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Für den Zugang zu sozialen Netzwerken - sei es ein klassisches soziales Netzwwerk oder eine objektspezifische Community - ist die Existenz eines Avatars obligatorisch. Die virtuelle Repräsentation bindet die User_innen dahinter als gestaltbares Interface-Objekt in das Kommunikationssystem ein. Der systemspezifische Avatar besteht dabei aus feststehenden Modulen, deren Anordnung von den User_innen unveränderbar ist so dass mit dem Zugang zum System die Annahme der medialen Uniformität ebenfalls obligatorisch einhergeht; sie standadisiert alle Avatare des zugehörigen Systems schablonenhaft. Durch das Füllen der Module der medialen Uniformität mit grafischen Informationen kann eine persönliche grafische Uniform generiert werden, die immer in Bezug zur grafischen Uniformität der jeweiligen Community steht...
Cells within a tissue form highly complex, cellular interactions. This architecture is lost in twodimensional cell cultures. To close the gap between two-dimensional cell cultures and in vivo tissues, three-dimensional cell cultures were developed. Three-dimensional cellular aggregates such as spheroids, organoids, or embryoid bodies have been established as an essential tool in many different aspects of life science, including tumour biology, drug screening and embryonic development. To fully take advantage of the third dimension, imaging techniques are essential. The emerging field of “imagebased systems biology” exploits the information in images and builds a connection between experimental and theoretical investigation of biological processes at a spatio-temporal level. Such interdisciplinary approaches strongly depend on the development of protocols to establish threedimensional cell cultures, innovations in sample preparation, well-suited imaging techniques and quantitative segmentation methods.
Although three-dimensional cell cultures and image-based systems biology provide a great potential, two-dimensional methods are still not completely replaced by three-dimensional methods. The knowledge about many biological processes relies on two-dimensional experiments. This is mainly due to methodical and technical hurdles. Therefore, this thesis provides a significant contribution to overcome these hurdles and to further develop three-dimensional cell cultures. I established computational as well as experimental methods related to three-dimensional cellular aggregates and investigated fundamental, cellular processes such as adhesion, growth and differentiation.
In the first part of the thesis we investigate Lyapunov exponents for general flat vector bundles over Riemann surfaces and we describe properties of Lyapunov exponents on special loci of the moduli space of flat vector bundles. In the second part of the thesis we show how the knowledge of Lyapunov exponent over a sporadic Teichmüller curve can be used to compute the algebraic equation of the associated universal family of curves.
The role of the homeobox transcription factor Meis2b in zebrafish heart development and asymmetry
(2018)
Zebrafish heart development: The heart of the zebrafish is the first organ to form and function during embryonic development, and is composed by one atrium and one ventricle. Between 5-17 somites stage, the cardiomyocyte precursors form the bilateral cardiac fields in the anterior lateral plate mesoderm (ALMP); where the endocardial precursors are located anterior to the cardiac fields (Zeng, Wilm et al. 2007). Then, the pools of endocardial andmyocardial precursors fuse at the midline and form the heart disc; where atrial cardiomyocytes are located around, the ventricular cardiomyocytes are located in the centerof the heart disc, and the future endocardium is located in a ventral position relative to the cardiomyocytes (Bakkers 2011). After the heart disc is formed, the cardiomyocyte progenitors start to migrate and rotate asymmetrically to form the heart tube (de Campos-Baptista, Holtzman et al. 2008, Rohr, Otten et al. 2008, Smith, Chocron et al. 2008). This process is followed by a rightward bending of the heart tube, and the arterial and venous poles rotate at different speed and directions (a process known as heart looping) (Smith, Chocron et al. 2008). The heart looping process results in a ventricle located on the right side and a more posterior atrium located on the left side with respect to the midline; at this point the atrium and ventricle are separated by a fine segment called the atrioventricular canal, where the valves will be formed (Staudt and Stainier 2012). The second heart field (SHF) is a pool of cardiac progenitors that are specified later during the formation of the heart disc and until the heart looping stages. The SHF contributes withcells to the distal side of the ventricle, the outflow and inflow tracts, and is important for the specification of the cardiac conduction system (de Pater, Clijsters et al. 2009, Hami, Grimes et al. 2011, Zhou, Cashman et al. 2011, Witzel, Jungblut et al. 2012, Guner-Ataman, Paffett-Lugassy et al. 2013)....
