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Das Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit ist die durchflusszytometrische Bestimmung Cytomegalievirus-spezifisch aktivierbarer CD4+T-Lymphozyten bei Patienten nach Lungentransplantation. Virusinfekte, insbesondere mit dem Cytomegalievirus (CMV), sind häufige Komplikationen nach Lungentransplantation. Bei Untersuchungen zu knochenmark-, leber-und nierentransplantierten Patienten konnte gezeigt werden, dass eine enge Korrelation zwischen der virusspezifischen, zellvermittelten T-Zellreaktion und der viralen Replikation besteht [Sesters, M. et. al., 2001 Transplantation 71, 1287-1294]. Zur Klärung der Frage, inwieweit ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer CMVInfektion und dem Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von Interferon-γ (INF-γ) und CD69 bei Patienten nach einer Lungentransplantation existiert, wurde bei n=22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monate der Anteil [%] virusspezifisch aktivierbarer CD4+ Lymphozyten mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 gemessen. Dazu wurde peripheres venöses Blut mit CMV-KBR-Antigen inkubiert und der Anteil virusspezifisch stimulierbarer CD4+ Lymphozyten durchflusszytrometrisch quantifiziert. Bei n=7 CMV-positiven Patienten ohne akuten CMV-Infekt während des Beobachtungszeitraums (kein Nachweis von CMV-DNA und CMV-pp65) reagierten 6,13 % (median; Spannweite: 0,86-45,15%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Simulation mit dem Virusantigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Vergleich dazu zeigte sich bei n=5 CMV-positiven Patienten mit akuter CMV-Infektion im Beobachtungszeitraum ein deutlich verringerter Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 (0,99%; 0,01-3,20%). CMV-negative Patienten (n=10) wiesen im Vergleich zu den CMV-positiven Patienten mit und ohne CMV-Infekt im Untersuchungszeitraum einen geringeren Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD 69 (0,04%; 0,02-0,41%) auf. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung spezifisch aktivierbarer CD4+ T-Lymphozyten im peripheren Blut lungentransplantierter Patienten konnte ein Zusammenhang zwischen dem Anteil der virusspezifisch aktivierbaren T-Zellen und der viralen Replikation gezeigt werden. Die Methode ermöglicht eine Eingrenzung von Risikopatienten im Hinblick auf eine CMVReaktivation und kann das bestehende CMV-Monitoring sinnvoll ergänzen. Die gewonnenen Ergebnisse können Ausgangspunkt für weitere Studien zu virusspezifisch aktivierbaren T-Lymphozyten bei lungentransplantierten Patienten sein.
Der hereditäre Fibrinogen-Mangel ist ein seltener Hämostasedefekt, der in einer quantitativen (Hypofibrinogenämie und Afibrinogenämie) oder qualitativen Form (Dysfibrinogenämie) bzw. einer Kombination aus beiden Formen (Hypodysfibrinogenämie) vorliegt. Seltene Ausprägungen wie die Fibrinogen- Amyloidose und die hepatische Speicherkrankheit Endoplasmic Reticulum Storage Disease (ERSD) tragen zum heterogenen klinischen Bild der Erkrankungen bei, das neben einem asymptomatischen Verlauf Blutungen und Thrombosen umfassen kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Spektrum genetischer Veränderungen, deren Auswirkungen auf die klinische Manifestation und gerinnungsphysiologische Ausprägung bei 101 Probanden mit angeborenem Fibrinogen-Mangel sowie bei 41 erstgradig verwandten Familienangehörigen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit stellt das bisher größte zusammenhängend untersuchte und genetisch charakterisierte Patientenkollektiv mit Fibrinogen-Mangel dar. Von den insgesamt 96 nachgewiesenen Sequenz-Varianten wurden 30 erstmals beschrieben. Hierdurch ergibt sich ein Zuwachs von 15 % an der Gesamtzahl der verschiedenen bisher in der Literatur beschriebenen genetischen Defekten. Bei acht nachgewiesenen Mutationen war bisher erst eine Familie mit dieser Sequenz-Variante beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen, dass diese Mutationen kausal für den Phänotyp des Fibrinogen-Mangels sind. Die klinische Präsentation der Patienten umfasste, häufiger als in der Literatur bisher beschrieben, zu 50 % leichte bis moderate Blutungen in Form von Menorrhagien oder verlängerten Nachblutungen nach Verletzungen. Schwere Blutungen traten bei Patienten mit Afibrinogenämie oder selten bei heterozygoten Mutationsträgern in Assoziation mit Operationen, Schwangerschaften und Traumata auf. Probanden mit ERSD erlitten gegensätzlich zu den bisherigen Beschreibungen aus der Literatur sowohl Blutungen als auch Thrombosen. Die Vorhersage des klinischen Phänotyps nach traditioneller Einteilung des Fibrinogen-Mangels anhand laborchemischer Beschreibungen war nicht zuverlässig. Zudem lagen die hierfür erforderlichen Laborparameter häufig nicht vor. Die Mutationsdiagnostik konnte zu einer verbesserten Einschätzung des klinischen Phänotyps beitragen. Spezifische Mutationen wiesen eine Korrelation zu bestimmten klinischen Manifestationen auf. Hierbei zeigte sich eine ausgeprägte Assoziation der Varianten BbArg14Cys und gAsn319-Asp320del mit thromboembolischen Ereignissen. Für weitere Mutationen (AaArg19Gly, BbArg44Cys, gTyr262Cys, gAla327Thr und gLys380Asn) ist ebenfalls eine Assoziation mit Thromboseneigung anzunehmen, konnte jedoch aufgrund kleiner Fallzahlen nicht zweifelsfrei beurteilt werden. Die am häufigsten auftretenden Mutationen an Position AaArg16 waren mit einer moderaten Blutungs- (17 % bis 53 %) und einer nur geringen Thromboserate (3 % bis 13 %) assoziiert, die jedoch für die AaArg16Cys-Variante höher lag im Vergleich zur AaArg16His-Variante. Die Mutationen gGly333Ser und gArg375Trp zeigten eine Korrelation zur hepatischen Speicherkrankheit ERSD und gingen mit einer beeinträchtigten Leberfunktion einher. Die Verdachtsdiagnose des Fibrinogen-Mangels wurde bei einem Großteil der Indexpatienten (42 %) aufgrund pathologischer Gerinnungswerte gestellt. Vor allem „Null“-Mutationen gingen jedoch oftmals mit im Referenzbereich liegenden Fibrinogen-Werten einher, so dass sich neben der mehrmaligen Fibrinogen-Bestimmung die zusätzliche Testung weiterer Laborparameter, wie die Thromboplastinzeit (TPZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit (TZ) als hilfreich erwiesen haben. Die Bestimmung des abgeleiteten Fibrinogens (Fib. QD) zeigte sich als nicht geeignet zur Detektion des kongenitalen Fibrinogen-Mangels, da die am häufigsten vorliegenden Mutationen an AaArg16 zu keiner Erniedrigung führten. Die Messung des funktionellen Fibrinogen nach Clauss (Fib. n. Cl.), der Fibrinogen- Konzentration (Fib. Ag) und die daraus resultierende Fibrinogen-Ratio (RaAg) bzw. die Bestimmung von RZ und TZ waren die Grundlage eines in der vorliegenden Arbeit entwickelten Stufenmodells für einer schnelle und kostengünstige Mutations-Detektion. Bei Anwendung der vorgeschlagenen Stufendiagnostik im Vergleich zur herkömmlichen Komplettsequenzierung ist eine Reduktion von Arbeitsaufwand und Kosten um bis zu 64 % zu erwarten.
Die Therapie von Skelettmetastasen sollte sich, in Anbetracht einer limitierten Überlebenszeit der betroffenen Patienten, an einem palliativen Konzept orientieren. Diesem Ansatz entspricht die intramedulläre Stabilisierung von Osteolysen und pathologischen Frakturen ohne Metastasenresektion an langen Röhrenknochen. Im Zeitraum von 01.10.1991 bis 31.03.04 wurden in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt bei 68 Patienten in 79 stationären Verläufen und bei insgesamt 88 Operationen 27 stabilitätsgefährdete Osteolysen und 60 pathologische Frakturen aufgrund von Knochenmetastasen eines malignen Tumors oder aufgrund eines Multiplen Myeloms operativ versorgt. Die 41 Frauen und 27 Männer hatten ein Durchschnittsalter von 63,7 Jahren. Der häufigste Primärtumor war das Mammakarzinom, gefolgt vom Multiplen Myelom, Prostata- und Bronchialkarzinom. Die 48 Läsionen des Femurs wurden 19-mal mit einem proximalen Femurnagel, 11-mal mit einem Classic-Nail, 13-mal mit einem Femurmarknagel und 3-mal mit einem distalen Femurnagel versorgt. Zusätzlich wurde eine Versorgung mit Duocup-Prothese und mit 95°-Winkelplatte dokumentiert. Am Humerus wurden die 35 Läsionen 30-mal mit einem Russel-Taylor-Nagel, 4-mal mit Bündelnagelung, 1-mal mit einer LCDCPlatte und in einem Fall mit einem pneumatischen Humerusnagel versorgt. An der Tibia kam bei 3 Läsionen 3-mal ein Tibiamarknagel zur Anwendung. Am Radius wurde eine Verbundosteosynthese durchgeführt. Die durchschnittliche Operationszeit der intramedullären Stabilisierungen lag bei 74 Minuten. Intraoperativ kam es in vier Fällen zum Auftreten von Fissuren oder Frakturen, die alle ohne weitere Konsequenz für die postoperative Nachbehandlung blieben. Intraoperative pulmonale Komplikationen durch die intramedullären Implantate traten nicht auf. Postoperativ kam es zu einer passageren Radialisparese nach intramedullärer Osteosynthese und einer passageren Radialisparese nach Osteosynthese mit LCDC-Platte am Humerus, zwei größeren Nachblutungen, zwei Wundinfekten, sowie zu einer revisionsbedürftigen Lockerung der Verriegelungsbolzen eines Russel-Taylor-Nagels. 77,8 % der Patienten mit einer operativen Versorgung im Bereich der unteren Extremität waren bis zur Entlassung unter Vollbelastung gehfähig mobil. Nach durchschnittlich 15,9 Tagen konnten 42 % der Patienten direkt in die häusliche Umgebung entlassen werden. 77,9 % der Patienten erhielten eine prä- oder postoperative Bestrahlung der betroffenen Region. Die mittlere Überlebenszeit nach palliativer Operation lag bei 6,1 Monaten. Bereits 2 Monate postoperativ waren 50 % der Patienten verstorben. Die von uns durchgeführte intramedulläre Stabilisierung ohne Metastasenresektion bei stabilitätsgefährdeten Osteolysen und pathologischen Frakturen ist ein Therapiekonzept, das dem geforderten palliativen Ansatz der Patienten mit Skelettmetastasen sehr gut gerecht wird. Dadurch wird den Patienten in ihrer oft kurzen verbleibenden Restlebenszeit durch relativ einfache, wenig invasive Eingriffe mit kurzen Operationszeiten und geringen Komplikationsraten, eine rasche primär belastungsstabile und schmerzfreie postoperative frühfunktionelle Nachbehandlung ermöglicht, die ihnen ein Höchstmaß an Mobilität und Lebensqualität erhält. Ziel muss es sein, frakturgefährdete Metastasen rechtzeitig zu identifizieren und vor einer pathologischen Fraktur zu stabilisieren, dadurch können perioperative Mortalität und Morbidität weiter gesenkt werden. Eingeschlossen in das palliative Therapiekonzept ist eine supportive konservative Therapie mit lokaler Strahlentherapie und der Gabe von Bisphosphonaten. Dadurch wird das Fortschreiten der osteolytischen Destruktionen limitiert und eine zusätzliche Analgesie kann durchgeführt werden.
Diagnostisches Vorgehen beim Kniegelenkstrauma im Kindes- und Jugendalter : gestern und heute
(2009)
Fragestellung: Knieverletzungen im Kindesalter sind der klinischen Untersuchung schwer zugänglich und werden heutzutage oft durch die Magnetresonanztomographie ergänzt, um relevante Kniebinnenschäden frühzeitig zu erkennen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wertigkeit der MRT nach Kniegelenkstrauma in Abhängigkeit von der klinischen Verdachtsdiagnose zu evaluieren und die magnetresonanztomographischen sowie arthroskopischen Befunde zu vergleichen. Methodik: 195 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit Kniegelenksverletzungen wurden in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 87 Patienten in den Jahren 1990-1999 ohne Magnetresonanztomographie, aufgrund des klinischen Befundes, arthroskopiert (Gruppe 1). In den Jahren 2000-2006 (Gruppe 2) wurden 83 Patienten zunächst durch die MRT diagnostisch abgeklärt und dann nachfolgend arthroskopiert; 25 Patienten (Gruppe 2a) wurden in diesem Zeitraum direkt arthroskopiert. Ergebnisse: Die klinische Verdachtsdiagnose wurde in Gruppe 1 bei 79% (Patellaluxation 89%, ligamentäre Verletzungen 79% Meniskusverletzungen 46%) der Patienten durch die Arthroskopie bestätigt. Bei 32% konnte anhand der klinischen Untersuchung keine Zuordnung zu einer der Diagnosegruppen erfolgen. In Gruppe 2 stimmten die klinische und die arthroskopische Diagnose bei 60% der Patienten überein (Patellaluxation 79%, ligamentäre Verletzungen 71%, Meniskusverletzungen 40%). Bei 48% konnte nach der klinischen Untersuchung keine konkrete Verdachtsdiagnose formuliert werden. Der Magnetresonanztomographiebefund wurde, in Gruppe 2, bei 100% der Patellaluxationen, bei 83% der ligamentäre Verletzungen und bei 56% der Meniskusverletzungen richtig erkannt. Letztlich konnte durch den Einsatz der Magnetresonanztomographie der Anteil der rein diagnostischen Arthroskopien von 22% (Gruppe 1) auf 13% (Gruppe 2) reduziert werden. Schlussfolgerung: Bei klinisch unklarem Befund kann die Anzahl rein diagnostischer Arthroskopien im Kindesalter durch Einsatz der Magnetresonanztomographie deutlich gesenkt werden. Auch bei Meniskus- oder Bandverletzung ist die MRT ein wertvolles Hilfsmittel zur Überprüfung der Diagnose, da häufig klinisch keine sichere Beurteilung möglich ist. Bei der klinischen Verdachtsdiagnose einer Patellaluxation ist die MRT zur Diagnosesicherung selten erforderlich, kann jedoch zur Beurteilung von Begleitverletzungen wertvolle Zusatzinformationen liefern.
Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit betrifft die Rolle der spezifisch gegen Adenovirus Typ 5 und 7 sowie gegen das humane Herpesvirus 6 reagiblen CD4+ T-Lymphozyten als Surrogatmarker der virusspezifischen zellulären Immunität bei lungentransplantierten Patienten. Adenoviren und auch das humane Herpesvirus 6 sind wichtige Pathogene nach der Transplantation von soliden Organen und Knochenmark. Bei lungentransplantierten Patienten sind Adenovirusinfektionen mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Reaktivierung des humanen Herpesvirus 6 ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CMV-vermittelten Erkrankungen bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Bei nierentransplantierten Patienten kann die durchflusszytometrische Quantifizierung von spezifisch gegen Adenoviren und gegen CMV reagiblen CD4+ T-Zellen dazu beitragen, Patienten mit einem hohem Risiko für eine unkontrollierte Virusreplikation zu identifizieren. Die zelluläre Immunantwort bezüglich des humanen Herpesvirus 6 bei lungentransplantierten Patienten ist bisher kaum untersucht worden. Zur Klärung der Frage, inwieweit die durchflusszytometrische Analyse der de-novo-Zytokinsynthese von CD4+ T-Zellen Aussagen über die virusspezifische zelluläre Immunantwort zulässt, wurde bei 22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monaten regelmäßig venöses Blut mit Adenovirus Typ 5 (Ad5)- und 7 (Ad7)- sowie humanem Herpesvirus 6 (HHV-6 )-Antigen inkubiert und der Anteil [%] von CD4+ TLymphozyten welche eine de-novo-Synthese von Interferon (INF)-γ und CD69 durchführten durchflusszytometrisch bestimmt. Bei n=6 Ad5 positiven Patienten ohne Infekt im Beobachtungszeitraum reagierten im Median 0,31% (Spannweite: 0,09-1,47%), bei n=5 Ad7 positiven Patienten ohne Infektion (kein Nachweis von Adenovirus 5-DNA [copies/ml]) im Beobachtungszeitraum im Median 0,34% (Spannweite: 0,08-1,58%) der CD4+ Lymphozyten, bei n=16 Ad5 negativen Patienten reagierten im Median 0,06% (Spannweite: 0,01-0,25%), bei n=16 Ad7 negativen Patienten 0,05% (Spannweite: 0,01-0,28%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Stimulation mit dem entsprechenden Virus-Antigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Gegensatz dazu konnte nach Stimulation mit HHV-6-Antigen bei n=4 HHV-6 positiven Patienten ohne Infektion im Beobachtungszeitraum keine INF-γ- und CD69-Neusynthese nachgewiesen werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die durchflusszytometrische Untersuchung Adenovirus-spezifischer CD4+ T-Zellen bei lungentransplantierten Patienten möglich ist. Es hat sich im Verlauf dieser Studie gezeigt, dass die Ergebnisse Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der virusspezifischen zellulären Immunantwort bei Transplantationspatienten sein können. In diesem Sinn ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe bei einer zentralen Durchführung der Methode sinnvoll. Im Bezug auf das humane Herpesvirus 6 bleibt es zu klären, ob auf der Basis von Modifikationen des von uns verwendeten durchflusszytometrischen Verfahrens Aussagen zur virusspezifischen Immunität von lungentransplantierten Patieten möglich sind.
Hintergrund: Adipositas und die mit ihr assoziierten Komorbiditäten verursachen eine Verkürzung der Lebenserwartung und mindern die Lebensqualität in einer wachsenden Patienten Bevölkerung. Die bariatrische laparoskopische Chirurgie kann effizient zu einer Gewichtsreduktion beitragen und die damit verbundenen Komorbiditäten senken. In dieser Longitudinal-Studie untersuchten wir den Einfluss von präoperativem BMI, Geschlecht und operative Techniken auf den Verlauf von drei Komorbiditäten. Methodik: Alle Patienten (N=448) die sich einem bariatrischen Eingriff im Zeitraum von 2001 bis 2005 in unserem Krankenhaus unterzogen, erhielten einen Fragebogen, welcher unter anderem zur Evaluation der drei Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden präoperativ, sowie 6 und 12 Monate nach der Operation diente. Von insgesamt 191 Patienten erhielten wir alle Fragebögen zurück. Der Rückgang der Komorbiditäten im Verlauf wurde unter Zuhilfenahme des Chochrans Q-Test evaluiert. Für die Vorhersage für eine Verbesserung der Komorbiditäten nach 12 Monaten verwendeten wir eine Diskriminanzanalyse. Ergebnisse: Es fand sich ein signifikanter Rückgang bei der Hypertonie (Q=47,26, p<0,001) sowohl nach 6 Monaten (29,3%), als auch nach 12 Monaten (20,4%), verglichen mit den Baseline Erhebungen (40,3%). In einer detaillierten Untersuchung fand sich dieser Rückgang unabhängig vom präoperativen BMI, Geschlecht und der verwendeten operativen Technik. Alter, Anzahl der eingenommen Medikamente und der Excess-weight-loss konnten als Prädiktoren für einen signifikanten Rückgang der Hypertonie nach 12 Monaten identifiziert werden. Mittels der Diskriminanzanalyse konnte unter Verwendung dieser drei Variablen zu 69,5% eine Vorhersage für das Vorhandensein einer Hypertonie nach 12 Monaten vorgenommen werden. Auch für den Diabetes mellitus Typ II (Q=26.69, p<0,001) und die Gelenkbeschwerden (Q=22,68, p<0,001) wurde ein signifikanter Rückgang herausgearbeitet. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu dem primären Ziel der Gewichtsreduktion, war nach durchgeführtem laparoskopisch bariatrischem Eingriff ein signifikanter Rückgang der untersuchten Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden zu belegen. Diese könnte sowohl eine Steigerung der Lebenserwartung, als auch eine Kostenreduzierung im Gesundheitssystem bedeuten. Schlüsselwörter: Adipositas Chirurgie, Komorbiditäten, Hypertonie, Longitudinalstudie, Explorative Datenanalyse
Hintergrund: Bisher gibt es nur wenige Daten bezüglich des Neuauftretens von Vorhofflimmern nach dem Verschluss des persistierenden Foramen ovale (PFO). Methodik: In der Zeit von 1994 bis Januar 2007 wurde bei 1349 Patienten, im Alter von 17 bis 85 Jahren (mittleres Alter 50 Jahre), ein PFO kathetertechnisch verschlossen. Vor der Intervention erlitten 696 einen ischämischen Schlaganfall, 610 eine transitorisch Ischämische Attacke (TIA), 22 eine periphere Embolie, 8 Migräneattacken und 13 Patienten eine Dekompressionskrankheit. Es wurden 535 Amplatzer-, 379 Helex-, 270 STARFlex-, 131 Premere-, 9 SIDERIS-, 9 ASDOS-, 7 CardioSEAL-, 5 AngelWings- und 4 PFO-Star-Okkluder implantiert. Die Nachuntersuchungen beinhalteten ein EKG nach einem, drei und sechs Monaten. Jedes Jahr wurde ein EKG wiederholt und Fragebögen an die Patienten verschickt. Ergebnisse: Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 38,1 ± 28 Monate. 1324 von 1334 (99.3%) nahmen an der 6-Monats-Nachuntersuchung, 1198 von 1220 (98.2%) an der 1-Jahres-Nachuntersuchung -, 747 von 778 (96%) an der 3-, 374 von 393 (95.2%) an der 5- und 21 von 21 (100%) an der 10-Jahres-Nachuntersuchung teil. Vorhofflimmern trat bei 50 Patienten, kombiniert mit Vorhofflattern bei zwei weiteren, nur Vorhofflattern bei einem Patient auf (insgesamt 53 von 1349, 3,9%). Bei 33 Patienten wurde das Vorhofflimmern innerhalb der ersten vier Wochen diagnostiziert, bei 8 Patienten innerhalb sechs Monaten, bei 12 Patienten noch später. 23 Patienten entwickelten paroxysmales, 4 von ihnen rezidivierend, 28 persistierendes und 2 permanentes Vorhofflimmern. Die Inzidenz beim Amplatzer-Okkluder betrug 3% (16/535), 1,8% (7/379) beim Helex-, 10% (27/270) beim STARFlex-, 1,5% (2/131) beim Premere-, 11% (1/9) beim SIDERIS-, 0/9 beim ASDOS-, 0/7 beim CardioSEAL-, 0/5 beim AngelWings- und 0/4 beim PFO-Star-Okkluder. Der Unterschied zwischen dem STARFlex- versus Premere- (+), Amplatzer- (+) und Helex- (+) Okkluder war statistisch signifikant (jedes p<0,05). Bei 13 Patienten wurde Vorhofflimmern während einer Routinenachuntersuchung entdeckt, die anderen 40 Patienten waren symptomatisch. Bei 22 Patienten wurde der Sinusrhythmus mittels medikamentöser Konversion erreicht, bei 7 Patienten mittels elektrischer Kardioversion. 20 Patienten erhielten eine medikamentöse Prophylaxe, 22 zusätzlich Marcumar. 1 Patient erlitt eine TIA, 2 Patienten einen Schlaganfall (1 während einer Episode von Vorhofflimmern). Das Alter war ein positiver Prädiktor für Vorhofflimmern (p=0,0009). Bei 3 Patienten wurde ein Thrombus auf dem Okkluder diagnostiziert. Bei 1 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern eine Woche vor Diagnosestellung des Thrombus entdeckt, bei 2 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern und Thrombus zeitgleich diagnostiziert. Patienten mit Vorhofflimmern (3/53) haben eine signifikant höhere Inzidenz (p=0,02) Thromben zu entwickeln, verglichen mit Patienten ohne Vorhofflimmern (13/1296). Schlussfolgerung: Permanentes oder symptomatisches Vorhofflimmern ist eine seltene Komplikation nach PFO-Verschluss. Es trat häufiger beim STARFlex-Okkluder auf. Für gewöhnlich war es vorübergehend, es kann jedoch zur Thrombusbildung auf dem Okkluder führen. Eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung sind wichtig.
Die positive Wirkung einer psychoonkologischen Versorgung onkologischer Patienten, die über ein kritisches Maß hinaus belastet sind, ist heute unbestritten. Krebspatienten sind sowohl mit der Krebsdiagnose selbst, als auch mit der medizinischen Behandlung hohen Belastungen ausgesetzt. Unbehandelte psychosoziale Belastungen wirken sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten aus, erschweren die Krankheitsverarbeitung, beeinflussen medizinische Behandlungsergebnisse und können chronifizieren. Die psychoonkologische Behandlung in der akutstationären Versorgung weist jedoch große Lücken auf. Ausgangspunkt dieser Untersuchung war deshalb der Blick auf zwei Desiderate der Psychoonkologie: Zum einen besteht der Wunsch nach empirischen Untersuchungen zum psychoonkologischen Behandlungsbedarf an Akutkrankenhäusern. Zum anderen mangelt es am Einsatz valider, praktikabler und krebsspezifischer Messinstrumente. Diese Studie untersuchte deshalb den psychoonkologischen Behandlungsbedarf von Krebspatienten in der akutstationären Versorgung mit krebsspezifischen diagnostischen Instrumenten. Insgesamt 478 stationäre Krebspatienten wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten an den Frankfurter Diakoniekliniken (Markus-Krankenhaus) in Frankfurt am Main mit Hilfe der neuen Kurzform der „Psychoonkologischen Basisdokumentation“ (Po-Bado-KF) sowie der spezifischen Version für Brustkrebspatienten (PO-Bado-BK) im Rahmen eines psychoonkologischen Anamnesegespräches (Fremdeinschätzung) untersucht. Da Fremd- und Selbsteinschätzung der Patienten häufig nicht übereinstimmen, wurde darüber hinaus die revidierte Fassung des Fragebogens zur Belastung von Krebspatienten (FBK-R23) als Selbsteinschätzungsinstrument eingesetzt. Des Weiteren wurde der mögliche Einfluss soziodemografischer und krankheitsbezogener Variablen auf den psychoonkologischen Behandlungsbedarf überprüft. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass ein Routine-Screening der psychosozialen Belastung von Krebspatienten – vorausgesetzt, es wird ein entsprechendes Behandlungsangebot bereit gehalten – sehr sinnvoll ist: Über die Hälfte (56%) der 478 Patienten in der vorliegenden Studie waren psychoonkologisch behandlungsbedürftig. In der Selbsteinschätzung durch den FBK-R23 lagen 31% der Patienten über einem kritischen Wert. Fremd- und Selbsteinschätzung stimmten in dieser Untersuchung signifikant überein. Für die psychoonkologische Behandlungsindikation waren ein fortgeschrittener Krankheitsstatus, der körperliche Funktionsstatus, psychische Probleme vor Ausbruch der Erkrankung, die Einnahme von psychotropen Substanzen (Antidepressiva, Anxiolytica, Schlafmittel) sowie krankheitsunabhängige Belastungen wie Probleme im familiären, sozialen oder finanziellen Bereich entscheidend. Die PO-Bado-KF hat sich in dieser Untersuchung als ein praktikables und ökonomisches Fremdeinschätzungsinstrument bewährt und kann, nach entsprechender Schulung, unproblematisch in die medizinische Anamnese integriert werden. Ist dies aus verschiedenen Gründen nicht möglich, können die in dieser Studie extrahierten Parameter, die signifikant mit dem Behandlungsbedarf in Zusammenhang standen, als Indikatoren für Interventionen herangezogen werden. Auch die Selbsteinschätzung der Patienten lieferte in dieser Studie valide Daten des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs. Das Erfassen der Daten, die Auswertung des Fragebogens und die Weiterleitung an die Psychoonkologie scheint jedoch weniger praktikabel und ökonomisch als die Erfassung mit der PO-Bado-KF. Wie in jeder Untersuchung bleiben auch nach Abschluss dieser Studie Fragen offen. Insbesondere wird genauer zu erforschen sein, inwieweit die psychosoziale Belastung der Patienten mit dem Zeitpunkt des psychoonkologischen Interviews zusammenhängt. Die Hypothese liegt nahe, dass Patienten, die auf eine Operation oder auf die Mitteilung der histologischen Befunde warten, höher belastet sind als Patienten, die diese spezifische Belastung zum Zeitpunkt des Interviews nicht haben. In der vorliegenden Untersuchung wurde dieser Frage nicht nachgegangen. Ferner bleibt zu untersuchen, ob sich Patienten, die sich selbst als nicht belastet wahrnehmen, vom Interviewer hingegen als belastet eingestuft werden, voneinander unterscheiden und ob Patienten mit einer psychoonkologischen Behandlungsindikation eine entsprechende Behandlung möchten bzw. diese in Anspruch nehmen. Auch die Überprüfung von Interventionseffekten durch die psychoonkologische Anamnese mittels PO-Bado-KF könnte wertvolle Hinweise liefern, ob dieses neu vorgelegte Screeninginstrument über ein größeres Potenzial verfügt, als bisher angenommen.
Bei dieser Studie wurde die antivirale Effektivität, sowie die Verträglichkeit von einem selektiven NS3/4A Protease-Inhibitor als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alfa-2a über einen Behandlungszeitraum von 14 Tagen evaluiert. Bezüglich der Hepatitis unvorbehandelte Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion wurden in unterschiedliche Therapiearme randomisiert: (i) Placebo und Peginterferon alfa-2a (n=4), (ii) Telaprevir Monotherapie (n=8) oder (iii) Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (n=8). Telaprevir wurde in oraler Tablettenform mit jeweils 750 mg alle 8 Stunden verabreicht und Peginterferon alfa-2a wurde einmal wöchentlich 180 μg subkutan injiziert. Bei der Studie zeigte sich ein medianer Abfall der HCV RNA von Beginn der Therapie bis zu letztem Behandlungstag 15 von -1.09 log10 (Bereich: -2.08 log10 und -0.46 log10) in der Placebo und Peginterferon alfa-2a-Gruppe; -3.99-log10 (Bereich: -5.28 und -1.26) in der Telaprevir-Gruppe, und -5.49-log10 (Bereich: -6.54 und -4.30) in der Kombinations- Gruppe mit Telaprevir plus Peginterferon alfa-2a. Bei 4 Patienten, die mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, war die HCV RNA an Tag 15 nicht mehr nachweisbar und bei einem Patienten, der initial mit Telaprevir behandelt wurde. Insgesamt kam es unter der Therapie zu keinem viralen Durchbruch unter der Kombination mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a während der 14-tägigen Behandlung innerhalb der Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren von milder Intensität und es kam zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen oder vorzeitigen Therapieabbrüchen. Die Studie zeigte eine potente antivirale Wirksamkeit von Telaprevir als Monotherapie und bei der Kombination mit Peginterferon alfa-2a kam es zu einer gesteigerten antiviralen Aktivität. Bereits aufgrund dieser Ergebnisse initiierte, größere Studien werden nun evaluieren, ob Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin die dauerhaften antiviralen Ansprechraten verbessern kann.
Einleitung: Die der Entwicklung des Normaldruckhydrozephalus (NPH) zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind trotz intensiver Forschung weitgehend ungeklärt. Ein bildgebend prominenter Befund beim NPH ist die z.T. massive Erweiterung der inneren liquorführenden Räume (sog. Ventrikel). Diagnostisch hinweisend auf das Vorliegen eines NPHs ist neben einer charakteristischen, jedoch nicht pathognomonischen klinischen Befundkonstellation das rasche klinische Ansprechen auf einen lumbalen Liquorablassversuch, bei dem insbesondere eine Besserung der Gehfähigkeit verzeichnet werden kann. Die dieser raschen Besserung zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen sind jedoch unbekannt, allgemein wird davon ausgegangen, dass durch eine Abnahme des Liquorvolumens eine Druckentlastung auf bedeutsame zerebrale, insbesondere periventrikuläre Strukturen erfolgt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des diagnostischen Liquorablassversuches auf Volumenänderungen der inneren liquorführenden Räume und Änderungen klinischer Parameter untersucht. Material + Methoden: Bei 15 NPH-Patienten wurden nach einem definierten Studienprotokoll standardisierte klinische Tests und magnetresonanztomografische Untersuchungen vor und nach einem Liquorablassversuch durchgeführt. Die klinische Testbatterie sollte insbesondere die Kardinalsymptome des NPH (kognitive Störungen, Gangstörungen, Harninkontinenz) erfassen. Computergestützt wurden die Volumina der Seitenventrikel vor und nach Liquorablassversuch bestimmt. Zur Validierung der volumetrischen Methode wurden zusätzlich 11 gesunde, ältere (> 50 Jahre) Probanden nach dem gleichen bildgebenden Protokoll magnetresonanztomografisch untersucht. Ergebnisse: Nach dem Liquorablassversuch konnte eine insgesamt geringe, aber signifikante Abnahme der Volumina der Seitenventrikel nachgewiesen werden. Diese beträgt höchstens wenige Prozent des initialen Ventrikelvolumens bei NPH-Patienten und damit weniger als 10% des abgelassenen Volumens. Klinisch konnte eine gewisse Besserung kognitiver Funktionen und eine Verbesserung der z.T. ausgeprägten Gangstörungen festgestellt werden. Ein Zusammenhang zwischen den volumetrischen Veränderungen der Seitenventrikel und den klinischen Tests konnte nicht gefunden werden. Schlussfolgerung: Durch den Liquorablassversuch kommt es zu einer geringen Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume, allerdings ergibt sich kein Zusammenhang zu klinischen Parametern. Insofern kann die gängige Hypothese, dass die nach Liquorablassversuch zu verzeichnende klinische Besserung auf einer Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume beruht, nicht bestätigt werden. Im Rahmen der Arbeit werden alternative Erklärungsmodelle erläutert und kritisch hinterfragt.
Dank neuer Diagnoseverfahren zeigt die Inzidenz der Krebserkrankungen einen zunehmenden Verlauf. Durch verbesserte Methoden in der chirurgischen und medikamentösen Therapie wird aus einer ehemals tödlichen, häufig eine chronische Krankheit. Immer mehr Patienten leben jahrelang mit ihrer Erkrankung. Die Erhaltung der Lebensqualität bei diesem steigenden Patientenkollektiv rückt immer mehr in den Fokus der Wissenschaft. Ziele der Forschung auf diesem Gebiet bestehen darin, die Nebenwirkungen der Therapiemaßnahmen zu minimieren oder sie durch zusätzliche Therapieoptionen zu mildern. Sport bzw. Bewegung ist dabei eine der möglichen unterstützenden Maßnahmen sowohl noch während der Therapie als auch in der Zeit danach. Obwohl noch bis in die 90er-Jahre die Meinung verbreitet war, dass körperliche Aktivität das Tumorwachstum fördern und die Effekte der Chemotherapie negativ beeinflussen könnte, werden heute in immer mehr Studien die positiven Auswirkungen eines moderaten Ausdauertrainings auf körperliche und psychische Parameter bei Krebskranken nachgewiesen. Das Verlieren der körperlichen Integrität, die funktionellen Einschränkungen und Nebenwirkungen der Therapie lassen die Psyche des Patienten nicht unberührt – psychopathologische Komorbiditäten können die Folge sein. Folglich nimmt die Lebensqualität aufgrund der physischen und psychischen Einschränkungen ab. Die vorliegenden Studie untersucht, ob und inwieweit sich durch Sport bzw. Bewegung ein positiver Einfluss auf die Verbesserung der psychischen Belastung und der Lebensqualität bei Krebspatienten erzielen lässt. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde eine heterogene Stichprobe, bestehend aus 70 Patienten, davon 38 (54,3%) Frauen, herangezogen. Die Patienten hatten verschiedene Krebsarten, befanden sich in unterschiedlichen Stadien und erhielten entweder eine kurative oder eine palliative Therapie. Nach einer sportmedizinischen Untersuchung der körperlichen Leistungsfähigkeit wurde den Patienten eine individualisierte Sportempfehlung und -anleitung für ein moderates selbstständiges Ausdauertraining ausgesprochen. Zuvor wurde ein Interview durchgeführt und die Patienten wurden gebeten, psychometrische Fragebögen zu bearbeiten. Vier bis sechs Wochen nach dem Beginn der Sportintervention wurde erneut die körperliche Leistung im sportmedizinischen Institut untersucht, ein zweites Interview durchgeführt und psychometrische Fragebögen vom Patienten bearbeitet. Die Interviews wurden durchgeführt, um in einer weiteren Studie ausgewertet zu werden. Mit den Fragebögen SCL-K-9, POMS und EORTC QLQ-C30 wurden die psychische Belastung, die emotionale Befindlichkeit und die Lebensqualität vor und vier bis sechs Wochen nach dem Sportprogramm erfasst. Dabei stellte sich eine signifikante Reduktion des mittels SCL-K-9 erfassten psychischen Befindens und eine Verbesserung der Skala Müdigkeit des POMS heraus. Die mittels EORTC QLQ-C30 erfasste Lebensqualität ergab eine signifikante Verbesserung der Skalen Globaler Gesundheitsstatus/ Lebensqualität, Kognitive Funktion, Soziale Funktion, Fatigue und Schlaflosigkeit. Die Untersuchung oben genannter psychischer Parameter bei der Gruppe der Brustkrebspatientinnen, die die größte homogene Gruppe innerhalb der Krebsdiagnosen der Stichprobe darstellte, ergab eine signifikante Senkung der psychischen Belastung. Die Untersuchung der Effekte soziodemographischer und medizinischer Merkmale wie Geschlecht, Alter, Stadium und palliative vs. kurative Therapie auf signifikante Änderungen der psychischen Parameter durch Sport wiesen keine Signifikanz auf. Dies könnte sowohl an der zu kleinen Stichprobe als auch an der inhomogenen Verteilung der Patienten innerhalb der Merkmalsgruppen liegen, sodass unklar bleibt, ob diese Merkmale einen Prädiktor für die signifikanten Verbesserungen durch Sport darstellen und ob sie sich aufgrund der statistischen Gegebenheiten signifikant erfassen ließen. Dieser Aspekt sollte zukünftig genauer untersucht werden. Insgesamt hat die Sportintervention durchschnittlich bei keiner der untersuchten Skalen der psychischen Parameter zu einer Verschlechterung bei der Gesamtstichprobe der in diese Arbeit eingeschlossener Krebspatienten geführt. Vielmehr ist es entweder zu einer signifikanten Verbesserung gekommen oder, wenn auch nicht signifikant, doch mit eindeutigen Tendenzen in Richtung Besserung der Stimmung und der Lebensqualität durch Sport und das unabhängig von Art, Stadium oder Therapie der Krebserkrankung. Somit fügt sich diese Arbeit in die Reihe der Studien ein, die die positive Wirkung des Sports bei Krebskranken bestätigt. Sport bzw. Bewegung sollten zukünftig als unterstützende Maßnahme in der Therapie und Betreuung krebskranker Menschen eingesetzt werden, um sowohl körperliche als auch psychische Beschwerden und insbesondere die Fatigue zu lindern.
