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Die vaskuläre NADPH-Oxidase ist eine wichtige Quelle für reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS). Viele dieser Daten wurden unter Verwendung des Inhibitors Apocynin (4'-Hydroxy-3' methoxyacetophenon) erhoben, dessen Wirkungsweise jedoch nicht bekannt war. In dieser Arbeit wurde der Mechanismus der Hemmung der vaskulären NADPH-Oxidase näher untersucht, sowie nach weiteren Inhibitoren gesucht. In HEK293-Zellen wurden die NADPH-Oxidase-Isoformen Nox1, Nox2, Nox4, Duox1 oder Duox2 überexprimiert und die von den Zellen produzierten Radikale durch verstärkte Chemilumineszenz gemessen. Hierbei wurde festgestellt, dass Apocynin die Produktion von Superoxidanionen nicht hemmt, aber die Detektion von Wasserstoffperoxid- oder Hydroxylradikalen beeinflusst. Wenn die Radikale durch Xanthin/Xanthin-Oxidase oder nicht-enzymatische Systeme generiert wurden, beeinflusste Apocynin direkt die Peroxid-, aber nicht die Superoxid-Detektion. In Leukozyten ist Apocynin ein Pro-Pharmakon, das durch Myeloperoxidase (MPO) aktiviert werden kann. Dieser Prozess führt zur Bildung eines Apocyninradikals, das zu einem Dimer umgewandelt wird. Allerdings kann man aufgrund der hohen Reaktivität des Radikals nur das Dimer nachweisen. Endothelzellen und glatte Muskelzellen sind nicht in der Lage dieses Dimer zu bilden und können daher Apocynin nicht aktivieren. In Nox-überexprimierenden HEK293-Zellen konnte die Dimer-Bildung gezeigt werden, wenn MPO zugegeben wurde. Apocynin kann ohne MPO-Zugabe nur die NADPH-Oxidase in Leukozyten hemmen und wirkt in vaskulären Zellen als Antioxidans. Tatsächlich wurde in vaskulären glatten Muskelzellen die Aktivierung der redoxsensitiven Kinasen p38-MAP-Kinase, Akt und Erk1/2 durch Wasserstoffperoxid und durch den intrazellulären Radikal-Generator Menadion in Anwesenheit von Apocynin verhindert. Des Weiteren wurde untersucht, ob Cyclooxygenase 2 (COX-2), die eine ähnliche Peroxidase-Domäne wie MPO besitzt, mit Apocynin interagiert. Die COX-2-Aktivität wurde durch Apocynin gehemmt. In COX-2 überexprimierenden HEK293- Zellen wurden die Superoxidanion- sowie die Wasserstoffperoxid-Bildung durch Apocynin völlig gehemmt. Allerdings konnte durch die Peroxidaseaktivität von COX-2 Apocynin nicht aktiviert und somit kein Dimer nachgewiesen werden. Diese Beobachtung unterstützt ferner die unspezifische Natur der Nox-Hemmung durch Apocynin.Intravenös appliziertes Apocynin in Mäusen und Schweinen führte zu einer Aktivierung von Apocynin. In vivo wirkt Apocynin somit als möglicher Nox2-Inhibitor und als Antioxidans. Flavonoide, insbesondere die des Katechol-Typs, in dem der B-Ring monomethyliert ist, haben eine ähnliche Struktur wie Apocynin. Daher wurde in dieser Arbeit auch das Potenzial der Flavonoide Epicatechin, 3'-O-Methyl-Epicatechin, Procyanidin B2 und Isorhamnetin als Inhibitoren der NADPH-Oxidase analysiert. Nox-überexprimierende HEK293-Zellen (Nox1, Nox2 sowie Nox4) wurden mit verschiedenen Flavonoiden inkubiert und die ROS-Bildung mittels verstärkter Chemilumineszenz gemessen. Epicatechin und Procyanidin B2 hemmten die Radikal-Detektion der verschiedenen Nox-Isoformen in allen Detektionssystemen. Isorhamnetin hemmte die Radikal-Detektion durch Nox1 nur leicht, allerdings wurde die Bildung der Radikale durch Nox4 und Nox2 fast komplett blockiert. 3'-O-Methyl-Epicatechin wies die schwächste antioxidative Wirkung auf. Es hemmte zwar die Wasserstoffperoxidbildung, jedoch kaum die Nox1- und Nox2-abhängige Superoxidanion-Bildung. Keine der getesteten Substanzen konnte den „respiratorischen Burst“ in mit Phorbolmyristatacetat stimulierten Leukozyten blockieren. Diese Daten deuten darauf hin, dass Apocynin und Katechine potente Antioxidantien für Wasserstoffperoxid, aber keine spezifischen NADPH-Oxidase- Hemmer in vaskulären Systemen sind.
Die monosynaptische Projektion vom primärmotorischen Kortex zu den a-Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks wird als kortikomotoneuronales System bezeichnet. Unter allen Säugern ist es beim Menschen am besten entwickelt. Es gibt starke Belege dafür, dass das kortikomotoneuronale System von entscheidender Bedeutung für die Befähigung zur Durchführung von geschickten separaten Fingerbewegungen ist. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Ausmaß dieses kortikalen Inputs an spinalen Motoneuronen für die drei kleinen Handmuskeln M. interosseus dorsalis I (IOD 1), M. abductor digiti minimi (ADM) und M. abductor pollicis brevis (APB) entsprechend ihrer verschiedenen funktionellen Bedeutung unterschiedlich ist. In Experiment I wurde die Exzitation der drei kleinen Handmuskeln bei gesunden Probanden durch die neue Penta-Stimulations-Technik (PST) gemessen. Die PST ist eine Ausweitung der Triple-Stimulations-Technik (TST). Die TST wurde entwickelt, um denjenigen Anteil von a-Motoneuronen quantifizieren zu können, der durch transkranielle magnetische Stimulation (TMS) des primärmotorischen Kortex zur Entladung gebracht wird. Die Technik löst das Problem der Desynchronisation von motorisch evozierten Potentialen (MEP) durch zwei Kollisionen im Verlauf des peripheren Nervs. Dadurch koppelt sie die zentrale an die periphere Erregungsleitung. Zusätzlich zu den drei Reizungen in der TST werden in der PST zwei weitere Stimulationen appliziert: Der „nicht interessierende Nerv“ (d.h. N. medianus für die Zielmuskeln IOD 1 und ADM; N. ulnaris für den APB) wird zweimalig am Handgelenk stimuliert. Daraus resultiert eine vollständige Kollision der im „nicht interessierenden Nerv“ deszendierenden durch TMS und die elektrische Plexusreizung aus gelösten Erregungen. Das erlaubt die Elimination der Volumenleitung von benachbarten Muskeln, die von diesem Nerv innerviert werden. Dies ist insbesondere dann von großer Bedeutung, wenn Thenarmuskeln untersucht werden, weil dort von N. medianus und N. ulnaris versorgte Muskeln eng benachbart lokalisiert sind. Das wesentliche Ergebnis des PST Experiments war eine signifikant gößere PST Antwort für den IOD 1 im Vergleich zum ADM und APB. In Experiment II wurden single motor unit Ableitungen durchgeführt. Diese Technik ermöglicht es, die Amplitude der an spinalen Motoneuronen durch TMS und elektrische Stimulation der Muskelspindelafferenzen (Ia Fasern) evozierten mittleren zusammengesetzten exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (cEPSP) abzuschätzen. Die single motor unit Ableitungen ergaben eine höhere durchschnittliche Amplitude des TMS induzierten cEPSP für den IOD 1 im Vergleich zum APB und ADM. Schließlich wurde die maximale Frequenz von verschiedenen willkürlichen aktiven Fingerbewegungen in Experiment III gemessen. Die durchschnittliche maximale Frequenz war höher für die Zeigefingerabduktion (überwiegend vermittelt durch IOD 1), als für Daumenabduktion (APB) und Kleinfingerabduktion (ADM). Die individuellen Unterschiede in der maximalen Frequenz der drei Bewegungen korrelierten mit den individuellen Unterschieden in den PST-Untersuchungen. Die erhobenen Ergebnisse zeigen, dass die Stärke des ortikomotoneuronalen Systems für die drei untersuchten kleinen Handmuskeln unterschiedlich ist und weisen darauf hin, dass sich daraus direkte funktionelle Konsequenzen für die Fähigkeit zur Durchführung von separaten Fingerbewegungen ergeben.
