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In der Frauenarbeit liegt einer der wichtigsten Schlüssel zur Weltentwicklung. Frauen arbeiten – bezahlt und unbezahlt – sehr viel mehr als Männer. Weltweit sind 40 Prozent der Menschen in Beschäftigungsverhältnissen Frauen. Die unbezahlte Familien- und Fürsorgearbeit, wozu neben Versorgung, Erziehung, emotionaler und gesundheitlicher Pfl ege auch die unentlohnte Arbeit in der Landwirtschaft gehört, ist bekanntlich überwiegend Frauensache. Frauen sind somit zugleich zentrale Akteurinnen und Adressatinnen, wenn es um die Lösung der großen Probleme von Weltentwicklung wie Klimawandel, Ernährungskrise oder Bevölkerungsentwicklung geht. Auch die großen politischen Ziele wie die Sicherung von Frieden und Demokratie lassen sich nur erreichen, wenn Männer und Frauen wirklich gleichberechtigt sind.
Mumbai, Mexico City, Lagos und Kairo – das sind Megacities des neuen Jahrtausends. Sie leiden ausnahmslos unter ähnlichen Problemen: Mehr als die Hälfte der Einwohner lebt von unregelmäßigen Einkünften in den Slums am Rande der Metropolen. Die soziale Polarisierung wächst ebenso wie das Sicherheitsproblem. Wo das staatliche Gewaltmonopol zunehmend zerfällt, nutzen private Akteure ihre Chance, um Sicherheit zu schaffen und Gebiete zu kontrollieren – nicht selten gewaltsam.
Wolken haben einen maßgeblichen Einfluss auf den Wasserhaushalt der Erde, das Wettergeschehen und das Klima. Sie wissenschaftlich zu beschreiben, ist schwierig – und das erschwert die Niederschlagsvorhersage ebenso wie die Klimamodellierung. Wichtig für die Entstehung von Regen in unseren Breiten sind Eispartikel. Sie machen einen großen Teil der Wolken aus. Doch wie bilden sie sich, und warum sind sie für viele physikalische Prozesse in den Wolken unentbehrlich? Und schließlich: Wirkt sich menschliches Handeln auf die Wolken aus?
Staubwolken sind im Universum die Geburtsstätten neuer Sterne. Dort wiederholen sich Prozesse, die vor 4,56 Milliarden Jahren auch zur Entstehung unseres Sonnensystems geführt haben. Noch heute gibt es Zeugen aus dieser Zeit: Kometenstaub, Sternenstaub und interstellarer Staub. Die »Stardust-Mission« hat sie eingefangen, und Frankfurter Geowissenschaftler haben darin – dank modernster Labor-Analytik – erstaunliche Funde gemacht.
Der Ozean gehört zu den am wenigsten erforschten Regionen unseres Planeten, obwohl er für den Wärme- und Energiehaushalt der Erde und die Gemeinschaft ihrer Bewohner eine wichtige Rolle spielt. Der Mensch fischt und badet vor allem in den Flachmeeren. Dort ist auch die Schifffahrt am dichtesten. Doch obwohl die Flachmeere nur etwa 5 Prozent des Ozeanbodens ausmachen, wirken sich Veränderungen empfindlich auf alle Meeresbewohner aus, bis in die dunkle, kalte und nahrungsarme Tiefsee.
"Herakleitos sagt, dass die Wachenden ein und dieselbe gemeinsame Welt (éna kai koinòn kosmon) haben, während von den Schlafenden ein jeder sich zu seiner eigenen (Welt; eis ídion apostréphesthai) abwende." (DK 22 B 89) Diese "eigene" Welt des Schlafenden heißt ídios kósmos, die Welt der Träume. "In der Nacht entzündet der Mensch ein Licht für sich selbst, sterbend, seine Sehkraft ist erloschen." (DK 22 B 26). – Heraklit (535 - ca. 475 v. u.Z.) trifft die Überzeugung der gesamten antiken Kultur, dass der Wachzustand eine Welt des Zugänglichen, des Lichterfüllten, die Welt also des Öffentlichen, des Gemeinsamen und des Logos darstelle: koinos kósmos. ...
Schon früh hatte das Unbekannte viele mit Versprechungen gelockt. Aber das Reisen war mit Gefahren verbunden. Vor allem Seereisen erforderten Mut. Nicht immer waren es Abenteuerlust oder Neugier, die Menschen hinaustrieben. Viele Reisende waren Pioniere und Entdecker. Inseln und Berge, Ströme und Meeresengen sind nach ihnen benannt. Von den Anstrengungen des Reisens, den oft seltsamen oder auch überraschenden Begegnungen mit dem Fremden, den Beobachtungen von Flora und Fauna wissen wir durch ihre Aufzeichnungen, die später als Reiseberichte publiziert wurden. Besonders im 18. Jahrhundert waren Reiseberichte ein äußerst beliebtes Genre, weil sie auf unterhaltsame und spannende Weise über die nahe und ferne Fremde informierten. Gelegentlich fungierten sie auch als kritischer Spiegel der alten Welt.
Die Kreativwirtschaft beschäftigt in Frankfurt etwa ebenso viele Menschen wie das Kreditgewerbe, trägt bislang allerdings lediglich 4,6 Prozent zum städtischen Gesamtumsatz bei. Seit einigen Monaten richtet die Frankfurter Wirtschaftsförderung ihr Augenmerk besonders auf den Kreativsektor. Der »1. Frankfurter Kreativwirtschaftsbericht«, den Wirtschaftsdezernent Boris Rhein (CDU) im Sommer der Öffentlichkeit vor stellte, wurde von Humangeografen der Goethe-Universität unter Leitung von Christian Berndt, Pascal Goeke und Peter Lindner erarbeitet.
Dem Wandel rechtzeitig begegnen : Landesförderung ermöglicht richtungsweisende Klimafolgenforschung
(2008)
Humanes Perikard kann in vielen chirurgischen Bereichen zu Transplantationszwecken genutzt werden, da keine Abstoßungsreaktion beim Empfänger erfolgt und das Gewebe durch funktionelles, körpereigenes Gewebe ersetzt wird. Die Entnahme humanen Gewebes wird durch das „Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz – TPG)“ und Richtlinien der European Association of Tissue Banks (EATB) geregelt. Von der EATB wurde ein Intervall von 24h nach dem Tod zur Entnahme menschlicher Gewebe festgelegt. Dieses Intervall verkürzt sich auf 12 Stunden, falls die Leiche nicht innerhalb von 4 bis 6 Stunden postmortal gekühlt wird. In der vorliegenden Arbeit wurden humane Perikardproben mit einer Zugfestigkeitsprüfmaschine bis zum Zerreißen gedehnt. Gemessen wurden die Maximalkraft beim Reißen der Probe und die prozentuale Dehnung bei einer Krafteinwirkung von 10 N. Die Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Einfluss der Leichenliegezeit auf die biomechanischen Eigenschaften des Perikards. Die Probendicke, das Lebensalter und das Geschlecht zeigten signifikante Einflüsse auf die Reißfestigkeit des Perikards. Die höchste Reißfestigkeit konnte bei dicken Proben, bei einem jungen Alter der Verstorbenen und dem männlichen Geschlecht gemessen werden. Unter mechanischen Aspekten gibt es keine Bedenken das Intervall von 24 Stunden zu verlängern. Eine Verlängerung der Entnahmefrist würde die Anzahl potentieller Spender erhöhen und somit das Angebot humaner Gewebetransplantate steigern. Weiter wurde der Anteil vitaler Zellen in den Perikardproben mit dem Cytotoxicity detection Kit der Fa. Roche bestimmt. Hierbei wird das Gewebe in Phosphatpuffer aufgenommen und die Aktivität der Laktatdehydrogenase (LDH) im Überstand ermittelt. Durch die Bestimmung der LDH- Aktivität vor und nach Zugabe eines Zellmembranlysierenden Detergens konnte auf den Anteil vitaler Zellen einer Probe indirekt geschlossen werden. Es zeigte sich eine gute Korrelation der Leichenliegezeit mit der Anzahl vitaler Zellen im Perikard. Diese Methode könnte man zur Bestimmung der Leichenliegezeit nützen. Man hätte damit in der Rechtsmedizin ein einfaches Instrument zur Bestimmung mittlerer und längerer Leichenliegezeiten. In weiteren Untersuchungen müsste die Methode validiert und eventuell auch auf andere Gewebe ausgedehnt werden.
Die vorliegende quasiexperimentelle Studie geht der Frage nach, welche kognitiven Merkmale sich im hohen Alter als trennscharf für die Abgrenzung einer beginnenden Alzheimer-Demenz von einer Major-Depression erweisen. 186 hochaltrige Patienten, die von April 2001 bis April 2007 in einer geriatrischen Abteilung eines Akutkrankenhauses stationär aufgenommen waren, wurden nach einem bewährten Prozedere fünf Untersuchungsgruppen (Kontrollgruppe, Gruppe der Major-Depression, Gruppe der leichten kognitiven Beeinträchtigung, Gruppe der Alzheimer-Demenz und Gruppe der Alzheimer-Demenz mit einer gleichzeitig bestehenden Major-Depression) zugewiesen. Eine sich anschließende neuropsychologische Untersuchung erfasste kognitive Leistungen wie die verzögerte Reproduktion von verbalem Material, Intrusionsfehler, visuell-räumliche Leistungen, formallexikalische und semantische Wortflüssigkeitsleistungen sowie Benennleistungen. Es zeigte sich, dass kognitive Merkmale wie das mittelfristige verbale Neugedächtnis, geprüft über die verzögerte Reproduktionsrate, die semantische Wortflüssigkeit sowie visuelle Benennleistungen wirksam zwischen einer beginnenden Alzheimer-Demenz und einer Major-Depression unterscheiden. Wenig aussagefähig sind dagegen eine quantitative Analyse von Intrusionsfehlern und eine Prüfung visuell-räumlicher Leistungen mit oder ohne expliziten Sprachbezug. Das in der Literatur vielfach beschriebene spezifische kognitive Profil der Depression der deutlich verminderten exekutiven Leistungen konnte in der hier zugrunde liegenden Studie nicht nachgewiesen werden. Kognitive Plastizitätskennwerte wie Retest- oder Trainingseffekte haben sich im Funktionsbereich des Benennens als differenzialdiagnostisch nicht bedeutsam erwiesen. Auch weisen Trainingseffekte keine größere prognostische Validität auf als Retesteffekte. Interessanterweise konnten bei Alzheimer-Patienten im Funktionsbereich des Benennens erwartungskonträre Retest- und Trainingseffekte nicht unerheblichen Ausmaßes gefunden werden. Diese sind auf weitgehend erhaltene perzeptive Priming-Effekte zurückzuführen und weisen bei Alzheimer-Patienten auf Lernressourcen hin, die rehabilitativ genutzt werden sollten. Verminderte konzeptuelle Priming-Effekte deuten auf eine beginnende Alzheimer-Erkrankung hin, was der Differenzialdiagnostik eine neue Perspektive eröffnet. Da ein zufälliges, gemeinsames Auftreten der beiden Krankheitsbilder Major-Depression und beginnende Alzheimer-Demenz nicht auszuschließen ist, bleibt trotz einer sorgfältigen evidenzbasierten Diagnostik insbesondere bei älteren oder hochbetagten Patienten die Abgrenzung von einer beginnenden Alzheimer-Demenz und einer Major-Depression schwierig.
Die Komplementarität der molekularen Oberflächen und der Pharmakophorpunkte ist ein verbreiteter Konzept im rechnergestützen Moleküldesign. Diesem Konzept folgend wurde die Software SQUIRREL neu entwickelt und in der Programmiersprache Java implemetiert. Die Software generiert die Vorschläge für den bioisosteren Ersatz von Molekülen und Molekülfragmenten. SQUIRREL kombiniert Oberflächen- und Pharmakophoreigenschaften bioaktiver Substanzen und kann im virtuellen Screening und fragment-basierten de novo Design eingesetzt werden. In einer prospektiven Studie wurde SQUIRREL verwendet, um neue selektive PPARalpha-Agonisten aus einer kommerziellen Moleküldatenbank zu identifizieren. Die Software lieferte eine potente Substanz (EC50 = 44 nM) mit über 100facher Selektivität gegenüber PPARgamma. In einer zweiten Studie wurde eine Leitstruktur de novo generiert und synthetisiert. Als Ausgangstruktur diente der bekannte PPARalpha-Agonist GW590735. Während des Designvorgangs wurden zwei Teilstrukturen, die für die Aktivität von GW590735 verantwortlich sind, durch bioisostere Gruppen ersetzt, die von SQUIRRELnovo vorgeschlagen wurden. Die neue Leitstruktur aktiviert PPARalpha in einem zellbasierten Reportergen-Testsystem bei einem EC50 von 0.51 µM.
Diese Arbeit beschreibt wie mit physikalischen Methoden die Glukosekonzentration gemessen werden kann. Die Infrarot-Spektroskopie bietet eine Möglichkeit da die Energie der meisten Molekülschwingungen Photonenenergien im infraroten Spektralbereich entspricht. Hier zeigen Glukosemoleküle charakteristische Absorptionsspektren, die mit spektroskopischen Methoden gemessen werden. Um nicht invasiv zu messen, wurde eine photoakustische Messmethode gewählt. Die Grundidee ist, dass die durch Licht angeregten Moleküle ihre Anregungsenergie teilweise in Form von Wärme abgeben. Da die anregende Strahlung intensitätsmoduliert ist, wird auch die Wärmeentwicklung periodisch verlaufen wodurch periodische Volumenänderungen hervorgerufen werden, die eine Druckwelle erzeugen, die sich durch empfindliche Mikrofone oder Schallwandler erfassen lässt. So kann im MIR auf Grund der hohen Spezifizität, der Glukosegehalt mit sehr hoher Genauigkeit bestimmt werden. Die Wellenlänge der Glukoseabsorptionsbanden im MIR Bereich sind im Wesentlichen gekoppelte C=O Streck- und O–H Biegeschwingungen. Im MIR-Bereich zeigen Spektren zwischen 8,3µm bis 11,1µm fünf glukoserelevanten Banden. Der photoakustische Effekt wird durch die Rosencwaig-Gersho Theorie beschrieben. Die Absorption des Lichtes in der Probe bewirkt eine Temperaturerhöhung, die als Wärme an Umgebung abgegeben wird. Da das eingestrahlte Licht gepulst ist, wird auch die Wärme periodisch abgegeben. Durch die Absorption eines Laserpulses in der Haut entsteht ein Temperaturgradient, die abhängig vom Absorptionskoeffizienten und der Glukosekonzentration ist. Der führt zu einer Diffusion von Wärme im Absorptionsvolumen. Die Hautoberfläche und damit eine dünne Luftschicht über der Hautoberfläche werden durch die Diffusionswärme periodisch mit der Modulationsfrequenz der Laser aufgeheizt, was als Druckschwankungen in Messkammer mit Mikrofon detektiert wird. Im Mitteinfrarot geben Quantenkaskadenlaser die beste Lichtquelle, wegen ihre gute Strahlqualität und hohe optische Leistung. Die verwendete photoakustische(PA) Resonanzzelle ist nach dem Prinzip des Helmholtz-Resonators konzipiert. Der Vorteil des Verstärkungsverhaltens einer resonanten PA-Zelle kann unter Umständen durch Verwendung Volumenreduzierten und mit empfindlichen Mikrofonen ausgestatteten nicht-resonanten PA-Zelle erreicht werde. Zum Erfassung der PA Signale wird eine Kombination aus einen Analog-Digital Wandlerkarte verwendet, die eine gemeinsame Zeitbasis mit der synchronen Lasersteuerung und der Datenerfassung liefert und phasenechte Fourieranalyse der photoakustischen Signale ermöglicht. Es wurde ein Modellsystem entwickelt um photoakustischen Glukosemessungen in vitro zu testen. Dieses „Phantommodell“ besteht aus einer dünnen Polymermembran befestigt in eine Gefäß von nur paar ml Volumen die mit verschiedenen Glukosekonzentrationen gefüllt wurde. Die modulierte Laserstrahlung passiert die Messzelle und dringt durch die Folie in die wässerige Glukoselösung ein. Das Folienmaterial und Dicke wurde so gewählt, dass keineAbsorption im verwendeten MIR-Bereich entsteht. Als Lösung für die jeweiligen Glukosekonzentrationen wurde ein Wasser-Albumin Gemisch verwendet mit einen 10%igen Albuminanteil, die verwendet wurde, um den Proteingehalt der Haut zu imitieren und zu zeigen, dass Eiweiß keinen Störeinfluss im Glukosefingerprintbereich hat. Messungen wurden bei steigenden und fallenden Glukosekonzentration durchgeführt damit gezeigt könnte, dass das Messsignal in der PA- Zelle nicht von der Lufterwärmung in der Zelle stammt, sondern vom PA-Signale der Glukose. Die Glukoseschwankungen in der extrazellulären Flüssigkeit der Epidermis spiegeln die Glukoseschwankungen im Blut gut wider, bei einer Messung am Arm entsteht eine Verzögerung von paar Minuten. Im Daumenballenbereich findet aufgrund der guten Durchblutung ein schneller Austausch der Glukosekonzentration der von uns gemessenen interstitiellen Flüssigkeit mit der Blutzuckerkonzentration statt. Deshalb wurden die in-vivo Messungen am Daumenballen durchgeführt. Das Stratum spinosum ist für uns von Bedeutung, da dies das interstitielle Wasser enthält, in dem der Glukosegehalt mit dem Glukosegehalt im Blut gut übereinstimmt. Die photoakustische Messmethode wird nicht-invasiv durchgeführt. Probanden wird Zucker verabreichet und danach in Abständen von 5 Minuten der Blutzucker konventionell bestimmt und gleichzeitig mittels der photoakustischen Messung am Daumenballen durchgeführt. Mit diesen Daten kann die Korrelation zwischen beiden Methoden bestimmt werden. In vielen in vivo Messreihen zeigen sich bereits in direkter Korrelation zu invasiv genommenen Blutzuckerwerten Korrelationskoeffizienten bis zu R=0,8 und eine damit deutliche Evidenz für einen glukoserelevanten Effekt. Trotz der versprechenden Ergebnisse wird deutlich, dass weitere Entwicklungen notwendig sind, damit das System zu einer direkten Konkurrenz zu der vorhandenen invasiven Meßsystemen werden kann.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der übergeordneten Frage nach dem Einfluss der Multikollinearität bei der Spezifikation und Schätzung von latenten nichtlinearen Effekten in Strukturgleichungsmodellen. Da das Multikollinearitätsproblem in latenten nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen bisher in der Literatur kaum Beachtung gefunden hat, wird als erstes die Frage beantwortet, welche Relevanz das Vorliegen von Multikollinearität in nichtlinearen Strukturgleichungsmodellen hat. Dabei wird aufgezeigt, dass Multikollinearität von Prädiktoren nicht nur bei linearen Strukturgleichungsmodellen ein Problem darstellt, sondern vor allem bei nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen aufgrund des Vorhandenseins nicht-linearer Terme. Da nicht-lineare Terme untereinander in einem höheren Zusammenhang stehen können als lineare Terme eines Strukturmodells, kann es zu Scheineffekten und zu verzerrten Schätzungen der nichtlinearen Effekte kommen. Ein Teststärkeverlust tritt immer ein. Als zweites wird gezeigt, dass die am stärksten vertretene Ansatzklasse zur simultanen Schätzung von Interaktionseffekten und quadratischen Effekten, nämlich die Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze, seit ihrer Erstpublikation durch Kenny und Judd (1984) Spezifikationsfehler aufweist, welche in ähnlicher Form auch in jüngeren Publikationen enthalten sind (z.B. bei Lee, Song & Poon, 2004). Spezifikationsfehler machen die ganze Ansatzklasse für Multikollinearität „anfällig“, so dass es theoretisch zu verzerrten Schätzungen oder Scheineffekten kommen muss. Es wird gezeigt, wie man die Spezifikationsfehler korrigieren kann, d.h. wie man die bestehenden Ansätze erweitern muss. Da die latente Prädiktorkorrelation Bestandteil der Spezifikationsfehler ist, stellt sich die Frage, wie groß die Verzerrungen sind, die sich bei der Anwendung der (unkorrigierten) Produkt-Indikator-Ansätze ergeben, wenn die Multikollinearität steigt. Um diese Frage zu beantworten, wird eine Simulationsstudie durchgeführt. Sie zeigt, dass der Zwei-Stufen-Ansatz von Ping (1996) verzerrte Schätzungen der nicht-linearen Effekte produziert. Dieser Ansatz ist ein Vertreter der Produkt-Indikator-Ansätze und enthält die besagten Spezifikationsfehler. In der Simulationsstudie wird außerdem gezeigt, dass die korrekte Erweiterung des Ansatzes von Jöreskog und Yang (1996) zu erwartungstreuen Schätzungen führt. Als drittes wird der Frage nachgegangen werden, welche theoretischen und empirischen Unterschiede zwischen den neuen verteilungsanalytischen Ansätzen LMS (Klein & Moosbrugger, 2000) und QML (Klein & Muthén, 2007), einerseits, und den klassischen Produkt-Indikator-Ansätzen, andererseits, zu erwarten sind. Dazu werden die theoretischen Eigenschaften der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, untereinander und mit der Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze verglichen. Ihre theoretischen Eigenschaften werden beim Vorliegen von Multikollinearität betrachtet. Illustriert werden die theoretischen Unterschiede anhand einer Simulationsstudie, die die Ansätze hinsichtlich ihrer Schätzeigenschaften bei steigender Multikollinearität miteinander vergleicht. In der Simulationsstudie werden die theoretisch herausgearbeiteten Vorteile der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, bestätigt. In der Zusammenschau der theoretischen Überlegungen und der Ergebnisse aus den Simulationsstudien zeigt sich, dass Multikollinearität für alle Ansätze zur simultanen Schätzung multipler nicht-linearer Effekte eine Herausforderung ist. Die forschungspraktische und inhaltliche Relevanz des Multikollinearitätsproblems wird anhand eines Beispiels veranschaulicht. Für in jüngster Zeit diskutierte komplexere Modelle (z.B. moderierte Mediatormodelle) wird Multikollinearität ein Kernproblem sein, dem sich alle Ansätze werden stellen müssen oder für das neue Ansätze entwickelt werden müssen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der übergeordneten Frage nach dem Einfluss der Multikollinearität bei der Spezifikation und Schätzung von latenten nichtlinearen Effekten in Strukturgleichungsmodellen. Da das Multikollinearitätsproblem in latenten nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen bisher in der Literatur kaum Beachtung gefunden hat, wird als erstes die Frage beantwortet, welche Relevanz das Vorliegen von Multikollinearität in nichtlinearen Strukturgleichungsmodellen hat. Dabei wird aufgezeigt, dass Multikollinearität von Prädiktoren nicht nur bei linearen Strukturgleichungsmodellen ein Problem darstellt, sondern vor allem bei nicht-linearen Strukturgleichungsmodellen aufgrund des Vorhandenseins nicht-linearer Terme. Da nicht-lineare Terme untereinander in einem höheren Zusammenhang stehen können als lineare Terme eines Strukturmodells, kann es zu Scheineffekten und zu verzerrten Schätzungen der nichtlinearen Effekte kommen. Ein Teststärkeverlust tritt immer ein. Als zweites wird gezeigt, dass die am stärksten vertretene Ansatzklasse zur simultanen Schätzung von Interaktionseffekten und quadratischen Effekten, nämlich die Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze, seit ihrer Erstpublikation durch Kenny und Judd (1984) Spezifikationsfehler aufweist, welche in ähnlicher Form auch in jüngeren Publikationen enthalten sind (z.B. bei Lee, Song & Poon, 2004). Spezifikationsfehler machen die ganze Ansatzklasse für Multikollinearität „anfällig“, so dass es theoretisch zu verzerrten Schätzungen oder Scheineffekten kommen muss. Es wird gezeigt, wie man die Spezifikationsfehler korrigieren kann, d.h. wie man die bestehenden Ansätze erweitern muss. Da die latente Prädiktorkorrelation Bestandteil der Spezifikationsfehler ist, stellt sich die Frage, wie groß die Verzerrungen sind, die sich bei der Anwendung der (unkorrigierten) Produkt-Indikator-Ansätze ergeben, wenn die Multikollinearität steigt. Um diese Frage zu beantworten, wird eine Simulationsstudie durchgeführt. Sie zeigt, dass der Zwei-Stufen-Ansatz von Ping (1996) verzerrte Schätzungen der nicht-linearen Effekte produziert. Dieser Ansatz ist ein Vertreter der Produkt-Indikator-Ansätze und enthält die besagten Spezifikationsfehler. In der Simulationsstudie wird außerdem gezeigt, dass die korrekte Erweiterung des Ansatzes von Jöreskog und Yang (1996) zu erwartungstreuen Schätzungen führt. Als drittes wird der Frage nachgegangen werden, welche theoretischen und empirischen Unterschiede zwischen den neuen verteilungsanalytischen Ansätzen LMS (Klein & Moosbrugger, 2000) und QML (Klein & Muthén, 2007), einerseits, und den klassischen Produkt-Indikator-Ansätzen, andererseits, zu erwarten sind. Dazu werden die theoretischen Eigenschaften der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, untereinander und mit der Klasse der Produkt-Indikator-Ansätze verglichen. Ihre theoretischen Eigenschaften werden beim Vorliegen von Multikollinearität betrachtet. Illustriert werden die theoretischen Unterschiede anhand einer Simulationsstudie, die die Ansätze hinsichtlich ihrer Schätzeigenschaften bei steigender Multikollinearität miteinander vergleicht. In der Simulationsstudie werden die theoretisch herausgearbeiteten Vorteile der verteilungsanalytischen Verfahren, LMS und QML, bestätigt. In der Zusammenschau der theoretischen Überlegungen und der Ergebnisse aus den Simulationsstudien zeigt sich, dass Multikollinearität für alle Ansätze zur simultanen Schätzung multipler nicht-linearer Effekte eine Herausforderung ist. Die forschungspraktische und inhaltliche Relevanz des Multikollinearitätsproblems wird anhand eines Beispiels veranschaulicht. Für in jüngster Zeit diskutierte komplexere Modelle (z.B. moderierte Mediatormodelle) wird Multikollinearität ein Kernproblem sein, dem sich alle Ansätze werden stellen müssen oder für das neue Ansätze entwickelt werden müssen.
Untersuchung möglicher Wege zur Präparation von Nioboxynitriden mittels thermischer Kurzzeitprozesse
(2008)
In dieser Arbeit wurden mögliche Wege zur Präparation von Nioboxynitriden mittels thermischer Kurzzeitprozesse (Rapid Thermal Processing (RTP)) in dünnen Metallfilmen untersucht. Die dafür verwendeten Nb-Filme wurden mittels Magnetronsputtern auf ein thermisch oxidiertes Siliziumsubstrat (SiO2/Si-Substrat) aufgebracht. Die SiO2-Schicht hatte eine Dicke von 100 nm und soll die unerwünschte Reaktion zwischen Si und Nb vermeiden, welche zur Bildung von Niobsiliziden bei der RTP-Temperung führen kann. Um Nioboxynitride zu präparieren wurden Nb-Filme in mehreren Schritten mittels RTP behandelt. Durch die Variation der Ansatzreihenfolge (Oxidation und Nitridierung), der Reaktionsgase (O2, N2, NH3), der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit sowie der Schichtdicke der Proben wurde die Möglichkeit der Bildung von Nioboxynitriden untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Bildung von Nioboxynitriden bei der Nitridierung der Nb2O5-Filme in Ammoniak erfolgt. Die Nb2O5-Filme wurden durch die Oxidation der as-deposited Nb-Filme im molekularem Sauerstoff bei 450 °C (nach 5 min Oxidation) bzw. bei 500 °C (nach 1 min Oxidation) hergestellt. Die gebildete Nb2O5-Phase wurde dem orthorhombischen beta-Nb2O5 zugeordnet. Die Oberfläche der Nb2O5-Filme zeigte Rissbildung sowie sichtbare Delamination bzw. Ablösung der Nb-Filme vom Substrat. Dies wird durch das Stressaufkommen im Film bei der direkten Oxidation des as-deposited Films im O2-Strom erklärt. Das Stressaufkommen wird durch eine starke Ausdehnung des Kristallgitters von Niob bei der Bildung des Nb2O5 sowie durch eine hohe Oxidationsrate des as-deposited Nb-Films in O2 hervorgerufen. Das Herabsetzen der Oxidationsgeschwindigkeit verringerte den Stress zwischen dem Metall und Niobpentoxid und verbesserte die Oberflächenqualität des Films nach der Temperung. Eine Herabsetzung der Reaktionsgeschwindigkeit wurde durch die Änderung der Ansatzreihenfolge erreicht. Die Oxidation der vorher nitridierten Nb-Filme führte zu einer langsameren Bildung des Nb2O5 im Vergleich zu den Filmen, die einer direkten Oxidation im O2-Strom ausgesetzt wurden. Dies wurde durch die Barrierefunktion der bei der Nitridierung gebildeten Niobnitride gegen den eindiffundierenden Sauerstoff hervorgerufen. Bei der Oxidation wurde die Diffusion des Sauerstoffes im nitridierten Film durch den Stickstoff gehemmt, was zu einer Abnahme der Oxidationsgeschwindigkeit und somit zu einer langsameren Bildung des Nb2O5 führte. Die Oxidation der zuvor nitridierten Filme führte zu wesentlich niedrigerem Stress zwischen dem Niob und den gebildeten Oxidphasen als zwischen dem Niob und dem Niobpentoxid bei der direkten Oxidation des Niobs in molekularem Sauerstoff. Die weitere Nitridierung der Filme, bei denen bei der Oxidation der bereits nitridierten Filme die Bildung nur einer Nb2O5-Phase erfolgte, führte zur Bildung von zwei Phasen: Nb4N3 und NbxNyOz. Die Zusammensetzung des gebildeten Nioboxynitrides entspricht am wahrscheinlichsten einer Zusammensetzung von NbN0.6O0.2. Sowohl die 200 als auch 500 nm-Filme zeigten nach der dreifachen Temperung eine hohe Porosität. Die hohe Porosität der Probe wurde durch Gasbildung und -diffusion (H2, H2O) im Innern des Films bei der Temperung des Nb2O5-Films in NH3 verursacht. Die EFTEM/EELS-Untersuchungen zeigten, dass sich beim dünnen 200 nm-Film zwei ausgeprägte Zonen (an der Oberfläche – Nb4N3, im Bulk bzw. am Interface – NbxNyOz) gebildet haben. Beim 500 nm-Film zeigte sich, dass die stickstoffhaltigen sowie stickstoff- und sauerstoffhaltigen Zonen, welche entsprechend Nb4N3 und NbxNyOz zugeordnet wurden, im ganzen Film ziemlich gleichmäßig verteilt sind. Ein Hinweis auf die Bildung eines Nioboxynitrides durch die Nitridierung der unvollständig oxidierten Nb-Filme im molekularen Stickstoff wurde nicht gefunden. Bei diesen Temperungen erfolgte die Bildung von unterschiedlichen Oxid- und Nitridphasen. Es wurde festgestellt, dass die Oxidation sowie die Nitridierung der Nb-Filme zu einem texturierten Wachstum der gebildeten Phasen führten. Die SiO2-Schicht auf dem (100)-orientierten Silizium wirkte sich auf das Schichtwachstum des auf das Silizium aufgebrachten Niobs aus und beeinflusste die Kristallstruktur der entstandenen Nb-Schicht und der bei den RTP-Temperungen gebildeten Phasen. Bei dünnen Schichten, wirkt sich dieser Effekt stärker aus, da der Einfluss des Substrates mit wachsender Schichtdicke abnimmt. Die bei der Oxidation gebildeten Nioboxide stellten eine starke Diffusionsbarriere für den bei der Nitridierung eindiffundierenden Stickstoff dar, was zur Aufstauung von Stickstoff in den an der Oberfläche liegenden Filmschichten führte. Die Analyse der erhaltenen SIMS-Daten zeigte, dass bei der Nitridierung der bereits oxidierten Filme die Diffusion des Stickstoffes zwei gleichzeitig ablaufende Prozesse verursacht. Von einer Seite verdrängt der eindiffundierende Stickstoff den Sauerstoff aus dem Film. Andererseits führt die Diffusion des Stickstoffes aufgrund des Schneepflug-Effekts zur Aufstauung des Sauerstoffes in den tiefliegenden Bereichen des Films. Gleichartige Diffusionsprozesse wurden bei der Oxidation der bereits nitridierten Filme beobachtet. Die Nioboxide, welche am Interfacebereich detektiert wurden, bildeten sich durch die Reaktion zwischen Niob und dem aus der SiO2-Schicht ausdiffundierenden Sauerstoff. Die Gegenwart der schon vorhandenen Nioboxide hemmte allerdings die Ausdiffusion des Sauerstoffes aus der SiO2-Schicht des Substrates im Vergleich zu den unoxidierten Filmen.
