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Die Behandlung Kriegsgefangener war immer auch konstitutiv für das rituelle Selbstverständnis der Gemeinschaft, für das Ansehen als Krieger und für die Wahrung des kosmologischen Gleichgewichts zwischen antagonierenden Gruppen. Dem lag ein ganzer Komplex von Kategorisierungen und Praktiken zugrunde, der mit Abwandlungen bei den Pflanzervölkern des östlichen Waldlandes verbreitet war und somit auch agrarische Fruchtbarkeits- und Wachstumskonzepte durch das Prinzip des Menschenopfers widerspiegelte. Obwohl beide Geschlechter zur rituellen Tötung bestimmt werden konnten, waren es fast stets die Männer, die sich im Einvernehmen mit der gegnerischen Gemeinschaft den Folterritualen unterzogen, um die Feinde zur Freisetzung ihrer spirituellen Lebenskraft herauszufordern. Wie ein Stich von Le Page du Pratz auf eindringliche Weise wiedergibt, geschah das Zu-Tode-Foltern häufig in Verbindung mit Feuer, indem der Gefangene auf ein Rahmengerüst gespannt und mit brennenden Pfeilen beschossen wurde. Diese symbolträchtige Aufstellung dürfte im Süden häufiger vorgekommen sein als bei den Irokesenvölkern, wo die Feuertötung von der Dorfgemeinschaft eher als eine Hatz auf den Gefangenen veranstaltet wurde. Das Rahmengerüst symbolisiert die vier Kardinalspunkte der Welt, das Feuer die Sonne bzw. die heliomorphe höchste Gottheit, eine Ikonografie, die nicht nur im Tempelfeuer zum Ausdruck kommt, sondern auch in der poske-tau (Busk)-Zeremonie der Creek. Nach Bartrams Beobachtung gehörte zu den Vorbereitungen des ersten der acht Festtage, dass Krieger auf der zuvor gefegten und mit weißem Sand bestreuten Plaza vier Baumstämme kreuzweise übereinander legten, worauf der Feuermacher, ein Mann mit tempelpriesterlichen Funktionen, die Balken anzündete . Die Sonnen-Ikonografie mit ihren im rituellen Kontext aktivierten Querverbindungen zu Krieg, Opfer und Fruchtbarkeit war ebenso Teil des Südlichen Zeremonialkomplexes wie die theokratische Macht und Verehrungswürdigkeit der Fürsten. Diese wiederum, als Götterabkömmlinge und oberste Priester ihres Volkes, kontrollierten ein größtenteils nur ihnen zugängliches Wissen über die stilistischen Symbolismen, ausgedrückt in Figurendarstellungen und Töpferei-Verzierungen . Mit dem Besitz dieser religiösen Kenntnisse manifestierten die Häuptlinge einmal mehr ihre Beziehung zu den himmlischen Mächten und konnten in Rückkopplung ihrer Hegemonialstellung Tribute in Form von Nahrungsmitteln sowie kommunale Arbeitsleistungen einfordern. Ihre Stellung im Mittelpunkt des Kosmos wurde beispielsweise in Gefäßmotiven wie den variationsreichen Kreuz-in-Kreis-Symbolen der Ramey Incised-Töpferei Cahokias wiedergegeben, die das Weltzentrum inmitten der vier Kardinalspunkte darstellen. Auch das in einer Handfläche liegende Auge, ein Symbol der Sonne, gehört in diesen Darstellungskanon, ebenso jenes Motiv, das von älteren Autoren wie Martin, Quimby und Collier oft als „tränendes Auge“ missgedeutet wurde und das in Wirklichkeit das Auge eines Falken oder anderen Greifvogels mit dem typischen dunklen Federstreif am Innenwinkel darstellt. Andere Assoziationen mit der Heil bringenden, Ordnung und Fruchtbarkeit gewährenden Oberwelt waren Schlangen und Regenbogen; ihnen standen als Vertreter der Unterwelt, des Krieges und der Unordnung die Raubtiere, zum Beispiel Katzenartige, und die ulunsu´ti-Schlange gegenüber . Durch die Permutation all dieser Themen und Motive, von den bildlichen Darstellungen über den rituellen Vollzug bis hin zur Lebensweise des Einzelnen unter den Weisungen der Gesellschaft, dementieren die Menschen das Chaos und sorgen dafür, dass die Ordnung der Welt erhalten bleibt...
Die chromosomale Translokation t(4;11) ist mit einer aggressiven pro-B ALL im Kleinkindesalter assoziiert und stellt eine der häufigsten genetischen Veränderungen des MLL Gens dar. Bei bis zu 40 % der untersuchten Translokationen des MLL Gens wurde das AF4 Gen als Translokationspartner identifiziert. Durch Arbeiten in unserer Arbeitsgruppe konnte in Focus Formation Experimenten das wachstumstrans-formierende Potenzial sowohl des Wildtyp AF4 Proteins, als auch des bei der Translokation entstehenden AF4•MLL Fusionsproteins, nachgewiesen werden. Es kann somit als gesichert angesehen werden, daß es sich bei dem Wildtyp-AF4 Protein um ein Proto-Onkoprotein und bei dem AF4•MLL Fusionsprotein um ein Onkoprotein handelt. Der für beide Proteine identische Bereich beschränkt sich auf die ersten 360 Aminosäuren des AF4 Proteins, was der Hypothese führte, daß der N-Terminale Bereich des AF4 Proteins (AF4•N) für das beobachtete onkogene Potential in murinen embryonalen Fibroblasten verantwortlich ist. Ein mit dem AF4•N Protein durchgeführter Hefe-2-Hybrid Screen identifizierte die beiden E3-Ligasen SIAH1 und SIAH2 als Bindungspartner. Hierbei handelt es sich um Tumorsupressor- Proteine, die durch Ubiquitinylierung von Zielproteinen diese dem proteasomalen Abbau zuführen. Unter normalen physiologischen Bedingungen unterliegt das AF4 Protein einem raschen Abbau am Proteasom. Dies ist für das AF4•MLL Fusionsprotein nur noch eingeschränkt möglich, da es wie für das Wildtyp-MLL beobachetet proteolytisch gespalten wird, mit sich selbst dimerisiert und dann nicht mehr über das Proteasom abgebaut werden kann. Eine Bindung der beiden E3-Ligasen SIAH1 und SIAH2 konnte jedoch noch beobachtet werden, deshalb sollte die AF4 und SIAH Protein-Protein-Interaktion genauer untersucht werden. Hierzu wurden Hefe-2-Hybrid Experimente mit Deletionsmutanten durchgeführt, um die minimalen Kontakt-domänen zu identifiziert. Die Stärke der Interaktionen wurde durch ß-Galaktosidasetests ermittelt. Die identifizierte minimale AF4 Proteindomäne enthält das für die Erkennung durch die E3-Ligasen notwendige PxAxVxP Motiv und hat eine Länge von 25 Aminosäuren. Für die E3-Ligasen SIAH1 und SIAH2 konnte der für die Interaktion notwendige Kontaktbereich innerhalb der sogenannten Substrat-Bindungs-Domäne (SBD) lokalisiert werden. Interessanterweise ist nicht die große Furche des Dimerisierungsinterfaces der beiden SIAH Monomere der Kontaktbereich, sondern der proximale Zink-Finger Bereich. Die experimentell ermittelten Proteindomänen wurden in geeignete bakterielle Expressionssysteme kloniert und ihre in vitro Interaktion durch Pulldown-Experimente bestätigt. Die strukturelle Aufklärung der Kontaktdomäne erfolgte dann mit Hilfe der NMR-Fast-Mapping Methode. Mit dieser kombinatorischen Methode wurden die an der AF4 Bindung beteiligten Aminosäuren des SIAH Proteins durch Änderung ihrer chemischen Verschiebung im [15N,1H] HSQC-Spektrum nach Titration mit steigenden AF4 Konzentrationen identifiziert. Aus den erhaltenen Daten und anhand der bekannten SIAH Röntgenstruktur konnte ein Modell für die Bindung des AF4 Proteins an die E3-Ligase SIAH1 erstellt werden. Über die Funktion des Proto-Onkoproteins AF4 ist bis dato wenig bekannt. Es gibt Hinweise, daß alle Vertreter der ALF Proteinfamilie über transkriptionsaktivierende Eigenschaften verfügen. Da posttranslationale Modifikationen von Proteinen, wie z.B. Sumoylierung, häufig zur Regulation von Transkriptionsfaktoren beobachtet werden, wurden Untersuchungen auf posttranslationale Modifikationen des AF4 Proteins durchgeführt. Hierzu wurde durch Mutation der E3-Ligase Erkennungssequenz PxAxVxP eine stabilisierte AF4 Mutante hergestellt. Durch Immunopräzipitations Experimente nach Transfektion in 293T Zellen konnte sowohl die Sumoylierung, als auch Tyrosin Phosphorylierungen des AF4 Proteins nachgewiesen werden.
Ziel des Seminars war es, für die "Volkskrankheit Rückenschmerz" vom sportorthopädisch-traumatologisch-sportmedizinischen, vom internistischen, vom schmerztherapeutisch-neurochirurgischen und vom physiotherapeutischen Standpunkt aus neue, auf physiologisch-pathophysiologischen Kenntnissen basierende Sichtweisen mit Relevanz für Prävention und Therapie des verbreiteten Problems Rückenschmerz zu präsentieren.