Die Detektion und die Charakterisierung von Leberläsionen gehört zu den wichtigsten Aufgaben der radiologischen Leberdiagnostik. Dafür stehen verschiedene bildgebende Verfahren wie Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) zur Verfügung. Aufgrund der technischen Verbesserungen und der Entwicklung von neuen Sequenzen zur Leberbildgebung in der MRT hat sich die Diagnostik von fokalen Leberläsionen entscheidend verbessert. Verbunden mit dem Einsatz von modernen MRT-Kontrastmitteln ist die MRT in den letzten Jahren zum Goldstandard für die bildgebende Diagnostik von Lebertumoren, vor allem in deren Differentialdiagnose, avanciert. Magnevist® (Gd-DPTA), wurde 1988 als erstes extrazelluläres MRT-Kontrastmittel auf dem Markt eingeführt, und ist seither verfügbar. Resovist® (SHU 555 A) ist ein leberspezifisches, superparamagnetisches Kontrastmittel bestehend aus Eisenoxid (SPIO)- Partikeln, das seit 2001 für die Magnetresonanztomographie der Leber zugelassen ist. Als ein extrazelluläres Kontrastmittel ist Gadovist® (Gadobutrol), das einzige 1.0 molare Kontrastmittel, seit dem Jahr 2000 von der deutschen Gesundheitsbehörde (BfArM) für die Magnetresonanztomographie des zentralen Nervensystems zugelassen. Das Sicherheitsprofil, Kontrastverhalten und die Wertigkeit von Gadovist® in der Diagnostik der Leber wurde unter Verwendung unterschiedlicher Sequenzprotokolle in Phase-III-Studien weiter untersucht. Als ein Teil einer klinisch offenen, randomisierten, doppelblinden, interindividuell kontrollierten Phase III-Studie wurden 60 Patienten mit dem hochgradigen Verdacht auf eine Leberläsion oder mit einer bekannten Leberläsion an unserem Institut in diese Studie eingeschlossen. Der Hälfte der Patienten wurde Gadobutrol (Gadovist®, Molarität 1,0 mol/l), der anderen Hälfte Gd-DTPA (Magnevist®, Molarität 0,5 mol/l) intravenös im Bolus für die MRTBildgebung der Leber appliziert. Hierbei wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen registriert. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Gadobutrol war mit der von herkömmlichen, Gadolinium-haltigen MRT-Kontrastmitteln vergleichbar. Routinemäßig wurden weitere Vergleichsuntersuchungen bei den Patienten aufgrund der vorliegenden Erkrankung durchgeführt. Als Goldstandard zur Erfassung der Leberläsionen wurden MRT-Untersuchungen mit Resovist® (50 Patienten), CT-Untersuchungen (10 Patienten), Sonographie, Biopsie, chirurgische Maßnahmen, Szintigraphie und Laboruntersuchungen eingesetzt. In der dynamischen und statischen Gd-verstärkten MRT wiesen die einzelnen Läsionen in Abhängigkeit vom Vaskularisationsgrad ein spezifisches Kontrastverhalten auf, was eine Unterscheidung in maligne und benigne zu einem hohen Grad ermöglichte. In der eisenverstärkten MRT zeigte sich die T2- gewichtete Sequenz als die geeignetste Methode zur Detektion und Differenzierung der Leberläsionen. Besonders bei den gutartigen Lebertumoren mit Kupffer’schen Sternzellen, wie FNH oder hoch differenzierten HCC’s, war ein signifikanter Signalintensitätsverlust zu evaluieren. Anders hingegen zeigten die undifferenzierten bis mäßig differenzierten HCC’s und maligne Lebermetastasen keinen wesentlichen Signalintensitätsabfall. In einem Vergleich mit dem Goldstandard wurden die Sensivität, die Spezifität und die Genauigkeit der nativen-MRT, Gd-MRT, SPIO-MRT/CT und SPIO-MRT ermittelt. Der Einsatz von MRT-Kontrastmitteln führte zur Erhöhung von Sensivität, Spezifität und Genauigkeit bei der Untersuchung der Leberläsionen im Vergleich zur MRT ohne Kontrastmittel. Die Sensivität von Gadolinium-MRT (94%) war vergleichbar mit der von SPIO-MRT/CT (96%) und SPIO-MRT (95%). Im indirekten Vergleich wurde für die Gadobutrol-MRT eine höhere Sensivität (100%) als für die Gd-DTPA-MRT (86%) dokumentiert. Die Spezifität war bei Gadolinium-MRT mit 88% schlechter als bei SPIO-MRT/CT (95%) und SPIO-MRT (95 %). In der indirekten Evaluierung zeigte sich für die Gadobutrol-MRT eine höhere Sensivität (100%) und Spezifität (91%) als für die Gd-DTPA-MRT (Sensivität 86%, Spezifität 84%). Die diagnostische Genauigkeit der Gd-DTPA-verstärkten MRT war mit 85% schlechter als die der Gadobutrol-verstärkten MRT (96%). Jedoch war zwischen der Genauigkeit von Gadobutrol-MRT (96%), SPIO-MRT/CT (96%) und SPIO-MRT (95%) kein statistisch signifikanter Unterschied feststellbar. Insgesamt zeigte sich für die Gadobutrol-verstärkte MRT im Vergleich zur Gd-DTPAverstärkten MRT eine verbesserte Sensivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit. Aufgrund des interindividuellen Ansatzes der Studie konnte kein direkter Vergleich der Wertigkeit zwischen den beiden extrazelluären Kontrastmitteln dargestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie weisen Gadovist® als ein ausgezeichnetes extrazelluläres Kontrastmittel mit gutem Sicherheitsprofil, hoher Detektionsrate, ausgezeichneter Charakterisierung von Lebertumoren und guter diagnostischer Genauigkeit aus.
Protein S-100B als Serummarker der zerebralen Schädigung bei pädiatrischen Schädel-Hirn-Verletzungen
(2009)
Protein S-100 ist ein Calcium-bindendes Protein, das die Aktivität seiner Zielproteine moduliert. Der Aufgabenbereich umfasst die Regulation von Zellwachstum und Zellstrukturbildung. Entdeckt wurde es im Jahre 1965 von B.W. Moore, der es erstmals aus Rinderhirn isolierte. Seinen Namen erhielt es aufgrund seiner Löslichkeit in 100% gesättigtem Ammoniumsulfat bei neutralem ph-Wert. Protein S-100 besteht aus mehreren Untereinheiten, von denen S-100B nur im Hirngewebe vorkommt, hauptsächlich im Zytosol von Gliazellen. Bei astroglialer Zerstörung und konsekutiver Störung der Blut-Hirn-Schranke können erhöhte Konzentrationen von Protein S-100B im Serum gemessen werden. Durch seine spezifische Herkunft besitzt Protein S-100B einen potentiellen Wert als biochemischer Marker einer strukturellen Hirnschädigung. Ziel dieser Studie ist die Überprüfung des posttraumatischen Protein S-100B Serumspiegels bezüglich seiner Korrelation mit dem Schweregrad kindlicher Schädel-Hirn-Verletzungen und deren Prognose. In Form einer prospektiven Studie wurden insgesamt 45 Kinder (23 Jungen und 22 Mädchen) zwischen 4 Monaten und 17 Jahren (Mittelwert 7,64 Jahre) mit Hirnverletzungen unterschiedlicher Schweregrade untersucht, bei denen innerhalb der ersten 20 posttraumatischen Stunden mittels eines immunoluminometrischen Assays die Protein S-100B Serumkonzentration bestimmt wurde. Der Normalbereich für Protein S-100B liegt bei < 0,15 µg/l. Werte zwischen 0,15 und 0,5 µg/l gelten als leichtgradig erhöht, Werte über 0,5 µg/l als deutlich erhöht. Die S-100B-Werte wurden mit den klinischen Daten und dem posttraumatischen Outcome (Nachbeobachtungszeit mindestens 6 Monate) korreliert. Die statistischen Signifikanzberechnungen erfolgten mittels des Fisher-Exact-Tests.Die gemessenen S-100B Werte lagen zwischen 0,05 und 3,05 µg/l (Mittelwert 0,46 µg/l). Die mittlere Latenzzeit der posttraumatischen Protein S-100B Bestimmung betrug 5 Stunden. 38 % der Kinder zeigten leichtgradige Erhöhungen (>= 0,2-0,5 µg/l), 29 % deutliche Erhöhungen (> 0,5 µg/l). Niedrige Punktwerte in der initialen Glasgow-Coma-Scale (GCS) bedeuteten im Mittel höhere Werte für Protein S-100B. Ein initialer GCS-Wert von unter 8 ging in allen Fällen mit S-100B Werten über 0,5 µg/l einher (p=0,005). In Fällen ohne Verlust des Bewusstseins, bzw. maximal einer leichten Eintrübung des Bewusstseins (Lange-Cosack I-II) lagen die S-100B Werte im Mittel niedriger als bei Vorliegen eines Bewusstseinsverlustes (III-IV). Ein Bewusstseinsverlust ging immer mit einem S-100B Wert von mindestens 0,2 µg/l einher (p=0,04), meist lag der Wert über 0,5 µg/l (p=0,015). 25 Kinder erhielten eine Computer- und /oder Magnetresonanztomographie. Hier zeigten sich erhöhte S-100B Werte vor allem bei schweren Kontusionen und Subduralblutungen. Den höchsten Wert (3,05 µg/l) wies ein Kind mit ausgedehnten diffusen axonalen Verletzungen auf. Bei 38 der 45 Patienten konnte nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 27,5 Monaten das neurologische Outcome (Glasgow Outcome Scale, GOS) erhoben werden. 8 Kinder (21 %) wiesen neurologische Residuen auf, vor allem Koordinationsstörungen und Verlangsamungen im Sinne eines Psychosyndroms, 1 Kind verstarb im Akutverlauf an einem malignen Hirnödem. Die Kinder mit posttraumatischen Residuen / Behinderungen wiesen im Mittel tendenziell höhere Werte für Protein S-100B auf. Die unterschiedlichen Beschwerdebilder und Residualzustände nach leichten und schweren Schädel-Hirn-Verletzungen lassen sich anhand der etablierten klinischen, neurophysiologischen und neuroradiologischen Prognosemarker bislang nur bedingt vorhersagen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen gute Korrelation des Serum S-100B Wertes mit der Schwere und Dauer der initialen Bewusstseinsstörung sowie dem Ausmaß der hirnparenchymatösen Läsionen. Die Aussagekraft bezüglich des posttraumatischen Outcomes ist aufgrund der Fallzahl und der zu einem großen Teil einbezogenen leichten Schädel-Hirn-Verletzungen begrenzt. Die Untersuchungsergebnisse unterstützen die bei Erwachsenen erhobenen Daten und zeigen, dass Protein S-100B auch im Kindesalter einen viel versprechenden Parameter zur Objektivierung einer akuten Hirnschädigung darstellt und bereits zu einem frühen posttraumatischen Zeitpunkt einen Beitrag zur Beurteilung des Schweregrades und der Prognose von Schädel-Hirn-Verletzungen leisten kann. Der posttraumatische Protein S-100B Serumwert bringt hier als biochemischer Marker eine zusätzliche Information und kann so bei der Einschätzung und Initiierung von diagnostischen, therapeutischen, rehabilitativen und Follow-up-Maßnahmen hilfreich sein.
Zielsetzung: Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit den strukturellen und funktionellen Veränderungen in Gehirn zusammen hängt. Die Mehrheit der kernspintomographischen Studien konnte hippocampale Veränderungen bei den schizophrenen Patienten finden, obgleich diese Veränderungen nicht immer bei der Early-Onset Schizophrenie repliziert werden konnten. Frühere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Volumenreduktion der Hippocampi entweder während der Adoleszenz oder während des Übergangs zu einer akuten Phase auftritt. Außerdem bleibt das funktionelle Korrelat hippocampaler Struktur unklar. Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, zu überprüfen, ob strukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachzuweisen sind und ob ein Zusammenhang zwischen dem Volumen der Hippocampi und den neurokognitiven Funktionen und der Psychopathologie besteht. Methode: Mittels Magnetresonanztomographie wurden die Volumina des rechten und des linken Hippocampus, der grauen und weißen Substanz sowie der zerebrospinalen Flüssigkeit bei 26 Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie und 26 gematchten gesunden Probanden untersucht. Es wurden 1mm dicke MRT Schnitte angefertigt. Die neurokognitive Funktionstüchtigkeit wurde in beiden Gruppen mit Wisconsin Card Sorting Test (WSCT), Trail Making Test-A (TMT-A), Trail Making Test-B (TMT-B) und Mehrfach Wortschatz Intelligenztest–B (MWT-B) verglichen. Die Beurteilung der psychopathologischen Symptomatik erfolgte mit dem Structured Clinical Interview: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS). Zudem wurde mittels Korrelationsanalysen berechnet, inwieweit eine Übereinstimmung zwischen neurokognitivem Funktionsniveau, der Psychopathologie und Volumengröße von Hippocampi gegeben ist. Ergebnisse: Jugendliche mit einer Early-Onset Schizophrenie wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden signifikant kleinere Hippocampi rechts auf und zeigten eine tendenzielle Verkleinerung der Hippocampi links. Das Volumen der grauen Substanz war bei Patienten ebenfalls signifikant reduziert und das CSF Volumen signifikant erhöht. Das Volumen der weißen Substanz zeigte in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten zeigte sich eine signifikant bedeutsame höhere Perseverationsrate (WSCT) im Vergleich zu gesunden Probanden. Es fand sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den negativen Symptomen und dem Volumen des rechten Hippocampus. Die Volumengröße der Hippocampi korrelierte jedoch nicht mit dem neuropsychologischen Funktionsniveau, dem Alter bei der Untersuchung, dem Alter bei Erkrankungsbeginn und Erkrankungsdauer. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass hirnstrukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachweisbar sind. Sie unterstützen somit die Hypothese der gestörten Hirnentwicklung.
Die Hämophilie A stellt die häufigste angeborene Koagulopathie dar. Ursache der Hämophilie A ist die fehlende oder verminderte Aktivität des Faktor VIII (FVIII)-Proteins, das eine zentrale Rolle im plasmatischen Gerinnungssystem spielt. Antikörper (Inhibitoren) vermittelte Reaktionen, die die Funktion des Gerinnungsfaktors VIII inhibieren können, stellen eine ernstzunehmende Komplikation bei der Substitutionstherapie von Hämophilie A Patienten dar. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die komplexen immunologischen Mechanismen einer Inhibitorbildung auf Ebene der T-Helferzellen im hämophilen Mausmodell genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte untersucht werden, ob sich immunogene T-Zellepitope des humanen FVIII-Proteins identifizieren lassen, die für die Ausbildung einer T-Helferzellantwort und damit letztlich für eine Antikörperbildung gegen FVIII verantwortlich sein könnten. Hierzu wurden FVIII-KO-Mäuse intraperitoneal und intravenös mit FVIII-Protein immunisiert und die T-Zellantwort isolierter Milz-T-Helferzellen gegen FVIII-Gesamtprotein sowie ein Panel aus 240 synthetisch hergestellten 15mer Peptiden immunogener Regionen (a1: AS 320-405, A2: AS 460-595, a3: AS 1630-1715, A3: AS 1790-1845, C1-C2: AS 1977-2332) des FVIII-Proteins untersucht. Es zeigte sich, dass FVIII-KO-Mäuse unter den genannten Bedingungen vorrangig eine TH1-Antwort (IFN-gamma) ausprägen. Die Frequenz FVIII-spezifischer T-Helferzellen liegt hierbei im Mittel bei 44 FVIII spezifischen CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen. Eine weitere Steigerung der zur Restimulation eingesetzten FVIII-Dosis auf 10 mikro g/ml führte interessanterweise zu einer Abschwächung der T-Zellantwort (11 CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Die Untersuchung der Spezifität der T-Zellantwort durch Restimulation mit FVIII-Peptidpools der einzelnen Regionen des FVIII Proteins ergab zunächst eine vergleichbar starke T-Zellantwort gegen alle eingesetzten FVIII-Peptidpools (24 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Eine weiterführende Auflösung der Peptidpools mit anschließender Untersuchung der T-Zellspezifität gegen die einzelnen 240 FVIII-Peptide ergab, dass die T-Helferzellen immunisierter FVIII-KO-Mäuse gegen alle Peptide gleichermaßen reagierten (Frequenz von im Mittel 47 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 CD4+-T-Zellen), nicht aber gegen ein mitgeführtes irrelevantes Kontrollantigen Ova323-339. Hämophile Mäuse, die mit humanem FVIII-Protein immunisiert wurden, scheinen demnach eine T-Zellantwort auszubilden, wie sie der von gesunden Probanden entspricht, bei denen ebenfalls T-Zellen gegen eine Vielzahl verschiedener FVIII Peptide nachgewiesen werden konnten (Reding et al., 2004). Diese klinisch irrelevanten T-Zellklone werden im Rahmen der Ausbildung einer spezifisch gegen FVIII gerichteten T-Zellantwort bei Hämophilie A-Patienten möglicherweise herunterreguliert, so dass T-Zellklone gegen individuelle klinisch relevante Epitope prädominieren (Reding et al., 2004).
Als Nadelstichverletzungen (NSV) bezeichnet man jede Stich-, Schnitt- und Kratzverletzung der Haut durch Kanülen, Skalpelle oder andere medizinische Instrumente, die mit Patientenmaterial verunreinigt sind. Davon unabhängig ist, ob die Wunde geblutet hat oder nicht. Die beinhaltet auch den direkten Kontakt mit der Schleimhaut von Mund, Nase oder Augen. Die größte Gefahr geht hierbei von einer Infektion mit Hepatitis B, C sowie dem humanem-Immundefizients- Virus (HIV) aus. In der vorliegenden Arbeit wurden Häufigkeit und Ursachen von NSV bei Beschäftigten von fünf verschiedenen medizinischen Fachkliniken der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, mithilfe eines anonymisierten Fragebogens ermittelt. Dabei handelte es sich um die Zentren für Anästhesie, Dermatologie, Chirurgie, Gynäkologie und Pädiatrie. Alle Befragten hatten in den 12 Monaten vor dieser Erhebung Kontakt mit Patienten- oder Untersuchungsmaterial. Die Ergebnisse wurden zwischen den jeweiligen Fachkliniken und den einzelnen Berufsgruppen, wie Ärzten, Pflege- und Reinigungspersonal, verglichen. Es sollte geklärt werden, womit und wobei sich NSV am häufigsten ereigneten. Weiterhin wurde untersucht, wie Health Care Worker (HCW) eine erlittene NSV einschätzen, welche Schutzmaßnahmen sie gegen Verletzungen ergriffen haben und ob eine erlittene NSV Einfluss auf ihr künftiges Verhalten hatte. Anhand dieser Daten wurde klassifiziert, ob und gegebenenfalls wie viel NSV vermeidbar gewesen wären. Anschließend wurde diskutiert, wie das Risiko von NSV verringert werden kann. An der Erhebung nahmen 720 von 919 in den Zentren beschäftigten Personen teil (Rücklaufrate 78,3%). 71,6% der Ärzte, 76,4% des Pflegepersonals, 75% der Laborangestellten sowie 100% von denen, die als “Sonstige“ klassifiziert wurden als auch vom Reinigungspersonal, sandten den Fragebogen zurück. Von den 226 HCW (31,4%), die in den letzten 12 Monaten mindestens eine NSV erlitten hatten, waren Ärzte mit 55,1% signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal mit 22%. Von allen 561 stattgefundenen NSV im letzten Jahr ist es in der Chirurgie am 10 häufigsten zu einer NSV gekommen (59,9%), am seltensten in der Dermatologie (6,4%). Dabei waren die Ärzte der Chirurgie, Pädiatrie, Dermatologie und Gynäkologie signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal, in der Anästhesie waren jedoch nicht mehr signifikant mehr Betroffene. In der Anästhesie gaben 75% aller Mitarbeiter an, mehr als 20 Eingriffe mit Verletzungsrisiko pro Woche vorzunehmen, in der Chirurgie nur 53,8%. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Häufigkeit verletzungsträchtiger Eingriffe nicht mit der Zahl der Verletzungen korreliert. Abgesehen von der Angabe „Sonstiges“, die mehrere Ereignisse repräsentiert, ereigneten sich NSV am häufigsten beim Nähen (23%) und bei Blutabnahmen (13%), also an den Instrumenten, die in den meisten Fachkliniken auch am häufigsten verwendet wird. Nur 5% aller NSV wurden von den HCW als schwer bezeichnet. Ein ungenügendes Sicherheitsbewusstsein bei den Mitarbeitern zeigte sich zum einen dadurch, dass insgesamt bei fast einem Drittel (27,9%) der NSV auf das Tragen von Handschuhen verzichtet wurde. Dabei unterschieden sich die Kliniken untereinander signifikant, wobei in der Chirurgie und Anästhesie mit 85,7% bzw. 81,3% im Gegensatz zu der Pädiatrie mit 35,8%, am häufigsten Handschuhe getragen wurden. Auch waren sich zwar insgesamt 78,2% der HCW sicher über einen suffizienten Hepatitis-B-Impfschutz, wobei die Ärzte signifikant besser in Kenntnis darüber waren als das Pflegepersonal, jedoch wussten über ein Viertel (25,8) der Angestellten in der Pädiatrie nicht darüber Bescheid. Beim Arbeiten mit scharfen Gegenständen am Krankenbett nahmen nur 29,4% der Befragten einen Abwurfbehälter mit und über die Hälfte (50,4%) gaben an, keine NSV dem D-Arzt gemeldet zu haben. Das Pflegepersonal hatte signifikant häufiger gemeldet als die Ärzte. Ihr Verhalten nach einer NSV nicht geändert zu haben, gaben 53,1% der Betroffenen an. Insgesamt hätten 36,7% aller NSV durch Instrumente mit Sicherheitsvorkehrungen sicher vermieden werden können, in der Pädiatrie und der Gynäkologie sogar mehr als 80%.
Das humane Immundefizienz-Virus (HIV) benötigt für die Virus-Zellbindung spezifische Oberflächenrezeptoren auf den Wirtszellen (z. B. CD4, CXCR4, CCR5). Zurzeit basiert die Behandlung der chronisch persistierenden HIV-Erkrankung auf einer lebenslangen Chemotherapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, ART) bestehend beispielsweise aus einer Kombination von 2 Nukleosidanaloga und einem Protease-Inhibitor, die das Virus nicht eradiziert, sondern nur in seiner Vermehrung hemmt. Dies birgt jedoch die Gefahr der Entwicklung von Resistenzen gegenüber der medikamentösen Therapie. Zusätzlich wird eine Veränderung der HIV-Rezeptorspezifität unter der Behandlung mit Antagonisten des HIV-Rezeptors CCR5 befürchtet. Cytarabin (Ara-C) ist ein Zytostatikum, das in der Therapie von Leukämien eingesetzt wird. Als Nukleosidanalogon gehört es strukturell zur selben Wirkstoffklasse wie die in der HIV-Therapie eingesetzten Nukleosidanaloga, jedoch sind bisher keine antiretroviralen Eigenschaften für Ara-C beschrieben worden. Die T-lymphoide Zelllinie C8166 ist permissiv für HIV. Die Adaptation von C8166-Zellen an das Wachstum in Gegenwart von Ara-C (Zellinie C8166rAra-C5μM) resultierte in einer signifikanten Verringerung der Oberflächenexpression der HIV-Rezeptoren CD4 und CXCR4 und zu einer verringerten Permissivität gegenüber HIV. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob die Adaptation an Ara-C bei anderen T-lymphoiden Zelllinien ebenfalls zur Verringerung der Expression von CD4, und CXCR4 führt. Zusätzlich sollte untersucht werden, wie sich die Expression von CCR5 verhält. Es wurden die folgenden parentalen und an Ara-C adaptieten T-lymphoiden Zelllinien verwendet: H9, H9rAra-C600μM, MOLT4/8, MOLT4/8rAra-C100μM und MOLT4/8rAra-C200μM. Bei allen Ara-C resistenten Zelllinien kam es zu einer signifikant verringerten Expression von CD4 und CXCR4 auf mRNA und Proteinebene sowie zu einer signifikanten Erhöhung der CCR5-Expression. Im Gegensatz hierzu zeigten an AZT adaptierte H9-Zellen (H9rAZT3000μM) keine signifikante Veränderung in der Expression von CD4, CXCR4 oder CCR5 im Vergleich zu parentalen H9-Zellen. Die akute Behandlung der parentalen H9-Zellen mit niedrigen, untoxischen Ara-C Konzentrationen führte ebenfalls zu einem Anstieg der CCR5-Expression und zu einer Verminderung der CD4- und CXCR4-Expression. Zellzyklusmessungen ergaben, dass der Zellzyklus in mit untoxischen Ara-C-Konzentrationen behandelten H9-Zellen (Anstieg der Zellteilungsrate auf das 2-fache) und in allen an Ara-C adaptierten Zelllinien im Vergleich zu den unbehandelten bzw. parentalen Zellen stärker stimuliert war. Epigenetische Einflüsse könnten bei der veränderten Expression von CD4, CXCR4 und/oder CCR5 in Ara-C resistenten Zellen eine Rolle spielen. Dies erscheint jedoch unwahrscheinlich, da weder der DNA-Methylierungsinhibitor Aza-C noch der Histondeacetylase-Inhibitor SAHA die Expression von CD4, CXCR4 oder CCR5 beeinflussten. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob eine Kombination von Ara-C, das zu einer Verringerung der CXCR4- und CD4-Expression und zu einer Erhöhung der CCR5-Expression führt, mit CCR5-Inhibitoren eine therapeutische Option darstellt. Möglicherweise wirkt die Verwendung von Ara-C auch einem CCR5/CXCR4-Shift entgegen.
Ezrin gehört zur Gruppe der Actin-Zytoskelett-bindenden ERM-Proteine und ist in seiner Funktion für Leukozyten gut beschrieben, wo es in Zusammenhang mit der interund intrazellulären Induktion von Apoptose gebracht wurde. Im Kontext der Astrozytenbiologie ist seine Expression mit astrozytärer Aktivierung, der Malignität von Astrozytomen und der Apoptose von Neuronen bei HIV-Encephalitis assoziiert. Die vorliegende Studie untersucht die Expression von Ezrin in Astrozyten bei verschiedenen Demenzerkrankungen mit der Frage nach krankheitsspezifischen astrozytären Aktivierungsphänomenen und einem möglichen Zusammenhang mit neuronaler Apoptose. Hierzu wurden 51 Gehirne von Demenzpatienten und 17 Gehirne von Normalkontrollen des Neurologischen Instituts (Edinger Institut) der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main histopathologisch untersucht. An Schnitten von jeweils 4-6 in Paraffin eingebetteten Gehirnarealen pro Fall wurden eine modifizierte Silberimprägnationsfärbung nach Bielschowsky und immunhistochemische Färbeverfahren für Ezrin, GFAP, HLA-DR, hyperphosphoryliertes Tau-Protein und Ubiquitin angefertigt und semiquantitativ evaluiert. Zur Darstellung von apoptotischen DNA-Strangbrüchen wurde die TUNEL-Methode verwendet. Die hier untersuchte Stichprobe entspricht in Hinsicht auf die Verteilung verschiedener Demenztypen weitgehend der neueren Literatur: Die häufigste Demenzerkrankung war die Alzheimersche Erkrankung mit 84% (N=43), gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körperchen mit 35% (N=18), der vaskulären Demenz mit 18% (N=9) und der Frontal–Lobe-Dementia mit 6% (N=3). 47% der Fälle litten an einer Kombination von zwei Demenzerkrankungen. Die astrozytäre Ezrin-Expression zeigt keine signifikante Differenz zwischen verschiedenen Demenzformen. Dies trifft sowohl für singuläre Demenzerkrankungen als auch für Kombinationsdemenzerkrankungen zu. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant mit dem Schweregrad der Alzheimerschen Erkrankung, gemessen an der Dichte neuritischer Plaques in Anlehnung an die Klassifikation nach CERAD. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant positiv mit der Apoptose von Neuronen unabhängig vom Erkrankungstyp. Im Unterschied zur Ezrin-Immunoreaktivität, die nahezu ausschließlich bei Demenzfällen mit neuronaler Apoptose eine deutliche Erhöhung aufwies, zeigte sich die GFAP- und HLA-DR-Immunoreaktivität bei Demenzfällen generell im Vergleich zu Kontrollfällen deutlich erhöht. Zusammenfassend trägt die Untersuchung der astrozytären Ezrinexpression nicht zur Differentialdiagnose von Demenztypen bei, ist jedoch mit dem Schweregrad von Demenzerkrankungen korreliert. Ezrin fungiert offenbar als Indikator eines spezifischen astrozytären Aktivierungszustandes, der eine Assoziation mit schwerem Gewebeschaden in Form neuronaler Apoptose aufweist. Dieser Aktivierungszustand erwies sich in der vorliegenden Untersuchung als unabhängig vom Krankheitstyp, was für die These spricht, dass eurodegenerative Erkrankungen pathophysiologische Gemeinsamkeiten teilen könnten. Darüber hinaus weisen die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die Aktivierung von Astrozyten kein homogenes Phänomen darstellt, sondern in distinkten Formen assoziiert mit progressiver Gewebsschädigung des ZNS auftreten kann.
Knochenmarkszellen sowie zirkulierende endotheliale Progenitorzellen (EPC) beteiligen sich an der Neovaskularisation ischämischen Gewebes im Tiermodell und wurden nach Myokardinfarkt in ersten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Stromal cell derived factor-1 (SDF) ist der physiologische Ligand des CXCR4-Rezeptors, der auf hämatopoietischen Stammzellen sowie auf EPC exprimiert ist. Der CXCR4-Rezeptor ist entscheidend für das Homing von hämatopoietischen Stammzellen und für die unktionelle Aktivität von EPC. Eine Aktivierung des CXCR4-Rezeptors führt zur Phosphorylierung und Aktivierung der Janus Kinase 2 (JAK2), Phosphatidylinositol 3 (PI3)-Kinase sowie der Aktivierung fokaler Adhäsionsproteine, entscheidende Schritte für die SDF induzierte Migration von CXCR4+ Zellen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung sind funktionell eingeschränkt, jedoch sind die genauen Mechanismen dieser Einschränkung bislang nicht bekannt. Ziel dieser Arbeit war es die funktionelle Aktivität von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark (BM-MNC) von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen mit denen von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen zu vergleichen. Im Weiteren sollte die Phosphorylierung von JAK2 in BM-MNC dieser Mäuse sowie in EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung und gesunden Probanden untersucht werden. Die CXCR4-Expression auf der Oberfläche von BM-MNC von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen ist signifikant niedriger als die CXCR4-Expression auf BM-MNC von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen. BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen zeigten eine eingeschränkte funktionelle Kapazität die Perfusion im Hinterlaufischämiemodell der athymischen Nacktmaus nach Transplantation zu verbessern verglichen zu BM-MNC von CXCR4+/+ Mäusen. CXCR4+/- Mäuse zeigten eine signifikant erniedrigte Erholung nach Anlage einer Hinterlaufischämie verglichen zu CXCR4+/+ Mäusen. Die reduzierte Erholung der CXCR4+/- Mäuse konnte durch Transplantation von BM-MNC aus CXCR4+/+ Mäusen verbessert werden. Die JAK2-Phosphorylierung in BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen war signifikant niedriger als bei CXCR4+/+ Mäusen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) hatten eine niedrigere basale JAK2-Phosphorylierung verglichen zu EPC von gesunden Probanden und die JAK2- Phosphorylierung in EPC von Patienten mit KHK ließ sich weniger stark durch SDF stimulieren als in EPC von gesunden Probanden. Die vorliegende Arbeit unterstützt die Rolle des CXCR4-Rezeptors für die funktionelle Aktivität von Progenitorzellen in vivo. Sowohl die funktionell eingeschränkten BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen als auch EPC von Patienten mit KHK zeigen eine verringerte JAK2 Phosphorylierung verglichen zu CXCR4+/+ Zellen bzw. EPC von gesunden Probanden. Eine Aktivierung des SDF-CXCR4-Signaltransduktionsweges könnte therapeutisch eingesetzt werden um die funktionelle Aktivität der Zellen vor der klinischen Stammzelltransplantation zu verbessern.
Katheterinterventioneller Verschluss des persistierenden Foramen ovale mit neuem Okklusionssystem
(2009)
Der perkutane Katheterverschluss des persistierenden Foramen ovale ist mittlerweile zum Standardeingriff bei Patienten mit erlittener paradoxer Embolie geworden. Die derzeit zur Verfügung stehenden Verfahren zum PFO- Verschluss beruhen auf der Implantation eines Schirmchens in der Vorhofscheidewand und hinterlassen Fremdmaterial im rechten und linken Vorhof, woraus Komplikationen im Verlauf resultieren können. Das PFXVerschlusssystem dagegen ist ein neues nicht- implantierbares System. Das Okklusionssystem schweißt mithilfe monopolarer Hochfrequenzenergie das Septum primum und Septum secundum des PFOs zusammen und bewirkt somit den Verschluss des persistierenden Foramen ovale. Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Systems, angewandt bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke. Von April bis Oktober 2005 wurde bei 30 Patienten (w: 15, m: 15) mit einem diagnostizierten PFO und kryptogenem Schlaganfall oder peripherer arterieller Embolie ein kathetertechnischer Verschluss des Defektes mittels des neuen PFX- 15 Okklusionssystems vorgenommen. Das PFX- System besteht aus einem Katheter mit einer Metallelektrode an seinem distalen Ende und einem elastischen Gummisauger, der die Elektrode umfasst. Der Sauger führt die beiden Septa des PFO zusammen und hält sie während des Schweißvorgangs in Position. Zum Verschweißen des PFO wird monopolare Hochfrequenzenergie verwendet. Die Nullelektrode wird in Form eines Klebepflasters auf dem Rücken des Patienten angebracht. Bei 27 der 30 Patienten gelang eine korrekte Positionierung des PFX-15 Katheters (90%). Bei den restlichen 3 Patienten konnte in gleicher Sitzung erfolgreich ein implantierbares Okklusionssystem eingesetzt werden. Die durchschnittliche Eingriffszeit von Punktion der Leistenvene bis zum Entfernen des Systems betrug 52± 26,4 min (27 bis 90 min). Die PFX- Katheter Zeit, definiert als die Zeit vom Einführen des Katheters in die Vena femoralis bis zur Entfernung des Systems aus der Vene, betrug im Mittel 26± 12,9 min (11 bis 55 min). Die mittlere Durchleuchtungszeit betrug 12± 7,2 min. Die primäre Verschlussrate direkt nach dem Eingriff, ermittelt durch ein Kontrastmittel-TEE, lag bei 60% (18 von 30 Patienten). Von den 27 Patienten, bei denen eine Energieapplikation stattfand, konnten 16 PFOs (59,3%) erfolgreich verschlossen werden. Von den Patienten, die einen implantierbaren Schirm erhielten, wies ein Patient direkt nach dem Eingriff noch einen Restshunt auf. Die durchschnittliche Dauer des stationären Aufenthalts zum PFO- Verschluss betrug in der Gesamtgruppe 25,7± 11,4 Stunden. Die Patienten wurden im Mittel 5,8 Monate nachbeobachtet. 9 der 14 Patienten, deren PFO durch den ersten Eingriff nicht verschlossen werden konnte, gaben ihr Einverständnis für einen erneuten Eingriff mit dem PFX- 15 Katheter. 2 der Patienten erhielten während des zweiten Eingriffs ein implantierbares Okklusionssystem, nachdem die erneute Energieapplikation nicht zu einem Verschluss des PFO führte. 6 der restlichen 7 Patienten wiesen zum Zeitpunkt der 30 Tage- Nachuntersuchung keinen Restshunt mehr auf. Nimmt man die Erst- und Zweiteingriffe zusammen, fand in 36 Eingriffen eine Energieapplikation statt. Die sekundäre Verschlussrate, das heißt der erfolgreiche PFOVerschluss durch den Erst- oder Zweiteingriff, lag bei 63% (19 von 30). Alle 30 Patienten (100%) waren während der Nachuntersuchungszeit frei von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Es traten keine mit dem PFXVerschlusssystem oder dem PFO in Zusammenhang stehende Komplikationen auf. Eine an der Punktionsstelle entstandene arterio- venöse Fistel führte zu einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Andere Komplikationen waren ein Leistenhämatom, eine Infektion der Einstichstelle, eine transiente ST- Hebung, 2 transiente supraventrikuläre Bigemini und eine gastrointestinale Blutung, die auf die Einnahme von ASS zurückzuführen war, welches daraufhin abgesetzt wurde. Außerdem erlitt ein Patient, dessen PFO nach dem Eingriff noch einen großen Restshunt aufwies eine TIA. Keines der Ereignisse führte zu Folgeschäden für die Patienten. Die Arbeit zeigt, dass der PFO- Verschluss ohne Implantation eines permanenten Systems technisch möglich ist. Die primären und sekundären Verschlussraten lagen zwar unter denen von implantierbaren Verschlusssystemen, potentielle Vorteile liegen aber in der Tatsache, das kein Fremdmaterail im Körper verbleibt und somit Komplikationen wie Device assoziierte Thrombusformationen oder Device- Brüche nicht vorkommen und möglicherweise auch Vorhofflimmern weniger häufig auftritt. Die bedeutendsten periinterventionellen Komplikationen waren nicht mit dem PFXKatheter selbst oder der Energieapplikation assoziiert, sondern mit der Notwendigkeit der Verwendung einer 16 French Schleuse. Im Großen und Ganzen waren die Komplikationen vergleichbar mit denen anderer großer Studien über implantierbare Verschlusssysteme. Sobald die primären Verschlussraten durch technische Modifikationen verbessert wurden, werden randomisierte Studien folgen, die das Okklusionssystem mit implantierbaren Systemen vergleichen werden.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren spielen eine kritische Rolle in der Blutstammzellhomöostase und bei hämatopoietischem Stress. Ein Teil dieser GPCR-Signale wird durch den Chemokinrezeptor CXCR4 vermittelt; welche weiteren GPCRs beteiligt sind, ist hingegen unklar. Auf reifen hämatopoietischen Zellen wurden Expression und Funktion von Mitgliedern einer GPCR-Familie, den Cannabinoid-Rezeptoren, nachgewiesen. Zur initialen Prüfung der Hypothese, dass die Rezeptorfamilie auch für die Funktion unreifer hämatopoietischer Zellen eine Rolle spielen könnte, untersuchten wir in murinen primitiven hämatopoietischen Zellen die Expression von Cannabinoid-Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene. Zusätzlich wurde die Genexpression von Cannabinoid-Rezeptoren in weiteren murinen Geweben analysiert. Das vorbeschriebene organspezifische Expressionsmuster der Cannabinoid-Rezeptoren wurde weitgehend bestätigt. Für angereicherte Fraktionen primitiver hämatopoietischer Zellen wurde Expression von CB2 und CNRIP1 mRNA sowie die relativ homogene Expression von CB2 Protein nachgewiesen. Die Bedeutung dieses Rezeptors für homöostatische und Stress-Hämatopoiese wird derzeit in weiterführenden Experimenten untersucht.
