8 %) oder III (27,6 %) aufwiesen. Allerdings wurde in vielen Fällen, in denen keine Operation erfolgte, das Tumorstadium nach FIGO und bei operierten Patientinnen das Tumorstadium nach TNM-Klassifikation erfasst. Bei 96,3 % der Tumoren handelte es sich histopathologisch um ein Plattenepithelcarcinom, in 3,7 % um ein Adenocarcinom. Obwohl 6 verschiedene Therapiemodalitäten eingesetzt wurden, war vor allem der Vergleich der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhalten hatten, mit jener, die eine alleinige Radiotherapie erhielt, von besonderem Interesse. Die akuten und chronischen Nebenwirkungen wurden nach den Richtlinien der RTOG-EORTC beurteilt. An 54 Patientinnen konnte über die Nachsorge hinaus ein Fragbogen zugesendet werden, der in Anlehnung an die Kriterien des LENT-SOMA Konzepts die subjektive Morbidität der Patientinnen abfragte. Die Gesamt 2-JÜR lag bei 70 %, die Gesamt 5-JÜR bei 58 % mit einer Rezidivrate für das Gesamtkollektiv von 14,1 %. Bei 17,4 % der Patientinnen traten Fernmetastasen sowie in 8 % der Fälle Lymphknotenmetastasen auf. Das Überleben bei Radiochemotherapie stellte sich gegenüber alleiniger Radiotherapie als verbessert (2-JÜR bei RCT von 82 % vs. 2-JÜR bei RT von 64% sowie 5-JÜR bei RCT von 69 % vs. 5-JÜR bei RT von 52 %) und die Rezidivrate (RCT 9 % vs. RT 14,1 %) als vermindert dar. Auch Fernmetastasen wurden in der RCT-Gruppe seltener verzeichnet (RCT 10,7 % vs. RT 18,3 %). Lediglich der Lymphknotenbefall war in beiden Gruppen nicht relevant unterschiedlich (RCT 7,1 % vs. RT 8,4 %). Postoperative Patientinnen wiesen zwar keine höhere Rezidivfreiheit jedoch längere Überlebensintervalle als nicht operierte Patientinnen auf. Die längsten Überlebensintervalle ließen sich für die postoperative RCT-Gruppe ermitteln. Im Vergleich wurden vor allem hämatogene Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 in der Gruppe, die mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt wurde, sehr viel häufiger festgestellt (RCT 35,7 % vs. RT 2,9 %). Allerdings wurde bei 32 Patientinnen der RT-Gruppe kein regelmäßiges Blutbild angefertigt. Die Therapie konnte in den meisten Fällen im geplanten Umfang erfolgen. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen festgestellt, wobei keine großen Unterschiede zu beobachten waren. Akute Nebenwirkungen des Schweregrads 3 der Blase wurden in 2,5 % der Patientinnen ermittelt. An der Vagina war dies ebenfalls in 2,5 % der Fall. Urogynäkologische Nebenwirkungen des Schweregrads 4 wurden nicht verzeichnet. Es wurden ebenso wenig gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 4 und insgesamt lediglich in 3 Fällen vom Grad 3 registriert, wobei diese alle in der RT-Gruppe (2,8 %) vorkamen. Die chronischen Nebenwirkungen waren insgesamt ebenfalls in der RCT-Gruppe etwas häufiger (RCT 17,9 % vs. RT 14 % für kumulative Häufigkeit aller chronischen Nebenwirkungen von Schweregrad 3 und 4), wobei die gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich waren (RCT 10,7 % vs. RT 10,3 % für kumulative Häufigkeit von Grad 3 und 4). Urologische Spätfolgen vom Grad 3 oder 4 wurden in der RCT-Gruppe jedoch weitaus häufiger ermittelt (kumulative Häufigkeit RCT 7,1 % vs. RT 1,9 %). Als weiterer Prognosefaktoren für Überleben wurde vor allem das Tumorstadium und ein Karnofsky-Index >70 identifiziert, wohingegen das Alter (ausgenommen die Gruppe der Patientinnen <80 Jahre) bei Therapiebeginn und vorhergehende operative Eingriffe keinen Einfluss auf die Prognose zu haben schienen. Vor allem für das Entstehen von chronischen Nebenwirkungen wurde eine Korrelation zwischen applizierter Gesamtdosis und Schwere sowie Häufigkeit von Spätfolgen der Schweregrade 3 oder 4 festgestellt (Für BED <110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 4,5 % und der Blase in 3,4 % vs. BED >110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 23,5 % und der Blase in 3,9 %). Patientinnen, die Grunderkrankungen wie Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ihrer Anamnese hatten, litten etwas häufiger an gastrointestinalen Spätfolgen vom Schweregrad 4, während Spätfolgen vom Schweregrad 3 in der Gruppe ohne diese Grunderkrankungen häufiger ermittelt wurden. Bei der Befragung der Patientinnen wurden vor allem häufige Darmkrämpfe, Durchfälle und Schmerzen im Beckenknochen angegeben. 42,6% der Patientinnen gaben negative Auswirkungen der Therapie auf ihr Sexualleben an. Insgesamt deckt sich das Ergebnis aus dieser Arbeit mit den Ergebnissen der großen randomisierten Studien nach denen eine Radiochemotherapie eine Verbesserung der Prognose mit einer eher geringen Verstärkung von akuten und chronischen Nebenwirkungen für Patientinnen mit Carcinomen der Cervix uteri darstellt.
Das Volumen von tierischen Zellen ist durch äußere und innere Einflüsse Veränderungen unterworfen. Um die zelluläre Homöostase zu gewährleisten und bedrohliche Volumenänderungen zu verhindern, verfügen die meisten Zellen daher über regulatorische Mechanismen zur Verringerung (regulatory volume decrease, RVD) oder Erhöhung (regulatory volume increase, RVI) des Zellvolumens. Darüber hinaus finden diese Mechanismen auch im Rahmen physiologischer Prozesse, wie z. B. der Zellbewegung oder der Proliferation Verwendung. Der RVD erfordert einen Sensor-Mechanismus, der die Veränderung des Zellvolumens registriert. Die nachfolgende Signaltransduktion führt zur Aktivierung von Transportmechanismen, die v. a. dem Export von K+- und Cl--Ionen, aber auch organischen Osmolyten, dienen und zum Ausstrom von Wasser aus der Zelle führen, bis das Sollvolumen erreicht ist. Bisher ist noch nicht sicher, welcher Mechanismus den RVD einleitet; in verschiedenen Geweben wurden Hinweise auf mehrere mögliche Kandidaten gefunden. In dieser Arbeit wurde der RVD von HaCaT-Zellen, einer humanen Keratinozyten-Zelllinie hinsichtlich der Beteiligung des Aktin-Zytoskeletts mit mikroskopischen, pharmakologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. HaCaT-Zellen schwellen in hypotonem Medium schnell an (30 s) und führen einen RVD durch, der nach ca. 5 min das Ausgangsvolumen wieder herstellt. Der RVD von HaCaT-Zellen ist vom Einstrom extrazellulärer Ca2+-Ionen abhängig. Dieser Einstrom erfolgt durch einen Kanal, der durch die Inhibitoren von stretch activated channels (SAC) Gd3+ und GsMTx-4, sowie den spezifischen Inhibitor des transient receptor potential vaniloid 4 (TRPV4), Rutheniumrot, gehemmt werden kann. TRPV4 wird in HaCaT-Zellen exprimiert. Der RVD und der damit verbundene Einstrom von Ca2+-Ionen, nicht aber das Anschwellen der Zellen werden durch den Abbau des Aktin-Zytoskeletts durch 2 μM Cytochalasin D (CD) gehemmt. Die Hemmung durch CD ist reversibel; nach dem Entfernen von CD bildet sich innerhalb von 30 min erneut ein Netzwerk von Aktinfilamenten aus. Ein zwei-stufiges Absenken der Osmolarität (jeweils ca. 20%), zunächst in Anwesenheit von CD führt zu einer Volumenzunahme, löst aber keinen RVD aus. Auch nach dem Entzug von CD bleibt das Volumen konstant erhöht. Erst das zweite Absenken löst eine Volumenregulation aus, allerdings nur bis zu dem Volumen, das nach dem Entfernen von CD etabliert war. Die mikroskopische Struktur des Aktin-Zytoskeletts von HaCaT-Zellen ändert sich während des RVD kaum. Durch die Messung der Fluoreszenz von gebundenem Rhodamin-Phalloidin konnte ein vorübergehender Anstieg der Menge von Aktinfilamenten (F-Aktin) während des RVD gezeigt werden. Ein quantitativer biochemischer Ansatz zeigt, dass die relative Menge des Triton- X-100-löslichen Anteils des Aktin-Zytoskeletts im gleichen Zeitraum zunimmt. Der RVD von HaCaT-Zellen hängt ebenfalls von der Geschwindigkeit der Osmolaritätsänderung ab; die langsame Verringerung der Osmolarität (≤ 5 mosM/min) führte zum Anschwellen, nicht aber zum RVD. Auf Basis der erzielten Ergebnisse wird ein Modell für den RVD von HaCaTZellen vorgeschlagen, bei dem der Anstieg des Zellvolumens zu einer Zunahme der mechanischen Spannung im kortikalen Zytoskelett führt. Dadurch wird – indirekt, etwa durch Phospholipase A2, oder direkt - TRPV4 aktiviert. Dies führt zu einem Einstrom von extrazellulären Ca2+-Ionen und über Ca2+-abhängige Aktin-bindende Proteine (z. B. Gelsolin) zu einer Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts (Gel-Sol-Übergang) und verbunden damit zu einer Abnahme der mechanischen Spannung. Ca2+-Ionen und kurze Aktinfilamente aktivieren Transportmechanismen, die zum Ausstrom von K+- und Cl-- Ionen und einer Abnahme des Zellvolumens führen.