Die Mehrheit (60%) aller AML-Erkrankungen beruhen auf chromosomalen Aberrationen, genauer genommen Translokationen, bei der zwei chromosomale Bruchstücke zu einem Chimärgen refusionieren. Die daraus resultierenden Fusionsproteine sind charakteristisch für die verschiedenen Formen der AML-Erkrankungen. In 97% aller Fälle der APL-Erkrankungen, einer Unterform der AML, tritt die t(15;17) und in weniger als 2% die t(11;17) auf. Die t(15;17) führt zu dem rekombinanten Fusionsprotein PML/RARK und die t(11;17) zu PLZF/RARK (X-RARK). Der APL-assoziierte leukämische Phänotyp X-RARKpositiver Zellen zeichnet sich durch die Blockierung terminaler Differenzierung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen und dem gesteigerten Selbsterneuerungspotenzial leukämischer Stammzellen (LSCs) aus. Demzufolge können PML/RARK und PLZF/RARK auf der Ebene des frühen Vorläufers sowie der HSCs die leukämische Pathogenese initiieren. Bei der Erforschung der molekularen Grundlagen für die X-RARK-vermittelte Steigerung der aberranten Selbsterneuerung LSCs hat sich ergeben, dass die aberrante Aktivierung des Wnt-Signalweges eine zentrale Rolle einnimmt. Die Schlüsselmoleküle der aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges und damit der gesteigerten Selbsterneuerung sind 2-Catenin und Plakoglobin, die wiederum durch AML-assoziierte Fusionsproteine wie PML/RARK, PLZF/RARK und AML1/ETO transkriptionell hochreguliert werden. Das ansteigende Proteinniveau von 2-Catenin und Plakoglobin, welches entscheidend zur Initiation der Leukämieerkrankung beiträgt, führt zur nukleären Akkumulation von 2-Catenin und zur Aktivierung der CF/LEF-Familienmitglieder kontrollierten Genexpression. Aus diesem Grund stellen 2-Catenin und Plakoglobin einen wichtigen Ansatzpunkt für neue Therapieansätze in der Behandlung der AML dar. Die aberrante Aktivierung und pharmakologische Inhibition des Wnt-Signalweges, insbesondere von 2-Catenin, hat in zahlreichen humanen Krebserkrankungen, wie Brust-, Prostata-, Adenom- und Kolonkarzinomen, zu therapeutischen Erfolgen geführt. Grundlage der erfolgreichen pharmakologischen Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges ist die Verwendung von Inhibitoren aus der Gruppe der nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs). Sulindac und seine Metabolite, Sulfon, das keine COX-inhibitorische Wirkung aufweist, und Sulfid, einem spezifischen COX-1/-2- Inhibitor, sind Vertreter der Gruppe der NSAIDs und haben in klinischen Studien erfolgreich die Größe und Anzahl der Kolorektaltumore von FAP-Patienten reduziert. Es deutet alles daraufhin, dass die vermittelten Effekte von Sulindac und seinen Metaboliten in den bisher untersuchten Zellsystemen in einem zur COX-Inhibition unabhängigen Kontext stehen. Zusammenfassung: 135 Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Ziel verfolgt herauszufinden, ob die Verwendung von NSAIDs einen neuen Therapieansatz in der gezielten pharmakologischen Bekämpfung der leukämischen Stammzelle („ stem cell targeting“) zur Behandlung der AML darstellen können. Sulindac (S), Sulindac Sulfid (SSi) und Sulindac Sulfon (SSo) sind in der Lage unabhängig von der PML/RARK-Expression die Viabilität leukämischer monozytärer U937-Zellen zu reduzieren und dosisabhängig in X-RARKpositiven U937-Zellen die Apoptose zu induzieren. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass in einem Konzentrationsbereich von 75-100 μM PML/RARK-positive U937-Zellen geringfügig stärker auf die Apoptoseinduktion reagieren als die Kontrollzellen. Des Weitern senkt SSi in PML/RARK-positiven NB4-Zellen am effektivsten das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin. Dem gegenüber weist sich SSo in KG-1-Zellen als potenteres Agenz aus, das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin effektiv zu senken. Zusätzlich deuten die Ergebnisse der Westernblotanalyse aus den KG-1- Experimenten daraufhin, dass der induzierte Proteinabbau nicht auf einen PML/RARKvermittelten Effekt zurückzuführen ist. Hinzu kommt, dass gezeigt werden konnte, dass SSi im Vergleich zu SSo in klinisch relevanten Konzentrationsbereichen weit aus effektiver die Viabilität PML/RARK-positiver NB4-Zellen reduziert und Apoptose induziert. Im Rahmen der seriellen Replattierungsexperimente konnte gezeigt werden, dass SSi in der Lage ist, mit dem leukämogenen Potenzial PML/RARK- und PLZF/RARK-exprimierender Stamm- und Progenitorzellen zu interferieren bzw. dieses zu revertieren. Darüber hinaus beherrscht und hebt SSi die 2-Catenin- und Plakoglobin-vermittelten Effekte auf das Stammzellpotenzial HSCs auf. Im Zuge der experimentellen Analyse des Einflusses von SSi auf die Wnt-Signalwegaktivierung hat sich gezeigt, dass SSi in der Lage ist, die PML/RARK- und S33A-vermittelte aberrante Wnt-Signalwegaktivierung zu reduzieren. Hinzu kommt, dass SSi die Siah1-Promotoraktivität stimuliert, die wiederum zur Expression von Siah-1 führt und einen phosphorylierungsunabhängigen 2-Catenin- und PML/RARK-Abbau induziert. Ferner hebt SSi den X-RARK-vermittelten Differenzierungsblock auf und inhibiert spezifisch die Proliferation PML/RARK- und PLZF/RARK-positiver HSCs. In humanen APL-Zellsystemen ist SSi alleine nicht imstande in vergleichbarem ATRA-Ausmass granulozytäre Differenzierung zu induzieren, aber den ATRA-vermittelten Effekt in der humanen APL-Patienten abgeleiteten NB4-Zelllinie zu verstärken. Infolge der Zellzyklusanalyse konnte gezeigt werden, dass SSi zu einer PML/RARK-spezifischen Apoptoseinduktion, ermittelt durch den Anstieg der subG0/G1-Phase, führt, welche in der PML/RARK-negativen Zelllinie ausbleibt. Darüber hinaus verhindert die Präsenz von PML/RARK ein SSi induziertes Ausscheren der Zellen in die G0/G1-Phase. Zusätzlich haben in vivo Experimente (CFU-S12) ergeben, dass SSi die Kurzzeitstammzellkapazität X-RARK-positiver HSCs senkt. SSi induziert außerdem im humanen Stammzellmodel der KG-1-Zellen die RARK-spezifische Reduktion der stammzellähnlichen CD34+/CD38-/ALDH+-KG1-Subpopulation, wobei die Reduktion dieser Subpopulation nicht auf zytotoxischen Effekten beruht. Des Weiteren ist SSi in der Lage die ALDH+-NB4-Subpopulation zu senken, wohingegen die Abwesenheit von PML/RARK in U937-Zellen eine Stimulation der ALDH+-Population zulässt. Zusammenfassend bleibt zusagen, dass SSi ein vielversprechender Kandidat für den Einsatz in der „Stammzelltargeting-Therapie“ zur Behandlung akuter Leukämien darstellt. Nicht nur die effiziente Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges, der maßgeblich am X-RARK-vermittelten leukämischen Phänotyp beteiligt ist, sondern auch die gezielte Reduktion der X-RARK-assoziierten Stammzellpopulation könnte SSi möglicherweise favorisieren, unterstützend zu anderen Chemotherapeutika, in der Erhaltungstherapie eingesetzt zu werden. SSi-assoziierte renale und gastrointestinale Nebeneffekte sowie der beobachtete Wachstumskompensationsmechanismus sollten zum gegenwärtigen Zeitpunkt pharmakologisch beherrschbar sein.