Whereas many writers across all times and cultures have written about the potential aesthetic effects of music experiences which could be labeled as absorption, only limited empirical research has been done on the state aspects of this fascinating aspect of human involvement. What is more, there are still few tested models which explain how people can be absorbed by a piece of music as well as continue to be third-person observers monitoring and even reflecting on that same musical experience (cf. Bryant & Veroff, 2007; Dewey, 2005; Wolf, 2013).
Adopting a dual process approach (Dietrich, 2004; Evans & Stanovich, 2013; Lewis, Tamborini & Weber, 2014; Mukhopadhyay, 2014; Schwarz, 2011; Smith & Neumann, 2005) – in which human thinking, emotion, and routes to appraisal are defined in terms of an interplay between two distinct systems of psychological processing – this thesis aimed to examine a) the cognitive mechanisms underlying the essential yet poorly understood paradox of losing oneself in the music on the one hand, and the act of meta-awareness (i.e., rational and controlled sense of self) on the other, b) its corresponding psycho-phenomenological profile(s) when listening intentionally to self-chosen music, and c) the different potential of state and trait aspects of absorption and meta-awareness in predicting three indicators of the aesthetic response to music: enjoyment (a purely pleasurable response), lasting impression (a meaningful response related to mixed emotion), and behavioral intention (future-planned seeking/ avoidance response). Moreover, a dynamically-conceived conceptualization of absorption was proposed in terms of a temporary phase taking place amidst a variety of other cognitive responses to music, including concentration, mind wandering, and mindfulness. Finally, a questionnaire commonly-used for assessing alterations in consciousness (Phenomenology of Consciousness Inventory; Pekala, 1991) was evaluated in the context of music listening, before using it in the development of a self-report questionnaire aimed at measuring absorptive states in or by music. To this end, a quantitative empirical research method (state and trait questionnaires) was employed in a series of online surveys, using self-selected music as well as pre-determined music by the researcher as stimulus, together approaching a naturalistic listening setting.
Situated within an overarching neurocognitive model for music engagement and consistent with several aesthetic theories converging (Benson, 1993; Dewey, 2005; Wolf, 2013), aesthetic absorption was conceptualized as, and later confirmed to be, structured by experiential and meta-consciousness or – in terms of dual process terminology – intuitive type I and reflective type II processing. Two forms of music absorption were empirically identified and labeled as zoning in and tuning in (cf. Schooler, 2007). These experience profiles distinguished themselves significantly in terms of the degree in which a music listener maintained his or her meta-awareness, assessed via volitional control, rationality, self-awareness, and memory of the previous event. The overall pattern of consciousness parameters of both types of absorbed listening are suggestive of a unique interchanging between brain networks for intuitive processing and areas related to self-reference, -awareness and -control. The distinction between zoning in and tuning in was further found to be strongly related to the quality of affective state (i.e., positive vs. mixed emotions). These emotions modulate the experiential intensity of absorption, suggesting this experience to be an affect-biased type of attention. Based on the feelings-as-information theory (Schwarz, 2011), postulating that positive emotions (e.g., happiness) are differently processed than negatively-tinted types of emotions (e.g., nostalgia), it was concluded that music-induced rumination (a negatively-valenced experience related to the self and represented by the feeling of sadness) ‘competes’ with higher-order functions relevant to meta-awareness. From this perspective, the two found absorption types match conceptually with the positively-tinged self-reflection and negatively-tinged self-rumination as two different types of self-focused introspection (Takano & Tanno, 2009; Trapnell & Campbell, 1999). Further examining the construct’s latent structure, it was shown that being absorbed by music is a continuous phenomenon; a matter of ‘more-or-less’ involvement rather than a ‘unique state of mind’. This finding cautions against subtyping absorption experiences as being qualitatively distinct, and assuming it to be guided by ‘special’ mechanisms. Consequently, determining ‘music absorbers’ is a matter of imprecise estimation rather than being marked by a clear observable onset. Finally, as expected, an absorbed state of mind – operationalized here as a multidimensional bifactor model – completely mediated the effect of trait absorption, and was a good predictor for enjoyment, lasting impression, and behavioral intention. Whereas absorption and enjoyment were found to have a mutual positive effect on each other, absorption and meta-awareness were found to be unrelated to each other. Also, meta-awareness contributed little to aesthetic appreciation. The results confirm the need for a dynamic approach to the relationship between state absorption and enjoyment; the one-directional approach common in many research reports does not seem to fully capture the relationship between them. Future research should examine whether the same applies for absorption and meta-awareness, preferably making use of more advanced measures for the latter.