Der Rückenschmerz als Folge der biomechanischen Besonderheit des "Zweibeiners" im Zeitalter der Hypomobilisation und Hyperalimentation - Lendenwirbelsäulen- und Halswirbelsäulen-Beschwerden (Dr. med. Udo Schreiber, Frankfurt am Main): Der Rückenschmerz - besonders der tiefe Rückenschmerz - des Menschen ist wahrscheinlich meist durch eine Fehlstatik verursacht. In Deutschland beträgt die Inzidenz von Rückenschmerzen während des Lebens fast 80%. Dr. Schreiber legte dar, dass die anatomische Längendifferenz der Beine zu verschiedenen Pathologien im Halte- und Bewegungsapparat führt. Die pathologischen Veränderungen - z.B. transversaler Schub auf das Ileosakralgelenk - treten meistens auf der längeren Beinseite mit einer Skoliose der Wirbelsäule mit erhöhten Druckbelastungen auf der Konkavseite der Skoliose in den Bandscheiben und mit typischen Blockaden in den verschiedenen Wirbelsäulensegmenten auf. Sinnvolle Diagnostik beinhaltet Anamnese und umfangreiche klinische Untersuchung zum Erkennen von Funktionsdefiziten anstelle von nur bildgebender Diagnostik. Sinnvolle Therapien sind - neben analgetischen Therapien, wie manueller Therapie, Matrix-Rhythmus-Therapie, wassergefiltertem Infrarot A (wIRA), Ohrakupunktur, Magnetfeldresonanztherapie, Mikrostromtherapie, Injektionstherapie - vor allem die therapeutisch-präventiven Maßnahmen Dehnen verkürzter Muskulatur und partieller Ausgleich von Beinlängendifferenzen. Wirtschaftlich gesehen verursacht die Fehlstatik immense indirekte und direkte Krankheitskosten, wobei die aufgezeigten sinnvollen Therapien zielführend und zugleich kostengünstig sind.
Ein ganzheitliches Therapiekonzept mit Matrix-Rhythmus-Therapie, Hyperthermie, Sauerstoff und Entsäuerung - Therapie von muskulo-skelettalen Beschwerden (Dr. med. Bernhard Dickreiter, Nordrach): Die Kosten zur Behandlung von Rückenschmerzen belasten in den vergangenen Jahren zunehmend die Krankenkassen durch Diagnose- und Therapiekosten sowie die Betriebe durch Ausfallzeiten. Rückenschulkonzepte der vergangenen Jahre zeigen aus Sicht von Dr. Dickreiter nicht den gewünschten Effekt. Vielversprechende neue Sichtweisen für den Umgang mit diesem Krankheitsbild ergeben sich aus den aktuellen Ergebnissen der zellbiologischen Grundlagenforschungen und dem daraus resultierenden neuen "Matrix-Therapie-Konzept": Die Ursache der muskulo-skelettalen Beschwerden im Sinne eines myofaszialen, myo-ischämisch-azidotischen und myotendinitischen Schmerzsyndroms wird in der Verspannung der Muskulatur mit einer Energiekrise auf zellulärer Ebene gesehen. Beim neuen Therapiekonzept steht nicht eine Therapiefülle wie bisher im Vordergrund, sondern ein auf Effektivität ausgerichtetes modulares Konzept, welches die zellbiologischen Prozesse auf extrazellulärer Matrixebene gezielt beeinflusst. Wesentliche Bestandteile des Konzepts sind die Matrix-Rhythmus-Therapie als tiefenwirksame Mikroextensionstechnik, die lokale Wärme mit wassergefiltertem Infrarot A (wIRA) bzw. die Infrarot-Ganzkörperhyperthermie, die körperliche Bewegung zur lokalen Verbesserung der Sauerstoffversorgung, die Sauerstofftherapie einschließlich Hyperbarer Oxygenation (HBO) und die orthomolekulare Substitution und "gesunde" Ernährung.
Konservative, interventionelle und operative Verfahren aus der Sicht des Schmerztherapeuten und Neurochirurgen: Stellenwert im Hinblick auf ein integriertes Behandlungskonzept (Dr. med. Volker Ritzel, Offenbach am Main): Mit einem interdisziplinären Therapiekonzept (Hausarzt; Orthopädie, Neurochirurgie, Schmerztherapie, Krankengymnastik/Physiotherapie, Psychotherapie) multimodal mit Nutzung konservativer, interventioneller und operativer Verfahren können heute Rückenschmerzen erfolgreich behandelt werden. Dabei ist besonders auf eine rechtzeitige suffiziente Therapie Wert zu legen (u.a. protektive, antizipierende Analgesie), um die Ausbildung eines Schmerzgedächtnisses mit Chronifizierung und Verselbstständigung des Schmerzes zu vermeiden. Zu den konservativen Therapiemöglichkeiten gehören neben einer medikamentösen Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema die Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), Physiotherapie, Psychotherapie, übende Verfahren (Progressive Muskelentspannung nach Jakobsen, Autogenes Training, Göttinger Rücken-Aktiv-Programm GRAP), Ergotherapie, Akupunktur und Balneotherapie. Weitere schmerztherapeutisch-neurochirurgische Verfahren sind die therapeutische Lokalanästhesie, CT-gesteuerte Verfahren, die perkutane Laser-Diskus-Dekompression, denervierende Verfahren, die endoskopische Sequestrektomie, die Vertebroplastie, offen-operative Verfahren, die mikrochirurgische Dekompression sowie Implantatverfahren wie die minimal-invasive zervikale und lumbale Spondylodese. Ambulante/Praxisklinische Operationen können heute in einer neurochirurgischen Praxisklinik im Rahmen des modernen Konzepts der Integrationsversorgung erfolgen.
Rückenschule zur primären, sekundären und tertiären Prävention - Lebensstiländerung, Krankengymnastik/Physiotherapie - im Zeitalter integrierter ambulanter Versorgung (Monika Kremer, Frankfurt am Main): Moderne Therapiestrategien bevorzugen - soweit möglich - ein konservatives gegenüber einem operativen Vorgehen, ein aktives gegenüber einem passiven, ein multimodales gegenüber einem monotherapeutischen Vorgehen. Bewegungs- und trainingstherapeutische Maßnahmen (z.B. Erweiterte Ambulante Physiotherapie EAP als Komplextherapie mit den Bestandteilen Krankengymnastik/Physiotherapie, Physikalische Therapie und Medizinische Trainingstherapie MTT) sind wichtige Bestandteile moderner Rückenkonzepte. Die Arbeitsplatzsituation wird besonders berücksichtigt mit zunehmender Integration von Ergonomie-Trainingsprogrammen. Der Begriff "Präventive Rückenschule" umfasst die Vermittlung und Anwendung wirkungsvoller Alltagsstrategien zur Vermeidung hoher Rückenbelastungen, um der Entwicklung funktioneller und degenerativer Krankheiten vornehmlich im Bereich der Wirbelsäule einschließlich muskulärer Dysbalancen vorzubeugen. Hierzu gehört ein rückengerechtes Alltagsverhalten (z.B. richtiges körpernahes Heben und Tragen). Besonders effektiv sind aktive Trainingsformen zum Muskelaufbau und zur Verbesserung der Ausdauer in Kombination mit verhaltensorientierten Trainingsprogrammen mit dem Ziel der Steigerung von Wohlbefinden und Lebensqualität. Erläutert werden das Konzept des Forschungs- und Präventionszentrums Köln (FPZ), das Kieser-Training, das Baunataler Rücken-Konzept (BRK) und das tergumed®-Rückenkonzept. Häufig können Rückenschmerzen durch rückengerechte Verhaltensweisen sowie präventives und rehabilitatives Rückentraining vermieden werden oder es kann nach ihrem Auftreten rehabilitativ wieder ein schmerzfreier stabiler Gesundheitszustand erreicht werden.
Multiple choice (MC)-Klausuren sind im deutschen Medizinstudium trotz weitgehend fehlender Daten zur Validität dieser Prüfungsform zur Regelprüfung geworden. Darüber hinaus ist unklar, in welchem Ausmaß die Studierenden - auch solche mit guten Prüfungsergebnissen - den geprüften Lernstoff tatsächlich beherrschen. Am Fachbereich Medizin der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt wurde am Ende des SS 2003 im Fach Mikrobiologie für die Studierenden des 2. klinischen Semesters eine MC-basierte Abschlussprüfung geschrieben. Die Studierenden des 1. klinischen Semesters hatten - bedingt durch Umstellungen des Curriculums - eine identische Ausbildung. Diese wurde durch eine inhaltlich weitgehend identische, im Format aber andere Klausur abgeschlossen, in der sowohl offene Fragen enthalten waren als auch Fragen, bei denen die Studierenden jede Aussage einzeln auf Korrektheit bewerten mussten. Der Vergleich der Ergebnisse für inhaltlich gleiche Fragen zeigt, dass die Studierenden im MC-Format eine hohe Quote richtiger Antworten erzielen, diese jedoch durch ein geändertes Fragenformat stark reduziert wird. So erreichten nur 20 - 30% der Studierenden ein vollständig richtiges Ergebnis, wenn jede Aussage einzeln bewertet werden musste, während die inhaltlich gleiche Frage im MC-Format 80 - 90% richtige Ergebnisse erzielte. In freien Fragen konnten nur 30 - 40% der Studierenden die richtige Antwort aktiv niederschreiben, während 90 -99% der Studierenden die richtige Lösung passiv erkannten. Wir interpretieren diese Ergebnisse dahin, dass der Entscheidungszwang in MC-basierten Fragen einen starken Einfluss auf die Quote richtiger Antworten hat, und die Prüfungsergebnisse damit wesentlich durch das Format beeinflusst werden, das Wissen dagegen nicht beherrscht wird. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, Sorgfalt bei der Auswahl des Prüfungsverfahrens walten zu lassen und der Steuerung des studentischen Lernverhaltens durch das Prüfungsformat wesentlich mehr Aufmerksamkeit zu widmen als bisher.