Die über viele Jahrzehnte zu verzeichnende Zunahme invasiver Pilzinfektionen kam auch in jüngerer Zeit nicht zum Stillstand. Wir analysierten deswegen die Autopsieergebnisse an der Universitätsklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main in den Jahren 1993 bis 2005 bezüglich invasiver Pilzinfektionen. Die retrospektive Analyse der 2707 obduzierten Patienten identifizierte insgesamt 221 Patienten mit invasiver Pilzinfektion. Dies entspricht einem Anteil von 8,2%. Über die Zeit verzeichneten wir eine statistisch signifikante Zunahme dieser Erkrankungen. Ausgehend von 6,6% im Zeitraum 1993-1996 stieg der Anteil auf 8,6% im Zeitraum 1997-2000 und erreichte 10,4% von 2001-2005. Diese Zahlen entsprechen in jeder Weise denen anderer Autoren für die gleiche Beobachtungszeit und schließen sich nahtlos im Sinne einer kontinuierlichen Zunahme an die Raten früherer Jahre an. Die Ursache der Zunahme lässt die Untersuchung des Sektionsgutes weder in dieser Arbeit noch in vergleichbaren anderen erkennen. Das eigene Kollektiv wurde über die Zeit weder älter noch setzte es sich anders zusammen, sieht man von Schwankungen in kleineren Untergruppen wie den Transplantierten und den AIDS Kranken ab. Patienten, die an hämatologischen Erkrankungen leiden tragen den größten Anteil invasiver Mykosen bei. Dies gilt sowohl absolut, indem hämatologische Erkrankungen in über 45% invasiven Mykosen zugrunde liegen, als auch im Sinne des relativen Risikos. Hier erfahren hämatologisch Erkrankte noch vor Transplantierten eine Überhöhung ihres Risikos um das 14-fache gegenüber dem allgemeinen Krankengut unserer Klinik. Zwar führen Aspergillusinfektionen mit 4,2-5,5% der Obduzierten der oben genannten Zeiträume vor Candida mit 1,8-4,9% das Erregerspektrum an, jedoch erfuhren Candidainfektionen als einzige eine hoch signifikante Zunahme. Die Lunge stellt zweifelsohne das am häufigsten befallene Organ dar, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt. Hier unterscheiden sich die beiden Haupterreger deutlich. Die Aspergillusinfektion nimmt ihren Ausgang fast stets von der Lunge, die Candidainfektion dagegen häufiger vom Gastrointestinaltrakt. Vergleiche zwischen Infektionen an nur einem Ort mit generalisierten Formen erlauben den Schluss, dass sich Aspergillen nach Befall der Lunge hämatogen ausbreiten. Candida nimmt zwar den gleichen Weg, jedoch eher vom Gastrointestinaltrakt als der Lunge ausgehend. Die Autopsiefrequenz sank an unserer Klinik über den beobachteten Zeitraum kontinuierlich von 53,9 auf 17,7% ab. Dieser Trend ließ sich gleichermaßen an anderen Institutionen beobachten. Er birgt möglicherweise in Form einer Bias die Gefahr in sich, Untersuchungen wie die vorliegende zu beeinträchtigen. Da sich die Zusammensetzung des Sektionsgutes über die Zeit nicht veränderte, ergeben sich keine Belege für die Beeinflussung der Ergebnisse.
In dieser Arbeit ging es um die Frage, ob die folgenden fünf zentralen Grundannahmen, die das Denken über das Unsterblichkeitsproblem gegenwärtig bestimmen, erwiesen sind oder nicht: (1) Es existiere nur die uns bekannte raumzeitliche Welt und Hinweise oder Belege für andere Dimensionen und Realitätsebenen seien nicht vorhanden. (2) Aus der Faktizität des Evolutionsprozesses könne geschlossen werden, dass die Lebewesen ohne Absicht und Plan ausschließlich durch rein mechanistisch- materialistische Prozesse entstanden seien. (3) Es gebe keine rationalen Argumente für die Existenz eines transzendenten Urgrundes der Welt, einer transzendenten wahren Wirklichkeit und transzendenter Entitäten. (4) Das Bewusstsein werde vom Gehirn hervorgebracht und sei nichts anderes als ein Produkt der Komplexität des Nervensystems und Belege für die Transmissionshypothese, nach der das Hirn wie ein Transmitter für ein eigenständiges Bewusstsein wirkt, gebe es nicht, ebenso wenig wie Belege für Trennbarkeit des Bewusstseins vom physischen Körper und für die postmortale Kontinuität des Bewusstseins. (5) In der Aufklärung sei gezeigt worden, dass die Annahme einer unsterblichen Seele irrational sei. Häufig wird behauptet, dass es sich bei diesen Grundannahmen um unbezweifelbare Selbstverständlichkeiten handele oder um unumstößliche naturwissenschaftliche oder philosophische Erkenntnisse, die mit Hilfe logischer Operationen oder naturwissenschaftlicher Methoden eindeutig nachgewiesen worden seien oder zwingend daraus folgten. Insofern wird davon ausgegangen, dass diese Grundannahmen als gültig vorausgesetzt werden können, wenn das Unsterblichkeitsproblem erörtert wird.
Die Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke befällt. Hierbei kommt es zu einer ausgeprägten Synovialitis unter Beteiligung von Tund B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen sowie Synoviozyten vom Fibroblastentyp. Dies führt zur Zerstörung des Gelenkknorpels und schliesslich des Gelenkes selbst. Eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung und Aufrechterhaltung der Entzündung spielen synoviale T-Zellen, die unter anderem eine gesteigerte Apoptoseresistenz zeigen. Der Insulin-like Growth Factor Type 1 Rezeptor wird auf aktivierten T-Zellen vermehrt exprimiert und führt zu einer vermehrten Proliferation und verminderten Apoptoseneigung. Insulin-like Growth Factor 2 ist ein wichtiger Ligand dieses Rezeptors und wird normalerweise nur vom väterlichen Allel transkribiert. Unter Loss of Imprinting von Insulin-like Growth Factor 2 versteht man die biallelische Expression dieses Wachstumsfaktors. LOI von IGF-2 wurde bei aktivierten, proliferienden T-Zellen beobachtet. In dieser Arbeit wurden Synovial Tissue Mononuclear Cells (STMC) aus Synovialisbiopsaten von Patienten mit aktiver RA auf ein LOI von IGF-2 hin untersucht, um herauszufinden ob LOI von IGF-2 eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des lokalen Entzündungsgeschehens spielen könnte. Zusätzlich erfolgten Versuche mit Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) von gesunden Versuchspersonen, um mehr über die Zusammenhänge zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 herauszufinden. Die Synovialisbiopsate stammten aus der orthopädischen Universitätsklinik, wo sie im Rahmen von gelenkchirurgischen Eingriffen bei RA-Patienten mit aktiver Synovialitis entnommen wurden. Alle untersuchten Biopsate zeigten ein Retention of Imprinting, also eine monoallelische Expression von IGF-2. Die Versuche mit PBMC konnten keinen direkten Zusammenhang zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 zeigen, diese Ergebnisse sind mit neueren Untersuchungen vereinbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LOI von IGF-2 als Faktor für das Auftreten oder die Aufrechterhaltung einer RA keine Rolle zu spielen scheint.