Taken together, this dissertation shows the potential of including the interplay between the trait and state constructs of absorption and meta-awareness in order to better understand the mechanisms underlying aesthetic experiences with music. The present work demonstrated that these two constructs should not be conflated, but, in terms of dual processing, that they represent different levels of consciousness. Moreover, this thesis underlined the power of absorption not only to evoke short-lived pleasurable experiences, but also to stimulate long-lasting impressions. Knowing more about absorbed listening and its potential effects, learning to consciously recognize it as it happens, and perhaps regulate and maintain its positive consequences (i.e., savoring), could further improve the way we engage ourselves with music or other aesthetic objects. Only then could we engage in behavior that we’re sure would make us happy rather than seeking out experiences which we hope would make us happy.
Finally, dual process approach and measures provided by research on altered-states-of-consciousness (ASC) experiences offer new and fruitful perspectives to conceptualize aesthetic absorption and examine its mechanisms. Several major research questions lie ahead in understanding the phenomenological experience and aesthetic role of absorption, including the future comparison between subjective experiences of ASCs across varying music and non-music induction methods (e.g., hypnosis), listening conditions (e.g., live concert experience), and musical ‘cultures’ (human societies, musical styles, classes).
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, MALDI-Massenspektrometrie als robuste Analysenmethode für die quantitative Analyse niedermolekularer Verbindungen aus komplexen biologischen Matrizes zu etablieren. Zu Beginn der Arbeit wurden drei typische Fragestellungen im Bereich der Lebensmittelanalytik, der medizinischen Forschung und der klinischen Chemie ausgewählt, um die Methodik anhand dieser Modellsysteme zielgerichtet zu entwickeln und zu bewerten. Für jede dieser Fragestellungen wird routinemäßig ein hoher Probendurchsatz verlangt und damit werden hohe Anforderungen an die Probenvorbereitung gestellt, da diese einfach, schnell, reproduzierbar, Matrix-tolerant und automatisierbar sein muss um die Weiterentwicklung zur Hochdurchsatzanalytik zu erlauben.
Der quantitative Nachweis von Melamin und seinen Derivaten wurde aufgrund des Aufkommens von Milchprodukten, die mit diesen Verbindungen kontaminiert waren, ein wichtiger Bestandteil der Analytik dieser Lebensmittel. Insbesondere an diesem Beispiel zeigte sich der Vorteil des Einsatzes von MALDI-Massenspektrometrie zur Analyse kleiner Moleküle. Aufgrund der höheren Toleranz gegenüber Puffern und Salzen konnte die Probenvorbereitungszeit der für die FDA entwickelten Methode zur Quantifizierung von Melamin in Milchpulver mittels LC-ESI von ca. 140 min auf 90 min reduziert werden, da auf die zeitaufwendige Flüssigchromatographie verzichtet werden konnte. So wurde Melamin mit einem LLOQ von 0,5 ppm quantifiziert, was unterhalb der Vorgaben der WHO (2,5 ppm in Milichpulver und 1 ppm in Babynahrung) lag. Cyanursäure, ein Derivat von Melamin welches für die Bildung schwerlöslicher Komplexe in der Niere mitverantwortlich gemacht wird, konnte ebenfalls mit der entwickelten MALDI-MS Methode quantifiziert werden. Allerdings war die ermittelte Bestimmungsgrenze mit 15 ppm um den Faktor 30 schlechter als bei Melamin. Die Nachweisgrenze bei MALDI-MS ist stark von der MALDI-Matrix abhängig und die Verwendung von Sinapinsäure war eine gute Kompromisslösung, um die Analyten in einem Spot im positiven und negativen Reflektormodus zu analysieren. Allerdings wurde diese Matrix zur Analyse von Analyten im positiven Reflektormodus entwickelt. Bislang wurden nur wenige Matrizes für MALDI-MS im negativen Reflektormodus beschrieben, um z.B. Säuren besser nachweisen zu können. Forschung in diesem Bereich wird neue Möglichkeiten zur Detektion negativ geladener kleiner Moleküle ergeben.
Des Weiteren wurden im Rahmen dieser Arbeit auch Lösungen für klinische Fragestellungen wie etwa den Nachweis von Methylphenidat im Plasma und Gehirn von Ratten oder der Dried Blood Spot Analytik entwickelt. Bei beiden Methoden wurde jeweils nur eine einfache Flüssig-Flüssig-Extraktion zur Probenvorbereitung angewendet und sie ließen sich sehr gut auf Realproben übertragen.