Der Qualitätsstandard von Arzneimitteln in Deutschland und anderen Industrienationen ist zum heutigen Zeitpunkt hoch. Dies ist in erster Linie den strengen arzneimittelrechtlichen Anforderungen und Kontrollen zuzuschreiben, denen der Arzneimittelmarkt unterliegt. Es muss allerdings befürchtet werden, dass sich dies in Zukunft ändern könnte. Die Gefahr besteht zum einen in der Legalisierung des Versandhandels von Arzneimitteln und zum anderen in der EU-Osterweiterung. Es besteht die Gefahr, dass aus osteuropäischen Staaten vermehrt qualitativ minderwertige oder gefälschte Arzneimittel auftauchen. In Entwicklungsländern dagegen besteht heute schon ein großes Problem bezüglich der Arzneimittelqualität, die WHO vermutet, dass 25 % aller Arzneimittel in ärmeren Ländern qualitativ minderwertig oder gefälscht sind. Um so wichtiger erscheint die Möglichkeit, einfache, schnelle und zerstörungsfreie Prüfmethoden zur Qualitätskontrolle von Arzneimitteln zur Verfügung zu haben. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einsatz der Nahinfrarot-Spektroskopie zur Qualitätskontrolle von Tabletten und Lösungen geprüft. Diese Technik bietet sich besonders an, da sie schnell und zerstörungsfrei ist und keinerlei Probenaufbereitung bedarf. Die NIRS hat sich in den letzten Jahren als geeignete Methode zur Quantifizierung von Wirkstoffen in Tabletten und anderen Arzneiformen erwiesen. Bisher allerdings nur zur Anwendung auf ganz spezielle Präparate, so dass mit den Methoden nur eine bestimmte Spezialität untersucht werden konnte. In dieser Arbeit wurde die NIRS erstmals auf Präparate verschiedener Hersteller mit unterschiedlicher Matrix eingesetzt. Damit konnte eine ganze Präparategruppe mit nur einer Methode untersucht werden. Im ersten Teil konnte gezeigt werden, dass Tablettenpräparate des Deutschen Marktes unterschiedlicher Hersteller, die sich Form, Farbe, Größe und Hilfsstoffmatrix unterschieden, zusammen bezüglich ihres Wirkstoffgehaltes kalibriert werden können. Damit erlauben die Methoden eine Aussage darüber zu treffen, ob der Wirkstoff in der deklarierten Menge enthalten ist. Dies war sogar ohne die simultane Durchführung einer entsprechenden Referenzanalytik zur Erstellung der Kalibrationsmodelle möglich. Alle erstellten Methoden mit ASS-, Atenolol- und Enalapril-Tabletten erlaubten es zu überprüfen, ob der Wirkstoff in einer Konzentration von ± 10 % der Deklaration enthalten ist. Dabei zeigte sich, dass der Kalibrationsdatensatz idealerweise alle möglichen später auftretenden Variationen berücksichtigen sollte, um bei der späteren Analyse falsche Ergebnisse zu vermeiden. Im zweiten Teil sollte überprüft werden, ob mit diesen NIR-Methoden Arzneimittelfälschungen und damit verbundene Qualitätsmängel wie Unterdosierungen, Placebos, falsche Wirkstoffe oder zusätzliche Wirkstoffe erkannt werden. Da uns keine „realen“ Proben zur Verfügung standen, wurden die Tabletten im Rahmen einer Kooperation mit der Pharmazeutischen Technologie der Universität Frankfurt produziert. Die Messungen erfolgten in Transmission, Reflexion und durch verschiedene Blistermaterialien. Im Rahmen der Kalibration und Validierung wurde deutlich, dass die unterschiedlich gewählte Hilfsstoffmatrix einen großen Einfluss ausübt. Die Validierung zeigte, dass die Gehaltsbestimmung in einem Rahmen von ± 15 % der wahren Wirkstoffmenge möglich ist. Dieser Rahmen scheint zunächst sehr groß, allerdings muss bedacht werden, dass im Rahmen der Kalibration eine große Variation in den Datensatz gebracht wurde und die zur Validierung verwendeten Präparate dem Modell völlig unbekannt waren. Die Untersuchung der simulierten Fälschungen ergab für die Transmissions- Reflexions- und Blistermessungen vergleichbare Ergebnisse. Placebos wurden eindeutig identifiziert, ebenso die Tabletten mit falschem Wirkstoff. Dass Unterdosierungen ab 15 % erkannt werden, wurde im Rahmen der Validierung gezeigt. Zusätzliche Wirkstoffe wurden sowohl bei den Reflexions- als auch bei den Transmissionsmessungen erst ab einer Konzentration von 10 % sicher erkannt. Die Methoden mit Messungen durch den Blister lieferten dagegen ab 2 % zusätzlicher Substanz Hinweise auf einen qualitativen Mangel. Im dritten Teil wurde am praxisrelevanten Beispiel der Tilidin-Lösungen eine NIR-Methode erstellt, die zukünftig eine schnelle und sicher anwendbare Möglichkeit zur Überprüfung dieses Arzneimittels auf Manipulation darstellt. Im Vergleich zu einer bisher angewandten zeitintensiven DC, kann die nur wenige Minuten in Anspruch nehmende NIR-Analyse erheblich Zeit einsparen...
Die NO-sensitive Guanylat-Cyclase (GC), der wichtigste physiologische Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO), ist an der Produktion des sekundären Botenstoffes cGMP beteiligt. Die GC ist ein obligates Heterodimer bestehend aus je einer alpha- und einer beta-Untereinheit, wobei die alphabeta-Isoform am häufigsten vorkommt. Die Bindung von NO an die prosthetische Häm-Gruppe der beta-Untereinheit führt zur Aktivierung des Enzyms. Das dabei gebildete cGMP bindet an Effektorproteine wie Proteinkinase G, Phosphodiesterasen und Ionenkanäle und vermittelt dadurch seine zellulären Effekte. Der Mechanismus der NO-induzierten Aktivierung der GC ist weitgehend bekannt; hingegen ist bisher nur wenig über alternative Regulationsmodi der GC wie zum Beispiel Phosphorylierung, Protein-Protein-Interaktion oder Translokation bekannt. Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es daher, die Phosphorylierung der GC durch Tyrosinkinasen der Src-Familie sowie den GC-Interaktionspartner AGAP1 zu untersuchen. Die Tyrosinphosphorylierung der GC konnte in Gegenwart von Protein-Tyrosinphosphatase-Inhibitoren wie Pervanadat erstmals in endogenen Zellen wie Thrombozyten und vaskulären glatten Muskelzellen nachgewiesen werden. Untersuchungen mit dem Inhibitor SU6656 zeigten, dass Kinasen der Src-Familie an der Pervanadat-induzierten Phosphorylierung beteiligt sind. In Überexpressionssystemen wurde die GC durch Src und Fyn phosphoryliert, wobei Src hier deutlich effektiver war. Zudem kann Src die beta-Untereinheit der GC in vitro direkt phosphorylieren. Die Verwendung von Kinase-knockout-Zellen zeigte, dass neben Src auch andere Kinasen die GC-Phosphorylierung vermitteln können. Src interagiert mit dem Holoenzym der GC, wenn der Tyrosinrest 192 der beta-Untereinheit phosphoryliert ist. Hierbei bindet Src über seine SH2-Domäne an die GC. Mit der GC assoziiertes Src kann mindestens einen weiteren Tyrosinrest der beta-Untereinheit phosphorylieren. Ferner weisen einige Resultate auf eine zweite Bindungsstelle hin, die unabhängig von Tyrosin-192 und der SH2-Domäne ist. Experimente zur Lokalisation deuten auf eine möglicherweise durch Src vermittelte Translokation der Guanylat-Cyclase zur Plasmamembran hin. Ein weiterer Teil dieser Arbeit befasste sich mit AGAP1, einem etablierten Interaktionspartner der GC. AGAP1 ist am endosomalen Vesikeltransport beteiligt, indem es die Aktivität von Arf-GTPasen Phospholipid-abhängig stimulieren kann. In dieser Arbeit zeigte sich, dass AGAP1 über seinen N-Terminus sowie einen oder mehrere Segmente des C-Terminus dimerisiert. Außerdem kann AGAP1 über seine Pleckstrin-Homologie-Domäne an Phosphatidylinositol- Monophosphate und Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphat binden. Zusammenfassend betrachtet zeigt diese Arbeit neue potentielle Regulationsmechanismen der NO-sensitiven Guanylat-Cyclase durch Tyrosinphosphorylierung und durch die Interaktion mit der Tyrosinkinase Src und dem Multidomänen-Protein AGAP1 auf. Hierbei wird deutlich, dass der NO/cGMP-Signalweg, die Tyrosinphosphorylierungs-Kaskaden und der Vesikeltransport regulatorisch ineinander greifen.