Die Menge digital zur Verfügung stehender Dokumente wächst zunehmend. Umso wichtiger sind adäquate Methoden, um sehr große Dokumentkollektionen durch-suchen zu können. Im Gegensatz zur exakten Suche, bei der nach Dokumenten mit bekannten Dateinamen gesucht wird, werden Techniken des Information Retrieval (IR) dazu eingesetzt, relevante Ergebnisse zu einer Anfrage ausfindig zu machen. Seit einigen Jahren werden verstärkt Kollektionen mit strukturierten Dokumenten durch¬sucht, insbesondere seit Durchsetzung der eXtensible Markup Language (XML) als offizieller Standard des World Wide Web Consortiums (W3C). Mittlerweile gibt es eine Reihe von Forschungsansätzen, bei denen IR-Methoden auf XML-Dokumente angewendet werden. XML Information Retrieval (XML-IR) nutzt dabei die Struktur der Dokumente, um die Suche nach und in denselben effektiver zu machen, d.h. die Qualität von Suchergebnissen zu verbessern, beispielsweise durch Fokussierung auf besonders relevante Dokumentteile. Die bisherigen Lösungen beziehen sich jedoch alle auf zentralisierte Stand-Alone Suchmaschinen zu Forschungszwecken. Sehr große, über eine Vielzahl von Rechnern verteilte Datenkollektionen lassen sich damit nicht durchsuchen. Techniken für verteiltes XML-IR werden in der Praxis auch dort benötigt, wo das zu durchsuchende System aus einer Vielzahl lokaler, heterogener XML-Kollektionen besteht, deren Benutzer ihre Dokumente nicht auf einem zent¬ralen Server speichern wollen oder können; solche Benutzer schließen sich häufig in Form eines dezentralen Peer-to-Peer (P2P) Netzes zusammen. Dennoch gibt es derzeit weder für Systeme im Allgemeinen, noch für P2P-Systeme im Speziellen Suchmaschinen, mit denen nach relevanten Dokumenten gesucht werden kann. In der vorliegenden Dissertation wird daher am Beispiel von P2P-Netzen erstmalig untersucht, inwiefern XML-IR in verteilten Systemen überhaupt effektiv und effizient möglich ist. Dazu wird ein allgemeines Architekturmodell für die Entwick-lung von P2P-Suchmaschinen für XML-Retrieval entworfen, in dem Funktionalität aus den Bereichen XML-IR und P2P in abstrakten Schichten angeordnet ist. Das Modell wird als Grundlage für den Entwurf einer konkreten P2P-Suchmaschine für XML-IR verwendet. Es werden dazu verschiedene Techniken für verteiltes XML-IR entwickelt, um die einzelnen Phasen der Suche umzusetzen: Indizierung der Doku¬mente, Routing der Anfragen, Ranking geeigneter Dokumente und Retrieval von Ergebnissen. Insbesondere die Problematik von aus mehreren Suchbegriffen bestehenden Multitermanfragen sowie Verteilungsaspekte werden berücksichtigt. Neben der zu erzie-lenden Suchqualität steht vor allem der notwendige Kommunikations¬aufwand im Vordergrund. Die entwickelten Methoden werden in Form einer P2P-Suchmaschine für verteiltes XML-Retrieval implementiert, die aus fast 40.000 Zeilen Java-Code besteht. Diese Suchmaschine namens SPIRIX kann voll-funktionsfähig nach XML-Dokumenten in einem P2P-Netz suchen und deren Relevanz inhaltsbasiert bewerten. Für die Kommunikation zwischen Peers wird ein P2P-Protokoll namens SpirixDHT entworfen, das auf Basis von Chord arbeitet und speziell für den Einsatz von XML-IR angepasst wird. Für die Evaluierung der entworfenen Techniken wird zunächst die Suchqualität von SPIRIX nachgewiesen. Dies geschieht durch die Teilnahme an INEX, der internationalen Initiative für die Evaluierung von XML-Retrieval. Im Rahmen von INEX werden jedes Jahr XML-IR Lösungen weltweit miteinander verglichen. Für 2008 konnte mit SPIRIX eine Suchpräzision erreicht werden, die vergleichbar mit der Qualität der Top-10 XML-IR Lösungen ist. In weiteren Experimenten werden die entworfenen Methoden für verteiltes XML-Retrieval mit INEX-Werkzeugen evaluiert; dabei werden jeweils die erzielte Such-qualität und der notwendige Aufwand gegenübergestellt. Die gewonnenen Er¬kenn-tnisse werden auf den Routingprozess angewendet; hier ist speziell die Frage-stellung interessant, wie XML-Struktur zur Performanzverbesserung in Bezug auf die Effizienz eines verteilten Systems genutzt werden kann. Die Evaluierung der konzi¬pier¬ten Routingtechniken zeigt eine signifikante Reduzierung der Anzahl versendeter Nachrichten, ihrer Größe und somit der Netzlast, wobei gleichzeitig eine Steigerung der Suchqualität erreicht wird. Im Rahmen der Dissertation wird somit der Nachweis erbracht, dass verteiltes XML-IR sowohl effektiv als auch effizient möglich ist. Zugleich wird gezeigt, wie die Ver¬wendung von XML-IR Techniken beim Routing der Anfragen dazu beitragen kann, den notwendige Suchaufwand – insbesondere den für die Kommunikation zwischen Peers – so weit zu reduzieren, dass das System auch zu einer großen Anzahl von teil¬nehmenden Peers skaliert und trotzdem eine hohe Suchqualität aufrecht erhalten werden kann.
Die 5-Lipoxygenase (5-LO) ist das Schlüsselenzym in der Biosynthese proinflammatorischer Leukotriene, die maßgeblich an der Entstehung allergischer und entzündlicher Erkrankungen wie Arthritis, Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sind (23). Humane 5-LO besteht aus 673 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von 77,8 kDa (25). Das Protein besteht aus einer größeren katalytischen Domäne, die ein zentrales Eisen(II)-Atom enthält, dass für die zweistufige LTA4-Bildung aus Arachidonsäure benötigt wird, und einer kleineren C2-ähnlichen Domäne, die Bereiche für die Membran- sowie Ca2+-Bindung enthält. Durch Stimulation von intakten Zellen kommt es zu einer Translokation der 5-LO an die Kernmembran. Die Wechselwirkung mit dem membranständigen FLAP fördert die 5-LO-Leukotrienbildung. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit niedermolekularen Modifikationen der 5-LO durch U-73122 und Glutathion sowie mit der Charakterisierung von 5-LO-Inhibitoren. U-73122 ist ein Inhibitor, der in vitro und in vivo mit einem IC50-Wert von 30 nM bzw. 2,4 µM die 5-LO-Aktivität hemmt (2). U-73122 verfügt über eine thiol-reaktive Maleinimid-Gruppe, wodurch die Substanz kovalent an einige 5-LO-Cysteine (Cys-99, -159 und weitere) binden kann. Entsprechende U-73122-5-LO-Peptide konnten nach Trypsin-Verdau der 5-LO mit MALDI-MS-Messungen nachgewiesen werden. Für diesen Zweck musste eine effiziente Aufreinigung für native 5-LO (Reinheit > 95%) entwickelt werden. Um die Veränderung der 5-LO-Aktivität nach U-73122-Zugabe zu untersuchen, wurden Cystein/Serin-5-LO-Mutanten hergestellt. Es konnte festgestellt werden, dass die Mutante C416S-5-LO nicht mehr effektiv durch U-73122 gehemmt werden konnte. Daher ist anzunehmen, dass U-73122 an Cystein-416 der 5-LO bindet und die 5-LO-Produktbildung hemmt. Auf der 5-LO-Oberfläche kann ein Bereich lokalisiert werden, der einen Zugang für das Substrat zum aktiven Zentrum der 5-LO bilden könnte (238,239). Dieser Bereich liegt in unmittelbarer Nähe zu Cystein-416. Daher besteht die Möglichkeit, dass U-73122, nachdem es an Cystein-416 gebunden hat, diesen Bereich hemmend beeinflussen kann. Es konnte nachgewiesen werden, dass Glutathion an mehrere Cysteine der 5-LO (Cystein-99, -264 und -449) kovalent binden kann. Um Veränderungen der 5-LO-Aktivität durch in vivo Glutathionylierungen zu zeigen, wurden HeLa-Zellen mit 5-LO, Cystein-/Serin-5-LO-Mutanten sowie FLAP transfiziert und mit Diamid inkubiert. Es konnte festgestellt