Methylphenidat konnte im Plasma im Konzentrationsbereich von 0,1-40 ng/mL und im Hirnhomogenat im Konzentrationsbereich von 0,4-40 ng/mL quantifiziert werden, was gut im Konzentrationsbereich der Realproben von mit Methylphenidat gefütterten Ratten lag. Dazu standen das Plasma und die Gehirne von fünf Ratten zur Verfügung. Es wurde eine lineare Korrelation zwischen der MPH-Konzentration im Gehirnhomogenat und im Plasma gefunden, was basierend auf den bis dato bekannten Literaturergebnissen ein zu erwartendes Ergebnis war, aber zukünftig mit einer größeren Anzahl von Versuchstieren verifiziert werden sollte. Während der Methodenentwicklung war auch bei diesem Projekt die Auswahl der MALDI-Matrix ausschlaggebend für den Erfolg der Messungen. Im MALDI-Massenspektrum interferierte das Signal des Natriumaddukts von CHCA mit dem Signal von MPH. Für dieses Problem kamen zwei mögliche Lösungen in Betracht. Erstens die Quantifizierung mit ClCCA als MALDI-Matrix, da hier keine Interferenzen auftraten. In ersten Vorversuchen konnte MPH so in einem Konzentrationsbereich von 1-48 ng/mL mit einer exzellenten Linearität von R2=0,9992 quantifiziert werden. Eine zweite mögliche Problemlösung war die Verwendung von Tandem-Massenspektrometrie. Hierzu wurden Fragmentionen-Massenspektren der überlagerten Signale aufgenommen. MPH und der verwendete interne Standard MPH-d9 zeigten dabei spezifische Fragmentionensignale, über die quantifiziert wurde. Da die Sensitivität um den Faktor 100 im Vergleich zu MS-Spektren von CHCA und ClCCA gesteigert werden konnte, wurde die weitere Methodenentwicklung basierend auf der Tandem-Massenspektrometrie mit der MALDI-Matrix CHCA durchgeführt. Überdies sind MS/MS-Versuche unter Verwendung von ClCCA als MALDI-Matrix für kleine Moleküle sehr erfolgsversprechend und sollten in weiteren Forschungsarbeiten durchgeführt werden.
Die Dried Blood Spot Technik als alternative Probenvorbereitung bietet eine Reihe von Vorteilen, wie etwa den einer einfacheren Lagerung und eines einfacheren Transports einer großen Menge von Proben. Darüber hinaus werden nur wenige Mikroliter Blut verwendet, was vorteilhaft ist bei z B. klinischen Studien oder dem Therapeutic Drug Monitoring. Diese Art der Probennahme ist somit eine perfekte Ergänzung für weitere quantitative Analysen von Methylphenidat in Rattenblut. Den Ratten würden nur wenige Mikroliter Blut entnommen werden, was ihr Überleben sichert und der Transport der Proben auf dem Postweg wäre wesentlich einfacher. Um eine allgemein verwendbare DBS-MALDI-MS-Methode zu entwickeln, wurden neben Methylphenidat auch bekannte Analyten aus dem Bereich des Dopings sowie Lamotrigin, Coffein und Theophyllin als Beispiele für das Therapeutic Drug Monitoring verwendet. Es wurden verschiedene Lösungsmittel zur Extraktion eingesetzt, wobei sich eine Kombination aus Methyl-tert-Butylether und Ethanol, sowie Aceton als am besten geeignet erwies. Einige Analyten wie Coffein, Theophyllin und Lamotrigin wurden bis zu einer Konzentration von 0,5 μg/mL quantifiziert. Diese Bestimmungsgrenze ist bei Analyten aus dem Bereich des Dopings wie z.B. Salbutamol, Methylphenidat oder Clenbuterol, deren therapeutisch wirksame Plasmakonzentration im Bereich von wenigen Nanogramm pro Milliliter Blut liegt, um den Faktor 15-500 zu hoch. Diese Analyten waren bis zu einer Konzentration von 5 μg/mL im Blut mittels MALDI-MS problemlos nachweisbar. Um die Sensitivität zu erhöhen, ist es allerdings sinnvoll, die Extraktion zukünftig für die einzelnen Analyten zu optimieren, sie mittels Festphasenextraktion oder LC anzureichern und MS/MS-Spektren aufzunehmen. Für die Analyten Coffein, Theophyllin und Lamotrigin, deren therapeutisch wirksame Plasmakonzentration im ein- bis zweistelligen Mikrogramm-pro-Milliliter Bereich liegt, eignete sich die entwickelte Methode sehr gut. Es wurde eine Methodenvalidierung durchgeführt, wobei die validierten Parameter den Vorgaben der FDA entsprachen.