Molekularbiologische Charakterisierung und Expressionsanalyse des Brust-Tumorantigens NY-BR-1
(2005)
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Trotz guter Behandlungsmöglichkeiten für lokalisierte Primärtumoren verläuft die fortgeschrittene Erkrankung, bei der sich bereits Metastasen gebildet haben, oft tödlich. Es besteht daher ein großer Bedarf an weiteren Tumormarkern für die Diagnostik und Verlaufsbeurteilung sowie an geeigneten Zielproteinen für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Neben Radio- und Chemotherapie hat in den letzten Jahren die Immuntherapie bei der Behandlung von Krebserkrankungen an Bedeutung gewonnen. Im Gegensatz zur systemischen Wirkungsweise der Zytostatika wird hierbei das zytolytische Potential des Immunsystems genutzt, um zielgerichtet Tumorzellen zu eliminieren. Sogenannte tumorassozierte Antigene bzw. „Cancer/Testis“ Antigene repräsentieren potente und effektive Zielproteine sowohl für die Anwendung therapeutischer Antikörper als auch für Vakzinierungen. Besonders die auf dem Einsatz von Antikörpern basierenden Strategien haben sich in Kombination mit einer Chemotherapie in jüngster Zeit als erfolgreich erwiesen. In einer brustspezifischen SEREX Analyse konnte vor wenigen Jahren das Tumorantigen NY-BR-1 identifiziert werden, für das eine gewebespezifische mRNA Expression in Testis, Brust sowie eine Überexpression in Mammakarzinomen beschrieben wurde. Bioinformatische Vorhersagen legten nahe, dass es sich bei diesem neuen, nicht charakterisierten Protein um einen Transkriptionsfaktor handeln könnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Brust Tumorantigen NY-BR-1 molekularbiologisch und biochemisch zu charakterisieren. Des Weiteren sollten dessen Expression in Zelllinien und Geweben untersucht und eine erste Evaluierung der klinischen Relevanz dieses Tumorantigens als Zielprotein für immuntherapeutische Strategien durchgeführt werden. Hierfür wurden zunächst ein NY-BR-1 Volllängen-Expressionskonstrukt kloniert sowie ein polyklonales anti-NY-BR-1 Antiserum hergestellt, das in der Lage ist, rekombinantes und überexprimiertes NY-BR-1 Protein zu detektieren. Für den Nachweis des endogenen Proteins konnte später ein monoklonaler anti-NY-BR-1 Antikörper verwendet werden, der im Rahmen dieser Arbeit bezüglich seiner Funktionalität und Spezifität in diversen Anwendungen (Western Blot, Immunpräzipitation, Immunfluoreszenz, Durchflusszytometrie, Immunhistochemie) getestet und eingesetzt wurde. Expressionsanalysen mittels quantitativer RT-PCR und cDNA-„Microarrays“ zeigten, dass NY-BR-1 in normalem Brustgewebe, in primären Mammakarzinomen und in Brusttumormetastasen exprimiert ist, wobei im Vergleich zu Normalgewebe in 70% der Tumorproben eine Überexpession zu beobachten war. Interessanterweise wird NY-BR-1 auch in normalem Prostatagewebe und in einigen Prostatatumoren exprimiert. Es gelang in der vorliegenden Arbeit erstmalig, die Expression des endogenen NY-BR-1 Proteins in normalem Brust-, Testis- und Prostatagewebe sowie entsprechenden Tumorproben im “Western Blot” nachzuweisen, wobei das Protein nur in der unslöslichen Membranfraktion einer Gewebe-Lysatpräparation detektiert werden konnte. Es wurde mit verschiedenen biochemischen und zellbiologischen Methoden in transient transfizierten Zellen gezeigt, dass NY-BR-1 ein Membranprotein ist, dessen N- und C-Terminus sich auf der Zelloberfläche befinden. Immunfluoreszenz und FACS-Analysen belegen, dass der monoklonale Antikörper das NY-BR-1 Epitop auf der Zelloberfläche lebender transfizierter Zellen erkennt. Da NY-BR-1 in Pleuralergusszellen von Brustkrebspatientinnen sowie in etablierten Brust-Zelllinien nur in einigen Fällen auf mRNA Ebene, nicht jedoch auf Proteinebene nachweisbar war, wurde die Lokalisation des endogenen Proteins in Gewebeproben immunhistochemisch untersucht. Während NY-BR-1 in Brust-, Prostata- und Hodentumorzellen überwiegend im Zytoplasma gefunden wird und zum Teil vesikulär/aggregiert vorliegt, konnte in einigen Zellen der Brust- und Hodenkarzinome eine Membranlokalisation des Proteins beobachtet werden. Die vorhergesagte Funktion von NY-BR-1 als Transkriptionsfaktor konnte experimentell nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse von Co-Immunpräzipitationsexperimenten legten nahe, dass das NY-BR-1 Protein Dimere oder Multimere mit sich selbst bzw. mit dem C-Terminus des Proteins bilden kann. Erste funktionelle Studien lassen eine direkte Beteiligung von NY-BR-1 an der malignen Transformation vermuten. In Weichagar Experimenten konnten NY-BR-1 exprimierende murine Fibroblasten (NIH3T3 Zellen) Kolonien bilden. Desweiteren wurde beobachtet, dass NY-BR-1 Expression in embryonalen Nierenzellen (293T Zellen) einen positiven Einfluß auf deren Adhäsionsverhalten an humane Endothelzellen zur Folge hat. Serologische Untersuchungen von über 50 Brustkrebs Patientenseren konnten bestätigen, dass NY-BR-1 ein Tumorantigen ist und ergaben, dass mindestens 5% der Patienten detektierbare anti-NY-BR-1 Serumantikörper entwickelten. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten dazu beitragen, das Expressionsmuster, die zelluläre Lokalisation und die biologische Funktion des Tumorantigens NY-BR-1 näher zu untersuchen. Da NY-BR-1 gewebespezifisch in Brust, Testis und Prostata exprimiert ist und in 70% der Brust- und einigen Prostatatumoren (über)exprimiert wird, ist NY-BR-1 ein geeigneter Tumormarker und ein attraktives Zielprotein für aktive und passive Immuntherapie bei Brust- und evtl. bei Prostatakrebspatienten. Speziell für auf Antikörpern basierenden Therapien stellt das Zelloberflächenantigen NY-BR-1 ein interessantes „target“ für zukünftige Therapiestudien dar.
Massenspektrometrische Untersuchungen von DNA, RNA und nichtkovalenten Oligonukleotid-Komplexen
(2005)
Ziel dieser Dissertation war es, grundlegende Untersuchungen zum massenspektrometrischen Nachweis von DNA und RNA durchzuführen, sowie der spezifische Nachweis von nichtkovalenten Oligonukleotid-Komplexen. Dabei lag der Schwerpunkt auf den folgenden drei Bereichen: - Allgemeiner Vergleich zwischen DNA und RNA sowie den Ionisierungsmethoden nano-ESI und MALDI - Quantitative Untersuchung des Einflusses des Salzgehaltes und der Aufreinigung der Probe auf das Spektrum - Grundlegende Vorraussetzungen zum spezifischen Nachweis nichtkovalenter Komplexe mittels Massenspektrometrie (MS) Dabei zeigte sich beim massenspektrometrischen Vergleich von DNA mit RNA, dass die RNA stets eine höhere Stabilität aufweist, wobei diese bei beiden Oligonukleotiden mit steigender Kettenlänge abnimmt. Gleichzeitig erhöht sich mit steigender Kettenlänge die Tendenz zur Kationenanlagerung im Spektrum. Um diese Anlagerungen zu unterdrücken, ist die Verwendung von ammoniumhaltigen Zusätzen ist bei der MS stets erforderlich. Bei MALDI haben die Matrices einen großen Einfluss auf das Fragmentierungsverhalten der Proben. Für die Oligonukleotide konnte daher folgende Einteilung der Matrices von „hart“ nach „weich“ getroffen werden: HCCA > DHB > THAP ungefähr gleich ATT > HPA. Bei der Untersuchung von Oligonukleotiden mittels nano-ESI konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von Quarzkapillaren der Verwendung von Glaskapillaren vorzuziehen ist, da mit Quarz die Anlagerungen der Kationen im Spektrum deutlich unterdrückt werden. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Erhöhung des Drucks in der ersten Druckstufe zu einer schonenderen Desolvatisierung und damit zu einer deutlich verbesserten Nachweisgrenze führt. Bei der quantitativen Untersuchung des Salzeinflusses konnte eine maximale Salzkonzentration ermittelt werden, bei der eine massenspektrometrische Untersuchung von DNA und RNA noch möglich ist. Dabei hat sich gezeigt, dass bei direktem Vergleich nano-ESI 1000fach empfindlicher auf Salzverunreinigungen reagiert als MALDI. Generell lässt sich sagen, dass RNA eine höhere Tendenz zur Kationenanlagerung besitzt als DNA, wobei sich dieser Effekt mit steigender Kettenlänge verstärkt und bei nano-ESI deutlicher auftritt als bei MALDI. Das hat zur Folge, dass bei RNA ein höherer Aufreinigungsgrad notwendig ist, um im Vergleich zu DNA vergleichbare Ergebnisse zu erhalten. Dem entsprechend wurden neben der Aufreinigungsmethode mittels Ionenpaar-HPLC auch verschiedene Pipettenspitzen, die mit Chromatographiematerial gefüllt sind, zur Aufreinigung verwendet. Mit beiden Methoden konnte eine vergleichbare Reduktion der Kationenanlagerungen im Spektrum erreicht werden, wobei klar ist das die Verwendung von Pipettenspitzen die zeit- und kosteneffizientere Lösung darstellt. Durch ein neuartiges Aufreinigungsprotokoll für Pipettenspitzen konnte der Zeitaufwand noch einmal deutlich reduziert werden. Für die Untersuchung nichtkovalenter Oligonukleotid-Komplexe wurden „native“ Bedingungen gefunden, bei der die native Struktur des Komplexes soweit erhalten bleibt, dass ein spezifischer Nachweis mittels nano-ESI möglich ist. Diese Bedingungen stellen einen Kompromiss zwischen einerseits der Stabilität des Komplexes in Lösung und andererseits den optimalen Bedingungen für die Elektrospray-Ionisierung dar. Die erste untersuchte Komplexklasse waren Oligonukleotid-Dimere. Es wurden verschiedenste DNA-, RNA- sowie DNA-RNA-Hetero-Dimere mit Bindungsenergien zwischen 0 und -22,1 kcal/mol mittels nano-ESI vermessen. Es wurde eine klare Grenze ermittelt, bei der die Detektion nichtkovalenter Komplexe möglich ist. Spezifischen Dimere können im Spektrum nur dann detektiert werden, wenn deren Bindungsenergie mindestens -11,5 kcal/mol oder mehr beträgt. Als zweite Gruppe wurden Oligonukleotid-Dimere mit „Minor Groove Binding Ligands“ (MGBLs) mittels nano-ESI untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die MGBLs spezifisch und in der entsprechenden Bindungsstöchiometrie an DNA-Dimere binden. Für einen neusynthetisierten Ligand konnte erstmals die Bindungspräferenz an DNA-Dimere mit der Massenspektrometrie bestätigt werden. In allen Fällen wurde keine unspezifische Bindung an RNA-Dimere oder DNA-RNA-Hetero-Dimere beobachtet. Als letztes wurden RNA-Aminoglykosid-Komplexe mit nano-ESI untersucht. Hierbei konnten nur teilweise spezifischen Komplexe im Spektren nachgewiesen werden, da die Bindungsenergie einiger Komplexe deutlich unterhalb der Nachweisgrenze von -11,5 kcal/mol lag. Alle genannten nichtkovalenten Komplexe wurden auch mittels MALDI vermessen, allerdings konnten keine spezifischen Komplexe nachgewiesen werden. Durch direkten Vergleich von MALDI mit nano-ESI und entsprechende Kontrollexperimente konnte erstmals gezeigt werden, dass die nichtkovalenten Komplexe nicht wie vermutet während der MALDIKristallisation zerstört werden. Viel mehr werden die Komplexe im MALDI-Kristall unzerstört eingebaut und eine Zerstörung erfolgt erst während des Desorptions-/Ionisationsprozesses. Es besteht die berechtigte Vermutung, dass bei stärker bindenden Komplexen eine unzersetzte Ionisation mittels MALDI erfolgen kann. Daher sind weitere Untersuchungen in diese Richtung sinnvoll und es werden zur Zeit Komplexe, deren Bindungsenergie weit über -22,1 kcal/mol liegt, in der Arbeitsgruppe untersucht. Abschließend ist festzustellen, dass die Massenspektrometrie eine schnelle und effiziente Möglichkeit zur Analyse von DNA und RNA ist, die allerdings einen hohen Anspruch an die Sauberkeit und damit an die Aufreinigung der Probe stellt. Darüber hinaus ist die MS auch in der Lage nichtkovalente Oligonukleotid-Ligand-Komplexe zu untersuchen. Da in den letzten Jahren DNA und RNA als mögliches Zielmolekül für neue Therapieansätze mehr und mehr an Bedeutung gewonnen haben, bietet sich die Massenspektrometrie als eine Möglichkeit zur Analyse von Oligonukleotid-Wirkstoff- Komplexe an.