Diese Arbeit hat sich der Aufgabe verschrieben, die Bearbeitung des Phänomens 'Scham' in den zwei jüngsten Romanen von Wilhelm Genazino zu untersuchen. Dass 'Scham' ein zentrales Thema bei Genazino ist, zeigt sich allein am quantitativen Vorkommen von Schamsituationen in seinen Texten. Ziel dieser Arbeit ist zum Einen eine interdisziplinäre Analyse unter Einbeziehung psychologischer, soziologischer und philosophischer Fachliteratur zum Schamaffekt. Zum Anderen wird eine literaturwissenschaftlich fundierte Interpretation der Scham-Thematik als zentrales Motiv der Genazino'schen Texte angestrebt. Genazinos Werk, zumal das jüngere, gilt noch nahezu als Tabula rasa, was den Stand der Sekundärliteratur betrifft. So wird mit dieser Arbeit selbstverständlich auch bezweckt, ein kleines Stück zur literaturwissenschaftlichen Erforschung des Autors Genazino beizutragen.
In 1912 and 1913, the Neohellenic theatre festivals of the experimental stage in Hellerau become a meeting point of the Europeen avant-gardes. The musical stage reform of Appia and Jaques-Dalcroze was a decisive for the evolution of modern drama and dance. It is, however, hardly compatible with conservative concepts of poetry, which is shown by Claudels production of his mystery play Verkündigung (L' Annonce faite à Marie) in Hellerau and by Rilke's criticism.
1.) Die A1AO-ATP-Synthase wurde aus Membranen von P. furiosus unter Erhalt der Struktur isoliert. Das Enzym wurde durch PEG-Fällung, Dichtegradientenzentrifugation, Anionenaustausch-Chromatographie und Gelfiltration zur Homogenität gereinigt. 2.) Die neun aus dem Gencluster vorhergesagten Untereinheiten konnten durch Maldi-TOF-Analysen oder MS/MS identifiziert werden. Die molekulare Masse der A1AO-ATP-Synthase wurde durch LILBID-Analysen zu 730+/-10 kDa bestimmt. 3.) Die funktionelle Kopplung der A1- und AO-Domäne wurde durch Studien mit dem Inhibitor DCCD und TBT nachgewiesen. Weitere ATP-Synthase spezifische Inhibitoren wie DES, Dienestrol und Hexestrol waren in der Lage, das Enzym zu inhibieren. Die I50-Werte betrugen für DES 0,36 mM, für Dienestrol 0,52 mM und für Hexestrol 0,59 mM. 4.) Die ATPase-Aktivität war bei 100°C und pH 6 optimal. Das Enzym hydrolysierte Mg-ATP als bevorzugtes Substrat mit einer maximalen Geschwindigkeit von 1,7 U/mg und einem KM von 0,63 mM. 5.) Die ATPase-Aktivität war Na+-abhängig. Der KM-Wert betrug 0,6 mM. Li+ konnte Na+ substituieren, K+ war dazu nicht in der Lage. Die Wirkung des Inhibitors DCCD (I50 100 μM) konnte durch Zugabe von 5 mM NaCl bis zu einer Konzentration von 0,25 mM aufgehoben werden. Dies war der erste Nachweis einer Na+-abhängigen A1AO-ATP-Synthase. 6.) Das für die c-Untereinheit kodierende Gen wurde aus chromosomaler DNA amplifiziert und sequenziert. Die Genverdopplung konnte bestätigt werden, ebenso die Vorhersage nur einer Ionenbindestelle (Helix 4). Durch LILBIDAnalysen wurde eine Verdopplung der c-Untereinheit aufgrund der molekularen Masse (15,8 kDa) im gereinigten Komplex nachgewiesen. 7.) Die Bildrekonstruktion aus 7400 Einzelbildern zeigte einen Komplex aus zwei Domänen, die durch einen zentralen und zwei periphere Stiele miteinander verbunden sind. Ausgehend von den Summenbildern wurde erstmals eine D-Rekonstruktonsmappe einer A1AO-ATP-Synthase generiert, mit einer Auflösung von 23 Å. In diese 3D-Rekonstruktionsmappe wurden Untereinheiten gelöster Struktur modelliert. Mit Hilfe dieser Daten konnte die voraussichtliche Stöchiometrie der A1AO-ATP-Synthase von P. furiosus zu A3B3CDFE2H2ac10 bestimmt werden. 8.) Durch LILBID-Analysen mit erhöhter Laserintensität wurde ein Subkomplex mit einer molekularen Masse von 233-236 kDa detektiert. Biochemische Daten weisen auf einen Komplex aus einer Kopie der Untereinheit a und 10 Kopien der Untereinheit c hin. Zusammen mit der 3D-Rekonstruktion wurden unabhängige Evidenzien für einen c-Ring bestehend aus 10 Kopien des Monomers mit je 4 transmembranenen Helices und nur einer Ionenbindestelle erhalten. Dies würde eine Na+/ATP-Stöchiometrie von 3,3 ergeben und erklären, warum die A1AO-ATP-Synthase von P. furiosus trotz der V-Typ artigen c-Untereinheit ATP synthetisiert. 9.) Mit dem gereinigten Enyzm wurde eine 3D-Kristallisation durchgeführt. Die resultierenden Kristalle hatten tetraedrische Gestalt, waren 10 x 5 nm groß und wuchsen über einen Zeitraum von 30 Tagen. Die Kristalle beugten Röntgenstrahlen bis zu einer Auflösung von 15 Å. 10.) Zum Nachweis einer möglichen Na+-Abhängigkeit der ATP-Synthase von M. jannaschii wurde ein Na+-armer Puffer mit Sulfit hergestellt, da bereits eine Sulfitabhängigkeit der ATPase-Aktivität nachgewiesen wurde. Es konnte für die A1AO-ATP-Synthase keine Na+-Abhängigkeit der ATPase- Aktivität zwischen 0,07-400 mM nachgewiesen werden. 11.) Ein Subkomplex konnte durch mehrmaliges Auftauen und Einfrieren der A1AO-ATP-Synthase-haltigen Proteinlösung erhalten werden. Der Komplex enthielt die Untereinheiten ABFDacx. Die Untereinheiten C, E und H fehlten dem Komplex, was zu einem Zerfall in hydrophile und hydrophobe Domäne während der Präparation führte. Es konnten in der elektronenmikroskopischen Untersuchung nur Kopfteile detektiert werden. 12.) Die heterolog produzierte A1AO-ATP-Synthase aus M. mazei Gö1 wurde durch das Detergenz Dodecylmaltosid am besten aus der Cytoplasmamembran von E. coli solubilisiert. 13.) TBT ist ein potenter Inhibitor der heterolog produzierten A1AO-ATP-Synthase (I50=60 μM). Der Wirkort konnte durch Vergleichsmessung mit der heterolog produzierten A1-Domäne identifiziert werden. TBT interagiert mit der AODomäne archäeller ATP-Synthasen und ist daher geeignet, die Kopplung der heterolog produzierten A1AO-ATP-Synthase nachzuweisen.
Die folgende Arbeit thematisiert die Übungsstätten – Palaistren und Gymnasien – der archaischen und frühklassischen Zeit in Griechenland. Dabei soll untersucht werden, auf welche Weise und vor allem in welchem örtlichen und architektonischen Rahmen das sportliche Training in der Antike vor sich gegangen sein könnte. An dieser Stelle steht der Versuch, einen Beitrag zu der Diskussion über den Beginn von Palaistra und Gymnasion als architektonisch definierte Bereiche zu erbringen. Die Frage nach den Anfängen der griechischen Sportanlagen als baulich fassbare Einrichtungen ist in der Forschung umstritten und noch nicht eindeutig geklärt. Allgemein wird angenommen, dass zumindest noch zur Zeit Homers keine Gebäude für sportliche Betätigungen existierten. Es wird vermutet, dass in archaischer und auch noch in frühklassischer Zeit ein freies Areal ausreichte, um sich im sportlichen Wettkampf miteinander zu messen. Wann nun das Bedürfnis nach fest begrenzten und somit architektonisch definierten Bereichen für Sport und vor allem das Training aufkamen bzw. wann diese entstanden sind, konnte aufgrund einer Diskrepanz in der Quellenlage bisher nicht eindeutig geklärt werden. So stammen die frühesten Baubefunde der Sportplätze einerseits und deren früheste Erwähnungen in den Schriftquellen andererseits nicht aus der gleichen Zeit. Während die älteste, im archäologischen Befund greifbare und mit großer Zuverlässigkeit datierbare Palaistra durch die Anlage in Delphi in das 3. Viertel des 4. Jhs. v. Chr. eingeordnet werden kann, gehen die frühesten schriftlichen Überlieferungen solcher Einrichtungen bis ins 6. Jh. v. Chr. zurück.
Basierend auf dem kognitiv-motivationalen Prozessmodell von Vollmeyer und Rheinberg (1998) werden zwei Studien vorgestellt, die sich mit dem selbst regulierten Lernen mit Multimedia im Physikunterricht beschäftigen. Das kognitiv-motivationale Prozessmodell beschreibt, wie die Eingangsmotivation über Mediatorvariablen auf die Leistung, in diesem Fall den Wissenserwerb, wirkt. Wie in früheren Studien gezeigt werden konnte, besteht die Eingangsmotivation aus vier voneinander unabhängigen Faktoren: Herausforderung, Interesse, Erfolgswahrscheinlichkeit und Misserfolgsbefürchtung. Als Mediatorvariablen wurden in beiden Studien die von Schülern verwendeten Strategien, der motivationale Zustand während des Lernens und der funktionale Zustand während des Lernens angenommen. Bei den Strategien handelt es sich genauer gesagt um das beobachtbare Verhalten der Schülers während des Lernens. Mit Motivationalem Zustand sind die gleichen Faktoren wie bei der Eingangsmotivation gemeint, nur dass jetzt die Lerner schon Erfahrung mit der Aufgabe haben. Der funktionale Zustand gibt an, wie sehr ein Lerner auf die Aufgabe konzentriert ist. Ein Konstrukt, das diesen Zustand gut beschreibt, ist Csikszentmihalyis Flow. Ziel der Pilotstudie war es, das Lernen im Schulalltag mit einem Physikprogramm am Computer zu untersuchen. Dazu wurden folgende Hypothesen aufgestellt: 1) Die Eingangsmotivation wirkt auf die Mediatoren. 2) Die Mediatoren wirken auf die Leistung. 3) Die Eingangsmotivation wirkt auf die Mediatoren und diese wiederum auf die Leistung (Prüfung des Prozessmodells). 4) Es gibt Geschlechtsunterschiede bei den Variablen: Eingangsmotivation, hier insbesonders beim Interesse, den Mediatoren und der Leistung. Schüler sollten bei allen Variablen besser abschneiden. In der Pilotstudie hatten 32 SchülerInnen einer 11. Klasse 30 Minuten Zeit, sich ein Physiklernprogramm zum Thema Drehmomente (Wünscher & Ehmke, IPN Kiel, 2002) selbständig zu erarbeiten. Neben der Eingangsmotivation vor Beginn des Lernens (FAM, Rheinberg, Vollmeyer & Burns, 2001) wurde die Motivation und Flow während des Lernens gemessen (FKS; Rheinberg, Vollmeyer & Engeser, 2003; 8 Items aus dem FAM). Die Vorgehensweise am PC wurde mit Hilfe eines Videoüberwachungsprogramms (ScreenVirtuoso) und eines Monitoringprogramms (StatWin) aufgezeichnet. Indikatoren für das Lernen waren die im Anschluss an die Bearbeitung des Lernprogramms in einem Lernfragebogen zu der Lerneinheit erzielte Punktzahl. Als Kontrollvariable wurde zu Beginn das Vorwissen erfasst. Indikatoren für die Strategien waren a) die Schnelligkeit der Bearbeitung (Anzahl der bearbeiteten Abschnitte und Bearbeitungszeit der einzelnen Abschnitte), b) die Aktivität (Mausklicks) und c) die Verwendung der Animationen (Schnelligkeit des Auffindens, Anzahl, Länge und Art und Weise der Nutzung). Die Hypothesen konnten bestätigt werden. Das kognitiv-motivationale Prozessmodell konnte in den meisten Teilen bestätigt werden: Die Eingangsmotivation, vor allem das Interesse, wirkt über Mediatoren, hier besonders über die verwendeten Strategien, auf die Leistung. Die Geschlechtsunterschiede beim Lernen mit einem Physikprogramm am PC (in der Eingangsmotivation, den Vorgehensweisen, und der gezeigten Leistung) waren stärker als erwartet zu Gunsten der Schüler. Die Geschlechtsunterschiede waren bei allen Variablen signifikant. Damit Schülerinnen in dem untersuchten Bereich zukünftig bessere Ergebnisse erzielen, könnte es hilfreich sein, ihr situationales Interesse und die Erfolgszuversicht zu erhöhen. In der Hauptstudie wurde daher der Versuch gemacht, durch eine Veränderung der Instruktion die Motivation, besonders die der Schülerinnen, beim Arbeiten mit einem Physiklernprogramm zu steigern. Hier sollten besonders zwei Faktoren der Eingangsmotivation wichtig sein. Wenn es eine Rolle spielt, für wie fähig sich ein Schüler hält, dann müsste es möglich sein, durch entsprechende Instruktionen die Erfolgswahrscheinlichkeit zu stärken und damit das Lernergebnis zu verbessern. Dies erschien im Hinblick auf die schlechte Erfolgswahrscheinlichkeit der Schülerinnen in der Pilotstudie geboten. Weiterhin wurde der Einfluss, den das Interesse auf die Leistung hat, diskutiert und entsprechend in der Hauptstudie versucht, das Interesse der Schüler zu steigern. Die Hypothesen lauteten: 1) Bei den Experimentalgruppen wird durch die Instruktion die Eingangsmotivation verändert. 2) Da der Einfluss von Vorwissen nicht auszuschließen ist, wird es kontrolliert. Es wird erwartet, dass das Vorwissen mit der Leistung signifikant korreliert. Bei den Experimentalgruppen wird mehr Vorwissen aktiviert als bei der Kontrollgruppe. 3) Durch die Manipulation sollen sich auch die Mediatoren des Lernprozesses verändern. 4) Die Leistung soll sich in Abhängigkeit von der Instruktion in den Experimentalgruppen verbessern. Der Versuchsablauf blieb im Wesentlichen unverändert. In einem 3 x 2 Design wurden 60 Schüler (30 weiblich, 30 männlich) aus der Klassenstufe 11 getestet. Es gab eine Instruktion, worin die Schülerinnen über die Bedrohung durch Geschlechtsrollenstereotype informiert wurden und gebeten wurden, dagegen an zu arbeiten. In einer zweiten Experimentalgruppe sollte das Interesse aller Probanden erhöht werden. Die Ergebnisse waren weitgehend hypothesenkonform. Es konnte gezeigt werden, dass sich mittels der Instruktion die Eingangsmotivation verbesserte und sich dadurch auch Flow-Erleben und Motivation während des Lernens erhöhten, wodurch eine bessere Leistung zustande kommen konnte. Dies ist ein Ergebnis, das für den Schulalltag von Schülern und Lehrern berücksichtigt und umgesetzt werden sollte. Lehrer sollten Schülerinnen in mathematisch-naturwissenschaftlichen Fächern auf das Geschlechtsrollenstereotyp aufmerksam machen, da dies zu besseren Strategien und Leistungen bei deren Lernen führt. Sie sollten überdies das Interesse der Schülerinnen wecken, durch Betonung der persönlichen Relevanz des Themas ebenso wie durch noch zu untersuchende andere, Interesse besser weckende Instruktionen. Allerdings war in der Hauptstudie das Interesse in der Interessegruppe nicht wie erwartet gestiegen, dagegen veränderten sich andere Faktoren der Eingangsmotivation. Die Schüler hielten einen Erfolg für wahrscheinlicher, die Schülerinnen waren ängstlicher. Dennoch verhielten sich die Schülerinnen dieser Gruppe strategisch besser und erzielten auch bessere Leistungen. Die Schüler hatten ein höheres Flow-Erleben, erzielten aber keine besseren Leistungen. In der Stereotypgruppe gab es ebenfalls signifikante Verbesserungen bei allen Prozessvariablen bei den Schülerinnen. Sie hatten erwartungsgemäß eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit, zeigten bessere Lernstrategien und erzielten bessere Leistungen als die Schülerinnen der Kontrollgruppe. Während in der Kontrollgruppe fast alle Geschlechtsunterschiede der Pilotstudie repliziert wurden, gab es in den Experimentalgruppen keine Geschlechtsunterschiede mehr. Insbesondere die Schülerinnen hatten von der Manipulation profitiert. Die Gründe für die Veränderungen in den Experimentalgruppen wurden diskutiert und weitere Forschungsansätze aufgeführt. Erfreulich ist, dass im Schulalltag beim Lernen mit einem Computerprogramm Flow-Erleben erzeugt werden konnte. Ebenfalls erfreulich ist, dass der Benachteiligung von Schülerinnen beim Lernen mit Physikprogrammen wirksam begegnet werden konnte. Der Lernprozess konnte ein weiteres Stück im Schulalltag erforscht werden und mit Hilfe von Monitoringprogrammen konnten objektive Indikatoren für das Vorgehen bzw. die Strategien von Schülern beim Lernen am Computer bestimmt werden. Als günstiger Strategieindikator erwies sich vor allem die Länge und Güte der Nutzung von Animationen. Das kognitiv-motivationale Prozessmodell konnte erneut bestätigt werden und sollte in weiteren Forschungen als theoretischer Hintergrund herangezogen werden.
Die genaueste Darstellung der anatomischen Verhältnisse und pathologischer Veränderungen der Prostata gelingt durch den Einsatz einer Kombination von einer Endorektal und Phased-Array-Oberflächenspule, wie sie auch für die Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Studie verwandt wurde (95; 96). In 70 – 80 % aller Fälle entsteht das Prostatakarzinom in der peripheren Zone (24; 33; 51; 93) und führt in der MRT zu einer charakteristischen Signalabsenkung (24). Prostatakarzinomherde von weniger als 4 mm Größe können in der MRT nicht zuverlässig erkannt werden (83), und andere Krankheitsprozesse können prostatakarzinom-ähnliche Veränderungen in der peripheren Zone hervorrufen, da sie ebenfalls zu Signalabsenkungen führen (42). In diesem Zusammenhang ist die chronische granulomatöse Prostatitis ebenso zu nennen wie BPH-Knoten in der periphere Zone oder eingeblutete bzw. narbig veränderte Bezirke bei Zustand nach Prostatabiopsie (24; 33; 42; 93). Außer in Fällen mit eindeutiger makroskopischer Kapselüberschreitung, die in der MRT relativ sicher identifiziert werden kann, bleibt die Interpretation einer signalabgesenkten Läsion in der peripheren Zone in gewissem Maße subjektiv. Ein exaktes Staging des Prostatakarzinoms ist für eine Therapieentscheidung unerlässlich, da davon abhängt, ob eine kurative radikale Prostatektomie durchgeführt werden kann oder nicht. Die Diagnose eines Prostatakarzinoms wird nach wie vor am einfachsten und kosteneffektivsten durch die Kombination von Messung des Serumwertes des Prostata-spezifischen Antigens (PSA), digitaler rektaler Untersuchung (DRE) und durch transrektalen Ultraschall (TRUS) gesteuerter Biopsie gestellt (69). Mithilfe der histologischen Untersuchung von Biopsiematerial kann sowohl die Ausdehnung des neoplastischen Prozesses als auch der Malignitätsgrad des Karzinoms durch Ermittlung des so genannten Gleason-Scores abgeschätzt werden. Im Gegensatz zu diesen klaren diagnostischen Richtlinien wird die Auswahl des Therapieverfahrens nach wie vor kontrovers diskutiert, da die Erkrankung einen langsamen, subklinischen Verlauf nehmen kann und weil keine eindeutigen Richtlinien über das dem jeweiligen Karzinomstadium angemessene Therapieverfahren existieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TRUS mit Biopsieentnahme eine Hauptrolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms spielt, beim lokalen Staging jedoch die MRT einen entscheidenden Beitrag zur Beantwortung der Frage leisten kann, ob ein Karzinom auf die Prostata beschränkt ist oder die Organgrenzen bereits überschritten hat. Das weitere Schicksal von Patienten mit unklarem klinischen Befund kann also wesentlich vom korrekten und rechtzeitigen Einsatz der Magnetresonanztomografie abhängen, die beim Staging des Prostatakarzinoms die höchste Genauigkeit aller Untersuchungsmodalitäten bietet, wenn sie mit hoher Bildqualität durchgeführt wird und die Befundung der Bilder durch einen erfahrenen Radiologen erfolgt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden die MRT-Bilder von 81 Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom vor einer radikalen Prostatektomie retrospektiv analysiert. Bei den MRT-Bildern, die in dieser Arbeit analysiert wurden, handelte sich um die T2-gewichtete MRT-Bilder. Auf T2-gewichteten Bildern zeigt die periphere Zone ein homogen helles Signal, das mit der dünnen außen liegenden signalarmen Prostatakapsel kontrastiert. Nach innen ist eine Abgrenzung zur in gemischter Signalintensität dargestellten Pseudokapsel, der zentralen Zone und der Übergangszone möglich (33; 36; 56). Diese T2-gewichteten MRT-Bilder wurden anhand folgender MRT-Kriterien analysiert: * Obliteration des rektoprostatischen Winkels * Irregulär konturierte Kapsel * Großflächiger Kontakt des Tumors zur Prostatakapsel * Asymmetrische Darstellung des neurovaskulären Bündels Bereits in vorhergehenden Studien wurden diese MRT-Kriterien von verschiedenen Autoren untersucht, wie z. B. von Yu et al (95). In dieser Studie wurden die Obliteration des rektoprostatischen Winkels und die Asymmetrie des neurovaskulären Bündels als diejenigen Parameter identifiziert, die die größte Aussagekraft für ein extrakapsuläres Wachstum besitzen. Bei allen Patienten wurden zusätzlich die klinischen Parameter „ präoperativer PSAWert “ und „bioptischer Gleason-Score“ telefonisch von den überweisenden Urologen ermittelt und in die Gesamtanalyse mit einbezogen. Mittels ROC-Analysen wurden optimale Grenzwerte des bioptischen Gleason-Scores und des präoperativen PSA-Wertes zur Unterscheidung eines T3 von einem T2-Tumor ermittelt. Durch Berechnung einer vorwärts gerichteten logistischen Regression wurden dann diejenigen Parameter ermittelt, die einen signifikant unabhängigen Beitrag zur Vorhersage des Tumorstadiums leisten. Als Resultat unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass die "Obliteration des rektoprostatischen Winkels" als radiologischer Parameter und "ein bioptischer Gleason-Score" von größer oder gleich 7 signifikant unabhängige Prädiktoren eines kapsel-überschreitenden Wachstums vom Prostatakarzinom darstellen. Die übrigen von uns analysierten Parameter leisteten darüber hinaus keinen weiteren Beitrag zum präoperativen Staging. Aufgrund des Ergebnisses der vorliegenden Arbeit ist es in Zukunft möglich, das MRT-basierte Staging des Prostatakarzinoms zu standardisieren und somit robuster zu gestalten. Aufgrund der reduzierten Parameter ergibt sich zudem eine erhebliche Vereinfachung der Bildanalyse.
S1P ist ein bioaktives Lipid, welches die Migration und Proliferation von Endothelzellen durch die Aktivierung des S1P-Rezeptors (EDG-Rezeptor) mit beeinflusst. Auch bei der SDF-1 induzierten Migration und beim Knochenmarkshoming von CD34+ Zellen spielt S1P eine Rolle. FTY720 ist ein synthetisches Analogon von S1P. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass endotheliale Progenitor Zellen (EPCs), gewonnen aus Patienten mit einer vorbestehenden KHK, durch Inkubation von S1P oder FTY720, verbesserte Neovaskularisation in der hinterlaufischämischen, athymischen Nacktmaus zeigen. Demgegenüber war die endogene Neovaskularisationkapazität, bei induzierter Hinterlaufischämie, von Mäusen mit S1P3 -/- stark eingeschränkt im Vergleich zu den Wildtyp-Varianten. Auch vermindert war der Blutfluß von Knochenmarkszellen, gewonnen aus S1P3 -/- Mäusen, transplantiert in hinterlaufischämische, athymische Nacktmäuse. Die Behandlung der KMZs mit S1P-Rezeptor- Agonisten führte zu keiner gesteigerten Erholung des Blutflusses. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass S1P und FTY720 den CXCR4-Rezeptor und JAK2 phosphorylieren. Ebenfalls aktiviert wird die Src-Kinase. Bei Verwendung von Zellen, gewonnen aus CXCR4 +/- Mäusen, zeigt die Inkubation von S1P oder FTY720 keine Verbesserung in der Invasions- und Neovaskularisationskapaziät. Durch Vorinkubation des Src-Kinase-Familien-Inhibitors PP2 konnte aufgezeigt werden, dass die Phosphorylierung von CXCR4 von der Src-Familie abhängig ist. Auch funktionell betrachtet, führt die Vorinkubation von PP2 zu einer ausgeprägten Erniedrigung der Invasionskapazität bei Inkubation mit S1PRezeptoragonisten. In Knochenmarkszellen, gewonnen aus S1P3 -/- Mäusen, kommt es zu keiner Src-Kinase-Phosphorylierung. Auch kommt es in den embryonalen Mausfibroblasten (MEF-Zellen) zu keiner JAK2-Kinase-Phosphorylierung, nach Inkubation von einem S1P-Rezeptoragonisten. Auf diesen Zellen wird kein S1P3-Rezeptor exprimiert, wie FACS-Analysen zeigten. Dies spricht für eine Aktivierung des CXCR4-Rezeptors über den S1P3-Rezeptor. Diese Doktorarbeit zeigt, dass S1P und FTY720 den CXCR4-Signalweg beeinflussen. So könnten sie bei Zelltherapiestudien als pharmakologisches Mittel benutzt werden, um die in ihrer Funktion eingeschränkten EPCs oder KMZs von Patienten mit einer bestehenden KHK zu verbessern.
In dieser retrospektiven Studie wurden 99 Patienten untersucht, die von 1986-1995 an einem periampullären oder Pankreas-Karzinom erkrankt und palliativ und curativ operiert worden waren, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 5 Jahren. Es handelte sich um 59 Männer mit mittlerem Alter von 64 Jahren (39-85 Jahre) und 40 Frauen mit mittlerem Alter von 66 Jahren (40-88 Jahre) in einemVerhältnis von 1,5:1, die in 22 Fällen an einem periampullären Karzinom und in 77 Fällen an einem Pankreas-Karzinom erkrankt waren. 47 Resektionen konnten durchgeführt werden, davon waren 35 (35,3%) als potentiell curativ zu werten. Eine einzige Kausch-Whipple-Operation erfolgte als R2-Resektion bei gleichzeitig vorhandenem Nierenzell-Karzinom. Die mediane Überlebenszeit bei der proximalen Duodenopankreatektomie betrug 22 Monate, die 1-Jahres-Überlebensrate 73 % und die 5- Jahres-Überlebensrate 21,5%. Die Mehrzahl (75%) der Links-Resektionen (9 von 12 Patienten) hatten palliativen Charakter und erreichten eine mediane Überlebenszeit von vier Monaten, die der einer Nicht-Resektion entsprach. Es konnte lediglich eine 1-JahresÜberlebensrate erreicht werden für 19% der Patienten. Für den biliodigestiven Bypass war die 1-Jahres-Überlebensrate 9,5% mit einer maximalen 4- Jahres-Überlebensrate von 3%. Andere palliative Eingriffe wie eine Gastroenterostomie, Jejuno- und Colostomie und Cholecystektomie wiesen eine 1-Jahres-Überlebensrate von 13% auf mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten. Die Morbidität bei Resektionen lag allgemein bei 53,2%, für die Kausch-Whipple-Operationen bei 57,1%, für die Links-Resektion 41,7%, den biliodigestiven Bypass 29,7% und 13,3% für andere palliative Eingriffe. Die Krankenhaus-Mortalität lag für Resektionen insgesamt bei 14,9%, für die Kausch-Whipple-Operation bei 11,4%; die 30-Tage-Letalität lag ebenfalls bei 14,9%. Wenige (n=5) Frühkarzinome, T1N0M0, traten im Stadium I auf und erreichten in unserem Kollektiv nur die 3-Jahres-Überlebensrate und nicht die 5-Jahres-Überlebensrate. Eine gute Überlebensprognose zeigten dagegen curativ operierte Patienten im Stadium II und III. Im Stadium II und III befanden sich die heute noch nach über 10 und 15 Jahren lebenden Patienten mit periampullärem Karzinom. Hier zeigte sich die gute Prognose der periampullären Duodenum-Karzinome vor den Papilla Vateri-, Kopf- und Choledochus-Karzinomen in absteigender Reihenfolge. Diese gute Prognose spiegelte sich in unserer kleinen Fallzahl wieder und wird durch große internationale Studien in ihrer Signifikanz bestätigt. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei curativer Resektion des periampullären Karzinoms betrug 30%, beim Pankreas-Karzinom 18% mit einer Überlebenszeit von 30 versus 16 Monaten. Untersucht wurde darüber hinaus die Gefäß-Resektion und –Rekonstruktion bei vermeintlicher Infiltration unter anderem der Vena portae. Dieser Eingriff wird in manchen Kliniken prophylaktisch unternommen, wobei in den meisten Fällen keine Infiltration vorlag, so auch bei uns. Außerdem wurden bei tumorfreier Resektion Perineuralscheiden-Infiltrationen beschrieben. Diese Patientengruppe wurde auf ihren weiteren Rezidivverlauf und die Überlebenrate hin untersucht. Die Infiltration schien durch erfahrene Chirurgen soweit ausgeräumt worden zu sein, dass sich dies in unserer Studie nicht lebensmindernd auswirkte.