Da die Auswahl der MALDI-Matrix bei den verschiedenen Methodenentwicklungen jeweils ein kritischer Faktor war, wurden abschließend eine Auswahl von Analyten mit einer Molekülmasse bis ca. 600 Da mit verschiedenen MALDI-Matrizes präpariert. Ein Großteil der Analyten wurde am sensitivsten mit ClCCA nachgewiesen. Im Rahmen dieser Versuche wurde auch erstmals ein Strukturanalogon von ClCCA, und zwar ClCCA-Tetrazol, als alternative MALDI-Matrix eingesetzt, bei welchem die Carboxylgruppe durch einen Tetrazolring ausgetauscht wurde. Diese zeigte eine sehr homogene Kristallisation und für einige Analyten eine bis zu Faktor 3 höhere Signalintensität im Vergleich zu ClCCA. Außerdem war auffällig, dass einige Analyten unter bestimmten Präparationsbedingungen wie z B. der Graphite Supported Preparation sensitiver mittels MALDI-MS nachweisbar waren. Bei anderen Analyten verschlechterten sich die Analysenergebnisse. Graphit verändert stark die Kristallisation der MALDI-Matrix und es wird vermutet, dass sich dies auf den Einbau der Analyten in die Matrixkristalle auswirkt. Es konnte bislang aber noch nicht abschließend geklärt werden, wie genau die Präparation der Proben Einfluss auf den Einbau der Analyten in die Matrix nimmt. Eine Untersuchung dieser Phänomene sollte daher Gegenstand weiterer Forschungsprojekte sein.
Zusammenfassend stellt die MALDI-Massenspektrometrie eine schnelle und robuste Methode zur Quantifizierung einer Vielzahl kleiner Moleküle in komplexen biologischen Matrizes dar.
In den letzten Jahren findet die Wirkung von Polyphenolen auf den Alterungsprozess oder zur Behandlung von Krankheiten immer mehr Beachtung. Das Ziel dieser Arbeit war die Aufklärung der Wirkmechanismen der Polyphenole Gossypol, Curcumin und Quercetin, um Hinweise für neue oder verbesserte Therapieansätze zu erhalten. Die dazu durchgeführten Untersuchungen lieferten folgende Ergebnisse:
1. Der Ascomycet "P. anserina" eignet sich als Modellorganismus zur Untersuchung der Wirkmechanismen verschiedener Polyphenole, da die bereits aus der Literatur bekannten Effekte auf das Überleben höherer Organismen auch in "P. anserina" beobachtet wurden.
2. Die Mitochondrienfunktion spielt auf unterschiedliche Art eine Rolle in der Kompensation von Dysfunktionen oder Stressbedingungen in der Zelle und wirkt somit positiv auf die Regulation der Lebensspanne von "P. anserina". In der "PaSod3"-Deletionsmutante wurde eine Verschiebung der mitochondrialen Atmung von einer Komplex I-abhängigen hin zu einer vermehrt Komplex II-abhängigen Atmung festgestellt. Die damit verbundene Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials dient neben der bereits bekannten hohen Superoxid-Menge als Signal zur Mitophagie-Induktion. Auch die Anpassung der Mitochondrienfunktion durch die erhöhte Bildung von mtRSCs, wie im Falle von Gossypol oder Quercetin, kann zur Kompensation von Dysfunktionen beitragen bzw. sie abschwächen.
3. Es gibt keinen grundlegenden gemeinsamen Wirkmechanimus der drei untersuchten Polyphenole. Zwar spielt Wasserstoffperoxid bei verschiedenen Stoffen eine Rolle, aber nicht bei allen. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Wasserstoffperoxid abhängig von der vorherrschenden Konzentration wirkt und daher auch keine Allgemeingültigkeit des Effektes vorherzusagen ist. In niedrigen Konzentrationen sorgt Wasserstoffperoxid z. B. für eine Induktion der Autophagie und damit einhergehende eine Lebensverlängerung. Im Gegensatz dazu wirken hohe Wasserstoffperoxid-Konzentrationen lebensverkürzend und lösen verschiedene Formen von Zelltod aus.
4. Die Curcumin-vermittelte Langlebigkeit wurde das erste Mal in Verbindung mit einer funktionellen Autophagie gebracht. Im Detail führt die Behandlung mit Curcumin durch eine PaSOD1-abhängige leichte Erhöhung der Wasserstoffperoxid-Menge zu einer Induktion von nicht-selektiver Autophagie. Die induzierte Autophagie ist Ursache der Lebensverlängerung durch Curcumin.