In dieser Arbeit wurde der Gentransfer von Todesliganden als Ansatz zur Tumor-Gentherapie untersucht. Dazu wurde ein lentiviraler Vektor der zweiten Generationverwendet, der die Todesliganden CD95L oder TRAIL sowie das Markergen EGFP exprimiert. Dies ist die erste Beschreibung von CD95L- oder TRAILexprimierenden lentiviralen Vektoren. Der TRAIL-exprimierende Vektor erwies sich als geeignet für die therapeutische Induktion von Apoptose in humanen Tumorzelllinien auch bei geringen Vektordosen. Die Transduktion mit diesem Vektor bei niedriger MOI führte zu Todesrezeptor-spezifischer Induktion von Apoptose. Diese wurde ausschließlich durch membranständiges TRAIL bei Zell-Zell-Kontakt vermittelt. Die transduzierten Zellen waren zudem in der Lage, bei Kontakt mit nichttransduzierten Zellen in diesen Apoptose auszulösen. Durch den TRAIL-Gentransfer wurde jedoch spezifisch in den transduzierten Zellen Resistenz gegen TRAIL-induzierte Apoptose ausgelöst, während die CD95- oder Cisplatin-induzierte Apoptose nicht beeinflusst war. Dies führte zum Auswachsen einer vollständig TRAIL-resistenten Population. Bereits 72 Stunden nach Transduktion konnten Anzeichen der Resistenz detektiert werden. Der Grund für diese Resistenzinduktion lag in einer spezifischen Blockade der DISC-Bildung und Caspase-8-Aktivierung durch die TRAIL-Todesrezeptoren. Die Signaltransduktion durch den sehr ähnlichen CD95-Signalweg war gänzlich unbeeinflusst. Durchflusszytometrische und proteinbiochemische Untersuchungen der Expression von TRAIL-R1 und TRAIL-R2, sowie die Untersuchung der mRNA-Expression dieser Rezeptoren ergaben, dass beide TRAIL-Todesrezeptoren noch synthetisiert, jedoch intrazellulär zurückgehalten wurden. In fluoreszenzmikroskopischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass TRAIL-R2 intrazellulär in einem Komplex mit TRAIL vorlag, der sich im Bereich des ER/Golgi-Apparates befand. Diese Ergebnisse belegen, dass intrazelluläre Interaktion von TRAIL mit seinen Rezeptoren zur Retention dieser Proteine in der Zelle und damit zur Resistenzentwicklung führte. Bei Versuchen zur in vivo-Gentherapie durch lentivirale TRAIL-Expression in humanen Tumortransplantaten auf Nacktmäusen wurde nur ein transienter Effekt erzielt. Es konnte gezeigt werden, dass mit Vektorpartikeln assoziiertes TRAIL-Protein in den Tumoren Apoptose auslöste. Diese Induktion von Apoptose führte zu einer Wachstumsverzögerung. Dadurch wurde jedoch gleichzeitig eine effiziente Transduktion der Tumorzellen mit dem TRAIL-exprimierenden Vektor und ein langfristiger Effekt der TRAIL-Expression verhindert. Diese Ergebnisse zeigen, dass lentiviraler Gentransfer mit konstitutiv TRAIL-exprimierenden Vektoren ungeeignet zur in vivo-Transduktion von Tumoren ist. Gleichzeitig belegen die Ergebnisse der Transduktion mit einem Kontrollkonstrukt einen effizienten Gentransfer. Der hier charakterisierte Resistenzmechanismus ist zuvor nicht beschrieben worden und stellt eine neuartige Form der Therapie-induzierten Resistenz dar. Die proapoptotische Gentherapie durch konstitutive TRAIL-Expression in Tumoren muss nach diesen Ergebnissen neu bewertet werden. Der lentivirale Gentransfer in Tumore in vivo läuft prinzipiell effizient ab. Bei Verwendung eines regulierbaren Expressionssystems und in Kombination mit Suizidgenen könnte eine therapeutische Nutzung des lentiviralen TRAIL-Gentransfers möglich sein.
Seit Jahren liegt die Frühgeburtenrate auf gleichbleibend hohem Niveau mit teilweise sogar leichtem Anstieg. Ursächlich ist ein überproportionaler Anstieg „sehr früher“ Frühgeborener bis 32. SSW auf etwa 3% aller Geburten. Auf sie entfallen 50% aller perinatalen Todesfälle und sie haben ein hohes Risiko für Folgeschäden. 1/3 aller Frühgeburten werden durch einen vorzeitigen Blasensprung ausgelöst. Eine infektiöse Pathogenese ist häufig, hier besteht eine Möglichkeit zur Prävention und somit zur Senkung der Frühgeburtenrate insgesamt. Dieser Gruppe gebührt besondere Beachtung. In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Geburtsjahrgänge 1996 bis 2000 am Klinikum Offenbach. Einschlusskriterien waren ein früher vorzeitiger Blasensprung (pPROM) und ein Gestationsalter bis 32. SSW. Mütterliche Risikofaktoren, prä- und peripartales Management sowie neonatale Morbidität und Mortalität wurden analysiert. Merkmal dieser Hochrisikoschwangeren waren ein niedrigen sozialen Status und besonders folgende geburtshilfliche Auffälligkeiten: Mehrlinge, Sterilitätsbehandlung und vaginale Blutungen in der jetzigen Schwangerschaft oder mehrere operative Eingriffe an der Zervix (Abort/ Abruptio/ Konisation/ Cerclage), Frühgeburten und Infans mortuus in der eigenen Anamnese. Nach Frühgeburt ist der Fet durch seine mangelnde Reife einer erhöhten kindlichen Mortalität und Morbidität ausgesetzt. Durch die vorliegende Arbeit sollte geklärt werden, ob ein pPROM dieses „Outcome“ weiter verschlechtert. Ein genereller Trend zu schlechteren Überlebensraten nach pPROM war anhand der ausgewerteten Daten nicht ersichtlich. Es überlebte kein Kind vor der 25. SSW. Ab der 26. SSW/ 750g überlebten 2/3, ab der 30. SSW/ 1000g überlebten mehr als 90%. Die Peri- und Neonatale Mortalität betrugen in der Gewichtsklasse 1000-1499g jeweils 4,8%, oberhalb der 28. SSW jeweils 7,8% und unterhalb der 28 SSW/ 1000g 49% bzw. 51%. Ein Vergleich mit der Literatur ist schwierig, weil deren Ergebnisse sehr differieren. Ein pPROM war kein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), einer Nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) und einer Frühgeborenenretinopathie (ROP). Inzidenz und Schweregrad wurden durch das postpartale Management entscheidend beeinflusst. Entgegen der Literatur entwickelte kein einziges Kind Extremitätenkontrakturen durch ein länger bestehendes Oligo-/ Anhydramnion. Nur ein Mädchen verstarb an einer Lungenhypoplasie. Die Inzidenz einer schweren Intrazerebralen Hämorrhagie (ICH) unterhalb der 28. SSW lag bei 12,5–20%. Dies entspricht den nationalen Neonatalstatistiken. Zwischen der 28. und 30. SSW kam es aber, entgegen der drastischen Verringerung der Inzidenz in der Literatur, zu einem Anstieg auf 17,9%. Eine „mäßig frühe Frühgeburt“ hatte somit ein besonders hohes Risiko für ICH. Da eine Barriere aus intakter Eihaut fehlt, ist der weitere Verlauf der Schwangerschaft durch die mögliche Aszension genitaler Keime gekennzeichnet. In der Gewichtsklasse < 1000g fiel eine gewisse Schutzfunktion durch ein beginnendes Amnioninfektionssyndrom auf. Trotz einer Zunahme neonataler Sepsisfälle sank die Inzidenz schwerer ICH, eines schweren Atemnotsyndroms und einer BPD. Auch die Überlebensrate war höher als in der Vergleichsgruppe (40,6% vs. 36,8%). Für Kinder ab 1000g bedeutete es jedoch eine Prognoseverschlechterung mit einem höheren Risiko für bleibende Behinderungen. Bei einer Blasensprungdauer ab 169h stieg das Risiko der Entwicklung einer postnatalen Sepsis oder Pneumonie rapide auf 20,8% / 33,3% an. Damit verbunden verdoppelte sich das Risiko für ICH auf 16,7% und vervierfachte sich die Inzidenz einer BPD auf 25%. Das handicapfreie Überleben war gefährdet. Eine Verlängerung der Latenzzeit über 169h/ 7d kann anhand dieser Daten, insbesondere ab der 30. SSW/ 1000g, nicht befürwortet werden. Im Kollektiv < 1000g vermochte eine abgeschlossene RDS-Prophylaxe die Sterblichkeit von 61,1% auf 51,9% zu senken. Die Inzidenz für eine „schwerwiegende Erkrankung“ (42,9% vs. 30,8%) und für ICH (14,3% vs. 0%) fiel ebenso. Entgegen der internationalen Literatur entwickelten diese Kinder aber mehr chronische Lungenschäden im Sinne einer BPD (30,8% vs. 14,3%) oder eine ROP (23,1% vs.14,3%). Eine präpartale Antibiose hatte nur für die Gewichtsklasse < 1000g einen Überlebensvorteil (46,9% vs. 76,9%). In Anbetracht der überproportional hohen Inzidenz schwerwiegender Folgeerkrankungen relativierte sich dieser Vorteil jedoch. Die Chance „ohne Handicap“ zu überleben unterschied sich deutlich geringerer (31,3% vs. 23,1%). Ein pPROM bedeutet, durch ein geeignetes geburtshilfliches Management, keine Prognoseverschlechterung. Besser wäre es aber die Möglichkeiten einer primären und sekundären Prävention zu nutzen.