Das Zusammenspiel von Glottis und Vokaltrakt während des passaggio in der männlichen Gesangsstimme
(2008)
Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist für den männlichen Opernsänger entscheidend für das Erreichen der hohen Lage. Die korrekte Ausführung des passaggio, also die Passage der Töne im sensiblen Wechselbereich, in dem der Registerwechsel stattfindet, ist eine der großen Herausforderungen in der Gesangsausbildung. Bei der Lehre zur Ausführung des passaggio sind individuelle Herangehensweisen vorherrschend, meist auf intuitiver Grundlage. Während diese Lehrmethoden für einen großen Teil der Berufssänger erfolgreich sind, zeigt ein anderer Teil der Sänger Stimmermüdung und erhebliche Schwierigkeiten bei der Ausführung dieses Registerwechsels, für deren Therapie ein genaueres Wissen über die physikalischen Grundlagen unbedingt erforderlich ist. Bislang gibt es über die Parameter dieses Registerwechsels nur Studien mit sehr geringer Probandenzahl, es fehlen objektive Kriterien auf einer breiteren Basis. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, hierzu einen Beitrag zu leisten. Es wurden Tonsignale, Elektroglottogramme und ein Äquivalent des subglottischen Drucks bei 11 Opernsängern (4 Tenöre, 4 Baritone und 3 Bässe, im Alter von 28 – 55 Jahren, Median 46 Jahre) aufgezeichnet, die in Tonleitern auf offenen Hinterzungenvokalen den Registerwechsel passierten. Die Tonsignale wurden in Echtzeit Spektralanalyse verarbeitet, der Schlussquotient wurde bestimmt. Die Analyse des Tonsignals zeigt für das Brustregister die Dominanz des zweiten Harmonischen (H2), der durch den ersten Formanten (F1) resoniert wird und des vierten Harmonischen (H4), der durch den zweiten Formanten (F2) resoniert wird. Im passaggio sinkt der Schalldruckpegel von H2, der die Resonanz von F1 verliert, während der dritte Harmonische (H3) die Resonanz durch F2 hinzugewinnt. An diesem Punkt fällt der Schalldruckpegel von H4, der nicht länger von F2 resoniert wird. Bei allen Sängern wird der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister durch charakteristische spektrale Muster gekennzeichnet, die durch bestimmte Veränderungen der Formanten des Vokaltraktes die Schalldruckpegel der Harmonischen beeinflussen. Die Bestimmung des Schlussquotienten zeigt Anstieg, Abfall und eine Mischung von beiden während des Registerwechsels. Es gibt hier keine vergleichbare Ordnungsmäßigkeit was auf eine grundsätzlich gleich bleibende Einstellung des Larynx hinweist. Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist durch charakteristische Veränderungen der Schalldruckpegel der Harmonischen H2, H3 und H4 und dem Verlauf der Frequenz der ersten beiden Formanten gekennzeichnet, die eine objektive Unterscheidung zwischen den beiden Registern für alle drei männliche Stimmgattungen definieren.
Diese Abschlussarbeit zur dialektalen Gliederung des Zazaki besteht aus 2 Hauptteilen. Teil 1 beschreibt nach kurzer Darlegung und Auswertung der bisherigen Forschung die dialektale Struktur der Sprache und die Einteilung in Hauptdialekte. Teil 2 besteht aus Übersetzungen eines Beispieltextes in verschiedene Dialekte und Mundarten sowie aus Sprachkarten mit Isoglossen.
Es ist bekannt, dass Curcumin in einer Vielzahl verschiedener Zellarten die Proliferation hemmt und Apoptose induziert. In der Literatur werden Konzentrationen von 10 bis 150 µM (3.7-55 µg/ml) als dafür notwendig beschrieben. Da Curcumin nach oraler Aufnahme, aufgrund seiner schlechten Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt, eine geringe Bioverfügbarkeit im Organismus aufweist, sind therapeutische Lösungen erforderlich um Curcumin besser nutzen zu können. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Wirkung von geringen Mengen Curcumin, die allein keine Effekte zur Folge haben, in Zusammenwirkung mit Licht untersucht. Es wurde gezeigt, dass bereits Konzentrationen von 0,2-1 µg/ml in Keratinozyten die Proliferation hemmen, wenn sie mit UVA- oder sichtbarer Licht-Bestrahlung kombiniert werden. Desweiteren wurde belegt, dass diese Behandlung Apoptose in HaCaT-Zellen induziert, wobei der mitochondriale Apoptoseapparat aktiviert wird. Dies belegen die Freisetzung von Cytochrom c und die frühe Spaltung der Caspase-9 wohingegen Caspase-8 zeitverzögert aktiviert wurde. Weiterhin wurde dargelegt, dass Erk1/2, PKB/Akt und PKC durch Curcumin/Licht gehemmt werden, wohingegen p38 durch diese Behandlung eine Aktivierung erfährt. Zusätzlich ergab sich ein inhibierender Einfluss auf den EGF-Rezeptor, einem “upstream”-Regulator all dieser Kinasen, und den Transkriptionsfaktor NF-kappaB. Bei in vivo-Studien an immundefizienten Mäusen mit A431-Xenografts hatte eine Behandlung mit i.p. verabreichtem Curcumin und anschließender Bestrahlung mit sichtbarem Licht einen signifikanten inhibitorischen Effekt auf das Tumorwachstum zur Folge. In diesen Tumoren fand eine Reduktion der Ki-67-Expression sowie eine Induktion von „apoptotic bodies“ statt. Western Blot-Analysen bestätigten die Apoptoseinduktion durch eine verstärkte Aktivierung der Caspase-9. Zusätzlich zeigte sich auch eine Hemmung von Erk1/2 sowie EGF-R nach beschriebener Behandlung in den Tumoren. Die Wirkungsweise des Curcumins in Kombination mit Licht in vitro wie auch in vivo weisen auf einen neuen therapeutischen Ansatz einer photodynamischen Therapie hin. Dabei kann durch die Verwendung von sichtbarem Licht auf den Einsatz der karzinogenen UV-Bestrahlung, wie sie in üblichen Phototherapien angewandt wird, verzichtet werden.
Gegenstand dieser Arbeit ist die Entwicklung, der Aufbau und die Charakterisierung sowie Messung einer anwendungsspezifischen integrierten Schaltung (engl.: Application Specific Integrated Circuit, ASIC). Sie dient der Auslese der im elektromagnetischen Kalorimeter des PANDA-Experiments eingesetzten Lawinenfotodioden. Jeder Auslesekanal beinhaltet in der Eingangsstufe einen ladungsempfindlichen Vorverstärker, gefolgt von einem Pulsformer sowie zwei Ausgangstreibern. Am Beginn der Entwicklung steht die Machbarkeitsstudie einer integrierten Ausleseelektronik, welche die anspruchsvollen Anforderungen des PANDA-Experiments erfüllt. Aus rauschtheoretischen Untersuchungen resultieren erste Entwurfsparameter für die Schaltung, die mit Hilfe umfangreicher Simulationen verbessert und ergänzt werden. Die technische Umsetzung der Schaltung erfolgt in einem 0,35 Micrometer-CMOS-Prozess der Firma Austria Mikrosysteme. Die Charakterisierung der integrierten Ausleseelektronik ergibt bei einer Umgebungstemperatur von T = - 20° C eine Shapingzeit des Signalpulses von tr = (124 ± 2) ns. Mit dem äquivalenten Rauschwert von ENC = (4456 ± 35) e- und einer maximal möglichen Eingangsladung von 7,84 pC folgt ein dynamischer Bereich von über 10 000. Der ratenunabhängige Leistungsbedarf eines einzelnen Auslesekanals beträgt P = (52, 4 ± 0, 2)mW. Damit erfüllt der in dieser Arbeit beschriebene ASIC Prototyp alle Anforderungen, die vom Experiment an die Ausleseelektronik gestellt werden.
Mit Unterstützung der Schopenhauer-Gesellschaft konnte das Archivzentrum der Frankfurter Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg ein wichtiges Dokument zur Geschichte der Familie Schopenhauer aus dem Jahr 1820 erwerben. Die Urkunde wurde auf der 10. Auktion des Historischen Wertpapierhauses vom 2. bis 4. Mai 2008 in Würzburg zur Versteigerung angeboten. Sie belegt, dass der 1766 in Danzig geborenen Johanna Schopenhauer, Mutter des berühmten Frankfurter Philosophen Arthur Schopenhauer (1788 bis 1860), sowie deren Tochter Adele vom wirtschaftlich angeschlagenen Handelshaus Abraham Ludwig Muhl & Co. eine Leibrente von 300 Reichstalern zugesprochen wurde. Johanna und Adele waren in der Folge des Bankrotts des Handelshauses Muhl von 1819 in wirtschaftliche Nöte geraten. Johanna hatte 70 Prozent ihrer gesamten dortigen Einlagen verloren. Der ebenfalls betroffene Arthur Schopenhauer ließ sich nicht auf einen Vergleich des Handelshauses ein und konnte somit – im Gegensatz zu Mutter und Schwester – seine eigenen Finanzanlagen nach dreijähriger intensiver Verhandlung retten. Aufgrund seiner jahrelangen Meinungsverschiedenheiten mit der mütterlichen Hofrätin und Schriftstellerin Johanna verweigerte Arthur in der Folgezeit die finanzielle Unterstützung, so dass Johanna ihren aufwendigen Lebensstil in Jena nicht mehr weiter fi nanzieren konnte. Die Schriftstellerei wurde bis zu ihrem Tod im Jahre 1838 zu ihrer vorrangigen Einnahmequelle. Die Urkunde mit der Signatur Schop, XXVI, 40 ist sehr gut erhalten. Drei der acht Johanna Schopenhauers Rente Wertvolle Urkunde für Schopenhauer-Archiv ersteigert auf Blütenpapier geschriebenen, doppelseitigen Folioseiten wurden handschriftlich verfasst. Sämtliche Seiten sind rechts bestoßen und haben eine Knickfalte. Im Absender wird das Handelshaus Abraham Ludwig Muhl & Co. genannt. Das Archivzentrum freut sich, ein solch zentrales Dokument zur wissenschaftlichen Untersuchung des schwierigen Verhältnisses von Arthur Schopenhauer zu seiner Mutter Johanna Schopenhauer in seinen Beständen zu wissen. Die Vermögens- und Familienverhältnisse der Familie Schopenhauer können anhand der umfangreichen Unterlagen aus dem Nachlass von Arthur Schopenhauer von Montag bis Freitag jeweils von 9.30 bis 16.30 Uhr nach Voranmeldung und im Rahmen der Benutzungsordnung eingehend untersucht werden.
Vorwort: Klima ist vor allem deswegen nicht nur von wissenschaftlichem, sondern auch von öffentlichem Interesse, weil es veränderlich ist und weil solche Änderungen gravierende ökologische sowie sozioökonomische Folgen haben können. Im Detail weisen Klimaänderungen allerdings komplizierte zeitliche und räumliche Strukturen auf, deren Erfassung und Interpretation alles andere als einfach ist. Bei den zeitlichen Strukturen stehen mit Recht vor allem relativ langfristige Trends sowie Extremereignisse im Blickpunkt, erstere, weil sie den systematischen Klimawandel zum Ausdruck bringen und letztere wegen ihrer besonders brisanten Auswirkungen. Mit beiden Aspekten hat sich unsere Arbeitsgruppe immer wieder eingehend befasst. Hinsichtlich der Extremereignisse bzw. Extremwertstatistik sei beispielsweise auf die Institutsberichte Nr. 1, 2 und 5 sowie die dort angegebene Literatur hingewiesen. Hier geht es wieder einmal um Klimatrends und dabei ganz besonders um die räumlichen Trendstrukturen. Der relativ langfristige und somit systematische Klimawandel läuft nämlich regional sehr unterschiedlich ab, was am besten in Trendkarten zum Ausdruck kommt. Solche regionalen, zum Teil sehr kleinräumigen Besonderheiten sind insbesondere beim Niederschlag sehr ausgeprägt. Zudem sind die räumlichen Trendstrukturen auch jahreszeitlich/monatlich sehr unterschiedlich. In unserer Arbeitsgruppe hat sich Herr Dr. Jörg Rapp im Rahmen seiner Diplom- und insbesondere Doktorarbeit intensiv mit diesem Problem beschäftigt, was zur Publikation des „Atlas der Niederschlags- und Temperaturtrends in Deutschland 1891-1990“ (Rapp und Schönwiese, 2. Aufl. 1996) sowie des „Climate Trend Atlas of Europe – Based on Observations 1891-1990“ (Schönwiese und Rapp, 1997) geführt hat. Die große Beachtung dieser Arbeiten ließ es schon lange als notwendig erscheinen, eine Aktualisierung vorzunehmen. Dies ist zunächst für den Klima-Trendatlas Deutschland geschehen, der nun für das Zeitintervall 1901-2000 vorliegt (Institutsbericht Nr. 4, 2005). Hier wird nun auch eine entsprechende Aktualisierung für Europa vorgelegt, und zwar auf der Grundlage der Berechnungen, die Reinhard Janoschitz in seiner Diplomarbeit durchgeführt hat. Dabei besteht eine enge Querverbindung zum Projekt VASClimO (Variability Analysis of Surface Climate Observations), das dankenswerterweise vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen von DEKLIM (Deutsches Klimaforschungsprogramm) gefördert worden ist (siehe Institutsbericht Nr. 6, in den vorab schon einige wenige Europa-Klima-Trendkarten einbezogen worden sind). Mit der Publikation des hier vorliegenden „Klima-Trendatlas Europa 1901-2000“ werden in insgesamt 261 Karten (davon 17 Karten in Farbdarstellung in den Text integriert) wieder umfangreiche Informationen zum Klimawandel in Europa vorgelegt. Sie beruhen vorwiegend auf linearen Trendanalysen hinsichtlich der bodennahen Lufttemperatur und des Niederschlags für die Zeit 1901-2000 sowie für die Subintervalle 1951-2000, 1961-1990 und 1971-2000, jeweils aufgrund der jährlichen, jahreszeitlichen und monatlichen Beobachtungsdaten. Die Signifikanz der Trends ist im (schwarz/weiß wiedergegebenen) Kartenteil durch Rasterung markiert. Da sich die Analyse eng an die oben zitierte Arbeit von Schönwiese und Rapp (1997) anlehnt, wo ausführliche textliche Erläuterungen zu finden sind (ebenso in Rapp, 2000) wurde hier der Textteil sehr knapp gehalten.
"Von der Freizeit in die Delinquenz" - Der Titel der vorliegenden Arbeit impliziert die Unterstellung, dass Freizeit als ein Bereich des menschlichen Lebens zu verstehen sei, welcher stets mit abweichendem und insbesondere strafbarem Verhalten einhergehe. Es ist hier zu betonen, dass bestimmte Verhaltensweisen, die in der Freizeit gezeigt werden, nicht zwangsläufig mit Delinquenz in Beziehung stehen müssen. Dieser Arbeitstitel wurde vielmehr gewählt, um zu provozieren. Er ist zugleich eine Anspielung auf die derzeit aktuellen öffentlichen Diskussionen über das Freizeitverhalten von Jugendlichen und dessen mögliche Auswirkungen auf delinquente Handlungen. Ziel dieser Arbeit ist eine Bestandsaufnahme der Zusammenhänge von Freizeitverhalten und Delinquenz im Jugendalter. Zur Beschreibung des theoretischen Rahmens werden vornehmlich soziologische Begriffsdefinitionen und Erklärungsansätze herangezogen. Die aufgestellten Hypothesen sowie die Ergebnisse verschiedener Untersuchungen zum Thema werden anhand eines Datensatzes von 3661 Jugendlichen überprüft. Es handelt sich dabei um eine im Rahmen der "Schülerbefragung 2006" des Kriminologischen Forschungsinstitut Niedersachsen getätigte Vollerhebung aller Schüler der neunten Jahrgangsstufe in Hannover, d. h. die zum Zweck dieser Arbeit durchgeführte Auswertung ist sekundäranalytisch. Die Betrachtung dieser Schülergruppe ist dazu geeignet, als Beispiel der Datenlage einer deutschen Großstadt zu dienen, in der sich viele Zusammenhänge (auch die in der Literatur beschriebenen) widerspiegeln könnten. Bei Neuntklässlern, die im Mittel 15 Jahre alt sind, ist der "eigentliche Kern des Jugendalters" zu finden, da in diesem Altersabschnitt die Ausformung jugendtypischen Verhaltens beginnt und gleichzeitig persönliche Grundausrichtungen verfestigt werden. Da männliche Jugendliche weitaus häufiger zu delinquenten Handlungen neigen als weibliche Jugendliche, wird sich diese Arbeit insbesondere mit dem Verhalten von Jungen befassen.
Ziel des Projekts „Fischfreundliche Renaturierung am Bodensee“ (FIREBO) war es, den Einfluss unterschiedlicher Substrate und Substratmischungen, die bei Renaturierungen Anwendung finden können, auf Fische und bodenlebende wirbellose Tiere zu ermitteln. Diese limnologischen Ergebnisse sollen in die Optimierung künftiger Renaturierungsmaßnahmen münden. So wurden zum Niedrigwasserstand im März 2006 in Friedrichshafen-Fischbach (Baden-Württemberg) und Hard (Vorarlberg) jeweils fünf Probeflächen angelegt, die aus Substraten unterschiedlicher Korngrößen bestanden. Diese Flächen wurden zwischen April und Oktober zweiwöchentlich beprobt. Nach Auswertung der Daten konnten an den zwei Probestellen am Nord- und Südufer des Bodensees zum einen unterschiedliche Artenzusammensetzungen trotz gleicher Eigenschaften der verbauten Substrate nachgewiesen werden. Zum anderen bestanden Unterschiede zwischen den einzelnen Flächen in Bezug auf ihre Artenvielfalt. Die im Gewässerboden lebenden Organismen (Makrozoobenthos) die maßgeblich zur Unterscheidung der Orte beitrugen, waren Dreikantmuschel (Dreissena polymorpha), Wasserassel (Asellus aquaticus) und die Zuckmückengruppe der Orthocladiinae. Mit höheren Häufigkeiten kamen diese in Hard vor, während die Eintagsfliege Centroptilum luteolum und die Zuckmücken häufiger in Fischbach auftraten. Die Arten in Hard waren vornehmlich Besiedler von gröberen Steinen und Blocksteinen, wohingegen in Fischbach die Feinsubstratbewohner dominierten. Generell wurde eine Tendenz der meisten Arten zu den Grobkiesflächen festgestellt, wobei durchaus Ausnahmen zu verzeichnen waren. So wurden etwa von Asellus aquaticus die höchsten Häufigkeiten und Biomassen auf den Mittelkiesflächen mit Blöcken nachgewiesen. Flohkrebse waren ebenfalls häufig auf diesen Flächen zu finden, wobei der große Höckerflohkrebs Dikerogammarus villosus zudem auch andere verschieden zusammengesetzte Substrate, wie Grobkies mit Blöcken als Lebensraum nutzte. Im Allgemeinen waren die reinen Mittelkiesflächen eher schlechter besiedelt. Blöcke auf den Flächen steigerten die Häufigkeiten und Biomassen. Eine Datenanalyse der acht häufigsten Fischarten lies eine Aussage über die Vorlieben verschiedener Fischgruppen zu. So bevorzugten die bodennah lebenden Arten grobes, heterogenes Material wie Grobkies, Gerölle oder Blöcke. Über der Sedimentoberfläche schwimmende Arten zeigten unterschiedliche Präferenzen und die vier Freiwasserarten, zu denen ausschließlich Karpfenartige gehörten, zeigten einen Trend in Richtung der feineren, homogenen Substrate wie Mittelkies aber auch Mittelkies mit darauf liegenden Blöcken. Für künftige Renaturierungen können aufgrund unserer Ergebnisse Mischungen grober Substrate empfohlen werden. Allerdings darf diese Aussage nicht zu pauschalisierten Verfahren führen. Vielmehr spielen die lokalen Substratverhältnisse, der natürliche oder der Referenzzustand eine sehr wichtige Rolle für die Auswahl der jeweils optimalen Substratklasse. Darüber hinaus sollten neben der Substratwahl auch die Schaffung geeigneter Uferstrukturen (beispielsweise Seehaag, Buchten) berücksichtigt werden. Dies kann durch die Auswahl von Substraten, die durch die Kräfte des Sees selbst organisiert werden können, zumindest teilweise unterstützt werden.
Ein Spaziergang im Wald: Die Baumkronen wiegen sich im Sommerwind, unser Weg ist in ein animierendes Wechselspiel von Licht und Schatten getaucht, dazu zwitschern die Vögel. Hier und dort treffen wir auf andere Spaziergänger, die ebenfalls der Stadt entflohen sind – zum Familien-Picknick in Waldlichtungen, zum verliebten Zwiegespräch, zum einsamen Grübeln. Auf unseren Gruß reagieren manche freundlich und offen, andere unwirsch. Hier werden wir zum Wein geladen und zum Versteckspiel mit den Kindern, dort fühlt man sich gestört, ja einmal werden wir sogar bedroht, weil man unsere Kontaktaufnahme als Einmischung in fremde Angelegenheiten mißversteht. ...
Im Jahr 1781 initiierte die Herzogin-Mutter Anna Amalia von Sachsen-Weimar-Eisenach das „Journal von Tiefurth“, eine nur handschriftlich vervielfältigte Zeitschrift, die es bis 1784 auf insgesamt 49 Stück brachte. Der Vortrag von Katharina Mommsen zeigt, daß das Journal keineswegs nur dem musisch-literarischen Zeitvertreib der Weimarer Hofgesellschaft diente, sondern gleichzeitig ein raffiniert konzipiertes Instrument der Kulturpolitik war, mit dem sich Anna Amalia gegen das Pamphlet „De la Littérature Allemande“ ihres Onkels, König Friedrich II. von Preußen, wandte. Beide Erscheinungen, die man gewöhnlich nur als beiläufige Fußnoten zur Literaturgeschichte zur Kenntnis genommen hat, werden durch Detektiv-Philologie in einen schlüssigen politischen Zusammenhang gesetzt, der beiden erst ihre rechte Bedeutung gibt.
Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Bei der Diagnosestellung befinden sich die meisten Patienten bereits in fortgeschrittenen Tumorstadien mit Langzeitüberlebensraten unter 40%, trotz intensiver multimodaler Therapie. Darüber hinaus ist die erforderliche aggressive Therapie mit gravierenden akuten Nebenwirkungen und Spätschäden verbunden. Die Entwicklung effektiverer und weniger toxischer Therapieansätze ist daher dringend notwendig. Der epidermal growth factor receptor ist ein möglicher Angriffspunkt selektiver Tumortherapie. Bei einer Vielzahl von Tumoren wurde eine verstärkte EGF-Rezeptorexpression beobachtet, die mit schlechtem Therapieansprechen, Resistenz gegen zytotoxische Substanzen, rascher Krankheitsprogression und verkürztem Gesamtüberleben korreliert. Auch bei mehreren Neuroblastomzelllinien ist die Expression von EGF-Rezeptoren beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktionalität von EGF-Rezeptoren in den parentalen chemosensiblen Neuroblastomzelllinien IMR 32, NLF, SH-SY5Y und UKF-NB-3, sowie einigen chemoresistenten Sublinien untersucht. Dabei zeigte sich in allen Zellinien eine deutliche EGF-Rezeptorexpression. Die EGF-Rezeptorexpression der cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien IMR 32r CDDP1000, NLFr CDDP1000, SH-SY5Yr CDDP500 und UKF-NB-3r CDDP1000 war signifikant höher als die der parentalen Zelllinien. Durch Inkubation der chemosensiblen Zelllinien mit geringen Konzentrationen Cisplatin ließ sich eine reversible Erhöhung der EGF-Rezeptorexpression induzieren, während die cisplatinresistenten Zellen unabhängig von der weiteren Zugabe des Zytostatikums eine erhöhte EGF-Rezeptorexpression zeigten. Die Adaptation an Cisplatin führt also zu stabilen Veränderungen in der Zelle, die eine verstärkte Expression von EGF-Rezeptoren zur Folge haben. Darüber hinaus wurde die Wirkung verschiedener, am EGF-Rezeptor angreifender Substanzen auf die Zellviabilität untersucht. Hierbei zeigten der EGF-Rezeptor-spezifische monoklonale Antikörper Cetuximab und die Tyrosinkinaseinhibitoren AG99 (Tyrphostin A46) und AG555 (Tyrphostin B46) in den meisten Zelllinien keine signifikante Reduktion des Zellwachstums. Das EGF-Rezeptor-spezifische Immuntoxin ScFv-14E1-ETA und das Wachstumsfaktortoxin TGF-α-ETA hingegen hatten deutlich wachstumshemmende Effekte auf alle untersuchten Neuroblastomzellen, unahbängig von der Funktionalität der Rezeptoren. Die Kombinationsbehandlung mit Cisplatin und jeweils einem der beiden rekombinanten Toxine erwies sich dabei sowohl bei den parentalen, als auch bei den cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien als deutlich überlegen gegenüber der Monotherapie. Diese Daten machen deutlichen, dass der EGF-Rezeptor einen vielversprechenden Angriffspunkt in der gezielten Therapie von Neuroblastompatienten darstellt. Insbesondere in Kombination mit bisher gängigen Therapieschemata ließen sich der Erfolg und die Verträglichkeit der Behandlung möglicherweise deutlich verbessern. Die Toxizität der unterschiedlichen EGF-Rezeptor-spezifischen Substanzen und damit den tatsächlichen Stellenwert dieses Therapieansatzes wird man jedoch zunächst in in vivo Versuchen noch weiter untersuchen müssen.
Motiviert durch aktuelle atomphysikalische Fragestellungen zur Struktur und Dynamik der Materie im Bereich hochgeladener Schwerionen entstand der Bedarf zur Weiterentwicklung bestehender und zur Entwicklung neuartiger ortsauflösender Detektorsysteme. Die Untersuchung der Struktur ist hauptsächlich durch die hochauflösende spektroskopische Vermessung einzelner Energieniveaus der atomaren Hülle bestimmt und liefert grundlegende Einblicke in den atomaren Aufbau. Dabei stellen diese Resultate gerade bei schweren hochgeladenen Ionen eine exzellente Testmöglichkeit der QED in extrem starken Feldern dar. Die Dynamik der Materie zeigt sich in der Teilchendynamik (hier der Atomhülle) in extrem starken und extrem kurzen elektromagnetischen Feldern, wie sie bei Ion-Atom-Stößen auftreten. Beobachtet werden können hier vor allem Teilchen und Photonen-Polarisationsphänomene. Solche Polarisationseffekte sind jedoch nicht auf das Gebiet der atomaren Hülle beschränkt. Als ein Beispiel sei die Untersuchung laserbeschleunigter Teilchen genannt. Hier kann die Polarimetrie von Röntgenstrahlung, die durch Thomson-Streuung optischer Photonen an den zuvor auf relativistische Geschwindigkeiten beschleunigten Teilchen erzeugt wird, Aufschluß über die Natur des Beschleunigungsprozesses geben. Einblick in die lineare Polarisation der Röntgenphotonen im für unsere Arbeit interessanten Energiebereich von einigen 10 keV bis einigen 100 keV können mit Compton-Polarimetern gewonnen werden. Kommerziell sind Detektorsysteme, die eine ausreichende Granularität in Kombination mit hinreichender Detektordicke besitzen, um hohe Nachweiseffizienzen zu erreichen, jedoch nicht verfügbar. Im Rahmen der vorgelegten Arbeit, die sich mit Techniken der hochaufgelösten Röntgenspektroskopie und der Röntgenpolarimetrie an hochgeladenen Schwerionen befasst, wurden vielfältige Arbeiten an und mit orts-, zeit- und energieauflösenden planaren Ge(i)-Detektorsystemen durchgeführt. Wesentliches Ziel der Arbeit war es, ein zweidimensional ortsauflösendes planares Halbleiterdetektorsystem, das für den Einsatz im Kristallspektrometer FOCAL und als Compton-Polarimeter angepasst ist, bereitzustellen. Hierzu wurde ein 2D-µ-Streifendetektorsystem aufgebaut, das eine Ortsauflösung von 250µm, bzw. 1167µm in orthogonaler Richtung, bei einer Detektordicke von 11mm und eine Energieauflösung von etwa 2 keV für jeden einzelnen Streifen bei 60 keV Photonenenergie gewährleistet. Durch Messungen an der Synchrotronquelle ESRF, Grenoble (Frankreich), wurde die Eignung des Systems als bildgebendes Element im FOCAL Kristallspektrometer bei einer Photonenenergie von 60 keV und als Compton-Polarimeter bei einer Photonenenergie von 210 keV untersucht. Der große Vorteil in FOCAL ein ortsauflösendes Detektorsystem einzusetzen, liegt darin, dass alle interessanten Beugungswinkel simultan beobachtet werden können. Im herkömmlichen Ansatz würde man mit einer einfachen Diode und einem Kollimator den Bereich abfahren. Wegen der geringen Ereignisrate und dem hohen Untergrund ist dies jedoch nicht praktikabel. Herkömmliche Systeme wie CCD oder Gasdetektoren haben nicht die nötige Effizienz oder eine zu hohe Dunkelrate. Zur Untersuchung der für FOCAL wichtigen Eigenschaften wurden mehrere Positionen auf dem Detektor bei niedriger Energie mit einem fein kollimierten Photonenstrahl (50 x 50 µm2) gescannt. Neben der guten Energieauflösung des Detektorsystems von durchschnittlich 2.2 keV bei 60 keV, zeigen die Ergebnisse das homogene Verhalten der Detektoreffizienz, welche essentiell für den spektographischen Einsatz in FOCAL ist. Es konnten keine Hinweise auf messbare Ladungsverluste im Bereich des aktiven Detektorvolumens festgestellt werden. Ebenso konnte die Multiplizität (Anzahl der Streifen einer Detektorseite, die auf ein Ereignis reagieren), mit der ein Photon nachgewiesen wird, eindeutig mit der Strukturierung der Kontakte auf der Kristalloberfläche in Verbindung gebracht werden. Es stellte sich heraus, dass die Ereignisse der Multiplizität zwei dazu verwendet werden können um Ortsauflösungen deutlich unterhalb einer Streifenbreite zu erreichen. Diese Methode kann jedoch nur auf eine größere Anzahl von Ereignissen angewendet werden, nicht jedoch auf einzelne Ereignisse. Um das 2D-Ge(i)-µ-Streifendetektorsystem auf seine Eignung als Compton-Polarimeter zu testen, wurden Daten mit einem nahezu vollständig linear polarisierten Photonenstrahl (98% linear polarisiert) bei einer Energie von 210 keV aufgenommen. Die Daten zeigen die erwartete Dipol-ähnliche Asymmetrie im Ortsbild und dienen als Kalibrationsgrundlage zur Interpretation zukünftiger Experimente zur Polarimetrie in diesem Energiebereich. Parallel hierzu wurde an Simulationsprogrammen auf Basis der etablierten Monte Carlo Software EGS4 gearbeitet. Hiermit wurden Vorhersagen bezüglich des Nachweisverhaltens des Detektors auf linear polarisierte Röntgenstahlung gemacht. Ferner wurde für ein 4x4-Pixel-Polarimeter, das bei der ersten Bestimmung der linearen Polarisation der K-REC Strahlung von U92+ am Speichering ESR der GSI eingesetzt wurde, im Rahmen der Datenanalyse mit den auf EGS4-basierenden Programmen die Detektoreffizienz für linear polarisierte Strahlung einer bestimmten Energie simuliert. Mit diesen Simulationsergebnissen konnten die selbstentwickelten Methoden zur Korrektur der Nachweiswahrscheinlichkeit eines Compton-Ereignisses als Funktion des Wechselwirkungspunkts innerhalb des Detektorkristalls und der Energie erfolgreich verifiziert werden. Die detektorbezogenen Resultate dieser Arbeit fanden ihre erste Anwendung in der FOCAL-Spektrometer Strahlzeit 2006, deren genaue Beschreibung jedoch über den Umfang dieser Arbeit hinausgeht. Ebenso flossen die Erfahrungen, die mit den Detektorsystemen, im speziellen dem 2D-Ge(i)-µ-Streifendetektor, gemacht wurden in die Realisierung eines Si(Li)-Detektors mit 32+32 Streifen zur Compton-Polarimetrie bei niedrigeren Energien (ab 60 keV) ein, der gegenwärtig in ersten Experimenten am ESR eingesetzt wird.