5. Gossypol wirkt in Abhängigkeit der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitionspore bzw. von ihrem Regulator Cyclophilin D. Hierbei verstärkt die deutlich erhöhte Wasserstoffperoxid-Menge wahrscheinlich die Induktion von programmiertem Zelltod. Gleichzeitig wird eine cytoprotektive Form von Autophagie und ein scheinbar ATG-unabhängiger Abbau von Mitochondrien induziert.
6. Quercetin wirkt in "P. anserina" abhängig vom Methylierungs-Status. Untersuchungen mit Mutanten der "O"-Methyltransferase PaMTH1 ergaben die Notwendigkeit der Anwesenheit von PaMTH1 für den lebensverlängernden Effekt von Quercetin. Analysen mit dem methylierten Derivat Isorhamnetin verdeutlichten diese Abhängigkeit und zeigten zudem, dass Quercetin sowohl in der methylierten als auch unmethylierten Form Effekte hervorruft. Jedoch sind nur die Effekte des unmethylierten Quercetin unabhängig von der Lebensverlängerung und eher schädlich für die Zelle.
A lot of software systems today need to make real-time decisions to optimize an objective of interest. This could be maximizing the click-through rate of an ad displayed on a web page or profit for an online trading software. The performance of these systems is crucial for the parties involved. Although great progress has been made over the years in understanding such online systems and devising efficient algorithms, a fine-grained analysis and problem specific solutions are often missing. This dissertation focuses on two such specific problems: bandit learning and pricing in gross-substitutes markets.
Bandit learning problems are a prominent class of sequential learning problems with several real-world applications. The classical algorithms proposed for these problems, although optimal in a theoretical sense often tend to overlook model-specific proper- ties. With this as our motivation, we explore several sequential learning models and give efficient algorithms for them. Our approaches, inspired by several classical works, incorporate the model-specific properties to derive better performance bounds.
The second part of the thesis investigates an important class of price update strategies in static markets. Specifically, we investigate the effectiveness of these strategies in terms of the total revenue generated by the sellers and the convergence of the resulting dynamics to market equilibrium. We further extend this study to a class of dynamic markets. Interestingly, in contrast to most prior works on this topic, we demonstrate that these price update dynamics may be interpreted as resulting from revenue optimizing actions of the sellers. No such interpretation was known previously. As a part of this investigation, we also study some specialized forms of no-regret dynamics and prediction techniques for supply estimation. These approaches based on learning algorithms are shown to be particularly effective in dynamic markets.
Das Hodgkin Lymphom besteht aus zwei verschiedenen Typen, dem klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) mit einem Anteil von 95% und dem nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom (NLPHL). Letzteres kann sehr unterschiedliche histopathologische Wachstumsmuster zeigen, die nach Fan et al. grob in ein typisches knotiges (Muster A) und in atypische diffuse Wachstumsmuster (Muster C und E) unterteilt werden können. Patienten mit einem NLPHL, das zum diffus wachsenden Subtyp zählt, präsentieren sich häufiger in klinisch fortgeschrittenen Stadien als jene Patienten mit einem NLPHL, das ein knotiges Wachstumsmuster zeigt. Im Gegensatz dazu präsentiert sich das T-Zell/Histiozytenreiche großzellige B-Zell Lymphom (THRLBCL) in einem fortgeschrittenen Stadium mit einer oftmals schlechten Prognose. NLPHL vom diffusen Typ weisen starke Ähnlichkeiten mit dem THRLBCL sowohl in Bezug auf Histomorphologie als auch klinische Eigenschaften auf und sind dadurch manchmal nur schwer voneinander zu unterscheiden.
Das Wachstumsmuster eines Tumors hängt unter anderem von der Verteilung der Blutgefäße im Tumorgewebe ab. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass die Gefäßneubildung (Angiogenese) eine wichtige Rolle in der Entwicklung von hämatologischen Tumoren spielt. Durch diesen Prozess kann der Tumor zu ausreichend Sauerstoff und Nährstoffen gelangen, um invasiv zu wachsen und zu metastasieren. Die Gefäßdichte ist ein anerkannter Marker für die Auswertung von Gefäßneubildung in verschiedenen Tumoren.