Screening und Charakterisierung von Peptidliganden für den BCR-ABL mRNA Translokationsbereich
(2005)
Die reziproke Translokation t(9;22) ist in 95% der chronischen myeloischen Leukämie vorhanden. Bei der Translokation entsteht ein Fusionsprotein BCR-ABL, welches ausreichend für die Entstehung von Leukämien ist. 30% aller akuten lymphatischen Leukämien sind ebenfalls positiv für diese Translokation. Durch die Translokation entsteht am Translokationsbruchpunkt eine einzigartige RNA-Sequenz, welche als Ziel für eine RNA-Liganden Suche dienen kann. Ziel dieser Arbeit war es, Peptidliganden zu finden, welche die BCR-ABL mRNA binden können. Zunächst wurde die bcr-abl mRNA nach Sekundärstruktur-Elementen durchsucht, welche als Interaktionspartner mit Peptiden in Fragen kommen. Hierzu wurde die BCR-ABL mRNA durch das MFold-Programm von Zuker analysiert. Durch die Auswertung der errechneten Diagramme für die thermodynamische Stabilität und die kinetische Prävelanz der Basenpaarinteraktion, wurden zehn verschiedene BCR-ABL mRNA-Bereiche ausgewählt, welche die Möglichkeit besitzen, sich in stabile Sekundärstruktur-Elemente zu falten. Um diese strukturellen Gegebenheiten am BCR-ABL Translokationsbruchpunkt b2a2 im Experiment zu überprüfen, wurden in Kooperation mit Prof. Göbel und Dr. Scheffer RNase-Mapping und Mapping mit einer künstlichen Nuklease durchgeführt. Es konnte im Experiment das Vorhandensein einer Sekundärstruktur nachgewiesen werden. Diese Struktur wird aus einem Stamm mit einer Fehlpaarung, einem asymmetrischen internen Loop, einem weiteren Stamm und durch einen Loop definiert. Gegen diese b2a2-Struktur und gegen neun weitere mRNA-Bereiche wurde eine Phage-Display-Selektion durchgeführt, welche zum Ziel hat, Peptide zu gewinnen, welche die entsprechende RNA-Struktur spezifisch binden können. Nach der Sequenzierung der Phagen, konnten insgesamt 14 verschiedene Peptid-Sequenzen für die zehn unterschiedlichen RNA-Bereiche gefunden werden, welche die Möglichkeit besitzen, mit der jeweiligen Ziel-RNA zu interagieren. Die Phagen-RNA Interaktion wurde durch Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie ermittelt. Bei dieser Meßmethode werden Diffusionszeiten von markierten Molekülen in Lösung bestimmt. Zwei von den 14 Phagen-Präsentierten-Peptiden zeigen eine Interaktion mit der Ziel RNA. Die gefundenen Peptide besitzen die folgenden AS-Sequenz: das Peptid 12, KHLHLHK und das Peptid 14, NPEKVKMLYVEF. Die Interaktion mit der RNA wurde in nicht kompetitiven und in kompetitiven FCS Experimenten gezeigt. Kompetiert wurde die Phagen-RNA Interaktion mit kompetitor RNA und in einem weiteren Experiment mit den synthetisierten Peptiden. Beide Peptide zeigten im FCS eine Interaktion mit dem b2a2 BCR-ABL Translokationsbruchpunkt. Die kD-Werte der Peptid-RNA Interaktion wurde durch CDTitration ermittelt. Peptid 12 bindet die b2a2-RNA mit einem kD-Wert von 42 μM und Peptid 14 bindet diese RNA mit einem kD-Wert von 52 μM. Durch die CD-Titration wurde auch der Interaktionsort der beiden Peptide mit der b2a2-RNA ermittelt. Ausgehend von unserem b2a2-Strukturmodell, wurden RNA-Mutanten generiert und in Gegenwart von den Peptiden CD-Spektrometrisch untersucht. Die Interaktion von Peptid 12 mit der RNA findet am Loop und am oberen Stamm statt. Das längere Peptid 14 benötigt alle b2a2-RNA Strukturmerkmale, außer dem unteren Stamm, zur Interaktion. Der Einfluß der Peptide auf die Translation wurde durch ein In-vitro-Translationssystem ermittelt. Demnach bindet Peptid 14 an die b2a2-RNA-Struktur und verringert auf diese Weise die Translation. Peptid 12 bindet zwar ebenfalls an die b2a2-RNA, jedoch konnte eine Verringerung der Translation bei diesem Peptid nicht beobachtet werden.
Die Arbeit widmet sich der Gattungsgeschichte des Streichquartetts zwischen 1830 und 1870 mit Blick auf die gesamteuropäische Entwicklung. Neben Aspekten der Kompositions-, Sozial- und Institutionengeschichte sowie detaillierten Erörterungen zum allgemeinen Gattungsdiskurse zwischen 1830 und 1870 werden auch Fragen behandelt, welche die Musik- und Gattungsgeschichtsschreibung als solche betreffen.
In der vorliegenden Arbeit wurden Liganden, die Strukturmerkmale von Glycin-Bindungsstellen-Antagonisten des NMDA-Rezeptors und von Dopamin-Rezeptor-Agonisten enthalten, synthetisiert und charakterisiert. Es handelte sich dabei um Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ. Als Leitstrukturen dienten Thienopyridinone, die bereits als Glycin-Antagonisten etabliert waren. In diese Strukturen wurden Funktionalitäten von Dopamin-Rezeptor-Agonisten integriert. Einige Verbindung enthalten die Aminoethyl-Funktion des endogenen Agonisten Dopamin und eine Verbindung die Aminomethyl-Funktion des D2-Agonisten Piribedil. Zunächst wurde durch einfache Methoden des Molecular Modeling und dem anschließenden Vergleich der pharmakophoren Deskriptoren der Liganden überprüft, ob eine duale Affinität der angestrebten Strukturen möglich ist. Die Kombination der Affinitäten wurde im Hinblick auf die Therapie des Morbus Parkinson ausgewählt. Dual affine Wirkstoffe sollten neben der Verbesserung der Symptomatik auch eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit, aufgrund der Verringerung des Zelluntergangs, bewirken. Es wurde ebenfalls versucht durch die Einführung verschiedener Aminoalkyl-Substituenten mit unterschiedlichem sterischen Anspruch (Aminoethyl-, N,N-Dimethylaminmethyl-, N,N-Dimethylaminethyl-, N,N-Di-propylaminmethyl- und N,N-Dipropylaminethyl-Substituenten) in 3-Position der Thieno[2,3 b]pyridinone weitere Aussagen über die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors zu ermöglichen. Im Rahmen der Synthese wurden die Amino-Funktionalitäten zu Beginn der Synthese oder an Vorstufen der Cyclisierungen eingeführt. Zunächst wurden 2 Aminothiophene mit entsprechenden Amino-Substituenten in 4 Position und freier 5-Position, die Schlüsselverbindungen sind beim Aufbau der Zielstruktur, über verschiedene Modifikationen der Gewald-Reaktion hergestellt. Es wurden ebenfalls versucht entsprechend substituierte Cyclisierungsvorstufen mit Amino-Substituenten in 4–Position durch verschiedene Substitutionreaktionen herzustellen. Dies sollte durch die Synthese von 2-Aminothiophenen mit guten Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Halogenide in der 4-Position erfolgen. Die Cyclisierungsreaktion wurde unter Verwendung unterschiedlicher Basen untersucht. Die duale Affinität der Liganden wurde durch pharmakologische in vitro Bindungsstudien untersucht. Zur Bestimmung der Affinitäten an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors wurden Glycin-Bindungsassays durchgeführt. Die Affinitäten an Dopamin-Rezeptoren wurde über Racloprid-Bindungsassays bestimmt. Die Verbindungen weisen Affinitäten im mikromolaren Bereich zur Glycin-Bindungsstelle auf. Allerdings zeigen Verbindungen der gleichen Verbindungsklasse mit sterisch vergleichbaren Substituenten in der 3- oder 2-Position des Thienopyridinon-Gerüstes deutlich bessere Affinitäten (niedriger nanomolarer Bereich auf). Dies lässt den Schluss zu, dass der Affinitätsverlust auf ungünstige elektrostatische Wechselwirkungen des geladenen Substituenten (Aminofunktion liegt bei pH 7.0 protoniert vor) des Liganden mit dem Rezeptorprotein zurückzuführen sind. Die Affinitäten der Verbindungen an Dopamin-Rezeptoren sind unbefriedigend. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ, die neben der Thienopyridinon-Struktur auch Strukturmerkmale des Dopamin-Rezeptor-Agonisten Ropinirol enthalten, konnten trotz verschiedenster Syntheseansätze im Rahmen dieser Arbeit synthetisch nicht zugänglich gemacht werden. Weitere Anstrengungen wurden aufgrund des bereits deutlichen Affinitätsverlusts der Verbindungen mit einer freien Amino-Funktion nicht unternommen. Im Rahmen der synthetischen Arbeiten konnte eine Methode der Gewald-Reaktion bezüglich Ausbeuten und Anzahl der Nebenprodukte optimiert werden. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ führten zu Verbindungen mit dualen Affinitäten an NMDA- und an Dopamin-Rezeptoren. Allerdings wurden für beide Rezeptortypen nur Affinitäten im mikromolaren Bereich erzielt, wobei deutlich bessere Affinitäten für den NMDA-Rezeptor resultierten. Dies ist sicherlich auf die gewählten Ausgangsstrukturen der Thienopyridinone zurückzuführen, die bereits als Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors etabliert waren.