Im Rahmen dieser Arbeit sind Experimente zur Bestimmung der 1s Lamb-Verschiebung in wasserstoffartigen Schwerionen und zur Bestimmung des Innerschalenübergangs 2 3P2 --> 2 3S1 in heliumartigen Schwerionen durchgeführt worden. Diese Untersuchungen sind interessant, da es sich hierbei um die Überprüfung der Quantenelektrodynamik im Bereich sehr starker Coulombfelder handelt. Neben den reinen QED-Effekten spielen in diesen schweren Systemen auch relativistische Effekte eine immer bedeutendere Rolle. Es ist erstmals gelungen, eine direkte Messung des Innerschalenübergangs 2 3P2 --> 2 3S1 in einem schweren Z-System durchzuführen. Während in bisherigen Experimenten lediglich leichtere Ionen bis zu einer Kernladungszahl Z = 54 untersucht wurden, sind wir mit unserem Experiment an U90+-Ionen in den Bereich schwerer Systeme vorgedrungen. Zur Energiebestimmung sind am Gastarget des Experimentier-speicherrings (ESR) ein Kristallspektrometer unter einem Beobachtungswinkel von 90° und ein einfacher planarer Germaniumdetektor unter einem Winkel von 35° aufgebaut worden. Das Kristallspektrometer ermöglicht eine hohe Energieauflösung, während der Germaniumdetektor einen breiten Energiebereich abdeckt und somit eine eindeutige Identifizierung der Übergänge ermöglicht. Ein Fit des aufgenommenen Energiespektrums mit einer Simulation zeigt, wie gut die theoretischen Vorhersagen die Übergangsdynamik in diesem Zwei-Elektronen-System beschreiben. Der Innerschalenübergang kann eindeutig von benachbarten Übergängen unterschieden werden. Mit dem Kristallspektro-meter ergibt sich eine Übergangsenergie von 4510,31 ± 0,51 eV, mit dem Germanium-detektor 4509,6 ± 1,5 eV. Beide stimmen gut mit den theoretischen Vorhersagen überein. Durch den geringen Fehler von 0,51 eV stellt diese Messung auch im Vergleich mit den vorhergehenden Experimenten in leichten Systemen eine der genauesten Messungen des Innerschalenübergangs in He-artigen Ionen dar. Zusätzlich dazu kann die Differenz der Innerschalenübergangsenergie von Li-artigem und He-artigem Uran ermittelt werden: 50,94 ± 0,45 eV. Mit dieser Genauigkeit ist unser Experiment empfindlich auf die Zwei-Elektronen-QED und ermöglicht erstmal eine experimentelle Überprüfung dieses Beitrags, der von Kozhedub et al. mit 1,18 eV angegeben wird. Zur Untersuchung der 1s Lamb-Verschiebung von wasserstoffartigen Schwerionen sind bereits eine Vielzahl an Experimenten durchgeführt worden, mit einer maximalen Genauigkeit von 4,6 eV. Die theoretische Auswertung von Korrekturtermen höherer Ordnung erfordert jedoch neue experimentelle Methoden, mit denen sich Genauigkeiten auf dem Niveau von 1 eV und besser erzielen lassen. Dazu hat es ein Nachfolge-experiment zur bisher genauesten Messung der 1s Lamb-Verschiebung in U91+ und des Zwei-Elektronen-Beitrags zum Grundzustand in U90+ am Elektronenkühler gegeben. Hierzu ist das Experiment bei einer niedrigeren Strahlenergie durchgeführt worden. Dabei hat sich allerdings gezeigt, Ionenstrahlen mit einer Energie unterhalb von 20MeV/u besitzen zu kurze Lebensdauern, da bei den niedrigeren Energien die Rekombinationsverluste mit dem Restgas sehr hoch werden und der Ionenstrahl aus technischen Gründen noch einmal umgebuncht werden muss, wobei zusätzlich Zeit und Intensität verloren gehen. Als weiterer Schritt auf dem Weg zu höherer Präzision ist eine Kombination aus einem hochauflösenden Kristallspektrometer (FOCAL) und einem neuartigen orts- und energieauflösenden 2dimensionalen Germaniumdetektor getestet worden. Mit diesem Detektor ist es möglich, mehrere Reflexe gleichzeitig zu messen und somit die Effizienz des Experimentes deutlich zu steigern. Allerdings ist die maximale Energieauflösung bisher über die 250 µm Streifenbreite des Detektors definiert, das entspricht etwas weniger als 200 eV. Tests mit Kalibrationsquellen und das Verfahren des Detektors entlang der Dispersionsachse haben jedoch gezeigt, dass eine Auflösung kleiner als ein Streifen erreichbar ist. Dadurch soll eine Genauigkeit von 1 eV erreicht werden. Die Bewegung der Detektoren, die bei der letzten Strahlzeit einen erheblichen systematischen Fehler verursacht hat, kann mit neuen Detektorplattformen und kontinuierlicher Stickstofffüllung deutlich reduziert werden. Bei den alternativen Methoden Mikrokalorimeter und Absorptionskantenspektroskopie scheinen Mikrokalorimeter eine vielversprechend Entwicklung zu sein, da sie sowohl eine hohe Energieauflösung bieten als auch einen breiten Energiebereich abdecken. Dagegen beinhaltet die Absorptionskantenspektroskopie im Vergleich zu den anderen Methoden zu große systematische Fehler. Aus den Ergebnissen des Experimentes zum Innerschalenübergang und des FOCAL-Commissioning-Experimentes zeigt sich, wie erfolgsversprechend der Einsatz von Kristallspektrometern auf dem Weg zu neuen hochpräzisen Experimenten ist.
In diesem Verzeichnis werden Biotoptypen gemäß §32 Naturschutzgesetzes Abs. 1 in Baden-Würtemberg wiedergegeben. Die Unterteilung erfolgt in Gewässer, Terrestrisch-morphologische Biotoptypen, Gehölzarme terrestrische und semiterrestrische Biotoptypen, Gehölzbestände und Gebüsche, Wälder und Biotoptypen der Siedlungs- und Infrastrukturflächen mit Angaben der jeweiligen Flächen und Naturschutzstatus.
Die Arbeit behandelt die Aspekte des „habsburgischen Mythos" in den Grillparzerschen Dramen „König Ottokars Glück und Ende" (1823) und „Ein Bruderzwist in Habsburg" (1848). Hierbei liegt ein dreigliedriger Aufbau zu Grunde. Im ersten Teil werden Entstehung und allgemeine Merkmale des „habsburgischen Mythos" erläutert, wobei als Ausgangspunkt das Konzept von Claudio Magris, entwickelt in dessen Schrift „Der habsburgische Mythos in der österreichischen Literatur" (dt. 1966), dient. Es wird außerdem auf die spezifischen, von Magris angeführten Merkmale des „habsburgischen Mythos" in Franz Grillparzers Werk eingegangen. Als Abschluss erfolgt ein kurzer Überblick über die Grillparzer-Forschung und ihre Auseinandersetzung mit dem „habsburgischen Mythos“ nach 1966 sowie über Grillparzers Verhältnis zur Habsburgermonarchie. Der Hauptteil der Arbeit besteht aus zwei je einzeln durchgeführten Analysen der beiden oben erwähnten Dramen. Anhand von vier Fragestellungen und den im Einführungsteil vorgestellten Kategorien werden die beiden Werke Grillparzers gedeutet, um diese gleichzeitig mit Magris’ eigener Interpretation abzugleichen sowie mit weiteren Ergebnissen der Forschung in Verbindung zu setzen. Die vier Fragestellungen, denen in der Arbeit nachgegangen wird, sind folgende: 1. Wurde und wird der „habsburgische Mythos“ als relevantes Interpretationskriterium für beide Dramen in der Forschung der letzten vierzig Jahre angesehen und benutzt? 2. Sind die Thesen und Interpretationen, die bezüglich der Verbindung beider Werke mit dem Konzept des „habsburgischen Mythos“ aufgestellt werden, plausibel? 3. Wieso werden beide Werke weitestgehend zum Phänomen des „habsburgischen Mythos“ gezählt, obwohl sie das Haus Habsburg und die relevanten „Mythos“- Aspekte unterschiedlich darstellen? Kann das negative Ende des „Bruderzwist“ mit der verherrlichenden Funktion des „habsburgischen Mythos“ übereinstimmen? 4. Welche Rolle spielen beide Werke für die Begründung des „habsburgischen Mythos“ in der Literatur des 19. Jahrhunderts?
Schon seit längerer Zeit wird die Verwendung sogenannter Gabor-Plasmalinsen, in denen ein einkomponentiges also Nichtneutrales Plasma eingeschlossen wird, zur Fokussierung von Teilchenstrahlen untersucht. Um eine gute Fokussierqualität zu erreichen, wird ein hoher Füllgrad der Linse, sowie ein lineares elektrisches Feld benötigt. Während die Gabor-Plasmalinse innerhalb ihres Arbeitsbereiches, in dem das Plasma als thermalisiert angenommen wird, gute Abbildungseigenschaften aufweist, kommt es außerhalb der Arbeitsfunktion der Raumladungslinse zu einem starken Verlust der Strahlqualität. Die Gabor-Plasmalinse dient als Instrument, doch um ihre Anwendung zu optimieren, müssen die wesentlichen Prozesse in Nichtneutralen Plasmen verstanden werden. In der vorliegenden Arbeit wurden Diagnosemethoden zur Bestimmung der Plasmaparameter eines Nichtneutralen Plasmas untersucht, deren Anwendung sich im Bereich der elektrisch neutralen Plasmen bewährt haben. Es wurden desweiteren neue Methoden entwickelt, um die wichtigen Parameter wie Elektronendichte und Elektronentemperatur bestimmen zu können. Die Ergebnisse der Messungen werden numerischen Simulationen vergleichend gegenübergestellt.
Dialog im Dunkeln : über ein "blindes Erlebnis" im Museum ; Inszenierung, Vermittlung und Rezeption
(2008)
Zentrale Fragestellung der Arbeit ist es, wie der Besuch von Dialog im Dunkeln als „Erlebnis“ durch die Besucher konstruiert wird und wie dieser Konstruktionsprozess durch die museale Inszenierung der Ausstellungsmacher und die kommunikativen Vermittlungsstrategien insbesondere der sog. Guides ermöglicht und beeinflusst wird. Daraus sind drei forschungsleitende Fragestellungen -nach den Inszenierungsstrategien der Museumsmacher, nach der Art und Weise, wie das inszenierte Erlebnis Dialog im Dunkeln konsumiert wird und schliesslich nach der alltäglichen Arbeitspraxis der Guides- entwickelt worden, die äußerst interessante Erkenntnisse hervorgebracht haben.
Neuronale Repräsentation intrinsischer cochleärer Signale im Colliculus inferior der Wüstenrennmaus
(2008)
Die vorliegende Arbeit untersucht die neuronale Repräsentation von cochleären Verzerrungsprodukten im auditorischen Mittelhirn der Wüstenrennmaus. Die hohe Sensitivität und die gute Frequenzauflösung des Hörorgans der Säugetiere basiert auf einer aktiven mechanischen Verstärkung der schallinduzierten Basilarmembranschwingung im Innenohr. Die äußeren Haarsinneszellen, die während des Transduktionsprozesses zyklisch ihre Länge ändern und dabei zusätzliche Schwingungsenergie in das System zurückführen, sind der zugrunde liegende Motor des aktiven cochleären Verstärkers. Die stark nichtlinearen Eigenschaften dieses Verstärkers führen allerdings bei gleichzeitiger Verstärkung mehrerer Frequenzkomponenten zur Generierung von Kombinationsschwingungen, welche im Ursprungssignal nicht vorhanden sind. Wird das Ohr beispielsweise durch zwei Töne mit den Frequenzen f1 und f2 stimuliert (f1<f2), so entstehen verschiedene Kombinationsschwingungen, deren prominenteste das quadratische (f2-f1) und das cubische (2 f1-f2) Verzerrungsprodukt sind. Diese Verzerrungen des Ursprungssignals breiten sich von ihrem Entstehungsort im Innenohr, dem Überlappungsbereich der Stimuluswanderwellen, im Flüssigkeitsraum der Cochlea aus und werden über das Mittelohr in den Gehörgang übertragen. Im Gehörgang sind sie mit Hilfe eines sensitiven Mikrophons als otoakustische Emissionen (DPOAE - distortion product otoacoustic emissions) messbar. Zusätzlich bilden sie an ihrem Resonanzort auf der Basilarmembran, vergleichbar mit einem externen Stimuluston gleicher Frequenz, eine eigene Wanderwelle aus und aktivieren den Transduktionsprozess. Die neuronalen Korrelate der cochleären Verzerrungsprodukte sind auf verschiedenen Stationen der Hörbahn messbar und cochleäre Verzerrungsprodukte können als separate Töne wahrgenommen werden. In der vorliegenden Arbeit wurden die neuronalen Korrelate und otoakustischen Emissionen von cochleären Verzerrungsprodukten erstmals simultan bestimmt. Durch den direkten Vergleich der neuronalen Aktivität mit der peripheren Emissionsmessung sollen eventuelle zentralnervöse Veränderungen der Repräsentation der cochleären Verzerrungsprodukte untersucht werden. Dazu wurde die elektrische Aktivität von 91 Neuronen des Colliculus inferior der Wüstenrennmaus während der Stimulation durch zwei hochfrequente Stimulustöne gemessen. Die Frequenzen der Stimulustöne waren so gewählt, dass die Frequenz eines, durch sie evozierten Verzerrungsproduktes, mit der charakteristischen Frequenz des jeweiligen Neurons übereinstimmte. In 95 % aller Messungen konnte eine robuste neuronale Aktivität während Zweitonstimulation gemessen werden, die sich auf die Stimulation durch ein spezifisches cochleäres Verzerrungsprodukt zurückführen lässt. Bei einem Teil der Versuche wurden die Verzerrungsprodukte durch direkte intracochleäre Auslöschung mit einem dritten Tonstimulus eindeutig als Quelle der neuronalen Aktivität bestätigt. Für Verzerrungsproduktfrequenzen oberhalb 1,3 kHz lassen sich die Antworten der Neurone im schwellennahen Bereich gut mit den simultan im Gehörgang bestimmten DPOAE-Pegeln erklären, was einen engen Zusammenhang zwischen intracochleärem Verzerrungsproduktpegel und DPOAE-Pegel nahe legt. Bei höheren Stimuluspegeln konnten die maximalen neuronalen Antworten auf den intracochleären Verzerrungsproduktstimulus signifikant von der Einzeltonantwort abweichen, wobei sowohl eine Erhöhung als auch eine Reduktion der Maximalantwort möglich war. Ein inhibitorischer bzw. verstärkender Einfluss der Stimulustöne auf die neuronale Verzerrungsproduktantwort wird als mögliche Ursache der Unterschiede diskutiert. Für Verzerrungsproduktfrequenzen unterhalb 1,3 kHz wurde ein deutlicher Unterschied zwischen dem intracochleären Verzerrungsproduktpegel und dem im Gehörgang gemessenen Emissionspegel deutlich. Ein Teil der getesteten tieffrequenten Neurone antwortete während Zweitonstimulation bereits für Stimuluspegel, die unterhalb der Reintonschwelle des Neurons lagen. Eine frequenzspezifische Verschlechterung der Mittelohrübertragungsleistung bei tiefen Frequenzen wird als mögliche Ursache für die unterschwelligen Antworten der Neurone diskutiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass cochleäre Verzerrungsprodukte einen substanziellen Anteil an der neuronalen Repräsentation von komplexen Stimuli haben können. Im Besonderen machen die vorgestellten Daten deutlich, dass die neuronalen Repräsentation der Grundfrequenz eines komplexen Klangs wesentlich von cochleären Verzerrungsprodukten beeinflusst sein kann. Dies bedeutet, dass bereits im Innenohr Tonhöheninformation extrahiert werden kann und damit die Relevanz in der Literatur diskutierter neuronaler Mechanismen zur Berechnung von Tonhöhe relativiert wird.
Taspase1 stellt die bisher einzige Typ2-Asparaginase mit proteolytischer Aktivität dar. Das wichtigste Substrat der Taspase1 ist das MLL-Protein, einem Homolog des Trithorax- Proteins aus Drosophila melanogaster, das auch dort eine wichtige Rolle bei Differenzierungsprozessen spielt. Bei Patienten mit einer t(4;11)-Translokation ist Taspase1 maßgeblich an der Ausbildung einer t(4;11)-assoziierten Leukämie beteiligt. Die Inhibierung der proteolytischen Aktivität der Taspase1 könnte daher einen Ansatzpunkt für eine neuartige Krebstherapie darstellen. Aufgrund der ungewöhnlichen Eigenschaften von Taspase1 ist es bisher nicht gelungen einen selektiven Inhibitor für das katalytische Zentrum der Taspase1 zu identifizieren. Unter nativen Bedingungen (ca. 50 mM NaCl) befindet sich Taspase1 bereits in einem nahezu vollständig inhibierten Zustand, da im katalytischen Zentrum der Taspase1 ein Chloridion komplexiert ist. Dieses Chloridion wird einzig und allein nach Interaktion mit dem natürlichen Substrat MLL aus dem katalytischen Zentrum verdrängt, was zu einer kurzfristigen Aktivierung der Taspase1 führt. Nach Ablauf der hydrolytischen Spaltung des Substrates nimmt das Chloridion wieder seine Position im katalytischen Zentrum ein. Unter diesen Bedingungen ist aus sterischen Gründen die Bindung eines potentiellen Inhibitors im katalytischen Zentrum nicht möglich. Durch Herstellung von Mutanten der Taspase1 und deren Substrats konnte der Mechanismus der katalytischen Spaltung durch Taspase1 aufgeklärt werden. Dabei erwiesen sich drei Aminoäuren als essentiell für die Hydrolyse. Interessanterweise ist die Anwesenheit des Substrates, insbesondere des Aspartates an Position Sieben der cleavage sites CS1 bzw. CS2 notwendig um den katalytischen Prozess zu starten. Das negativ geladene Aspartat, verdrängt zunächst das Chloridion von seiner Position und aktiviert dadurch das katalytische Zentrum (Rotation von Threonin 234). Erst dadurch wird Threonin 234 zu einer katalytisch aktiven Aminosäure und kann einen nukleophilen Angriff auf die Peptidbindung zwischen Aspartat und Glycin des Substrates durchführen. Die Hydrolyse wird dabei durch die OH-Gruppe des Serins 252 durch Wechselwirkung mit dem Carboxylsauerstoff unterstützt. Durch Mutation beider Aspartate an Position sieben im artifiziellen Substrat 2CL zu Glycin oder Lysin führte zu einem vollständigen Verlust der hydrolytischen Spaltung an CS1 und zu einem starken Rückgang der hydrolytischen Spaltung an CS2. Die Mutationen T234D und S252D der Taspase1 führten beide zum vollständigen Verlust der katalytischen Spaltung, sowohl in cis, als auch in trans. Unter Verwendung des Taspase1-Aktivitätsassays konnte der transkriptionelle Regulator MLL4 als potentielles Substrat der Taspase1 identifiziert werden.
1932 befindet sich die Weimarer Republik an ihrem politischen, wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Tiefpunkt. Was ließe sich angesichts des angeschlagenen Selbstbewußtsein der Nation besser instrumentalisieren als der hundertste Todestag des Olympiers Goethe, als die Epiphanie des Unsterblichen, als ein "Ehrenjahr des deutschen Menschen und der deutschen Kultur". Nicht nur in der wissenschaftlichen Beschäftigung mit Goethes Werk und den gigantischen staatlichen Feierlichkeiten, mehr noch in den populären Medien, in allen Radiosendern, in sämtlichen Zeitungen, in allen politischen Lagern, von Nationalsozialisten und Katholiken, von Juden und Kommunisten wird Goethe auf fatale Weise ideologisch vereinnahmt.
Waldränder brauchen Pflege. Sie werden sonst gleichförmig oder wachsen ins offene Land. Wertvolle Waldränder sind buchtenreich, unregelmäßig und artenreich, mit vorgelagertem Strauchgürtel und Krautsaum. Von Waldrandaufwertungen und Pflege eingriffen profitieren die Waldwirtschaft, Landwirtschaft und Natur. Dieses Merkblatt beschäftigt sich mit der Aufwertung und Pflege von Waldrändern
Als ursprünglicher Felsbewohner fühlt sich der anpassungsfähige Steinmarder in Dörfern und Städten wohl. Dort fi ndet er ausreichend Nahrung und vielfältige Unterschlupfmöglichkeiten. So erstaunt es nicht, dass Marder ins Siedlungsgebiet ausweichen, wenn sie auf dem Land kein Revier festigen können. Da der Steinmarder ein nachtaktiver Einzelgänger ist, kreuzt er unseren Weg nur selten. Der hervorragende Kletterer hält sich aber gerne in unseren Dachgeschossen auf, sei es zur Aufzucht von Jungen oder um sich tagsüber zu verstecken. Diese Publikation zeigt die Problematik von Mardern in Siedlungsräumen auf, gibt Lösungsvorschläge und Verhaltensmaßnahmen.
Hubert Sauper verfügt über eine individuelle filmkünstlerische Handschrift; er ist ein ‚auteur‘ im besten Sinn des Wortes. Seine Interpretationen der Vorkommnisse beruhen auf dem Wissen, dass es keine objektive Realität gibt und schon gar keine neutrale Reproduktion der - selben. Er desavouiert Klischees über den Zustand der Wirklichkeit, indem er nicht nur einen Plot schafft, in dem es um wirtschaftspolitische Machenschaften des internationalen Großkapitals geht, sondern auch für eine emotionale Logik und Motivation der Geschichte sorgt. Sein Werk besticht durch eine Bildsprache, die weit über die filmische Gestaltung des Augenblicks hinausgeht. Tansania erscheint letztlich als ein Mikrokosmos, der eine konzentrierte, weil überspitzte Erfassung und Darstellung genereller Strukturen der menschlichen Gesellschaft in unserer Zeit erlaubt. Selbstverständlich ist Darwin’s Nightmare kein ‚objektiver‘ Film geworden – was wäre denn das über haupt, noch dazu bei einem solchen Thema? Der Regisseur hat viel - mehr Partei ergriffen für Menschen, die im großkapitalistischen Getriebe völlig unter die Räder zu kommen drohen. Er profiliert sich als konzeptionelles Zentrum eines Schaffensprozesses, in dem mit Hilfe technischhand werklicher und ästhetischer Strategien aus den Wahr nehmungen, Stellungnahmen, Handlungen und Fähigkeiten der Beteiligten etwas entsteht, das dem Rohmaterial der Wirklichkeit eine ganz bestimmte Aussage abringt. Dieses Etwas ist lediglich durch Sauper selbst, seine Crew und Interviewpartner verbürgt verbürgt; ein Film wie Darwin’s Nightmare öffnet neue Seh- und Hörräume, die über das Gezeigte hinausweisen, das wie ein Spiegel unsere eigene Existenz reflektiert. Auf eine paradigmatische Weise wird vorgeführt, dass heute die Produktion des Authentischen und Glaubwürdigen nicht ein für allemal erfolgt, sondern höchstens in einem relativen Sinn – wie im vorliegenden Fall etwa in Bezug auf unsere europäische, postkoloniale Bewusstseins geschichte. Nicht zuletzt dafür werden der Regisseur, Mitwirkende des Films und deren Familien oft ange griffen, hand greiflich verfolgt, verhaftet und eingesperrt, des Landes Tansania verwiesen oder sonst in einer Weise bedroht, dass im Sommer 2006 sogar eine diplomatische Intervention des österreichischen Außenministeriums not wendig wurde.18 Seien es also Eliza, die die Fertigstellung des Films nicht mehr erlebt hat, oder Raphael, der seine Pfeile wie ein Kämpfer in archaischer Ver gan gen heit mit Gift bestreicht, oder die Buben, die sich den Mund schnell mit ein paar Fäusten Reis voll stopfen, den sie im täglichen Überlebenskampf gerade ergattert haben: Sie alle repräsentieren in Rede und Bild einen spezifischen Wahrheitsgehalt, der diesseits fiktionalen Geschichtenerzählens liegt und den konkreten Zustand der westlichen Gesellschaft mitbetrifft. Das Bedürfnis nach dieser Art von investigativer Aufklärung wird von den primären Nachrichten- und Informationsmedien Fernsehen und Tageszeitungen offensichtlich nicht mehr bzw. nur unzulänglich befriedigt, weshalb der Dokumentarfilm überall auf der Welt eine neue Wertschätzung erfährt. Jeder gelungene Film ist, so meinte Hubert Sauper einmal, eine „innere Reise, auf der man mehr findet, als man sucht.“ (Der Standard, 1.2.2006) Besser kann man das ästhetische und ideologische Programm von Darwin’s Nightmare nicht beschreiben.
Eine in vivo Modifizierung von Blutstammzellen wäre für eine Reihe gentherapeutischer Therapieansätze vorteilhaft. Dies würde voraussetzen, dass retrovirale Vektoren gezielt auf Blutstammzellen ausgerichtet werden können. Für dieses sogenannte Zelltargeting bietet sich das vom Milznekrose-Virus von Vögeln (SNV) abgeleitete Vektorsystem an, bei dem die Rezeptorbindungsdomäne des Env-Proteins modifiziert werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte ein SNV-basierter retroviraler Zelltargeting-Vektor entwickelt werden, der einen selektiven Gentransfer in die primären humanen CD34-positiven hämatopoetischen Zellen ermöglicht. Zur weitergehenden Charakterisierung des SNV-Vektorsystems sollte geklärt werden, ob das Env-Protein des SNV ein mit anderen gamma-retroviralen Env-Proteinen vergleichbares R-Peptid aufweist, dessen mögliche Rolle bei viralem Zelleintritt ebenfalls untersucht werden sollte. Um eine Zielzell-Spezifität des SNV-Vektors zu erreichen, wurde die gesamte SU-Domäne des SNV-Env-Proteins mit einem einkettigen Antikörperfragment (scFv) ersetzt, das gegen das CD34 Molekül gerichtet ist,. Mit diesem modifizierten Env gelang es, [(antiCD34-TM)SNV]-Vektorpartikel herzustellen, die spezifisch CD34-positive Zellen transduzierten. Essentiell für die Erzeugung solcher Vektoren war die Etablierung einer stabilen Verpackungszelllinie, die Vektorpartikel mit einem Titer von 2x105 i.E./ml produzierte. In Transduktionsexperimenten mit verschiedenen Zelllinien wurde gezeigt, dass [(antiCD34-TM)SNV]-Vektoren eine deutliche Präferenz für CD34+-Zellen und nicht für CD34--Zellen besitzen, wobei der Unterschied in der Transduktionseffizienz zwischen CD34-positiven und –negativen Zellen um den Faktor 100 lag. [(antiCD34-TM)SNV]-Vektoren waren in der Lage, den Reportergentransfer auch in primäre humane Stammzellen zu bewirken. Hierzu wurde ein Transduktionsprotokoll so optimiert, dass die aus dem Nabelschnurblut isolierten CD34+-Zellen transduziert werden konnten. Der für diese Zielzellen bestimmte Vektortiter betrug bis zu 2x106 i.E./ml. In einem Gemisch von primären CD34+- und CD34--Zellen konnte der Vektor zwischen dem Target- und Nontarget-Zellen unterscheiden. Somit wurde zum ersten Mal nicht nur Spezifität, sondern auch Selektivität des SNV-Vektorsystems demonstriert. Dieses Ergebnis ist für eine Weiterentwicklung des Vektors für die in vivo Anwendung in Rahmen einer Gentherapie eine wichtige Voraussetzungen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Fusionsvorgang bei Virus-Eintritt näher untersucht. Anlass dafür war die experimentelle Beobachtung, dass das Env-Protein des SNV bei der Virusknospung von einer viralen Protease innerhalb der zytoplasmatischen Domäne proteolytisch gespalten wird. Ein Sequenz-Vergleich des SNV TM-Proteins mit dem MLV TM-Protein ergab Hinweise darauf, dass es sich um die Abspaltung des sogenannten R-Peptides analog zu MLV handeln könnte. Die Expression von SNV-Env- Mutanten mit einem entsprechend verkürzten C-Tail (Env delta R) führte zur Synzytien-Bildung. Die bildung hochfusogener Oberflächenhüllproteine durch die Abspaltung des R-Peptids konnte auch für andere gamma-Retroviren gezeigt werden. Die Synzytienbildung konnte quantitativ unter den Env delta R-Varianten verschiedener gamma-Retroviren in einem etablierten Fusionsassay verglichen werden. Das Env delta R des endogenen Retrovirus des Schweins (PERV) des Typs A erwies sich als potentestes Fusionsagens. Als Folge der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wurde postuliert, dass die Abspaltung des R-Peptides ein allgemeiner Mechanismus bei der Partikelreifung der gamma-Retroviren ist und eine fusionsregulierende Rolle besitzt. Eine Weiterentwicklung fusionsaktiver Env-Varianten als mögliche therapeutische Gene für eine Tumor-Gentherapie ist somit diskutierbar.
Glutamat ist einer der wichtigsten erregenden Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS), der unter anderem metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs) aktiviert. Die Signalübertragung der mGluRs erfolgt indirekt durch Aktivierung intrazellulär gekoppelter heterotrimerer G-Proteine, die daraufhin zelluläre Signalprozesse beeinflussen. Es sind acht verschiedene mGluRs bekannt, die in drei Gruppen gegliedert werden, welche sich in ihrer Lokalisation, ihrer Struktur und ihren pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden. Die hauptsächlich präsynaptisch lokalisierten Gruppe III mGluRs sind an der Regulation der Neurotransmission an exzitatorischen Synapsen beteiligt. Sie fungieren als Autorezeptoren, die rückkoppelnd die Glutamatausschüttung hemmen. Um eine möglichst exakte Übersetzung der extrazellulären Glutamatsignale durch mGluRs zu gewährleisten, muss die Signaltransduktion dieser Rezeptoren sehr genau kontrolliert und reguliert werden. Als Regulatoren der Signalübertragung verschiedener G-Protein gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) haben sich Vertreter der RGS-(Regulators of G protein Signalling)-Proteinfamilie erwiesen. RGS-Proteine können direkten Einfluss auf die Kinetik der Signalübermittlung eines GPCRs nehmen. RGS-Proteine beschleunigen mittels ihrer GAP (GTPase Accelerating Protein)-Funktion die GTP-Hydrolyse, wodurch die Geschwindigkeit der Inaktivierung der Ga-Untereinheit und somit der Signalantwort des GPCRs deutlich erhöht wird. Bis heute wurden mehr als 30 verschiedene RGS-Proteine beschrieben, die alle eine konservierte RGS-Domäne besitzen, die die Bindung an die Ga-Untereinheit des G-Proteins und die GAP-Aktivität vermittelt. Für einige GPCRs wurde bereits eine spezifische und selektive Interaktion sowie Regulation durch bestimmte RGS-Proteine gezeigt. An Gruppe III mGluRs gab es bisher keine einschlägigen Untersuchungen, außer am in der Retina exprimierten mGluR6, der jedoch einen Sonderfall innerhalb dieser Rezeptorgruppe darstellt. Deshalb sollte in dieser Dissertation untersucht werden, ob Gruppe III mGluRs, mit besonderem Augenmerk auf eine der zwei bekannten Spleißvarianten des mGluR7 (mGluR7a), durch ein oder auch mehrere Mitglieder der RGS-Familie reguliert werden können. Zwei Vertreter der RGS-Protein Familie, RGS3 und RGS4, die beide im Gehirn exprimiert werden, wurden als potentielle Kandidaten ausgewählt. Biochemische Interaktionsanalysen dieser Dissertation zeigten, dass sowohl RGS3 als auch RGS4 direkt an mGluR7a binden. Die Bindung zwischen mGluR7a und RGS3 bzw. RGS4 war in Abwesenheit von Ca2+ deutlich verstärkt. Da Calmodulin (CaM) in Anwesenheit von Ca2+ sowohl an mGluR7a als auch an RGS3 und RGS4 bindet, wurde postuliert, dass gebundenes Ca2+/CaM ein räumliches Hindernis für die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und RGS-Protein darstellen könnte. Die Daten dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die Bindung von Ca2+/CaM an den C-Terminus des mGluR7a die Interaktion zwischen dem Rezeptor und RGS4 abschwächt. Ein physiologischer Effekt der beiden RGS-Proteine auf die mGluR7a-vermittelte Signalübermittlung wurde zunächst in transfizierten HEK-Zellen nachgewiesen. Hierzu wurde die Signalantwort des mGluR7a in An- und Abwesenheit von RGS3 oder RGS4 durch Bestimmung der Menge der sekundären Botenstoffe gemessen und verglichen. RGS3 sowie RGS4 beschleunigten in diesem System durch ihre GAP-Aktivität die GTP-Hydrolyse an der Ga-UE und damit die Inaktivierung der Signaltransduktion des Rezeptors. Mittels hochauflösender Elektronenmikroskopie konnte gezeigt werden, dass RGS3 und RGS4 wie auch mGluR7a in vivo an der präsynaptischen Membran kortikaler Maus-Neuronen zu finden sind. Da die Proteine in den Nervenzellen kolokalisieren, sollte die Interaktion und Regulation, die in vitro nachgewiesen wurde, auch in vivo möglich sein. Ein in vivo-Nachweis des regulatorischen Effektes von RGS4 auf die Signaltransduktion der Gruppe III mGluRs bzw. des mGluR7a erfolgte durch Vergleich der Signalantworten dieser Rezeptoren in kultivierten kortikalen Neuronen aus Wildtyp- und RGS4-defizienten Mäusen. Mit dem Gruppe III mGluR-spezifischen Agonisten L-AP4 konnte im Vergleich zu den Wildtyp-Neuronen keine Antwort der mGluRs in den RGS4-defizienten Nervenzellen gemessen werden. Diese Daten lassen den Schluss zu, dass die Signalübermittlung der Gruppe III mGluRs bzw. des mGluR7a ohne das RGS4-Protein nicht korrekt ablaufen kann. Zusammenfassend kann mit den Daten der vorliegenden Arbeit das bereits bestehende Modell eines mGluR7a-Signalkomplexes erweitert werden: Dabei bildet der Rezeptor bereits vor Stimulation durch einen Agonisten einen Komplex mit dem G-Protein und nachgeschalteten Effektoren, die durch den Rezeptor beeinflusst werden. Durch eine solche lokale Organisation funktionell zusammengehöriger Proteine, die die Initiation (wie das G-Protein) und Termination (wie die RGS-Proteine) der Signaltransduktion bewirken, wird eine schnelle und feinregulierte Signalübermittlung gewährleistet.