werden, dass die native sowie FLAP-gesteigerte 5-LO-Produktbildung durch Diamid gehemmt wird. Dies konnte ebenfalls für die Mutante 3W-5-LO beobachtet werden. Zusätzlich wurden verschiedene Cystein-/Serin-5-LO-Punktmutanten sowie eine 4fach Mutante (C159S/C300S/C416S/C418S-5-LO = 2D-5-LO) untersucht. Das Verhalten dieser Mutanten konnte in drei Gruppen eingeteilt werden. Gruppe A (C159S-, C300S- und C418S-5-LO) wurde durch Diamid nicht beeinflusst. Gruppe B (C416S- und 2D-5-LO) zeigte eine sehr starke Stimulation der 5-LO±FLAP-Leukotrienbildung nach Zugabe von Diamid. Bei Gruppe C (C99S-, C264S- und C449S-5-LO) konnte eine FLAP-gesteigerte 5-HETE-Bildung beobachtet werden. Durch Diamid kommt es zu Glutathionylierungen von zellulären Proteinen, da reduziertes Glutathion (GSH) zu reaktiveren oxidierten Glutathion (GSSG) umgesetzt wird. An der 5-LO-Oberfläche können in Folge an verschiedenen Cysteinen Glutathione binden. Durch die Glutathion-Bindung wird eine stark polare Struktur auf der 5-LO-Oberfläche eingebracht. Dadurch kommt es zu einer verminderten Membranbindung und Produktbildung der nativen 5-LO. Die 5-LO-Oberfläche der 2D-5-LO-Mutante kann an verschiedenen Positionen keine Glutathione mehr binden, es kommt es zu einer stärkeren Wechselwirkung mit Membranbestandteilen und zu einer erhöhten 5-LO-Leukotrienbildung. Für Celecoxib konnte gezeigt werden, dass neben der COX2-Hemmung auch die 5-LO-Aktivität mit einem IC50-Wert von 3-10 µM gehemmt werden kann (268). Im Rahmen dieser Arbeit wurden HeLa-Zellen mit 5-LO±FLAP transfiziert, um den Einfluss von Celecoxib auf FLAP zu untersuchen. Celecoxib führt zu einer direkten Hemmung der 5-LO. ML3000 (Licofelon) wurde als dualer COX/5-LO-Inhibitor entwickelt und hemmt die 5-LO-Aktivität in intakten Zellen, aber nicht im Homogenat. Daher wurden Versuche mit 5-LO±FLAP-tranfizierten HeLa-Zellen durchgeführt, um den Einfluss von ML3000 auf die FLAP-gesteigerte 5-LO-Leukotrienbildung zu zeigen. Aus diesen und weiteren Ergebnissen unserer Arbeitsgruppe konnte gefolgert werden, dass ML3000 ein FLAP-Inhibitor ist (277). Garsubellin A ist strukturverwandt zu Hyperforin, einem dualen COX/5-LO-Inhibitor (204). Garsubellin A hemmt die 5-LO-Aktivität im Homogenat von PMNL und am gereinigten Enzym mit einer IC50 von 10-30 µM. Verbindungen, die den Bicyclo[3.3.1]nonan-Grundkörper des Garsubellin A und Hyperforin enthalten, wurden auf ihr inhibitorisches Potential getestet. Es konnte gezeigt werden, dass der Bicyclo[3.3.1]nonan-Grundkörper alleine nicht für eine 5-LO-Hemmung ausreicht, sondern eine freie Carbonsäure sowie eine bis zwei Prenylierungen vorliegen müssen, um eine 5-LO-Hemmung zu erzielen. Sind diese Voraussetzungen vorhanden, wird die 5-LO-Aktivität in intakten PMNL mit einer IC50 von 10 µM und an gereinigter 5-LO mit 0,3-1 µM gehemmt.
Ziel dieser Arbeit war es, zu prüfen, in welcher Art und Weise Kinder mentale Repräsentationen beim Lesen von Texten konstruieren. Ausgangspunkt der Konzeption dieser Arbeit war das Konstruktions-Integrations-Modell von Kintsch, das zu den am meisten rezipierten Textverstehensmodellen zählt. Ein zentraler Aspekt dieses Modells ist die Annahme der simultanen Speicherung von Textmaterial auf drei hierarchisch voneinander verschiedenen Ebenen mentaler Repräsentation. Genauer sind dies eine Oberflächenrepräsentation, in welcher der genaue Wortlaut und die exakte Struktur eines Textes abgebildet wird, eine propositionale Repräsentation, welche die im Text enthaltene Bedeutung wiedergibt, und schließlich die tiefste Art der Verarbeitung, das Situationsmodell. Hier wird die Textinformation mit relevantem Weltwissen verknüpft wird. Trotz der großen Akzeptanz des Modells und seiner Bedeutung im Bereich auch schulischer Textverstehensforschung, liegen Aussagen zu differentiellen Effekten nur in sehr begrenztem Umfang vor. Erste Hinweise auf entwicklungsabhängige Unterschiede, wie auch Unterschiede in Abhängigkeit von Eigenschaften der Person oder des Textes selbst liegen vor, bedürfen aber einer Erweiterung und erneuter Prüfung um zu einem stabilen und kohärenten Bild interindividueller Unterschiede zu gelangen. Die vorliegende Arbeit untersuchte drei Fragestellungen. Die erste Fragestellung bezog sich auf eine entwicklungsabhängige Veränderung in der relativen Nutzung der einzelnen Ebenen. Die zweite Fragestellung umfasste angenommene Effekte eines Zeitverlaufs auf die Stärke der Repräsentationen sowie die Möglichkeit einer Beeinflussung dieser Veränderungen durch den Einsatz einer behaltensfördernden Instruktion. Die dritte Fragestellung bezog sich auf den Effekt einer Auswahl personenbezogener Variablen auf die Ausprägung der Repräsentationsebenen. Insgesamt wurden die Fragestellungen mit zwei unterschiedlichen Textsorten, einem narrativen Text und einem Sachtext geprüft, um Unterschiede aufzudecken, die sich aus der Verarbeitung unterschiedlicher Textgenres ergeben. Die Fragestellungen wurden in einer Hauptuntersuchung geprüft. Zwei Vorstudien (Vorstudie 1: N = 56; Vorstudie 2: N = 133) dienten der Materialentwicklung und Erprobung erster Zusammenhänge. An der Hauptstudie nahmen 418 Schüler dritter, vierter und fünfter Jahrgangsstufen teil. Die Ergebnisse zeigten insgesamt eine Präferenz der situativen Repräsentation mit nur geringen altersabhängige Veränderungen. Auf eine Oberflächenrepräsentation ließ sich aufgrund der Ergebnisse nur bei einer Teilstichprobe der Viertklässler schließen. Insgesamt fiel es den Schülern erwartungsgemäß leichter, ein Situationsmodell für den narrativen Text im Vergleich zum Sachtext aufzubauen. Dieser Vorteil blieb auch über Zeitintervalle von 20 Minuten bzw. drei Tagen stabil, während sich eine erwartete Veränderung innerhalb der Ebenen nicht abbildete. Von erneutem Lesen konnten die Kinder kurzfristig für den Aufbau aller Ebenen beim Bearbeiten des Sachtextes profitieren. Als ein Prädiktor, der die Ausprägung der situationalen Ebene neben der Textsorte vorhersagen konnte, war der Wortschatz der Kinder. Allgemeine Leseverständiskompetenz zeigte positive Zusammenhänge zur propositionalen Verarbeitungsebene.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde zunächst eine sensitive Nachweismethode für HPV aus Biopsien etabliert. Auch der Nachweis aus Abstrichen ist möglich, hierbei muss aber darauf geachtet werden, dass genügend Zellmaterial gewonnen wird. Hierzu eignen sich Bürstenabstriche, von Abstrichen mit Wattetupfern sollte Abstand genommen werden, da die Zellausbeute zu gering ist (siehe 4.1). Des Weiteren wurde das Vorkommen von HPV bei Tonsillitis, Tonsillen-CA und klinisch unauffälligen Tonsillen in unserem Patientengut verglichen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist eine statistische Aussage nicht möglich, es zeigt sich aber, dass in jeder der Gruppen HPV nachgewiesen werden kann. Vergleicht man die beurteilbaren Ergebnisse der Gelelektrophorese, so zeigen sich 33% der Tumorproben HPV-positiv, bei den klinisch unauffälligen Tonsillen sind 60% positiv, bei den Tonsillitiden sogar fast 70%. Diese Ergebnisse zeigen, dass HPV nicht erst in Tumoren nachweisbar ist, sondern bereits in klinisch unauffälligen Geweben. Auch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Infektion mit HPV wohl schon im Kindesalter erfolgt.