Die vorliegenden Arbeit analysiert 270 Traumapatienten, die durch das am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt stationierte NEF in den Schockraum der Universitätsklinik eingeliefert wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich von Anfang Januar 2004 bis einschließlich August 2007. Als Grundlage der Studie dient der Vergleich der präklinischen Daten des Notarzteinsatzprotokolls mit den klinischen Daten, die im Schockraum erhoben wurden. Ziel der Studie war es, den Stand der präklinischen Traumaversorgung darzustellen. Eine mögliche Überversorgung sowie eine Unterversorgung soll anhand präklinischer Maßnahmen, wie die Durchführung einer endotrachealen Intubation, die Anlage einer Thoraxdrainage und die prophylaktische Immobilisation der Halswirbelsäule erfasst werden. Insgesamt bestand für 28,1 % der Patienten eine präklinische Intubationsindikation. In internationalen Studien werden Indikationen von 16 % bis 29 % angegeben und somit bestätigt. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der endotrachealen Intubation festzustellen, wurden notwendige Intubationen innerhalb der ersten 15 Minuten im Schockraum analysiert. Nach Einzelfallprüfung zeigt sich, dass 4,5 % der Patienten, die vom NEF in den Schockraum eingeliefert wurden, als unterversorgt bezeichnet werden können. Die rasche Indikation im Schockraum zur Sicherung des Atemwegs mittels endotrachaealer Intubation, ergab sich in mehr als der Hälfte der Fälle (55,6 %) durch eine stark eingeschränkte Vigilanz (GCS<9). Zur Detektion einer hinsichtlich der endotrachealen Intubation bestehenden präklinischen Überversorgung, wurden die am Unfallort zur Intubation führenden Indikationen analysiert. Hierbei zeigte sich, dass nur ein Patient (1,47 %) ohne anerkannte Indikation, nur aufgrund des Unfallmechanismus und der zu erwartenden Verletzungen ohne klinisches Korrelat endotracheal intubiert wurde. Ein Gruppenvergleich von Patienten mit und ohne Intubation zeigte signifikante Unterschiede in Bezug auf die anhand des Injury Severity Scores erhobenen Verletzungsschwere. Die Ergebnisse dieser Studie mit 4,5 % der Patienten, die präklinisch hinsichtlich der Atemwegssicherung unterversorgt und den 1,47 % der Patienten, die überversorgt waren, sind Ausdruck der eher zurückhaltenden Indikationsstellung einer endotrachealen Intubation unter präklinischen Bedingungen unter Berücksichtigung des engen präklinischen Zeitfensters. 12,2 % der Patienten benötigten nach dem Trauma eine Thoraxdrainage. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der Anlage einer Thoraxdrainage zu ermitteln, wurde die Dringlichkeit und die Indikation der im Schockraum gelegten Drainagen beurteilt. Patienten, die innerhalb der ersten 15 Minuten nach Ankunft in der Klinik eine Drainage erhielten, wurden als unterversorgt eingestuft. Per Definition dieser Studie sind 33,3 % der Patienten, die eine Drainage benötigten, unterversorgt, das entspricht 4,1 % vom gesamten Patientenkollektiv. Von diesen Patienten hatten mehr als 90 % auffällige Atemmuster und 54,5 % waren endotracheal intubiert und beatmet. Trotz therapeutischer Maßnahmen, wie die Sauerstoffgabe oder die Intubation, war die periphere Sauerstoffsättigung bei den Unterversorgten in 45,5 % nicht zufriedenstellend (SpO2 < 90 %). In 45,5 % der Fälle war die Traumaursache mit der offensichtlichen Gefahr eines Pneumothorax eine Stichverletzung im Thoraxbereich. Als Ursachen für diese Mängel in der Patientenversorgung sind die eingeschränkten präklinischen diagnostischen Möglichkeiten, die Invasivität der Maßnahme mit den daraus resultierenden Komplikationen und die zeitlich aufwendige, auch für lange Jahre tätige Notärzte seltene Maßnahme der Thoraxdrainagenanlage zu nennen. Die Unsicherheit in Diagnostik und Therapie lassen das präklinische Konzept des „scoop and run“ mit dem sofortigen Transport in die Klinik vorteilhaft erscheinen. Die Ergebnisse der Immobilisation der Halswirbelsäule als prophylaktische Maßnahme, um Sekundärschäden durch Rettung und Transport abzuwenden, zeigen eklatante Mängel in der Patientenversorgung. Mehr als ein Drittel (35,9 %) der Patienten mit aufgrund des Unfallmechanismus klarer Indikation zur Durchführung der Protektion wurden ohne Immobilisation der Halswirbelsäule in die Klinik eingeliefert. Um diese Versäumnisse zu analysieren, erfolgte ein Vergleich der Gruppe mit und ohne HWS-Protektion. Patienten, die eine HWS-Protektion erhielten, hatten anhand des Injury Severity Scores erhoben signifikant schwerere und multiplere Verletzungen als Patienten ohne Protektion. Unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus führten Stürze aus größer Höhe und Verkehrsunfälle häufiger zur Anwendung einer Zervikalstütze als Stürze aus geringer Höhe. Die Vigilanz hatte hingegen keinen Einfluss auf die Häufigkeit der HWS-Immobilisation, obwohl der bewusstlose Traumapatient eine relativ eindeutige Indikation darstellt. Von den 270 Patienten dieser Studie haben sich 2,9 % eine Verletzung der Halswirbelsäule zugezogen, davon 0,37 % mit einer instabilen Fraktur in diesem Bereich. Da Frakturen der Wirbelsäule sich häufig nicht aus der präklinischen eingeschränkten Diagnostik ergeben, ist es dringend erforderlich, unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus und der Umstände am Unfallort, Sekundärschäden durch die Anlage eine Zervikalstütze abzuwenden. Um einen Vergleich mit anderen Kliniken zu ermöglichen, wurden Patientenkollektiv und Einsatzaufkommen analysiert. Hier zeigt sich eine Dominanz der männlichen Traumapatienten in der Altersgruppe der Berufstätigen, wie sie in anderen Traumazentren beschrieben wird. Auch der jahreszeitliche Verlauf mit einer Häufung der Traumapatienten in den Sommermonaten und ein typischer zirkadianer Rhythmus, die das Verkehrsaufkommen und das Freizeitverhalten der Bevölkerung wiederspiegeln, zeigt, dass von einem repräsentativen Patientenkollektiv ausgegangen werden kann. Der größte Anteil der Patienten hatte hinsichtlich der Traumaursache einen Unfall im Straßenverkehr (41,5 %), gefolgt von Stürzen aus unterschiedlichen Höhen (36,7 %). Gewalttaten mit einem Anteil von knapp 12 % als Traumaursache spiegeln das Patientenkollektiv einer Großstadt wie Frankfurt am Main wieder. Zur Objektivierung der Ergebnisqualität der präklinischen Patientenversorgung wurde der Mainz Emergency Evaluation Score (MEES) erhoben. Entsprechend ihrem Ausgangszustand konnten 87 % der Patienten stabil oder mit einem entsprechen dem MEES verbesserten Zustand der Vitalparameter in die Klinik transportiert werden. Maßnahmen wie die suffiziente Analgesie und Verbesserungen im Bereich der Atmung durch Sauerstoffgabe und endotracheale Intubation sind dafür wesentlich verantwortlich. Die präklinische Patientenversorung und die Struktur des Rettungswesens in Deutschland genießt international einen herausragenden Ruf. Dennoch konnten Defizite in der Erkennung und Behandlung von Traumapatienten festgestellt und in dieser Studie bestätigt werden. Um diese Defizite langfristig beheben zu können, sollte ein kontinuierliches Qualitätsmanagement implementiert werden. Auf eine Verbesserung der Dokumentationscompliance in der präklinischen Phase sollte geachtet werden, um eine Qualitätsbewertung regelhaft durchführen zu können. Kontinuierliche Schulungsmaßnahmen und regelmäßiges Training durch Simulation von Notfallsituationen sollten das notwendige Wissen praxisnah vermitteln und vertiefen. Simulationstraining, wie es im „Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulation (FINeST)“ angeboten wird und Schulungsprogramme mit neuen Lernkonzepten müssen regelmäßig angeboten und ausgebaut werden, um die hohe Qualität des Rettungsdienstes in Deutschland zu sichern und weiter zu verbessern.
Das Ziel der Studie bestand einerseits in der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen der sich im Vorschulalter entwickelnden Theory of Mind und dem sich ebenfalls zu diesem Zeitpunkt ausbildenden episodischen Gedächtnis unter der Berücksichtigung verschiedener potentieller Einflussfaktoren, wie beispielsweise den sprachlichen und exekutiven Fähigkeiten der Kinder. Auf der anderen Seite sollten zudem die Veränderungen innerhalb der einzelnen Konstrukte im zeitlichen Verlauf zwischen dem vierten und fünften Lebensjahr abgebildet werden. Dazu wurden 40 Kindern an zwei im Abstand von einem Jahr stattfindenden Erhebungszeitpunkten verschiedenste Aufgaben zur Erfassung ihrer jeweiligen Fähigkeiten in den unterschiedlichen kognitiven Bereichen vorgelegt. Das Durchschnittsalter der Kinder zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug M = 38.73 Monate (SD = 2.84) und beim zweiten Messzeitpunkt M = 51.03 Monate (SD = 2.89). Anhand der erhobenen Daten konnte gezeigt werden, dass neben dem Zeitverständnis vor allem die Fähigkeit der dreijährigen Kinder zur Perspektivübernahme einen signifikanten Beitrag zur Erklärung ihrer späteren Kompetenzen auf dem Gebiet des episodischen Gedächtnisses leistet. Weiterhin konnten mittels der zwei Messzeitpunkte sowohl die quantitativen als auch qualitativen Veränderungen innerhalb der unterschiedlichen Theory of Mind-Kompetenzen bzw. innerhalb des sich wandelnden Repräsentationsverständnisses abgebildet werden. Zudem konnte ebenfalls die bedeutende Rolle der Sprache als optimales Medium zum verbalen Austausch über die verschiedenen Perspektiven von sich und anderen sowie über vergangene, gegenwärtige oder zukünftige Erlebnisse konstatiert werden. Im Gegensatz zu den Befunden anderer Studien scheint hingegen den vorliegenden Befunden nach dem Einfluss der exekutiven Fähigkeiten auf die Theory of Mind-Kompetenzen der Kinder keine so grundlegende Bedeutung zuzukommen.
Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung während der Einlungenventilation in der Thoraxchirurgie
(2008)
Einleitung: Die Einlungenventilation ist für thoraxchirurgische Eingriffe unerläßlich, um optimale Operationsergebnisse zu erzielen. Die hierbei vorgenommene funktionelle Trennung der Lungenflügel ermöglicht die Ruhigstellung des OP-Situs und eine kontrollierte Volumenreduktion. Aufgrund der unterbrochenen Beatmung einer Lunge gelangt desoxygeniertes, gemischt-venöses Blut in den Systemkreislauf und senkt dort den O2-Gehalt (Rechts-Links-Shunt). Das Ausmaß der durch eine Einlungenventilation entstehenden Hypoxämie ist sehr variabel, bislang nicht voraussagbar und unterliegt einer Reihe von Faktoren, welche die Größe der Durchblutung der nicht beatmeten Lunge beeinflussen. Methoden: An 50 konsekutiven Patienten der ASA-Risikogruppen I bis III wurden in Links- oder in Rechtsseitenventilation thoraxchirurgische Eingriffe vorgenommen. Zwischen den Operationstechniken bestanden keine signifikanten Unterschiede. Erhoben wurden zu determinierten Meßzeitpunkten Werte der Blutgasanalyse sowie die Beatmungsparameter. Ergebnisse: In beiden Gruppen zeigten ppeak und pplateau im Verlauf der Narkose fünf Minuten und 30 Minuten nach Beginn der Einlungenventilation eine signifikante Zunahme (p < 0,05), Sauerstoffpartialdruck und Horowitz-Quotient sanken in diesem Zeitraum signifikant (p < 0,05). Nach Wiederaufnahme der DLV bewegten sich die Parameter erneut im Ausgangsniveau. Für das AMV wurden in Linksseitenbeatmung bei DLVEnde signifikant niedrigere Werte in Bezug auf die drei vorangegangenen Meßzeitpunkte verzeichnet. In der Gruppe der Rechtsseitenventilierten wies die Sauerstoffsättigung einzig zum Meßzeitpunkt DLVEnde einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu ELV+30 auf (p < 0,05). In der zweiten Gruppe bestand eine Signifikanz zu DLVEnde bereits bei ELV+5. Im Vergleich beider Gruppen wurden für keine der untersuchten Variablen signifikante Differenzen verzeichnet. Schlußfolgerungen: Hinsichtlich der Oxygenierung besteht bei der Anwendung der Einlungenventilation im Rahmen thoraxchirurgischer Eingriffe nach der vorliegenden Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen der Durchführung in Rechts- und Linksseitenventilation. Im Verlauf der Anästhesie mußten in beiden Gruppen höhere Beatmungsdrücke appliziert werden. Es zeigten sich im Vergleich der Gruppen hinsichtlich aller drei Parameter (pmax; pplateau; PEEP) keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser klinischen Studie wurde erstmals der Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung in Kombination mit einem speziellen Beatmungsregime während der ELV untersucht. Zur Vermeidung einer Hypoxämie unter ELV in Narkose kann hiermit festgestellt werden, daß vor allem die suffiziente Lungenseparation mit einer individuell angepaßten Beatmungsstrategie und der optimalen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration für die Aufrechterhaltung der adäquaten Oxygenierung obligat ist.