Das MoMiG hat einerseits die bilanzgestützte aktien- und GmbH-rechtliche Vermögensbindung gelockert, andererseits aber in Gestalt des Verbots von Zahlungen an Aktionäre, die zur Zahlungsunfähigkeit der Gesellschaft führen müssen, einen gesetzlichen Liquiditätsschutz eingeführt. Der Beitrag lotet Voraussetzungen und Grenzen dieses Zahlungsverbots aus. Zusammenfassung Der Liquiditätsschutz durch das Zahlungsverbot nach § 92 Abs. 2 S. 3 AktG ergänzt die auf die Erhaltung des bilanziellen Vermögens gerichtete Vermögensbindung durch § 57 AktG. Anders als die Vermögensbindung gilt das Zahlungsverbot unabhängig davon, ob der Zahlungsempfänger eine gleichwertige Gegenleistung erbringt. Wegen der andersartigen Schutzrichtung des Zahlungsverbots bleibt seine Geltung unberührt durch Lockerungen der Vermögensbindung im Vertragskonzern und im faktischen Konzern. Anders als der weite Wortlaut der Vorschrift nahe legt, gilt das Zahlungsverbot des § 92 Abs. 2 S. 3 AktG nicht für jede Zahlung an einen Gläubiger, der zugleich Aktien der zahlenden AG besitzt. Seine Anwendung setzt vielmehr voraus, dass die Zahlung oder das ihr zugrunde liegende Geschäft gerade auf der Aktionärseigenschaft des Empfängers beruht oder sich dies jedenfalls nicht ausschließen lässt, oder dass die Zahlung auf einen Anspruch erfolgt, der nach § 39 Abs. 1 Nr. 5, Abs. 5 InsO in der Insolvenz der Gesellschaft nur nachrangig zu befriedigen wäre.
Fahrtabschnitt MSM 07/1 Transit Rostock - Las Palmas. Fahrtabschnitt MSM 07/2a Auf der Transitreise zwischen Las Palmas de Canaria und Walfischbai wird die Wirkung unterschiedlicher biogeochemischer Grundbedingungen auf Produktions/ Abbau-Gleichgewichte in den primären Ebenen des pelagischen Ökosystems untersucht. Auf einem Schnitt über den Äquator stehen die physikalischdynamischen Prozesse im äquatorialen Stromsystem im Vordergrund. Vor dem Kunene-Fluß sollen die benthischen Besiedlungsmuster mit funktionellen Mustern der Austauschdynamik zwischen Sediment und Wasser in Beziehung gesetzt werden. Fahrtabschnitt MSM 07/2b Die deutsche IMBER-Initiative (GIMBER) untersucht die Wechselwirkungen zwischen biologischen Ökosystemkomponenten, biogeochemischen und physikalischen Prozessen und menschlichen Einflüssen auf marine Ökosysteme. Im Benguela- Auftrieb wird untersucht, wie Effekte struktureller Unterschiede der primärproduzierenden Gemeinschaft (Flagellaten-/Diatomeen-plankton) weiter in das Nahrungsnetz propagieren und die trophischen Beziehungen in höheren Ebenen beeinflussen. Für wichtige pelagische Gruppen wie Copepoden, Euphausiaceen, gelatinöses Zooplankton, Fischlarven und mesopelagisches Nekton werden mit modernsten Methoden Daten zu Abundanz, Vertikalverteilung, Nahrungsspektren, Trophodynamik und physiologischen Raten erhoben. Sie bilden die Grundlage für trophische und biogeochemische Modelle im Rahmen des geplanten GIMBERProgramms und sollen Aufschluss über zu erwartende Folgen eines Regimewechsels in heimischen Gewässern geben. Synopsis Fahrtabschnitt MSM 07/3 Der dritte Fahrtabschnitt ist besonders auf die Durchführung von physiologischen Experimenten an Bord des Schiffes zugeschnitten. Aufbauend auf die großflächigere hydrographische und planktologische Aufnahme im Untersuchungsgebiet während des vorangegangenen Fahrtabschnittes sowie aktuellen Satellitenbildern zur Temperatur- und Chlorophyll-a Verteilung werden Organismen für die Experimente gefangen. Dabei werden in aussichtsreichen Gebieten kurze, küstennormale Schnitte bearbeitet, auf denen verschiedene Netze mit unterschiedlichsten Maschenweiten zum Einsatz kommen. Verschiedene Gruppen von Plankton werden untersucht: Copepoden, Euphausiaceen und Fischlarven stehen im Mittelpunkt. Über die in-situ Verteilung der Organismen werden Untersuchungen mit einem undulierenden Videoplanktonrekorder (OKI) Auskunft geben. Zum Abschluss der Stationsarbeiten wird ein Süd-Nord-Schnitt auf 11°30´O, der sich von 19 bis 14° S erstrecken soll. Die lange Überfahrt aus dem Untersuchungsgebiet nach Mindelo, Kapverden, wird für intensive physiologische Untersuchungen an Bord genutzt werden.
Anhand eines Datensatzes von 1.708 Vegetationsaufnahmen aus 154 bayerischen Naturwaldreservaten wurde die realisierte ökologische Nische von 25 Baumarten hinsichtlich Lichtbedarf bzw. Schattentoleranz untersucht. Für jede Baumart wurde die Stetigkeit des Vorkommens in Baumschicht und Verjüngung berechnet. Für jede Aufnahme wurde die dem Bestandesunterwuchs zur Verfügung stehende Lichtmenge durch Berechnung des mittleren ungewichteten Licht-Zeigerwertes (mL) aller vorkommenden Arten (ohne Baumschicht) auf einer Relativskala geschätzt. Für jede 0,5-Einheiten-Stufe von mL wurde die Präferenz jeder Baumart, getrennt nach Baum- (> 5m) und Verjüngungsschicht (< 5m), als Differenz zwischen relativer Häufigkeit der jeweiligen Art und der relativen Häufigkeit aller Aufnahmen in der mL-Stufe im gesamten Datensatz berechnet. Die Präferenzprofile von Baumschicht und Verjüngungsschicht bildeten die Grundlage einer numerischen Klassifikation von 6 lichtökologischen Nischen typen. Diese Typen werden hinsichtlich ihrer Bindung an bestimmte Entwicklungsphasen und Strukturen der natürlichen Walddynamik diskutiert, mit geläufigen Einteilungen der Baumarten verglichen und im Hinblick auf eine Prognose des Verhaltens unter sich ändernden Umweltbedingungen ausgewertet. – Während sich Edellaubbäume des Tilio-Acerion in den Reservaten sehr ähnlich wie Fagus und Abies verhalten, bilden die Baumarten der Eichenmischwälder eine lichtökologische Gruppe mit rückläufiger Verjüngungstendenz. Unter den übrigen Halbschattbaumarten hebt sich eine Gruppe heraus, welche sich in geschlossenen Beständen vorausverjüngt und nach Störung in die Baumschicht vordringt. Pionierbaumarten bleiben in Naturwaldreservaten weitestgehend auf Sonderstandorte, wo ihre Verjüngung viel Licht vorfindet, beschränkt.
Ziel dieser Arbeit war es, die Zytotoxizität von Treosulfan und Busulfan auf Leukämiezellen von pädiatrischen Patienten mit Akuten Leukämien zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden in vitro und erste in vivo Untersuchungen durchgeführt: 1. In vitro Untersuchungen Zuerst wurde eine durchflusszytometrische Methode optimiert zum Nachweis der Zytotoxizität von Treosulfan und Busulfan auf maligne Zellen pädiatrischer Patienten mit Akuten Leukämien. Mit diesem durchflusszytometrischen Assay war es möglich, die Zytotoxizität auf maligne von der auf nicht maligne Zellen zu unterscheiden. Dies war unerlässlich, da in den frisch isolierten Leukämiezellen der Patienten bis zu 55% normale Lymphozyten enthalten waren. Darüber hinaus erlaubte diese Methode die simultane Bestimmung der Zell-Apoptose in jeder Probe. An Leukämie-Zelllinien wurde dieser multiparametrische Assay anschließend mit dem MTT-Assay verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Bestimmung von Zytotoxizitäten mit beiden Methoden an den Zelllinien Molt 4/8 und H9 gut korrelierte (r≥0,95). Für das Arbeiten mit Patientenmaterial wurde ausschließlich die durchflusszytometrische Methode angewendet, da in den Proben der Patienten die Differenzierung zwischen leukemischen Zellen und normalen Lymphozyten essentiell war. In den Leukämie-Zelllinien Molt4/8, H9 und K562 zeigte sich, dass Treosulfan eine stärkere Zytotoxizität zeigte als Busulfan. In die Untersuchungen frischer Leukämiezellen pädiatrischer Patienten mit Akuten Leukämien konnten 24 Proben unterschiedlicher Leukämien (cALL, reife B-ALL, reife TALL, AML) und unterschiedlicher Erkrankungszeitpunkte (bei Diagnose oder bei Rezidiv) eingeschlossen werden. In diesen Proben zeigte Treosulfan eine deutlich bessere Wirkung als Busulfan. Es wurde trotz des kleinen Patientenkollektivs deutlich, dass die T-ALL gegenüber der cALL sensitiver auf Treosulfan reagiert. Außerdem war die Zytotoxizität von Treosulfan und Busulfan gegenüber der T-ALL signifikant höher als gegenüber c-ALL (Treosulfan: p=0,02, Busulfan: p=0,03). Die IC50-Werte stiegen vom Zeitpunkt der Diagnose (Median: Treosulfan: 11,45 μM, Busulfan: 96,45 μM) über die Progression (Median: Treosulfan: 45,95 μM, Busulfan: 253,75 μM) bis zum Rezidiv (Median: Treosulfan: 153,15 μM, Busulfan: 223,3 μM) hin an, und zwar um das 8-fache bei Treosulfan und das 2,5-fache bei Busulfan. Der Unterschied der Zytotoxizität von Treosulfan auf Leukämieproben zum Zeitpunkt der Diagnose gegenüber dem Rezidiv war statistisch signifikant (p=0,02). Für Busulfan ergab sich für diese Untersuchungszeitpunkte keinen signifikanten Unterschied (p=0,13). Vergleichend zu den Ergebnissen an frisch isolierten Leukämiezellen wurde die Wirkung von Treosulfan und Busulfan auf normale Lymphozytensubpopulationen und Stammzellen untersucht. Auch hier zeigte Treosulfan eine stärkere Zytotoxizität im Vergleich zu Busulfan. Insgesamt reagierten normale Lymphozyten sensitiver auf die Alkylanzien im Vergleich zu den Leukämiezellen (Mediane IC50-Werte für Treosulfan und Busulfan auf Lymphozyten: 12,3 μM und 89,9 μM, auf Leukämieproben: 30,6 μM und 133 μM mit p=0,03 und p=0,02). In einem weiteren Experiment sollte die Interaktion von Treosulfan und Busulfan mit Fludarabin untersucht werden. Fludarabin ist ein Purin-Analogon, das in der Pädiatrie in Kombination mit Alkylanzien zur Chemo-Konditionierung eingesetzt wird. Bei der Inkubation von Fludarabin mit Treosulfan-Konzentration größer 1 μM war ein deutlicher Synergismus zu verzeichnen. Die Kombination von Fludarabin mit Busulfan ergab Antagonismus. 2. In vivo Untersuchungen Es wurde die zelluläre Immunrekonstitution bei pädiatrischen Patienten mit AML (n=9) nach allogener Knochenmarktransplantation überwacht. Ein Patient wurde mit Treosulfan konditioniert (n=1), die anderen Patienten (n=8) erhielten Busulfan zur Konditionierung. Die Rekonstitution der Leukozyten, B-Zellen, NK-Zellen und T-Helferzellen verlief in beiden Gruppen ähnlich. Ein signifikanter Unnterschied konnte für die Rekonstitution der CD3+CD8+ zytotoxischen T-Zellen gezeigt werden, die bei dem Patienten, der mit Treosulfan konditioniert wurde, signifikant niedriger war im Vergleich zur Busulfangruppe. Da bei dem Patienten, der Treosulfan erhielt, die CRP-Werte über einen längeren Zeitraum erhöht waren und Infektionen die Rekonstitution von zytotoxischen T-Zellen maßgeblich beeinflussen, bietet dies eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied. Aussagen können jedoch nur mit einem größeren Patientenkollektiv getroffen werden.
Die Dogon sind eine kleine, akephale, in Dorfgemeinschaften und Großfamilien unterteilte Gesellschaft von ca. 300.000 Mitgliedern, die am südlichen Rande des Sahel ganz im Osten Zentralmalis siedelt. Die Großfamilie ist patrilinear sowie patrilokal organisiert und in acht Altersklassen gegliedert. Der Dorfalltag wird von einer strikten Trennung der Geschlechter bestimmt. Anfangs angelockt durch ethnographische Berichte der französischen Ethnologen um Marcel Griaule, später durch Filme und Reportagen, besuchen jedes Jahr Zehntausende von reisehungrigen Alternativ- und Bildungstouristen das Land der Dogon. Es empfängt sie eine pittoreske Felslandschaft voll exotischer, kultureller Vielfalt und geheimnisvoller Authentizität, die von der UNESCO 1989 in das Verzeichnis des Weltkulturerbes und Weltnaturerbes aufgenommen wird. In Folge des anwachsenden Tourismus hat sich im Laufe der letzten vier Jahrzehnte ein neuer Berufstand herausgebildet, die Touristenführer. Im Rahmen der Lehrforschung Mali des Instituts für Historische Ethnologie der Johann Wolfgang von Goethe Universität Frankfurt werden während zweier Forschungsaufenthalte im Sommer 2006 und im Oktober 2007 in verschiedenen Dörfern an der Falaise von Bandiagara Touristenführer und Dorfbewohner mehrerer Generationen interviewt. So werden Guides befragt, die ihren Beruf bereits seit Beginn des Tourismus in den 1960ern ausüben – bzw. ausgeübt haben. Damals besuchen nur einige Hundert, meist ethnologisch interessierte Touristen das Pays Dogon. Die Mehrzahl der Gesprächspartner beginnt in den 80er und 90er Jahren des vorherigen Jahrhunderts mit der guidage der ausländischen Gäste. Ebenfalls interviewt werden junge Guides, die erst seit wenigen Jahren Touristenführer sind. Aus den Interwiews ergibt sich ein vielfältiges Spektrum von Aussagen und Erzählungen über die Berufsfindung, den Umgang mit den fremden Besuchern, den Status eines Touristenführers bei der Dorfbevölkerung. Zentrales Element im Austausch mit den internationalen Gästen ist die eigene Kultur, die die Dogon mit Selbstbewusstsein vorzeigen und gegen das Geld der Touristen eintauschen. Und sind es normalerweise die Alten, die für die Jüngeren im Dorf und in den Familien Kultur und Tradition interpretieren, sind es im Tourismus nun die Jungen, die den fremden Gästen die eigene Gesellschaft präsentieren. Der Tourismus eröffnet der bäuerisch geprägten Dogongesellschaft einträgliche Nebentätigkeiten und –geschäfte und trägt, trotz seiner saisonalen und regionalen Begrenztheit, wesentlich zur Verbesserung der materiellen Lebensbedingungen im Pays Dogon bei. Die Einkünfte der so genannten Antiquitätenhändler, der Träger, Maskentänzer, Köche, Holzschnitzer und nicht zuletzt die der Guides werden von ihren Familien dringend benötigt. Deshalb zeigen sich die Dogon dem Tourismus meist recht positiv gegenüber und verfolgen mit großem Stolz das wachsende Interesse an ihrer Kultur. Mit den Associations des Guides haben sich erste Strukturen der Selbstorganisation etabliert, Beratungsgremien, die repräsentative Aufgaben, aber auch Kontrollfunktion haben und bei schlechter guidage sogar Sanktionen gegen ihre Mitglieder veranlassen können. Der Tourismus im Pays Dogon hat zu einem positiven Trend geführt. So konnte beispielsweise die Landflucht der jungen Leute vermindert, die Infrastrunktur verbessert und die Ausbildung – insbesondere auch die der Touristenführer – intensiviert werden.
In dieser Studie wurden Patienten untersucht, die einen malignen Hirninfarkt erlitten hatten und mit Hilfe der dekompressiven Hemikraniektomie behandelt wurden. Es wurden die funktionelle Beeinträchtigung, die Körperbehinderung und die Lebensqualität untersucht. Die Patienten wurden sechs Monate nach dem Ereignis kontaktiert, um eine Nachuntersuchung durchzuführen. Dabei wurden die Patienten bezüglich ihrer Beeinträchtigung, Körperbehinderung und Lebensqualität beurteilt. Die Studie beinhaltete 36 Patienten. Daraus resultiert eine Überlebensrate von 64%. Bei 10 Patienten wurde die Beeinträchtigung mit dem Barthel Index mit 50 Punkten beurteilt. In drei Fällen betrug der BI 90 Punkte. Die Mehrheit der Patienten (12) zeigte ernste Beeinträchtigungen (BI<50). Die Behinderung korrelierte negativ mit dem Patientenalter. 16 Patienten waren nicht in der Lage zu gehen und benötigten bei der täglichen Arbeit Hilfe, was einen mRS von 4 oder 5 Punkten entspricht. Keiner der Patienten erreichte einen unabhängigen Status. Patienten, die eine höhere BI-Punktezahl hatten, waren signifikant jünger, hatten weniger schwere Beeinträchtigungen bei der Krankenhausaufnahme, wurden kürzer mechanisch ventiliert und verließen die Intensivstation früher. Die Schwere der Angst oder der Depression korrelierte dabei signifikant mit der Schwere der Behinderung. Die dekompressive Hemikraniektomie verbessert die Überlebensrate dramatisch, reduziert aber nicht die Größe des Infarktvolumens. Die Mehrzahl der Patienten wurde durch den Infarkt deutlich in ihrem Leben beeinträchtigt. Insgesamt ist die Lebensqualität reduziert.
Ziel der Arbeit war die Analyse von langen eukaryotischen Signalpeptiden, mit einer Länge von mindestens 40 Aminosäuren, und ihre Diskriminierung zu kurzen SP. Signalpeptide sind notwendig, um die im Cytosol translatierten Proteine zum Ort ihrer Funktion zu dirigieren. Sie spielen dadurch eine fundamentale Rolle bei der Entwicklung von Zellen. Signalpeptide weisen keine Sequenzhomologie, aber einen typischen, in drei Regionen gegliederten Aufbau (n-, h-, c-Region) auf. In den letzten Jahren wurden zunehmend Beispiele von Signalpeptiden gefunden, die neben dem Targeting zum endoplasmatischen Retikulum weitere Post-Targeting-Funktionen aufweisen. Auffällig ist hier die besondere Länge der Signalpeptide. Für die Analyse dieser langen Signalpeptide standen bis jetzt keine gezielt entwickelten Vorhersageprogramme zur Verfügung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde diese Gruppe langer Signalpeptide untersucht und ein Modell zu deren interner Organisation entwickelt. Das entwickelte „NtraC“-Modell erweitert etablierte sequenzbasierte Ansätze für kurze SP um eine Sekundärstruktur-motivierte Perspektive für lange Sinalpeptide. Zuerst wird dabei ein Übergangsbereich (transition area, N„tra“C), der potentiell β-Turn bildende Aminosäuren enthält, identifiziert. Dieser dient im Modell zur Zerlegung des SP in zwei hinsichtlich ihrer Funktion unabhängige Domänen: eine N-terminale N-Domäne (‚N’traC) und eine C-terminale C-Domäne (Ntra‚C’). Diese mit bekannten Vorhersageprogrammen nicht identifizierbaren „kryptischen“ Domänen innerhalb der Signalpeptid-Sequenz können unterschiedliche Targeting-Kapazitäten aufweisen und entsprechen für sich genommen eigenständigen Protein-Targeting-Signalen. Im Fall einer ER-Targeting Kapazität z.B. weist eine Domäne für sich genommen eine n-, h-, und c-Region auf. 63% aller Vertebrata-Signalpeptide entsprechen der in dieser Arbeit vorgeschlagenen NtraC-Organisation. Eine basierend auf dem NtraC-Modell vorgeschlagene Architektur für die langen Signalpeptide von shrew-1 (43 Aminosäuren), DCBD2 (66 Aminosäuren) und RGMA (47 Aminosäuren) wurde vom Autor selbst in vitro überprüft. Für alle drei Proteine wurden eine N-Domäne mit mitochondrialer Targeting-Funktion und eine C-Domäne mit Signalpeptid-Funktion vorhergesagt. Die langen Signalpeptide der Proteine wurden bisher als reine ER-Targeting-Signale betrachtet. Die vorliegende Studie zeigt jedoch, dass in diesen langen Signalpeptiden multiple Targetingsignale kodiert sind. Die ER-Targeting-Kapazität der C-Domänen wurde durch SEAP-Assays überprüft, die mTP-Funktion der N-Domäne durch biochemische Aufreinigung von Mitochondrien. Die in silico-Vorhersagen konnten in vollem Umfang für alle drei Proteine in vitro bestätigt werden. Eine Untersuchung der semantischen Wolke aller Proteine mit NtraC-organisiertem Signalpeptid zeigte, dass eine NtraC-Organisation in mehr als 50% der Fälle im Zusammenhang mit Typ-I Transmembranproteinen auftritt. Auch die Proteine der hier experimentell untersuchten Signalpeptide von shrew-1, DCBD2, RGMA sind Typ-I Transmembranproteine. Des Weiteren weisen 15% aller langen Vertebrata-Signalpeptide eine Domänen-Kombination analog zu shrew-1, DCBD2 und RGMA auf. Der gefundene analoge Aufbau der langen Signalpeptide könnte somit funktionelle Gruppen von Proteinen zusammenführen, die bisher anderweitig nicht gruppiert werden konnten. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass bakterielle Autotransporter Gram-negativer Bakterien in Variation ebenfalls eine NtraC-Organisation in ihren Signalpeptiden aufweisen. Gleiches konnte für Gruppen langer viraler Signalpeptide gezeigt werden. Das NtraC-Modell ist somit nicht auf Vertebrata-Signalpeptide beschränkt. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell zur Domänen-Architektur langer Signalpeptide entwickelt und erfolgreich angewendet: das NtraC-Modell. Ein Vorhersage-Algorithmus zur in silico-Untersuchung langer Signalpeptide wurde implementiert und in einer webbasierten Benutzeroberfläche öffentlich zugänglich gemacht. Das Modell trifft auf 63% der annotierten langen Vertebrata-Signalpeptide zu. Des Weiteren wurden, basierend auf dem NtraC-Modell, für die langen Signalpeptide von drei Proteinen (shrew-1, DCBD2, RGMA) in vitro-Versuche durchgeführt. Die erhaltenen in vitro-Ergebnisse unterstützen klar die These, dass lange Signalpeptide eine aus definierten Domänen bestehende Organisation aufweisen können.
Der zur Familie der ionotropen Glutamatrezeptoren gehörende N-Methyl-DAspartat (NMDA)-Rezeptor ist maßgeblich an der Weiterleitung erregender Signale zwischen Nervenzellen beteiligt. Er spielt sowohl physiologisch bei z.B. Vorgängen des Lernens oder der Gedächtnisbildung, als auch pathophysiologisch bei neurologischen Erkrankungen eine entscheidende Rolle. NMDA-Rezeptoren sind tetramere Membranproteine, welche aus den homologen NR1-, NR2A-NR2D- sowie NR3A- und NR3B-Untereinheiten aufgebaut sind. Die Untereinheiten sind modular aus jeweils vier verschiedenen Domänen aufgebaut, die spezifische Rollen beim Aufbau und der Funktion der Rezeptoren erfüllen. Konventionelle NR1/NR2-NMDA-Rezeptoren bestehen aus zwei Glyzin-bindenden NR1- und zwei Glutamat-bindenden NR2-Untereinheiten. Sie werden nur durch gleichzeitiges Binden der Agonisten Glutamat und Glyzin effizient aktiviert. Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Einfluss der extrazellulären N-terminalen Domänen (NTDs) auf die Assemblierung, Funktion und allosterische Modulation von rekombinanten NR1/NR2 NMDA-Rezeptoren mittels biochemischer und elektrophysiologischer Methoden zu untersuchen. Deletionsexperimente zeigten, dass die NTDs von NR1- und NR2A- bzw. NR2B-Untereinheiten die hochaffine, allosterische Zn2+- und Ifenprodil-Hemmung bestimmen, nicht aber für die Bildung funktioneller Rezeptoren von Bedeutung sind. Die NR2-NTDs stellen zusätzlich eine entscheidende strukturelle Determinate für die unterschiedliche Glyzinaffinität von NR1/NR2A- und NR1/NR2B-Rezeptoren dar. Ein zweiter Aspekt war die funktionelle Charakterisierung von NMDA-Rezeptoren, welche aus NR1- und NR3-Untereinheiten aufgebaut sind. Diese exzitatorischen NR1/NR3-Rezeptoren werden ausschließlich durch den Neurotransmitter Glyzin aktiviert und generieren nur sehr kleine Agonistaktivierte Ströme im Vergleich zu NMDA-Rezeptoren vom NR1/NR2-Typ. Es wurde gefunden, dass die Glyzinbindung an die NR1- und NR3-Ligandenbindungsdomänen (LBDs) entgegengesetzte Wirkungen auf die Rezeptorfunktion zur Folge hat. Während die NR3-LBD essentiell für die Aktivierung des Rezeptors ist, bewirkt Glyzin über die NR1-LBD eine Hemmung der NR1/NR3-Rezeptoren. Das erklärt die geringe Effizienz der Rezeptoraktivierung durch Glyzin. Weiterhin zeigen die Ergebnisse zum ersten Mal, dass Zn2+ an diesen Rezeptoren als Agonist und positiver Modulator wirkt und in Kombination mit einem NR1-Antagonisten die Glyzin-aktivierten Ströme >120-fach in supralinearer Weise potenzieren kann. Mutationsanalysen ergaben, dass die NR1-LBD für die Zn2+-Aktivierung und –Potenzierung verantwortlich ist. Da die physiologische Rolle von NR1/NR3-Rezeptoren noch nicht eindeutig geklärt ist, könnte die supralineare Potenzierung eine Strategie darstellen, diesen unkonventionellen NMDA-Rezeptor in zukünftigen Untersuchungen besser zu detektieren und zu charakterisieren. Zusammenfassend liefern die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zu Struktur-Funktionsbeziehungen in NMDA-Rezeptoren auf Ebene der NTDs und LBDs einen wichtigen Beitrag für das Verständnis der Pharmakologie dieser Rezeptorfamilie. Diese Ergebnisse können für die Entwicklung neuer neurologischer Therapeutika genutzt werden.
Diese Arbeit befasst sich mit dem Philosophen Emmanuel Levinas und dem persischen Dichter Hafis, die als genuine Denker der Situation vorgestellt werden. Levinas und Hafis folgend, versucht die Autorin aufzuweisen, dass unser Sein immer ein In-Situation-sein ist. Das "In" zeigt dabei nicht ein "Innen" im Gegensatz zu einem "Außen" an. Hingegen ist der Mensch in Situationen sowohl Innen als auch Außen. Situation ist jedoch kein bestimmter Zustand des Seins des Menschen, sondern Weise des Daseins, im wie des Seins. Dieses In-sein schließlich wird von der Autorin, und hierin folgt sie explizite Emmanuel Levinas, übersetzt als Ausgesetztheit. Ausgesetztheit als solche ist Ur-Situation, Situation der Situation und somit ein anderer Ausdruck für das Beziehungs-sein. Das Beziehungssein aber hat sein Äußerstes in der Liebe. Liebe jedoch ist nicht deshalb unbedingt, weil sie eine bloße Steigerung des Lebensgefühls bedeutete, auf die der Mensch "aus ist". Liebe ist Grunderfahrung und als solche eine Bewegung, die sich von sich her übersteigert. Liebe bewahrt die Kontinuität des Lebens als Relatio. Denn Liebe "relativiert" nicht das "Böse des Schmerzes" aufgrund des Guten der Heiligkeit. Liebe ist Ertragen im Schmerz, Aufenthalt in der Heiligkeit. So situiert sie als reine Passivität und Empfänglichkeit stets "jenseits von Gut und Böse". Die Öffnung der Liebe, d.i. der Zugang zum Anderen, vollzieht sich durch das Weibliche. Die Autorin beschreibt Weiblichkeit als Konkretisierung des Eros, der mit Levinas und Hafis als Fruchtbarkeit vorgestellt wird, die schon "jenseits" der biologischen Bedeutung Sinn "hat". Mit der Explikation der von der Autorin entwickelten Figur "Schleier der Weiblichkeit" wird schließlich versucht, über die Referenzen Levinas und Hafis noch hinauszugehen. Im Schleier "symbolisiert" sich die Macht der Weiblichkeit, die zugleich "Passivität" und "Zärtlichkeit" ist. Der Schleier ist Ausdruck einer Weiblichkeit, die das Geheimnis des Seins als das Geheimnis des Antlitzes infiniert.