Thalassämia major und Sichelzellanämie sind hereditäre Erkrankungen, die zu der Gruppe der quantitativen bzw. qualitativen Hämoglobinsynthesestörungen gehören und in unterschiedlichem Maße mit einer chronischen Anämie einhergehen. Dabei besteht die Therapie der Anämie in regelmäßigen Bluttransfusionen. Im Falle der Thalassämia major sind regelmäßige Bluttransfusionen alle 2-4 Wochen notwendig. Dabei übersteigt die damit zugeführte Eisenmenge bei weitem die Eisenausscheidungskapazität des Körpers, die limitiert und passiver Natur ist. Es kann dadurch zur Eisenüberladung des Körpers mit Erschöpfung der Eisenbindungskapazität und Nachweisbarkeit von freiem Eisen kommen. Freies Eisen generiert über die Fenton-Reaktion freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies, die ihrerseits in der Lage sind, biologische Moleküle sowie Zellstrukturen zu schädigen. Der Organismus verfügt über Mechanismen um diese Schäden zu verhindern bzw. den Ausmaß der Schäden zu begrenzen, die als antioxidativen Abwehrmechanismen bezeichnet werden. In dieser vorliegenden Arbeit wurden Blutproben von 22 Patienten mit ß-Thalassämia major und 16 Patienten mit Sichelzellanämie Patienten untersucht. Bei ihnen wurde das Vorliegen der pathologischen Modellsituation einer Eisenüberladung angenommen. Als Kontrollgruppe wurden 16 phänotypisch gesunde Geschwister der beiden Patientenkollektive herangezogen. Hauptziele dieser Arbeit war, die Bleomycin-Methode im Stoffwechsellabor des Zentrums für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität zu etablieren und dabei die folgenden Fragen zu klären: 1. Entsteht freies Eisen bei polytransfundierten Patienten? 2. Ist die Bleomycin-Assay zur Bestimmung des freien Eisens geeignet? 3. Welche Zusammenhänge bestehen zwischen den Parametern des Eisenstoffwechsels und können diese zur Abschätzung des freien Eisens genutzt werden? Freies Eisen entsteht dann, wenn die Eisenbindungskapazität des Transferrins überschritten wird. Bei gesunden Menschen liegt eine Transferrinsättigung im Durchschnitt bei unter 30%. Es ist also eine wertvolle Reserve vorhanden, um effektiv die Enstehung des freien Eisens zu verhindern. Bei bestimmten pathologischen Situationen, wie sie auch bei polytransfundierten Patienten bei Thalassämie vorliegen, wird dem Körper massiv Eisen zugeführt. Wir konnten bei 18 von 22 Patienten in der Thalassämiegruppe freies Eisen nachweisen. Der Median der freien Eisenkonzentration lag bei 1,25 μmol/l bei einer Spannbreite von 5,3μmol/l. In der Sichelzellanämiegruppe konnte nur bei einem Patienten freies Eisen nachgewiesen werden. Dieser hatte ebenfalls häufig Bluttransfusionen erhalten. Zur Messung des freien Eisens wurde die Bleomycin Methode nach Gutteridge et al angewandt. Es ist eine nasschemische Methode (Messung erfolgt via Spektroskopie) und erfordert keinen hohen technischen Aufwand. Da bei der Bestimmung des freien Eisens im mikromolaren Bereich geschieht, ist das Hauptproblem die Kontamination der Reagenzien durch das ubiquitär vorkommende Eisen. Durch höchste Sorgfalt und genaues Arbeiten im staubfreien Milieu und Behandlung der Reagenzien mit einem geeigneten Eisenkomplexbildner, wie z.B. Chelex100®, ist dieses Problem beherrschbar. Dennoch erfordert die Methode einen enormen Zeitaufwand, weshalb nach Parametern gesucht wurde, die zur Abschätzung oder zur Vorselektion der geeigneten Blutproben zur Bestimmung des freien Eisens herangezogen werden können. Wie oben schon erwähnt, hatten 18 von 22 Thalassämiepatienten freies Eisen im Blut. Davon hatten 15 eine Transferrinsättigung über 100% und 2 knapp unter 100%. Lediglich ein Patient, bei dem aber auch nur freies Eisen von 0,05 μmol/l gemessen wurde, hatte eine Transferrinsättigung deutlich unter 100%. Ein Patient aus der Sichelzellanämiegruppe, bei dem auch freies Eisen gemessen wurde, hatte ebenfalls eine Transferrinsättigung über 100%. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine hoch signifikante positive Korrelation zwischen dem freien Eisen und der Transferrinsättigung festegestellt wurde (r = 0,63, p = 0,002). 95% der Patienten, die freies Eisen im Blut hatten, wiesen auch Transferrinsättigungswerte über bzw. knapp unter 100% auf. Es besteht auch ein statistisch signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Serumeisenkonzentration und freiem Eisen. Alle Patienten mit freiem Eisen im Blut hatten Serumeisenwerte über 170 μg/dl. Damit konnte die Arbeitshypothese bestätigt werden, dass es bei polytransfundierten Thalassämiepatienten zu einer Eisenüberladung mit in der Folge entstehendem freiem Eisen kommt; bekannterweise induziert zweiwertiges Eisen die Fenton-Reaktion bzw. Haber-Weiss-Reaktion und damit oxidativen Stress. Bei Sichelzellanämiepatienten , die keine regelmäßigen Hochregimebluttransfusionen erhalten, die ebenso, wie in der Literatur beschrieben, oxidativem Stress ausgesetzt sind, müssen auch andere Pathomechanismen angenommen werden.
Benzodiazepine stehen in den Medikamentenmissbrauchslisten an erster Stelle und sind deswegen auch von Interesse in der Kriminalistik. Grundlage der vorliegenden Arbeit war die Analyse sämtlicher Benzodiazepin-Fälle, die in den Jahren 1998 bis 2003 im Institut für Forensische Toxikologie, Zentrum der Rechtsmedizin der Johann Wolfgang Goethe Universität in Frankfurt am Main untersucht wurden. Zur Auswertung kamen insgesamt 2695 Fälle, wobei das Hauptaugenmerk auf die 410 Personen gelegt wurde, bei denen Flunitrazepam nachgewiesen werden konnte. Anhand der gesammelten Daten war es möglich, Flunitrazepam unter verschiedenen Gesichtspunkten zu betrachten: 1. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Gruppe der Benzodiazepine und kann man im Laufe der Jahre Änderungen im Konsummuster feststellen? 2. Wie ist die Geschlechtsverteilung? 3. Gibt es im Untersuchungszeitraum monokausale Flunitrazepam – Todesfälle? 4. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Diazepam Unterschiede im Beigebrauch feststellen? 5. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Benzodiazepinen-Gesamt Unterschiede in der Deliktart feststellen? 6. Gibt es einen Zusammenhang zwischen Konzentration und Deliktart? 7. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Drogenszene? Die Auswertung der Daten erbrachte folgende Resultate: 1. Der Pharmakonzern Hofmann La-Roche führte an seinem Produkt Rohypnol® einige Veränderungen durch, um den zunehmenden Missbrauch zu verhindern. 1994 wurde die Darreichungsform von 2 mg auf 1 mg reduziert und 1998 wurde der Farbstoff Indigocarmin hinzugefügt. Von Interesse bei der Analyse der Daten war, ob sich diese Änderungen auf den Konsum von Flunitrazepam auswirkten. Aus diesem Grund wurde zusätzlich noch eine Auswertung über die Benzodiazepinverteilung der Jahre 1993 bis 1997, in denen insgesamt 1630 Benzodiazepin-Fälle registriert wurden, durchgeführt. Bei der Analyse der Benzodiazepinverteilung konnte in den Jahren 1993 bis 1997 und 1998 bis 2003 ein ständiger Zuwachs der Gesamtbenzodiazepin-Fälle festgestellt werden. Dieser Zuwachs ist auf den Anstieg der Untersuchungszahlen im Institut zurückzuführen. Jedoch ließen sich bei den Flunitrazepam-Fällen, gerade in den Jahren 1994 und 1998, Abweichungen im Konsumverlauf feststellen, welche auf die Veränderungen des Pharmakonzerns zurückzuführen sein könnten. Bei den Fragebögen, die mit 15 Schwerstabhängigen aus der Frankfurter Drogenszene durchgeführt wurden, kam es zu folgenden Ergebnissen: nach 1994 wurde der Konsum erhöht, nach 1998 gab es bei den meisten entweder gar keine Veränderung oder die Tabletten wurden anfangs vermehrt oral konsumiert. 2. Aufgrund der Kriminalitätsrate mit überwiegend männlicher Beteiligung lag der Frauenanteil der erfassten Personen bei nur etwa 1/5 (Benzodiazepine-Gesamt: 21,8%, Flunitrazepam: 15,9%). 3. Während des Untersuchungszeitraums konnten keine „reinen“ Flunitrazepam –Todesfälle festgestellt werden. 4. Im Vergleich der Cobefunde waren die Substanzen THC, Morphin, Codein und Methadon in der Diazepam-Gruppe häufiger anzutreffen als in der Flunitrazepam-Gruppe. Lediglich Kokain wurde in der Flunitrazepam-Gruppe vermehrt konsumiert. 5. Als führende Deliktart konnten in der Flunitrazepam-Gruppe die Eigentumsdelikte ermittelt werden. In der Benzodiazepin-Gruppe kam es am häufigsten zu Verkehrsdelikten. 6. Die höchsten Flunitrazepam - Konzentrationen im Blut wurden ebenfalls bei den Eigentumsdelikten gefunden. 7. Aufgrund seiner stärkeren euphorisierenden und hypnotischen Wirksamkeit steht Flunitrazepam in der Frankfurter Drogenszene an erster Stelle unter den Benzodiazepinen. Das Erleben eines Rauschzustandes als Euphorie, als ein unendliches und allumfassendes Glücksgefühl, ist ein - vorrangig bei uns Menschen - bestehendes Phänomen. Den Drang dieses Gefühl zu erleben und beizubehalten gab es seit jeher und wird es auch immer geben werden. Übermäßiges Verlangen und das Nachgeben dieses Impulses führen zu Abhängigkeit und Sucht. Die aus diesem Zustand resultierenden sozialen Auswirkungen äußern sich in Dissozialität und Kriminalität. „Ein süchtig gewordener hat nur eine fixe Idee: das Gift! Seine Sucht treibt ihn zur Unehrlichkeit und zu Verbrechen“ (Georg Siegmund, 1962). Sucht und Abhängigkeit sind Tatsachen die sich nicht verleugnen lassen. Um den Missbrauch eines Medikamentes verhindern zu können, genügt es nicht, nur seine Form zu verändern, es bedarf vielmehr einer umfangreicheren Aufklärung und einer generell bewussteren Umgangsweise mit potentiell suchterzeugenden Substanzen.
Vorarbeiten hatten eine Interaktion zwischen KCNQ1 und KCNH2 gezeigt. Die vorliegende Arbeit zielte darauf, den Mechanismus der Interaktion mittels elektrophysiologischer und pharmakologischer Methoden zu ermitteln. Die in dieser Arbeit vorgelegten Resultate schließen eine Bildung von Hetero-Tetrameren zwischen KCNH2 und KCNQ1 α-Untereinheiten weitgehend aus. Der Effekt von KCNQ1 auf KCNH2 vermittelte Ionenströme scheint mehr als nur eine Addition von KCNQ1 Strom darzustellen. Diese Ergebnisse könnten Relevanz für physiologische und pathologische Zustände aufweisen.
Einleitung: Aufgrund von steigendem internationalen Reiseverkehr werden tropentypische Erkrankungen wie Malaria auch nach Deutschland importiert. Dadurch gewinnen Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria zunehmend an Bedeutung. Wir untersuchten, wie eine medikamentöse Malariaprophylaxe bei Reisen in Malariahochrisikogebiete (WHO Zone- C) von den Reisenden tatsächlich vertragen wurde, um Informationen über die Häufigkeiten und Gründe für prophylaxeassoziierte Nebenwirkungen zu erhalten und somit eine Verbesserung der Beratungen zu ermöglichen. Methoden: Mefloquin (Lariam®), Doxycyclin (Doxycyclin®), Chloroquin+Proguanil (Resochin®+Paludrine®) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone®) wurden bei Reisenden im Alter von 18-80 Jahren (Durchschnittsalter 40 Jahre) zur Prophylaxe eingesetzt. Die Reisenden wurden im Zeitraum Mai 2001 bis September 2004 in der Impfambulanz des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt am Main beraten und retrospektiv mittels eines Fragenbogens zur individuellen Verträglichkeit befragt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 850 Fragebögen ausgegeben, 483 konnten ausgewertet werden. Unter den Teilnehmern waren 248 (51,35%) weibliche und 215 (44,51%) männliche Teilnehmer. Lariam® erhielten 228 (47,20%) Teilnehmer, Malarone® 194 Personen (40,17%) Resochin®+Paludrine® verwendeten 32 (6,63%) Reisende, Doxycyclin® 29 Personen (6,00%). Die Anwender von Resochin®+Paludrine® hatten den geringsten Anteil an Nebenwirkungen (21,88 %), die Anwender von Doxycyclin® den höchsten Anteil (48,28%). Bei den Anwendern von Malarone® oder Lariam®, gaben 23,20% bzw. 37,28% Teilnehmer Nebenwirkungen an. Die höchste Compliance zeigten die Reisenden, die Malarone® (87,63%) einnahmen, die niedrigste Compliance die Anwender von Resochin®+Paludrine® (56,25%). Die Compliance unter Lariam® und Doxycylin® betrug 78,07% bzw 68,96%. Der Nebenwirkungsanteil war unter den weiblichen Reisenden (71,11%) gegenüber den männlichen Reisenden (26,67%) nur in der Gruppe, die Malarone® einnahm, erhöht. Die Mehrzahl aller Teilnehmer (n=320) nahm die Prophylaxe zu den Mahlzeiten ein. In allen Prophylaxegruppen war der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme (n=128) geringer mit Ausnahme der Untergruppe der männlichen Probanden, die Malarone® einnahmen. Hier lag der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenabhängiger Einnahme bei 14,29%, bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme bei 25%. Die Mehrheit der Teilnehmer nahm während der Einnahme der Prophylaxe Alkohol zu sich (n=361), dabei gaben die Anwender von Lariam® (36,97%) und Doxycyclin® (38,10%) seltener Nebenwirkungen an. Bei den alkoholabstinenten Teilnehmern (n=90) lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 40,82% und bei Doxycyclin® bei 66,67%. Bei Resochin®+Paludrine® fand sich kein Unterschied, bei Malarone® waren die Nebenwirkungen bei den alkoholabstinenten Teilnehmern geringer. Bei den weiblichen Teilnehmerinnen zeigte sich, dass die Teilnehmerinnen der Lariam® (36,59%) der Doxycyclin® (50,0%) und der Resochin®+Paludrine® (16,67%) Gruppe, die während der Einnahmezeit der Prophylaxe Alkohol zu sich genommen hatten, seltener Nebenwirkungen hatten. Bei Malarone® konnte kein bedeutender Abfall der Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet werden (32,50% gegenüber 31,25%). Bei den alkoholabstinenten Teilnehmerinnen lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 45,83%, bei Resochin®+Paludrine® bei 50% und bei Doxycyclin® bei 75%. In der Doxycyclin®-Gruppe war der Anteil an Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöht (77,75%), die das Auftreten von Nebenwirkungen vorab befürchtet hatten. Dies konnte in den anderen Prophylaxegruppen nicht beobachtet werden. In der Lariam®-Gruppe traten gastrointestinale Symptome, neurologisch-psychiatrische Nebenwirkungen (34,62%) sowie Beschwerden des Herz-Kreislaufsystemes (8,65%) auf. Die Anwender von Malarone® gaben gastrointestinale (35,71%) und neurologisch-psychiatrische Beschwerden (18,37%) sowie Kreislaufstörungen, ohne kardiale Symptome, an. Bei den Reisenden, die Resochin® +Paludrine® oder Doxycyclin® verwendeten, traten überwiegend gastrointestinale Beschwerden (28,57% bzw. 48%) auf. Neurologisch-psychiatrischen Symptome oder Beschwerden des Herzkreislaufsystemes wurden nicht genannt. Unter den Teilnehmern, die über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet hatten, war der Anteil an weiblichen und männlichen Reisenden gleich. Insgesamt 16 Teilnehmer (3,29%), aus allen Prophylaxegruppen, erkrankten an Malaria. Reiseziel war stets das tropische Afrika. Bei den Anwendern von Lariam® traten sechs Erkrankungen (2,63%) auf, dabei wurden von vier Teilnehmern hatten die Prophylaxe korrekt duchgeführt. In den Gruppen mit Malarone®- oder Doxycyclin®-Prophylaxe berichtete jeweils ein Teilnehmer (0,51% bzw. 3,45%) bei korrekter Prophylaxe über eine Malariaerkrankung. Bei den Reisenden, die Resochin+Paludrine® verwendet hatten, traten in zwei Fällen (6,25%) Malariaerkrankungen auf. Ein Reisender hatte die Prophylaxe korrekt durchgeführt. Diskussion: Bei Reisen in Malariahochrisikogebiete, mit einer Aufenthaltsdauer von mindestens fünf Tagen, sind eine Expositions- und Chemoprophylaxe empfehlenswert. 31,47% unserer Probanden gaben Nebenwirkungen an, 2,07% der Teilnehmer erkrankten an Malaria. Die Auswahl der Chemoprophylaxe muss unter Berücksichtigung der individuellen Kontraindikationen sowie der jeweils vorherrschenden Resistenzsituationen in den Malariaendemiegebieten erfolgen. Wichtig ist dabei eine umfassende Information der Reisenden um die Akzeptanz zu steigern und die Eigenverantwortung zu stärken.
Die Behandlungsoptionen für Tumorerkrankungen haben sich in den letzten Jahren stetig weiter entwickelt und verbessert und dadurch teilweise zu einer längeren Überlebenszeit der Betroffenen geführt. Dennoch bleiben viele Erkrankte weiterhin ungeheilt. Diese Patienten benötigen eine palliative Behandlung, die vor allem ihre Lebensqualität in der verbleibenden Lebenszeit verbessert und ihnen - soweit realisierbar - ein Sterben zu Hause ermöglicht. In der hier vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv 360 Akten von Patienten, die in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz der Universitätsklinik behandelt wurden und die im Zeitraum von 1992-1998 verstarben, auf ihren Sterbeort und auf Faktoren, die einen Einfluss auf ein Versterben im häuslichen Umfeld möglich gemacht hatten, untersucht. Die überwiegende Anzahl der Patienten litt an Dickdarmtumoren (55%) und hepatozellulären Karzinomen (24,2%). 62,2% der Patienten waren Männer und 37,8% Frauen. Das Alter der Patienten lag im Mittel bei 61,7 Jahren. Die Betreuungszeit in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz betrug im Mittel 12,5 Monate. Bei 82,5% der Patienten lagen Metastasen vor, 80% erhielten eine Chemotherapie an der Universitätsklinik Frankfurt. Der überwiegende Anteil der Patienten verstarb zu Hause (47,5%). 41,9% der Patienten verstarben in einer Klinik (weniger als für diese Zeit im Bundesmittel mit 47,1%), 4,4% in einem Hospiz oder Pflegeheim und bei 6,1% konnte der Sterbeort nicht aufgeklärt werden. An Faktoren, die einen Einfluss auf die Möglichkeit zu Hause zu versterben hatten, fanden sich: die familiäre Einbindung, die Schwere der Symptomlast und die Einbeziehung von Angehörigen. Es konnten deutliche Hinweise festgestellt werden, dass Überlastungssituationen von Angehörigen eine ambulante Betreuung deutlich erschwerten und z. B. zu überstürzten Klinikeinweisungen führen konnten. Patienten, die zu Hause verstarben, mussten nach Ende der Chemotherapie seltener stationäre Behandlungen in Anspruch nehmen (12,9%), bei den in einer Klinik Verstorbenen waren es 51,7%. Bei den zu Hause Verstorbenen standen Operationsindikationen und abdominelle Symptome im Vordergrund. Bei den in einer Klinik Verstorbenen fanden sich mehr Faktoren, die in einem Progress der Erkrankung begründet waren und in ambulant schwerer zu beherrschenden Symptomen wie Atemnot, Infektionen, Fieber und Bewusstseinsveränderungen. Nur in dieser Gruppe fanden sich Einweisungen im präfinalen Zustand, am ehesten bei unzureichender Versorgungslage. Pflegebedürftigkeit im Sinne einer bewilligten Pflegestufe fand sich bei 13,6% der zu Hause Verstorbenen und nur bei 2,5% der in einer Klinik Verstorbenen. Der Zeitraum zwischen Eintreten von Pflegebedürftigkeit und dem Versterben betrug in der Subgruppe zu Hause im Mittel 1,6 Monate, in der Subgruppe Klinik nur 0,5 Monate, so dass in der letzteren Gruppe kaum Handlungsspielräume für die Organisation einer angemessenen Betreuung bestanden. Bei 39,8% der zu Hause Verstorbenen wurden Angehörigengespräche geführt, teilweise auch tägliche Telefonate, bei den in einer Klinik Verstorbenen war dies nur zu 27,8% der Fall. Nur 5 Patienten aus dem Gesamtkollektiv, die zur Subgruppe „zu Hause“ gehören, wirkten lebensfroh und aktiv. Bei den meisten Patienten fanden sich Hinweise auf psychische Belastungen, am häufigsten in Form von depressiven Verstimmungen, gefolgt von Ängsten. Auch die Angehörigen wirkten sehr belastet, teilweise überfordert. Bei vielen Angehörigen zeigte sich im Zusammenhang mit Telefonaten im Rahmen der Recherche für diese Arbeit ein deutlicher Gesprächsbedarf noch Jahre nach dem Verlust und es fanden sich Anzeichen auf fortbestehende Trauer. Eine hohe Verfügbarkeit von Ärzten in Kontakten zu Patienten, Angehörigen und weiteren an der Behandlung beteiligten Gruppen kann wesentlich dazu beitragen, dass Patienten zu Hause versterben können. Herausforderungen für die weitere palliativmedizinische Entwicklung liegen insbesondere in den Bereichen Verbesserung der Lebensqualität, Symptomkontrolle, Einbeziehung der Angehörigen und kommunikative Kompetenzen. Es gilt psychische Belastungen bei den Patienten und ihren Angehörigen zu erkennen und frühzeitig z. B. psychotherapeutisch zu behandeln. Der Bedarf, Angehörige über den Tod des Betroffenen hinaus zu begleiten, ist bei weitem noch nicht gedeckt. Handlungsnotwendigkeit besteht auch darin, Formalia z. B. für die Anerkennung einer Pflegestufe an den sehr variablen Krankheitsverlauf von Krebskranken anzupassen, um frühzeitig Handlungsspielräume für alle Beteiligten zu schaffen. Die demographische Entwicklung mit einem Überwiegen an älteren, erfahrungsgemäß multimorbiden Menschen, bedeutet eine große gesellschaftliche und palliativmedizinische Herausforderung, um flächendeckend tragfähige soziale Netzwerke und palliativmedizinische Versorgungsmöglichkeiten zur Verfügung zu haben.
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde der Zusammenhang zwischen Knochenstoffwechsel und Frakturrate von Nierentransplantierten Patienten untersucht. Aus einem Patientenkollektiv von 1600 Patienten des Kuratoriums für Dialyse und Nierentransplantation Frankfurt am Main wurden 122 Patienten ausgewählt, die nach Dialyse und anschließender Nierentransplantation sich einer Knochendichtemessung unterzogen haben. Stattgefundene pathologisch zu wertende Frakturen wurden in Zusammenhang mit epidemiologischen Faktoren, Medikamenteneinnahme und Blutparametern gesetzt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 13, wobei ein p< 0,05 als statistisch signifikant gewertet wurde. Die Daten wurden auf bis zu fünfzehn Jahre nach Transplantation untersucht, als Untersuchungszeitpunkt möglicher Zusammenhänge verschiedener Parameter untereinander wurde der Zeitpunkt zwei Jahre post Tx gewählt, da hier die Datenlage am besten war. Betrachtet man das untersuchte Patientengut, so sind trotz teilweise langer Dialysezeit, Immunsuppression und eingeschränkter Lebensweise die meisten Blutparameter weniger pathologisch als erwartet bzw. im Rahmen der eingeschränkten Nierenleistung erklärlich. Beachtenswert ist das Parathormon: die signifikant positive Korrelation mit der Alkal. Phosphatase ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass gerade in den ersten 24 Monaten nach Transplantation der Einfluß auf den Knochenstoffwechsel massiv zu sein scheint. Im Laufe der Zeit findet allerdings eine Entkoppelung statt, sodass ein weiterhin hoher Parathormonwert nicht mehr gleichbedeutend für einen starken Knochenkatabolismus ist. Die Knochendichte ist im Verhältnis zu gesunden Dreißigjährigen vermindert, aber im Vergleich zu Gleichaltrigen nur diskret reduziert. Eine Knochendichtemessung kann hinweisend auf eine Osteoporose sein, läßt aber nicht eine schlechte, frakturgefährdete Knochenqualität bei mäßiger bis guter Dichte erkennen. Zwischen Knochendichte und Frakturen fanden wir keine signifikante Korrelation, und somit gewinnt wieder die Klinik der Patienten an Gewicht: Knochenschmerzen, stattgefundene pathologische Frakturen ohne adäquates Trauma, Minderung der Körpergröße weit über die 97. Perzentile hinaus etc. scheinen weitaus bedeutungsvoller und folglich eine Indikation für eine medikamentöse knochenprotektive Therapie zu sein. Doch wie funktioniert eine solche Therapie? Calcium und Vitamin D3 verbessern bei geringen Nebenwirkungen, Medikamenten-Interaktionen und Kosten zwar nachweislich die Dichtewerte, allerdings nicht evident die Frakturrate. Die hier verabreichten Dosen könnten allerdings deutlich zu niedrig sein, neuere Studien zeigen jedenfalls Optimierungsmöglichkeiten im Sinne einer positiven Beziehung zwischen Dosis und sinkender Frakturrate auf. Anders sieht es mit den Bisphosphonaten aus, bei denen zukünftig nochmals das Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis in prospektiven Studien eruiert werden sollte. Es gilt als bewiesen, betrachtet man die BMD als quantitativen Erfolgsparameter, dass diese effizient bezüglich der Behandlung einer Steroid-induzierten Osteoporose sind, allerdings stehen die Nachfolger anderer Wirkungsgruppen schon parat, gekoppelt an ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Eine rein protektive Dosis an Risikopatienten zum Zwecke einer niedrigen BMD, die allerdings nicht zwangsläufig ein damit verbundenes Frakturrisiko beinhaltet, ist fraglich. Die Glukokortikoide wirken interindividuell stark unterschiedlich, können allerdings bereits in sehr geringen Mengen knochenschädigend sein (tägliches Prednisolonäquivalent von 2,5mg). Hier scheint also die Dauer der Gabe im Verhältnis zur Gesamtdosis deutlich einflussreicher zu sein. Tatsache ist, dass wir keine Korrelation der Glukokortikoidgabe mit der BMD, der Frakturrate oder des PTH nachweisen konnten. Dennoch könnte ein Verzicht dieser und somit der Bisphosphonate bei entsprechender Alternative eine Gewinn-Situation für den Patienten darstellen. Die zur Einsparung verwendeten Immunsuppressiva gelten als ein weiterer Unsicherheitsfaktor, da kaum verwertbare Studien am Menschen bezüglich deren Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel existieren. Aus Gründen des häufigen Therapieregime-Wechsels ließen sich keine Daten erheben. Beachtlich ist die signifikante Korrelation des Serum-Eiweiß/Albumin-Spiegels bezüglich der Frakturen. Ein niedriger Wert hängt offensichtlich mit einer erhöhten Frakturzahl zusammen, was ernährungsphysiologische sowie endokrinologische Einflüsse stärker unterstreichen könnte. . Eine bessere Ernährung und die Vermeidung von Eiweißverlusten könnten langfristig hilfreich sein, ebenso wie die konsequente Therapie des Hyperparathyreoidismus v.a. in den ersten Monaten nach Transplantation mit (höheren) Vitamin-D- sowie gegebenenfalls Cinacalcet-Applikationen. Der Zeitpunkt einer medikamentösen knochenprotektiven Therapie scheint wichtiger als die Gesamtdauer zu sein, wobei Arzt und Patient stets die Multikausalität des bis heute noch nicht vollständig verstandenen Krankheitsbildes bedenken sollten.
Konuskronen verankerter Zahnersatz hat sich seit mehreren Jahrzehnten als hervorragende Therapieform zur Versorgung des reduzierten Restgebisses bewährt und verbindet zahlreiche Vorteile des festsitzenden mit denjenigen des herausnehmbaren Zahnersatzes. Vor dem Hintergrund einer steigenden Relevanz ästhetischer Versorgungen sowie einer größer werdenden Ablehnung der Patienten hinsichtlich der Verwendung metallischer Werkstoffe, gewann das Ziel, auch kombiniert festsitzend-herausnehmbaren Zahnersatz metallfrei zu fertigen, zunehmend an Bedeutung. Ziel der vorliegenden prospektiven klinischen Studie war die Evaluation des klinischen Langzeitverhaltens von keramischen Primärkronen aus IPS Empress 2® kombiniert mit Sekundärkronen und Prothesengerüsten aus faserverstärktem Kunststoff (Vectris®) sowie die Untersuchung der Patientenzufriedenheit. Als Kontrollgruppe dienten keramische Primärkronen mit Sekundärkronen aus Galvanogold und metallischen Gerüsten. Dazu wurden 29 Patienten mit insgesamt 37 Konusprothesen auf 165 keramischen Primärkronen versorgt, 27 (73%) Prothesen entfielen auf die Kontrollgruppe und 10 (27%) Prothesen auf die Testgruppe. Eingebunden in ein Recall-System, wurden die Patienten in halbjährigen Abständen über einen Zeitraum von 5 Jahren nachuntersucht. Zur Evaluation der Patientenzufriedenheit erhielten die Studienteilnehmer jeweils vor Therapiebeginn, nach Fertigstellung der Konusprothesen und im einjährigen Abstand einen Fragebogen. Die Zeit unter Risiko betrug durchschnittlich 59 ± 22 Monate (min. 16, max. 96 Monate), Befragungen hinsichtlich der Patientenzufriedenheit wurden über 46 ± 18 Monate durchgeführt (min. 15, max. 66 Monate). Beide Gruppen zeigten eine vergleichbar hohe Reparaturanfälligkeit. 88,9% der Restaurationen in der Kontrollgruppe, sowie 90% der Restaurationen in der Testgruppe mussten mindestens einmal instand gesetzt werden (Mann-Whitney-U-Test, p = 0,121). Auch das Schadensrisiko der vollkeramischen Primärkronen zeigte keine statistischen Unterschiede (Testgruppe: 10,81%; Kontrollgruppe: 10,16%; exakter Fisher-Test, p > 0,05). Die Häufigkeit einer Neuanfertigung der Konusprothese war bei der Test-Gruppe (40%) höher als bei der Kontroll-Gruppe (14,8%), ein statistisch signifikanter Unterschied war zwischen beiden Gruppen nicht nachzuweisen (exakter Fisher-Test, p = 0,16). Die Erfolgsrate zeigte in Abhängigkeit der Zeit unter Risiko jedoch ab 2,5 Jahren schlechtere Werte bei metallfreien Prothesen als bei der Kontrollgruppe, nach etwa 5 Jahren nahm dieser Unterschied deutlich zu (Kontrollgruppe: 86%, Testgruppe: 24%) und unterschied sich statistisch signifikant (Log-Rank-Test, p=0,041). Bei drei der 128 Galvano-Matrizen kam es zu einer Beschädigung an den Sekundärstrukturen, bei 9 von 37 Matrizen aus glasfaserverstärktem Kunststoff trat ein Schaden auf. Dieser Unterschied war statistisch hochsignifikant und belegt, dass Vectris®-Mesostrukturen eher zum Versagen neigen als Galvano-Sekundärkronen (exakter Fisher-Test, p = 0,00008). Im Gegensatz zu den durchaus unterschiedlichen klinischen Ergebnissen und den unbefriedigend hohen Reparaturzahlen war die Patientenzufriedenheit mit den jeweiligen Studienprothesen für beide Gruppen vergleichbar gut. Zu keinem Zeitpunkt zeigte sich eine relevante Personenzahl in einer der Gruppen mit dem erhaltenen Zahnersatz unzufrieden. So war in der Testgruppe initial lediglich eine Person unzufrieden, änderte diese Einstellung jedoch im Rahmen der weiteren Kontrollen. Eine weitere Person war anfangs zufrieden, dann vorübergehend unzufrieden, um im Weiteren erneut ihre Zufriedenheit zu äußern. Für die Metallgruppe ergab sich lediglich in der letzten Nachkontrolle eine Person, die unzufrieden mit dem Zahnersatz war. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen waren somit zu keinem Zeitpunkt nachzuweisen (exakter Fisher-Test, alle p > 0,05). Die vorliegende Untersuchung bestätigt, dass sich die Verwendung keramischer Primärkronen in Doppelkronenrestaurationen prinzipiell bewährt und die Anforderungen an die gestellten Parameter wie Haftkraftstabilität, Biokompatibilität und Ästhetik erfüllt. Jedoch weist die Lithiumdisilikat-Glaskeramik IPS Empress 2® eine unzureichende Stabilität auf, für diesen Indikationsbereich sind daher ausschließlich hochfeste Zirkoniumdioxid-Keramiken zu empfehlen. Mit diesem Material ist ein wesentlich geringeres Reparaturrisiko zu erwarten. Als Matrizenwerkstoff zeigten galvanogeformte Sekundärkappen sehr gute klinische Ergebnisse. Die hohe Passungspräzision, welches durch die intraorale Fügung erreicht wird, gewährleistet eine ideale Lagerung des Zahnersatzes und reduziert kinetikbedingte Schäden auf ein Minimum. Das Ziel der Untersuchung, die dauerhafte klinische Bewährung metallfreier Konusprothesen aus dem Glasfaserverbundmaterial Vectris® nachzuweisen, konnte nicht erreicht werden. Die Ergebnisse dieser prospektiven klinischen Studie belegen eine Überlegenheit der metallischen Konusprothese. Somit bedarf die Realisation einer klinisch verlässlichen metallfreien Konusprothese noch erheblichen Forschungs- und Entwicklungsbedarf. Insbesondere die Substitution von galvanogeformten Feingoldmatrizen stellt eine große Herausforderung dar.