Mit der vorliegenden Arbeit wird für den südöstlichen Taunus und sein Vorland erstmals eine umfassende monographische Bearbeitung von Flora und Vegetation des Grünlands auf Basis umfangreicher Geländeerhebungen und Literaturrecherchen vorgelegt. Die wesentlichen Ziele der Untersuchung sind: • Darstellung der aktuellen und historischen Vorkommen und räumlichen Verbreitung von Pflanzenarten, Pflanzengesellschaften und Nutzungsintensitäten des Grünlands. • Darstellung der historischen Entwicklung des Grünlands und der sozioökonomischen Situation der Landwirtschaft. • Gefärdungseinstufung der Pflanzenarten und -gesellschaften (Rote Liste). • Kritische Bewertung des derzeitigen Stands der floristisch-vegetationskundlichen Landesforschung. • Bereitstellung von fachlichen Grundlagen für den praktischen Naturschutz, für Naturschutzbehörden, Planungsbüros, regionale Naturschutzforschung und die interessierte Öffentlichkeit. Das 1105 km2 große Untersuchungsgebiet liegt in nordwestlichen Rhein-Main-Gebiet und erstreckt sich von Wiesbaden im Südwesten und Bad Nauheim im Nordosten bzw. Schmitten im Nordwesten und Frankfurt im Südosten. Es umfasst mit dem Hebungsgebiet des Taunus (größte Höhe 878,5 m ü. NN) und dem Senkungsgebiet des Rhein-Main-Tieflands (tiefster Punkt 84 m ü. NN) zwei sehr unterschiedliche geowissenschaftliche Landschaftstypen, die im einzelnen 33 verschiedene naturräumliche Teileinheiten umfassen...
In der vorliegenden Untersuchung werden 178 Kenia-Reisende vor und nach der Reise schriftlich befragt. Erfasst werden vor der Reise persönliche Daten, Vorerkrankungen, geplan-te Reisedauer, durchgeführte Impfungen und Vorhaben in Kenia. Nach der Reise wird nach gesundheitlichen Beschwerden im Zusammenhang mit der Reise, Medikamenteneinnahme, Malaria-Chemoprophylaxe und Beachtung von Ernährungsregeln gefragt. Ziel ist es, Qualität und Möglichkeiten der reisemedizinischen Beratung zu untersuchen. Fast alle Personen (98%) fahren in den Urlaub, 74% für zwei, 18% für drei Wochen. Strand-urlaub (89%) und Safaris (85%) sind die bevorzugten Beschäftigungen. 97% der Reisenden lassen sich vor der Reise medizinisch beraten. Nur 3% der Reisenden geben an, vor der Reise keine reisemedizinische Beratung vorgenommen zu haben; es handelt sich um Reisende mit Tropenerfahrung. Die Beratung erfolgt in drei Viertel der Fälle durch den Hausarzt. Nur 43% sind allen Impfempfehlungen der STIKO nachgekommen (Hepatitis A, Poliomyelitis, Tetanus und Diphtherie). Lediglich 75% der Reisenden nehmen eine für Kenia indizierte Malaria-Chemoprophylaxe ein (71% Mefloquin, 4% Atovaquon-Proquanil). 8% verzichten auf eine Chemoprophylaxe, 15% nehmen eine Prophylaxe ein, gegen die bereits Resistenzen beste-hen, zwei Personen (1%) eine homöopathische Prophylaxe. Sämtliche Personen, die auf eine Chemoprophylaxe verzichten, reisen nicht zum ersten Mal in ein tropisches Land. 44% der Reisenden leiden während der Reise an gesundheitlichen Beschwerden, wobei Durchfall mit 35% die mit Abstand häufigste Erkrankung ist. 20-29-jährige erkranken am häufigsten daran. Neben Durchfall stellen pulmonale Erkrankungen sowie Infektionen im HNO-Bereich die größte Gruppe von Erkrankungen dar. Folgende Symptome treten nur ver-einzelt auf: Sonnenbrand, Sonnenallergie, Insektenstiche, Fieber, Reizhusten, Atembeschwer-den, Schlafstörungen, Blasenentzündung, Furunkel am Unterarm, Gelenkbeschwerden, Hals-schmerzen, Herzrhythmusstörungen, Kopfschmerzen, Obstipation, Ohrgeräusche, Schüttel-frost, Sodbrennen, Übelkeit, Unruhe, Zahnentzündung, Zerrung am Fuß und geschwollene Augen. 3% benötigen wegen leichterer Beschwerden ärztliche Hilfe während der Reise. Schwerwiegende Erkrankungen oder Unfälle werden nicht genannt. Tropen-Erstreisende haben signifikant häufiger gesundheitliche Beschwerden als Reisende mit Tropenerfahrung. Keine bedeutende Rolle bei der Beschwerdehäufigkeit spielen in dieser Studie die Unterkunft am Reiseort, Organisation der Reise (durch eine Reisegesellschaft oder selbstständig), Vorerkrankungen und die Art der Malariaprophylaxe. 10% der Befragten ge-ben an, nach der Reise einen Arzt aufgesucht zu haben, 6% zur Vorsorge, 4% wegen leichter Beschwerden wie Durchfall oder Bronchitis. Während der Reise ist der Reisende zahlreichen Risiken ausgesetzt. Die Studie zeigt, dass neben impfpräventiblen Erkrankungen und Malaria auch weniger vital bedrohliche Erkran-kungen, wie Reisediarrhöe, Grippe oder ein Sonnenbrand, das Wohlbefinden der Reisenden einschränken können. Der Reisende sollte ausführlich über die bestehenden Risiken im Reise-land informiert werden, um eigenverantwortlich Risiken und Gefahren vermeiden zu können. Die reisemedizinische Beratung muss daher weit über die „klassischen“ Beratungsinhalte, wie Impfempfehlungen und Malariaprophylaxe, hinausgehen. Für die Berücksichtigung der Reisemedizin in der Aus- und Weiterbildung bestehen derzeit nur geringe Möglichkeiten, da sie als interdisziplinäres Fach weder einem Lehrgebiet noch einem Fachgebiet oder –bereich zuzuordnen ist. Durch eine Einbindung in ein Lehrgebiet wie die Allgemeinmedizin und Eingliederung in die Weiterbildungsordnung würde eine Verein-heitlichung der Aus- und Weiterbildung erreicht und damit eine Qualitätssicherung der reise-medizinischen Beratung begünstigt werden.
Infektionen sind eine wichtige Ursache für die Morbidität und Mortalität während der Behandlung von Kindern mit akuter myeloischer Leukämie (AML). In den letzten 20 Jahren konnte die Lebenserwartung dieser Patientengruppe vor allem durch die Intensivierung der Chemotherapie deutlich verbessert werden, wobei durch diese Intensivierung das Risiko für Infektionen zugenommen hat. In der Literatur existieren wenige Daten zur Inzidenz und Charakteristik der infektiö- sen Komplikationen unter Chemotherapie für AML. Um die Supportivtherapie jedoch weiter verbessern zu können bedarf es genauer Kenntnis der Häufigkeit, Erreger und Risikofaktoren während der Therapie einer AML. Die vorliegende Arbeit soll Grundlagen für eine Verbesserung von Prophylaxe und Therapie von infektiösen Komplikationen und möglicherweise auch für die Verbesserung der Gesamtüberlebensrate schaffen. Mit diesem Ziel wurden die Daten von 304 Kindern, die in 30 pädiatrisch- onkologischen Zentren nach dem Protokoll AML-BFM 93 behandelt wurden, ana- lysiert. Insgesamt traten bei den 304 Kindern 855 infektiöse Komplikationen auf, die in Fieber unbekannter Ursache (n=530; 62 %), mikrobiologisch (n=270; 31,6 %) und klinisch dokumentierte Infektionen (n=55; 6,4 %) eingeteilt wurden. 34,5 % der Infektionen traten im Rahmen der Induktionstherapie auf, in der insgesamt 92,1 % der Kinder zumindest eine infektiöse Komplikation erlitten, In 241 Fällen konnten pathogene Keime in der Blutkultur nachgewiesen wer- den: 199 mal handelte es sich um gram-positive (82,6 %) und 42 mal um gram-negative Keime (17,4 %). Unter den gram-postiven Keimen stellte die Gruppe der Staphylokokken (92), insbesondere die der koagulase-negativen Staphylokokken (77), die häufigsten Isolate, gefolgt von Streptokokken (78), darunter vor allem die Gruppe der Vi- ridans-Streptokokken (54). Signifikant häufiger traten Viridans-Streptokokken nach Therapieeinheiten auf, die hochdosiertes Ara-C enthielten. Während 114 infektiöser Komplikationen (13,3 %) wurden radiologisch Zeichen einer Pneumonie festgestellt. Eine Neutropenie als wichtigster Einzelrisikofaktor für Infektionen lag bei 682 (79,8 %) der infektiösen Komplikationen vor. Dabei wurden 85,5 % der nach- gewiesenen Erreger in einer Phase von Neutropenie isoliert. Insgesamt starben 20 Kinder an den Folgen infektiöser Komplikationen, darun- ter fünf von 28 Kindern mit Down-Syndrom (17,9 %). Die meisten infektassozi- ierten Todesfälle ereigneten sich während der frühen Induktionstherapie (11). Zur Verbesserung der Überlebensrate der Kinder, die sich einer Chemotherapie aufgrund von AML unterziehen müssen empfiehlt sich die Behandlung in dafür spezialisierten pädiatrisch-onkologischen Zentren. Außerdem sollte die Schwelle zur stationären Wiederaufnahme der Kinder, insbesondere bei pulmonaler Sym- ptomatik sehr niedrig sein. Zusätzlich ist eine frühzeitige Therapie mit Glyko- peptiden bei Kindern mit Fieber und Neutropenie insbesondere nach Therapie- blöcken, die hoch dosiertes Ara-C enthielten, zu erwägen.