Der Extrakt des indischen Weihrauchs (Boswellia serrata) ist eines der wenigen pflanzlichen Heilmittel, dem von der EMEA der Orphan Drug Status zur Behandlung des peritumoralen Hirnödems verliehen wurde. Boswellia serrata Extrakt und die Boswelliasäuren, die wirksamen Inhaltsstoffe des Weihrauchs, zeigten in zahlreichen in vitro-Untersuchungen antiinflammatorische und antitumorale Wirksamkeit. Diese Wirkungen konnten auch in mehreren klinischen Studien nachgewiesen werden. Untersuchungen zum pharmakokinetischen Verhalten der Boswelliasäuren zeigten, dass Weihrauch nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist. Ziel der Arbeit war es daher, den Einfluss von Löslichkeit, Metabolismus und Permeabilität auf die Bioverfügbarkeit der Boswelliasäuren zu untersuchen. Weihrauchextrakte sind in wässrigen Medien schlecht löslich. In einer Rattenstudie wurde deshalb untersucht, inwieweit die verbesserte Löslichkeit des Extrakts in einer nanoskaligen Boswellia serrata Formulierung zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit führt. Eine bestehende LC-MS-Methode zur Bestimmung von KBA und AKBA aus Plasma und Hirngewebe wurde optimiert und revalidiert. Zur Vervollständigung des pharmakokinetischen Profils wurden die KBA- und AKBA-Konzentrationen auch in der Leber der Ratten bestimmt. Die analytische Methode wurde hierfür nach den anerkannten FDA-Richtlinien erfolgreich validiert. Die Plasma- und Leberkonzentrationen waren jedoch bei den Ratten, die die nanoskalige Boswellia serrata Formulierung bekamen, in den ersten Stunden nach der oralen Verabreichung nicht signifikant höher als bei den Ratten, die den unbehandelten Extrakt erhielten. Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur metabolischen Stabilität von KBA und AKBA in Rattenlebermikrosomen (RLM), Humanlebermikrosomen (HLM) und Rattenhepatozyten (RH) zeigten, dass KBA einer stark ausgeprägten hepatischen Metabolisierung unterliegt. AKBA hingegen erscheint metabolisch relativ stabil. Die Identifizierung der Metabolite ergab, dass Boswelliasäuren in RLM hauptsächlich Phase-I-Metabolite wie mono-, di-, und seltener auch trihydroxylierte Metabolite bilden. Von AaBA und AbBA konnten keine Metabolite detektiert werden. Das metabolische Profil von KBA und AKBA in RH war mit dem in RLM vergleichbar. In einer Rattenstudie konnten dann im Plasma und in der Leber jedoch nicht im Hirn der Ratten KBA-Metabolite nachgewiesen werden, während für AKBA in vivo keine Metabolite detektiert wurden. Phase-II-Metabolite konnten weder von KBA noch von AKBA nachgewiesen werden. Bisher war man davon ausgegangen, dass die niedrigen Plasmakonzentrationen von AKBA in vivo durch eine Deacetylierung zu KBA zustande kommen. Diese These konnte im Rahmen dieser Arbeit widerlegt werden. Im Caco-2-Zellmodell zeigte KBA eine mittlere Permeabilität. Es konnte gezeigt werden, dass KBA und AKBA offensichtlich keinem Efflux-Transport unterliegen. AKBA erwies sich sowohl in absorptiver und sekretorischer Richtung als auch bei 4° C als schlecht permeabel. Da KBA und AKBA die Aktivität des ABC-Transportproteins Pgp modulieren, wurde in dieser Arbeit überprüft, ob diese beiden Boswelliasäuren auch Substrate des Pgp sind. Die Permeation von KBA und AKBA war in Anwesenheit des Pgp-Inhibitors Verapamil jedoch nicht signifikant verändert, was darauf hindeutet, dass KBA und AKBA keine Pgp-Substrate sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden einen wichtigen Baustein zur weiteren Aufklärung des pharmakokinetischen Verhaltens von KBA und AKBA. So ist die begrenzte systemische Verfügbarkeit von KBA auf eine mittlere Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt in Kombination mit der umfangreichen hepatischen Metabolisierung zurückzuführen. Die niedrigen systemischen Konzentrationen von AKBA hingegen liegen eher in der schlechten Absorption begründet. Auf der Basis der extensiven Metabolisierung von KBA und der schlechten Permeabilität von AKBA stellt sich im Allgemeinen die Frage nach dem tatsächlichen Wirkmechanismus von KBA und AKBA. In keiner pharmakokinetischen Studie konnten die in vitro pharmakologisch aktiven Konzentrationen dieser beiden Boswelliasäuren erzielt werden. Es ist daher nicht auszuschließen, dass auch andere Wirkmechanismen als die bisher beschriebenen existieren. Unter dem Gesichtspunkt möglicher Arzneimittelinteraktionen wurde die Wirkung von KBA und AKBA auf MRP2 und OATP1B3 in zwei zellbasierten Assays untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass KBA und AKBA die Aktivität von MRP2 und OATP1B3 in Konzentrationen modulieren, welche im Rahmen dieser Arbeit in der Leber von Ratten nachgewiesen wurden. Da Weihrauchextrakt häufig in Comedikation verwendet wird, sollte im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit in Zukunft geprüft werden, ob es zu praxisrelevanten Arzneimittelinteraktionen mit klinisch relevanten MRP2- und OATP1B3-Substraten kommt.
Trotz der rasanten Weiterentwicklung moderner, nichtinvasiver, bildgebender Verfahren hat die Angiographie in DSA - Technik immer noch in der heutigen Zeit einen wichtigen Stellenwert bei der Abklärung und Behandlung der stenosierenden, arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen, obwohl sie mit dem höchsten Behandlungsrisiko behaftet ist. Neben allgemeinen Komplikationen sind insbesondere die punktions- und katheterassoziierten Komplikationen zu nennen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Risiko der klinisch stummen Hirnembolie anhand der MRT - Diffusionsbildgebung - Techniken nach transbrachialer Angiographie in der DSA -Technik bei ambulanten Patienten untersucht. Das Ziel dabei war nachzuweisen, dass die transbrachiale Angiographie eine sichere Methode darstellt. Hierzu wurden 200 Patienten, 144 Männer und 56 Frauen, in einer prospektiven Studie eingeschlossen. Die diffusionsgewichtete MRT - Untersuchung in Echoplanartechnik erfolgte mit Diffusionswichtungsfaktoren b = 0 s/mm² und b = 1000 s/mm² im kurzen zeitlichen Abstand jeweils vor und nach der Angiographie an einem 1,5 Tesla –MR - Scanner. Die diffusionsgewichtete MRT-Aufnahme ist eine sensitive Methode, mit der eine akute zerebrale Ischämie nachgewiesen werden kann. Eine akute zerebrale Ischämie erkennt man als ein signalreiches Areal auf den diffusionsgewichteten MRT - Aufnahmen durch Verminderung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten ADC. Diese Verminderung des ADC wird durch ein zytotoxisches Hirnödem verursacht. Um eine Fehlinterpretationen durch „T2 shine-through-Effekt“ zu vermeiden, haben wir gleichzeitig T2-gewichtete Aufnahmen und nachverarbei¬tete, diffusionsgewichtete MRT - Aufnahmen (ADC-Karte) analysiert. Die ADC-Karte zeigt grauwertkodiert den ADC an, sie ist frei von überlagerten T2-Effekten. Vor der Angiographie wurden bei drei Patienten auf den diffusionsgewichteten MRT - Aufnahmen frische und alte Diffusionsstörungen im Gehirn festgestellt. Die Diffusionsuntersuchungen nach Angiographie zeigten bei keinem Patienten neu aufgetretene Diffusionsstörungen, dies auch unter Hinzuziehung der Auswertung nicht nur der b-Faktor 1000 DWI - Aufnahmen sondern auch unter dem Hinzuziehen der ADC-Karten und der T2-gewichteten Aufnahmen. Die Rate zerebrovaskulärer Komplikationen ist minimal, sie betrug in unserem Krankengut 0 %, wobei das 95 % Konfidenzintervall für die Wahrscheinlichkeit, dass bei 200 Patienten eine postangiographische, klinisch stumme Hirnembolie auftritt, von 0 % - 1.5 % ist. Das heißt man kann mit 95 % Sicherheit sagen, dass die Inzidenz einer Hirnembolie nicht größer als 1.5 % ist. Mehrere Studien haben bewiesen, dass die diffusionsgewichteten MRT-Sequenzen das sensitivste diagnostische Verfahren zur Erkennung von ischämischen Läsionen sind. Ferner können sie den objektiven und quantitativen Nachweis für Thromboembolien assoziert mit endovaskulären Katheterunter¬suchungen und interventionen erbringen. Die im dritten Gliederungspunkt der Zielsetzung gestellten Fragen können folgendermaßen beantwortet werden: • Die Rate der apparenten zerebrovaskulären Komplikationen nach transbrachialer Angiographie ist minimal, sie betrug in unserem Krankengut 0%. • Bei keinem Patienten trat im postangiographischen zerebralen Diffusionsbild eine neue Diffusionsstörung innerhalb des 3 Stundenfensters auf. Für die Häufigkeit von klinisch stummen Hirnembolien, die mit Hilfe der Diffusionsbildgebung aufgezeigt werden können, ergibt sich daraus ein Konfidenzintervall von 0 – 1,5%. • Unsere Ergebnisse zeigen im Bezug auf die zerebrovaskuläre Komplikationsrate bei den transbrachialen diagnostischen und therapeutischen Interventionen keinen Unterschied. • Insgesamt wurde keinerlei Abhängigkeit der zerebralen Komplikationen von der Prozedur, dem verwendeten Schleusen- und Kathetersdesign, der intravasalen Katheterverweildauer oder dem Punktionsort festgestellt. • Die Rate lokaler Komplikationen nach transbrachialer Angiographie in DSA-Technik beträgt bei entsprechender Erfahrung des Untersuchers weniger als 1 %. • Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigen, dass die Katheterdiagnostik und -intervention über die Arteria brachialis als Zugangsort eine sichere Prozedur mit geringer Komplikationsrate ist. Dieser Zugangsweg kann daher uneingeschränkt für die Praxis empfohlen werden, da sie insbesondere im Kontext ambulanter Untersuchungen vergleichbar sicher, jedoch kostengünstiger als der transfemorale Zugangsweg ist.
Der Cytochrom bc1 Komplex spielt in der mitochondrialen Atmungskette eine zentrale Rolle, er ist am Aufbau des Protonengradienten über die innere Mitochondrien-Membran beteiligt. Die Funktionsweise dieses integralen Membranproteinkomplexes ist trotz mehrerer gelöster Strukturen noch nicht vollständig verstanden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Komplex aus P. denitrificans untersucht und dabei mehrere Beiträge zu Struktur und Funktion dieses bakteriellen Modellsystems geleistet, wie z.B. seinem Oligomerenzustand in Detergenz-gelöster Form und zur Frage der Monomer:Monomer-Interaktion. Zur Strukturaufklärung des Cytochrom bc1 Komplexes aus P. denitrificans wurde ein chimärer Komplex zur Kristallisation eingesetzt, der in der Lage ist ein, Antikörper-Fragment zu binden, das bereits mit Erfolg zur Strukturbestimmung des Hefe-Komplexes verwendet wurde. Diese Experimente führten vermutlich wegen mangelnder Proteinstabilität nicht zum gewünschten Ergebnis. Eine zweite Mutante, bei der eine stark saure Domäne des Cyt c1 deletiert vorliegt (Δac Cytochrom bc1 Komplex), konnte jedoch erfolgreich kristallisiert und Diffraktionsmuster bis etwa 3,5 Ǻ erhalten werden. Die Kristalle weisen derzeit noch Inhomogenitäten, wahrscheinlich durch den Einfrierprozess, auf und werden gegenwärtig weiter optimiert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte der lange diskutierte Oligomerenzustand des Cytochrom bc1 Komplexes aus P. denitrificans in solubilisiertem Zustand als Tetramer, beziehungsweise unter Einbeziehung struktureller und mechanistischer Daten und Überlegungen als Dimer eines Dimers, geklärt werden. Dies erfolgte durch eine für Membranproteine neue Form der Massenspektrometrie, die als LILBID-MS bezeichnet wird. Diese Daten konnten die bisher vorläufigen Beobachtungen aus BN-Gelelektrophorese und Gelfiltrationsversuchen eindeutig und unabhängig bestätigen. Darüber hinaus sollten noch Beiträge zur funktionellen Monomer:Monomer-Wechselwirkung geliefert werden. Hierfür wurde zunächst ein P. denitrificans Stamm erzeugt, der stabil zwei unterschiedliche fbc-Operons trägt und exprimiert: eine Wildtyp-Version mit Strep-tag und eine mit einem His-tag und einer inaktivierenden Mutation im Cyt b. Aus diesem Stamm sollte durch eine Tandem-Aufreinigung ein gemischter Cytochrom bc1 Komplex isoliert werden. Dies gelang nicht, wie in Westernblots, turnover und pre-steady-state Aktivitätsuntersuchungen gezeigt wurde, da sich der Komplex als Tetramer erwies und damit eine eindeutige Aufreinigung nicht möglich war. Die Lösung für dieses Problem liegt im Δac Cytochrom bc1 Komplex, der wie LILBID-MS Ergebnisse zeigten, lediglich als Dimer vorliegt; dazu müssen zukünftig die Affinitäts-tags und die inaktivierende Mutation auf diesen Komplex übertragen werden. Der zweite Beitrag zur Funktionsuntersuchung wurde anhand von Mutanten konservierter saurer Aminosäuren und von Tyrosinen im und um das QP-Zentrum geliefert, mit anschließenden Aktivitätsuntersuchungen, Inhibitor-Bindungstudien mit Stigmatellin und elektrochemisch-induzierten Redox-FTIR-Differenzspektren. Die Mutanten E295Q, E81Q und Y297Q zeigten eine verringerte Sensitivität für Stigmatellin. Die FTIR-Differenzspektren belegen, dass die Mutation der Positionen E295 und D278 die Signale für protonierte Seitengruppen verschieben. Die Mutation der Seitengruppen Y302, Y297, E81 und E295 beeinflussen direkt das oxidierte Chinon und das Proteinrückgrat. Die Bedeutung der lange diskutierten Seitengruppe E295 ließ sich als direkter Interaktionspartner mit dem Hydrochinon bestätigen. Die wichtige Rolle der Seitengruppen in Positionen E295 und Y302 konnte bestätigt werden. Darüber hinaus wurden die Seitengruppen D278 und E81 als wesentliche Wechselwirkungspartner für die Hydrochinon-Oxidation identifiziert. Die Seitengruppen des QP-Zentrums unterliegen durch das Wasserstoffbrückennetzwerk starken Wechselwirkungen, wodurch die Bindungstasche eine gewisse Toleranz gegenüber Veränderungen zeigt.
Mit den Small World Graphen stehen seit Ende der Neunzigerjahre Modelle für soziale und ähnliche Netzwerke, die im Vergleich zu Erdös-Rényi-Graphen stärker Cluster ausbilden, zur Verfügung. Wir betrachten die Konstruktion dieser Graphen und untersuchen zwei der Modelle genauer im Zusammenhang mit stochastischen Prozessen. Das stetige Modell betrachten wir hinsichtlich dem Abstand zweier Knoten. Der interessanteste Aspekt hierbei ist, dass man bei der Konstruktion des Graphen die entfernten Nachbarn mithilfe der Poissonverteilung wählt und in der Folge einen Yule-Prozess auf dem Graphen erhält. Auf der Bollobás-Chung Small World lassen wir den Kontaktprozess ablaufen und untersuchen diesen bezüglich seiner Überlebenswahrscheinlichkeit. Wir sehen, dass er auf diesem Graphen zwei Phasenübergänge aufweist. Oberhalb des ersten überlebt er für immer mit positiver Wahrscheinlichkeit, oberhalb des zweiten ist zudem der Knoten, auf dem der Kontaktprozess gestartet ist, stets mit positiver Wahrscheinlichkeit infiziert. Schließlich betrachten wir die Zeitdauer, die ein leicht modifizierter, superkritischer Kontaktprozess auf der Small World unter bestimmten Voraussetzungen überlebt. Die wesentliche Dynamik, die wir hierbei ausmachen können, ist, dass auf ein Absinken der Infektionen mit hoher Wahrscheinlichkeit wieder eine Verdopplung der Infektionen folgt.
Einleitung: Das kolorektale Karzinom ist die zweithäufigste Karzinomart bei Frauen und Männern. Ziel dieser Studie war die Beschreibung der Morbidität und Mortalität nach standardisierter tiefer anteriorer Rektumresektion mit Anlage eines protektiven Ileostomas bei Patienten mit Rektumkarzinom. Sekundäres Studienziel war der Vergleich des vorbeschriebenen, standardisiert behandelten Kollektivs mit Daten aus der Literatur, in welchen zur Behandlung des Rektumkarzinoms eine Resektion desselben ohne Anlage eines protektiven Ileostomas erfolgt ist. Material und Methoden: Ein von 2000 bis 2005 therapiertes Patientengut aus 30 Männern und 20 Frauen des Klinikums Offenbach wurde detailliert retrospektiv aufgearbeitet und mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen verglichen. Die Altersgrenzen zum Zeitpunkt der Rektumresektion lagen bei 27 und 84 Jahren, der Altersmedian betrug 68. Die tiefe anteriore Rektumresektion ist die heutzutage präferierte Operationsmethode von Karzinomen des mittleren und, ganz besonders, des distalen Rektumdrittels. Ein Ileostoma dient dem Schutz der tiefen Anastomose. Ergebnisse: Bei 5 Patienten kam es zu intraoperativen Komplikationen. Häufigste Komplikation war eine Anastomoseninsuffizienz (n = 3), die bei der intraoperativen Dichtigkeitsprüfung offensichtlich wurde. In allen Fällen wurde die Anastomose intraoperativ neu angelegt beziehungsweise übernäht. Die postoperativen Komplikationen wurden im eigenen Kollektiv unterteilt nach allgemeinen und speziellen Komplikationen erfasst, wobei 16 Patienten eine allgemeine beziehungsweise 24 eine spezielle Komplikation zu beklagen hatten. Bei insgesamt 28 Karzinomträgern kam es zu einer Komplikation. Chirurgisch dominierten Wundheilungsstörungen und intraabdominelle Abszesse. Zu einer Leckage der Anastomose kam es im postoperativen Verlauf bei 3 Patienten. In 11 Fällen musste re-interventioniert werden. Bei 9 Patienten war eine Re-Operation erforderlich, während bei 2 Patienten eine CT-gesteuerte Punktion erfolgte. Im Durchschnitt (Mittelwert) betrug die Krankenhausverweildauer 30 ½ Tage. 48 Patienten des Krankenguts konnten das Krankenhaus verlassen, 2 Patienten verstarben während der postoperativen Behandlung. 14 Patienten hatten eine stomaimmanente Komplikation zu beklagen. Häufigstes Stoma-bezogenes Ereignis war eine Verwachsung des Intestinums mit der Stoma-zuführenden Ileumschlinge. Von diesen 8 Fällen mussten 2 operativ versorgt werden. Weitere Stoma-bezogene Ereignisse waren parastomale Abszesse (n = 3), parastomale Ekzeme (n = 2), parastomale Hernien (n = 2) und ein Stomaprolaps. 25 Ileostomaträger entschlossen sich, ihren künstlichen Darmausgang rückverlagern zu lassen. Die anderen 25 entschlossen sich dagegen, beziehungsweise war es bei einigen auf Grund des Allgemeinzustandes oder vorherigen Versterbens nicht möglich, die Rückverlagerung durchzuführen. Schlussfolgerung: Der Vergleich der eigenen Ergebnisse mit denen anderer Studien zeigt, dass das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz durch die Anlage eines protektiven Stomas nicht gänzlich verhindert werden kann, obwohl in dieser Studie die Rate mit 6% sehr gering war. Wichtiger erscheinen in diesem Zusammenhang die möglichen Folgen einer Leckage. Es wird deutlich, dass Patienten mit einem protektiven Ileostoma weniger gravierende Folgen zu beklagen haben und signifikant seltener re-operiert werden müssen. Auch die Stoma-bezogene Morbidität ist ein wichtiger Punkt in der Bewertung der Daten, wobei sich die Inzidenz schwerer Komplikationen als gering erwies. Auch wenn die meisten Stoma-bezogenen Komplikationen gelinde und selbstlimitierend verlaufen, bleibt die Inzidenz von schweren Komplikationen und die Rate an Re-Operationen bedeutend. Eine Optimierung der perioperativen Versorgung, besonders bei älteren Patienten, könnte jedoch die Inzidenz von Komplikationen bei Stoma-Patienten reduzieren. Nicht von der Hand zu weisen ist die auch in dieser Studie festgestellte Tatsache, dass eine gewisse Anzahl von Patienten ihr Ileostoma dauerhaft behält. Dies hat diverse Gründe, jedoch sollte jeder Patient vor dem Eingriff auf diese Möglichkeit hingewiesen werden, da ein dauerhaftes Stoma einen Einfluss auf die individuelle Lebensqualität hat. Des Weiteren muss auf die geringe Anzahl der Patienten im eigenen Krankengut eingegangen werden. Die statistische Aussagekraft mancher Ergebnisse ist daher begrenzt, wobei die sorgfältige Auswertung anderer Studien eine präzise Analyse der Materie gewährleistet hat. Beide Eingriffe, Anlage und Rückverlagerung eines Ileostomas, sind mit gewissen Risiken verbunden. Jedoch erscheinen die Folgen einer möglichen Komplikation bei Patienten ohne protektives Ileostoma im Vergleich deutlich schwerwiegender. Die Wahrscheinlichkeit eines letalen Verlaufs infolge einer Anastomoseninsuffizienz wird durch ein vorgeschaltetes Ileostoma beträchtlich reduziert. Schließlich bestärkt die Analyse der gewonnenen Daten und ihr Vergleich mit den angeführten Studien die eigene Ansicht, dass ein operatives Vorgehen mit Anlage eines protektiven Ileostomas die beste Methode zur Behandlung eines tiefen Rektumkarzinoms darstellt und die Indikation zur Anlage eines solchen Stomas weit gestellt werden sollte.
Kochen liegt im Trend, je edler und aufwändiger, umso besser. Zumindest könnte man den gegenwärtigen Boom an Kochsendungen, Ernährungsratgebern, Kochbüchern und Kochkursen so verstehen. Etwa 90 Kochsendungen werden im deutschen Fernsehen insgesamt ausgestrahlt, diese sind allerdings kein neues Phänomen, ganz im Gegenteil, Fernsehköche gibt es bereits seit Beginn des Fernsehens. Anfangs ausschließlich als nützliche Ratgebersendung für die Hausfrau zu Hause konzipiert, wandelten sich die Kochsendungen im Laufe der Zeit und die Unterhaltung rückte in den Vordergrund. Die Themen der verschiedenen Kochsendungen erstrecken sich dabei über ein weites Feld: Gelernte Köche versuchen, das Essen unrenommierter Restaurants zu verbessern, der Hamburger Koch Tim Mälzer propagiert die schnelle und unkomplizierte Küche für jeden Tag, Alfred Biolek nutzt das Kochen als Rahmen für ein Gespräch mit prominenten Gästen. Und in Sendungen wie z.B. „Das perfekte Dinner", in denen Privatpersonen, ihre Kochkenntnisse unter Beweis stellen, verlagert sich das Geschehen aus dem Fernsehstudio in die Küchen realer Menschen in ihren privaten Wohnungen. Besonders die letztgenannten Formate haben seit 2007 im Fernsehprogramm stark zugenommen. Essen hat sich zu einem absoluten Trendthema und Ausdruck von Lebensart entwickelt. Kochen ist ‚in’, denn es wird als Ausdruck von Leidenschaft und Kreativität angesehen. Kochen und Essen sind heute Teil eines internationalen Lifestyles und mehr als nur Ernährung: Es ist Inszenierung und Ausdruck der Identität. Für viele Menschen ist Kochen daher von der alltäglichen, selbstverständlichen Tätigkeit zu einer distinktiven Freizeitbeschäftigung geworden, mit der bestimmte Werte verbunden sind und durch die zunehmend der eigene Status demonstriert wird. Neben der kontinuierlich steigenden Anzahl jener Kochbegeisterten nimmt allerdings auch die Menge derjenigen alarmierend zu, deren Kochkenntnisse und Wissen über Lebensmittel zunehmend abhanden kommen und die sich überwiegend von Fast Food, Fertiggerichten und vorgefertigten Produkten ernähren. Die Fähigkeit, selbst Kochen zu können wird somit auf widersprüchliche Art für immer weniger Menschen zur Selbstverständlichkeit. Diejenigen aber, für die Kochen und Essen zu einem wesentlichen Bestandteil ihres Lebensstils und Kennzeichen der Lebensqualität geworden sind, eignen sich ein stetig wachsendes Fachwissen an und beginnen den Fernsehköchen im Privaten nachzueifern. Um die erlernten Kenntnisse zu demonstrieren, wird vielfach vor einem Publikum bestehend aus Familie und Freunden gekocht und das Essen aufwändig inszeniert. Dieser Trend zur privaten wie auch öffentlichen Inszenierung der individuellen Kochkenntnisse wurde mit der Kochsendung „Das perfekte Dinner“ im März 2006 ausgelöst und schlagartig derart populär, dass kein Ende des Publikums- und Partizipationserfolges abzusehen ist. So gesehen ist die Geschichte der Kochsendungen und ihrer jeweiligen Fernsehköche auch immer ein Sinnbild des Zeitgeists und lässt sich anhand gesellschaftlicher Veränderungen und Entwicklungen verfolgen und herleiten. Um den unglaublichen Erfolg der Kochsendungen und ihre gesellschaftlichen Auswirkungen nachvollziehen und analysieren zu können, ist es notwendig, den damit zusammenhängenden Bedeutungswandel innerhalb der Ess- und Kochkultur vor dem Hintergrund einiger einschneidender gesellschaftlicher Veränderungsprozesse zu betrachten, die das alltägliche Ernährungshandeln in besonderem Maße beeinflusst haben. Diese Arbeit beschränkt sich auf drei wesentliche Veränderungen in der Gesellschaft: Der Wandel der Arbeitswelt und des Freizeitverständnisses, die Veränderung der Geschlechterverhältnisse und –beziehungen sowie das gesteigerte Gesundheits- und Körperbewusstsein. Am Beispiel von fünf ausgewählten Kochsendungen soll anschließend die Verän-derung der medialen Inszenierung des Kochens aufgezeigt und deren gesellschaftliche Auswirkungen im Hinblick auf den Bedeutungsverlust der Kochtätigkeit als selbstverständliche Alltagskompetenz bewertet werden. Darüber hinaus soll die daraus resultierende Stilisierung und Abgrenzung durch individuelle Kochfähigkeiten und Ernährungsweisen erörtert werden. Anhand dieser Entwicklung soll abschließend eine mögliche Prognose abgegeben werden, ob der Höhepunkt der diversen Formate von Kochsendungen bald bevorsteht oder ob diese ihr höchstes Ausmaß an Wirkung überhaupt schon erreicht haben.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) als spezielle Form der Wärmestrahlung ist ein kontaktfreies, verbrauchsmaterialfreies, leicht anwendbares, als angenehm empfundenes Verfahren mit guter Tiefenwirkung, das der Sonnenwärmestrahlung auf der Erdoberfläche in gemäßigten Klimazonen (Filterwirkung des Wasserdampfs der Erdatmosphäre) nachempfunden ist. Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile des Infrarot gemindert (sogenannte Wasserbanden innerhalb des Infrarot A sowie die meisten Teile des Infrarot B und C), die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht bewirken würden. Anwendung: Die Bestrahlung der unbedeckten Haut oder Wunde erfolgt typischerweise aus ca. 25 cm Abstand senkrecht zur Haut mit einem Bestrahlungsabstand, der mindestens der Distanzstablänge des Strahlers entsprechen sollte (abhängig vom Strahlertyp z.B. ca. 25 cm), mit einem wIRA-Strahler täglich ein- bis zweimal über 20-30 Minuten oder länger. Bei Patienten mit gestörtem Sensorium (z.B. diabetischer Polyneuropathie) oder gestörter Rückäußerungsfähigkeit, bei kaltem oder schlecht durchblutetem Gewebe oder geringem Unterhautgewebe (z.B. Schienbeinkante) ist ein größerer Bestrahlungsabstand (geringere Bestrahlungsstärke) zu wählen. Wirkungsweise: wIRA hat ein hohes Penetrationsvermögen in das Gewebe bei geringer thermischer Oberflächenbelastung und vermag über thermische und nicht-thermische Effekte wesentliche, auch energetisch bedeutsame Faktoren der Wundheilung zu verbessern. Die klinische Wirkung von wIRA auf Wunden einschließlich Problemwunden und Wundinfektionen lässt sich unter anderem über die Verbesserung sowohl der Energiebereitstellung pro Zeit (Steigerung der Stoffwechselleistung) als auch der Sauerstoffversorgung (z.B. für die Granulozytenfunktion) erklären. wIRA bewirkt als thermischen Effekt eine Verbesserung der drei entscheidenden Faktoren für die Wundheilung: der Gewebetemperatur, des Sauerstoffpartialdrucks im Gewebe und der Gewebedurchblutung. Zu den thermischen Effekten gehört der Aufbau eines therapeutischen Wärmefelds über das Erreichen hautoberflächennaher Kapillarbereiche durch die Infrarot-A-Strahlung (Primärerwärmung), Wärmeabtransport durch das Blut (Kühlung hautoberflächennaher Gewebebereiche, Wärmetransport in die Tiefe), Erhöhung der Kapillardurchblutung mit Ausweitung der der Strahlung zugänglichen Durchblutungsbereiche, Gewebewärmeleitung in die Tiefe und sekundäre Energiefreisetzung durch Stoffwechselanregung (Stoffwechselsteigerung) infolge Temperatursteigerung (gemäß der Reaktions-Geschwindigkeits-Temperatur-Regel bedeuten z. B. 3°C mehr Temperatur ca. 30% mehr Reaktionsgeschwindigkeit und damit mehr Energiebereitstellung im Gewebe) bei relativ hoher primärer Tiefenwirksamkeit von wIRA. Daneben wurden auch nicht-thermische Effekte von Infrarot A auf Zellen und zelluläre Strukturen mit Reaktionen der Zellen im Sinne einer Reizsetzung zum Teil auch bei sehr kleinen Bestrahlungsintensitäten beschrieben, wie zielgerichtetes Plasmodienwachstum, Beeinflussung der Cytochrom-c-Oxidase, zielgerichtetes Wachstum von Neuronen sowie zellschützende Effekte von Infrarot A und wassergefiltertem Infrarot A (wIRA). Eine Bestrahlung mit sichtbarem Licht und wassergefiltertem Infrarot A (VIS+wIRA) wirkt vermutlich mit endogenem Protoporphyrin IX (oder Protoporphyrin IX von Bakterien) quasi als milde Photodynamische Therapie (endogener PDT-ähnlicher Effekt) zellregenerationsfördernd und damit wundheilungsfördernd und wahrscheinlich auch infektionspräventiv bzw. antibakteriell (mögliche wIRA-bedingte Verstärkung der Photoinaktivierung von Bakterien durch sichtbares Licht). Von der klinischen Erfahrung werden unter Bestrahlung mit VIS+wIRA einfache Wundinfektionen zum Teil ohne Antibiotikum oder Antiseptikum binnen Tagen überwunden. Verträglichkeit: Für wIRA in angemessenen therapeutischen Bestrahlungsstärken und -dosen konnte nicht nur gezeigt werden, dass es für menschliche Haut unbedenklich ist (unter anderem keine Induktion von Matrix-Metalloproteinasen), sondern dass es zellschützende Effekte gegen die durch UV-Strahlung hervorgerufenen Schäden hat. Technische Erzeugung: In speziellen Strahlern tritt die gesamte Strahlung eines 3000-Kelvin-Halogen-Strahlers durch eine Wasser enthaltende Küvette hindurch, so dass die unerwünschten Strahlungsanteile gemindert oder herausgefiltert werden. Das verbleibende wassergefilterte Infrarot A (wIRA, im Bereich 780-1400 nm) besteht hauptsächlich aus Strahlung mit gutem Eindringvermögen ins Gewebe und erlaubt deshalb gegenüber ungefiltertem Infrarot einen mehrfachen Energieeintrag in das Gewebe bei geringerer thermischer Belastung der Hautoberfläche. Indikationsbereich: Wassergefiltertes Infrarot A kann sowohl bei akuten Wunden (prospektive, randomisierte, kontrollierte, doppeltblinde Studien bei frischen abdominellen Op-Wunden und bei schwerbrandverletzten Kindern) als auch bei chronischen Wunden und Problemwunden (prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie sowie prospektive Studie bei chronischen venösen Unterschenkel-Ulzera mit unter anderem aufwendiger thermographischer Verlaufskontrolle) einschließlich infizierter Wunden Schmerzen deutlich mindern, die Wundheilung beschleunigen oder bei stagnierender Wundheilung verbessern sowie eine erhöhte Wundsekretion und Entzündung mindern. Insbesondere ist auch ohne Wundheilungsstörung eine positive Beeinflussung der Wundheilung möglich. Weiterhin kann wIRA auch bei Wunden zur Resorptionsverbesserung und damit Wirkungsverstärkung topisch aufgetragener Substanzen eingesetzt werden.