Ein neues kombiniertes pulse-wave Doppler- und M-Mode Ultraschallgerät zur semiinvasiven Messung des arteriellen Blutflusses (ABF) in der thorakalen Aorta descendens bei koronaren Revaskularisationseingriffen ohne Einsatz des kardiopulmonalen Bypass (off-pump coronary artery bypass grafting (OPCAB)) wurde untersucht und mit der Thermodilutionsmethode zur Bestimmung des cardiac output (CO) verglichen. Bei 45 Patienten, die sich einem OPCAB-Eingriff unterzogen, wurden ABF und CO gleichzeitig mittels des kombinierten Ultraschall-Dopplergerätes und der Thermodilutionsmethode bestimmt zu den folgenden fünf Messzeitpunkten: nach Anästhesieeinleitung (1), nach Sternotomie (2), nach Eröffnung des Perikards (3), nach Luxation des Herzens mittels eines speziellen Sperrersystems (4), nach Entfernen des Thoraxsperrers (5). Die Teilnehmer der Studie wurden in zwei Subgruppen unterteilt, entsprechend dem Typ des Thoraxsperrers, der eingesetzt wurde. Infolge einer Änderung des Operationsverfahrens wurden 15 Teilnehmer mittels des Octopus-Sperrers, 30 mittels des CTS-Sperrers revaskularisiert. Wir führten insgesamt 225 Messungen durch. Die Korrelationskoeffizienten und die linearen Regressionsgleichungen wurden berechnet. Alle Messungen und die Messwerte der Subgruppen getrennt wurden im Bland-Altman-Diagramm dargestellt. Der Korrelationskoeffizient für alleMesswerte war r = 0,66 (CO = 0,6508xABF+2,386) bzw. r = 0,66 (CO= 0,7499xABF+2,386) für dieOctopus-Sperrer Subgruppe und r = 0,65 (CO = 0,5583xABF+2,5281) für die CTS-Sperrer Subgruppe. Der Bias (Mittelwert der Differenzen) aller Messwerte betrug 0,8l/min (0,88l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 0,75l/min in der CTS-Sperrer Subgruppe) und die „limits of agreement“ (Mittelwert der Differenzen +-2SD)+-2,38l/min (2,07l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 2,52l/ min in der CTS-Sperrer Subgruppe). Demzufolge misst das Ultraschall-Dopplergerät den ABF während eines OPCAB-Eingriffes nicht mit ausreichender Genauigkeit. Weitere Untersuchungen in anderen klinischen Situationen sollten durchgeführt werden.
Mycophenolat-Mofetil (MMF) hemmt die Aktivität von Mikrogliazellen und verringert den exzitotoxischen neuronalen Schaden in organotypischen hippocampalen Schnittkulturen (OHSC). Der Tractus perforans ist die wichtigste neuronale afferente Verbindung zwischen entorhinalem Kortex (EC) und Gyrus dentatus (GD) im Hippocampus. Er besteht aus Axonen, deren Ursprungsneurone im EC liegen und die im GD terminieren. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von MMF auf den Erhalt dieser Projektion zu untersuchen. Methodisch wurde zu diesem Zweck die Fluoreszenzmarkierung des Tractus perforans in der organotypischen hippokampalen Schnittkultur (OHSC) etabliert. Die von uns angestrebte retrograde Färbemethode sollte entorhinale Neurone unter der Voraussetzung markieren, dass deren Axone (Tractus perforans) intakt waren. Ein guter neuronaler Erhalt sollte sich in einem entsprechend erhaltenen Tractus perforans und retrograd markierten entorhinalen Neuronen wiederspiegeln. OHSC aus 8 Tage alten Wistar Ratten wurden für 9 div (days in vitro) mit oder ohne MMF (100 mikro g/ml) kultiviert. Zunächst wurde methodisch die retrograde Markierung des Tractus perforans mit dem lipophilen Farbstoff DiI (1,1’-Dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindo-carbocyaninperchlorat) in der OHSC etabliert und mit dem hydrophilen Dextranamin Mini Ruby versucht. Die retrograde Markierung entorhinaler Neurone und die durchgängige Darstellung des Tractus perforans in der OHSC mit Mini Ruby gelang in unseren Versuchen nicht, während die Markierung mit DiI erfolgreich war. Nach der Fixierung wurde die retrograde Markierung des Tractus perforans durch das Platzieren eines DiI-Kristalles im GD eingeleitet. Die auf diese Weise mit DiI markierten entorhinalen Neurone wurden mit neuronenspezifischen Antikörpern gegen NeuN gegengefärbt und somit zweifelsfrei als Neurone identifiziert. An diesem Modell wurde der Einfluß von MMF auf die Zahl DiI/NeuN doppelmarkierter entorhinaler Neurone quantitativ ausgewertet. Die quantitative Analyse erfolgte an Bildern, die mit einem konfokalen Laser Scanning Mikroskop gewonnen wurden. Die quantitative Auswertung retrograd mit DiI markierter OHSC zeigte, dass die Anzahl der DiI-NeuN doppelmarkierten entorhinalen Neurone in den MMF behandelten OHSC 19fach höher war als in den unbehandelten OHSC (p<0,05). Unsere Ergebnisse zeigen, dass MMF den Erhalt ganzer neuronaler Fasertrakte und Projektionen in der OHSC verbessert. Vor dem Hintergrund vorhandener Arbeiten, die auf neuroprotektive Effekte der MMF deuten, scheint MMF ein aussichtsreicher Kandidat für die Reduzierung des Sekundärschadens im Rahmen von Verletzungen des zentralen Nervensystems zu sein.
Die vorliegende Studie führte einen Vergleich zwischen Lokalanästhesie (LA) und Allgemeinanäthesie (GA) hinsichtlich der Entwicklung früher postoperativer kognitiver Dysfunktion (POCD) nach Carotis-Thrombendarterektomie (Carotis- TEA) durch. Es handelt sich hierbei um eine prospektive, extern randomisierte Studie, die als Teil einer Subgruppenanalyse der europaweiten GALA-Studie (General Anaesthesia versus Local Anaesthesia) durchgeführt wurde. Es wurden insgesamt 40 Patienten in die Studie eingeschlossen (GA n = 23, LA n = 17). Die kognitive Leistungsgeschwindigkeit wurde mittels Zahlen-Verbindungs-Tests (ZVT) und die Befindlichkeit wurde durch die Befindnisskalierung durch Kategorie und Eigenschaftswörter (BSKE(EWL)) zu jeweils vier Messzeitpunkten (MZP) (am Vorabend der Operation, 5, 29 und 77 Stunden postoperativ) bestimmt. Das Ausmaß der neuronalen Schädigung wurde mittels des biochemischen Markers Protein S-100b zu drei MZPs bestimmt (präoperativ, vor Unclamping der A. carotis interna und am Ende der Operation). Die Geschwindigkeit im ZVT nahm in der GA-Gruppe postoperativ signifikant ab (p = 0,0001). Sowohl fünf (p = 0,023) als auch 29 Stunden (p = 0,043) postoperativ zeigten sich signifikante Gruppenunterschiede. Die S-100b-Konzentration zeigte in der GA-Gruppe am zweiten MZP einen signifikanten (p < 0,001) Anstieg von 0,086 ± 0,038 mikro g/l, im Vergleich zum Ausgangswert von 0,061 ± 0,024 mikro g/l. Signifikante Gruppenunterschiede konnten wir hier am Ende der Operation messen (p = 0,006). Bei der Befindlichkeitsskalierung waren keine signifikanten Gruppenunterschiede messbar. Anhand unserer Ergebnisse können wir eindeutig die Thesen widerlegen, dass das verwendete Anästhesieverfahren keinen Einfluss auf die Entwicklung früher POCD hat und dass es nicht das Ausmaß der neuronalen Schädigung beeinflusst. Wir schließen daraus, dass die Lokalanästhesie einen positiven Effekt auf die Entwicklung früher POCD und das Ausmaß der neuronalen Schädigung hat. Eingeschränkt wird die Aussagekraft dieser Ergebnisse durch eine kleine Fallzahl, ein kurzes Follow-up und ein nicht standardisiertes Neuromonitoring und Shunting unter Allgemeinanästhesie.
Ziel dieser Nachuntersuchung war es zu zeigen, ob Patienten mit einer rheumatischentzündlichen Grunderkrankung und rein degenerativ veränderten Hüftgelenken im Langzeitverlauf von einer Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang profitieren. Zugrunde lag ein Kollektiv von 109 degenerativ veränderten Patienten- Hüften (108 Patienten) und 22 rheumatische Patientenhüften (21 Patienten), die in den Jahren 1995 bis 1998 in der orthopädischen Universitätsklinik von einem einzigen Operateur eine Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang erhielten. Der Untersuchungszeitraum beläuft sich auf durchschnittlich 9,2 Jahre. Neben der klinischen Untersuchung mittels des Harris-Hip-Scores wertete die Arbeitsgruppe radiologische Beckenübersichtsaufnahmen und Lauensteinaufnahmen der endoprothetisch versorgten Hüftgelenke aus. Hierfür eignete sich der Mayo-Hip- Score mit dem das Ablöseverhalten der Prothese vom Knochen in Form einer Saumbildung ermittelt wurde. Es wurden 42 rein degenerativ veränderte Patienten-Hüften klinisch nachuntersucht, von denen 23 radiologische Bilder ausgewertet werden konnten. Bei Patienten aus dem rheumatischen Formenkreis lagen von zehn klinisch nachuntersuchten Patienten sechs radiologische Bilder vor. Ein gutes Ergebnis (84%) wird für die Gruppe der Patienten mit einer rein degenerativen Hüftgelenkserkrankung (Arthrose) und ein mittleres Ergebnis (78%) für Patienten aus dem rheumatischen Formenkreis evaluiert. Der Zusammenhang zwischen einer besseren Funktionsfähigkeit und geringeren Schmerzen nach 10 Jahren post operationem bei einem minimalinvasiven dorsalen Zugang kann nicht nachgewiesen werden. Dennoch erscheint es früh-postoperativ einige Vorteile für das Verwenden des minimal-invasiven Zugangs zum Hüftgelenk zu geben: Laut o. a. Studien liegt der intraoperative Blutverlust unter den Mengen von konventionellen Schnitten und die mögliche frühere Rehabilitationsfähigkeit bei kleineren Zugängen spricht ebenfalls für das Verwenden eines minimal-invasiven Zugangs. Insgesamt sind 92% der Patienten mit dem heutigen postoperativen Ergebnis zufrieden. Eine kleine Operationsnarbe, die weit dorsal liegt, könnte laut Patientinnen-Angaben sehr gut durch die Badebekleidung verdeckt werden, was bei antero-lateralen Zugängen nicht der Fall zu sein scheint. Dies erhöht eindeutig die Lebensqualität von Patientinnen, insbesondere von jungen Rheumatikerinnen. In Folge einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 9,2 Jahren lässt sich sagen, dass die Implantation einer Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang sowohl bei degenerativ veränderten als auch bei rheumatisch-entzündlichen Hüftgelenken eine gute Alternative zu den Operationstechniken über den anterioren oder antero-lateralen Zugang darstellt. Die anfänglich beschriebene Ablehnung den dorsalen Zugang zu nutzen - weil über einen dorsaler Zugang das stützende Gewebe traumatisiert und damit die dorsale Luxationstendenz auf lange Sicht begünstigt werden und zu einer chronischen Instabilität des Hüftgelenkes führen könnte – konnte in unserer Studie nicht nachgewiesen werden. Zwar traten Luxationen auf, die dann teilweise operativ korrigiert werden mussten, aber es kam in keinem Fall während der Nachbeobachtungszeit zu einer Revision aufgrund einer Luxation und folgender Instabilität. Aufgrund dieser Daten- und Informationslage kann der dorsale Zugang zur Implantation einer Hüft-Totalendoprothese bei Patienten mit Arthrose und Patienten des rheumatischen Formenkreises als gute und sichere Alternative betrachtet werden.
In der vorliegenden Untersuchung wurden die im Zeitraum von 1984 bis 2006 an der Universitätsklinik Frankfurt am Main aufgrund von nicht-kolorektalen Lebermetastasen durchgeführten Leberteilresektionen untersucht. Ziele dieser Arbeit sind die Darstellung des Patientenkollektivs einschließlich der operativen Faktoren der Lebermetastasenresektion, die Ermittlung von Langzeitergebnissen nach der Resektion und die Feststellung von Prognosefaktoren im Hinblick auf das postoperative Überleben dieser Patienten. Das untersuchte Patientenkollektiv (n = 69) umfasste 31 Männer und 38 Frauen mit einem medianen Alter von 52 Jahren zum Zeitpunkt der Leberresektion. Am häufigsten waren folgende Primärtumore vertreten: Magenkarzinom, Mammakarzinom, Malignes Melanom, Neuroendokriner Tumor und Nierenzellkarzinom. Der größte Anteil der Primärtumore wurde als mäßig differenziert (G2) eingestuft. 55,1 % der Patienten zeigten eine solitäre Lebermetastasierung. Der mediane Tumordurchmesser betrug 5 cm. Bei 14,5 % der Patienten wurden bilobäre und bei 85,5 % unilobäre Lebermetastasen festgestellt. 20,3 % der Patienten präsentierten sich mit einer synchronen und 73,9 % mit einer metachronen Metastasierung (unbekannt: 5,8 %). Zur Resektion der Metastasen wurden atypische Segmentektomien (n = 25), typische Segmentektomien (n = 22) und (erweiterte) Hemihepatektomien (n = 22) durchgeführt. Bei einer medianen Operationsdauer von 195 min erfolgte bei 69,6 % der Patienten ein zusätzlicher Eingriff. Der mediane Sicherheitsabstand zum Resektionsrand lag bei 10 mm. Die Liegedauer auf der Intensivstation betrug im Median einen Tag. Bei 39 Patienten traten postoperative Komplikationen auf. Ein Fortschreiten der Tumorerkrankung war bei 30 Patienten dokumentiert. Das mediane tumorspezifische Überleben nach Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen lag bei 4,3 Jahren. Die dazugehörigen 1-, 5- und 10-JahresÜberlebensraten betrugen 80,1 %, 47,9 % und 35,5 %. Die mediane tumorspezifische Überlebenszeit nach Resektion nicht-kolorektaler, nicht-neuroendokriner Metastasen stellte sich mit 2,0 Jahren und folgenden 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten dar: 76,8 %, 43,1 % und 27,9 %. Nach der Leberresektion aufgrund von Metastasen eines Magenkarzinoms ergaben sich tumorspezifische 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von 80,8 %, 23,1 % und 11,5 % (mediane ÜLZ: 18 Monate). Die 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach der Resektion von Filiae eines Mammakarzinoms betrugen 74,6 %, 51,1 % und erneut 51,1 %. Die mediane Überlebenszeit nach Operation von Metastasen eines Malignen Melanoms lag bei 22 Monaten: 1-JÜR: 66,7 %, 5-JÜR: 33,3 %, 10-JÜR: 0,0 %. Nach der Resektion von Filiae eines Neuroendokrinen Tumors betrug die 1- 5- und 10-Jahres-Überlebensrate 100,0 %, 80,0 % und erneut 80,0 %. Bei Patienten mit primärem Nierenzellkarzinom ergab sich nach der Resektion eine mediane Überlebenszeit von 44 Monaten und die dazugehörige 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 75,0 %. Die folgenden Faktoren zeigten sich in den Resultaten der univariaten Analyse als signifikante Prädiktoren für das tumorspezifische Überleben der Patienten: Primärtumorgruppe8, Grading des Primärtumors, zusätzliche Eingriffe neben der Leberresektion und Sicherheitsabstand zum Resektionsrand. In der multivariaten, tumorspezifischen Analyse wurden zwei Determinanten als unabhängige Prognosefaktoren für das Überleben nach der Leberresektion identifiziert: Der kleinste Sicherheitsabstand der Leberfiliae zum Resektionsrand und die Durchführung eines zusätzlichen Eingriffs neben der Leberresektion. Bei Durchführung eines solchen Eingriffs war das Risiko für die Patienten, an der Tumorerkrankung zu versterben, 3,5mal so groß im Vergleich zu Patienten, bei denen kein zusätzlicher Eingriff erfolgt ist. Bei Annahme eines Sicherheitsabstandes von mindestens 10 mm als Referenz, errechnete sich im Vergleich dazu für Patienten, bei denen kein Sicherheitsabstand eingehalten werden konnte, ein 6,3mal so großes Risiko an der Tumorerkrankung zu versterben. Bei Einhaltung eines kleinen Abstandes zum Resektionsrand (0,1 mm - 9,9 mm) war das entsprechende Risiko für die Patienten 4,9mal so groß. Die Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen erscheint in ausgewählten Fällen sinnvoll. Um die Prognose der operierten Patienten zu verbessern, sollte entsprechend den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ein Sicherheitsabstand von mindestens einem Zentimeter angestrebt werden.
Typ 1 Diabetes mellitus (T1D), Hashimoto-Thyreoiditis (HT) und Morbus Addison (AD) sind autoimmunvermittelte Erkrankungen mit multifaktorieller und polygener Ätiologie. Die gemeinsamen prädisponierenden genetischen Merkmale (HLA Klasse II-Moleküle und CTLA-4) bedingen eine Störungen in der T-Zell-Aktivierung und Homöostase. Es mehren sich Hinweise, dass PTPN22 ein weiterer genereller Risikofaktor für Autoimmunität ist. PTPN22 kodiert für eine intrazelluläre Tyrosin-Phosphatase, die als Suppressor der T-Zell- Aktivierung wirk. In der vorliegenden Arbeit wurde die Verteilung des PTPN22 1858 C/T Polymorphismus in deutschen Patienten mit T1D (n = 220), AD (n = 121) und HT (n = 116) sowie gesunden Kontrollen (n = 239) untersucht. Hierbei konnte eine signifikante Assoziation der Genvariation und den Erkrankungen T1D und HT bestätigt werden. PTPN22 1858 T wurde häufiger bei Patienten mit T1D (19,3% vs. 11,3%; p = 0,001; OR für Allel T = 1,88, 95% CI [1,30-2,72]) und HT (18,1% vs. 11,3%; p = 0,0129; OR für Allel T = 1,74, 95% CI [1,12-2,69]) beobachtet. Erstmals konnte eine exklusive Assoziation zum weiblichen Geschlecht bei Patientinnen mit T1D beobachtet werden (p = 0,0001). Ein signifikanter Unterschied zwischen männlichen Typ 1 Diabetikern und Kontrollen war nicht nachweisbar. Für eine Assoziation von PTPN22 1858 C/T und AD fanden sich keine Hinweise. Zusammenfassend ist der Polymorphismus PTPN22 1858 C/T in der Pathogenese von HT und T1D in der deutschen Bevölkerung involviert, beim T1D durch einen geschlechtsspezifischen Mechanismus, der zu einer Risikoerhöhung im weiblichen Geschlecht führt. Diese Ergebnisse werden durch aktuelle Studien bestätigt. Der Vitamin D-Stoffwechsel ist ein weiteres System mit einem klar belegten Einfluss auf das Immunsystem. Die Gabe von aktivem Vitamin D zeigte im Tiermodell eine Protektion vor T1D. Der modulierende Einfluss auf T-Zell-Differenzierung und Aktivität von dendritischen Zellen mittels Zytokinausschüttung bewirkt ein Verschiebung des Gleichgewichts von T-Helferzellen in Richtung Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen. Zusätzlich belegen epidemiologische Daten eine Verbindung von Vitamin D Ernährungsstatus in der frühen Kindheit und der Prävalenz von T1D. Ein genetisches Risiko für T1D konnte für die folgenden Komponenten des Vitamin D-Systems identifiziert werden: Vitamin D bindendes Protein (DBP), CYP2R1, CYP27B1 und CYP24 sowie Vitamin D-Rezeptor (VDR). Ein weiteres Makromolekül mit essentieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Vitamin D-Metabolismus ist Megalin. Der endozytotische Multiliganden-Rezeptor gehört zur Familie der low-density Lipoprotein (LDL)-Rezeptoren und wird hauptsächlich in den Zellen des proximalen Tubulus der Niere exprimiert, zusätzlich aber auch in anderen resorptiven Epithelien. Megalin liefert den größten Beitrag zur Protein-Aufnahme aus dem glomerulären Filtrat in die Zellen des proximalen Tubulus. Neben einer relativ unspezifischen Bindung vieler Proteine (z.B.: Albumin, ベ1- und ベ2-Mikroglobulin) bindet Megalin einige Liganden mit hoher Affinität. Hierzu zählen Hormone, Vitamin-bindende Proteine und Lipoproteine. Megalin gewinnt durch die zelluläre Aufnahme von Vitamin D im Komplex mit seinem Transportprotein DBP eine große Bedeutung im Vitamin D-Stoffwechsel. Die Endozytose ist notwendig um 25 OH D3 zu konservieren und um Zellen mit der Vorstufe zur Generierung von 1,25 (OH)2 D3, der biologisch aktiven Form von Vitamin D, zu versorgen. Weiterhin ist die Aufnahme möglicherweise direkt mit der Aktivierung des nukleären VDR verbunden, als Vorbereitung auf kommende Liganden In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Bedeutung von genetischen Polymorphismen des Megalingens bei Patienten mit T1D und gesunden Kontrollen der deutschen Bevölkerung untersucht. Die Analyse von neun SNPs erbrachten interessante Erkenntnisse: Genvariationen von Megalin sind mit T1D assoziiert, wobei MegE36 A, ein SNP auf Exon 36, das Risiko einer Erkrankungsmanifestation erhöht. Allel »A« wurde häufiger bei Patienten mit T1D beobachtet (95,6% vs. 92,2%; OR für Allel A = 1,85, 95% CI [1,18-2,91]). In der geschlechtsgetrennten Analyse beschränkten sich die gefundenen Differenzen der Allelfrequenzen lediglich auf das männliche Geschlecht (p = 0,0014; OR für Allel A = 2,67, 95% CI [1,43 – 4,98]). Bei Frauen war kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Da dieser exonische SNP still ist, d.h. durch einen synonymen Aminosäurenaustausch keinen Einfluss auf die Rezeptorfunktionalität hat, treten mögliche Effekte auf RNA-Ebene auf. Denkbar ist auch eine Kopplung mit einem benachbarten Marker. Drei weitere nicht synonyme exonische SNPs (MegE03 A/G, MegE66 A/G and MegE69 A/C) weisen eine grenzwertige Assoziation zu T1D auf und haben zugleich einen funktionellen Einfluss auf die Proteinstruktur. Bemerkenswerterweise zeigt MegE66, wie auch MegE36 A, lediglich bei Männern ein genetisches Risiko für T1D. Diese Geschlechtsspezifität wird möglicherweise durch eine Interaktion von Megalin mit Androgenen und Östrogenen in Verbindung mit dem Transportprotein (SHBG) begründet. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus wird Gegenstand künftiger Studien sein.
Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine nicht-invasive Methode zur Quantifizierung metabolischer Änderungen des Gehirnstoffwechsels. Einige dieser Metaboliten wie N-Acetyl-Aspartat (tNAA), Myo-Insoitol (mI), Kreatin (tCr) und Cholin (Cho) können auch als Marker für neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Alzheimer) dienen. Bislang haben nur wenige Studien MR-spektroskopische Veränderungen bei Patienten mit der Diagnose einer „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (Mild Cognitive Impairment = MCI) untersucht. Entsprechend sollten in dieser Untersuchung MR-spektroskopische Veränderungen bei MCI-Patienten erfasst und in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf in einer Längsschnittstudie analysiert werden. Fünfzehn MCI-Probanden und zwölf gesunde ältere Kontrollpersonen wurden jeweils zweimal innerhalb eines Zeitraumes von ca. 40 Monaten klinisch, neuropsychologisch sowie MR-spektroskopisch untersucht. Die MR-Spektroskopie wurde als Einzelvolumenspektroskopie (SVS) mit kurzer Echozeit (TE = 30 ms) durchgeführt. Als VOI wurde ein Bereich im Parietallappen ausgewählt, der den Gyrus cinguli mit einschloss. Der Anteil an CSF wurde aus der Dekonvolution der T2-Dephasierung des Wassersignals ermittelt. Die Auswertung der Spektren erfolgte mit dem Programm LCModel, das eine Analyse des Spektrums mittels einer Linearkombination von Modellspektren durchführt. Die ermittelten Werte für die Signalintensitäten wurden in absolute Metabolitenkonzentrationen (mmol/l) unter Berücksichtigung entsprechender Korrekturen umgerechnet. Der Mittelwert des MMSE-Scores der MCI-Patienten lag zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei 26,4 (Bereich 20 - 30) und fiel im Verlauf auf 23,3 (Bereich 14 - 28) ab. Sechs der MCI-Patienten entwickelten im zeitlichen Intervall ein dementielles Syndrom (MCIKonverter). Alle Kontrollpersonen hatten einen MMSE-Score von mehr als 29 in beiden Untersuchungen. Bei den MRS-Untersuchungen wurde bei Erstuntersuchung ein signifikanter Unterschied für den CSF-Anteil des Messvolumens im Vergleich der Patientengruppe und der Probanden festgestellt. Für die MR-spektroskopisch erhobenen Metabolitenkonzentrationen ergaben sich bei der Erstuntersuchung keine signifikanten Unterschiede. Bei der zweiten Untersuchung zeigte sich dagegen eine signifikante Erniedrigung der Konzentrationen von tCr und tNAA der Gruppe der MCIKonverter im Vergleich zu den entsprechenden Konzentrationen der anderen Gruppen. In der MCI-Gruppe war eine Abnahme der tNAA-Konzentgration signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert. Dieser Effekt war im Wesentlichen auf metabolische Änderungen in der Gruppe der MCIKonverter zurückzuführen. Für die Metaboliten Cho und mI konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Diese Pilotstudie zeigt, dass MR-spektroskopisch gemessene Metaboliten (insbesondere tNAA) bei der MCI als Surrogatmarker eines (in Richtung Demenz) fortschreitenden neurodegenerativen Krankheitsprozesses eingesetzt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind mit anderen Publikationen (Ackl et al., 2005; Adalsteinsson et al, 2000; Chao et al, 2005; Kantarci et al., 2000) in Einklang zu bringen. Da auch die tCr-Konzentration im Verlauf Schwankungen unterliegt, wird klar, dass eine Quantifizierung in absoluten Konzentrationen einem relativen Vergleich von tNAA zu tCr vorzuziehen ist.
Gibt es zwischen Rauchern und Nichtrauchern einen Unterschied in der Husteninzidenz nach Fentanyl?
(2009)
Fragestellung: Die Inzidenz von fentanylinduziertem Husten soll von Injektionsgeschwindigkeit und Raucherstatus des Patienten abhängen und bis zu 18% betragen. Wir konnten vorher bei Nichtrauchern zeigen, dass die Inzidenz an fentanylinduziertem Husten lediglich 3% beträgt und unabhängig von der Injektionsgeschwindigkeit ist. In der vorliegenden Untersuchung haben wir die Inzidenz von fentanylinduziertem Husten bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern und bei unterschiedlichen Injektionsgeschwindigkeiten geprüft. Material und Methoden: Mit Zustimmung der Ethikkommission erhielten 530 konsekutive ASA l-lll Patienten (Raucheranteil unseres regionalen Patientenkollektivs 25%) randomisiert, einfach blind entweder 0,15 μg.kgKG Fentanyl über 2, 5 oder 10 Sekunden oder Kochsalz intravenös injiziert. Patienten mit akuten Infekten der Luftwege wurden ausgeschlossen. Primärer Endpunkt: Husten innerhalb von 5 Minuten nach Fentanyl-lnjektion. Null-Hypothese: kein signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern und zwischen Fentanyl und Placebo. Statistik: Faktorielle ANOVA und chi- Quadrat-Test, p < 0,001. Ergebnisse: Unter der Annahme einer Hustenlnzidenz von 5% nach Fentanyl und 0% nach Plazebo errechneten sich 340 Patienten / Gruppe, also 1360 Patienten. Die geplante Zwischenauswertung nach 530 Patienten ergab eine Husteninzidenz von 2% sowohl in der Raucher- (n=176) als auch in der Nicht-Rauchergruppe (n= 356, p= 0,970 Raucher vs. Nichraucher). Die Husteninzidenz wurde weder in der Raucher- noch in der Nichtrauchergruppe durch die Injektionsgeschwindigkeit beeinflusst, betrug zwischen 1 und 3 % (p= 0,999 und 0,848 für Husteninzidenz vs. Injektionsgeschwindigkeit in der Raucher- bzw. Nichrauchergruppe) und unterschied sich nicht von Placebo. Die Rekalkulation der notwendigen Gruppengröße auf der Basis dieser Ergebnisse ergab 10449 Patienten / Gruppe, also 41794 Patienten für einen möglicherweise signifikanten aber klinisch irrelevanten Unterschied, so dass die Untersuchung beendet wurde. Schlussfolgerungen: Im Gegensatz zu den bisherigen Daten bei asiatischen oder chinesischen Patienten konnten wir in unserer Untersuchung keinen Einfluss des Raucherstatus auf die Inzidenz an fentanylinduziertem Husten feststellen. Die Husteninzidenz war bei Rauchern und bei Nichtrauchern unabhängig von der Injektionsgeschwindigkeit und nicht verschieden von Placebo.
Mechanismus der Inhibition APOBEC3-vermittelter Restriktion durch das Bet Protein der Foamyviren
(2009)
Der Selektionsdruck seitens der Pathogene führte im Laufe der Evolution zur Entwicklung verschiedener Abwehrmechanismen. Neben der angeborenen und adaptiven Immunabwehr rückte in den letzten Jahren ein neuer Immunitätszweig in den Fokus der Wissenschaft, die sogenannte intrinsische Immunität. Dieser Begriff geht einher mit der Entdeckung zellulärer, antiviral wirkender Deaminasen aus der Familie der APOBEC3 Proteine (A3A, -B, -C, -DE, -F, -G und -H). Diese Proteine übten einen starken Selektionsdruck aus, so dass nur die Viren überleben konnten, die einen Weg gefunden haben diesen zellulären Replikationsblock zu umgehen. Die komplexen Retroviren, wie Lenti- und Foamyviren, haben dazu Proteine entwickelt, welche in der Lage sind die A3 vermittelte, zelluläre Abwehr auszuhebeln. Während das Vif Protein des HI-Virus, das den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert, intensiv erforscht wurde, ist die Wirkungsweise des foamyviralen Bet noch unbekannt und Gegenstand dieser Arbeit. Die Aufklärung der Wirkungsweise des Bet Proteins erforderte zunächst die Etablierung eines experimentellen Systems, das die Messung antiviraler Aktivität verschiedener A3 Proteine, sowie deren Neutralisation durch Bet erlaubt. Bet zeigt sich aktiv gegen die meisten Deaminasen der Primaten, nicht aber gegen die Deaminasen der Katze und der Maus. Da die Aktivität sowohl im homologen (PFV), als auch heterologen (SIV) System bestimmt wurde, wird eine Beteiligung anderer viraler Komponenten ausgeschlossen. Aus dem breiten Spektrum sensitiver A3 Proteine wurden das humane A3B, -C und –G für weitere Untersuchungen verwendet. Durch Titrationsexperimente mit huA3C und –G zeigte sich, dass Bet dosisabhängig agiert und unterschiedliche A3 Proteine unterschiedlich empfänglich sind. Die mittels Immunopräzipitation untersuchte Bindung zwischen Bet und den empfänglichen A3 Proteinen korreliert mit deren Neutralisierung. Die Bindungsstudie mit in vitro hergestelltem huA3C deutet auf eine direkte, RNase unabhängige Interaktion hin. Die Bet-bedingte Inhibition der Dimerisierung von huA3C und -G konnte mittels Immunopräzipitation und chemischer Quervernetzung gezeigt, sowie die Bet-Bindestelle mithilfe eines Rekombinationsansatzes innerhalb der Dimerisierungsfläche von huA3C lokalisiert werden. Fraktionierungen der Proteine nach Löslichkeit bzw. Dichte, sowie Immunofluoreszenzstudien und FRAP (fluorescence recovery after photobleaching) zeigten Bet-abhängige Änderungen der Lokalisierung, Komplexbildung und zytoplasmatischen Beweglichkeit von huA3B, -C und –G. Als Resultat dieser veränderten Eigenschaften Bet-sensitiver A3 Proteine wird ihre Inkorporation in Virionen verhindert, was zum Verlust der antiviralen Aktivität führt. Damit beschreiben die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen Weg, den Viren beschreiten um die A3 vermittelte Immunität auszuschalten.
Auswirkungen einer Mutation des Adhäsionrezeptors PSGL-1 bei humanen neutrophilen Granulozyten
(2009)
Der VNTR Polymorphismus des PSGL-1 ist schon seit längerer Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Der Rezeptor weist je nach Genotyp eine unterschiedliche Länge auf. Dabei ist der Rezeptor mit dem Allel A der längste, das C-Allel weist phänotypisch den kürzesten Rezeptor auf. Der Rezeptor mit dem B-Allel liegt mit der Länge in der Mitte der drei Rezeptoren. In dieser Studie wurde das Roll- und das Adhäsionsverhalten von Leukozyten mit den Genotypen AA bzw. BB mit Hilfe eines Flusskammermodells untersucht. Dieses Verhalten kommt im Rahmen der Bindung zustande, welche P-Selektin und PSGL-1 miteinander eingehen. Das Blut von acht Probanden wurde untersucht, vier Probanden wiesen den Genotyp AA, die anderen vier den Genotyp BB auf. Die Leukozyten wurden aus dem Vollblut isoliert, verdünnt und in das Flusskammermodell eingespeist. Die verdünnte Zellsuspension wurde mittels einer Pumpe über ein Schlauchsystem durch eine Messkammer befördert, welche im Vorfeld mit P-Selektin beschichtet wurde. Dort konnten die Zellen mikroskopisch untersucht und videotechnisch dokumentiert werden. Anschließend konnte die Rollgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten und die Anzahl der adhärenten Zellen an der Oberfläche durch Computerprogramme ermittelt werden. Als Resultat ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Rollgeschwindigkeit der Zellen des Genotyps AA und der Zellen des Genotyps BB. Dabei wiesen die Zellen mit dem B-Allel wegen der geringeren Länge des PSGL-1 eine höhere Rollgeschwindigkeit auf, als die Zellen mit dem AAllel, deren PSGL-1 länger ist. Zudem blieben signifikant weniger Leukozyten mit dem BAllel an der Oberfläche haften als die Leukozyten der anderen Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass die Bindungskraft zwischen PSGL-1 und PSelektin von der Länge des PSGL-1 abhängig ist. Der kürzere Rezeptor (B-Allel des PSGL-1) weist also eine geringere Bindungskraft auf als der längere Rezeptor (A-Allel des PSGL-1). Die Bindung zwischen PSGL-1 und PSelektin lässt sich wahrscheinlich pharmakologisch beeinflussen. Es wurden Antikörper entwickelt, die in klinischen Studien Erfolg versprechende Ansätze bei der Entzündungshemmung gezeigt haben. Die aktuelle Literatur zu klinisch pharmakologischen Behandlungsansätzen wurde in dieser Arbeit diskutiert.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von Feldenkrais-Bewegungsübungen auf ein Klientel, dass aus freien Stücken an Feldenkraiskursen eines niedergelassenen Feldenkraislehrers teilnimmt, wobei insbesondere gesundheitliche und psychosomatische Aspekte betrachtet werden. Feldenkrais formulierte die theoretischen Grundlagen der Methodik auf einem breiten wissenschaftlichen Fundament verschiedener Fachrichtungen, wie Medizin, Neurobiologie, Psychologie, Physik, Systemtheorie und Anthropologie und lieferte damit eine Erklärung, wie die von ihm entwickelte Bewegungsmethodik Ein uss auf die Entwicklung und die Lernfähigkeit eines jeden Individuums nehmen kann. Der Mensch wird dabei, im Gegensatz zur dualistischen Sichtweise, die in der klassischen Schulmedizin vorherrscht, als ein Ganzes gesehen, in dem die Bereiche Körper und Seele nicht zu trennen sind. Die moderne Neurobiologie bestätigt mit der Anwendung neuer Messmethoden, wie dem funktionellen Magnetresonanztomogramm bedeutende Aussagen der Theorie von Feldenkrais. Systemtheorie und Konstruktivismus sind dabei grundlegend für den feldenkrais'schen Denkansatz und für die heutige Psychosomatik, wie sie unter anderem von von Uexküll beschrieben wird. Der Mensch wird hier als autopoietisches System betrachtet, welches sich selbst ständig reguliert. Somit kann er sich wechselnden Umweltein flüssen anpassen und ist zur Selbstheilung fähig, worin Feldenkraislehrer, respektive Psychotherapeuten ihn unterstützen können. Zunehmend suchen Menschen zur Förderung der persönlichen Weiterentwicklung, wie gleichzeitig zur Bewältigung gesundheitlicher und insbesondere psychosomatischer Probleme Feldenkraiskurse auf. Vor diesem Hintergrund wurden in der Praxis eines niedergelassenen Feldenkraislehrers die Kursteilnehmer vor- und direkt nach der Teilnahme an zehn Feldenkraisstunden, sowie im Langzeitverlauf zu den Auswirkungen befragt. Die 82 erwachsenen Probanden der Studie waren zu 2/3 weiblich, bei einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Die Stichprobe glich in ihrem psychosomatischen Beschwerdestatus der durchschnittlichen Allgemeinbevölkerung, wohingegen ein überdurchschnittlich hohes Schulbildungs- und Berufsausbildungsniveau vorlag. Die Motivation der Kursteilnehmer lag gleichermaßen im Wunsch, die Fähigkeit der Körperwahrnehmung und die Beweglichkeit zu steigern, wie verschiedene Beschwerden und Erkrankungen zu verbessern. Anhand zweier standardisierter psychometrischer Fragebögen, dem Giessener Beschwerdebogen und der Symptom-Checkliste SCL-90-R konnte eine signifikante Verbesserung psychosomatischer und somit gesundheitlicher Beschwerden direkt nach dem Kurs, wie auch im Langzeitverlauf ein halbes Jahr nach Kursende beschrieben werden. Dazu zählen im Einzelnen Gliederschmerzen, Herzbeschwerden, Somatisierungstendenz, Zwanghaftigkeit, Depressivität, Aggressivität und die grundsätzliche psychische Belastung. Mithilfe des neu entwickelten Selbsteinschätzungsfragebogens des Verfassers ergaben sich weitere Hinweise auf die positiven Langzeitauswirkungen nicht nur im seelischen Bereich, sondern in weiteren zentralen Bereichen menschlichen Handelns, namentlich dem Wahrnehmungsbereich, dem kognitiven Bereich und der Beweglichkeit. Die Verbesserungen betrafen mehrere Lebensbereiche, den privaten, wie auch den beruflichen Bereich. Die Sicherheit der Feldenkraismethode gegenüber dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wurde ebenfalls dokumentiert. Anhand kontrollierter randomisierter Folgestudien sollten die Ergebnisse abgesichert werden. Der kreative Wissensaustausch von Neurobiologen mit moderner Messtechnik und wissenschaftlich arbeitenden Feldenkraislehrern, die zur Entwicklung spezieller Messmethodik einen Beitrag leisten können, kann zu neuen Erkenntnissen auf den Gebieten des Lernverhaltens, der Reifung und der Gesundheit des Menschen führen.