In der vorliegenden Autopsiestudie wurde die Gefäßmorphologie der Koronararterien bei Dialysepatienten, bei nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten und bei Nierengesunden direkt miteinander verglichen. Zusätzlich wurde mit Hilfe immun-histochemischer Färbungen das Vorkommen inflammatorische Zellen bei drei Patienten-Gruppen untersucht. In der Studie wurden 86 durch Autopsie gewonnene koronare Gefäße histologisch und immunologisch untersucht. Die Analyse der Präparate wurde anhand dreier Patienten-gruppen durchgeführt. Das zentrale Unterscheidungsmerkmal war die Nierenfunktion: Gruppe 1, (n1=27), Dialysepatienten, mit einer Dialysedauer von mehr als 3 Monaten; Gruppe 2, (n2=29), Patienten mit langzeitbestehender chronischer Niereninsuffizienz; Gruppe 3, (n3=30), Patienten mit normaler Nierenfunktion. An Koronararterien wurden Messungen der Intima- und Mediabreiten im stenotischen und poststenotischen Bereich vorgenommen. In der zweiten Analyse wurde auf Basis immun-histologischer Färbungen das Vorkommen inflammatorischer Zellen bestimmt. Der Vergleich der drei Gruppen hinsichtlich der Breite der Intima und Media im Stenosebereich zeigt eine hohe statistische Signifikanz. So waren sowohl Intima (p<0.01), wie auch Media (p<0,01) im Stenosebereich deutlich dicker bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Gruppe 1 und Gruppe 2) als bei Nierengesunden (Gruppe 3). Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren keine statistischen Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die poststenotischen Abschnitte der Gruppen 1 und 2 zeigten eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Statistisch gesehen fand sich eine signifikante Verbreiterung der Intima (p<0,05) und eine hochsignifikante Verbreiterung der Media (p<0,01) in den Gruppen 1 und 2 im Vergleich zur Gruppe 3. Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren aus statistischer Sicht keine Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die in dieser Studie durchgeführten immunhistologischen Untersuchungen konzentrierten sich auf den Nachweis von glatten Muskelzellen, Makrophagen und T-Lymphozyten. SMA-positive glatten Muskelzellen, bzw. Myofibroblasten zeigten eine hohe Präsenz in atherosklerotischen Plaques aller drei Gruppen. Die größte Dichte an Myofibroblasten wurde jeweils in der fibrösen Kappe nachgewiesen. Der Vergleich der drei Gruppen zeigt eine statistisch signifikant erhöhte SMA-Antigen Expression bei Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden. Hoch signifikant erhöht sind die Anzahl der Myofibroblasten in der fibrösen Kappe bei Dialysepatienten gegenüber der nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Gruppe. Die poststenotische Intima zeigte in allen drei Gruppen die höchste Dichte von Myofibroblasten. KP-1-positive Makrophagen und Schaumzellen waren in allen drei Gruppen, mit einem Häufigkeitsmaximum in den Plaquearealen vorhanden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine Unterschiede im Vorkommen von KP1 positiven Zellen in atherosklerotischen Plaques zwischen den drei Gruppen. Lediglich für die fibröse Kappe war ein Trend zu einer größeren Menge von Makrophagen bei Dialysepatienten erkennbar. In poststenotischen Abschnitten waren die Makrophagen überwiegend in Intima vorhanden. In der Media wurden nahezu keine inflammatorischen Zellen gefunden. Im Vergleich zu den anderen untersuchten Zellen war die Anzahl der T-Lymphozyten in allen Versuchsreihen am niedrigsten. Die größte CD3-Aktivität konnte in den Plaques nachgewiesen werden. In poststenotischen Abschnitten wurden in Intima sowie in Media nahezu keine Zellen oder nur sehr wenige Zellen gefunden. Die einleitend gestellten vier Fragen können nun wie folgt beantworten werden: - Die Gefäßveränderungen der Koronararterien sind nicht auf den Stenosebereich begrenzt. Bei niereninsuffizienten Patienten zeigte sich auch poststenotisch eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Diese wurde durch Media- und Intimahypertrophie verursacht. - Die Intima und Media im Stenosebereich, wie auch poststenotisch waren bei niereninsuffizienten Patienten deutlich breiter im Vergleich zu Nierengesunden. In diese Studie wurde erstmal gezeigt, dass bei Niereninsuffizienz eine poststenotische Intimaverdickung besteht. - Zwischen Dialysepatienten und nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten zeigt die Studie keine signifikanten Unterschiede in der Struktur der Koronargefäße. Obwohl die statistischen Daten eine hohe kardiale Letalität und Mortalität bei dialysepflichtigen Patienten zeigen, kann die Studie nicht eindeutig belegen, dass die Dialyse ein eigenständiger kardiovaskuläres Risikofaktor ist. - Das Vorkommen der glatten Muskelzellen in atherosklerotischer Plaque, mit einem Maximum in der fibröse Kappe, war bei niereninsuffizienten Patienten, insbesondere bei Dialysepflichtigen höher. Daraus kann man schließen, dass die Atherogenese nach Beginn der Dialysebehandlung nicht gestoppt wird. Die große Zellendichte in der fibrösen Kappe deutet auf eine höhere Ruptur-Gefährdung hin. Die Dialyse schützt vor einem Tod durch Urämie, verhindert aber nicht die kardiovaskuläre Letalität und Mortalität. Die Beschleunigung der arteriellen Gefäßveränderungen beginnt offenbar schon sehr früh in der Entstehung der Niereninsuffizienz und schreitet während der Dialyse fort. Eine frühzeitige Prävention und konsequente Therapie der bekannten und urämiespezifischen Risikofaktoren sind für eine Prognoseverbesserung wichtig.