Eine In-vivo-Studie zur Kompositseitenzahnversorgung nach sechs, zwölf und vierundzwanzig Monaten
(2005)
Die Verwendung von Kompositen als Amalgamalternative im Seitenzahnbereich hat aufgrund der Indikationseinschränkungen für Amalgam seit 1992 stark zugenommen. Jedoch wird die Langlebigkeit dieser Materialien kontrovers diskutiert. Bei der Verarbeitung von Kompositfüllungen müssen eine Reihe von Faktoren beachtet werden, die für den langfristigen Erfolg einer Füllung entscheidend sind. Der klinische Aufwand ist aufgrund der Techniksensitivität solcher restaurativer Versorgungen größer als bei Amalgamfüllungen. Wird bei der Anfertigung der Kompositfüllungen diesen Eigenschaften sowie der Einhaltung der empfohlenen Indikationsgrenzen Rechnung getragen, so kann man von einer ausreichend langen Lebensdauer der Kompositfüllungen ausgehen. Die vorliegende Studie hatte das Ziel, die klinische Bewährung von Kompositfüllungen der Klassen I und II des Materials Herculite XRV (Kerr, Karlsruhe, D) an einem Patientenkollektiv (n=138) mit 198 Füllungen innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von zwei Jahren zu beschreiben. Die Füllungsqualität wurde in vivo, mittels klinischer Untersuchung, Abformung und Fotografie als auch nach Abformung in vitro, anhand von Replikationsmodellen, nach bestimmten Kriterien beurteilt. Im Folgenden sind die Ergebnisse der in vivo-Nachuntersuchung zusammengefaßt: Die Auswertungen der Parameter mit ästhetischem Schwerpunkt wie der anatomischen Form, der Farbanpassung, der Oberfläche und der Oberflächenverfärbung ergaben über den zweijährigen Beobachtungszeitraum eine relativ gleichmäßige Veränderung mit nur geringen Mängeln, die durchaus als klinisch akzeptabel eingestuft werden können. Die klinischen Ergebnisse zur Beurteilung der Randqualität ergaben nach einer Liegedauer von 12 Monaten die größten Qualitätsverluste, die sich nach 24 Monaten vergleichsweise nur noch geringfügig verschlechterten. Nach 24 Monaten wiesen 11,1% (mesial) bzw. 7,4% (distal), sowie 13,3% (okklusal) der Füllungen deutliche Randdefekte (Note 4) auf. Die Gesamtnote von 1,55 nach 6 Monaten zeigte einen signifikanten Unterschied zu jener nach 24 Monaten (1,91) (p=0,0007). Besser sind dagegen die Beurteilungen der Randverfärbungen, die sich nach 24 Monaten in einer Gesamtnote von 1,56 äußerten. Dies ist ein klinisch akzeptables Ergebnis. Hinsichtlich des abrasionsbedingten Materialverlustes wurde eine erhebliche Zunahme der Note 4-Bewertungen innerhalb der klinischen Untersuchung deutlich. An okklusalen Arealen sind nach 24 Monaten 15,0% der Füllungen klinisch nicht akzeptabel (Note 4). Ähnlich verhält es sich mit den Ergebnissen zur Beurteilung der Okklusion. Hier wurden nach 24 Monaten 12,7% der untersuchten Füllungen mit der Note 4 bewertet. Bei beiden Parametern wurde eine Gesamtnote von 1,79 (Materialverlust) bzw. 1,78 (Okklusion) erteilt, woraus sich letztendlich auch ein Zusammenhang beider Parameter bestätigt. Bereits nach 6 Monaten waren approximal deutlich sondierbare Materialüberschüsse vorhanden, die mit der Note 4 beurteilt wurden (6,3% mesial und 4,5% distal). Nach 24 Monaten nahmen diese zu, was sich in der abschließenden Gesamtnote von 1,51 widerspiegelte. Nach 24 Monaten Liegedauer ergab die gingivale Situation ein gutes klinisches Ergebnis (Gesamtnote 1,53). Dabei wurden 68,0% (mesial) und 58,3% (distal) mit der Note 1 beurteilt. Im gesamten Untersuchungszeitraum gab es keine vollständigen Füllungsverluste (Note 4). Der Anteil teilweise desintegrierter Füllungsanteile (Note 2) stieg von 4,5% nach 6 Monaten auf 13,3% nach 24 Monaten. Die Beurteilung der approximalen Kontaktpunktqualität schnitt in dieser Studie am schlechtesten ab. Bereits nach 6 Monaten waren 50,0% der mesialen und 52,9% der distalen Kontaktflächen klinisch nicht akzeptabel (Note 4). Nach 24 Monaten stiegen die Häufigkeiten auf 52,2% (mesial) und 55,6% (distal) an. Dies ergab eine abschließende Gesamtnote von 3,01. Trotz der ähnlichen Methodik der in vivo- und der in vitro-Nachuntersuchung dieser vorliegenden Studie zeigen die Ergebnisse der in vitro-Untersuchung mehr signifikante Veränderungen, als aus der in vivo-Untersuchung hervorgehen. Die Resultate der vorliegenden Studie zeigen, daß das Kompositmaterial Herculite XRV eine in materialspezifischer Hinsicht gute klinische Tauglichkeit zur Versorgung von Seitenzahnrestaurationen der Klassen I und II aufweist. Nach wie vor scheinen jedoch noch folgende Probleme in Hinblick auf die Verarbeitung von Kompositen vorzuliegen. 1. Zur Rekonstruktion eines guten approximalen Kontaktpunktes muß bei der Matrizentechnik, der Verkeilung der Matrize sowie der Applikation des Komposits auf äußerste Präzision Wert gelegt werden. 2. Als schwierig stellt sich die Überschußbeseitigung, insbesondere an approximalen Füllungsarealen dar. Sämtliche Materialüberschüsse müssen durch die Feinpräparation mit feinsten Finierern und Polierscheiben entfernt werden. Zusammenfassend ist daher für die Zukunft zu erwarten, daß diese in der Studie als bemerkenswerte Schwachstellen hervorgehobenen Punkte durch Einhalten bewährter klinisch methodischer Vorgehensweisen vermeidbar sind.
Die Literaturversorgung und Informationsvermittlung hat in unserer Gesellschaft eine große Bedeutung, vornehmlich in den Bereichen Forschung, Bildung und Lehre. Dabei spielen die Bibliotheken eine wichtige Rolle. Ein Verzeichnis mit Angaben zu den Bibliotheken, die über wirtschaftsrelevante Bestände verfügen, entspricht daher sicherlich einem dringenden Informationsbedarf in diesem, in besonderem Maße auf Fachliteratur angewiesenen Gebiet. Was den Umfang des Bibliotheksführers anbelangt, muss Folgendes festgestellt werden. Zum einen hat er nicht den Ehrgeiz, möglichst viele Bibliotheken nachzuweisen, sondern nur jene, die der Öffentlichkeit zugänglich sind. Leider sind aus diesem Grunde zahlreiche gut ausgestattete Bibliotheken (wie beispielsweise bestimmte Firmenbibliotheken) nicht in dem Verzeichnis erfasst. Zum anderen habe ich mich auf die Meldungen beschränkt, die ich aufgrund meiner Aufrufe erhalten habe. Diese umfassen 61 Bibliotheken, die im Hauptteil alphabetisch nachgewiesen werden. Erschlossen wird dieser Teil durch zwei Register, die den unterschiedlichen Bedürfnissen entsprechen sollen: Das Stichwortregister listet die Fachgebiete auf, die die Bibliotheken in ihren Meldungen als Beschreibung ihrer Bestände angegeben haben. Das Ortsregister soll jenen helfen, die feststellen wollen, ob in ihrem Wohnort oder der näheren Umgebung eine Bibliothek vorhanden ist, die Literatur speziell zu einem von ihnen gesuchten Gebiet hat.
Hintergrund: Neben anderen Faktoren wird Ciclosporin A (CSA) immer wieder mit der Entwicklung der Transplantatvaskulopathie (TVP) in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss verschiedener CSA-Regime auf die TVP in einem heterotopen Herztransplantationsmodell der Ratte zu bestimmen. Methoden:Nach heterotoper Herztransplantation (Lewis auf Fisher 344) wurden die Tiere mit 3mg/kgKG/d bzw. 12mg/kgKG/d, welches subkutan appliziert wurde, behandelt. Die Kontrollgruppe erhielt kein CSA. Die CSA-Blutspiegel wurden alle 10 Tage bestimmt. 20, 40, 60 und 80 Tage post transplantationem wurden die Inzidenz und der Schweregrad, gemessen als MVO (mean vessel occlusion), der TVP bestimmt. Ergebnisse: In der 12mg-Gruppe waren die CSA-Blutspiegel fast zehnmal höher als in der 3mg-Gruppe. Nur in der 12mg-Gruppe war die Inzidenz der TVP signifikant zur Kontrollgruppe reduziert. Kontinuierliche Therapie mit 3mg und 12mg CSA reduzierte die MVO signifikant, verglichen mit der Kontrollgruppe (p<0,05). Der Vergleich beider Dosisgruppen untereinander zeigte keine signifikanten Unterschiede. Das Absetzen der CSA-Therapie führte sowohl bei der Inzidenz als auch bei der MVO nach 80 Tagen zum Erreichen von Werten, die gegenüber der Kontrollgruppe nicht signifikant abwichen. Schlussfolgerung: Trotz der exzessiv höheren CSA-Blutspiegel der Hochdosigruppe im Vergleich zur Niedrigdosisgruppe konnte keine Schweregraderhöhung der TVP im Vergleich zur Niedrigdosigruppe festgestellt werden. Somit war CSA in diesen tierexperimentellen Ansatz nicht für die Entstehung der TVP verantwortlich.