Diese Arbeit untersuchte die Epidemiologie und den Einfluss verschiedener Faktoren (Grunderkrankung, empirische Therapie, Schweregrad der Sepsis und Erreger mit Resistenz) auf das Überleben von Patienten mit Septikämien. Die häufigsten Grunderkrankungen dieses Kollektivs waren Leukämien (33%), solide Neoplasien (14%) sowie kardiale Vorerkrankungen (14%). Knapp die Hälfte der Patienten erwarb die Septikämie im Krankenhaus (47%). ...
Das Ziel dieser Studie war die Etablierung von Grenzwerten für die bronchiale Methacholinprovokation durch Vergleich des Aerosol Provokation Systems (APS-SC) mit einem ATS Standard (five-breath dosimeter method, SDM). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die APS-SC Methode unter Verwendung eines Kurzprotokolls und des Systems der Firma Cardinal Health eine sichere, schnelle und verlässliche Methode der bronchialen MCP darstellt. Im Schnitt erspart dieses Verfahren acht Minuten gegenüber der klassischen SDM gemäß dem von der ATS empfohlenen „short five breath dosimeter protocol“. Zudem entfallen in der Vorbereitung das Herstellen und die Lagerung mehrerer unterschiedlich konzentrierter Methacholinlösungen; während der Untersuchung existiert daher auch kein Verwechslungsrisiko. Der Test selbst ist für Untersucher und Patient weniger belastend. Die Verwendung einer Konzentration von 16,00 mg/ml für die Methacholin-Testlösung stellt einen guten Mittelweg zwischen akzeptablen Inhalationszeiten innerhalb der Stufen und einer nicht zu aggressiven Konzentration dar, mit der vom Anfang eines Tests bis zu seinem Ende gearbeitet werden kann. Zwischen den Kategorien der BHR für die SDM- und die APS-SC Methode besteht ein enger Zusammenhang. Als Grenzwert für die Annahme einer BHR – definiert als diejenige Methacholindosis bzw. -konzentration, die zu einem Abfall der FEV1 um 20 % vom Ausgangswert führt – stimmt der bestehende und von der ATS publizierte Grenzwert von 8,00 mg/ml am besten mit einer Dosis von 1,00 mg Methacholin in der APS-SC Methode überein.
Akute Hochrisiko-Leukämien oder deren Rezidive, chronische Leukämien, Myelodysplastische Syndrome und Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome sind Indikationen für hämatopoetische Stammzelltransplantationen. Das Verfahren ist mit einer hohen Therapie-assoziierten Morbidität und Mortalität (TRM), die bei 5-40% liegt, assoziiert. Hauptprobleme sind dabei neben Infektionen die akute und chronische Transplantatreaktion (Graft-versus-Host-Erkrankung, GvHD). Die TRM variiert je nach Grunderkrankung, Spender und Allgemeinzustand des Patienten. Um Risikofaktoren für die TRM zu identifizieren, analysierten wir in einer retrospektiven Studie 205 allogene pädiatrische SZT in 4 Kliniken, von denen jeweils 2 Kliniken ein hohes bzw. niedriges Risikoprofil hinsichtlich der TRM hatten. Wir überprüften die Anwendbarkeit und Validität des von Matthes-Martin et al. entwickelten Risikoscores (TRMScore), der aus drei Risiko-Punkten Patienten-spezifische (Alter, Grunderkrankung) und Therapie-spezifische (Spender) Charakteristika miteinander kombiniert. Dieser Score teilt die Patienten in 4 TRM–Risikogruppen ein mit einem Score von 0 Punkten (Patient unter 10 Jahren mit HLA-identischen Geschwister als Donor) bis zu 3 Punkten (Patient über 10 Jahren, CR3 und HLA-nicht passenden Spender). Wir modifizierten den TRM-Score von Matthes-Martin et al., indem wir die Patienten mit einem TRM-Score von 0 und 1 in eine erste Gruppe (TRM-Score I) und die Patienten mit dem TRM-Score von 2 und 3 in eine zweite Gruppe zusammen (TRM-Score II) zusammenfassten, und entwickelten den mTRM-Score (modifizierter TRM-Score). Die Indikationen zur SZT waren ALL, AML, CML, Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphome und MDS. Es gab 88 KMT und 115 PBSZT und in 2 Fällen war die Stammzellquelle eine Kombination aus Knochenmark und peripherem Blut. Das Patientenalter lag zwischen 0 und 23 Jahren. Spender waren MSD (26,8%), MRD (1%), MUD (53,2), MMUD (10,2%) und MMRD (8,8). Am LFU lebten 61% der Patienten. Von den 39% der verstorbenen Patienten sind 40% aufgrund eines Rezidivs verstorben und 60% transplantationsassoziiert. Die Gesamt-TRM lag bei 22,4%. Wir teilten transplantationsassoziierte Faktoren in folgende Gruppen ein: Patienten-assoziierte Variablen, Spender-assoziierte, Krankheits-assoziierte, Therapie-assoziierte Variablen und sonstige Variablen. Die logistische Regression zeigte signifikant prognostische Faktoren, die die TRM beeinflussen. Das waren die Klinik (P=0,0045), in der die SZT durchgeführt wurde, das Jahr der SZT (P=0,0457, ab 2001) und der Spendertyp (P=0,0083, kein MSD). Die Diagnose, der Remissionsstatus bei SZT und der TRM-Score waren keine prognostischen Risikofaktoren für die TRM. Bei Anwendung des mTRM-Scores kristallisierte sich dieser als ein Prädiktor für die TRM (P=0,0447) heraus. Ein TRM-Score von I ging mit einer niedrigen TRM-Rate einher. Der mTRM-Score kann aufgrund der Ergebnisse zur Therapieentscheidung herangezogen werden, da er eine Einschätzung der tatsächlichen Überlebenswahrscheinlichkeit für die Patienten möglich macht. Die Klinik als Risikofaktor für die TRM ist nicht alleine durch das Patientenkollektiv und durch die Auswahl des Spendertyps zu erklären. Anhand der 1-Jahres-TRM (23%) von Matthes-Martin et al. errechneten wir die zu erwartende TRM-Rate für unsere Kliniken. Die erwartete TRM wich in Klinik C und Klinik D stark von der beobachteten TRM ab, in Klinik A und Klinik B waren sie annähernd gleich. Ein signifikanter Unterschied bestand nur bei Klinik C mit einem p-Wert von 0,05 bei dem TRM-Score und 0,02 bei dem mTRM-Score. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass das Outcome der SZT von den Kliniken an sich bzw. deren Therapiemodalitäten beeinflusst wurde.
Das Modifizierte Vacciniavirus Ankara (MVA) entstand nach mehr als 500 Passagen des Chorioallantois Vacciniavirus Ankara (CVA) auf Hühnerembryofibroblasten. Mit der Passagierung ging u.a. der Verlust zahlreicher Vacciniavirus Virulenzfaktoren einher, wodurch MVA einen hochattenuierten Phänotyp aufweist. Bei mangelnder Pathogenität für humane Organismen verfügt das MVA jedoch über eine vollständig erhaltene Genexpression inklusive integrierter Fremdgene. Hierdurch bedingt ist MVA ein vielversprechender Kandidat nicht nur als Pockenimpfstoff der dritten Generation, sondern auch als Vektorvakzine gegen zahlreiche Infektionskrankheiten sowie in der Tumor-assoziierten Immunotherapie. Ein wesentliches Charakteristikum der Attenuierung von MVA ist seine fehlende Replikationsfähigkeit in humanen Zellen. Bislang ist es jedoch noch nicht möglich gewesen, die hierfür verantwortlichen genetischen Veränderungen eindeutig zuzuordnen. Vorangegangene Arbeiten wiesen darauf hin, dass sich der beschriebene Effekt zumindest teilweise auf die Zeitspanne zwischen zwei Vorläufern des MVA eingrenzen lässt. So zeigten sich humane HeLa Zellen für das CVA 152 permissiv, während gegenüber dem CVA 386 nur noch eine Semipermissivität bestand. Mit Hilfe einer vergleichenden Sequenzanalyse von CVA 152 und CVA 386 konnten verschiedene Deletionen identifiziert werden, deren Auftreten potentiell verantwortlich für den veränderten Phänotyp von CVA 386 ist. In diesem Zusammenhang wurden im Rahmen dieser Arbeit die Gene C12L, C14L, C15L und C16L der Deletion I und die Gene M1L, M2L und der OLR 037 der Deletion II charakterisiert. Durch Transfektion von Expressionsplasmiden wurden die entsprechenden Proteine bezüglich ihrer Expression und posttranslationalen Modifikation, sowie ihrer subzellulären Verteilung untersucht. So ließ sich für das Protein M2 eine posttranslationale N-Glykosylierung und die Lokalisation innerhalb des trans-medialen Golgiapparats nachweisen. Zusätzlich konnte eine Sekretion des M2 Proteins im Zellüberstand transfizierter 293T-Zellen gezeigt, sowie die bereits publizierte Inhibition der NF-:B-Aktivierung durch extrazellulär zugegebenes M2 Protein eingeleitet werden. Die Proteine C14 und C15 zeigten sich in der Laserscanmikroskopie mitochondrial lokalisiert; C16 dagegen kolokalisierte neben einer hauptsächlich intranukleären Verteilung zusätzlich mit F-Aktin. Ferner ergaben sich für die Proteine C14 und C15 erste Hinweise auf eine inhibitorische Funktion gegenüber Staurosporin-induzierter Apoptose.
Ziel dieser Arbeit war es, zwei Atemtestverfahren in der Diagnostik der bakteriellen Fehlbesiedelung im Dünndarm bei Kindern mit Zystischer Fibrose miteinander zu vergleichen. Der moderne 13C-Xylose-Atemtest wurde dem bisher etablierten H2-Glukose-Atemtest gegenübergestellt. Dabei sollte zusätzlich die Suszeptibilität der CF-Patienten für eine IBF eruiert werden. Die Probanden absolvierten einen kombinierten 13C-Xylose-/H2-Glukose-Atemtest. Retrospektiv wurden zunächst die H2-Ergebnisse der einzelnen Probandengruppen analysiert und dann den maximalen PDR-, cPDR- und den DOB-Werten gegenübergestellt. Die Ergebnisse der aktuellen Studie sprechen für die Prädisposition der CF-Patienten, eine IBF zu entwickeln. Kliniker sollten aber bei der Interpretation der Atemtestergebnisse stets die beeinflussenden Faktoren, die vor allem die Erkrankung der Mukoviszidose mit sich bringt, berücksichtigen und therapeutische Konsequenzen vorsichtig umsetzen. So können die erhöhten Wasserstoffkonzentrationen im H2-Glukose-Atemtest bei CF-Kindern nicht ausschließlich einer IBF zugeschrieben werden. Die hohen Nüchternwerte sind auch Ausdruck der allgemeinen Maldigestion, Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung, die bei diesen Patienten vorherrschen. Der 13C-Xylose-Atemtest lieferte in den Gruppen der Erwachsenen und Kinder ohne Zystische Fibrose repräsentative Ergebnisse, was für zukünftige Nutzung im Rahmen der Diagnostik einer IBF spricht. Bei heranwachsenden Kindern ist lediglich die altersabhängige endogene CO2-Produktion und orozökale Transitzeit zu berücksichtigen. Für die Diagnostik einer IBF speziell bei Patienten mit Mukoviszidose erscheint uns der 13C-Xylose-Atemtest nicht geeignet, was wir hauptsächlich der krankheitsspezifischen generellen Malassimilation, der Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung zuschreiben. Wir beführworten daher aktuell weiterhin unter Berücksichtigung der ihn beeinflussenden Faktoren die Anwendung des H2-Glukose-Atemtests in der gastroenterologischen Diagnostik einer IBF wegen der einfachen, preiswerten und nichtinvasiven Anwendbarkeit. Weitere Studien sollen in Zukunft klären, ob der 13C-Xylose-Atemest trotz seiner hohen Kosten regelmäßig mit Nutzen im klinischen Alltag anzuwenden ist. Im Vergleich mit dem Goldstandard des Jejunalaspirates müssen Sensitivität und Spezifität des Isotopen-Atemtests in zukünftigen Studien erarbeitet werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Erkenntnisse über die Beeinflussung der Überlebensraten von Patienten mit Nierenzellkarzinom durch verschiedene Faktoren wie Tumorstadium und Tumorgröße, Differenzierungsgrad, Metastasierung und histologischer Subtyp zu gewinnen. Insbesondere soll die Frage geklärt werden, inwiefern die Prognose der Patienten von der Art der Diagnosestellung, also inzidentell oder symptomatisch, abhängt. Zu diesem Zweck wurden die Daten aller Patienten, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2005 in der urologischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main mit der Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms radikal nephrektomiert bzw. teilreseziert worden sind, retrospektiv erhoben und analysiert. Die Patienten wurden entweder der asymptomatischen Gruppe zugeteilt, bei denen der Nierentumor zufällig diagnostiziert werden konnte oder der Gruppe bei der die Diagnose erst aufgrund einer auf den Nierentumor oder seine Metastasen hinweisenden Symptomatik gefunden werden konnte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50 Monate (1 bis 112 Monate). Insgesamt konnte die Diagnose Nierenzellkarzinom bei 246 (68,72 %) Patienten zufällig gestellt, nur 112 (31,28 %) präsentierten sich mit darauf hinweisender Symptomatik. Inzidentelle Tumoren waren signifikant kleiner als Symptomatische (4,8cm versus 6,8cm) und wiesen signifikant häufiger ein niedriges Tumorstadium (p<0,001) und eine günstigere Differenzierung auf (p<0,001). Zusätzlich kam es seltener zu Fernmetastasen sowie zum Befall regionaler Lymphknoten. Hinsichtlich der Verteilung von Alter und Geschlecht ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Therapeutisch ergaben sich in bezug auf die durchführbare Operationsart signifikante Unterschiede. Während bei immerhin 36,18% aller Patienten mit inzidentellen Tumoren eine Teilresektion durchgeführt werden konnte, war solch ein nierenerhaltendes Vorgehen nur bei 6,25% aller Patienten mit symptomatischen Tumoren möglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erwies sich als signifikant besser für Patienten mit inzidentell diagnostizierten Tumoren (p<0,001), genauso wie für Tumoren mit besserem Differenzierungsgrad (p<0,001), günstigerem Staging (p<0,001) sowie geringerer Größe (p<0,001). In multivariater Analyse bestätigten sich nur Diagnoseart, Differenzierungsgrad und das Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein von Metastasen als unabhängige prognostische Variablen. Patienten, bei denen der Tumor zufällig anhand einer Routineuntersuchung in völlig asymptomatischem Stadium gefunden werden kann, haben demnach eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit. Aus diesem Grund sowie aus der Tatsache heraus, dass bisherige Ergebnisse systemischer Therapien die Langzeitüberlebensrate der Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen meist nicht verbessern können, bleibt die Frage der Notwendigkeit einer Screeninguntersuchung weiter bestehen. Jede Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose sollte genutzt werden. Hier bietet sich insbesondere die Sonographie als kostengünstigstes und nicht invasives Verfahren an. Inwieweit die Empfehlung einer generellen und flächendeckenden Screeningmaßnahme sinnvoll ist, wird allerdings weiterhin anhand ihrer Kosteneffizienz beurteilt und kann deshalb beim Nierenzellkarzinom aufgrund der doch vergleichsweise geringen Prävalenz nicht ausgesprochen werden. Doch erscheint die Forderung sinnvoll, die Nieren im Rahmen abdominaler Sonographien aus nichturologischen Gründen immer mit zu untersuchen. Die kurze Zeit, die dies für den geübten Untersucher in Anspruch nimmt, ist tolerierbar; vor allem im Hinblick auf den Benefit, den diese Untersuchung für den Patienten haben kann. Ebenso sinnvoll und realistisch erscheint, dass jeder Urologe zumindest bei seinen Patienten in regelmäßigen Abständen die Nieren schallt oder es Ihnen zumindest als entgeltliche IGeL Leistung anbietet. Die Entdeckung eines Nierentumors in einem frühen asymptomatischen Stadium erscheint sowohl hinsichtlich der Therapie als auch ihrer Prognose am günstigsten zu sein.
Nach einer erfolgten Stammzelltransplantion im Rahmen einer Leukämie sollte in regelmäßigen Abständen der hämatopoetische Chimärismus untersucht werden, da ansteigende autologe Anteile einem Rezidiv häufig voran gehen. [33, 35-37] Es wurde in den letzten Jahren beschrieben [50, 52, 54, 55, 81], dass Sequenzpolymorphismen (SPs) als hochempfindliche Marker für die Chimärismusanalyse fungieren können. Durch sie würde eine deutlich höhere Sensitivität erzielt werden, als mit der bisher verwendeten Methode, die Short Tandem Repeats als Marker zur Diskriminierung von Spender und Empfänger benutzt. Ziel dieser Arbeit war es, die Proben von Kindern, die nach einer ALL eine Stammzelltransplantation erhalten hatten, und die bereits mit der STR-Methode untersucht worden waren, mit der RT-PCR-Methode in Hinblick auf die in der Einleitung gestellten Fragen, erneut zu analysieren. Es ist in 96 % der Empfänger-/Spenderpaare möglich unter den 29 ausgewähltenten SPs mindestens einen geeigneten Marker zu finden und sicherlich wäre es möglich noch weitere Sequenz-Polymorphismen hinzu zu nehmen, falls die Informativität der 29 verwendeten nicht ausreichend ist. Es konnte in fast allen Experimenten eine Sensitivität von 0,1 % erreicht werden, mit zunehmender experimenteller Erfahrung immer zuverlässiger, so dass man inzwischen ein Experiment, bei dem diese Sensitivität nicht erreicht wird, wiederholen würde. Durch eine Vereinfachung der Methode mit einem optimierten Primerscreening, universellen Standardreihen und dem Einsatz von einer definierten Menge DNA-Lösung, die zumindest über einen weiten Bereich unabhängig ist von der enthaltenen Konzentration, lässt sich eine Laborroutine entwickeln, die ähnlich zeitaufwändig ist, wie der jetzige Goldstandard, die STR-Methode. Allerdings ist die RT-PCR-Methode derzeit noch deutlich teurer. In dieser Arbeit zeigt sich, dass die Real-Time PCR mit Sequenz Polymorphismen als genetische Marker eine sehr sensitive Methode zur Erfassung autologer Anteile darstellt und in der praktischen Anwendbarkeit mit der bisherigen PCR-Methode mit Short Tandem Repeats zur Differenzierung vergleichbar ist. Häufig lassen sich autologe Signale früher detektieren. Dadurch werden auch mehr Patienten als gefährdet eingestuft. Vor allem Patienten, die zweimal oder öfter in Folge einen gemischten Chimärismus von größer als 0,5 % aufweisen (und sich nicht in der Phase eines abnehmenden Chimärismus befinden) müssen genau beobachtet und engmaschig kontrolliert werden. Bei einer ansteigenden Dynamik ist es häufig sinnvoll, eine Immuntherapie einzuleiten. Nur bei zwei unserer Patienten verschwanden die autologen Signale von alleine wieder. Bei 50 % der Rezidivpatienten und bei 2 der 3 Patienten, die abgestoßen haben, sieht man mit der RT-PCR-Methode früher autologe Signale. Es wäre jetzt in einem nächsten Schritt nötig, bei einem ausreichend großen Patientenkollektiv beide Methoden parallel in einer prospektiven Studie miteinander zu vergleichen.
Hintergrund: Die häufigsten infektiösen Ursachen für Durchfallerkrankungen sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter sind viraler Genese. Dabei werden Rota-, Noro-, Adeno- und Astroviren in absteigender Reihenfolge benannt. Die Diagnose der oft nosokomialen Infektionen erfolgt durch Virusnachweis in Stuhlproben. Material und Methodik: In dieser retrospektiven epidemiologischen Auswertung wurden anhand der Stuhlproben von Gastroenteritispatienten im Zeitraum 2000 – 2008 die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Viren sowie saisonale Aspekte untersucht. Bestimmt wurden des Weiteren die Geschlechts- und die Altersverteilung der Patienten. Der überwiegende Anteil der eingesandten Proben entstammte der Universitätsklinik Frankfurt/Main; hinzu kamen Proben von einigen in näherer Umgebung liegenden Gesundheitsämtern, Krankenhäuser und Laborarztpraxen. Ergebnisse: Die laborchemische Effizienz beträgt ca. 10 – 20 %. In Deutschland ist die winterliche Rotavirusinfektion bei Kleinkindern die häufigste Ursache des Brechdurchfalls. An zweiter Stelle stehen im Wechsel Adeno- und Norovirusinfektionen, während Astrovirusinfektionen in den letzten Jahren selten geworden sind. Schlussfolgerung: In Übereinstimmung mit neuen Studien aus anderen Regionen wird belegt, dass Noroviren des Typ 2 heute einen wesentlichen Anteil bei der infektiösen Gastroenteritis stellen und – im Unterschied zu Rotaviren – vor allem ältere Menschen betroffen sind.
Die vorliegende Arbeit analysierte die Behandlung von Patienten mit Infektionserkrankungen am Zentrum der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main (Carolinum). Dabei wurde vor allem untersucht, welche Auswirkungen die Reduzierung von Personalressourcen speziell für die Behandlung dieser Patienten ab dem Jahr 2000 hinsichtlich der Betreuung und Versorgung hatte. Die Studie war retrospektiv angelegt und wertete Daten aus den Jahren 1998 bis 2002 aus. Hierfür wurden alle im Archiv lagernden Karteikarten herangezogen und die Daten in eine dafür entwickelte FilemakerPro©-Datenbank übertragen. Im Untersuchungszeitraum nahmen 940 Patienten mit Infektionskrankheiten etwa 3700 Besuche wahr. Regelmäßig erschienen 25% der Patienten, auf sie entfielen 60% aller Besuche. Diese Gruppe wurde einer näheren Betrachtung unterzogen: Die Auswertung der erhobenen Daten zeigte, dass das Ziel der Absenkung der Patientenzahlen und die Anzahl der Behandlungstermine erreicht werden konnte, die systematische Betreuung der Patienten sich jedoch verschlechterte. Der Anteil der sanierten Patienten sank von 34% auf 18% ab, die Zahl der unsystematisch behandelten Patienten verdreifachte sich dagegen von 1999 auf 2000 und blieb bei diesem hohen Wert. Vorsorgebehandlungen nahmen maximal ein fünftel aller Behandlungen ein, mit abnehmender Systematik sank dieser Anteil gegen null. Begünstigender Faktor für eine Sanierung waren ein erstelltes OPG (ersatzweise ein Zahnfilmstatus) und die Erstellung einer Behandlungsplanung. Das Vorhandensein eines OPGs erhöhte aber nicht die Wahrscheinlichkeit für eine folgende Behandlungsplanung. Patienten die an das Carolinum von außerhalb überwiesen wurden, hatten eine größere Chance auf eine Sanierung. Letztlich wurden nur 4% aller regelmäßig erschienenen Patienten systematisch mit Recall betreut, zahnärztlich saniert wurden insgesamt jedoch 30% der behandelten Patienten. Entgegen allgemeiner Annahmen waren kurzfristig abgesagte oder nicht eingehaltene Termine die Ausnahme.
Der katheterinterventionelle Verschluss des persistierenden Foramen ovale ist heutzutage ein sicher durchzuführender Eingriff zur Sekundärprophylaxe einer paradoxen Embolie. Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Verschlusssystemen werden komplette Verschlussraten von 86 % – 96 % erreicht. Mehrere Studien konnten zeigen, dass das Vorliegen eines Restshunts das Auftreten von erneuten paradoxen Embolien begünstigt. Mehrere Therapieoptionen für Patienten mit Restshunt stehen zur Verfügung: eine Operation mit Entfernung des PFO-Okkluders und Naht- oder Patchverschluss des PFO, eine medikamentöse Prophylaxe mit Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien sowie die Implantation eines zweiten Okkluders. Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der perkutanen Implantation eines zweiten Verschlusssystems bei Patienten mit mittlerem oder großem Restshunt. Zwischen Oktober 1997 und April 2008 wurde in unserem Zentrum bei 40 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 51 ± 13 Jahren der katheterinterventionelle Verschluss eines Restshunts mit verschiedenen Verschlusssystemen versucht. Von den Patienten waren 22 weiblich und 18 männlich. Die Implantation eines zweiten Okkluder war bei 39 Patienten erfolgreich (98%). Nur bei einem Patienten war es nicht möglich den Restdefekt mit einem Katheter zu sondieren. Folgende Schirme wurden als Zweitokkluder implantiert: ein Premere-Okkluder bei 20 Patienten (51%), ein Amplatzer-Okkluder bei 13 Patienten (33%), ein STARFlex-Okkluder bei vier Patienten (10%), ein Helex-Okkluder bei einem Patienten (2,5%) und ein Angelwings-Okkluder bei einem Patienten (2,5%). Die mittlere Durchleuchtungszeit aller Eingriffe betrug 8,6 ± 8,6 Minuten. Während der Eingriffe und innerhalb von 30 Tagen nach Implantation eines zweiten Okkluders traten keine Komplikationen auf. Die Patienten wurden im Mittel 36 ± 29 Monate nachbeobachtet. In dieser Zeit wurde bei allen Patienten mindestens sechs Monate nach dem Eingriff eine transösophageale Echokardiographie mit Shuntdiagnostik durchgeführt. Hierbei zeigte sich bei 27 von 39 Patienten (69%) ein kompletter Verschluss des PFO. Bei neun Patienten verblieb nur noch ein kleiner Restshunt, bei einem Patienten ein mittlerer Restshunt und bei weiteren zwei Patienten ein großer Restshunt. Der Patient mit mittlerem Restshunt und ein Patient mit einem großen Restshunt erhielten einen dritten Okkluder. Letzterer verstarb 21 Tage nach Implantation des dritten Okkluders an einer akuten Perikardtamponade. Eine Patientin mit großem Restshunt entschied sich für eine Operation. Neben dem oben beschriebenen Todesfall nach Implantation eines dritten Okkluders traten während des ganzen Nachbeobachtungszeitraums keine weiteren Komplikationen auf. Diese Arbeit zeigt, dass die perkutane Implantation eines zweiten PFO-Okkluders sicher und technisch problemlos möglich ist. Ein kompletter Verschluss konnte in der Mehrzahl der Patienten erreicht werden. Außer einem Todesfall durch eine akute Perikardtamponade nach Implantation eines dritten Okkluders traten sowohl während den Eingriffen als auch im weiteren Verlauf keine Komplikationen auf.
Methylphenidat ist ein Dopaminreuptakehemmer, der in seiner chemischen Struktur dem Amphetamin ähnlich ist. Klinisch wird es in der Behandlung des juvenilen Aufmerksamkeitsdefizit-Syndroms (ADHS) eingesetzt. Aber auch eine steigende Anzahl Erwachsener, die am ADHS leiden, profitiert von dessen therapeutischen Wirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methylphenidat und Ethanol wird aus beiden der aktive Metabolit Ethylphenidat gebildet. Zur Charakterisierung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylphenidat bei gleichzeitiger Ethanolaufnahme, wurden Untersuchungen zum in-vitro Metabolismus in humanem Leberhomogenat und ein von der Ethikkommission und der Bundesbehörde genehmigter Probandenversuch nach AMG durchgeführt. Dabei wurden drei verschiedene Konditionen mit variierter Einnahmereihenfolge der Prüfsubstanzen bei 9 gesunden männlichen Probanden untersucht, die die alleinige Aufnahme von Methylphenidat (20 mg), die Aufnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten nach Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) und die Einnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten vor Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) beinhalteten. Blutproben wurden über einen Messzeitraum bis zu 7 h entnommen und durch eine neu entwickelte validierte Methode mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Flugzeitmassenspektrometrie (LC-TOF) analysiert. Die in-vitro Versuche zeigten, dass nur in Gegenwart von Leberenzymen Ethylphenidat gebildet wurde, bei alleiniger Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Puffer konnte die Bildung von Ethylphenidat nicht nachgewiesen werden. In-vitro zeigten die Leberenzyme außerdem für die Ethylphenidatbildung eine Sättigung durch hohe Konzentration von Methylphenidat (Sättigung ab 0,7 mg/l) und Ethanol (Sättigung ab 5,3 g/L), die durchaus in der Anflutungsphase nach Medikamentenaufnahme in der Leber vorliegen können. Der Metabolismus zu Ritalinsäure wurde durch Ethanol deutlich gehemmt. Die enzymatische Reaktion war außerdem signifikant (p < 0,01) durch Natriumfluorid hemmbar. Bei zusätzlicher Inkubation mit Kokain (äquimolar zu Methylphenidat), konnte ebenfalls eine signifikant Verringerung der Bildung (p < 0,01) von Ethylphenidat und Ritalinsäure gezeigt werden. Dies gab einen Hinweis auf das am Metabolismus beteiligte Enzym, die humane Carboxylesterase 1A, die den Metabolismus von Kokain katalysiert. Außerdem konnte eine geringfügige Bildung von Ethylphenidat bei Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Serum gezeigt werden, die über eine durch Fluorid hemmbare Esterase katalysiert wurde. Im Probandenversuch fand sich in Kombination mit Ethanol ebenfalls die Bildung von Ethylphenidat. Die Konzentrationen lagen im Bereich von 0,3-3,2 mikro g/l. Methylphenidat wurde im Bereich von 4,6-28,6 mikro g/l und Ritalinsäure in einem Bereich von 187-442 mikro g/l nachgewiesen, was sich mit Ergebnissen anderer Studien deckt. Aus den quantitativen Daten wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Einkompartimentmodell ermittelt. Für Methylphenidat wurden dabei anders als bei Kokain, bei dem sich nach Ethanolaufnahme die Wirkstoffkonzentrationen signifikant erhöhen, keine signifikanten Unterschiede bei Vergleich der 3 untersuchten Konditionen festgestellt, obwohl sich tendenziell höhere Wirkstoffkonzentrationen bei Einnahme zusammen mit Ethanol zeigten. Die Ethanolgabe vor anstatt nach Methylphenidateinnahme verzögerte die Ritalinsäurebildung (tmax 2,6 vs. 1,8 h) und im Vergleich zu der Einnahme von Methylphenidat ohne Ethanol lagen die maximalen Werte (Cmax) signifikant niedriger. Bezüglich Ethylphenidat konnte eine Erhöhung (p < 0,05) der Cmax und der Area under the curve gefunden werden, wenn Alkohol vor Methylphenidat eingenommen wurde. Im Vergleich zu Kokain, das fast 1:1 zu Kokaethylen umgesetzt wird, konnte Ethylphenidat aber nur in Spuren nachgewiesen werden. Ein Proband zeigte neben hohen Methylphenidatkonzentrationen (> 25 ng/ml) niedrige Ritalinsäurekonzentrationen (< 90 ng/ml) bei normaler Ethylphenidatbildung, was auf eine Hemmung des Methylphenidatmetabolismus bezüglich der Hydrolyse zu Ritalinsäure hindeutete. Dieser Proband wurde als „poor metabolizer“ klassifiziert. Von Kokaethylen ist bekannt, dass es bei verlängerter Halbwertszeit eine ähnlich ausgeprägte Wirkung wie Kokain besitzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Ethylphenidat war dagegen deutlich kürzer als die von Methylphenidat (1,5 vs. 2,6 h). Die Pharmakodynamik von Ethylphenidat wurde in der Studie nicht erfasst, aus den subjektiven Berichten der Probanden ergaben sich jedoch keine deutlichen Unterschiede in der Medikamentenwirkung bei gleichzeitigem Konsum von Ethanol und Methylphenidat im Vergleich zur alleinigen Methylphenidateinnahme.
Volkmar Sigusch entfaltet in diesem Buch eine kurzweilige und vielschichtige Entstehungs- und Entwicklungsgeschichte der Sexualwissenschaft zwischen der Mitte des 19. und dem Ende des 20. Jahrhunderts. Auf siebenhundert Seiten durchschreitet er eine ebenso umfangreiche wie lehrreiche "Ahnengalerie" der scientia sexualis – als Wissenschaftsgeschichte jedoch vermag diese Untersuchung nur bedingt zu überzeugen.
In Anbetracht der Bedeutung einer Metastasierung eines Mamma- Karzinoms in Hinblick auf Therapie und Prognose der Patientin ist es von Bedeutung, möglichst sensitive und spezifische Methoden zum frühzeitigen Nachweis von Metastasen anzuwenden. Nach wie vor stehen diesbezüglich radiologische Verfahren an erster Stelle, sind jedoch mit einer Reihe von Nachteilen behaftet. Aufgrund dieser Tatsache wurden in einer Vielzahl von Studien eine Reihe von Knochenmarkern bezüglich ihrer Aussagekraft beim metastasierten Mamma- Karzinom untersucht. Der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wird im Rahmen der Kollagensynthese beim Knochenaufbau freigesetzt und erlaubt somit Rückschlüsse auf den Knochenstoffwechsel. Inwieweit die Werte von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid einen veränderten Knochenstoffwechsel beim metastasierten Mamma- Karzinom repräsentieren, war Ziel dieser Studie. Zu diesem Zweck wurden die Serum Proben von 80 Patientinnen mit Mamma- Ca untersucht. Die Bestimmung der Werte für den Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid erfolgte mit Hilfe des ElektroChemiLumineszenz Immuno Assay „ECLIA“ von Roche Diagnostics. Um die Aussagekraft des Markers weiter zu bestimmen, erfolgte eine Unterteilung des Patientenkollektivs in Patientinnen prä- und postmenopausal. Die Werte für Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wurden nun bezüglich ihrer Relation zum Ausmaß der Metastasierung weiter untersucht. Im Rahmen dieser Studie konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Prokollagen Typ I aminoterminales Propetid Werte und einer Knochenmetastasierung aufgezeigt werden. Dennoch scheint der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid aufgrund unterlegener Spezifität und Sensitivität nicht geeignet, herkömmliche Methoden zum Nachweis von Knochenmetastasen zu ersetzen. Es ist jedoch denkbar, die Bestimmung von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid als zusätzliche Methode zur Einschätzung und Überwachung der Entwicklung von Knochenmetastasen einzusetzen.