Ein Ziel der Arbeit bestand darin, Parameter der Angiogenese, u.a. die Gefäßdichte und den queren Gefäßdurchmesser, in verschiedenen Subtypen des NLPHL und in THRLBCL im Hinblick auf eine mögliche Unterscheidbarkeit des diffusen NLPHL und des THRLBCL zu untersuchen sowie sie mit anderen Typen von malignen Lymphomen und reaktiven Lymphadenitiden (LA) zu vergleichen.
Von T-Lymphozyten ist bekannt, dass sie mit den Tumorzellen in Lymphomen in engem Kontakt stehen und einen nicht unerheblichen Anteil des Tumormikromilieus bilden. Die CD4+ Lymphozyten treten gewöhnlich über Gefäße, den hochendothelialen Venolen (HEVs), in den Lymphknoten ein.
Ein weiteres Ziel der Arbeit war es, eine mögliche Korrelation zwischen dem TLymphozyten-Zustrom und der Tumormorphologie in den betroffenen Lymphknoten zu untersuchen, um herauszufinden, ob dies die unterschiedliche Zusammensetzung im Mikromilieu der Lymphome erklären kann. Als Maß für den Zustrom wurde die Anzahl der intravaskulären T-Lymphozyten herangezogen. Zum Vergleich wurden weitere maligne Lymphome, die ein prominentes Tumormikromilieu besitzen, untersucht.
Im diffusen NLPHL und THRLBCL fanden wir eine niedrigere Gefäßdichte mit einer diffusen Blutgefäßverteilung. Im Gegensatz dazu zeigte das NLPHL mit einem typischen Wachstumsmuster, das cHL vom gemischtzelligen Typ (cHL MC) und das Angioimmunoblastische Lymphom (AITL) in den interfollikulären Arealen eine verstärkte Gefäßbildung. Es zeigte sich in allen Subtypen des NLPHL eine signifikant geringere Gefäßdichte, verglichen mit dem AITL oder den LA Fällen. LA wiesen insgesamt die höchste interfollikuläre Gefäßdichte auf. Das THRLBCL zeigte die niedrigste Gefäßdichte von allen malignen Lymphomen, die untersucht wurden, allerdings war der Vergleich von THRLBCL und den verschiedenen Subtypen des NLPHL nicht signifikant. Wir konnten zeigen, dass die diffusen Subtypen des NLPHL und das THRLBCL ein ähnliches Wachstumsmuster der Blutgefäße mit einer verminderten Gefäßdichte und nicht mehr identifizierbaren follikulären Bereichen vorweisen, im Gegensatz zu den beibehaltenen follikulären Mustern, die wir im typischen NLPHL fanden. Die Anzahl der intravaskulären T-Zellen war am höchsten im cHL MC sowie im typischen NLPHL. Signifikant geringer fielen die intravaskulären TLymphozyten-Werte im THRLBCL im Vergleich mit dem typischen NLPHL Muster A, C und dem cHL MC aus.
Da die LA Fälle eine hohe interfollikuläre Gefäßdichte und kleine Gefäßdurchmesser zeigten, kann man davon ausgehen, dass die Gefäße durch die schnell anschwellenden Keimzentren komprimiert wurden. In den atypischen NLPHL und THRLBCL Fällen lassen die geringe Gefäßdichte und relativ große Gefäßdurchmesser eine langsame Dehnung des Gefäßgerüstes des Lymphknotens annehmen. Die Resultate der T-Zell Quantifizierung legen den Schluss nahe, dass die relativ geringe Anzahl von intravaskulären T-Lymphozyten im THRLBCL zusammen mit einer geringen Gefäßdichte möglicherweise verantwortlich ist für die gewöhnlich relativ geringe Anzahl an T-Lymphozyten pro Fläche und hierdurch die hohe Anzahl an Makrophagen im Mikromilieu im THRLBCL hervorgerufen wird. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit einer absolut verminderten T-Lymphozytenzahl im Blut oder einem reduzierten Eintritt der T-Lymphozyten in den Lymphknoten.
Particle physics is living it’s golden age: petabytes of high precision data are being recorded at experimental facilities such as the Relativistic Heavy Ion Collider (RHIC) and the Large Hadron Collider (LHC). Despite the significant theoretical progress achieved in the last years the complete understanding of the internal structure of protons, not computable with perturbative QCD, remains as one of the most challenging unsolved problems in the physics of elementary interactions. Besides its fundamental interest, pinning down the relevant degrees of freedom and their properties, such as their spatial distribution, has profound implications in several phenomenological aspects of high-energy collisions. Currently one of the subjects undergoing intense study is the possibility that droplets of quark-gluon plasma (QGP) are being created not only in heavy ion collisions but in more dilute systems such as high-multiplicity proton-proton interactions. This is a data driven debate as it is rooted in the similar patterns observed across the different collision systems at the LHC (p+p,p+Pb and Pb+Pb) in the flow harmonic analyses: one of the golden probes of QGP formation specially sensitive to the initial collision geometry. Another domain in which the proton structure plays a central role is the description of multi-parton interactions, the mechanism that dominates the underlying event at LHC energies, in Monte Carlo event generators. All in all a precise characterization of the hadronic structure is a crucial ingredient of the physics program of the LHC.