Die hauptsächliche Funktion der menschlichen Talgdrüse ist die Sekretion des Sebums. Vermehrter Talgfluss in Verbindung mit gestörter Verhornung des Talgdrüsenausführungsganges kann zum Krankheitsbild der Acne vulgaris beitragen. Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind im menschlichen Organismus als Mediatoren des Lipidstoffwechsels bekannt. Liganden der PPAR finden bereits klinische Anwendung. Da PPAR auch in menschlichen Sebozyten exprimiert sind und nachweislich Einfluss auf die Lipogenese nehmen, ist eine mögliche aknetherapeutische Nutzung denkbar. Aus der holokrinen Sekretionsform der Talgdrüse ergibt sich als Besonderheit, dass die Lipogenese der Sebozyten mit ihrer terminalen Differenzierung verknüpft ist und in vielen Aspekten der Apoptose, dem programmierten Zelltod ähnelt. In der vorliegenden Promotionsarbeit konnten in vitro durch Anfärbung mit dem Lipidfarbstoff Nile Red SZ95-Sebozyten in Lipogenese dargestellt werden. Des Weiteren konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals mittels eines gegen Histone gerichteten ELISA-Verfahrens zur Detektion von DNA-Fragmenten gezeigt werden, dass PPAR-Liganden in der Lage sind, sowohl die basale, als auch die durch den Apoptoseinduktor Staurosporin herbeigeführte Apoptose in SZ95-Sebozyten konzentrationsabhängig zu hemmen. Am stärksten war hierzu der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in der Lage. Weiterhin konnte mittels Western Blot erstmals gezeigt werden, dass der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in SZ95-Sebozyten über die Kinasen Akt, ERK1/2 und p38 signalisiert. Durch Inhibierung von Akt und ERK1/2 konnten die durch L-165.041 gezeigten basalen antiapoptotischen Effekte abgeschwächt werden, während sie durch Inhibierung von p38 verstärkt wurden. Koinkubation von Akt- bzw. ERK1/2-Inhibitoren und PPAR-δ-Ligand L-165.041 sensibilisierte die SZ95-Sebozyten für die durch Staurosporin induzierte Apoptose. Die Ergebnisse geben Anhalt zu der Annahme, dass PPAR-Liganden, insbesondere Liganden von PPAR-δ, einen therapeutisch günstigen Effekt auf Acne vulgaris haben könnten.
I. EINLEITUNG II. VORSCHLAG DER WIRTSCHAFTSRECHTLICHEN ABTEILUNG ZUM 67. DEUTSCHEN JURISTENTAG 1. Darstellung und Begriffsbestimmung 2. Begründung III. BEDEUTUNG DES AUßERBÖRSLICHEN HANDELS IN DEUTSCHLAND IV. RECHTSVERGLEICHENDE BETRACHTUNG VON AKTIEN- UND KAPITALMARKTRECHT 1. Deutschland a) Organisation des Kapitalmarktes b) Differenzierung im Rahmen des Aktienrechts 2. Großbritannien a) Organisation des Kapitalmarktes b) Differenzierungen im „Companies Act 2006“ 3. USA a) Rechtsquellen des Kapitalgesellschafts- und Kapitalmarktrechts b) Organisation des Kapitalmarktes c) Kapitalgesellschaftsrecht V. STELLUNGNAHME 1. Anknüpfung der vorhandenen Regelungen an die Kapitalmarktorientierung 2. Verwischung der Grenzen zwischen Aktien- und Kapitalmarktrecht 3. Missbrauchsgefahr durch selbstbestimmte Wahl der Satzungsstrenge 4. Bisherige Reformansätze im deutschen Schrifttum 5. Die Abkehr von einer Differenzierung im Aktienrecht in der aktuellen Reformdiskussion 6. Ökonomische Analyse des Aktienrechts („Opt-In-Modell“) VI. FAZIT: Der Deregulierungsansatz, der eine Differenzierung zwischen börsen- und nichtbörsennotierten Aktiengesellschaften vorsieht, ist nicht zu befürworten. Vor dem Hintergrund der rechtsvergleichenden Betrachtung der Beispiele Großbritannien und der USA stellt sich vielmehr eine kapitalmarktorientierte Differenzierung der Anlegerschutzbestimmungen des Aktienrechts als vorzugswürdig dar. Die Anknüpfung von Deregulierungsmaßnahmen an das Kriterium der Kapitalmarktorientierung findet sich im Ansatz auch im bereits geltenden deutschen Recht. So enthält sowohl das Aktienrecht als auch das Kapitalmarktrecht entsprechend differenzierende Regelungen. Zudem weisen auch aktuelle nationale Gesetzesvorhaben und die Entwicklungen im europäischen Gesellschaftsrecht Tendenzen zu einer Abgrenzung nach dem Kriterium der Kapitalmarktferne oder -offenheit auf. Auch birgt der enge Anwendungsbereich der zwingenden Anlegerschutznormen des Aktienrechts auf börsennotierte Aktiengesellschaften erhebliche Missbrauchsrisiken. Aktiengesellschaften könnten in den außerbörslichen Handel wechseln, um in den Genuss von Deregulierungen und geringeren Transparenz- und Anlegerschutzanforderungen zu kommen. Letztlich folgt der Vorzug einer kapitalmarktorientierten Differenzierung auch aus der aktuellen Diskussion um Reformansätze zur Steigerung der Wettbewerbsfähigkeit des deutschen Gesellschafts- und Kapitalmarktrechts. Die in diesem Zusammenhang geforderte Aufhebung der Satzungsstrenge bei gleichzeitiger Normierung entsprechender Informations- und Anlegerschutzpflichten im Kapitalmarktrecht würde dazu führen, dass an bestehende Differenzierungen des Kapitalmarktrechts angeknüpft werden könnte.