Hintergrund und Fragestellung: Die Studie untersucht den Einfluss von Propofol im Vergleich zu Midazolam als Sedativum bei der Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) im Hinblick auf die psychomotorischen Funktionen von Patienten mit Leberzirrhose und einer minimalen hepatischen Enzephalopathie (HE). Patienten und Methoden: Patienten mit einer Leberzirrhose ohne Zeichen einer klinisch manifesten HE wurden einer ÖGD in therapeutischer Absicht (Ösophagusvarizenligatur) unterzogen. Insgesamt 60 Patienten wurden randomisiert, entweder um Propofol (n = 40) oder Midazolam (n = 20) als Sedativum für die Endoskopie zu erhalten. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich ihres Alters, Geschlechts und des Child-Stadiums der Leberzirrhose vergleichbar. Alle Patienten absolvierten zweifach eine psychometrische Testung, den sog. PSE-Syndrom-Test (der u.a. einen Zahlenverbindungstests (ZVT) beinhaltet), einmal vor und 2 Stunden nach Beendigung der Endoskopie. Die Art (diagnostisch/therapeutisch) und Dauer der Endoskopie waren ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar. Die zur Durchführung der Testbatterie benötigten Zeiten als auch der ermittelte PSE-Score wurden dokumentiert. Die Basisdaten vor Endoskopie wurden mit den nach der Endoskopie erzielten Ergebnissen verglichen. Die Aufwachzeit und -qualität nach der Sedierung wurden mit dem sog. Post-Anesthesia Recovery Score (PARS) ermittelt und dokumentiert. Zum Vergleich wurden die psychometrischen Tests auch bei einer „Kontroll-Gruppe“ von 20 lebergesunden Patienten erhoben, welche ebenfalls im Abstand von 2 Stunden evaluiert wurden, ohne sich jedoch einer Endoskopie oder Sedierung zu unterziehen. Ergebnisse: Sowohl die Unterschiede der Zeiten der Durchfürhung des ZVT-A vor und nach Sedierung (mediane delta-Zeit Propofol-Gruppe, -9,5 sec [95 % KI, -15,7 bis -4,6 sec] und Midazolam-Gruppe, 11 sec [95 % KI, -1,2 bis 16,1 sec], p = 0,0021), und auch der mediane delta-PSE-Score (Propofol-Gruppe, 1 [95% KI, 0,5 bis 1,5] und Midazolam-Gruppe, -1 [95 % KI, -1,5 bis 0,2], p = 0,0009) waren in der Propofol-Gruppe signifikant besser. Darüber hinaus war die Aufwachzeit und -qualität bei der Propofol-Gruppe im Vergleich zur Midazolam-Gruppe signifikant günstiger (7,8 ± 2,9 min, vs. 18,4 ± 6,7 min; PARS 6,1 ± 1,1 vs. 8,2 ± 1,3; beide p < 0,001). Folgerungen: Der Gebrauch von Propofol im Rahmen der endoskopischen Sedierung ist mit gewissen Gefahren, wie z.B. kardio-respiratorischen Nebenwirkungen, assoziiert und macht ein intensives Monitoring erforderlich. Allerdings verursacht Propofol keine akute Verschlechterung der psychomotorischen Funktionen bei Patienten mit Leberzirrhose und minimaler hepatischer Enzephalopathie. Darüber hinaus ist die Aufwachzeit verkürzt und die Qualität des Aufwachens bzw. der Erholung nach der Sedierung signifikant verbessert. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte Propofol daher bevorzugt gegenüber Midazolam zur Sedierung verwendet werden.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiger Botenstoff, der auf die Regulation des Gleichgewichts der Haut einwirkt. Ein NO produzierendes Enzym in der Haut ist die endotheliale NO- Synthase, deren Aktivität unter anderem durch Caveolin-1 und das 2002 von Zimmermann et al. neu identifizierte Protein Nostrin (=eNos traffic inducer) reguliert wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit gelang der immunhistologische Nachweis von Nostrin in menschlicher Haut und in den Zellkulturlinien von HaCaT, Melanozyten, HEK und G361. In allen 138 Gewebeproben gesunder und kranker menschlicher Haut wurde Nostrin immunhistologisch mit einem polyklonalen Nostrin Antikörper und immunhistologischer Polymere in der Epidermis nachgewiesen. In gesunder Haut (14 Präparate) war Nostrin in allen Schichten der Epidermis gleichmäßig entweder homogen oder punktförmig verteilt. Bei den histologischen Schnitten von Patienten, die an Psoriasis (20 Präparate) und atopischer Dermatitis (22 Präparate) litten, kam es zu einem Verlust von Nostrin in den basalen Schichten der Epidermis und einer Anreicherung in den oberen Schichten. Zusätzlich lagen das punktförmige und homogene Färbemuster parallel vor, wobei das Stratum granulosum bevorzugt punkförmig und alle anderen Schichten bevorzugt homogen angefärbt waren. Bei den Schnitten von Patienten, die an einer aktinischen Keratose (15 Präparate) oder Morbus Bowen (20 Präparate) litten, war eine ähnliche Veränderung gegenüber der gesunden Haut wie bei den entzündlichen Dermatosen zu beobachten. Bei entzündlichen Dermatosen und Präkanzerosen liegt eine Proliferations- und Differenzierungsstörung vor, so dass Nostrin möglicherweise diese entweder mit beeinflusst oder durch diese beeinflusst wird. Tumorzellen von spinozellulären Karzinomen (SCC) (18 Präparate), Basalzellkarzinomen (BCC) (12 Präparate) und malignen Melanomen (MM) (17 Präparate) enthielten scheinbar weniger Nostrin als nicht entartete Zellen. Insgesamt waren die SCC mit einem Mittelwert von 54% und einem Median von 63,5% gegenüber den BCC mit einem Mittelwert von 30% und einem Median von 33% und den MM mit einem Mittelwert von 7,8% und einem Median von 5% am Nostrin reichsten. Es ist bekannt, dass NO an der Entartung von Zellen beteiligt sein kann, denn es hat sowohl einen fördernden als auch einen hemmenden Effekt auf die Tumorzellbiologie (Weller et al. 2002, Xu et al. 2002). Die immunhistologische Färbung der Dermis zeigte, dass das kollagene Bindegewebe kein Nostrin aufweist und dass Haarschäfte, Schweiß- und Talgdrüsen Nostrin reich sind. Gefäße zeigten entgegen den Beobachtungen an Endothelzellkulturen nur eine sehr geringe Expression von Nostrin. In den vier Zellkulturen konnte mit einem monoklonalen Nostrin Antikörper und einem Fluoreszenz gekoppelten Zweitantikörper Nostrin nachgewiesen werden. Die Keratinozytenzelllinie HaCaT wies sehr viel Nostrin auf, das vesikulär oder filamentartig verteilt war. Bei der Tumorzelllinie HEK war viel weniger Nostrin sichtbar. Auch die Melanozyten und Melanomzellen (G361) enthielten weniger Nostrin als HaCaT. Die Beobachtungen entsprechen den Ergebnissen der Schnittpräparate von gesunder und kranker Haut. Die vier Zelllinien wurden zusätzlich mit einem polyklonalen Antikörper gegen Caveolin-1 angefärbt. Caveolin-1 konnte in allen vier Zelllinien nachgewiesen werden und kolokalisiert partiell mit Nostrin an Vesikeln im perinukleären Raum. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass Nostrin auch in der Haut Einfluss auf die NO Produktion hat und somit an der Pathologie der Hautkrankheiten mitbeteiligt sein kann.
Anliegen: Der hausärztlich-ambulanten Versorgung von depressiven Patienten kommt eine zentrale Bedeutung zu. Ein wichtiges Symptom von Depressionen ist Suizidalität. Suizidgedanken bleiben im Hausarztkontakt jedoch oftmals unerkannt. Eine verbesserte Kenntnis von Prädiktoren für Suizidgedanken speziell bei depressiven Patienten in der Primärversorgung kann dazu beitragen, die Erkennung von Suizidgedanken durch den Hausarzt zu verbessern und dadurch eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Mit Prädiktoren für Suizidgedanken explizit bei depressiven Patienten in der Primärversorgung haben sich bislang nur wenige Studien befasst, mit teilweise heterogenen Ergebnissen. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, an einer großen Stichprobe von Patienten mit Major Depression aus der Hausarztversorgung Prädiktoren für Suizidgedanken zu untersuchen. ...
Die Nieren von COX-2-/--Mäusen zeigen um den Tag P21 u.a. einen verminderten Quotienten aus Nierengewicht zu Körpergewicht, zu kleine Glomeruli, einen schmalen Kortex und zystische Veränderungen, sowie hyperplastische Glomeruli in rindenfernen Bereichen. Die Befunde an den Nieren von COX-1-/- und COX-2-/- Mäusen lassen vermuten, dass es sich um COX-2 abhängige Effekte handelt, die erst im postnatalen Abschnitt der Nephrogenese in Erscheinung treten. Da COX-1-/--Mäuse keine Pathologien der Nieren aufweisen und es zwischen Wildtyp-Mäusen und COX-2-/--Mäusen an den ersten Tagen bis etwa Tag P10 keine Unterschiede des Phänotypes der Nieren gibt. Nach Gabe von Indomethacin während des letzten Trimenons der Schwangerschaft wurde auch bei Menschen über eine gestörte Nierenfunktion mit Oligohydramnion sowie histologischen Veränderungen berichtet. Bisher war allerdings unklar, inwiefern die unterschiedlich klinisch eingesetzten Coxibe sich in ihrer Wirkung auf die Nierenentwicklung unterscheiden und ob sie die Nephrogenese in gleichem Maße stören können. In der vorliegenden Arbeit wurde der postnatale Abschnitt der Nephrogenese von Mäusen unter Gabe der experimentellen COX-2 Inhibitoren SC-236 und SC-791, der selektiven COX-2-Inhibitoren Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Rofecoxib und Valdecoxib, der klassischen NSAIDs Diclofenac und Naproxen, der experimentelle COX-1 Inhibitor SC-560 und das Celecoxib-Derivat DMC untersucht. Zunächst wurden die Tiere von Tag P1 bis Tag P21 mit den oben genannten Substanzen nach einem festen Schema behandelt, anschließend wurden die Nieren präpariert und histologisch aufgearbeitet. Als Parameter der Untersuchung der Nierenentwicklung wurde die Reduktion der Nierenquotienten, der mittleren Durchmesser der Glomeruli und der kortikalen Dicke, sowie der Anteil an Glomeruli im Rindenbereich und einer Verschiebung der Verteilung der Glomeruli, hin zu kleineren Durchmessern herangezogen. Verglichen mit der Referenzgruppe, die keine Veränderungen der Nephrogenese gezeigt hatte, zeigte sich ein Effekt auf die Morphologie der Nieren in unterschiedlichem Ausmaß, bei allen selektiven COX-2-Inhibitoren, sowie den klassischen NSAIDs. Weder SC-560, noch DMC zeigten bei dieser Studie einen Effekt auf die Nephrogenese. Des weiteren wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht ob und an welchen postnatalen Tagen die COX-2-Expression erhöht ist. Dazu wurden an den Tagen P2, P4, P6 und P8, sowie an Tag P21 unbehandelte C57/BL6-Mäuse getötet und deren Nieren entnommen. Sowohl auf mRNA, als auch auf Proteinebene konnte an Tag P4 in den TaqMan-Analysen, bzw. an Tag P6 in den Western Blot-Analysen eine signifikant erhöhte Expression der COX-2, verglichen mit Tag P21 festgestellt werden. Daraus ergab sich nun die Frage, ob die Inhibition der COX-2 an diesen Tagen ausreicht, eine Veränderung im Sinne der oben genannten Veränderungen an der Niere zu zeigen. Dazu wurde eine Gruppe von Tieren nur von Tag P1 bis Tag P6 mit dem experimentellen COX-2-Inhibitor SC-236 behandelt und an Tag P21 mit Tieren verglichen, die entweder von Tag P1 bis Tag P21 SC-236 erhielten oder das Lösungsmittel DMSO. Die Nieren zeigten ebenfalls signifikante Unterschiede zu den Nieren aus der Referenzgruppe. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass es sich um einen Gruppeneffekt der NSAIDs auf die COX-2 abhängige Nephrogenese handelt. Des weiteren zeigte sich, dass die COX-2-Expression in den Nieren an den ersten Lebenstagen der Maus erhöht ist und die COX-2 Inhibition an diesen Tagen eine irreversible Störung der Nephrogenese nach sich zieht. Die Konsequenz aus diesen Ergebnissen sollte sein, dass NSAIDs nicht mehr in der Spätschwangerschaft, z.B. zur Tokolyse oder zur Behandlung des Polyhydramnions eingesetzt werden. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Tatsache, dass auch bei AT1-/-- und ACE-/--Mäusen über eine veränderte Morphologie der Nieren berichtet wurde. Des weiteren sind beide Systeme, COX-2 und RAAS, an der Regulation der Nierenphysiologie beteiligt und verknüpft. In der vorliegenden Arbeit wurde nun die Wirkung des ACE-Inhibitors Enalapril und des AT1-Antagonisten Telmisartan auf Parallelen zur COX-2 abhängigen Nephrogenese untersucht. Lediglich die Nierenquotienten waren bei beiden Substanzen vermindert. Es zeigten sich bei der Behandlung mit Enalapril verminderte Volumina der Glomeruli, eine verminderte kortikale Dicke und ein erhöhter Anteil von Glomeruli im Rindenbereich.
Das Gehirn als Hypoxie-empfindlichstes Organ des menschlichen Körpers ist auf eine konstante Blutversorgung angewiesen. Zur Gewährleistung der Unabhängigkeit von systemischen hypo- bzw. hypertensiven Blutdruckschwankungen, existieren verschiedene Regulationsmechanismen, welche den cerebralen Blutfluss (CBF) in einem weiten Bereich (arterieller Mitteldruck zwischen 60 - 150mmHg) konstant halten. Zu diesen Mechanismen gehören die Blutdruck-adaptierte Autoregulation, die metabolische Vasoreaktivität sowie die neurovasculäre Kopplung. Außerhalb des physiologischen Autoregulationsbereichs folgt der CBF druckpassiv den Schwankungen des systemischen Blutdrucks. Ischämische Hypoperfusion oder Gefäßwand-schädigende Blutdruckspitzen können die Folge sein. Zusätzlich führen verschiedene cerebrovasculäre Erkrankungen zu einer Einschränkung der cAR. Zu diesen gehören die cerebrale Mikroangiopathie, Stenosen bzw. Verschlüsse der A. carotis interna (ACI), der Schlaganfall sowie das Schädel-Hirn-Trauma (SHT). Eine valide Untersuchungsmethode zur Messung der cAR mit geringem apparativen Aufwand und fehlender Strahlenbelastung ist die transcranielle Doppler-Sonographie (TCD). Allerdings stellt eine Verfälschung der Messergebnisse durch verstärkte Streuung des Ultraschallsignals an der Schädelkalotte (schlechtes Schallfenster [sSF]) eine relevante Fehlerquelle dar. Mit steigendem Lebensalter finden sich in bis zu 30% der Bevölkerungen insuffiziente Schallbedingungen. Ziel der vorliegenden Studie war es daher festzustellen, ob die Dauerinfusion eines Ultraschallkontrastmittels (Levovist®) bei der TCD-Autoregulationsmessung an Probanden mit künstlich verschlechtertem Schallfenster eine valide Messung verschiedener Autoregulationswerte ermöglicht. 45 unselektierte Personen mit gutem Schallfenster aus dem Patientengut der Neurologie der J.W.G.-Universität Frankfurt am Main wurden in die Studie eingeschlossen. Die Doppler-Signalqualität, die Blutflussgeschwindigkeiten, der Pulsatilitätsindex nach Gosling und King (PI) sowie die Autoregulationsparameter Phasendifferenz (PD) und Kreuzkorrelations-Koeffizient (Mx) wurden anhand der über das transtemporale Schallfenster abgeleiteten A. cerebri media (ACM) beidseits bestimmt. Zur Imitation des sSF wurde eine Lage Aluminiumfolie ohne Veränderung der Sondenposition zwischen Ultraschallsonde und Haut eingebracht. Die Messungen erfolgten nach einem standardisierten Protokoll in drei Durchgängen (native Messbedingungen, künstliche Schallfensterverschlechterung, Infusion des Ultraschallkontrastmittels (KM) Levovist® [300 mg/min] bei bestehendem sSF) in einem Zeitraum von je 15 Minuten in Ruhe und je 3 Minuten während metronomischer Atmung. Mit künstlicher Verschlechterung des Schallfensters zeigte sich eine signifikante Verfälschung aller erhobenen Messparameter. Die mittlere Flussgeschwindigkeit in der ACM und die mittlere Energie des Doppler-Spektrums verringerten sich um 40%, bzw. um 22%, wohingegen sich der PI verdreifachte. Ebenso veränderten sich die Autoregulationsparameter mit einer Abnahme der PD um durchschnittlich 8 - 10° und des Kreuzkorrelations-Koeffizienten Mx von 0.308 +/- 0.170 auf 0.254 +/- 0.162. Die Verringerung der PD täuscht eine pathologische Einschränkung der cAR vor. Diese Einschränkung entspricht z.B. der einer 75 - 99%-igen Stenose der ACI und kann darüber hinaus auch bei einer Reihe weiterer cerebrovasculärer Erkrankungen (z.B. lakunäre Infarkte bei cerebraler Mikroangiopathie, Subarachnoidalblutung [SAB], maligne Hypertonie) beobachtet werden. Die Abnahme des Kreuzkorrelations-Koeffizienten Mx täuscht im Gegensatz dazu eine scheinbar intakte cAR (Mx < 0.3) vor. Bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma (SHT), SAB oder Stenose der ACI besteht in diesem Fall die Gefahr, eine optimale Prävention von Sekundärschäden nicht gewährleisten zu können, da frühe Hinweise auf eine Schädigung des Gehirns, ausgelöst durch verminderte cerebrale Autoregulation, unter Umständen fehlen. Die Infusion des Ultraschallkontrastmittels Levovist® konnte diese Effekte der künstlichen Verschlechterung des Schallfensters auf die Autoregulationsparameter über den gesamten Messzeitraum fast vollständig ausgleichen (PD nativ vs. KM 38.2 +/- 10.0 vs. 37.2 +/- 12.3 und Mx nativ vs. KM 0.308 +/- 0.170 vs. 0.323 +/-0.163). Auch die übrigen erfassten Messparameter näherten sich durchweg den Werten unter nativen Messbedingungen an. Die Verwendung eines Ultraschallkontrastmittels bei der transcraniellen Doppler-Sonographie erhöht also die Validität der Messung der cerebralen Autoregulation bei Patienten mit schlechtem Schallfenster. Eine klinische Relevanz entsteht im besonderen, da sowohl ein schlechtes Schallfenster, als auch cerebrovasculäre Erkrankungen, welche im Zusammenhang mit einer verminderten cerebralen Autoregulation stehen, bevorzugt bei älteren Menschen anzutreffen sind.
Die schwere Sepsis ist trotz verbesserter Therapiemethoden der modernen Intensivmedizin mit einer erheblichen Mortalität behaftet und septische Erkrankungen verursachen in Deutschland Schätzungen zufolge ca. 60.000 Todesfälle pro Jahr. Im Falle der gram-negativen Sepsis wird durch die Freisetzung von bakteriellen Zellwandbestandteilen wie LPS über die Bindung an Toll-like Rezeptoren, insbesondere TLR-4, eine systemische Immunreaktion ausgelöst. Diese kann dann über verschiedene Mechanismen zu systemischer Hypotension, Organversagen und schließlich zum Tod im Zuge der schweren Sepsis führen. Es hat sich allerdings herausgestellt, dass LPS auch in der Lage ist protektive Effekte auszulösen. So schützt die Gabe einer niedrigen Dosis LPS den Organismus vor verschiedenen Schädigungen, die in einem späteren Zeitintervall folgen. Beschrieben sind protektive Effekte in Modellen von Ischämie/Reperfusion, direktzellschädigenden Agenzien und auch gegenüber hochdosierter LPS-Gabe. In letztgenanntem Fall wird der gezeigte Effekt als LPS-Toleranz bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, ob niedrige Dosen von LPS einen protektiven Effekt bei einem folgenden LPS-Schock vermitteln können, wobei insbesondere Effekte auf die Leber, mit ihrer herausragenden Rolle in der Elimination von LPS aus dem Organismus, im Fokus der Experimente standen. Des Weiteren sollte eine mögliche Rolle der Häm-Oxygenase 1 (HO-1) im Zuge dieser Protektion untersucht werden, da verschiedene Arbeiten der letzten Jahre gezeigt haben, dass HO-1 in der Lage ist eine Protektion gegen verschiedene Arten der Zellschädigung zu vermitteln. Für die Untersuchungen wurde ein Tiermodell an der Ratte gewählt. Als wesentliche Ergebnisse sind festzuhalten, dass die Gabe von 1 mg / kg KG LPS (intraperitoneal) 24h vor Auslösen eines LPS-Schocks mit 6 mg / kg KG (intravenös) zu einer signifikanten Verbesserung der Kreislaufparameter und zu einer Verringerung der Leberzellschäden führt, gemessen am mittleren arteriellen Blutdruck bzw. an GOT und GPT im Serum der Tiere. Außerdem zeigt sich, dass die Gabe von niedrig dosiertem LPS zu einem Anstieg der HO-1 Konzentration der Leber im 24h Zeitverlauf führt und dass in den Lebern der Tiere, die eine Protektion durch LPS-Vorbehandlung erfahren haben, die HO-1 Menge signifikant gegenüber den nicht vorbehandelten Tieren erhöht ist. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die HO-1 eine wichtige Rolle in der Leberprotektion im Rahmen der LPS-Toleranz durch Vorbehandlung mit niedrig dosiertem LPS spielt. Das in dieser Arbeit verwendete Modell des LPS-Schocks stimmt dabei in vielen Bereichen mit den pathophysiologischen Veränderungen während einer gramnegativen Sepsis überein. Die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit den Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zeigen also, dass durch eine gezielte Modulation der Immunantwort, z.B. über eine Induktion der HO-1 Produktion, eine Protektion des Organismus gegen einen im Intervall folgenden septischen Schock möglich sein könnte. Eine zeitlich abgestimmte und gezielte Modulation der inflammatorischen Prozesse bei Hochrisikopatienten, z.B. vor geplanten großen operativen Eingriffen oder Organtransplantationen, könnte daher in Zukunft helfen das Überleben dieser Patienten zu verbessern.
Hintergrund: In den letzten Jahren wurde die Relevanz des oxidativen Stress als maßgebliche Ursache der männlichen Infertilität zunehmend erkannt. Dabei wird der Nachweis reaktiver Sauerstoffspezies im Ejakulat oft als Marker für eine oxidative Schädigung herangezogen. Diese Nachweismethode hat den großen Nachteil, dass kontaminierende Leukozyten das Meßergebnis entscheidend beeinflussen. Ziel: Es sollte festgestellt werden, ob der spezifische Nachweis von Malondialdehyd (MDA), einem Lipidperoxidationsprodukt, in der Fraktion motiler Spermatozoen bzw. im Seminalplasma als Marker für oxidativen Stress gelingt, welches Substrat besser geeignet ist und, ob der MDA-Nachweis von einer Leukozytenkontamination beeinflusst wird. Material und Methode: Untersucht wurden Ejakulate von 77 Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch. Bei allen wurde ein Routinespermiogramm nach WHO (1999) durchgeführt. Als Kontrolle dienten die Ejakulate von 6 Probanden mit unauffälligen Spermiogrammen. Es erfolgte eine Separation der beweglichen Spermien mittels „Swim-up“ vom Samen. Die Proben wurden in Aliquots à 5 Millionen Spermien bei -80°C bis zur Messung aufbewahrt. Das restliche Ejakulat wurde von den weiteren Bestandteilen mittels Zentrifugation getrennt, das Seminalplasma schockgefroren und ebenfalls bei -80°C aufbewahrt. Der MDA-Nachweis erfolgte durch eine HPLC-Methode (Fa. Beckman Instruments CA 92634-3100 USA / System Gold 125) mit Fluoreszenzdetektion (Shimadzu / DATA Recorder DR3/ Spectrofluorophotometer RF-540), basierend auf einem isokratischen Verfahren mittels Trennung in einer „reversed Phase“ Säule. Die hierdurch entstandene Fragmentierung der Proben ermöglichte eine Messung des MDA, das zuvor mit einer Derivatisierungslösung eine fluoreszierende Verbindung eingegangen war. Eingesetzt wurden jeweils 5 Millionen Zellen. Ergebnis: MDA ließ sich in allen Proben nachweisen (Min. 0,26 – Max. 14,27 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen, im Seminalplasma 0,96 – 6,9 μmol/l). Die mindestens dafür erforderliche Zellzahl lag bei 2 Millionen Zellen. Die mittlere MDA-Konzentration betrug in der Kontrollgruppe 2,71± 1,25 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen (MW ± SD), bei den Patienten bei 2,94 ± 2,12 (n.s.). Die intrazelluläre MDA-Konzentration korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r=0,1 p=0,004). Mit steigender Spermienkonzentration nahmen die MDA-Konzentrationen somit ab. Die MDA-Konzentrationen im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienzahl (r= 0,06 p=0,13). Ein deutlicher Zusammenhang bestand zwischen der Progressivmotilität und der intrazellulärem MDA-konzentration insofern, als bei Motilitätszunahme die MDA-Werte abnahmen (r=0,08 p=0,01). Demgegenüber waren die MDA-Konzentrationen umso höher, je mehr immotile Spermatozoen vorhanden waren (Motilitätskategorie d: r=0,093 p=0,005). Das MDA im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienmotilität. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der intrazellulären MDA-Konzentration und dem Leukozytennachweis. Eine Subgruppenanalyse Patienten zeigte, dass einzelne Patienten (n= 8/77 [~ 10%] mit unauffälligen Spermiogrammen deutlich erhöhte MDA-Konzentrationen aufwiesen. Diese Gruppe würde bei einer Routineuntersuchung unerkannt bleiben. Schlussfolgerung: MDA ist reproduzierbar in der motilen Spermatozoenfraktion nachweisbar. Der Nachweis wurde durch kontaminierende Leukozyten nicht beeinflusst. Die MDA-Bestimmung im Seminalplasma war für den Nachweis des oxidativen Stress ungeeignet. Die MDA-Messung stellt einen Marker zur Erfassung einer oxidativen Belastung des Ejakulats dar, der mittels des Routine-Spermiogramms nicht erfasst wird. Bei ca. 10 % der Patienten könnte eine derartige Schädigung vorliegen und eine antioxidative Behandlung versucht werden.
Die Allgemeinanästhesie ermöglicht die zahnärztliche Sanierung bei Patienten, deren Behandlung unter konventionellen Bedingungen nicht erfolgen kann. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Daten zu 430 im Zeitraum von 1997 bis 2006 im Zahnärztlichen Universitätsinstitut Carolinum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main bei 382 Patienten durchgeführten ambulanten zahnärztlichen Vollnarkosen (Gruppe 3G) erfasst und ausgewertet. Ziele der Arbeit waren die Untersuchung der Eingriffe in Bezug auf Organisation, Patientencharakteristika, Therapiekonzepte und therapeutische Maßnahmen sowie die Evaluation des Bedarfs nach Veränderungen. Die Sanierungen erfolgten bei Patienten aller Altersgruppen und unterschiedlicher Morbiditätsgrade. In 84,4 % der Fälle waren die Patienten älter als 6 Jahre. Der Altersdurchschnitt beim untersuchten Kollektiv betrug 25 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte schwere Allgemeinerkrankungen, geistige Behinderungen und motorische Störungen. Hauptindikation für die Behandlung in Vollnarkose war die unzureichende Kooperationsfähigkeit der Patienten für die Behandlung in Lokalanästhesie und ein hoher Sanierungsbedarf. An 10,5 % der Termine erfolgte die Therapie bei kooperationsunwilligen Kleinkindern. Gruppe 3G umfasste die chirurgischen (Gruppe 3C), konservierenden (Gruppe 3K) und kombiniert konservierenden und chirurgischen Sanierungen (Gruppe 3K + C). Es erfolgte eine gesonderte Auswertung der Behandlungen in der jeweiligen Subgruppe und die Gesamtauswertung in der Gruppe 3G. Das untersuchte Patientenkollektiv hatte einen niedrigen Sanierungsgrad und einenhohen Sanierungsbedarf. Infolgedessen wurde in allen Gruppen eine umfangreiche Therapie durchgeführt. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen waren die Restauration mittels plastischer Füllungsmaterialien und die Zahnextraktion. An einzelnen Terminen erfolgten prothetische und parodontologische Behandlungen. In der Gruppe 3G wurden pro Intervention durchschnittlich 5,6 Zahnflächen mittels 2,9 Füllungen restauriert und 6,5 Zähne extrahiert. Bei der Kohorte der Kinder im Alter von bis zu 6 Jahren waren 3,8 Füllungen an 7,5 Zahnflächen und 7,6 Extraktionen pro Patient festzustellen. Aus der jährlichen Verteilung der Füllungswerkstoffe werden ein Rückgang in der Anwendung des Amalgams und der Trend zur Verwendung adhäsiver Materialien deutlich. Die prä- und intraoperative Befunderhebung hat sich bei dem untersuchten Patientengut als sehr schwierig herausgestellt. Aufgrund fehlender Mitarbeit der Patienten konnte die röntgenologische Untersuchung in 35,6 % der Fälle nicht durchgeführt werden. Durch Einrichtung einer intraoperativen Röntgenmöglichkeit könnte eine genauere Diagnostik und Therapieplanung erzielt werden. Abschließend werden Therapiekonzepte für die Behandlung in Vollnarkose, die Compliance der Patienten für präventive Maßnahmen, die Inzidenz der Mehrfachbehandlungen in Allgemeinanästhesie und die Einführung eines strukturierten Recalls diskutiert.
In der heutigen Zeit ist der Konsum von Drogen wie THC und Amphetaminen insbe-sondere unter Jugendlichen weit verbreitet. Vor allem durch die aufputschende Wirkung der Amphetamine und deren Ruf als Partydroge kommt es gehäuft an Wochenenden zu vermehrten Autofahrten unter Drogeneinfluss. Die vorliegende Arbeit untersucht die Auswirkungen von THC- und Amphetaminkon-sum auf verschiedene Sehleistungen. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von Kraft-fahrzeugführern, die unter Drogeneinfluss standen, mit einem nicht beeinflussten Kol-lektiv verglichen. Es zeigten sich signifikante Unterschiede im Bereich der Testzeit sowie des Stereose-hens, wobei die Gruppe der Drogenkonsumenten und hier vorrangig die Amphetamin-konsumenten deutlich schlechter abschnitten. Die Beeinträchtigungen im Bereich der Testzeit dürften auf eine deutlich eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit unter Amphetamin- und THC- Konsum zurück zu führen sein, vermutlich hervorgerufen durch Wirkungen im Bereich des Hypothalamus und Hippo-campus, welche im Bereich der Aufmerksamkeit sowie des Lernverhaltens eine wich-tige Rolle spielen. Verbindungen dieser beiden Hirnareale zur Sehbahn könnten eine Erklärung für die Einschränkungen im Bereich des Stereosehens vor allem der Amphetamingruppe sein, da diese Substanzgruppe sowohl Hippocampus, Hypothalamus als auch die Mandel-kerne beeinflusst, THC hingegen nur den Hippocampus. Insgesamt muss anhand der vorliegenden Ergebnisse von einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit unter THC und Amphetaminen unabhängig von der konsumierten Dro-genmenge ausgegangen werden. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Einführung eines Grenzwertes aufgrund der sehr individuellen Beeinträchtigungen auf die kognitiven und optischen Fähigkeiten einer einzelnen Person als äußerst problematisch zu bewerten ist und somit die Fahrsicherheit und Fahreignung nur bei einem völligen Verzicht auf jeg-lichen Cannabis- oder Amphetaminkonsum gewährleistet ist.
Prädiktion der Prognose von Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie anhand der Spiroergometrie
(2009)
Hintergrund: Es ist ein wichtiges klinisches Ziel, Hochrisikopatienten unter den Patienten mit Herzinsuffizienz herauszufinden, da sie eine besonders intensive Therapie und engmaschige Kontrollen benötigen. Das Ziel dieser Arbeit war, bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarktes Zuordnungen der klinischen Herzinsuffizienzmarker und Belastungsparameter hinsichtlich ihrer prognostischen Kraft zu definieren. Die Patienten erhielten alle eine optimale medikamentöse Behandlung mit sowohl Betablockern als auch ACE-Inhibitoren. Methoden: Bei 103 Patienten mit abgelaufenem Herzinfarkt wurde eine Spiroergometrie durchgeführt. Die von der Spiroergometrie abgeleiteten Parameter beinhalteten den peak O2, VO2 an der anaeroben Schwelle, den peak O2-Puls, die minimalen CO2 - und O2 -Äquivalente, VE/VCO2 und s1, ein submaximaler Parameter, der die initiale Steigung der VO2/VCO2-Kurve repräsentiert. s1 wurde bis dahin noch nie bei Patienten mit Herzinsuffizienz beschrieben. Ergebnisse: Das mediane Follow-up betrug 668 Tage. Bei 14 Patienten trat der kombinierte Endpunkt des kardiovaskulären Todes oder der Einweisung in das Krankenhaus auf Grund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz auf. Patienten mit und ohne Ereignis unterschieden sich hinsichtlich ihres Alters, der NYHA-Klasse, der LVEF und der NT-proBNP Serumspiegel signifikant. Die Patienten mit Ereignis hatten signifikant niedrigere peak VO2- und niedrigere s1-Werte. Der NT-proBNP-Serumspiegel, die NYHA-Klasse und die LVEF korrelierten signifikant mit peak VO2 , aber nicht mit s1. Nur NT-proBNP, peak VO2 und s1 waren jedoch statistisch unabhängige Prädiktoren von nachteiligen Ereignissen. Bei der multivariaten Analyse war s1 eine starke und unabhängige prognostische Variable mit insgesamt guter Sensitivität und Spezifität, vergleichbar mit dem NT-proBNP-Serumspiegel. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu peak VO2, der eine entscheidende Rolle als spiroergometrischer Parameter auch bei Patienten unter Betablockertherapie spielt, ist der submaximale Parameter s1 ein wertvoller Prädiktor bei Patienten mit Herzinsuffizienz ischämischer Genese. Da s1 unabhängig von der maximal erreichten Belastungskapazität ist, könnte es für die Evaluation von Herzinsuffizienzpatienten, die entweder nicht an ihre maximale Belastungsschwelle gehen können oder wollen, von Nutzen sein.
In Deutschland sind humane Hantavirusinfektionen bereits seit den 1980er Jahren bekannt. Hantaviren werden von persistent infizierten Nagetieren auf den Menschen übertragen und verursachen das Hämorrhagische Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS). Das Puumala Virus (PUUV) ist für die Mehrzahl der Hantavirusinfektionen in Deutschland verantwortlich und verursacht eine mildere Form des HFRS, die als Nephropathia Epidemica (NE) bezeichnet wird. Bekannte Endemiegebiete sind die Schwäbische Alb (Baden-Württemberg) und Unterfranken (Bayern). Während in den Jahren 2001-2004 und 2006 die Zahl der registrierten Fälle in Deutschland bei 70-240 lag, gab es in den Jahren 2005 und 2007 einen dramatischen Anstieg der Hantavirusinfektionen auf 448 (2005) und 1688 (2007) Fälle. Die am meisten betroffenen Regionen lagen in den Gebieten Bayerischer Wald, Schwäbische Alb, Spessart, dem Münsterland sowie im Süden und Westen Deutschlands. Um die verursachende Mäusespezies zu identifizieren, wurden im Rahmen unserer Studie 108 Kleinsäuger in Unterfranken und der Eifel gefangen. Durch serologische und genetische Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass das PUUV in den untersuchten Nagetierpopulationen das dominante Virus darstellt. Ein weiteres Ziel dieser Studie war es, die RNA-Sequenzen der Hantaviren zu identifizieren und zu charakterisieren, die für die zunehmende Zahl der Infektionen mit "Nephropathia epidemica" in Unterfranken und der Eifel verantwortlich waren. Es zeigt sich, dass PUUV-S-Segment-Sequenzen von Nagetieren aus einer Region nur geringe Divergenzen untereinander zeigen (bis zu 6%). Im Gegensatz dazu weisen die untersuchten Sequenzen eine hohe Divergenz von 17-18% zu Sequenzen aus Belgien oder Schweden auf. Interessanterweise unterscheiden sich die identifizierten Sequenzen aus Unterfranken (Laufach) auch deutlich von anderen deutschen Sequenzen wie zum Beispiel Sequenzen aus Bayern (Divergenz von 9%). Die identifizierten Sequenzen clustern somit deutlich als eigene PUUV-Sublinie, die wahrscheinlich für den massiven Anstieg der Hantavirusinfektionen im Jahr 2007 verantwortlich war.
In einer retrospektiven Analyse wurden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die in der Abteilung Hämatologie in der Universitätsklinik in Frankfurt am Main zwischen 1996 bis 1999 behandelt wurden und im Rahmen dieser Behandlung fieberhafte Infektionen entwickelt hatten, ausgewertet. Es wurden insgesamt 402 Episoden von 135 Patienten (76 Frauen und 59 Männer) mit AML auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Infektionsverlauf untersucht. Hierbei wurde neben den Patientencharakteristika die Inzidenz der verschiedenen Infektionsklassifikationen, das Erregerspektrum (gram-positiv, gram-negativ, Pilzinfektion), die Therapie und das Therapieergebnis analysiert. Als Erfolgskriterien wurden die Entfieberung, sowie die Rückbildung von Infektionslokalisationen definiert. Die Therapieerfolge wurden eingeteilt in komplettes, partielles und fehlendes Ansprechen. In der vorliegenden Analyse wurden für den Infektionsverlauf wichtige Faktoren wie der Remissionsstand der Grunderkrankung, antibiotische Prophylaxe, G-CSF und die Neutropeniedauer untersucht, wobei sich hierbei keine signifikanten Unterschiede ergaben. Bei den Infektionsklassifikationen fiel auf, dass Männer signifikant mehr Pneumonien hatten und dass bei Frauen häufiger primäre Bakteriämien nachweisbar waren. Gram-positive Erreger traten insgesamt signifikant mehr bei Männern, gram-negative Erreger signifikant mehr bei Frauen auf. Nachgewiesene invasive Pilzinfektionen waren bei beiden Geschlechtern in ähnlichen Anteilen zu finden. Wegen der höheren Rate an Pneumonien bei männlichen Patienten (32,6 % versus. 18,1 %) haben diese mehr Amphotericin B und 5-Flucytosin erhalten, da bei Pneumonien ein hohes Risiko für Fadenpilzinfektionen besteht und dieses entsprechend in der empirischen Therapie berücksichtigt wurde. Eine endgültige Entfieberung trat bei insgesamt 95,5 % aller Episoden auf, wobei es keinen Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten gab. Der Anteil bei den weiblichen Patienten, die einen Rückgang der Infektlokalisation hatten, war signifikant höher verglichen mit den männlichen (90,9 % versus 52,5 %, p < 0,0001). Auch ein kompletter Rückgang der Infektlokalisation war in höherem Anteil bei Frauen als bei Männern zu verzeichnen (41 % vs 20,3 %). Insgesamt 12,7 % aller Infektepisoden führte zu einer Verlegung auf die Intensivstation, ein geschlechtsspezifischer Unterschied wurde nicht gefunden. In der Gesamtbeurteilung des Verlaufs der Infektionsepisoden war das komplette Ansprechen (82,3% vs 67,4%; p < 0,001) sowie die Ansprechrate insgesamt (komplett und partiell; 93% vs 79%; p < 0,0005) bei den weiblichen Patienten signifikant höher.