A full characterization of a hadron would require momentum, spatial and spin information, the so-called Wigner distribution. So far obtaining this information experimentally has not been achieved. From a theoretical point of view several complications arise such as non-universality and breaking of factorization theorems. Then, in general, the description of the hadron structure relies on phenomenological tools that require theoretical modeling constrained by experimental data. The main goal of this thesis to characterize the transverse structure of the proton. For that purpose, a wide variety of phenomenological problems that are sensitive to the proton structure have been addressed.
First, elastic scattering data on proton-proton interactions constitutes a powerful probe of the geometry of the collision. A dedicated analysis of this observable focusing on the extraction of the inelasticity density from it at √s=62.5 GeV and √s=7 TeV is presented. In the TeV regime, a unexpected phenomenon, dubbed the hollowness effect, arises: the inelasticity density, a measurement of how effective is the collision producing secondary particles, reaches its maximum at non-zero impact parameter. We provide the first dynamical explanation of the hollowness effect by constructing the elastic scattering amplitude in impact parameter representation according to the Glauber model. For that purpose we relied on a composite description of the proton. More concretely, the relevant degrees of freedom that participate in the scattering process were considered to be gluonic hot spots. The probability distribution for the transverse positions of hot spots inside the proton includes repulsive short-range correlations between all pairs of hot spots controlled by an effective repulsive core rc that effectively enlarges the mean transverse separation distance between them. The main results extracted from this work are as follows. To begin with, we found that our model was not able to describe a growing behavior of the inelasticity density at zero impact parameter in the absence of non-trivial spatial correlations. However, even in the presence of correlations, the emergence of the hollowness effect couldn’t be described when the number of hot spots was smaller than 3. Both features set solid constraints in the proton structure within our model. Finally, we pinpoint the transverse diffusion of the hot spots with increasing collision energy to be the dynamical mechanism underlying the onset of the hollowness effect.
A convenient playground to test further implications of this novel geometric description of the proton are the initial state properties of high energy proton-proton interactions in the context of QGP physics. The parametrization of the geometry of the collision is mandatory in any theoretical model attempting to describe the striking experimental results that suggest collective behavior in proton-proton interactions at the LHC, such as the non-zero value of the flow harmonic coefficients (vn). A quantitative way to characterize the initial geometry anisotropy of the overlap region is to compute the spatial eccentricity moments (εn) that fluctuate on an event by event basis. For that purpose we develop a Monte Carlo Glauber event generator. A systematic investigation of the effect of non-trivial spatial correlations in the spatial eccentricity moments from ISR to LHC energies within our Monte Carlo Glauber approach is presented. We found that both the eccentricity (ε2) and the triangularity (ε3) are affected by the inclusion of short-range repulsive correlations. In particular, the correlated scenario yielded larger values of ε2(3) in ultra-central collisions while reducing them in minimum bias.
Moreover, we explore not only the eccentricities mean but their fluctuations in terms of symmetric cumulants. The experimental measurement by the CMS Collaboration at √s=13 TeV indicates a anti-correlation of v2 and v3 around the same number of tracks in the three collision systems available at the LHC. We lay out, for the first time in the literature, a particular mechanism that permits an anti-correlation of ε2 and ε3 in the highest centrality bins as dictated by data. When modeling the proton as composed by 3 gluonic hot spots, the most common assumption in the literature, we find that the inclusion of spatial correlations is indispensable to reproduce the negative sign. Further, we perform a systematic investigation of the parameter space of the model i.e. radius of the hot spot, radius of the proton, repulsive core and number of hot spots in each proton. Our results suggest that the interplay of the different scales is decisive and confirm the discriminating power of this observable on initial state models. Together with their drastic impact on the description of the hollowness effect and the absolute values of the eccentricities, the symmetric cumulant study adds evidence to the fact that the inclusion of spatial correlations between the sub nucleonic degrees of freedom of the proton modifies the initial state properties of p+p interactions at LHC energies.