Inhalt: Prof. Dr. Helmut Siekmann : Stellungnahme für die öffentliche Anhörung des Ausschusses für Wirtschaft, Mittelstand und Energie und des Haushalts- und Finanzausschusses des Landtags Nordrhein-Westfalen Keine Hilfe für Banken ohne einen neuen Ordnungsrahmen für die Finanzmärkte Stellungnahme 14/2328 Antrag der Fraktion Bündnis 90/Die Grünen : Keine Hilfe für Banken ohne einen neuen Ordnungsrahmen für Finanzmärkte Drucksache 14/7680 Fragenkatalog zur Anhörung von Sachverständigen am 04. Februar 2009 zum Antrag der Fraktion Bündnis90/Die Grünen Tableau Anhörung von Sachverständigen 57. Sitzung des Ausschusses für Wirtschaft, Mittelstand und Energie 85. Sitzung des Haushalts- und Finanzausschusses am Mittwoch, dem 4. Februar 2009
Mikropumpeffekt an dynamisch belasteten Implantat-Abutment-Verbindungen : in vitro Untersuchung
(2009)
In der implantat-prothetischen Therapie vollzieht sich eine Weiterentwicklung und die Erforschung effizienter Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt dabei stetig an Bedeutung. Mehrere In-vitro Untersuchungen haben festgestellt, dass sich ein Mikrospalt zwischen der prothetischen Plattform des Implantats und dem Boden des Abutments ausbildet. Ein Zusammenhang zwischen der konstruktiven Umsetzung der Implantat-Abutment-Verbindung und der Größe des Mikrospaltes konnte dabei eindeutig hergestellt werden. Die beschriebene Mikrospaltbildung und ein persistierendes entzündliches Infiltrat auf der Höhe des Implantat-Abutment-Interfaces werden als auslösende Faktoren für das Phänomen der krestalen Knochenresorption angesehen. Die genauen Mechanismen, wie es dazu kommt, sind bisher allerdings nicht aufgedeckt worden. In diesem Zusammenhang entsteht die Frage, ob die Mikrobeweglichkeit und damit der sich zyklisch öffnende und schließende Mikrospalt ein Einschwemmen des Speichels in das Implantatinnere ermöglicht. Zur Aufklärung dieser Frage wurde folgende These aufgestellt. Das Öffnen des Spaltes unter angelegter Kaubelastung führt zu einer Volumenänderung der Hohlräume im Inneren des Implantatkörpers. Diese Vergrößerung des Volumens erzeugt einen Unterdruck, der einen Ansaugmechanismus für den umgebenden Speichel auslöst. Das Nachlassen der Belastung bewirkt das Schließen des Spaltes und damit eine Verkleinerung des intraimplantären Volumens. Ein Rückstrom der Flüssigkeit in Richtung periimplantäres Gewebe ist dadurch möglich. Die erneute Belastung und damit das wiederholte Öffnen und Schließen des Spaltes setzt den vermuteten Mechanismus erneut in Gang. Diese Vorgänge erinnern an die Arbeitsweise einer Pumpe, daher wurde der Begriff eines "Mikropumpeffekts an der Implantat-Abutment-Verbindung" geprägt. Zur Überprüfung, ob ein solcher Effekt an der Implantat-Abutment-Verbindung existiert, wurden sechs handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Untersuchung einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische Verbindungen und Stoßverbindungen unterschieden. Getestet wurden drei konische Implantat-Abutment-Verbindungen (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level) und drei Stoßverbindungen (Camlog®, SICace®, Xive® S plus). Für jedes System wurden fünf Prüfkörper hergestellt. Jeder Prüfkörper simulierte eine implantatgestützte Molarenkrone im Oberkiefer. Die umgebende Schleimhaut an der Implantat-Abutment-Verbindung wurde durch ein Polyether-Abformmaterial nachgeahmt. Im Inneren der künstlichen Schleimhaut wurde ein Flüssigkeitszugang geschaffen und ein speziell dafür entwickeltes speichelähnliches Röntgenkontrastmittel eingebracht. Während der Belastung in einem zweidimensionalen Kausimulator durchstrahlte ein konstanter und divergierender Röntgenstrahl die Prüfkörper. Durch die Umwandlung der Röntgenstrahlung in sichtbares Licht konnten mit einer Highspeed Digitalkamera Röntgenvideos aufgezeichnet werden. Deren Bewertung sollte Aufschluss darüber geben, ob ein Mikropumpeffekt am Implantat-Abutment-Interface entsteht. Die Auswertung der erstellten Röntgenvideos wurde insgesamt von drei Personen mit praktischer implantat-prothetischer Erfahrung unabhängig voneinander durchgeführt. Es hat sich herausgestellt, dass am Implantat-Abutment-Komplex keiner der hier getesteten Konusverbindungen ein Mikropumpeffekt nachgewiesen werden konnte, wohingegen bei allen hier einbezogenen Stoßverbindungen ein solcher Effekt sichtbar wurde. Bemerkenswert war dabei die Wechselwirkung zwischen dem sichtbaren Mikropumpeffekt und einem durch Mikrobeweglichkeit ausgelösten Mikrospalt am Implantat-Abutment-Interface. Ein Mikropumpeffekt konnte nur dann ausgelöst werden, wenn zuvor ein sichtbarer Mikrospalt zwischen dem Implantat und dem Abutment detektiert wurde. Somit kann der Mikropumpeffekt als eine direkte Konsequenz des Mikrospalts am Implantat-Abutment-Interface angesehen werden. Ein weiterer Aspekt beim Auftreten der beschriebenen Flüsigkeitsströmung an der Implantat-Abutment-Verbindung stellte die angelegte Kraft dar. Während bei dem SICace®-System ein Mikrospalt und ein Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 50N auftrat, konnte dieser für das Camlog®-Implantatsystem erst bei einer angelegten Kraft von 75N nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte das Xive®-System plus einen Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 125N. Die konstruktive Umsetzung des Implantat-Abutment-Komplexes und die Höhe der angelegten Kaubelastung scheint demnach für das Auftreten bzw. Ausbleiben eines Mikropumpeffekts eine entscheidende Rolle zu spielen. Unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes und den Ergebnissen dieser In-vitro Studie erscheint das Erklärungsmodell, nach dem der Mikropumpeffekt eine Ursache von krestaler Knochenresorption ist, als wahrscheinlich. Die Veränderung des periimplantären Gewebes, insbesondere ein Knochenabbau gilt als pathologisches Zeichen, das bis zum Implantatverlust fortschreiten kann. Auch im Hinblick auf Versorgungen in ästhetisch kritischen Kieferregionen und den ästhetisch anspruchsvolleren Patienten sorgt der Erhalt des krestalen Knochens als Grundlage für stabile Weichgewebsverhältnisse für eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit in der Weichgewebsästhetik. Erkenntnisse aus dieser und weiteren Grundlagenuntersuchungen sollten bei der Neu- und Weiterentwicklung des Implantat-Abutment-Komplexes angemessen berücksichtigt werden.
Die mechanischen Belastungen auf die einzelnen Implantatkomponenten sind durch die Zunahme von implantatgetragenen Einzelzahnversorgungen gestiegen. Die Erforschung von effizienten Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt daher stetig an Bedeutung. Die Rotationssicherung des Abutments im Implantat, insbesondere unter exzentrisch einwirkender Kaukraft, stellt dabei einen möglichen Schwerpunkt dar. Viele Implantathersteller propagieren die Rotationssicherheit bzw. -stabilität der von ihnen produzierten Implantat-Abutment-Verbindungen. Veröffentlichungen zu diesem Forschungs-schwerpunkt liegen dagegen nur im geringen Maße vor. Daher sollte die vorliegende Arbeit zu diesem Aspekt einen Beitrag leisten. Zur Bewertung des Verhaltens von Implantat-Abutment-Verbindungen bezüglich ihrer Rotationsfestigkeit bei zentrischer und exzentrischer Belastung wurden 17 handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Versuchsreihe einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische, Stoß- und andersartige Verbindungen unterschieden. Insgesamt wurden sieben konische (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level, ITI Straumann® Massiv Abutment, Nobel Biocare™ Nobel Active, Osstem Co. Ltd.), sechs Stoß- (Bredent medical, Camlog®, Nobel Biocare™ Replace Select, SICace® 4.0, SICace® 5.0 und Xive® S plus) und vier andersartige (Heraeus IQ:Nect®, ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon), ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) Verbindungen getestet. Für jedes System sind fünf Prüfkörper hergestellt worden, um den bleibenden Versatz zwischen dem Implantat und dem Abutment bei insgesamt acht Kraftstufen zwischen 25N-200N zu