Zahlreiche prognostische und prädiktive Multigensignaturen sind bisher für Mammakarzinom-Patientinnen generiert worden. Die Einschätzung der individuellen Prognose ist für eine optimale Therapieentscheidung wesentlich. Die Auswahl einer spezifischen Therapie ist grundsätzlich durch die empirische Datenlage bestimmt, obwohl bereits zahlreiche prädiktive Gensignaturen existent sind. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, wenn spezifische Signaturen sowohl zur Abschätzung der Prognose als auch zur Prädiktion des Therapieansprechens gleichzeitig genutzt werden könnten. Um die prognostische und prädiktive Wertigkeit bereits publizierter Gensignaturen an einem unabhängigen, einheitlich behandelten Kollektiv zu untersuchen, wurden von 111 tiefgefrorenen Tumorproben, die an der Uniklinik Frankfurt im Rahmen des Mammakarzinom-Primäreingriffes gewonnen wurden, n=48 Proben in die Analyse eingebracht, da alle eine adjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, und eine ausreichende RNA-Menge vorlag, um eine Genexpressionsanalyse durchführen zu können. Für die Genexpressionsanalyse wurde der Affymetrix HgU133 Genchip (22.500 probe sets) verwendet. Von diesen Patientinnen wurde der postoperative Krankheitsverlauf (Ereignisstatus) sowie das Profil an histopathologischen Standardparametern ermittelt. Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 37 Monate (Range 5 - 87 Monate). Bei 23 % der Patientinnen wurde nach Therapie ein Rezidiv festgestellt. Dieses Kollektiv unterschied sich hinsichtlich des Outcome und des Profils an histopathologischen Markern nicht signifikant vom Gesamtkollektiv. Zur Kontrolle der Messergebnisse wurden die Genexpressionswerte für ER-, PR- und Her-2-Status mit den entsprechenden immunhistochemisch bestimmten Status verglichen. Der Genexpressionsstatus des Proliferationsmarkers Ki67 wurde mit dem immunhistochemischen ER-Status und pathohistologischen Grading korreliert. Dabei zeigten die Genexpressionswerte bezüglich ER, PR und Her-2 im Vergleich zur immunhistochemisch bestimmten Proteinexpression eine hohe Konkordanz. Die Bestimmung des Proliferationszustands mittels Genexpression von Ki67 wies eine signifikante Korrelation mit dem ER-Status (p = 0,040, Mann-Whitney-U-Test) und dem pathohistologischem Grading auf (p = 0,005, Kruskal-Wallis-Test). Die Tumorproben wurden entsprechend ihrer Expressionsmuster nach 4 prognostischen und 2 prädiktiven bereits publizierten Gensignaturen eingeteilt und mit Standardparametern wie histologischer Subtyp, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, sowie dem Östrogenrezeptorstatus und Her-2-Status verglichen. Die einzelnen histopathologischen Marker und die Expressionsmuster der prognostischen und prädiktiven Gensignaturen wurden mit dem postoperativen Krankheitsverlauf der Patientinnen korreliert. Der Ereignisstatus der Patientinnen korrelierte mit dem T-Stadium (p = 0,04), dem Alter bei OP (p = 0,05) und dem Lymphknotenstatus (p = 0,016). Keine der 6 verschiedenen Signaturen war in der Lage, den Ereignisstatus der Patienten ausreichend vorherzusagen. Die hauptsächlich diskriminierenden Eigenschaften der Signaturen basieren auf dem ER-Status und zu einem gewissen Maße auf dem pathohistologischen Grading. Beim Vergleich der Expressionsmuster der Gensignaturen untereinander zeigte sich eine Korrelation der prognostischen Amsterdam- sowie Rotterdam-Signaturen, als auch der prädiktiven Signaturen von Rody et al und Hess et al mit der Genomic Grade-Signatur, welche den Proliferationsstatus von Mammakarzinomgewebe charakterisiert. In dieser Arbeit konnte schließlich an einem kleinen, einheitlich behandelten Patientenkollektiv gezeigt werden, dass prognostische und prädiktive Gensignaturen nicht in der Lage sind, den Krankheitsverlauf ausreichend vorherzusagen. Die wesentlichen Einflussgrößen für alle Signaturen sind der ER-Status und die Proliferation. Die Wertigkeit der jeweiligen Signaturen ist offenbar ausschließlich auf die spezifische therapeutische Situation beschränkt, für die sie identifiziert wurden.
Durch die zunehmende Weiterentwicklung maschineller Aufbereitungssysteme im Fachbereich der Endodontie ist es notwendig, diese Systeme auf ihre klinische Effizienz hin zu untersuchen, bevor sie am Patienten angewendet werden. In dieser Studie wurden drei drehmomentbegrenzte Endodontiemotoren zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung der Firmen Vereinigte Dentalwerke (München), J Morita (Japan) und ATR (Italien) miteinander verglichen. Dabei wurden alle Motoren mit FlexMaster-Instrumenten (VDW, München) betrieben. Bei der Untersuchungsmethode wurde eine Modifikation der BRAMANTE-Technik angewandt. Die Wurzelkanalaufbereitung erfolgte nach der "Crown-down"-Methode. Ziel dieser Studie war es, einen quantitativen Vergleich des unbehandelten und des aufbereiteten Wurzelkanalquerschnitts durch digitalisierte Abbildungen unter mikroskopischer Vergrößerung möglichst detailgenau zu erfassen und anschließend computerunterstützt eine präzise quantitative Auswertung der Effizienz der einzelnen Systeme vorzunehmen. Vor allen Dingen sollte die Präzision der Aufbereitung nicht nur in der apikalen Region überprüft werden, sondern auch in weiteren Bereichen des Wurzelkanals. Von den in Polyacrylatblöcken fixierten Zähnen wurden je sieben horizontale Schnitte (Durchmesser: 1,5 mm), beginnend vom Apex, ähnlich der Technik von BRAMANTE, angefertigt. Vor und nach der Wurzelkanalaufbereitung wurden alle Wurzelkanalquerschnitte mittels analoger Fotografie (CCD Kamera/Kappa Messtechnik) und unter 12-facher makroskopischer Vergrößerung (Makroskop Wild M420, Hersteller: Leica) aufgezeichnet. Damit die große Anzahl der Bilder Software-unterstützt vermessen werden konnte, mussten die analogen Bilddaten digitalisiert werden. Die Konvertierung der analogen Daten erfolgte mit der "Hollywood-Bridge" (Hersteller: Dazzle). Zur Vermessung der Flächen wurde ein Software-Programm der NASA (Image 2000) verwandt. In allen drei Versuchsgruppen wurden n = 20 Kanäle aufbereitet. Die erste Versuchsgruppe wurde mit dem Endo IT control, die zweite Versuchsgruppe mit dem Tecnika-Vision und die dritte mit dem Dentaport aufbereitet und miteinander verglichen. Die Gruppen Endo IT control und Tecnika-Vision wiesen für den durchschnittlichen Substanzabtrag nahezu identische Mittelwerte von 0,114 mm2 auf. Bei der Gruppe Dentaport ergab sich neben dem niedrigsten Mittelwert für den durchschnittlichen Substanzabtrag gleichzeitig der geringste Mittelwert von 570,15 sec. für die Aufbereitungszeit. Verluste an Arbeitslängen sind bei allen Systemen aufgetreten, wobei die Gruppe Tecnika-Vision mit 16 Fällen die meisten Verluste zu verzeichnen hatte. In der vorliegenden Studie sind insgesamt 17 FlexMaster-Feilen frakturiert, hierbei fiel die Gruppe Tecnika-Vision mit sieben Instrumentenbrüchen auf. Die Mittelwerte der Gruppen unterschieden sich jedoch nur geringfügig, sodass sich keine signifikanten Unterschiede bei den statistischen Tests ergaben. Die Aufbereitung der Wurzelkanäle wurde ausschließlich mit FlexMaster-Feilen durchgeführt. Für den Abtrag scheinen die Geometrie des Instruments und die Beschaffenheit der Schneide wichtiger zu sein als die Wahl des Motors. In dieser Studie wurde der Gesamtabtrag nach Aufbereitung ermittelt. Dabei blieb unberücksichtigt, ob der Materialabtrag gleichmäßig erfolgte.
Da BNP und NT-proBNP hauptsächlich im linken Ventrikelmyokard sezerniert werden, hat man herausgefunden, dass diese beiden Peptidhormone die linksventrikulären Funktionen besser reflektieren als andere neurohumorale Faktoren. Die Einführung von vollautomatisierten, schnellen Bioassays für die Bestimmung der BNP-Werte und des aminoterminalen Teils seines Prohormons (NT-proBNP) machte es möglich den Test auch in der Notaufnahme zu verwenden. In dieser Studie zeigte sich, dass der NT-proBNP Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bedeutend höher lag, als bei Patienten die keine Anzeichen von Herzinsuffizienz aufwiesen. Weiterhin korrelierte NT-proBNP positiv mit dem enddiastolischen und endsystolischen Volumen, der Wandspannung, Herzmasse und dem Alter. Eine negative Korrelation bestand zur Ejektionsfraktion. Außerdem zeigte sich eine positive Korrelation zur NYHA-Klassifikation. Damit spiegelt NT-proBNP den Schweregrad der Erkrankung wieder. Sowohl BNP als auch NT-proBNP erlauben als kardiale Marker durch einen Bluttest mit guter Sensitivität und Spezifität die Diagnosestellung einer Herzinsuffizienz. Allerdings müssen die Plasmakonzentrationen von BNP und NT-proBNP immer im Zusammenhang mit Patientenalter, Geschlecht und möglicher renaler oder pulmonaler Erkrankungen beurteilt werden, da diese Faktoren Einfluss auf die Werte nehmen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein Plasmaspiegel oberhalb des Medianwertes sowie in höheren Quartilen mit einer signifikanten Zunahme der Mortalität einhergehen. Oft ist es schwierig zwischen kardialen und extrakardialen Ursachen einer Dyspnoe zu unterscheiden, besonders dann wenn physische Zeichen einer Herzinsuffizienz wie z. B. dritter Herzton oder Ödeme fehlen. Beide natriuretischen Peptide sind bedeutend für die Diagnostik in der Kardiologie. Zur Diagnosestellung sollten BNP und NT-proBNP behutsam und in Anbetracht der klinischen Umstände interpretiert werden und niemals als alleinige Marker genutzt werden. Vielmehr sollten sie dazu dienen eine Diagnosestellung zu bekräftigen. Beide Peptide scheinen äqivalente diagnostische und prognostische Marker zu sein, obwohl mehr klinische Erfahrung für BNP existiert. Obwohl NT-proBNP von Faktoren wie Alter und renaler Dysfunktion nachteilig beeinflusst wird, weist NT-proBNP deutliche Vorteile gegenüber BNP auf. NT-proBNP hat eine längere Halbwertszeit, höhere Plasmakonzentrationen, sowie eine bessere Probenstabilität und spiegelt gut Veränderungen der Hämodynamik wieder. Ein weiteres Einsatzgebiet für NT-proBNP ist das Therapiemonitoring zur optimalen Anpassung der pharmakologischen Therapie. Es hat sich gezeigt, dass NT-proBNP als Marker für Herzinsuffizienz BNP ebenbürtig ist. NT-proBNP hat als Biomarker die Forschungsphase schnell verlassen und sich zum klinisch nützlichen Test entwickelt.
Zwischen Juni 2006 und Juni 2007 wurde in unserem Zentrum bei 24 Patienten im Alter von 52 bis 86 Jahren und einem durchschnittlichen Alter von 73,9 ± 8,4 Jahren der interventionelle Verschluss des Vorhofohrs mit dem neuen WATCHMAN-Okkluder versucht. 61% der Patienten waren männlich, 39% weiblich. Im Mittel ergab der CHADS₂-Wert 2,6 ± 1,2 bei Werten zwischen 1 und 5. Damit lag das jährliche Schlaganfallrisiko bei 5,6 ± 3,0%. Die Ostienweite der Vorhofohren betrug zwischen 17,6mm und 26,4mm, der durchschnittliche Wert lag bei 21,8 ± 2,2mm. Die Länge der Vorhofohren variierte zwischen 25,0mm und 45,7mm bei einer mittleren Länge des Vorhofohrs von 33,5 ± 5,5mm. Watchman-Okkluder mit einem Schirmdurchmesser von 27mm waren mit 52% die am häufigsten implantierten Okkluder. Die technische Erfolgsrate betrug 95,8%. Die Implantation der Okkluder dauerte 43,9 ± 14,0 Minuten (19,0 bis 70,0 Minuten). Die Durchleuchtungszeiten betrugen 5,7 bis 18,1 Minuten (im Mittel 8,7 ± 3,0 Minuten). Es wurden zwischen 57 und 193ml Kontrastmittel während des Eingriffs benötigt (durchschnittlich 131 ± 44ml). Die postinterventionelle stationäre Krankenhausaufenthaltszeit betrug im Durchschnitt 2,8 ± 4,1 Tage (1 bis 21 Tage). Bei einer technischen Erfolgsrate des Eingriffs von 95,8% (23/24 Fällen) betrug die Verschlussrate 100%, so dass bei allen Patienten Marcumar abgesetzt werden konnte. Auch bei allen nachfolgenden transösophagealen Echo-Kontrolluntersuchungen betrug die Verschlussrate 100%. Der Unterschied der Verschlussrate war im Vergleich zu den Ergebnissen anderer Studien über interventionelle Vorhofohrverschlüsse statistisch nicht signifikant. In der vorliegenden Arbeit lag das nach dem CHADS₂-Score kalkulierte jährliche Risiko für ischämische Schlaganfälle bei 5,6%. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum von 37,6 Jahren bei einer mittleren Nachbeobachtung von 20,8 ± 3,3 Monaten traten in unserem Patientenkollektiv keine ischämischen Schlaganfälle auf. Bei einem Patienten trat nach 22 Monaten eine aphasische Episode mit begleitender Schwäche der rechten Körperseite auf. Bei diesem Ereignis kann eine TIA nicht ausgeschlossen werden. Dieses Ergebnis lässt sich mit den von Sick et al. publizierten Ergebnissen der multizentrischen Watchman-Studie [72] vergleichen. Innerhalb der Nachbeobachtungszeit traten keine Todesfälle und keine Okkluderembolisationen auf. Zwei Ereignisse (8,7%) traten innerhalb des ersten Monats nach der Implantation auf: Ein Patient entwickelte wenige Stunden nach dem Eingriff nach Beginn der Marcumarisierung eine rechtsseitige Kleinhirnblutung. Der INR-Wert einen Tag vor der Implantation hatte 2,0 betragen. Im Verlauf blieb eine leichte Schreibschwäche der rechten Hand zurück. Bei einem Patienten trat ein Perikarderguss auf. Nach einer Perikardiozentese sowie Absetzen von Aspirin und Marcumar war der Patient beschwerdefrei. Nach dem ersten Monat kam es bei mehreren Patienten zu Krankenhausaufenthalten: eine Humerusfraktur nach Sturz, eine gangränöse Pyodermie, eine entgleiste Hyperglykämie, eine Inguinalhernien-Operation, eine hypertensive Krise mit konsekutiver beatmungspflichtiger respiratorischer Insuffizienz, eine Defibrillator-Implantation nach rezidivierenden Synkopen, eine Pneumonie, drei exazerbierte COPDs, drei neu aufgetretene Belastungsdyspnoen, zwei NSTEMIs bei einem Patienten, ein Bänderriss, eine Defibrillatorimplantation, eine operative Spinalkanaldekompression, eine Schrittmacherimplantation, ein epileptischer Anfall, eine Überlaufinkontinenz, eine penetrierende Hornhautverletzung, eine sensorische Aphasie Die Patienten konnten in gutem Gesundheitszustand aus dem Krankenhaus entlassen werden.
Die Gattung Mycobacterium umfasst mehr als einhundert verschiedene Spezies und wird in zwei große Gruppen unterteilt; die Gruppe der typischen Mykobakterien (obligat pathogen) und die Gruppe der atypischen Mykobakterien (fakultativ pathogen, ubiquitär vorkommend). Die Klinik der Mykobakteriosen ist mannigfaltig. Je nach Erreger und Immunstatus des Erkrankten können diese Infektionen, v.a. bei immunkompromittierten Patienten, letal verlaufen. Die frühzeitige Diagnostik und spezifische Therapie kann somit maßgeblich zur Senkung der Letalität der Mykobakteriosen beitragen. Die derzeit zur Verfügung stehenden diagnostischen Methoden sind nicht immer ausreichend um in jedem Einzelfall den Erreger genau zu klassifizieren. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war die Erarbeitung einer sensitiven und schnellen Methode, zur Identifizierung der typischen und atypischen Mykobakterien. Die Testungen erfolgten zunächst mittels kulturell gewonnenen Mykobakterien-Suspensionen. Anschließend wurde der Methode anhand von, in Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten, Gewebeproben evaluiert. Methode Im Rahmen der Extraktion wurde ein kommerzieller Kit (Roche High Pure PCR Template Preparation Kit®) durch mehrere Schritte ergänzt. Der Gewebe-Verdau mit Proteinase K wurde durch einen Inkubationsschritt über Nacht bei 72°C erweitert. Zudem wurde die Aufspaltung der Hülle der Mykobakterien durch wiederholende Temperaturwechsel von 300°C (+100°C in kochendem Wasser; -196°C in Flüssigstickstoff) unterstützt. Als Zielsequenz der Nested-PCR wurde die 16S rRNA verwendet. Das äußere Primerpaar, mit dem Primer 285 (5´ GAG AGT TTG ATC CTG GCT CAG 3´) und dem Primer 264 (5´TGC ACA CAG GCC ACA AGG GA 3´), amplifiziert ein 1037 Basenpaar langes Fragment. Bei dem inneren Amplifikat der Nested-PCR kommen die Primer 245 (5´ TAA TAC ATG CAA GTC GAA CG 3´) und Primer 259 (5´ TTT CAC GAA CAA CGC GAC AA 3´) zum Einsatz, welche ein Fragment mit der Länge von 560 Basenpaaren amplifizieren. Zur Verringerung der Kontaminationsgefahr wurde die Nested-PCR durch ein UTP-Verfahren ergänzt. Im Rahmen dessen wurden der Primer 285 um 2 Nukleotide am 3´Ende (5´ GAG AGT TTG ATC CTG GCT C 3‘) und der Primer 264 ebenfalls um 2 Nukleotide am 3´Ende (5´TGC ACA CAG GCC ACA AGG 3´) verkürzt. Ergebnisse Mit Hilfe der standardisierten Mykobakterien-Suspensionen konnte eine Sensitivitäts-Steigerung, alleinig durch die erneuerte DNA-Extraktion, um den Faktor 10 gezeigt werden. Die Etablierung der Nested-PCR, im Vergleich zu einer herkömmlichen PCR, brachte nochmalig eine Sensitivitäts-Steigerung um den Faktor 100. Insgesamt wurden 118 Organbiopsien untersucht. Davon war bei 46 Proben klinisch eine Tuberkulose und bei 42 Proben eine atypischen Mykobakteriose nachgewiesen. Die verbleibenden 30 Proben gehörten dem Vergleichskollektiv (Negativkontrollen) an. Von insgesamt 23 kulturell und/oder mikroskopisch positiven Proben konnte bei 7 Proben (30,4%) M. tuberculosis mittels Nested-PCR nachgewiesen werden. Für die atypischen Mykobakteriosen lag die Zahl bei 6 von 23 Proben (26,1%). Damit ist die Nested-PCR für atypische Mykobakterien nicht signifikant schlechter als für M. tuberculosis. Die Spezifität der Nested-PCR mit anschließender Sequenzierung, sowohl für die Tuberkulose, als auch für die atypischen Mykobakteriosen, beträgt 100%. Der positive Vorhersagewert für die Diagnosesicherung einer Tuberkulose, als auch einer atypischen Mykobakteriose, mittels Nested-PCR ist P = 1. Diskussion Diese Nested-PCR ermöglicht mittels nur einer Methode den Nachweis von typischen und atypischen Mykobakterien. Das Verfahren wurde erfolgreich getestet und evaluiert. Mit Hilfe dieses Verfahrens kann innerhalb von 48 Stunden (und an schließender Sequenzierung) der gezielte und spezifische Erregernachweis aus Organbiopsien erfolgen. Zudem bietet es die Möglichkeit einer routinemäßigen Anwendung. Diese Methode kann demnach in Einzelfällen zu einer eindeutigen und schnellen Diagnosesicherung und zur frühzeitigen und gezielten antimykobakteriellen Therapie beitragen. Darüber hinaus beinhaltet sie die Möglichkeit zur Durchführung von retrospektiven Studien, da der Nachweis der Mykobakterien aus Formalinfixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeproben erfolgte.
Im Laufe der Evolution hat sich bei allen Lebewesen eine innere Uhr entwickelt, die u.a. zirkadiane Rhythmen vieler Körperfunktionen, wie z. B. bei Säugetieren die Körpertemperatur oder auch den Schlaf-Wach-Rhythmus steuert. Diese innere Uhr befindet sich bei Säugetieren im SCN des Hypothalamus. Das adulte molekulare Uhrwerk setzt sich aus Transkriptions-/ Translations-Rückkopplungsschleifen zusammen, in denen die Translationsprodukte der Uhrengene eine wesentliche Rolle spielen. Dabei sind CLOCK und BMAL aktivierende Transkriptionsfaktoren, die konstitutiv vorhanden sind. PER und CRY sind negative Regulatoren der Genexpression, die im Gegensatz zu CLOCK und BMAL1 rhythmisch auftreten. Es sollte nun am Beispiel der Labormaus die ontogenetische Entwicklung des zirkadianen Systems untersucht werden, um festzustellen, wann diese innere Uhr zu „ticken“ anfängt. Dazu wurden die Uhrengenproteine im SCN der Maus am Embryonaltag 18, am Postnataltag 2 und im adulten Tier im Tagesgang immunhistochemisch dargestellt. Wir konnten zeigen, dass die positiven Regulatoren BMAL1 und CLOCK während des zirkadianen Zyklus im fötalen SCN vorhanden waren, jedoch war die Anzahl der Zellen mit einer CLOCK-IR in den Feten signifikant geringer als in den Neugeborenen und in den Adulten. Diese Differenz zwischen BMAL1-Zellen und CLOCK-Zellen im fötalen SCN deutet darauf hin, dass BMAL1 im sich entwickelnden SCN einen anderen Dimerisationspartner als CLOCK hat. Möglicherweise spielen BMAL1 und CLOCK unterschiedliche Rollen im sich entwickelnden SCN. Auch gibt es nur eine geringe Anzahl von fötalen SCN Zellen, die einen Rhythmus von mPER1 und mPER2 aufweisen. Daher wird vermutet, dass nur wenige Zellen im fötalen SCN zur Rhythmogenese fähig sind (sog. Schrittmacherzellen). Der fötale SCN zeigt auch nur wenige Zellen, die eine Immunreaktion für mCRY1 zeigen, während mCRY2 noch gar nicht nachweisbar ist. Diese geringe Menge an mCRY1 im fötalen SCN reicht scheinbar aus, um die mPER-Proteine vor der Proteolyse zu schützen. mCRY1 zeigt jedoch noch keinen zirkadianen Rhythmus im fötalen SCN, was darauf hindeutet, dass hier das molekulare Uhrwerk noch nicht vollständig ausgereift ist. Da die PER-Rhythmen im fötalen SCN die gleiche Phasenlage wie im Muttertier aufweisen, kann davon ausgegangen werden, dass die Schrittmacherzellen durch mütterliche Signale synchronisiert werden. Die Anzahl der CLOCK-ir SCN Zellen sowie die Anzahl der SCN Zellen, die einen zirkadianen Rhythmus von mPER1 aufweisen, nimmt im Neugeborenen graduell zu. Interessanterweise steigt auch die Anzahl der synaptischen Verbindungen zwischen den SCN Neuronen während dieser Entwicklungsphase an, und auch auf Lichtreize reagiert der SCN bereits schon kurz nach der Geburt. Diese zeitliche Korrelation deutet darauf hin, dass neuronale Kopplung sowie photische Stimulation die Ausreifung des endogenen Rhythmusgenerators im SCN antreiben.
Um eine kardiale Ursache für den Zustand klinisch instabiler Patienten auszuschließen, gilt der Einsatz einer fokussierten Echokardiographie als aussagekräftige orientierende Untersuchungsmaßnahme. Auch während einer kardiopulmonalen Reanimation kann eine ALS-konforme Echokardiographie eingesetzt werden. Dafür benötigt der Notfallmediziner ein standardisiertes Training, welches spezielle Schwerpunkte beinhaltet. Dabei muss neben der Vermittlung von theoretischen Kenntnissen und der praktischen Anwendung der Echokardiographie auch besonders auf das Trainieren von visuell perzeptiven Fähigkeiten geachtet werden, da ein schnelles Erkennen von spezifischen Diagnosen elementar für die Prognose klinisch instabiler Patienten ist. Diese Arbeit befasst sich mit der Entwicklung und Anwendung eines computerbasierten Testverfahrens, der dem Erfassen des Lernerfolges im Rahmen des Stufe-1-Training für Notfallechokardiographie. Dabei wird vor allem in Hinblick auf die schnelle Identifikation von Blickdiagnosen geachtet, indem eine Zeitmessung erfolgte. Bei der Entwicklung wurden, basierend auf die aktuellen Empfehlungen für den Einsatz von Echokardiographie in der Intensiv-und Notfallmedizin, die 10 wichtigsten Echokardiographiediagnosen als Filmsequenzen dargestellt. Dazu gehören Befunde wie die PEA, der Perikarderguss, Asystolie, reduzierte Pumpfunktion und Rechtsherzbelastung. Zu jeder Filmsequenz, die je nach Version 5 Sekunden oder bis zu 60 Sekunden dauern, wurde eine Freitexteingabe gefordert und eine Multiple-Choice-Aufgabe gestellt. Ergebnisse wurden im Rahmen von drei Kurskonzepten für Stufe-1-Noallechokardiographie gesammelt. Damit einhergehend wurde die Validität des Simulationstests Notfallechokardiographie bewiesen. Bei der Betrachtung der Ergebnisse zeigt sich, dass es möglich ist, mit dem Test den Wissensstand der Teilnehmer aufzuzeigen. Dabei wurde deutlich, dass Befunde wie die PEA, der Perikarderguss und die hochgradig eingeschränkte Pumpfunktion von der Mehrzahl der Teilnehmer korrekt in Freitexteingabe und Multiple-Choice-Aufgabe benannt werden konnten. Schwächen im Erkennen bestimmter Befunde, allen voran des Normalbefundes, wurden anhand der Testanwendung aufgedeckt. Somit kann der Simulationstest Notfallechokardiographie zu einer Überarbeitung der Kursinhalte beitragen. Bei einer Erfassung der Zeit, die für die Identifikation der Befunde benötigt wird, wird ersichtlich, dass definierte Diagnosen innerhalb von 10 Sekunden erkannt werden können. Vor allem der Befund der PEA wurde nach dem Kurs schnell erkannt. Andere Diagnosen, wie das normale Herz, zeigen, dass es nach einem Kursprogramm weiterhin schwierig sein kann, bestimmte Befunde innerhalb von 10 Sekunden zu stellen. Die gewonnenen Ergebnisse werden durch die erhobenen Daten bei der Anwendung des Simulationstest Notfallechokardiographie in der 5-Sekunden-Version unterstrichen. Spannend ist, dass im Rahmen eines spezialisierten Trainings kein Unterschied in den Ergebnissen festzustellen war. Es spielte dabei keine Rolle, ob die Teilnehmer die Filmsequenzen 5 Sekunden oder 60 Sekunden sehen konnten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich der Schluss ziehen, dass nach einem achtstündigen Kurs für ALS-konforme Echokardiographie definierte Blickdiagnosen dass definierte Befunde innerhalb 5 Sekunden erkannt werden können.
Seit jüngster Vergangenheit erleben dentale Implantate aus Keramik eine Renaissance, da durch die mit Yttrium verstärkte Zirkoniumdioxid-Keramik erstmals stark verbesserte Materialeigenschaften für einen keramischen Werkstoff erreicht wurden. In dieser Studie wurde das vollkeramische Implantatsystem „Z-Look“ der Firma ZSystems ® (Oensingen, Schweiz) hinsichtlich verschiedener klinischer Parameter untersucht. Dazu zählten Basisparameter wie der Approximalraumplaqueindex (API), der Sulkusblutungsindex (SBI) und die Ermittlung der Parameter Sondierungstiefe, Attachmentlevel und Creeping/Rezession an Implantaten und Zähnen. Außerdem erfolgte zur Beschreibung der periimplantären Morphologie der Papillen die Erhebung eines Papillenindex. Um dislozierende Wirkungen des periimplantären Weichgewebes auf das Implantat auszuschließen, wurde die Breite der keratinisierten Gingiva ebenfalls dokumentiert. Unter Verwendung des Periotest-Verfahrens konnte die Festigkeit der Implantate in ihrer knöchernen Umgebung bestimmt werden. Darüber hinaus wurden bei jedem Patienten mikrobiologische Proben mit einer sterilen Papierspitze aus dem Sulkus der Implantate und der natürlichen Zähne entnommen und ausgewertet. Nach Auswertung der bakteriellen Proben konnte die Bakterienmenge für 20 verschiedene Arten als relative Zahl (SNR-Wert) angegeben und zwischen Implantaten und Zähnen verglichen werden. Jeder Patient wurde gebeten, einen speziell für diese Studie konzipierten Fragebogen auszufüllen. Dieser beinhaltete Fragen zur Ästhetik der prothetischen Versorgung und der Handhabung und Ästhetik der für die Ruhigstellung der Implantate während der Einheilphase notwendigen Schutzschiene. Außerdem wurden Fragen zum chirurgischen Eingriff und der Patientenzufriedenheit gestellt. Insgesamt wurden 106 Implantate bei insgesamt 38 allgemeinanamnestisch unauffälligen Patienten untersucht. Der jüngste Patient war 33 Jahre, der älteste Patient 74 Jahre alt. Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre und 3 Monate. Von den 38 untersuchten Patienten waren 18 männlich und 20 weiblich. Ziel dieser Studie war es, anhand der beschriebenen Parameter die Eigenschaften eines vollkeramischen Implantat-Systems zu beschreiben. Von einem vollkeramischen Implantat-System versprach man sich durch die bisherigen Kenntnisse der Literatur bereits im Vorfeld eine sehr geringe Plaqueanlagerung, was ein besonders gutes Weichgewebsmanagement und geringe periimplantäre Entzündungszeichen versprach. Es sollte gezeigt werden, dass Zirkoniumdioxid-Implantate eine ähnliche Festigkeit im Knochen aufweisen können, wie Implantat aus Titan dieses vermögen. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf den Vergleich von aus dem Sulkus der Implantate und der natürlichen Zähne gewonnen Bakterienproben und die Patientenzufriedenheit gelegt. Es galt unter anderem zu klären, ob die während der Einheilphase der Implantate zu tragende Schutzschiene die Patienten hinsichtlich der Ästhetik oder der Handhabung stört. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass der Plaquebefall an den Keramik-Implantaten statistisch signifikant geringer war, als an den natürlichen Zähnen. Das Bluten auf Sondieren trat jedoch im Vergleich mit dem natürlichen Zahn vermehrt am Implantat auf. Allerdings war in diesem Fall keine statistische Signifikanz nachweisbar. Die Implantate dieser Studie wiesen überwiegend geringe, nicht pathologische Sondierungstiefen im Bereich von 2 und 3 mm auf, was auf eine stabile periimplantäre Situation hindeutete. Ein Creeping der Gingiva an den Implantaten konnte nur selten beobachtet werden. Die Implantate wiesen durchschnittlich neun Monate nach prothetischer Versorgung in lediglich 13,2 % der Fälle eine optimale Papillenmorphologie (Index-Wert 3) auf. Allerdings sei darauf hingewiesen, dass vor der Abdrucknahme für die prothetische Versorgung regelmäßig eine Freilegung des Implantats mittels Gingivektomie erfolgen musste. Das Implantatmaterial ist also nicht allein für die ästhetische Morphologie der Gingiva verantwortlich, vielmehr spielen hier andere Faktoren, wie beispielsweise der Abstand zum benachbarten Implantat oder Zahn, sowie der Abstand des Kontaktpunktes der prothetischen Versorgung zum Kieferknochen eine wichtige Rolle. Bei 87 % der Implantate betrug die Breite der keratinisierten Gingiva 2 mm oder mehr, was für eine stabile periimplantäre Situation der Implantate sorgte. Die keramischen Implantate aus Zirkoniumdioxid wiesen unter Verwendung des Periotest-Verfahrens ähnliche Festigkeitswerte auf, wie herkömmliche Implantate aus Titan. Die Verwendung einer Schutzschiene für den Zeitraum der Einheilphase wurde vom überwiegenden Teil der Patienten hinsichtlich Ästhetik und Handhabung problemlos akzeptiert. Der Großteil der Probanden trug die Schutzschiene wie empfohlen. Trotz der vermeintlichen Nachteile, wie die transgingivale Einheilung und dem damit verbundenem Tragen der Schutzschiene, waren die Patienten insgesamt mit dem Behandlungskonzept zufrieden und würden diese sogar weiterempfehlen. Obwohl die Implantate einen deutlich geringeren Plaqueindex als die natürlichen Zähne aufwiesen, war die bakterielle Belastung an den untersuchten Implantaten hinsichtlich der Bakterienmenge (SNR-Wert) im Durchschnitt höher als an den natürlichen Zähnen. Ein vollkeramisches Implantat-System vermag es also nicht, trotz einer geringeren Plaqueakkumulation, eine dem natürlichen Zahn vergleichbare Bakterienlast aufzuweisen. Man kann basierend auf den Ergebnissen dieser Studie aber auch sagen, dass die untersuchten Zähne und Implantate keine grundlegend verschiedene Mikroflora aufwiesen. Das Ziel von ergänzenden oder sich anschließenden Studien könnte es sein, die Mikrobiologie von Titan-Implantaten mit der mikrobiologischen Flora der natürlichen Zähne zu vergleichen. So ließe sich feststellen, ob sich dentale Implantate aus Titan hinsichtlich der mikrobiologischen Flora ähnlich verhalten, wie das hier untersuchte vollkeramische System. Besonders interessant wäre diese Untersuchung im Split-Mouth-Verfahren. Außerdem sollten anschließende Untersuchungen klären, ob zweiteilige Systeme aus Zirkoniumdioxid bereits ähnliche Erfolgsquoten aufweisen, wie das hier untersuchte einteilige System.
Zielsetzung: In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob sich der Knochenformationsmarker P1NP zur frühen Diagnostik von Knochenmetastasen bei Patienten mit Prostata -, Nierenzell - und Ovarialkarzinomen eignet. Zum Vergleich wurden der bereits in der klinischen Routine etablierte Knochenmarker AP, sowie weitere spezielle Tumormarker (PSA, CEA, CA 125) herangezogen. Patienten und Methoden: Die Messung von P1NP erfolgte mit Hilfe des Immunoassays „ECLIA“ und dem Analysenautomat Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Insgesamt wurden Serumproben von 54 Patienten mit Knochenmetastasen und 128 Patienten ohne Knochenmetastasen analysiert. Die 182 Patienten wurden in 3 Kollektive aufgeteilt: 100 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom, 36 Patienten mit Nierentumor und 46 Patientinnen mit Ovarialkarzinom. Ergebnisse: Patienten mit Knochenmetastasen zeigen signifikant (p < 0,001) höhere P1NP Werte als Patienten ohne Knochenmetastasen. Unter Chemotherapie sinken die Serumkonzentrationen von P1NP in den Normbereich. Es fällt auf, dass Frauen insgesamt höhere P1NP Werte haben als männliche Kollektive. P1NP erreicht für die Diagnostik von ossären Metastasen eine Sensitivität von 89,6% und eine Spezifität von 74,2%. Vergleicht man die Flächen (AUC) unter den Receiver Operating Characteristic Curves (ROC) erkennt man, dass P1NP unabhängig von der Tumorpathologie eine sehr gute diagnostische Leistung von ca. 90% aufweist. Nur mit PSA (AUC 91,1%) erhält man beim Prostatakarzinom eine vergleichbar sichere Diagnose. Die Aussagefähigkeit der AP schwankt zwischen 60 - 80%, die der gynäkologischen Tumormarker CEA und CA 125 zwischen 50 - 60%. Schlussfolgerung: P1NP ist den in der Routine etablierten Markern und radiologischen Verfahren zur frühen Diagnostik von Knochenmetastasen deutlich überlegen und eignet sich auch, um 103 bei Patienten mit Knochenmetastasen den Erfolg einer Chemotherapie zu überwachen. Aufgrund der postmenopausalen Osteoporose müssen für Frauen bei der Diagnostik von Knochenmetastasen höhere Cutoff Werte verwendet werden.
T-Lymphozyten spielen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Rheumatoiden Arthritis. Sie fördern einerseits die perpetuierende Entzündung innerhalb der Membran und besitzen andererseits die Fähigkeit auf die Inflammationen regulativ bzw. suppressiv zu wirken. In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob entzündungsfördernde T-Zellprodukte und regulatorische T-Zellpopulationen innerhalb der Synovialmembran nachweisbar sind, und wie unstimulierte periphere TZellen auf Synovialmembranzellen "in vitro" reagieren. Innerhalb der Synovialmembran konnte eine Population von CD4(+)CD25(+) regulatorischen T-Zellen (Tregs) durchflusszytometrisch nachgewiesen werden. Immunhistochemische Analysen des Gewebes konnten eine Akkumulation dieser Zellen innerhalb von Sekundärfollikeln des Synovialmembrans nachweisen. Die ELISPOT-Analyse ausgewählter Zytokine resultierte in der Detektion immunsuppressiver (IL-10) und immunstimulatorischer Zytokine in Synovialmembranzellkultur. Hier konnte erstmalig eine autologe IFN-gamma Produktion auf Proteinebene nachgewiesen werden. Klinische Betrachtungen der IFN-gamma Produktion zeigten eine starke Assoziation mit dem Rheumafaktor. Zusätzlich findet sich eine tendenzielle Abnahme der immunstimulatorischen Kapazität mit der Dauer der Erkrankung. Eine Betrachtung der intrasynovialen IL-10 Produktion unter Berücksichtigung des klinischen Entzündungsparameter CRP, zeigt einen starken Zusammenhang zwischen den beiden Parametern. ELISPOT Analysen einer Co-Kultur zwischen autologen CD4(+) und CD8(+) PBMCs und Synovialmembranzellen ergaben eine Abnahme der autologen IFN-gamma Produktion ohne Zunahme der Interleukin- 10 Produktion. Eine Aktivierung der Zellkultur lässt diesen Effekt verschwinden. Durch Aufreinigung der PBMCs konnte der stärkste suppressive Effekt innerhalb der CD4(+)CD25(+) T-Zellfraktion nachgewiesen werden, welcher marginal durch Aktivierung der Zellkultur unterbrochen werden konnte. Regulatorische Effekte konnten auch innerhalb der CD8(+) T-Zellfraktion dokumentiert werden, welche sich aber durch spezifische anti-CD3 Ab und anti-CD28 Ab Aktivierung verliert. Die Beeinflussung der suppressiven Eigenschaften von T-Zellen bzw. ihrer spezialisierten T-Zellpopulationen könnte in Zukunft zu einer besseren Therapie der Rheumatoiden Arthritis führen.