Studienziel: Der Stellenwert des abdominellen Ultraschalls bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist bei aktivem Krankheitsverlauf hinsichtlich morphologischer Veränderungen gut untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Analysen hinsichtlich Patienten ohne Krankheitsaktivität. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit MC unabhängig von Krankheitsaktivität oder Symptomen einbezogen und hinsichtlich sonographischer abdomineller intestinaler und extraintestinaler Befunde untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt lag dabei auch bei der Detektion einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die bekanntermaßen häufig gleichzeitig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftritt. Eine periportale Lymphadenopathie bei Patienten mit PSC ist in der Literatur beschrieben, deren Prävalenz und Ursache bei Patienten mit CED aber unklar. In einem weiteren Studienteil wurde die Genauigkeit der abdominellen Sonographie bei der Detektion einer perihepatischen Lymphadenopathie bei Patienten mit CED untersucht. Methode: Bei 255 Patienten mit MC (117 m, 138 w, Altersdurchschnitt 38 ±14 Jahre) erfolgte eine sonographische Untersuchung des Abdomens mit Beurteilung der Darmwand des Dünn- und Dickdarms. Lagen pathologische Befunde vor, kamen weiterführende diagnostische und gegebenenfalls auch therapeutische Methoden (z.B. Endoskopie, Computertomographie, Biopsie oder Operation) zum Einsatz. Die Krankheitsaktivität wurde mittels Crohn Disease Activity Index (CDAI) bestimmt. Außerdem wurden 310 Patienten mit CED hinsichtlich periportaler Lymphadenopathie (Größe, Anzahl) sonographisch untersucht. Parallel erfolgte eine laborchemische Erhebung von Cholestaseparametern. Eine virale Ursache oder Autoimmunhepatitis wurde bei erhöhten Leberfunktionsund Cholestaseparametern ausgeschlossen. In Folge wurde das Vorliegen einer PSC durch eine endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) evaluiert falls serologisch keine anderweitige Ursache gefunden werden konnte. Ergebnis: Bei 46/255 (18 %) der Patienten mit MC konnte sonographisch eine transmurale Entzündungsreaktion (TMR) des Darmes mit oder ohne Fistelbildung nachgewiesen werden. Dabei zeigten 29/46 (63 %) der Patienten einen aktiven (CDAI > 150) und 17/46 (37 %) der Patienten einen inaktiven Krankheitsverlauf (CDAI ≤ 150). Bei den Patienten ohne Krankheitsaktivität und TMR waren sonographisch 4 interenterische, 7 blind endende bzw. perirektale Fisteln und bei 6 Patienten eine isolierte TMR nachweisbar. Die gleichzeitig erhobenen sonographischen Befunde anderer Organe hatten bei 25/255 (10 %) eine diagnostische Konsequenz und eine therapeutische Konsequenz bei 9/255 (4 %) Patienten. Eine perihepatische Lymphadenopathie konnte sonographisch bei 27/310 (9 %) Patienten detektiert werden, bei 9 (33 %) von diesen war serologisch eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache nachweisbar. Bei den verbleibenden 18 Patienten konnte bei fast allen (17/18, 94 %) Patienten mittels ERC eine PSC nachgewiesen werden. Pathologische Cholestaseparameter wurden bei 43/310 (14 %) bestimmt, von diesen konnte bei 5 (12 %) Patienten eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache diagnostiziert werden. Die bei den verbleibenden 38 Patienten durchgeführte ERC zeigte bei 15 (39 %) Patienten das Vorliegen einer PSC. Entsprechend war nach Ausschluss einer Virus- oder Autoimmunhepatitis der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie für das Vorliegen einer PSC genauer als die konventionell durchgeführte Bestimmung der Cholestaseparameter (PPV 94 % und 39 % [p < 0,001]). Zusammenfassung: Die routinemäßig durchgeführte abdominelle Sonographie bei Patienten mit CED kann pathologische Befunde mit diagnostischer und therapeutischer Konsequenz bei symptomatischen und auch asymptomatischen Patienten erheben. Sie stellt somit eine leicht verfügbare und wertvolle Screeningmethode dar. Der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie stellt, nach Ausschluss einer anderen hepatischen Ursache, einen hohen prädiktiven Indikator zur Diagnose einer gleichzeitig bestehenden PSC dar.
Die Verwendung von transkriptionellen Elementen des FXIIIA Gens zur Erhöhung der FVIII-Expression in megakaryozytischen und monozytischen Zellen. Berücksichtigt man den direkten Zugang zum Blutstrom, den immunologischen Hintergrund und die Beteiligung an der Blutgerinnung, wären Megakaryozyten und monozytische Zellen optimale Zielzellen für eine Gentherapie der Hämophilie A. Dennoch waren die Versuche, rFVIII in primären hämatopoetischen Zellen unter Verwendung eines CMV-Promoters zu exprimieren, bisher nicht effektiv. Ein Teil des Fehlschlagens wird der nur unzureichenden Transkription der CMVPromoter in hämatopoetischen Zellen zugeschrieben. Um die FVIII-Expression in hämatopoetischen Zellen zu verbessern, wurden regulatorische Elemente des FXIIIA-Gens in die FVIII-Expressionsvektoren einkloniert. Die Enhancer-Region (enh) und die 5’untranslatierte Region des FXIIIAGens wurden, einzeln und in Kombination, vor dem CMV-Promoter des Expressionplasmids pcDNA3.1 einkloniert. Zusätzlich zu den verstärkenden Elementen und den Promotern wurden sowohl B-Domänen-deletierter FVIII (BDD FVIII) als auch die Vollversion des FVIII („full length“ FVIII) in die Expressionsplasmide eingebaut. Die fertigen Vektoren wurden in die megakaryozytische Zelllinie K562, die humane embryonale Nierenzelllinie 293T und in CD14-Monozyten transfiziert. Als Methoden dienten die Elektroporation (Amaxa) und die Lipofektion (FuGene 6). Die Transduktionseffizienz wurde über fluoreszierende Proteine (EGFP-cDNA [N2]) gemessen, deren Sequenz in die Zellen als Kontrolle mittransfiziert wurde. Die FVIII-Expressionslevel wurden über chromogene Assays und RT-PCR analysiert. Mit dieser Studie war es uns möglich zu zeigen, dass die FVIII-Expressionsrate unter Verwendung der 5’untranslatierten Region des FXIIIA-Gens in Megakaryozyten und monozytischen Zellen signifikant gesteigert werden kann.
Diese Untersuchung beschreibt den peri- und postinterventionellen Verlauf von Patienten, die wegen eines Lebertumors einer chirurgischen oder radiologischen Intervention unterzogen wurden. Das Untersuchungsregime war prospektiv, je 12 Patienten wurden einer operativen, einer TACE oder einer LITT unterzogen und insgesamt mindestens über 9 Monate postinterventionem nachuntersucht. Das Hauptaugenmerk lag auf der Analyse des Lebervolumens das computertomographisch erfasst wurde und der Serumverläufe des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Bei den 36 Patienten, die über mindestens 9 Monate nachbeobachtet werden konnten, wurden insgesamt 302 computertomographische Volumendaten erhoben und 314 Laboruntersuchungen vorgenommen. Von diesen 36 Patienten verstarben 14 (je 5 in der chirurgischen und der TACE-, 4 in der LITTGruppe) während des Nachuntersuchungszeitraumes, bei 14 Patienten war ein Tumorrezidiv nachweisbar (6 in der chirurgischen, 5 in der TACE- und 3 in der LITT-Gruppe). Zusammenfassend lassen sich folgende Ergebnisse formulieren: 1. Es findet sich eine tendenzielle Lebervolumenabnahme bei LITT-Patienten. Die chirurgischen Patienten erzielen im Schnitt am Ende des Untersuchungszeitraums in etwa das präoperative Ausgangsvolumen. Das Volumen der TACE-Patienten zeigt keine ausgeprägten Volumenänderungen. 2. Das maximale Lebervolumen korreliert mit der Körperoberfläche mit einem Lebervolumen- Körperoberflächenverhältnis von etwa 0,865 l/m². 3. Patienten, die radiologisch-interventionell behandelt wurden, wiesen niedrigere HGFSerumkonzentrationen auf als die chirurgische Kontrollgruppe. 4. Patienten mit HCC wiesen deutlich höhere Serumkonzentrationen von HGF auf als Patienten mit Metastasen, Patienten mit Metastasen eines Mammakarzinoms niedrigere als Patienten mit anderen Metastasen. Im Unterschied zu der Vergleichsgruppe in der einige Rezidive beobachtet werden konnten, entwickelte keine der Mammatumorpatienten ein Rezidiv. 5. Bei Patienten, die im Verlauf ein Rezidiv entwickelten, zeigten sich deutlich höhere HGFKonzentrationen als bei Patienten ohne Rezidiv. 6. Patienten mit erhöhten Serumtransaminasen wiesen postinterventionell höhere HGFAntworten auf als Patienten mit niedrigeren Serumtransaminasenkonzentrationen. Diese Ergebnisse decken sich mit denen anderer Arbeitsgruppen.