ermitteln. Jeder der 85 Prüfkörper wurden mit speziell angefertigten Edelstahlrohren versehen. Auf diese Rohre wurde Reflektoren aus Kunststoff aufgebracht. Die Kaufunktion ist dabei mit einem zweidimensionalen Kausimulator imitiert worden. Der „Frankfurter Kausimulator“ wurde speziell für die Testung von Implantat-Abutment-Verbindungen konstruiert und gebaut. Die Simulation des exzentrischen Kraftvektors wurde durch das Verschieben von Krafteinleitungsstäben (KES) in der Horizontalebene simuliert. An die Zahnbreite (in mesiodistaler Richtung) eines menschlichen Prämolars angelehnt, ist eine Verschiebung der Krafteinleitungsstäbe bis maximal 3,5mm jeweils zu jeder Seite vorgenommen worden. Zwei Laserwegsensoren erfassten die Positionsänderung der Reflektoren. Insgesamt fanden pro Reflektor zwei Messungen statt. Die erste Messung erfolgte vor der Belastung, wohingegen die zweite Messung nach der Belastung vorgenommen wurde. Die Differenz beider Messungen ergab so den zurückgelegten Weg der Reflektoren. Daraus lässt sich dann der Winkel α ermitteln und durch Anwendung einer trigonometrischen Formel der bleibende Versatz in Grad bestimmen. Nach statistischer Auswertung der gewonnen Daten stellte sich heraus, dass die giebelförmige Implantat-Abutment-Verbindung des BPI®-Implantatsystems aus der Gruppe der andersartigen Verbindungen den kleinsten bleibenden Versatz (0,047°) zwischen dem Implantat und dem Abutment zeigte. Die konischen Implantat-Abutment-Verbindungen zeigten zwar einen größeren bleibenden Versatz (0,05°-0,373°), konnten sich dennoch von der schraubenlosen Verbindung des Heraeus IQ:Nect®-Systems (0,46°) und den Stoßverbindungen (0,471°-0,99°) abheben. Bei zwei Verbindungen (ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon) und das ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) aus der Gruppe der andersartigen Implantat-Abutment-Verbindungen kam es bei allen Prüfkörpern zu einer Lockerung der Aufbauteile. Die Ergebnisse der Rotationsfestigkeit für die in dieser Untersuchung geprüften Implantat-Abutment-Verbindungen liegen innerhalb der von Binon 1996 formulierten Stabilitätsrichtwerte von bis zu 5° Rotationsfreiheit an der Implantat-Abutment-Verbindung. In der Publikation von Binon aus dem Jahre 1996 konnten bei genauerer Betrachtung aus methodischen Gründen Rotationsveränderungen erst ab einem Wert von 1,94° gemessen werden. Somit könnte eine Erklärung für den von Binon angegebenen Richtwert einer komplikationslosen Rotation von 2º, welche eine zusätzliche Stabilisierung des "screw joint" bewirke, vorliegen. Ein Fokus der Implantathersteller liegt seither auf der Weiterentwicklung der Konstruktionsprinzipien und Fertigungs-möglichkeiten für Implantat-Abutment-Verbindungen und implantatgetragenen Suprastrukturen. Eine rotationsfreie Verbindung scheint nach den Ergebnissen dieser Untersuchung dennoch bis heute nicht erreicht. Die geometrische Ausgestaltung des Implantat-Abutment-Komplexes ist für das Ausmaß des bleibenden Versatzes einer der entscheidenden Einflussgrößen. Der Konus als Grundgeometrie wirkt einem Verdrehen des Abutments effizienter entgegen als horizontal gefügte Flächen. Schlussfolgernd könnte, auch anhand der ermittelten Ergebnisse sowie nach weiterführenden Forschungen, in Betracht gezogen werden, dass die von Binon 1996 formulierten Richtwerte heute nicht mehr bindend sind.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei verschiedenen Hämostasedefekten eine unterschiedliche Aktivierung des Gerinnungssystems besteht. So wiesen Personen mit heterozygoter Prothrombin-Mutation (G20210A) eine massiv erhöhte Thrombinbildung auf, während sie in den üblichen Globaltests (Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)) und der Thrombinzeit (TZ) nicht pathologisch waren. Bei Personen mit reaktiv aktiviertem Gerinnungssystem war ebenfalls eine erhöhte Thrombinbildung nachweisbar, zudem war die aPTT verkürzt. Dagegen zeigten Personen mit Antiphospholipidsyndrom und Personen mit heterozygoter/homozygoter FV-Leiden-Mutation eine leicht gesteigerte Thrombinbildung, ferner waren die anderen plasmatischen Tests (PT, aPTT, TZ), außer der Lupus-Antikoagulans-sensitiven aPTT, unauffällig. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war.
Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine heterogene Gruppe von Lymphomen dar, die durch maligne, die Haut infiltrierende T-Zellen gekennzeichnet sind. Die häufigsten CTCL sind Mycosis Fungoides (MF) und die leukämische Variante das Sézary Syndrom (SS). Bei MF kommt es zur Ausbildung von sogenannten Patches, Plaques und kutanen Tumoren und in späteren Stadien kann es auch zu einem Befall des Blutes kommen. Bei SS handelt es sich um eines der aggressivsten CTCL, das durch das Auftreten von Erythroderma und einer hohen Zahl im Blut zirkulierender maligner Zellen gekennzeichnet ist. Die genauen molekularen Ursachen für die Entartung sind bis heute nicht aufgeklärt. Bestehende Therapien können nur die Symptome lindern, aber die Krankheit nicht vollständig heilen. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien unerlässlich, was durch die Erforschung der molekularen Signalwege in den malignen Zellen möglich wird. So kann die Ursache der Entartung aufgeklärt werden und neue Angriffspunkte für Therapien identifiziert werden. Die Charakterisierung verschiedener CTCL Zelllinien in dieser Arbeit bestätigte den Phänotyp der Tumorzellen als aktivierte T-Helferzellen und lieferte auch Hinweise auf einen Phänotyp regulatorischer T-Zellen. Es konnte eine Aktivierung des NF-κB- und Interferon-Signalweges, AP-1- und cAMP-vermittelter Signalwege, sowie der MAPKinase p38 und STAT5 beobachtet werden. Diese Moleküle zeichnen sich daher als mögliche Angriffspunkte für die Entwicklung einer neuen Therapie ab. Der Nachweis einer VEGF Expression, sowie von RANTES und TIMP-1, lieferte Hinweise auf die Aktivierung Angiogenese-vermittelnder Signalwege. Die Charakterisierung des PI3K/Akt- und mTOR-Signalweges in CTCL durch Versuche mit dem mTOR Inhibitor Rapamycin bestätigte die Bedeutung von Angiogenese bei CTCL. Rapamycin zeigte sowohl in vitro als auch in vivo in einem Mausmodell für MF einen antitumoralen Effekt, was seine Anwendbarkeit als neues Therapeutikum für CTCL zeigt. Ein weiterer Ansatzpunkt ist der Apoptose Signalweg, der in CTCL gestört ist, wodurch es zu einer Resistenz gegenüber Apoptose-induzierender Stimuli kommt. Bei Versuchen mit dem Immunmodulator AS101 wurde die Produktion intrazellulärer freier Sauerstoffradikale (ROS) erhöht, wodurch Apoptose in den malignen Zellen induziert werden konnte. In vivo Versuche bestätigten einen antitumoralen Effekt von AS101 und identifizierten es als potentielles neues Therapeutikum für CTCL. Ziel bei der Entwicklung neuer Therapien ist es, eine möglichst spezifische Wirkung auf die Tumorzellen zu erhalten, wodurch Immuntherapien in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewannen. Daher wurden auch zwei immuntherapeutische Ansätze für eine Behandlung von CTCL untersucht. Zytotoxische T-Zellen mit einem chimären CD30-spezifischen T-Zellrezeptor (TCR) zeigen in vitro eine zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, der aber in vivo nicht bestätigt werden konnte. Ein weiterer unspezifischer immuntherapeutischer Ansatz basiert auf der Natürlichen Killer (NK) – Zelllinie NK-92, die alle Eigenschaften aktivierter NK-Zellen aufweist und eine generelle antitumorale Aktivität besitzt. Diese Zellen zeigten eine hohe zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, die unabhängig von den drei aktivierenden Rezeptoren NKp30, NKp46 und NKG2D ist. Die Versuche zeigten somit, dass sich NK-92 Zellen für eine Therapie von CTCL eignen. Zusammenfassend wurden Signalwege identifiziert, deren Inhibition einen therapeutischen Effekt erwarten lassen würden und zwei bereits für andere Indikationen zugelassene Substanzen als potentielle Therapeutika für CTCL identifiziert. Zusätzlich wurde auch ein Immuntherapeutikum in vitro als erfolgversprechend getestet.
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.