Ideale universelle Nucleosid-Analoga könnten im Hinblick auf therapeutische Oligonucleotide einen Fortschritt in der Entwicklung darstellen. Zudem bieten solche Nucleosidanaloga auch aus synthetischer Sicht Vorteile: Durch ihre Struktur sind chemische Modifikationen – wie beispielsweise Modifizierungen an der Zuckereinheit – leichter zugänglich, als bei den natürlichen Nucleosiden. Ein Ziel der vorliegenden Doktorarbeit bestand darin, bereits bekannte universelle Nucleosidbausteine solchermaßen zu modifizieren, das bei ihrer Anwendung in Oligonucleotiden ihre Vorteile besser zum Tragen kommen. Vor diesem Hintergrund besaßen vor allem protonierbare 2´-O-Modifikationsmotive eine besondere Relevanz. Im Vergleich zur bereits bekannten 2´-O-Aminoethyl-Modifikation des 4,6-Difluorbenzimidazol-Nucleosidbausteins konnte eine um eine Methyleneinheit längere 2´-O-Aminopropylfunktion des Nucleosids hergestellt werden. Dabei wurde eine Syntheseroute eingeschlagen, mit der diese Modifikation in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit aus dem 3´-,5´-Markiewicz-geschützten Nucleosid eingeführt werden konnte. Grundlage dieser Modifizierungsmethode ist eine Michael-Addition von Acrylnitril an die 2´-OH-Funktion unter basischen Bedingungen. Damit konnte ein 2´-O-Cyanoethylrest an das Nucleosid geknüpft werden; dieser wurde als Modifikationsmotiv beibehalten und es konnte das entsprechende 3´-Phosphoramidit hergestellt werden. Außerdem lässt sich ein 2´-O-Cyanoethylrest mittels Raney-Nickel-katalysierter Hydrierung in das primäre Amin überführen. Durch diese Michael-Addition-Reduktionssequenz konnte die erwähnte 2´-O-Aminopropylmodifikation in nur zwei Stufen mit einer Gesamtausbeute von über 80 % an das Difluorbenzimidazolnucleosid geknüpft werden. Die 2´-O-Aminopropylfunktion wurde zudem als Ausgangspunkt zur Kupplung weiterer erfolgsversprechender Modifikationsmotiven verwendet: In diesem Ansatz wurden mittels standardisierter Peptidkupplungschemie Carbonsäurederivate an die freie Aminofunktion gekuppelt. Hierdurch waren neuartige 2´-O-Modifizierungen, wie z.B. Lysin- oder auch Laurinsäurekonjugate zugänglich; diese waren über den Propylamidlinker mit dem Nucleosid verbunden. Im Hinblick einer polykationischen Modifizierung konnte auch ein Sperminderivat an die Aminopropylfunktion gekuppelt werden. Sämtliche dieser Konjugate konnten ebenfalls nach mehrstufigen Synthesen in das 3´-Phosphoramidit überführt werden und wurden schließlich erfolgreich in RNA-Oligonucleotide eingebaut. Für den Einbau der 2´-modifizierten universellen Nucleosidanaloga in RNA-Oligonucleotide wurden zunächst kurze 12mer-Sequenzen gewählt, die sich bereits als gute Testsysteme für spektroskopische Untersuchungen herausgestellt haben. Hernach konnten mit diesen Duplexen spektroskopische Untersuchungen wie UV-Schmelzkurvenanalysen und CD-Spektroskopie durchgeführt werden. Zudem stand die biologische Testung dieser Modifikationen in synthetisch zugänglichen siRNA-Oligonucleotiden im Fokus dieser Arbeit. Um die Flexibilität der Konjugationsmethode zu erhöhen konnte auch eine postsynthetische Kupplung an das festphasengebundene RNA-Oligomer etabliert werden. Dies wurde durch den Einbau des geeignet geschützten 2´-Aminopropyl-Nucleosidbausteins in ein RNA-Oligomer erreicht: Durch einfache Zugabe von Bocanhydrid in den Reduktionsansatzes gelang eine simultane Boc-Schützung des 2´-O-Aminopropylderivats in quantitativer Ausbeute. Diese Prozedur konnte auch auf ein 7N-Purinnucleosidanalogon übertragen werden, welches im Hinblick auf die thermodynamische Stabilisierung eines RNA-Duplexes einem 4,6-Difluorbenzimidazolbaustein gegenüber überlegen zu sein scheint. Die Boc-geschützen Derivate wurden als Phosphoramidite in die automatisierte Festphasensynthese von Oligonucleotiden eingesetzt. Der große synthetische Vorteil dieser Methode besteht einerseits in ihrer einfachen Durchführbarkeit, andererseits in ihrer effizienteren und ökonomischeren Vorbereitung: Es muss nur jeweils ein Phosphoramiditbaustein (mit Boc-geschützter 2´-O-Aminopropylfunktion) synthetisiert und in ein Oligonucleotid eingebaut werden. Sowohl mit dem 4,6-Difluorbenzimidazolnucleosid, als auch mit seinem 7N-Purin-Pendant konnten erfolgreiche Festphasenkupplungen durchgeführt werden. Im Hinblick auf die thermodynamischen Eigenschaften konnten vor allem für das 7N-Purinnucleosid interessante Resultate erzielt werden: Das via Festphasenkupplung erhaltene RNA-12mer, welches eine Argininmodifikation am 2´-O-Aminopropyl-7N-Purinnucleosid trägt, zeigt eine im Vergleich zum unmodifizierten A-U-Basenpaar ähnliche Stabilität bei leicht erhöhtem Tm-Wert. Um den Ursprung dieses Effekts genauer zu ergründen wären weitere thermo-dynamische Untersuchungen anhand des 7N-Purinbausteines z.B. mit anderen Modifikations-motiven oder auch an unterschiedlichen Positionen im Oligomer sinnvoll.
In der vorliegenden Studie wurde der modulierende Einfluss von Acetylcholin auf die Frequenzabstimmung der Neurone im primären Hörkortex untersucht. Im primären Hörkortex von betäubten Wüstenrennmäusen (Meriones unguiculatus) wurden Einzel- und Mehrzellableitungen in Elektrodenpenetrationen senkrecht zur Kortexoberfläche durchgeführt und die Antworteigenschaften der Neurone vor und während der iontophoretischen Applikation von Acetylcholin, dem Agonisten Carbachol bzw. dem muskarinischen Antagonisten Atropin gemessen. Bei rund der Hälfte der gemessenen Neurone konnte ein cholinerger Einfluss auf die Frequenz-Antwortbereiche gemessen werden. Dabei können sich die Frequenz-Antwortbereiche unter dem Einfluss von Acetylcholin sowohl vergrößern als auch verkleinern, so dass für die gesamte Neuronenpopulation keine signifikante gerichtete Veränderung auftrat. Bereits bei den niedrigsten verwendeten Dosen von Acetylcholin waren maximale Effekte zu beobachten. Cholinerge Einflüsse in Form von Veränderungen der Frequenz-Abstimmkurven von Neuronen konnten in allen kortikalen Schichten gemessen werden. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit werden die neuronalen Antworten auf repetitive Schallereignisse, d.h. einfache zeitliche Muster, beschrieben. Für die Versuche wurden drei unterschiedlich zeitlich strukturierte Reize ausgewählt. Es handelte sich um sinusamplituden-modulierte (SAM) Reize, sowie repetitive Ton- und Rauschpulse. SAM Reize und repetitive Tonpulse ähnelten sich in ihrem Frequenzgehalt. Die repetitiven Ton- und Rauschpulse wiesen ein identisches zeitliches Muster auf, das sich von SAM Reizen unterschied. Es wurden sowohl die Wiederholfrequenzen, als auch an der besten Wiederholfrequenz die Schalldruckpegel systematisch verändert. Zusätzlich erfolgte die iontophoretische Applikation von Bicucullin (BIC), um den möglichen Einfluss schneller GABAerger Inhibition zu ermitteln. Während die neuronale Aktivitätsrate mit höheren Wiederholfrequenzen annähernd konstant blieb, war die Stärke der zeitlichen Synchronisation der neuronalen Aktivität von der jeweiligen Wiederholfrequenz des repetitiven Reizes abhängig. Die zeitliche Synchronisation der neuronalen Aktivität sank in der Mehrheit der Neurone mit steigender Wiederholfrequenz drastisch ab (Tiefpasscharakteristik) und nur in einem Bruchteil der Neurone fanden sich einzelne Wiederholfrequenzen, die eine maximale Synchronisation auslösten (Bandpasscharakteristik). Die kortikalen Neurone zeigten unabhängig vom benutzten Reiztyp ein gutes neuronales Folgeverhalten auf repetitive Schallreize bis zu Wiederholfrequenzen von 15 – 30 Hz, mit besten Wiederholfrequenzen von 5 -10 Hz. Unter dem Einfluss von BIC war eine deutliche Veränderung der neuronalen Aktivitätsrate zu erkennen. Diese hatte jedoch weder einen Effekt auf die Synchronizität, noch auf die Repräsentation der Reiztypen. Eine einfache Inhibition im auditorischen Kortex fällt damit als Erklärung für die gemessenen neuronalen Aktivitätsmuster aus. In der realen Umwelt können komplexe akustische Reize in sehr unterschiedlichen Schallintensitäten auftreten. Die reizsynchronisierte neuronale Aktivität erlaubt, ein zeitliches Muster innerhalb eines komplexen Reizes zu kodieren. Es wurde untersucht, inwieweit diese zeitliche Kodierung von der Schallintensität abhängt und inwieweit schnelle GABAerge Inhibition darauf einwirkt. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen der allgemeinen neuronalen Aktivitätsrate oder der neuronalen Synchronizität in Abhängigkeit vom Schalldruckpegel. Allerdings konnte bei verschiedenen Neuronenpopulationen ein unterschiedliches Verhalten in der Synchronisation mit höheren Schalldruckpegeln bei Stimulation der Neurone mit SAM Reizen und repetitiven Tonpulsen festgestellt werden, das im Hinblick auf die sich verändernde Flankensteilheit bei höheren Schalldruckpegeln und den daraus resultierenden veränderten Interstimulusintervallen diskutiert wird. Die Ergebnisse aus den Experimenten mit BIC und variierenden Schalldruckpegeln zeigten im Mittel keinen Einfluss der kortikalen Inhibition auf die Abhängigkeit der neuronalen Aktivitätsrate und der Synchronisation vom Schalldruckpegel. Allerdings fanden sich im Einzelfall Änderungen in der Synchronisation auf SAM Reize unter BIC. Insgesamt scheint der Einfluss der kortikalen Inhibition auf Veränderungen der neuronalen Antwort im Zusammenhang mit variierenden Schalldruckpegeln gering bzw. nicht vorhanden zu sein.
Das System der Hochschulzulassung war bis 2004 nicht im Stande sicherzustellen, dass die Eignungsprofile von Studienbewerbern in optimaler Weise mit den Anforderungen der jeweiligen Studiengänge abgeglichen wurden. Diesen Einwänden entgegenkommend wurde 2004 das Hochschulrahmengesetz novelliert. Die aus diesem Anlass vereinbarten Zielvereinbarungen zwischen dem Hessischen Ministerium für Wissenschaft und Kunst und der J.W. Goethe-Universität beschreiben Maßnahmen, die durch eine bessere Auswahl, Beratung und Betreuung der Studierenden in einem Studiengang eine Verbesserung der Studiensituation und des Studienerfolgs anstreben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, optimale Lösungen für die Beratung von Studienplatzbewerbern und für die Studierendenauswahl für den Diplomstudiengang Psychologie der J.W. Goethe-Universität zu entwickeln. Eingangs wird ein vergleichender Überblick über unterschiedliche Operationalisierungen des Studienerfolgs sowie über diverse Methoden der Studierendenauswahl und ihre Kombination zu einem Zulassungsverfahren gegeben. In einer breit angelegten Anforderungsanalyse (mittels einer Expertenbefragung, einer differenzierten Analyse der Abiturzeugnisse, einer Studie zur inkrementellen Validität psychologischer Tests sowie einer Befragung anhand eines speziell hierfür konzipierten Fragebogens) wurden studiengangspezifische Prädiktoren des Studienerfolgs extrahiert: Neben kognitiven Merkmalen waren es diverse Aspekte der studienbezogenen Leistungsorientierung, Lerntechniken und Interesse an Inhalten des Psychologiestudiums. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurden mehrere Skalen konzipiert und ein webbasierter Selbst-Test (Online-Self-Assessment) erstellt. Im Verfahren können unterschiedliche Aufgaben bearbeitet werden, die sich in Form eines Realistic Study Preview an den konkreten Anforderungen des Studiengangs Psychologie der J.W. Goethe-Universität orientieren. Nach der Aufgabenbearbeitung erhalten Teilnehmer ein Ergebnisprofil und damit eine Rückmeldung bezüglich des anvisierten Studiums. Das Tool wurde an einer studentischen Stichprobe erprobt. Erste Validierungs- und Evaluationsergebnisse werden ausführlich berichtet. Sie legen nahe, die Skalen zur Erfassung der kognitiven Merkmale und der studienbezogenen Leistungsorientierung beizubehalten resp. zu erweitern und auf die Erhebung der Lerntechniken und des Interesses an Inhalten des Psychologiestudiums in der aktuellen Form zu verzichten. Vorschläge zur Optimierung des Beratungstools werden unterbreitet. Abschließend werden, vor dem Hintergrund der durchgeführten Studien, Empfehlungen für die Gestaltung der Zulassungsprozedur für den Diplomstudiengang Psychologie der J.W. Goethe-Universität gegeben.
Der tägliche und jahreszeitliche Wechsel in den Lichtverhältnissen bedeutet für alle Lebewesen eine regelmäßige und fundamentale Veränderung ihrer Lebensbedingungen. Mit Hilfe einer inneren Uhr können Lebewesen regelmäßige Veränderungen ihrer Umwelt im Tagesgang und während des Jahres antizipieren. Diese Innere Uhr sitzt bei Säugetieren im hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und generiert einen zirkadianen Rhythmus, der durch Signale des retinohypothalamischen Traktes mit den Umweltbeleuchtungsbedingungen synchronisiert wird. Bei Wirbeltieren werden die Elemente, die an der Genierung von zirkadianen Zeitsignalen beteiligt sind zu einem spezifischen neuronalen Schaltkreis im Gehirn, dem photoneuroendokrinen System (PNS), zusammengefasst. Im PNS werden im Pinealorgan photoperiodische Signale in die zirkadian rhythmische Synthese des Neurohormons Melatonin umgesetzt. Dabei ist die vom zentralen Oszillator im SCN gesteuerte Freisetzung von Noradrenalin (NA) aus sympathischen postganglionären Nervenfasern in das Pinealorgan der entscheidende Reiz zur nächtlichen Ankurbelung der Melatoninbiosynthese. Melatonin wird ausschließlich in der Nacht gebildet und fungiert daher als ein Zeithormon. Unmittelbar nach der Synthese wird Melatonin in die Blutbahn abgegeben und liefert allen Zellen, die mit spezifischen Melatoninrezeptoren ausgestattet sind, die aktuelle Licht- und Zeitinformationen. NA bewirkt in allen untersuchten Säugetieren die Aktivierung des Schlüsselenzyms der Melatoninsynthese, der Arylalkylamin N-Acetyltransferase (AANAT). Die Transkription der Aanat wird durch eine cAMP-abhängige Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors CREB (cyclicAMP response element binding protein) eingeleitet. Der inhibitorische Transkriptionsfaktor ICER (inducible cAMP early repressor) ist in die Abschaltung der erhöhten Melatoninsyntese am Ende der Nacht involviert. Die Transkription von Icer erfolgt ebenfalls durch die NA-induzierte Aktivierung der cAMP-Signalkaskade. In Säugetieren, persistiert der Rhythmus der Melatoninausschüttung, wenn das Tier unter konstanter Dunkelheit gehalten wird, wird aber durch eine akute Lichtexposition während der Nacht unterdrückt. Beim Syrischen Hamster ist die photoperiodische Abhängigkeit der Melatoninsynthese für die Hemmung der hypothalamohypophysären-gonadalen Achse mit Beginn des Herbstes notwendig und sichert den optimalen Zeitpunkt z.B. für die saisonale Reproduktion, den Winterschlaf, die Migration oder den täglichen Schlaf. Allerdings kann im Unterschied zu Ratte und Maus beim Syrischen Hamster kein Anstieg der Melatoninkonzentration im Pinealorgan während des Tages induziert werden. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die fehlende Induzierbarkeit der Melatoninsynthese während des Tages beim Syrischen Hamster besser zu verstehen, und zu untersuchen, ob auch im Pinealorgan des Syrischen Hamsters, wie bei Ratte und Maus, der inhibitorische Transkriptionsfaktor ICER vorkommt und reguliert ist. Um die Nicht-Induzierbarkeit der Melatoninsynthese zu erklären wurde eine eventuelle Abhängigkeit der ICER Menge im Pinealorgan von der Photoperiode untersucht. Die Unterdrückung der Funktion der hypothalomo-hypophysären-gonadalen Achse unter Kurztag Photoperiode wurde durch die Gewichtsabnahme der Gonadengewichte bestätigt. Die immunhistochemische Analyse bestätigte das Vorkommen des ICER Proteins im Pinealorgan des Syrischen Hamsters und es konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Dauer der Lichtperiode und der Expression des ICER Proteins gezeigt werden. Bei einer Langtag Photoperiode von 16 h Licht wurde ein schnellerer Anstieg und insgesamt höhere ICER Protein Werte als bei der Kurztag Photoperiode beobachtet. Unabhängig von der Photoperiode, waren die ICER Werte niedrig zum Beginn der Nacht und stiegen zum Ende der Nacht an. ICER Minimalwerte wurden in beiden Photoperioden 5 und 6 h nach Beginn der Dunkelperiode beobachtet und lassen sich durch einen aktiven Abbau erklären, der zeitgleich mit der NA-Ausschüttung aus den sympathischen Nervenendigungen stattfindet. Während der gesamten Lichtphase zeigte sich unabhängig von der Photoperiode ein erhöhter ICER Proteinspiegel im Pinealorgan des Syrischen Hamsters, der möglicherweise die Stimulation der Melatoninsynthese während des Tages im Unterschied zur Ratte und der Maus nicht ermöglicht. Die hier präsentierten Daten lassen sich gut in bereits erarbeitete Modelle der transkriptionellen Regulation des Aanat Gens und der posttranslationellen Mechanismen in der Regulation der Melatoninsynthese beim Nager einfügen. Sie zeigen, dass auch beim Syrischen Hamster die transkriptionelle Regulation der Melatoninbiosynthese eine wichtige Rolle zu spielen scheint und das darin offensichtlich der inhibitorische Transkriptionsfaktor des cAMP Signaltransduktionsweges, ICER, ähnlich wie bei Maus und Ratte, involviert ist. Weiterhin könnte die erhöhte Präsenz von ICER während des Tages erklären, warum zu dieser Zeit eine Aktivierung des cAMP-Signaltransduktionsweges nicht zu einem Anstieg der Melatoninbiosynthese führt.
Auch wenn die Anzahl theoretischer Arbeiten über die Anerkennungstheorie enorm gewachsen ist, scheint es immer noch relativ unklar zu sein, welche Rolle genau der Begriff der Anerkennung in den verschiedenen Disziplinen übernehmen sollte. Die Internationalisierung der Debatte über die Theorie der Anerkennung hat die ganze Komplexität und Vielfältigkeit des Anerkennungsbegriffs zum Vorschein gebracht. Dieser Vielfältigkeit von Analyseperspektiven gilt es heute Rechnung zu tragen. Mit der Darstellung der in dieser Dissertation skizzierten Reflexionsstufen der Anerkennungstheorie (der subjektive, der objektive Geist der Anerkennung und die Sittlichkeit der Anerkennung) wurde allerdings nicht nur versucht, den Stand der Forschung einfach wiederzugeben, sondern auch immanent die Notwendigkeit einer verfassungstheoretischen Erweiterung der Anerkennungstheorie nachzuweisen. Ob das mir gelungen ist oder nicht, kann nur der Leser beurteilen.
Dieses Verfahren bedient sich der logischen Methode Hegels. Sowohl Hegel als Adorno haben immer erneut versucht, "aufs Ganze" zu gehen. Eine stillschweigende These dieser Dissertation war daher, dass die Darstellung des Ganzen, der Reflexionsstufen der Anerkennungstheorie nicht nur möglich ist, sondern notwendig, damit der Anerkennungsbegriff, seine sittliche Verwirklichung und seine Normativität angemessen begriffen werden konnte. Die Darstellung dieser drei großen Paradigmen diente daher dem nicht bescheidenen Versuch, die drei notwendigen Reflexionsstufen der Anerkennungstheorie darzustellen.
Diese in dieser Dissertation vertretene These steckte freilich erst nur ein Arbeitsfeld ab. Von ihr ausgehend eröffnen sich vielfältige Perspektiven. Mit dem in dieser Dissertation entwickelten Gedankengang ist jedoch in indirekter Form die systematische Idee schon angesprochen, von der ich mich in meiner Auseinandersetzung mit dem Werk von Honneth habe leiten lassen. Einerseits hatte ich mir in dieser Dissertation das Ziel gesetzt, die Herausbildung auf die Weise nachzuvollziehen, dass dabei die logischen Prämissen meiner eigenen Argumentation schrittweise ihren bloß arbiträren Charakter verlieren und somit gerechtfertigt werden; andererseits wollte ich auf demselben Weg zumindest in ersten Umrissen auch zeigen, dass nur eine verfassungstheoretische Erweiterung der Sphäre der Anerkennung um jenes institutionelle Moment Hegels Theorie der Sittlichkeit erklärbar macht, deren Rechtfertigung sich eigentlich der transzendentalen Argumentation von Hegels Logik verdankt.
Trotz der vielen Mängel, die die Dissertation zweifellos aufweist, bin ich fest davon überzeugt, dass sie auf eine vielleicht geradezu naiv anmutende Weise viele der Gründe enthält, die zeigen, dass die Anerkennungstheorie ihre Ziele nur angemessen verwirklichen kann, indem sie die intersubjektive Dimension mit einer verfassungstheoretischen verbindet. Aus diesen Resultaten ergibt sich die Richtung einer plausiblen Erweiterung der Anerkennungstheorie: wer die intersubjektive Dimension der Anerkennung in einem verfassungstheoretischen Rahmen zu integrieren versucht, ist auf Hegels transzendentale Phänomenologie angewiesen, für die Hegels Logik mit ihrer Idee einer Kommunikativen Freiheit und einer Einheit von Darstellung und Kritik noch immer das große Anregungspotential bietet.
Einige Teilergebnisse dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht: Mahnke K., Schönfeld K., Fondel S. et al (2007), Int. J. Cancer 120; 2723-2733 Depletion of CD4+CD25+ human regulatory T cells in vivo: Kinetics of Treg depletion and alterations in immune functions in vivo and in vitro Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Treg depletierende Wirkung von ONTAK, einem Fusionsprotein aus Interleukin-2 und Diphterietoxin, untersucht. Hierzu wurde ONTAK in Zellkultur auf humanen Lymphozyten getestet und anschließend Melanomapatienten verabreicht. ONTAK konnte sowohl in vitro als auch in vivo eine Depletion von Tregs induzieren, wenngleich der in vivo Effekt nicht vollständig war. Des Weiteren wurde der immunologische Effekt, der auf die Reduktion der Tregs zurückzuführen ist, untersucht. Hierzu wurden die Patienten mit DCP behandelt, welches normalerweise zu einer schwachen Entzündungsreaktion führt. Nach Treg Depletion wurden starke Kontaktekzeme in den Patienten induziert. Aufgrund dieser verstärkten Immunantwort erfolgte eine Applikation der Tumorpeptide MART1 und gp100 in das Kontaktekzem. Anschließend konnten peptidspezifische CD8 T-Zell Populationen detektiert werden, die sowohl INF-γ sekretierten, als auch zytotoxisch aktiv waren. Solche starken Immunantworten wurden bisher nur unter zu Hilfenahme starker Adjuvanzien induziert. ONATK führt bereits nach einmaliger Applikation zu einer Depletion regulatorischer T-Zellen in vivo. Dabei wird der Gehalt von 4 % regulatorischen T-Zellen im Blut auf einen Gehalt von 1 % gesenkt. Diese Depletion der Tregs verstärkt eine Immunisierung mit Peptiden, die eine starke CD8 T-Zell vermittelte Immunantwort induziert. Allerdings kam es zu keiner vollständigen Depletion der Tregs, was durch die geringe in vivo Halbwertszeit von ONTAK, sowie durch unbekannte Mechanismen der Treg Homöostase erklärt werden könnte. Die Wirkweise von ONTAK konnte nur im Blut, aber nicht in anderen Organen wie z.B. Lymphknoten erforscht werden, daher besteht die Möglichkeit, einer unvollständigen Depletion der Zellen in peripheren Organen. In wieweit Tregs im Blut mit anderen Zellen wechselwirken ist weitgehenst unerforscht. Die meisten Untersuchungen zeigen Zell-Zell Interaktionen in den Lymphknoten und im entzündeten Gewebe. Der Ort, an dem die Tregs aber wirklich ihr suppressives Potential auf andere Zellen entfalten, ist noch unbekannt. Hiermit beschäftigt sich der zweite Teil dieser Arbeit. Zur Beantwortung dieser Frage sollten Tregs in vivo in Mäusen in die Haut oder den Lymphknoten geleitet werden. Um das Vorhaben auszuführen, wurden die Zytokinrezeptoren CCR7, CCR9 und CCR10 sowie die Adhäsionsmoleküle PSGL-1, ESL-1 und CD103 kloniert und in zwei Expressionssystemen getestet. Ein lentivirales System zeigte eine schlechte Transduktionseffizienz, so dass ein zweites System mit einer Elektroporationstechnik, der Nucleofection gewählt wurde. Dieses führte zu Expressionseffizienzen von ca. 40 %. Zuerst wurde die Funktionalität der klonierten Moleküle in vitro in der murinen T-Zellline EL-4 in Transwell- und Flowchamberversuchen demonstriert, anschließend wurden murine in vitro expandierte Tregs nucleofiziert. Eine umfassende Analyse der nucleofizierten Zellen zeigte eine Heraufregulation von CD69 und eine Herunteregulation von CD62L, was auf eine Aktivierung der Zellen deutet. Mit einhergehender Aktivierung nahm auch die Apoptoserate der Zellen zu, diese konnte auch durch Modifikationen der Nucleofections- sowie der Kulturbedingungen nicht verringert werden. Nach einer Inkubationszeit von 16 Stunden nach der Nucleofection ließen sich noch adhäsive Eigenschaften der exprimierten Moleküle in der Flowchamber nachweisen. Im Suppressionstest, in dem die Zellen über einen Zeitraum von drei Tagen inkubiert wurden, waren die Zellen jedoch nicht mehr suppressiv. Daher wären die in vivo Versuche, die den suppressiven Einfluß der Tregs auf die Ohrschwellung in Abhängigkeit ihrer Lokalisation untersuchen sollten, erfolglos geblieben. Mit der Induktion der Apoptose stießen die hier verwendeten Methoden an ihre Grenzen. Zur Realisierung des Projekts müssten andere Transduktionssysteme oder Tregs aus knock out Mäusen verwendet werden. Regulatorische T-Zellen nehmen eine Schlüsselrolle bei der Suppression von anti-Tumor Immunantworten aber auch bei dem Schutz vor Autoimmunerkrankungen ein. Eine erfolgreiche Manipulation dieser Zellen in vivo oder in vitro bildet eine solide Basis für neuartige Immuntherapien gegen entsprechende Krankheiten. ONTAK ist ein wirkungsvolles Medikament, um die Anzahl der regulatorischen Zellen in vvo zu reduzieren. Es trägt dadurch zu einer verstärkten Immunantwort bei. Eine einmalige Gabe von ONTAK ist sicherlich nicht ausreichend, um Tumore zu bekämpfen, es kann aber Immuntherapien unterstützen. Eine Manipulation von Tregs, durch die Expression von Transgenen um ihr Migrationsverhalten in vivo zu beeinflussen und damit die Suppression von Autoimmunerkrankungen zu bedingen, ist noch nicht ausgereift und bedarf noch weiterer Forschung.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Fusionstranskripte, welche normalerweise bei Leukämie-assoziierten chromosomalen Translokationen auftreten, in hämatopoetischen Zellen gesunder Personen gefunden. Da diese Personen keine entsprechenden chromosomalen Abberationen aufwiesen, ist es sehr wahrscheinlich, dass diese Fusionstranskripte durch trans-Spleißen entstehen. Während dieser Arbeit konnten durch inverse PCR, welche an unbehandelter cDNA gesunder Probanden durchgeführt wurde, intragenische trans-Spleiß-Produkte nachgewiesen werden. Interessanterweise weisen das MLL-Gen und seine fünf häufigsten Translokationspartner AF4, AF9, AF10, ELL und ENL ein großes Spektrum an trans-gespleißten RNAs auf. Nur in einem weiteren Mitglied der MLL-Familie (MLL3) konnte intragenisches trans-Spleißen nachgewiesen werden. Für verschiedene als Kontrolle verwendete Haushaltsgene konnte kein intragenisches trans-Spleißen nachgewiesen werden. Intergenische trans-Spleiß-Ereignisse konnten durch direkte PCR und RACEExperimente für die Gene MLL, ELL und ENL nachgewiesen werden. Bemerkenswerterweise entsprechen ein intragenisches trans-Spleiß-Produkt des MLL-Gens dem Transkript der chromosomalen Abberationen MLL-PTD und ein intergenisches trans-Spleiß-Produkt des MLL-Gens dem Transkript der chromosomalen Abberationen MLL•AF4. In Hefe konnte gezeigt werden, dass RNA als Vorlage für DNA-Reparaturen dienen kann. Somit lag der Schluß nahe, dass die oben genannten trans-gespleißten RNAs möglicherweise einen Einfluss auf die DNA-Reparatur haben. Dass RNA nicht nur in Hefen sondern auch in Menschen als Vorlage für DNA-Reparaturen dienen kann, konnte im Zuge dieser Arbeit durch mehrere in vitro Experimente mit Kernextrakten aus humanen Zelllinien bestätigt werden. Allerdings konnte keinerlei Einfluss von (trans-)gespleißter RNA auf die DNA-Reparatur in zahlreichen in vitro Experimenten nachgewiesen werden. Mit einem daraufhin etablierten in vivo System konnte ebenfalls ein Einfluss von (trans-) gespleißter RNA auf die DNA-Reparatur ausgeschlossen werden. Weiterhin konnten mit Hilfe der durchgeführten RACE-Experimente vorzeitige Polyadenylierungen von Transkripten in den Bruchpunktsregionen von MLL, AF4, AF9 und ENL identifiziert werden. Durch diese ungewöhnliche Termination der Transkription werden stark verkürzte Transkripte erzeugt, welche in kurze Proteinisoformen translatiert werden können. Ein Vergleich von 274 unterschiedlichen Bruchpunktsequenzen mit größeren direkten und indirekten Sequenzwiederholungen zwischen der Bruchpunktsregion von MLL und den Bruchpunktsregionen seiner häufigsten Translokationspartner wurde ebenfalls durchgeführt. Eine signifikante Korrelation zwischen den Sequenzwiederholungen und der Lokalisation der Bruchpunkte war jedoch nicht erkennbar. Bei diesem Vergleich fielen allerdings Häufungen von Bruchpunkten im MLL-Gen mit AF4, AF9 und ENL als Translokationspartner auf, wobei sich die Ursache für diese Häufungen auf Topoisomerase II Spaltstellen zurückführen ließ.