Antiproliferative und proapoptotische Mechanismen des Morphins - Konsequenzen für die Krebstherapie
(2008)
Im Rahmen dieser Arbeit sollte geprüft werden, ob Morphin in der Prostatakarzinomtherapie eingesetzt werden kann. Prostatakrebs ist bei Menschen eine der vier häufigsten aber kaum therapierbare Krebserkrankung. Nach dem Wiederauftreten des Karzinoms weist diese eine extrem hohe Mortalitätsrate auf. Morphin hemmt in MCF7-Zellen, die wie Prostatakarzinome zu den Adenokarzinomen gehören, das Tumorwachstum bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen und weist einen scheinbar μ-Opioid-Rezeptor unabhängigen antiproliferativen Effekt auf. In Kombination mit Naloxon kann dieser Effekt noch gesteigert werden. Somit könnte in Patienten das Tumorwachstum gehemmt werden, ohne die klassischen Nebenwirkungen hervorzurufen. Für den antiproliferativen Effekt ist die Stabilisierung von p53 notwendig. Prostatakarzinome schienen für eine Therapie mit Morphin prädestiniert, da p53 nur sehr selten in diesen Karzinomen mutiert ist. Für die Experimente wurde die LNCAP Prostatakarzinomzelllinie eingesetzt. Da Morphin weder das Tumorwachstum, noch die Zellproliferation in LNCAP-Zellen hemmte, scheint Morphin für die Behandlung von Prostatakarzinomen nicht geeignet zu sein. Durch Untersuchung der Angiogenese in LNCAP Tumoren konnte gezeigt werden, dass eine geringere Vaskularisierung keine verminderte Tumormasse zur Folge hat. Für eine erfolgreiche Krebstherapie scheint es im Gegenteil wichtig zu sein, eine normale Vaskularisierung in Tumoren wiederherzustellen. Die unterschiedlichen Morphinsensitivitäten der beiden Adenokarzinomzelllinien führte zu der Hypothese, dass der μ-Opioid-Rezeptor - zumindest partiell - doch an der Vermittlung des antiproliferativen Effekts des Morphins beteiligt sein könnte. Morphin induziert verschiedene Effekte in MCF7-Zellen, während LNCAP-Zellen kaum auf Morphin reagierten. Es sollte daher untersucht werden, warum MCF7-Zellen sensitiver auf Morphin ansprechen. Durch Überlebenstests mit MCF7-Zellen konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung der Zellen mit Morphin in Kombination mit exogenem Glutathion das Überleben der MCF7-Zellen im Vergleich zu morphinbehandelten Zellen signifikant steigern konnte. Dies war ein Hinweis, dass Morphin erstens die Bildung von ROS induziert und dies zweitens in einem Ausmaß geschieht, dass die Überlebensrate der MCF7-Zellen konzentrationsabhängig gehemmt wurde. In weiteren Experimenten zeigte sich, dass die Inkubation der MCF7-Zellen mit Morphin weder die endogene Glutathionkonzentration noch die Expressionsraten der detoxifizierenden Enzyme SOD1 und P5 moduliert. Morphin induziert bei Konzentrationen von 100 μM und 1000 μM in MCF7-Zellen eine signifikant gesteigerte Superoxidanionenbildung. Wie bei den MCF7 Überlebenstests konnte exogen gegebenes Glutathion die durch 100 μM Morphin induzierte Superoxidanionenbildung unterdrücken. Die verstärkte Bildung der Superoxidanionen ist auf Morphin beschränkt, da sie nicht durch die Gabe von Fentanyl, Levomethadon oder Oxycodon induziert werden konnte. Die Bildung der Superoxidanionen könnte Morphin durch die Modulation einer plasmamembranständigen NADH Oxidase hervorrufen. Weiterhin wurden die Folgen einer chronischen Morphingabe im Rückenmark untersucht. Es wird vermutet, dass Morphin im Rahmen einer chronischen Behandlung Apoptose in GABAergen Neuronen auslöst. Für die neuronenspezifische Apoptose nach chronischer Morphingabe konnten durch FACS-Analysen ebenfalls Hinweise gefunden werden. Mittels vergleichender Proteomanalyse konnte festgestellt werden, dass VDAC1 im Rückenmärkgewebe von Tieren, die eine beginnende Morphintoleranz aufweisen, verstärkt exprimiert wurde. Neue Untersuchungen zeigen, dass VDAC1 in der Plasmamembran als Redoxenzym fungieren kann. Dort ist es mit einer NADH Oxidase in den PMOR Komplex eingebunden, der eine wichtige Rolle in der Regeneration von NAD+ aus NADH spielt und so Überleben und Zellwachstum ermöglicht. Eine Störung des PMOR Komplexes hat die Bildung von Radikalen zur Folge. In dieser Arbeit wird die Hypothese aufgestellt, dass Morphin durch Modulation der plasmamembranstädnigen NADH Oxidase in MCF7-Zellen die Bildung von Superoxidanionen induziert. Als Konsequenz könnte VDAC1 verstärkt phosphoryliert werden, um die NAD+/NADH Homöostase aufrecht zu erhalten. Im Laufe der chronischen Morphingabe wird postuliert, dass sich derart viele Superoxidanionen akkumulieren, dass schwerwiegende Schäden an den Makromolekülen vorliegen und die Zelle daher in die Apoptose geht.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
Die Kraftfähigkeiten werden in ihrer Bedeutung für den Boxsport immer noch unterschätzt. Die vorliegende Arbeit soll dazu beitragen, die Akzeptanz des Krafttrainings zu erhöhen und Berührungsängste abzubauen. Die Arbeit zeigt, dass man sich auch heute noch im Hochleistungsbereich des Boxsports Fehler leistet, die die Effizienz des Trainings negativ beeinflussen können. Viele der Spitzenathleten erreichen gute Leistungen nicht wegen des guten Trainings, sondern trotz des schlechten Trainings. Besonders im Bereich des Krafttrainings bestehen deutliche Defizite. Sogar die weltbeste Nation im Amateurboxen, Kuba, hält zurzeit immer noch die Kraftausdauer für den entscheidenden Faktor im Bereich Kraft. So trainiert man hier auch immer noch mit der Methode des Zirkeltrainings an Stationen mit typischen Kraftausdauerreizen (vgl. OTANO 2006). Mit der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie wurden aktuelle Erkenntnisse im Bereich Kraft aufgegriffen und aufgezeigt, dass man mit Kraftausdauer und Zirkeltraining alleine nicht dem Anforderungsprofil im Boxen gerecht werden kann und das man mit verändertem Krafttraining noch deutlich effektiver sein könnte. Krafttraining sollte gerade mit jungen Boxern durchgeführt werden, um möglichen muskulären Dysbalancen und Überlastungsschäden vorzubeugen (vgl. KITTEL et al. 2008). In dieser Untersuchung mit Spitzenboxern hat sich das Krafttraining außerdem als bedeutende Leistungsreserve im Boxsport dargestellt. Es stellt eine Möglichkeit zur Anhebung der schnellkraftrelevanten neuromuskulären Leistungsfähigkeit dar, die mit sportartspezifischem Training allein nicht erreicht werden kann (vgl. SCHLUMBERGER et al 2002). Alte Vorurteile, z.B. das Krafttraining langsam mache, können mit derartigen Ergebnissen relativiert werden. An ihre Stelle soll das Wissen um die richtige Einbindung von Krafttraining in den Trainingsprozess treten und damit die Leistung der Boxsportler weiter verbessert werden. BUCHWALD schreibt bereits 1984, dass die Zielstellung, Boxschläge mit maximaler Geschwindigkeit und Härte im Ziel zu landen, nur bei entsprechender Ausbildung der dafür notwendigen konditionellen Fähigkeiten (z.B. Explosivkraft, Maximalkraft) realisiert werden kann. Dennoch wird es vornehmlich älteren Trainern schwer fallen, sich beispielsweise an die längeren interseriellen Pausen beim IK-Training zu halten. Aber längere Pausen zeugen eben nicht von Faulheit, sondern vom Wissen um physiologische Wiederherstellungsprozesse. Um internationalen Anschluss zu haben, ist gezieltes hartes Krafttraining notwendig. Diese Notwendigkeit ist von vielen Trainern im Deutschen Box Verband noch nicht erkannt. Neben vielen anderen Faktoren ist dies einer der Gründe, warum die deutschen Boxer bei der Olympiade 2008 keinen einzigen Kampf gewinnen konnten. Bei den Schwimmern und auch in anderen Sportarten werden die gleichen Fehler wie bei den Boxern gemacht. So postuliert SPIKERMANN (1993) funktionelles Krafttraining und bereitet dann die Nationalmannschaftsschwimmer lediglich mit Therabändern über Monate hinweg auf die Kraftbelastungen im Schwimmen vor (Eigenbeobachtungen am OSP Rhein-Neckar). Auch hier zeugen die Olympia-Ergebnisse von der schlechten Arbeit. ALLERBORN postuliert spezifisches Krafttraining und gibt zu Bedenken, dass das Zusatzgewicht nicht zu schwer sein dürfe, da sonst die Bewegungskoordination leide. Er übersieht dabei, dass die spezielle Bewegung mit Zusatzgewichten niemals exakt der Wettkampfbewegung entspricht. Aus diesem Grund sollte sich das Krafttraining vor allem auf allgemeine Kraftübungen reduzieren. Beim Training der einzelnen Einflussfaktoren auf die Wettkampfleistung im Boxen ergibt sich häufig ein Problem: Sie beschreiben immer nur einen Teil eines Kollektivs von Einflüssen. Bei einer ungünstigen Konstellation können manche Einflüsse andere überdecken. Für die Trainingspraxis bedeutet dies, dass wenn sich ein Trainer auf die Verbesserung eines Parameters wie die Kraftfähigkeiten konzentriert, er aber dafür andere wichtige Einflussfaktoren, wie z.B. die taktische Schulung oder die psychologische Betreuung bei einer Vorbereitung vernachlässigt, dann kommt der Kämpfer seinem Trainingsziel trotz verbesserter Kennwerte nicht näher (vgl. PFEIFFER 2001, 290). Auch in der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie konnte nicht das Optimum an Verbesserungen erzielt werden, weil die einzelnen Trainingsinhalte nicht gut aufeinander abgestimmt waren. Allerdings lag die Problematik hier nicht darauf, dass man sich nur auf das Krafttraining konzentrierte und andere Trainingsinhalte vernachlässigte, sondern man überforderte die Sportler vielfach indem man verschiedenste Trainingsinhalte konzeptlos vermischte. So stellte auch SCHLUMBERGER (2000) in zwei Studien fest, dass ausgeprägtere Explosivkraftverbesserungen dadurch verhindert worden sein könnten, dass das neuromuskuläre System durch Trainingsreize außerhalb der Studien zu vielen konkurrierenden (anaerob-ermüdenden) Reizen ausgesetzt gewesen sein könnte (vgl. auch HÄKKINEN 1988). Die von ZATSIORSKY et al. (2008) beschriebene Gefahr, dass Sportler, die mit maximalen Lasten trainieren, leicht ‚ausbrennen‘ können, kann durch diese Studie nicht bestätigt werden. Das Gegenteil war der Fall – Maximalkrafttraining wirkte stark motivierend auf die Probanden und hatte so einen positiven Einfluss auf die gesamte Trainingseinstellung. Lediglich nach Krafttrainingseinheiten mit submaximalen Lasten zu Beginn der Krafttrainingsperiode klagten die Probanden anfänglich über Muskelschmerzen durch die ungewohnte Belastung. Überlegungen, wonach Schnelligkeitsleistungen gegen geringe äußere Widerstände unabhängig sind von der Maximalkraft (ALLERBORN; RÖTHIG / GRÖSSING) konnten mit dieser Studie widerlegt werden. Richtig ist, dass der Einfluss bei leichten Widerständen ab- und bei schweren Widerständen zunimmt (BÜHRLE 1985), allerdings wird er auch bei geringsten Widerständen vorhanden sein. Falsch sind Aussagen von ALLERBORN (2000, 62), wonach Maximalkrafttraining an sich nicht schneller oder schnellkräftiger macht. Es hat sich auch die Aussage von BÜHRLE et al. (1982) bestätigt, wonach Sportler, die über ein hohes koordinatives Niveau verfügen, Zuwächse der Maximalkraft besonders effektiv in Bewegungsschnelligkeit umsetzen können. Es erscheint in der Vorbereitung auf einen Wettkampf sinnvoll, neben dem Training mit submaximalen und maximalen Kontraktionen der in Untersuchungen von WILSON et al. (1993), SCHMIDTBLEICHER / HEMMLING (1994) und SCHLUMBERGER (2000) geforderten weiteren Explosivkraftbetonung mit ballistischen Kraftübungen und Sprüngen im DVZ gerecht zu werden. Die Wahrscheinlichkeit des Transfers der neuromuskulären Anpassungen auf dynamische Schnellkraftsituationen im koordinativen Muster einer bestimmten Zielbewegung könnte so möglicherweise gesteigert werden. Detaillierte Belastungsvorgaben für ein derartiges Training fehlen allerdings häufig (vgl. SCHLUMBERGER (2000). Allerdings kann aus Sicht der neuromuskulären Leistungsbereitschaft ein Training mit maximalen Kontraktionen und reaktives Sprungkrafttraining mit einem Mindestabstand von drei Stunden am gleichen Tag durchgeführt werden. Nach einer typischen Hypertrophieeinheit sollten nach SCHMIDTBLEICHER / FRICK (1998) mindestens 72 Stunden bis zum Sprungkraftraining liegen.
Das Ziel des adaptiven Entwurfs von Substanzbibliotheken ist es, die vollständige biologische Testung einer molekularen Screeningbibliothek zu vermeiden. Stattdessen erfolgt, geleitet durch Optimierungsalgorithmen, eine "intelligente" Navigation durch den chemischen Raum, um so bevorzugt Substanzen mit gewünschten Eigenschaften auszuwählen. In einer retrospektiven Studie wurden die Optimierungsalgorithmen "Zufallssuche", "Simulated Annealing", "Evolutionsstrategie" und "Partikelschwarmoptimierung" im Hinblick auf den Entwurf von Bibliotheken von Serinproteaseinhibitoren systematischen verglichen. Die Gesamtzahl verfügbarer Substanztestungen wurde auf 300 beschränkt, um Laborbedingungen zu simulieren. Als Ergebnis zeigten sich besonders die Evolutionsstrategien für einen Einsatz in einer Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne geeignet, da diese effizient mit großen Populationen und wenigen Iterationen arbeiteten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt den erfolgreichen Entwurf einer fokussierten Bibliothek von RNA-Liganden. In einer hybriden, prospektiven Optimierungsstudie wurden nach dem Vorbild einer iterativen Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne vom Computer vorgeschlagene Moleküle im Labor getestet. Die Substanzen wurden auf Inhibition einer spezifischen molekularen Wechselwirkung im Replikationszyklus von HIV getestet (Tat-TAR-Interaktion). In vier Generationen wurden 9 von 170 untersuchten Verbindungen positiv auf Inhibition der Tat-TAR-Interaktion getestet (Trefferquote: 5,3%), wobei lediglich 0,089% der Verbindungen der Screeningbibliothek untersucht wurden. Die zwei potentesten Kandidaten wiesen einen IC50 von 51 uM bzw. 116 uM auf.
Diese Arbeit teilt sich in zwei Themenblöcke, deren zentrales Element Borat-Anionen darstellen, die unterschiedlichste Funktionen erfüllen. Durch entsprechende Wahl der Substituenten am Bor können sowohl Anionen mit schwach koordinierenden Eigenschaften erzeugt werden, als auch Borate, die sich zum Einsatz als Ligand in der Koordinationschemie eignen. ...