Die allogene Nierentransplantation ist im Vergleich zur extrakorporalen Blutreinigung die optimale Therapie, um Patienten mit terminaler Nieren-insuffizienz eine signifikante Erhöhung der Lebenszeit bei gleichzeitig hoher Lebensqualität zu ermöglichen. Die schwerwiegendsten Komplikationen und die in Bezug auf das Transplantatüberleben limitierenden Faktoren bei einer Nieren-transplantation haben ihren Ursprung in immunologischen Prozessen. IL-18, auch bekannt als Interferon-gamma(IFN-gamma)-induzierender Faktor, ist ein proximaler Mediator in der Regulation der angeborenen sowie erworbenen Immunabwehr. Es wird konstitutiv in Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und in verschiedenen Gewebetypen in einer inaktiven pro-Form exprimiert und bis zu seiner Aktivierung gespeichert. Aktiviertes IL 18 induziert die Bildung einer Vielzahl proinflammatorischer Mediatoren, darunter sind IFN-gamma, TNF-alpha, IL 1beta und ver-schiedene Chemokine. Gleichzeitig ist IL 18 als Kostimulator von IL-12 an der Steuerung des Gleichgewichtes der Th1- und Th2-Antwort beteiligt. Damit könnte IL-18 maßgeblich zu der Entstehung von Abstoßungsreaktionen sowie einem verzögerten Funktionsbeginn des Nierentransplantates („Delayed Graft Function“ = DGF) beitragen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Beteiligung von lokal in der menschlichen Niere exprimiertem IL-18 an immuno-logischen Prozessen prinzipiell möglich ist, da die Expression von IL-18 und weiterer für seine Funktion essentieller Komponenten auf mRNA- und Protein-ebene in der gesunden menschlichen Niere nachgewiesen wurde. Über immun-histochemische Färbungen konnte eine Lokalisation des IL-18 im distalen Tubulussystem und Sammelrohrabschnitten der Niere nachgewiesen werden. Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen von IL-18 zusammen mit Proteinen, die für einzelne Tubulus- und Sammelrohrabschnitte spezifisch sind, zeigten, dass IL-18 in den Schaltzellen des distalen Konvolutes, des Verbindungstubulus und des Sammelrohrs lokalisiert ist. Weiterhin sind die für die Aktivierung von IL-18 notwendigen Komponenten, der purinerge Rezeptor P2X7 und Caspase-1, in der Niere mit IL-18 kolokalisiert. Damit sind grundlegende Voraussetzungen für eine Aktivierung von IL-18 in diesen Bereichen gegeben. Im Zuge von Abstoßungs-reaktionen nach Nierentransplantation könnte das im Nierengewebe exprimierte IL-18 an immunologischen Vorgängen beteiligt sein. Es wurde festgestellt, dass die Menge an konstitutiv exprimiertem IL-18 in den Schaltzellen von Tubulus- und Sammelrohrabschnitten bei akuten Abstoßungen sowie bei der chronischen Allograftnephropathie im Vergleich zur gesunden Niere abnahm, gleichzeitig lagen vermehrt infiltrierende Makrophagen sowie T- und B-Lymphozyten im Nieren-parenchym vor. Diese Beobachtung lässt die Spekulation zu, dass durch eine Ausschleusung von aktivem IL-18 aus den Schaltzellen eine Immunantwort unterhalten wird, und es im Zuge dessen zu einer Infiltration von Immunzellen kommt. Durch immunhistochemische IL-18 Färbungen an Transplantatbiopsien konnte keine de novo Expression von IL-18 in Bereichen der Tubuli oder der Glomeruli bei immunologischen Komplikationen nach Nierentransplantation nachgewiesen werden. Bei der chronischen Allograftnephropathie wurde IL-18 an kleineren Blutgefäßen nachgewiesen, was für eine Beteiligung von IL-18 an atherosklerotischen Veränderungen bei dieser Diagnose spricht. Weitere Rückschlüsse auf einen Effekt des IL-18 bei Komplikationen nach Nierentransplantation sollten durch die Analyse von IL-18 Genpolymorphismen erhalten werden. Funktionelle Einzelbasenaustausch-Polymorphismen („Single Nucleotide Polymorphisms“ = SNP´s) des IL-18 Promotors scheinen sich auf die Expression von IL-18 auszuwirken und wurden für eine Beteiligung an der Entstehung oder dem Verlauf verschiedener Erkrankungen verantwortlich gemacht. In dieser Arbeit wurde durch Assoziationsanalysen und Haplotypen-analysen gezeigt, dass sich die IL-18 Promotor SNP´s 607C/A und 137G/C des Empfängers auf die Entstehung einer DGF auswirken. Der 137CC Genotyp und das -137C Allel sowie der kombinierte Genotyp -607CA und -137CC des Empfängers sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer DGF assoziiert. Im Gegensatz dazu scheinen sich Unterschiede in der Genexpression des IL 18, welche durch die SNP´s 607C/A und 137G/C verursacht werden, nicht auf die Entstehung von Abstoßungsreaktionen auszuwirken. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass aus dem Empfänger stammendes IL 18 sowie lokal im Spenderorgan exprimiertes IL-18 an immunologischen Komplikationen nach Nierentransplantation beteiligt sein könnte. Durch seine Stellung am Beginn von proinflammatorischen Kaskaden stellt das IL-18 ein attraktives Target für die Entwicklung neuer Immunsuppressiva dar.
Die Schizophrenie ist eine der wesentlichen psychiatrischen Erkrankungen. Obschon seit langem bekannt, bleibt insbesondere die Schizophrenie trotz zahlreicher und aufwändiger Forschungsansätze hinsichtlich ihrer vielfältigen Erscheinungsmöglichkeiten bislang in ihrem Grunde unverstanden und rätselhaft. Neuere Studien der letzten Jahre lenkten das Interesse u.a. auf die Region des präfrontalen Cortex, dessen Grundfunktionen durch die Schizophrenie besonders alteriert zu sein scheinen. Morphometrische Arbeiten ergaben Hinweise für eine Reduktion des Neuropils in diesem Gebiet. Diesem zugrunde liegend wird eine Reduktion der dendritischen Substanz diskutiert. Diesen Hinweisen für eine Konnektivitätsalteration ist die vorliegende Studie nachgegangen. Es wurde die bislang kaum derartig untersuchte Area 9, als bedeutende und zentrale Region des präfrontalen Cortex, aus einem Kollektiv von 10 Schizophrenen und 8 Kontrollen für jeweils beide Hemisphären präpariert und mittels der Golgi-Methode dargestellt. Der Fokus lag hierbei auf dem basalen Dendritenbaum pyramidaler Neurone der Lamina III und V. Pro Lamina wurden 10 Zellen erfasst und damit pro Fall 40 Zellen (2 Laminae pro Hemisphäre) dargestellt. Insgesamt konnten so 720 Zellen graphisch dargestellt werden (400 Zellen bei Schizophrenen und 320 bei Kontrollen). Der basale Dendritenbaum dieser Zellen wurde morphometrisch mittels der Analyse nach Sholl, der Analyse der Dendritengenerationen und mittels eines Spannbreitenvergleichs ausgewertet. Die Ergebnisse der Sholl-Analyse und der Analyse der Dendritengenerationen bezogen auf die Lamina III beider Hemisphären ergeben eine in den mittleren und späteren Verzweigungsabständen bzw. Generationen nahezu durchgängige Tendenz erhöhter dendritischer Parameter des schizophrenen Kollektivs im Vergleich zu dem der Kontrollen. Statistische Signifikanz erlangt diese Tendenz in Bezug auf die Lamina III der rechten Hemisphäre sowohl in der IV. Generation (p = 0,03) als auch in einem Verzweigungsabstand von 100 μm (p = 0,01). Zudem ergibt sich in dem zusätzlich durchgeführten Spannbreitenvergleich erneut für die Lamina III eine fast durchgehend erhöhte Spannbreite des schizophrenen Kollektivs. In Lamina V dagegen ergibt sich ein weitgehend homogenes Bild beider Kollektive in allen verwandten Analysen. Die Annahme einer Reduktion des Neuropils basierend auf einer Verminderung der dendritischen Substanz im präfrontalen Cortex Schizophrener wird daher durch diese Studie der Lamina III und V der Area 9 und die hierbei angewandten Analysen nicht bestätigt. Dagegen finden sich bezogen auf die Lamina III der Area 9 morphometrisch Hinweise für eine vermehrte dendritische Substanz und eine heterogenere dendritische Architektur im schizophrenen Kollektiv. Diese Beobachtungen können einen wichtigen zusätzlichen Beitrag zu der bei dieser Erkrankung pathogenetisch diskutierten Konnektivitätsalteration darstellen. Als Erklärungsansätze dieser Ergebnisse bieten sich eine Rückbildungsstörung der embryonalen Dendritogenese, ein alterierter Subtyp pyramidaler Neurone der Lamina III oder eine unterschiedliche Ausprägung dieser Befunde bei den verschiedenen Subtypen der Schizophrenie an. Eine definitive Zuordnung der Ergebnisse zu einer der genannten Möglichkeiten ist anhand der Daten dieser Arbeit und des gegenwärtigen Standes der wissenschaftlichen Literatur nicht abschließend möglich. Diese Beobachtungen und die hiermit aufgeworfenen Fragen sind daher im Rahmen zukünftiger Studien zu validieren.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die objektive Untersuchungsmöglichkeit eines Einflusses der Zahnstellung auf die Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse und spezieller Auswertungs-Softwareprogramme zu bewerten. Des weiteren sollte mit dieser Sprachanalysemethode erfasst werden, wie viele Sprachauffälligkeiten sich bei einer Gruppe kieferorthopädischer Beratungsfälle finden lassen und welche dentalen Auffälligkeiten diese zeigen. Zur Durchführung der Arbeit wurden aus dem Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie Frankfurt am Main 120 deutschsprachige Kinder (57 weibliche und 63 männliche) im Rahmen eines kieferorthopädischen Beratungsgespräches herangezogen. Aus den audiodigital registrierten Testsätzen wurden die zu untersuchenden Frikativlaute CH, S, SCH, X und Z sowie zur Kontrolle der Vokal A herausgeschnitten und nach der Linear-Prediction-Coding Methode aus dem Zeit- in den Frequenzbereich übertragen. Die Auswertung der so gewonnenen Daten erfolgte mit den Software-Programmen "TFR" und "SPC". Zusätzlich wurden von 102 der Patienten Kieferabformungen von Oberkiefer und Unterkiefer angefertigt. Diese wurden nach vier morphologischen Parametern ausgewertet, und zwar Angle-Klasse, horizontale Frontzahnstufe (Overjet), vertikale Frontzahnstufe (Overbite) sowie die Transversale Breite des Oberkiefers. Die angewandte Sprachanalysemethode zeigte, dass zwar tendenziell ein Zusammenhang zwischen den ausgewählten Frikativen und den analysierten morphologischen Parametern besteht, dieser aber nicht statistisch signifikant erfassbar war. Als Parameter mit der größten Aussagekraft erweist sich die transversale Breite des Oberkiefers. Bei transversaler Enge des Oberkiefers, insbesondere bei einem Kreuzbiss ergibt sich eine Verringerung der gemessenen Frequenzspektren. Eine Verringerung des Frequenzspektrums ist auditiv daran zu erkennen, dass bei der Bildung der “S”- und “SCH”-Laute ein “Pfeifen” zu vernehmen ist. Die Seitenzähne stehen zu weit palatinal und der bei der “S”-Lautbildung benötigte “S-Kanal” ist zu schmal. Eine geringere Breite des Frequenzspektrums ergab sich auch bei Probanden, bei denen ein zu breiter Oberkiefer vorlag, allerdings lagen auch hierbei die Messwerte unterhalb des Signifikanzniveaus. In diesem Fall stehen die oberen Seitenzähne zu weit bukkal und bei auditiver Beurteilung klingen “S”- Laute wie “SCH”-Laute. Darüber hinaus beeinflusst die vertikale Frontzahnstufe (Overbite), wenn auch in geringerem Ausmaß , die Aussprache. Auf Grund der Berechnungen war zu erkennen , dass beim offenen Biss der Anteil der Patienten mit ausgeprägten Artikulationsstörungen erhöht ist. Betroffen sind hierbei vor allem labiodental gebildete Laute und Patienten, bei denen die S-Lautbildung an der Unterkieferoder Oberkieferfront erfolgt. Beim tiefen Biss ließ sich keine signifikante Veränderung des Frequenzspektrums feststellen. Geringfügig beeinflusst auch die horizontale Frontzahnstufe (Overjet) die Aussprache. Bei Frikativen ergibt sich in diesem Zusammenhang eine minimale Absenkung der Frequenzen, vor allem in der Lautbreite. Die untersuchten Peaks liegen näher beieinander und der Laut klingt dumpfer. Die gemessenen Veränderungen liegen jedoch unterhalb des Signifikanzniveaus. Daneben konnte kein Zusammenhang zwischen der Angle-Klasse und der Artikulation festgestellt werden. Die sagittale Kieferrelation spielt demnach bei der Sprachlautbildung keine Rolle. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich durch die Anwendung von Computern mit immer größer werdenden Speicherkapazitäten und die auf ihnen mögliche digitale Signalverarbeitung zahlreiche neue Möglichkeiten der Forschung auf dem Gebiet der Sprachanalyse eröffnen. Als Beispiel hierfür kann die Entwicklung der Softwareprogramme "TFR" und "SPC" genannt werden. Ein Vorteil der digitalen Sprachverarbeitung ist, dass diese so oft und solange wie erforderlich analysiert und ggf. weiterverarbeitet werden kann. Außerdem ist mit ihrer Hilfe und der weiteren Datenauswertung mittels adäquater Softwareprogramme ein größtmögliches Maß an Objektivität gewährleistet. Da zum jetzigen Zeitpunkt sowohl der technische Aufwand als auch der Aufwand der Auswertung noch sehr hoch ist, wird das vorgestellte Sprachanalyseverfahren sicherlich bis auf Weiteres vor allem im klinisch-wissenschaftlichen Bereich und weniger in der alltäglichen Praxis zur Anwendung kommen. Die beiden grundlegenden Fragestellungen dieser Untersuchung a.) Welche der untersuchten Dsygnathien übt den größten Einfluss auf die Sprachlautbildung aus ? und b.) Handelt es sich bei der vorgestellten Methode um eine objektive Untersuchungsmöglichkeit, um Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse sowie eines speziellen Auswertungsprogrammes zu analysieren? lassen sich demnach folgendermaßen beantworten: Als Parameter mit der größten Aussagekraft erweist sich die transversale Breite des Oberkiefers. Bei transversaler Enge des Oberkiefers, insbesondere bei einem Kreuzbiss, ergibt sich eine Verringerung der gemessenen Frequenzspektren. Die gemessenen Veränderungen waren statistisch aber nicht signifikant zu erfassen. Die vorgestellte Methode stellt eine objektive und reproduzierbare Untersuchungsmöglichkeit dar, um Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse sowie eines speziellen Auswertungsprogrammes zu analysieren. Subjektive Einflüsse des Untersuchers lassen sich mit der vorgestellten Methode weitestgehend vermeiden, was objektive und reproduzierbare Ergebnisse ermöglicht.
Mit den in dieser Arbeit entwickelten und getesteten Nachweismethoden konnte in verschiedenen Marktstudien gezeigt werden, dass sowohl molekularbiologische als auch immunologische Verfahren für den Nachweis von versteckten Allergenen in Lebensmitteln geeignet und auch miteinander vergleichbar sind. Dies wurde in zwei Studien deutlich, in denen beide Methoden sowohl für den Haselnuss- bzw. Erdnussnachweis miteinander verglichen wurden. In beiden Studien wurde eine sehr gute Übereinstimmung der beiden Verfahren gefunden. Nur in Einzelfällen gab zwischen beiden Methoden Abweichungen im Resultat, was aber fast ausschließlich Proben betraf, die einen sehr geringen Anteil (ca. 10 ppm Protein) Haselnuss bzw. Erdnuss enthielten. Damit konnte erstmals im direkten Vergleich gezeigt werden, dass PCR-basierte Methoden für den Allergennachweis in prozessierten Lebensmitteln genauso gut geeignet sind, wie antikörperbasierte Methoden. Allerdings besteht bis zum heutigen Zeitpunkt das Problem solche Anteile korrekt zu quantifizieren, da es an Referenzmaterialien mangelt, die es ermöglichen würden einen Mengenstandard für ein quantitatives Verfahren herzustellen. Momentan sind quantitative Messungen nur exakt möglich, wenn die zu untersuchende Lebensmittelmatrix genau bekannt ist und ein entsprechender Standard generiert werden kann. Trotzdem bieten beide Verfahren die Möglichkeit prozessierte Lebensmittel sehr empfindlich auf allergene Bestandteile zu untersuchen, um somit sicherzustellen dass die aktuellen gesetzlichen Regelungen und Richtlinien für die Etikettierung von Lebensmitteln, wie die EU-Richtlinie 2006/146/EU bzw. die Lebensmittelkennzeichnungsverordnung (LMKV), von den Lebensmittelherstellern eingehalten werden. Weiterhin bieten die etablierten Nachweismethoden den Herstellern die Möglichkeit, ihre Produktion im Hinblick auf potenzielle Kontaminationsrisiken mit allergenen Zutaten zu überprüfen bzw. die Effizienz der verwendeten Reinigungsmethoden einzuschätzen. Dies wurde erstmals im Rahmen an einer Modellstudie in Zusammenarbeit mit einem Aromenhersteller durchgeführt. In dieser Studie sollte die Effizienz von verschiedenen Reinigungsprozeduren hinsichtlich der Kontaminationsgefahr von allergenfreien Nachfolgeprodukten überprüft werden. Es konnte gezeigt werden, dass der verwendete Reinigungsprozess sehr effektiv abläuft und nicht mit Kontaminationen gerechnet werden muss. Diese Studie hat exemplarisch gezeigt, dass es möglich ist, allergenspezifische Nachweismethoden in einem Betrieb einzusetzen, um die Belastung der Produktionsanlage und der hergestellten Produkte mit potenziellen Allergenen zu überwachen. Prinzipiell sollte es also möglich sein allergenspezifische HAACCP Konzepte innerhalb eines Betriebes zu etablieren, um so die Produktsicherheit noch weiter zu verbessern. Abschließend kann man sagen, dass die Entwicklung von allergenspezifischen Nachweismethoden einen wichtigen Beitrag zur Gewährleistung der Lebensmittelsicherheit darstellt. Nicht nur dass diese Methoden wichtig sind, um bestehendes Recht zu überwachen, sie sind auch für die Lebensmittelproduzenten ein wichtiges Werkzeug die Qualität ihrer Produkte zu erhöhen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Störungen der Atem-, Sprech-, Stimm- und Schluckfunktion bei Patienten mit diagnostiziertem Morbus Parkinson. Diese Störungen zeigen sich in einem komplexen Erscheinungsbild, welches durch die charakteristische Körperfehlhaltung geprägt ist und sich in besonderer Weise über die Muskulatur der Schulter-, Hals-, und Kopfregion auf die funktionellen Abläufe der Atmung, des Sprechens und der Stimme auswirkt. Mit dieser Untersuchung sollte gezeigt werden, wie mit einem strukturierten und körperorientierten Therapieansatz, bei dem verschiedene Therapiemethoden kombiniert zum Einsatz kamen, auf dieses multikausale Erscheinungsbild eingewirkt werden kann. Während des Beobachtungszeitraums vom Februar 1997 bis August 1997 wurden im Rahmen einer Rehabilitationsmaßnahme 60 Patienten, mit einem Altersschnittvon 67;3 Jahren, zum Therapiebeginn untersucht und ausführlich zu den Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens befragt. Für die Auswertung wurde das Störungsbild in zwei funktionelle Gruppen unterteilt. In Gruppe eins wurden die orofazialen Störungen, also die Schluckstörungen, die Hypersalivation, die Sensibilität und die Mundmotorik dargestellt. In Gruppe zwei wurden die Störungen der Atmung, des Sprechens und der Stimme nach Schweregraden dargestellt. Die Patienten wurden mit dem beschriebenen Therapieansatz therapeutisch versorgt und die so gewonnen Ergebnisse aus zwei Messzeitpunkten retrospektiv evaluiert. Dabei ging es erstens um die Frage, inwieweit über einen körperorientierten Ansatz die Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens therapeutisch zu beeinflussen sind. Zweitens ob es möglich ist, über die Arbeit am Körpertonus und der Körperhaltung die Voraussetzungen für funktionelle Bewegungsabläufe zu schaffen, um diese für die Patienten auch spürbar und "übbar" zu machen. Drittens sollte geklärt werden, ob sich verschiedene Funktionskreise mit anderen Bewegungsabläufen trainieren lassen um so die Patienten über basale Übungen in die komplexen motorischen Abläufe der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens zu führen. Erste Ergebnisse dieser Untersuchung werden dargestellt und diskutiert.
Die chirurgische Resektion ist eine kurative Behandlungsmöglichkeit für das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Neben dem Tumorstadium sind das Ausmaß der zugrunde liegenden Leberzirrhose und die Leberfunktion von außergewöhnlicher Bedeutung für die Prognose des HCCs. Wegen neuer Entwicklungen in der Leberchirurgie konnten die Ergebnisse der Leberresektionen in Zirrhose bezüglich der Mortalitäts-, Morbiditäts- und Langzeitüberlebensraten verbessert und mehr und mehr an die Resultate der Resektionen in zirrhosefreier Leber angeglichen werden. Trotzdem bleibt die Leberzirrhose ein Risikofaktor für HCC-Patienten. Es wurden neue multimodale Therapiekonzepte entwickelt, weil das Langzeitüberleben der HCC-Patienten, unabhängig vom Zirrhosestatus, weiterhin unbefriedigend ist. Ein solches Konzept ist die präoperative transarterielle Chemoembolisation (TACE) kombiniert mit einer anschließenden chirurgischen Leberresektion. Das Ziel der präoperativen TACE ist eine Verbesserung des tumorfreien Überlebens (DFS) und somit auch des Gesamtüberlebens nach einer Leberresektion. Methode: Zwischen dem August 2002 und dem Dezember 2005 wurden in der Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, 49 Patienten mit einem HCC reseziert. In einer retrospektiven Analyse wurden die Ergebnisse der Patienten mit Resektionen von HCCs in Zirrhose (zirrHCC, n=26) mit den Resektionen von HCCs ohne Zirrhose (oHCC, n=23) in Hinblick auf Überlebensraten, Mortalität, Morbidität und Leberfunktionseinschränkung verglichen. Bei 15 Patienten, die reseziert wurden, erfolgte eine präoperative TACE. Es wurde untersucht, ob HCC-Patienten, die sich sowohl einer Resektion als auch einer präoperativen TACE (Res+TACE-Gruppe, n=15) unterzogen haben, ein besseres Outcome haben als ausschließlich resezierte Patienten (Res-Gruppe, n=27). Ergebnisse: Vergleicht man das frühpostoperativ bestimmte maximale Bilirubin (p=0.137), den minimale Quick-Wert (p=0.481), das maximale GOT (p=0.847) und das maximalen GPT (p=0.156), so war der Unterschied zwischen der zirrHCC-Gruppe und der oHCC-Gruppe bezüglich der postoperativen Leberfunktionseinschränkung unter dem statistisch signifikanten Niveau. Die Komplikationsrate war in der zirrHCC-Gruppe (57.7%) nicht statistisch signifikant höher als in der oHCC-Gruppe (43.5%) (p=0.157). Innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage verstarb kein Patient. Somit hatten wir eine Mortalitätsrate von 0% sowohl in der zirrHCC-Gruppe als auch in der oHCC-Gruppe. Für die zirrHCC-Gruppe errechnete sich ein medianes Überleben von 62.8 Monaten (SD: 14.2; Konfidenzintervall: 35.0 – 90.7 Monate). In der oHCC-Gruppe betrug die durchschnittliche Überlebensdauer 84.0 Monate (SD: 17.0; Konfidenzintervall: 50.7-117.3 Monate). Im Log-Rank-Test war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p=0.132). In der Res+TACE-Gruppe (66.7%) war die postoperative Komplikationsrate höher im Vergleich zu der Res-Gruppe (44.4%). Hier wurde im Chi-Quadrat-Test ein statistischer Trend nachgewiesen (p=0.091). Patienten, die neben der Resektion zusätzlich präoperativ mit einer TACE therapiert wurden, lebten nicht signifikant länger als die Patienten, die ausschließlich reseziert wurden (Res vs. Res+TACE: mittlere Überlebensdauer: 90.7 Monate vs. 60.6 Monate; SD: 14.0 vs. 15.4; Konfidenzintervall: 53.2-108.1 vs. 38.9- 99.4 Monate) (p=0.275). Patienten mit präoperativer TACE waren im Durchschnitt 45.9 Monate nach der Operation tumorfrei. Bei den ausschließlich resezierten Patienten betrug das DFS 52.7 Monate (p=0.605). Schlussfolgerung: In unserer Studie war die postoperative Leberfunktionseinschränkung und die Komplikationsrate bei den resezierten Patienten mit Leberzirrhose (zirrHCC) nicht höher als bei Patienten mit zirrhosefreier Leber (oHCC). Auch bezüglich der Mortalitäts- und Langzeitüberlebensraten gab es keine Unterschiede zwischen diesen beiden Patientengruppen. Die HCC-Patienten in unserer Studie haben nicht von einer präoperativen TACE profitiert. Die präoperative TACE hat zu mehr Komplikationen in der Res+TACE-Gruppe geführt. Die Patientenkollektive (Res vs. Res+TACE) unterscheiden sich weder bezüglich klinisch-pathologischer Faktoren noch bezüglich tumorbedingter Faktoren. Die genaue Ursache für das häufigere Vorkommen von postoperativen Komplikationen bei den präoperativ transarteriell chemoembolisierten HCC-Patienten konnten den uns vorliegenden Daten nicht entnehmen. Durch die präoperative TACE konnten weder die Überlebensrate noch das DFS verbessert werden.
Auf dem Hintergrund arbeitspsychologischer Konzepte wurde in der vorliegenden Studie untersucht, inwieweit die seit Beginn der 90er Jahre tiefgreifenden Interventionen der Verwaltungsreform aus Sicht der Beschäftigten eine Wirkung auf ihre Arbeitsbedingungen und die sozialen Beziehungen in der Organisation haben. Erhoben wurde die Einschätzung und Arbeitssituation der Beschäftigten in einer öffentlichen Verwaltung in Hessen im Jahre 2000 und vier Jahre später im Jahr 2004. Die Datenerhebung und -auswertung orientiert sich an einem ganzheitlichen Bild der Organisation, das aus drei vernetzten Subsystemen besteht: dem kulturellen, dem sozialen und dem technisch-instrumentellen Subsystem. Die Veränderungsmessung erfolgte mit qualitativen Interviews (Experten der Verwaltungsreform) zu Beginn der Studie sowie mit einem umfassenden Erhebungsinstrument zu zwei Messzeitpunkten. Das Erhebungsinstrument wurde im Rahmen von Mitarbeiterbefragungen zu beiden Messzeitpunkten eingesetzt. Die Dauer der Einzelinterviews betrug durchschnittlich 1,5 Stunden, die Beantwortung des Fragebogens benötigte ca. 45 Minuten. An der Erstbefragung nahmen 185 Personen, an der Zweitbefragung 139 Personen teil. Für die Analyse der Ergebnisse wurde eine Wiederholergruppe mit denjenigen Teilnehmern gebildet, die sowohl an der Erst- als auch an der Zweitbefragung teilgenommen hatten (N = 62) sowie eine Nichtwiederholergruppe mit denjenigen, die entweder an der Erst- oder Zweitbefragung teilgenommen hatten (N = 200) Für das kulturelle Subsystem wurde erwartet, dass zum zweiten Erhebungszeitraum der Umsetzungsstand des Leitbildes und die Einschätzung der Organisation insgesamt positiver bewertet würden. Aufgrund der strategischen Neuorientierung im Veränderungsprozess sollte die Beteiligung der Arbeitnehmer an Reformarbeitsgruppen im Verlauf der Umstrukturierung abnehmen. Für das soziale Subsystem wurden eine Erhöhung der Anforderungen und Belastungen und eine Erhöhung der Ressourcen in der Arbeitssituation erwartet. Eine gelungene Reform der Verwaltung sollte sich in einer positiveren Einschätzung des Führungsverhaltens zum zweiten Erhebungszeitpunkt widerspiegeln und das Konfliktmanagementverhalten sollte konstruktiver eingeschätzt werden. Im technisch-instrumentellen System wurde die Weiterentwicklung der technischen Gestaltung der Arbeitsprozesse erwartet. Insgesamt wurden von zwölf Hypothesen acht Hypothesen bestätigt oder teilweise bestätigt. Die Effekte zeigten sich deutlicher in der Nichtwiederholergruppe. Vermutlich liegt der Grund für die diskrepanten Ergebnisse in der geringen Stichprobengröße der Wiederholergruppe bzw. in einer moderaten Effektstärke. Auf der deskriptiven Ebene zeigen beide Gruppen ähnliche Tendenzen. Hypothesenkonform zeigte sich für das kulturelle Subsystem eine Weiterentwicklung des Umsetzungsstandes des Leitbildes im Faktor Mitarbeiterorientierung (offener Umgang, flexibles und transparentes Handeln, Aufgaben- und Ergebniskritik und kooperativer Führungsstil) und ein Rückgang in der aktiven Beteiligung der Beschäftigten an den Reformprozessen. Im sozialen System zeigten sich eine positivere Bewertung der Managementpraktiken (Weitergabe von Informationen, Delegation, Vernetzung, Unterstützung, Beratung, Mentoring, Anerkennung und Belohnungsverhalten) in der und ein konstruktiveres Bewältigungsverhalten (problemlösungsorientieres, integratives Bewältigungsverhalten) in beiden Gruppen. Wie erwartet, wurde zum zweiten Erhebungszeitpunkt ein Anstieg der Arbeitskomplexität und des Zeitdrucks berichtet, aber auch eine Erhöhung der Ressourcen. Die Belastungswirkung stieg entgegen der Erwartungen nicht an. Im Bereich des technisch-instrumentellen Subsytems erfolgte eine ständige technische und organisatorische (Prozesse) Weiterentwicklung. Im Rahmen der Begleitforschung wurde ein Prozess des geplanten Wandels aufgezeigt, der in allen Subsystemen der Organisation in zu Veränderung führte. Gemessen an den Zieldefinitionen des Reformprozesses konnte in den sozialen Beziehungen, dem neuen Führungssystem und den Arbeitsbedingungen eine Annäherung an die Ziele der Reform aufgezeigt werden. Die Annahme, dass organisationale Schlüsselfaktoren das Verhalten der Beschäftigten formen und leiten konnte unterstützt werden.