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, ob die Resektion symptomatischer, als benigne eingeschätzte US-BI-RADS® III Läsionen (BBIII-Läsionen) mit dem HHMT im Prinzip möglich ist und eine gute Option darstellt. Aus dem Kollektiv der im Zeitraum von 7/2000 – 5/2006 in drei Brustzentren an 846 Frauen durchgeführten sonographischen Vakuumbiopsien (n=1000), wurden 374 BBIIILäsionen ausgewählt. Diese wurden zur histologischen Sicherung mit der Intention einer Komplettresektion mit dem Hand-Held-Mammotome® angegangen. In allen Fällen wurde die minimal-invasive Biopsie als Alternative zu einer bestehenden Indikation zur offenen Biopsie aufgrund der Symptomatik vorgenommen. In 343 Fällen bestand der Verdacht auf ein Fibroadenom, in 31 Fällen sollte eine symptomatische Zyste entfernt werden. Der Altersgipfel in dieser Patientinnengruppe lag zwischen 21 und 30 Lebensjahren. Fast die Hälfte (47 %) dieser benignen Veränderungen trat in den oberen äußeren Quadranten der Mamma auf. Drei Viertel der Mammaläsionen (77 %) waren bis 2 cm groß. In 96,3 % der Fälle bestätigte sich durch die gewonnene Histologie die Benignität der Verdachtsdiagnose. Alle als Zysten eingeschätzten Läsionen stellten histologisch auch Zysten dar. Von den anderen als benigne eingeschätzte Läsionen waren 77 % Fibroadenome, 12 % mastopathische Areale davon ein Drittel herdförmige Fibrosen und zwei Drittel herdförmige Adenosen. In 0,3 % ergab sich eine Narbe und in 7 % andere histologische Entitäten wie z.B. Lymphknoten oder Lipome. In 1,6 % ergab sich ein Karzinom und in 0,8 % eine ADH bzw. ALH. In 1,3 % ergab der histologische Befund eine B3-Läsion. Hiermit konnte durch das histologische Ergebnis die Korrektheit der Einteilung in BI-RADS® III bestätigt werden, in der eine Malignität unter 2 % vorliegen sollte. In 86 % aller Biopsien war nach vier Tagen ein Hämatom im Biopsiegebiet nachweisbar. Davon waren drei Viertel nach vier Monaten komplikationslos ohne Intervention resorbiert. Die Rate an Komplikationen mit 3,5 % über den gesamten Zeitraum der Erhebung war sehr niedrig. Hierbei handelte es sich um zwei Wundinfekte, einen Abszess, eine unstillbare Blutung am OP-Tag und drei Abbrüche. Zwei davon wegen Schmerzen und einen Abbruch aufgrund einer Hyperventilationstetanie. Es gab im ganzen Zeitraum sechs Hämatome, die punktiert wurden. Schwerwiegende Komplikationen gab es nicht. Alle als benigne eingeschätzten Läsionen wurden mit der Intention der Komplettresektion angegangen. Zuerst war nur die 11G Nadel auf dem Markt. Nach 2002 gab es auch die 8G Nadel, die allein aufgrund der größeren Menge an Gewebe, das gewonnen werden kann, größere Befunde leichter komplett entfernen kann. Mit der 8G Nadel gelang eine sonographische Komplettentfernung bei Befunden unter 1 cm in 100 % der Fälle, bei Befunden von 1 cm bis 2 cm in 93 %, und bei Befunden zwischen 2 cm und 3 cm in 86 % der Fälle. Um die Rate der histologischen Komplettresektion nach Hand-Held-Mammotome® abschätzten zu können, haben wir analog aus dem Gesamtkollektiv der 1000 Vakuumbiopsien die 54 Fälle einer gut messbaren Läsion, die nach der minimal-invasiven Biopsie operativ exzidiert wurden, untersucht. Dabei fanden wir in einem Drittel eine histologische Komplettentfernung, in einem Drittel fanden sich Reste bis 5 mm und in einem weiteren Drittel war der Tumorrest zwischen 6 mm und 10 mm groß, unabhängig von der Größe der Läsion. Man muss also davon ausgehen, dass nach sonographisch eingeschätzter Komplettresektion in zwei Drittel der Fälle mit Resten des Tumors zu rechnen ist. Bei B3 und B5 Läsionen darf somit nicht auf die Nachoperation verzichtet werden, und es erscheint nicht sinnvoll, bei bildgebend komplett entfernten Karzinomen auf die definitive Operation zu verzichten. Die sonographisch gesteuerte Vakuumbiopsie ist eine sinnvolle Option zur sonographischen Komplettresektion von symptomatischen, als benigne eingeschätzte Mammaläsionen mit hoher diagnostischer Sicherheit, guter Durchführbarkeit, geringen Komplikationen, und sehr guter Kosmetik, die zudem unter ambulanten Bedingungen in Lokalanästhesie durchführbar ist.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutionär konservierter pleiotroper Botenstoff. Im Nervensystem fungiert NO als Transmitter, als Komponente des unspezifischen Immunsystems wirkt es bakterizid, und im kardiovaskulären System vermittelt es Vasodilatation und Inhibition der Thrombozytenaggregation. Die Regulation der Aktivität und Verfügbarkeit der drei NO-Synthase-Isoformen (NOS) ist außerordentlich komplex, erfolgt unter anderem durch zahlreiche Proteininteraktionen und ist durch eine bemerkenswerte Dynamik der subzellulären Verteilung der NOS gekennzeichnet. Die molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind gegenwärtig nicht vollständig verstanden. NOSIP (NOS interagierendes Protein) wurde initial als ein Protein identifiziert, das die subzelluläre Verteilung von endothelialer NOS (eNOS) verändert. Überexpression von NOSIP bewirkt eine Umverteilung der eNOS von der Plasmamembran in intrazelluläre Kompartimente, die zu einer signifikanten Aktivitätsminderung führt. Im Hinblick auf die Bedeutung der subzellulären Lokalisation in der Regulation der eNOS-Aktivität und lokaler Verfügbarkeit von NO war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die subzelluläre Verteilung von NOSIP zu charakterisieren. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass sich endogenes NOSIP vorwiegend im Zellkern findet. In Datenbankanalysen wurde kein klassisches nukleäres Lokalisationssignal (NLS) identifiziert. Bei genauer Betrachtung der Primärsequenz fand sich jedoch eine diskontinuierliche Sequenz mit einer Häufung basischer Aminosäuren. Sukzessive Mutation dieses hypothetischen Motivs führte zu einer Umverteilung des Proteins aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Mittels Pulldown-Experimenten konnte gezeigt werden, dass NOSIP an das zur Kernimportmaschinerie gehörende Adapterprotein Importin-α bindet, während NLS-defiziente Mutanten nicht mehr in der Lage waren diese Interaktion einzugehen. Wie Heterokaryon-Experimente belegten, wandert NOSIP zwischen Zellkern und Zytoplasma. Dies deutet auf einen dynamischen nukleären Import- und Exportmechanismus hin, der die Grundlage für eine Interaktion mit zytoplasmatisch lokalisierter eNOS darstellt. Der nukleäre Export von NOSIP wurde durch Leptomycin B nicht beeinflusst, welches den Export von Proteinen blockiert, die eine Leucin-reiche nukleäre Export-Sequenz (NES) besitzen. Zusammengefasst belegen die in dieser Arbeit erhobenen Daten, dass NOSIP ein vorwiegend nukleäres Protein ist. Obwohl diese Verteilung durch ein atypisches zweiteiliges NLS vermittelt wird, umfasst der nukleäre Import von NOSIP die Interaktion mit Importin-α, welches typischerweise den Import von Proteinen vermittelt, die über ein klassisches NLS verfügen. NOSIP ist nicht topographisch im Zellkern fixiert, sondern wandert konstant zwischen Zellkern und Zytoplasma. Da der nukleäre Export von NOSIP nicht durch Leptomycin B beeinflusst wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass NOSIP an die typische CRM1-Bindungsstelle für Frachtproteine bindet. Dies lässt sich gut mit der Tatsache in Einklang bringen, dass NOSIP kein Leucin-reiches NES besitzt. Unabhängige Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus aus dem Zellkern ins Zytoplasma transloziert, wodurch eNOS in dieser kritischen Phase der Zellteilung inhibiert werden kann.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.