Zusammenfassung der 4-Zeilen vs. 16-Zeilen MDCT Untersuchung der Bypässe Der Zweck dieser Studie war es die Bildqualität von aortokoronaren Bypassdarstellungen in 4- und 16-Zeilen Multidetektor-CT mit verschiedenen Bildreformationen zu untersuchen. Materialien und Methoden: 116 Patienten unterzogen sich einer CTUntersuchung nach einer Bypassoperation. Gruppe A (n=58) wurde mit einem 4-Zeiler untersucht; Gruppe B (n=58) wurde mit einem 16-Zeiler untersucht. Verschiedene Bypasstypen wie die LITA zur LAD und venöse Gefäße zur RCA und zur RCX wurden mit in die Studie eingeschlossen. Eine Fünf-Punkte-Lickert-Skala wurde zur Beurteilung der Bildqualität benutzt. Jeder Bypass wurde mitverschiedenen Bildreformationen betrachtet: MIP thin, MPR, VRT. Besonderes Augenmerk wurde auf die Darstellbarkeit der distalen Anastomose gelegt. Die Korrelation zwischen den Untersuchern wurde festgestellt. Resultate: Von 289 untersuchten Bypassgefäßen wurden 279 (96,54%) als funktionsfähig und 10 (3,46%) als nicht funktionsfähig klassifiziert. Bis auf die distalen Anastomosen zeigte der 16-Zeiler signifikant bessere Resultate in allen Segmenten der Bypasses. Vergleiche der Reformationen innerhalb der Gruppen A und B zeigten das mit der MIP thin (p<0,05) und der VRT (p<0,05) bessere Bildqualitäten möglich sind als im Vergleich mit MPR. Schlussfolgerung: Signifikant bessere Darstellbarkeit aller Bypasstypen ist mit dem 16-Zeiler im Vergleich zum 4-Zeiler möglich. Bei der distalen Anastomose scheint kein Unterschied bei der Darstellbarkeit zwischen den beiden 4- bzw. 16- Zeiler Technologien zu bestehen. Zusammenfassung der 4-Zeilen vs. 16-Zeilen MDCT proximale Aortenkonnektoren Untersuchung Der Zweck dieser Studie war es die Bildqualität der proximalen Anastomose von aortokoronaren Bypässen zu untersuchen die mit Hilfe von Nitinolkonnektoren an der Aorta befestigt wurden. Materialien und Methoden: 33 Patienten wurden sofort nach der Bypassoperation mit dem CT untersucht. Die selben Patienten wurden am fünften postoperativen Tag (4Zeilen CT/Gruppe A) und ein Jahr später nochmals (16-Zeiler CT/Gruppe B) untersucht. 23 ACVB auf RCX Bypässe und 27 ACVB auf RCA Bypässe wurden in die Studie eingeschlossen. Jede Anastomose wurde mit verschiedenen Reformationen (MIP,MPR und VRT) ausgewertet. Die Korrelation zwischen den Untersuchern wurde festgestellt. Resultate: Fünf Tage nach der Operation wurden 48 von 50 Bypässe als durchgängig und funktionsfähig klassifiziert. Ein Jahr später sind es noch 42 von 50 Bypässe. In beiden Gruppen konnte der Aortenkonnektor in guter Qualität dargestellt werden: 1.82±1.10 (Gruppe A) und 1.93±1.22 (Gruppe B) für ACVB auf RCA Bypässe, die selben Ergebnisse für ACVB auf RCX Bypässe (MPR). Die Bildqualität auf der Aortenkonnektorseite zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen jeglichen Reformationen beider Gruppen). Innerhalb der Gruppen zeigte die MPR eine bessere Darstellbarkeit als die MIP und VRT (P>0.05). Schlussfolgerung: In der Anwesenheit von metallischen Implantaten, hier im Falle der Nitinolkonnektoren, bietet das CT vertrauenwürdige Daten zur Untersuchung der proximalen Anastomose. Das 16-Zeilen CT bringt keine signifikante Verbesserung der Bildqualität. MPR zeigte die beste Darstellbarkeit innerhalb beider Gruppen.
In der vorliegenden Untersuchung sollte geklärt werden, ob es Unterschiede der Verbundfestigkeiten zu den Zahnhartsubstanzen Schmelz, superfizielles Dentin und Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze zwischen selbstadhäsiven Befestigungsmaterialien gibt. Dazu wurden auf dem Markt befindliche und noch in der Entwicklung stehende Materialien geprüft. Hierzu wurden Abscherversuche mit fünf verschiedenen Produkten durchgeführt. Nach Auswertung der gewonnenen Daten stellten sich Unterschiede der Verbundfestigkeit der selbstadhäsiven Befestigungsmaterialien zu den Zahnhartsubstanzen heraus. Bei der Verbundfestigkeit zu Zahnschmelz zeigte das selbsthaftende Kapselprodukt RelyX Unicem die höchsten Messwerte in Höhe von 6,17 ± 1,96 MPa, gefolgt von dem experimentellen Zement der Firma Ivoclar (5,98 ± 4,13 MPa) und der 1. Handmischvariante von RelyX Unicem (5,71 ± 2,83 MPa). In Verbindung mit superfiziellem Dentin erreichten die 2. Handmischvariante von RelyX Unicem (6,67 ± 4,08 MPa), das Kapselprodukt dieses Materials (6,49 ± 3,24 MPa) und dessen 1. Handmischvariante (6,35 ± 3,88 MPa) die höchsten Messergebnisse. Die Verbundfestigkeit zum Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze war bei der 2. Handmischvariante von RelyX Unicem (6,68 ± 4,66 MPa) am höchsten. Mit wenigen Ausnahmen führte die zusätzliche Aktivierung der Polymerisationsreaktion mit Licht bei allen untersuchten Materialien zu höheren Verbundfestigkeitswerten. Signifikante Unterschiede wurden zwischen der Selbst- und Lichthärtung zu den Prüfoberflächen superfizielles Dentin und Dentin im Bereich der Schmelz-Zement-Grenze ermittelt. Die Untersuchung des Einflusses der künstlichen Alterung der Prüfkörper mit 14 Tagen Wasserlagerung und darauffolgendem Thermocycling (1000X; 5°/55°C) wirkte sich mit einer Ausnahme (RelyX Unicem, Kapselprodukt) negativ auf die Verbundfestigkeit aus. Das Produkt mit der im Mittel höchsten Haftfestigkeit zu allen Prüfoberflächen war die 2. Handmischvariante von RelyX Unicem nach 24 Stunden Wasserlagerung und Lichtaktivierung (8,41 ± 2,41 MPa). Das selbsthaftende Material Maxcem erzielte mit 1,50 ± 0,63 MPa die niedrigsten Messresultate. Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schließen, dass Unterschiede zwischen den untersuchten selbstadhäsiven Befestigungsmaterialen bestehen.
Identifizierung und Charakterisierung neuartiger 5-Lipoxygenase-Inhibitoren – in silico und in vitro
(2009)
Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung neuer potenter 5-LO-Inhibitoren unter Verwendung sowohl computergestützter als auch experimenteller Methoden. Ausgangspunkt war ein ligandenbasiertes virtuelles Screening unter Verwendung der ladungsbasierten Deskriptoren Charge3D und TripleCharge3D. Hierbei konnten zwei neue direkte 5-LO-Inhibitoren identifiziert werden. Jede dieser beiden Substanzen diente als Startpunkt weiterer virtueller Screenings mit dem Ziel, die Potenz der Substanzen zu verbessern bzw. eine SAR der Substanzklasse zu erhalten. Dabei zeigte sich für die Klasse der Thiazolinone, dass eine hohe Toleranz gegenüber unterschiedlichen Substituenten am Grundgerüst bezüglich der Auswirkung auf die Aktivität vorliegt: insbesondere werden relativ große Substituenten toleriert. Des Weiteren scheint der 2-Phenylsubstituent für die 5-LO-inhibitorische Aktivität essentiell zu sein, da Derivate, die einen Heterozyklus an dieser Position aufweisen, inaktiv sind. Eines der aktivsten Derivate dieser Klasse, C06 (Substanz 12), konnte weiter molekular-pharmakologisch charakterisiert werden. Die Substanz zeigt keine offensichtlichen zytotoxischen Effekte, ist unabhängig vom Stimulus der 5-LO-Aktivierung und zeigt nanomolare inhibitorische Aktivität sowohl in intakten PMNL (IC50-Wert 0,65 ;M) als auch in PMNL-Homogenaten (IC50-Wert 0,66 ;M) sowie in zellfreiem PMNL-S100 (IC50-Wert 0,26 ;M) und am gereinigten Enzym (IC50-Wert 0,3 ;M). C06 ist selektiv für die 5-LO, da andere arachidonsäurebindende Proteine (PPARs, cPLA2 und 12- und 15-LO) nicht beeinflusst werden. Auch Nager-5-LO (aus der Ratte und der Maus) wird inhibiert mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich. Allerdings zeigte sich die Substanz inaktiv in einem menschlichen Vollblutassay in Gegenwart von Serum. C06 scheint nicht an die für die Interaktion der 5-LO mit der Membran verantwortliche C2-ähnliche Domäne der 5-LO zu binden. Ebenso hat der Membranbestandteil Phosphatidylcholin keinen bzw. nur geringen Einfluss auf das inhibitorische Potential von C06. Aktivitätstests mit steigender Substratkonzentration deuten auf einen allosterischen Bindemodus von C06 hin. Diese experimentellen Daten flossen in die Identifizierung des putativen Bindemodus an der 5-LO ein. Hierzu wurde zunächst ein Homologie-Modell der 5-LO unter Verwendung der kürzlich neu veröffentlichten Daten der Röntgenkristallstruktur der Kaninchen-15-LO (PDB-Code: 2p0m [Choi et al., 2008]) erstellt. Durch eine Bindetaschenvorhersage mit dem Programm PocketPicker und einer pseudorezptorbasierten Auswahl der potentiellen Bindetasche mit anschliessendem Liganden-Docking konnten zwei Bindebereiche postuliert werden, beide an einer Oberflächenbindetasche der 5-LO ausserhalb des aktiven Zentrums. Dies ist im Einklang mit der SAR der Substanzklasse, die zeigt, dass relativ große Substituenten toleriert werden. Erste Mutationsstudien deuten darauf hin, dass die Bindung von C06 in einer Bindetasche um die Aminosäure Y558 erfolgt. In der zweiten postulierten Bindetasche konnten zwei Aminosäuren identifiziert werden, die für die Aktivität der 5-LO essentiell sind: Mutationen von F169 und F177 zu Alanin führten zu einer abgeschwächten Produktivität der 5-LO (12% bzw. 32% der Aktivität der wt-5-LO) sowie zu einem veränderten Produktspektrum. Bei der zweiten Klasse der 5-LO-Inhibitoren, die in der ersten virtuellen Screeningrunde mit den Deskriptoren Charge3D und TripleCharge3D identifiziert werden konnten, handelt es sich um Pyridin-Imidazole. In einem dreistufigen virtuellen Screening konnte die Potenz dieser Substanzklasse von 10 ;M (Substanz 10) in PMNL-S100 auf 0,3 ;M (Substanz 80) verbessert werden. Bei einer der aktivsten Substanzen aus der zweiten Screeningrunde, B02 (Substanz 68), die weiter charakterisiert wurde, handelt es sich um einen direkten 5-LO-Inhibitor mit nanomolarer inhibitorischer Aktivität, der an die C2-ähnliche Domäne bindet. Es wurde ein Bindemodus durch Bindetaschenvorhersage, pseudorezeptorbasierte Bindetaschenlokalisierung und Liganden-Docking postuliert. Ein Problem dieser Substanzklasse ist jedoch ihre Zytotoxizität. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde durch ein Protein-Protein-Docking eine mögliche Konformation eines Dimers der 5-LO modelliert. Die postulierten Modelle zeigen bevorzugt eine Konformation, bei der beide Untereinheiten des Dimers eine „head-to-tail“-Orientierung einnehmen. Diese Dimer-Modelle können als Startpunkt genutzt werden, um Modulatoren der Protein-Protein-Interaktion als neuartige Inhibitoren der 5-LO zu entwerfen.
Durch die Lebensbedingungen moderner Gesellschaften ist das hohe Alter eine Lebensphase, welche die meisten Menschen erreichen werden. Mit der Zunahme des Anteil salter Menschen an der Bevölkerung ist untrennbar auch die Zunahme der typischen Erkrankungen des Alters und im Besonderen die Zunahme von Demenzerkrankungen verbunden. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Form der senilen Demenzen. Typische Symptome der AD sind Gedächtnisstörungen, Störungen der Orientierung sowie gestörte Werkzeugfunktionen (insbesondere aphasische, agnostische und apraktische Störungen). Die AD ist neuropathologisch charakterisiert durch extrazelluläre Amyloidplaques, intrazelluläre Neurofibrillen sowie Synapsen- und Nervenzellverlust. Da der Verlust von Lernen und Gedächtnis ein Leitsymptom der AD ist, ist die Untersuchung der zellulären Grundlagen von Lern- und Gedächtnisprozessen, besonders in der Hippokampusformation, von grundlegender Bedeutung. Als zelluläre Grundlage dieser kognitiven Prozesse werden funktionelle und strukturelle Veränderungen im Bereich der Synapsen angesehen (synaptische Plastizität). Ein Grossteil der exzitatorischen Synapsen wird durch dendritische Dornen gebildet, hoch spezialisierten Membrankompartimenten neuronaler Dendriten, die in Form und Größe variabel sind und durch neuronale Aktivität, hormonale Stimuli und Umwelteinflüsse beeinflusst werden. Sowohl bei der AD als auch im Verlauf des physiologischen Alterungsprozesses wurden Veränderungen in der Zahl und der Morphologie dendritischer Dornen beschrieben. Ein Strukturmolekül dendritischer Dornen und ein essentieller Bestandteil des Dornapparats, einer Organelle, die sich in einer Untergruppe funktionell wichtiger Dornen nachweisen lässt, ist das Molekül Synaptopodin. Synaptopodin-defiziente Mäuse bilden keinen Dornapparat und zeigen Störungen in zellulären Gedächtnisprozessen des Hippokampus sowie im hippokampusabhängigen räumlichen Lernen. Da Synaptopodin und der Dornapparat für die synaptische Plastizität sowie für Lern- und Gedächtnisprozesse von Bedeutung sind und beide Vorgänge durch physiologisches Altern und AD beeinflusst werden, formulierten wir die Arbeitshypothese, dass Störungen der Expression von Synaptopodin an altersbedingten Veränderungen der synaptischen Plastizität oder Lern- und Gedächtnisstörungen bei der AD beteiligt sein könnten. Ein erster Hinweis, der diese Hypothese stützen könnte, wäre der Nachweis einer Änderung der Synaptopodinexpression in geeigneten Mausmodellen. Hierzu untersuchten wir zuerst immunhistochemisch gefärbte Hippokampusschnitte von C57/Bl6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen und von APP23 transgenen Mäusen, einem etablierten transgenen Tiermodell der AD, und verglichen sie mit geeigneten Kontrollen. Hierbei konnte kein Unterschied in der Synaptopodinverteilung auf Proteinebene nachgewiesen werden. In einem zweiten Schritt bestimmten wir mittels quantitativer RT-PCR die Expression von Synaptopodin mRNA in durch Lasermikrodissektion isolierten Hippokampusregionen Granularzellschicht und CA1-Region) von C57Bl/6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen (0 Tage - 24 Monate) und im transgenen Tiermodell (APP23 transgene Maus). Auch in diesen Untersuchungen zeigte sich, dass der Alterungsprozess und eine fortschreitende Amyloid-Pathologie die Genexpression von Synaptopodin mRNA nicht signifikant beeinflusst. Damit konnte die Arbeitshypothese, dass steigendes Alter bzw. eine zunehmende Amyloidablagerung zu einer Reduktion der Synaptopodin mRNA-Expression führen, widerlegt werden.
Untersuchung der Bedeutung von Kombinationstherapien bei triple-negativen Mammakarzinomzellen
(2009)
Das Mammakarzinom umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren und lässt sich bei prognostischen Aussagen und der Auswahl von Therapiestrategien an spezifischen Kriterien wie dem Tumorgrad, dem Hormonrezeptorstatus und der Expression von HER2/neu-Rezeptoren klassifizieren (Schindler, 2008). Die so genannten “triple-negativen” Mammakarzinome tragen weder Östrogen-, noch Progesteron-, noch HER2/neu-Rezeptoren. Sie stellen aufgrund ihrer besonders aggressiven Wachstumsrate, ihrer verhältnismäßig ungünstigen Prognose sowie dem Fehlen zielgerichteter Therapien eine große klinische Herausforderung dar. Kombinierte Chemotherapien versprechen bis dato die größten Erfolgsaussichten. Allerdings gibt es bis heute noch keine spezifische systemische Therapie für triple-negative Mammakarzinome (Cleator et al. 2007). Demzufolge muss es das Ziel der aktuellen Forschung sein, die bestehenden Therapiekonzepte zu optimieren bzw. weitere Methoden für neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln. In der aktuellen molekularbiologischen Forschung ist es mit Hilfe von neuartigen Strategien wie der RNA-Interferenz (RNAi) möglich, gezielt die Expression eines bestimmten Gens zu unterdrücken, wodurch dann beispielsweise das Wachstumsverhalten von Tumorzellen gehemmt werden kann. Wie vorausgegangene Studien gezeigt haben, fällt Polo-like Kinase 1 (Plk1) in Zellen mit hohem mitotischem Index und einer dadurch verstärkten Proliferation eine besondere Bedeutung zu. So liegt Plk1 in nahezu allen humanen Tumorarten überexprimiert vor (Strebhardt et al. 2006). Zudem besteht ein Zusammenhang zwischen Überexpression von Plk1 und einem Schutz der Tumorzellen vor Apoptose (Cogswell et al. 2000). Im Rahmen der hier vorgelegten Promotionsarbeit wurden diese Erkenntnisse aufgegriffen und mögliche Therapieformen geprüft. Dabei wurde die Applikation von siRNA zur Hemmung der Expression von Plk1 bei der bislang wenig untersuchten triple-negativen Mammakarzinomzelllinie EVSA-T getestet. Darüber hinaus wurde nach eventuellen synergistischen Effekten von siRNA in Kombination mit bereits etablierten Therapeutika, wie Paclitaxel oder Carboplatin gesucht. Synergistische Effekte könnten für die Krebstherapie von höchster Relevanz sein. Bei der Einzelbehandlung der triple-negativen EVSA-T-Zelllinie sowohl mit siRNA4 gegen Plk1, als auch mit Paclitaxel oder Carboplatin, wurde die Zellproliferation signifikant inhibiert. Mittels FACS-Analyse konnte einhergehend mit verminderter Plk1-Expression ein deutlich erhöhter Anteil von Zellen in der G2/M-Phase festgestellt werden. Desweiteren wurden für Apoptose typische Ereignisse, wie DNA-Kondensation, ein Schrumpfen der Zellsomata und die Aktivierung der Procaspasen 3 und -9 festgestellt. Im Vergleich zur Wirkung der Einzelsubstanzen wurden durch kombinierte Applikation von siRNA4 mit Paclitaxel oder Carboplatin synergistische Effekte bezüglich einer Hemmung der Zellproliferation beobachtet (CI < 1). Auch die Untersuchung der Zellzyklusverteilung ergab eine synergistische Verstärkung des G2/M-Arrest durch Kombination von siRNA4 mit Paclitaxel (CI < 1). Dies liefert wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung und Optimierung von Kombinationstherapien. So könnten potentielle Nebenwirkungen minimiert werden, indem statt einer definierten Konzentration einer Einzelsubstanz, zwei Therapeutika in geringeren Konzentrationen verabreicht werden. Weiterhin läßt sich anhand der durchgeführten Experimente der Schluss ziehen, dass in triplenegativen Brusttumoren eine tumorintrinsische Wachstumsregulation durch Plk1 stattfindet und dass siRNA4, welche gegen Plk1 gerichtet ist, in vitro in der Lage ist, die Proliferation triple-negativer Tumorzellen zu inhibieren. Um Plk1 als potentes Zielgen für die Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms nachhaltig zu bestätigen und die Innovation von Kombinationstherapien voranzutreiben, müssten in weiterführenden Untersuchungen zunächst im Rahmen von Zellkulturexperimenten alternative triple-negative Zelllinien verwendet werden. Um die in vitro beobachteten Effekte auf die in vivo-Situation übertragen zu können, sollte ein Xenograft-Mausmodell etabliert werden. Nach erfolgversprechenden und quantitativ ausreichenden Tierexperimenten sowie vorklinischen Studien könnten beschriebene Therapieformen anschließend in klinischen Studien angewendet werden. Besonders positiv fällt dabei ins Gewicht, dass bis auf siRNA alle hier verwendeten Therapeutika bereits eine klinische Zulassung besitzen.
Das Ziel dieser Dissertation war die Suche nach Drogenkonzentrationen, ab denen ein signifikanter Anstieg der Unfallraten im Straßenverkehr zu beobachten ist. Hierüber sollte die Grenzwertforschung für Drogen vorangetrieben werden, um für diese in Zukunft einen Grenzwert analog dem des Alkohols zu finden. Dies galt in besonderem Maße der Droge Cannabis, da diese zweifelsfrei die am häufigsten konsumierte illegale Substanz darstellt. Auswertungsgrundlage bildete dabei ein großes Kollektiv von 20.458 auffällig gewordenen Verkehrsteilnehmern, welche seit dem Jahre 1995 vom Institut für Forensische Toxikologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main registriert und seit 1997 in einer Datenbank verzeichnet worden waren. Diese Personen sollten auf diverse Parameter, wie beispielsweise Alter, Geschlecht und Art des begangenen Deliktes bei Vorliegen bestimmter Konzentrationen berauschender Substanzen untersucht werden. ... Dabei war auf sämtliche allgemein bekannten Drogen wie beispielsweise Cannabis, Kokain, Opiate und Amphetamine, sowie einige Medikament hin untersucht worden. Vorteil dieses Datenmaterials war die Fähigkeit zur Abbildung der Realität, was drogenassoziierte Ereignisse im Straßenverkehr betrifft. Nachteil war ein mangelndes nüchternes Vergleichskollektiv, das in der Lage gewesen wäre, die nüchtern am Verkehr teilnehmende Allgemeinheit abzubilden, da sämtliche Personen der Selektion durch die Polizei aufgrund des Merkmals „Verkehrsauffälligkeit“ unterlegen hatten. Als statistische Auswertungsmethode bot sich aufgrund der Beschaffenheit des Datenmaterials die so genannte Konfigurationsfrequenzanalyse (KFA) an, welche als komplexe Erweiterung der Kreuztabellenanalyse aufgefasst werden kann. Hierüber war aber zusätzlich eine Identifizierung einzelner, statistisch signifikant über- oder unterfrequentierter Werte möglich. Weiterhin wurden die unterschiedlichsten Risikoanalysen mittels Berechnung des Odds Ratio durchgeführt, um bestimmte stärker gefährdete Gruppen bzw. den Verkehr stärker gefährdende Drogen identifizieren zu können. Die Datenlage dieser Arbeit wies stellenweise große Ähnlichkeiten zu Ergebnissen anderer Studien auf. Andererseits kollidierten einige Befunde mit bisher bekannten Ansichten. Bei einer insgesamt von 14 bis 94 Lebensjahren reichenden Spanne, waren doch die meisten verzeichneten Personen zwischen 18 und 34 Jahre alt, wobei insgesamt der Männeranteil mit 93 % deutlich überwog. Allerdings wiesen Frauen bzgl. des Gesamtkollektivs eine größere Assoziation mit Unfallgeschehen auf. Dagegen war dieses Verhältnis in der Gruppe der Cannabiskonsumenten eindeutig umgekehrt. Eine Assoziation zu Unfällen zeigten sich darüber hinaus bei Betrachtung der Gesamtdatenbank, besonders bei Personen über 34 Jahren. Bei Vergleichsanalysen des Unfallrisikos bestimmter Drogen und Alkohol, konnte keine Droge das ermittelte Risiko des Alkohols auf den Verkehr übertreffen. Besonders der Vergleich zu Cannabis könnte nun aber vorschnell zu dem Schluss führen, dass von diesem keine Gefährdung des Straßenverkehrs ausgeht, da hier im Vergleich zu den übrigen Substanzen die geringste Assoziation zu Unfällen vorlag. Allerdings gilt hier erneut zu betonen, dass aufgrund des fehlenden nüchternen Vergleichskollektivs eine Aussage über die Gefährlichkeit von Cannabis im Straßenverkehr nur im Vergleich zu anderen berauschenden Mitteln möglich war. Eine Kalkulation des absoluten Risikos einer Droge war somit nicht möglich. Nach den vorliegenden Daten ereignet sich der typische Drogenunfall relativ unabhängig vom Alter, abhängig vom männlichen Geschlecht, nicht selten unter Mischkonsum diverser Substanzen und vor allem bei Nacht. Grundsätzlich fiel im Verlauf der Datenanalyse, trotz des ursprünglich auf Drogen – vornehmlich Cannabis - fokussierten Interesses, regelmäßig der Alkohol durch seinen starken Zusammenhang mit Verkehrdelikten auf. Während der Analysen zeichneten sich darüber hinaus bezüglich einiger Substanzen erstaunliche Ergebnisse ab, welche häufigere Unfallraten bei niedrigeren Drogenkonzentrationen demonstrierten. Es ergab sich ein bislang in der Forschung wenig beachteter Gedankenansatz, der zur These führte, dass möglicherweise drogennaive Personen aufgrund einer kaum ausgebildeten Toleranz gegenüber den konsumierten Substanzen, eher in Verkehrsdelikte wie Unfälle involviert sind, als drogenadaptierte Dauerkonsumenten. Fraglich ist aber, wie mit dieser Information in der Praxis umgegangen werden könnte. Es ergäbe sich folgendes Dilemma: für die Bewertung der tatsächlichen Leistungseinbußen eines Fahrers unter dem Einfluss von Drogen, müsste auch sein Konsummuster berücksichtigt werden. Diese Rechtsprechung existiert allerdings derzeit für kein berauschendes Mittel, ebenfalls nicht für Alkohol, obwohl hier ebenfalls von geringeren Leistungseinbußen durch Toleranzentwicklung ausgegangen werden kann. Das Dilemma bestünde somit in der Kollision von Wissenschaft und Ethik. Wissenschaftlich wäre es also sicher richtig einen Gelegenheitstrinker mit einer bestimmten Alkoholkonzentration im Blut als weniger fahrtüchtig zu erachten, als einen toleranten Alkoholiker mit gleicher BAK. Doch neben ethischen Bedenken und Fragen nach Gerechtigkeit findet dieser Gedanke seine Grenze schon allein bei der Vorstellung nach der praktischen Durchführbarkeit. So sollte diese Arbeit nicht als Schlusswort in der Diskussion um Alkohol und Drogen im Straßenverkehr angesehen werden, sondern vielmehr zu weiteren Untersuchungen in dieser Richtung anregen. Diese Notwendigkeit ergibt sich allein aus den Tatsachen, dass Drogen im Straßenverkehr präsent und Unfälle mit diesen assoziiert sind. Weiterhin konnte bisher stets nach Einführung gesetzlicher Regelungen, wie beispielsweise den Promillegrenzen beim Alkohol, ein Rückgang der Verkehrstoten verzeichnet werden. Da sich bei den Personen des Kollektivs dieser Arbeit die meisten Unfälle vor allem im Bereich legaler Alkoholisierungen ereignet hatten, sollten weitere Überlegungen und Untersuchungen prüfen, ob nicht konsequenterweise die Einführung einer 0,0 Promillegrenze gerechtfertigt, wenn nicht sogar notwendig ist, um die Sicherheit auf den Straßen ein weiteres Stück voran zu treiben.
In den letzten Jahren hat sich die subkutane Schweißdrüsensaugkürettage als Therapie der Wahl bei den operativen Therapieverfahren der Hyperhidrosis axillaris etabliert. In der vorliegenden Studie wurde der klinische Langzeiterfolg der subkutanen Schweißdrüsensaugkürettage unter Einbeziehung quantitativer Meßmethoden untersucht. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum lag bei 31 Monaten. Die Datenerhebung wurde anhand der gravimetrisch ermittelten Schweißmenge präund postoperativ sowie anhand eines Fragebogens vorgenommen. 149 Patienten wurden angeschrieben, 27 waren zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nicht erreichbar, 25 Patienten konnten den Fragebogen ausfüllen aber nicht persönlich zur Nachuntersuchung erscheinen. Bei 97 Patienten konnte auch eine Nachuntersuchung durchgeführt werden. 77% der Patienten waren weiblich und 33% männlich. Der Altersdurchschnitt bei Erstmanifestation der Hyperhidrosis axillaris lag bei 20 Jahren, das Durchschnittsalter der Patienten bei der Operation betrug 29 Jahre. Die Anamnesedauer bis zur subkutanen Schweißdrüsensaugkürettage lag im Durchschnitt bei 7,91 Jahre. Bei 45% der Patienten konnte eine positive Familienanamnese ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit erfolgten gravimetrische Messungen prä- und postoperativ. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Schweißproduktion um 54% von 271mg/5min an der rechten Axilla auf 103mg/5min und um 62% von 242mg/5min auf 90mg/5min an der linken Axilla. Es konnte zusätzlich eine Korrelation der von den Patienten subjektiv empfundenen Schweißmengenreduktion mit den gravimetrisch ermittelten Werten nachgewiesen werden. Langfristige Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Es entstanden nur kleine OPNarben, die von keinem Patient als kosmetisch störend beurteilt wurde. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass durch die subkutane Schweißdrüsensaugkürettage eine langfristige Reduktion der Schweißmengensekretion über 31 Monaten bei der Hyperhidrosis axillaris erzielt werden kann und somit mittels minimalinvasiver Chirurgie eine Krankheit erfolgreich behandelt werden kann, die die Lebensqualität der Patienten massiv einschränkt.
Es war das Ziel dieser Untersuchung, die Güte der Behandlung im Stammzelltransplantationszentrum Frankfurt a.M. zu eruieren. Besonderer Wert wurde auf die Analyse von Infektionen und TRM gelegt. Dabei sollten zwei Zeiträume miteinander verglichen werden. Es wurde gefunden, dass trotz Zunahme des Risikoprofils der Patienten sowie der Schwere der Erkrankungen im Zeitraum II die Inzidenz der Infektionen sowie die Rate an TRM stabil blieb. Die bei der Auswertung der Daten aufgetretenen Schwierigkeiten hinsichtlich der Erfassung der Daten und hinsichtlich der Vielfalt der erhobenen Daten zeigte uns, dass es eventuell sinnvoll ist, eine Studie mit ähnlichen Endpunkten anhand verschiedener, definierter Patientenkollektive zu erheben. Leider ist es nicht möglich gewesen, unser Patientenkollektiv zum Beispiel nach Erkrankungen zu separieren, weil die Fallzahlen für die Erkrankungen zu gering gewesen wären. Desweiteren war ja das Ziel der Studie, alle Patienten einzubinden und ein repräsentatives Bild der Transplantationen in Frankfurt am Main zu schauen. Wir haben in unserer Studie den Riskscore angewandt, um die Effizienz herauszufinden. Wir konnten zeigen, dass der Riskscore durch ein objektiviertes Verfahren eine realistische Einschätzung der Komplikationen und Überlebenswahrscheinlichkeiten bietet und in Zukunft für alle zu transplantierenden Patienten zur Risikostratifizierung eingesetzt werden sollte. Anhand des geschätzen Risikos lässt sich zum Beispiel das Verfahren der Konditionierung (intensivere Chemotherapie), des Monitorings oder der zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten (Prophylaxe,DLI, Immunmodulatoren) ändern. Außerdem erleichtert der Riskscore die Vergleichbarkeit mit anderen Studien.
Die Wirbelkörperfraktur stellt eine der Hauptkomplikationen bei Osteoporose dar, welche die Kosten der Erkrankung um ein Vielfaches steigen lassen. Hinzukommen neurologische Defizite, sowie akute und chronische Schmerzen bei Belastung und in Ruhe, welche die Mobilität des Patienten deutlich einschränken und eine fortführende, bewegungsfördernde Behandlung erschweren. Die Perkutane Vertebroplastie stellt hier eine kostengünstige Behandlungsform dar, betroffene Wirbelkörper in minimal invasiver Technik zu versorgen. Über einen para- oder transpedikulären Zugang wird der frakturierte Wirbelkörper wird mit PMMA-Zement aufgefüllt, sodass ein intravertebraler Zementbolus den Wirbelkörper gleichmäßig stützt. Der Zugang zum intravertebralen Raum wird entweder ein- oder beidseitig mittels zweier Hohlnadeln gewählt, welche von dorsal transpedikulär eingebracht werden. Die Position der Vertebroplastiekanülen wurde während der gesamten Intervention mittels Computertomografie und Fluoroskopie kontrolliert. Die angestrebte Endposition der Kanülen wurde entsprechend den aktuellen Untersuchungen angestrebt. Ausgewertet wurden das Auftreten von Zementleckagen, sowie die intravertebrale Verteilung des applizierten Zementes. Im Zeitraum vom 01.01.2004 bis zum 01.08.2008 wurden dazu 92 Patienten an insgesamt 117 Wirbelkörpern behandelt. In insgesamt 44 Fällen traten Zementleckagen auf, welche klinisch asymptomatisch blieben und keine weitere Intervention erforderten. In den Kontrolluntersuchungen wurden davon 35 Leckagen als diskret, 8 Leckagen als mittelgradig und eine Leckage als deutlich klassifiziert. Die allgemeine Zementleckagerate betrug 37,6 %. Es zeigte sich jedoch, dass bei erfolgreicher Platzierung der Vertebroplastiekanülen entsprechend der angestrebten Lage, die Leckagerate um bis zu 5 % zunimmt. Unabhängig von Hinterkantenbeteiligung, Ausgangshöhe des frakturierten Wirbelkörpers oder Positionierung der Vertebroplastiekanülen zeigte sich eine Häufung der Typ-S-Zementleckagen über die Segmentvenen. An zweiter Stelle trat die Typ-C-Zement-leckage in Erscheinung. Eine Typ-B-Zementleckage konnte nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen werden. Die angestrebte gleichmäßige intravertebrale Verteilung des Zementbolus wiederum zeigte eine Abhängigkeit von der Platzierung der Vertebroplastiekanülen. Bei korrekter Positionierung der Vertebroplastiekanülen konnte in 87,1 % der Fälle eine seitengleiche Verteilung des Zementbolus erreicht werden. Im Gegensatz dazu konnte in nur 70,8 % der Fälle bei abweichender Kanülenlage eine entsprechende seitengleiche Zementapplikation nachgewiesen werden. Die Perkutane Vertebroplastie ist ein sicheres Verfahren, um die osteoporotisch bedingte, sowie die pathologische Wirbelkörperfraktur minimal invasiv zu versorgen. Bei Platzierung der Vertebroplastiekanülen am Kreuzungspunkt zwischen ventralem und medialem, sowie lateralem und medialem Wirbelkörperdrittel wird eine seitengleiche Verteilung des intravertebralen Zementbolus erreicht. Die Abstützfunktion des Zementbolus im frakturierten Wirbelkörper kann auf diese Weise verbessert werden. Im Gegensatz dazu hat sich die Leckagerate bei korrekter Kanülenpositionierung um 5 % erhöht. Bezug nehmend auf die Abstützfunktion sollte nun überprüft werden, ob das Auftreten von Anschlußfrakturen durch die konsequente genaue Platzierung der Vertebroplastiekanülen unter computertomografischer Kontrolle gemindert werden kann.
Diese nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase III Studie wurde am 1. September 2003 initiiert. Die hohe Teilnahme, sowohl bei der Anzahl der Studienpatienten als auch bei den teilnehmenden Zentren, zeigen das rege Interesse, das an dieser Untersuchung besteht. Die Studie „Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab“ baut auf den Ergebnissen einer in-vitro Studie und einer Phase II Studie der gleichen Arbeitsgruppe auf, die synergistische Effekte der beiden Substanzen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit des Regimes zeigen konnten [7,8]. In die vorliegende Auswertung gingen in den Therapiearm mit Bendamustin plus Rituximab 104 Patienten und in den mit CHOP plus Rituximab 103 Patienten ein. Bei einem ausgeglichenen Risikoprofil der beiden Patientenkollektive stellen sich Therapieerfolge und Komplikationen als gut miteinander vergleichbar dar. Mit einer ORR von 96% bei B-R gegenüber 94% bei CHOP-R unterschied sich das Gesamtansprechen in den beiden Therapiearmen nur geringfügig. Auffällig war je doch eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen im Bendamustin-Arm (55% vs. 38%; p=0,0180). Die Beobachtung, dass mit der Kombination von Bendamustin und Rituximab, bei vergleichbarem Gesamtansprechen, ein höherer Anteil an kompletten Remissionen erreicht wurde, lässt sich bei ausreichenden Fallzahlen auch innerhalb der einzelnen Entitäten nachvollziehen. Bei den 22 Patienten mit Mantelzell Lymphom im Bendamustin-Arm wurde ein Gesamtansprechen von 91% erreicht, eine komplette Remission erreichten 50% der Patienten. Auch bei dieser prognostisch ungünstigeren Untergruppe ließen sich mit dem Bendamustin-Rituximab Regime also ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die in zahlreichen Untersuchungen beschriebene gute Verträglichkeit der Substanz Bendamustin konnten wir mit unserer Studie für die Kombination mit Rituximab bestätigen. Die Anzahl der an die Studienzentrale gemeldeten Severe Adverse Events unterschied sich mit 32 bei CHOP-R versus 13 bei B-R signifikant (p=0.0013). Außer einem Patienten mit anaphylaktischem Schock nach Rituximab-Erstgabe traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen im Studienkollektiv mit Bendamustin auf. In einigen wenigen Fällen wurde die Dosis reduziert, nur in einem Fall musste die Therapie ganz abgebrochen werden. Bei diesem Patienten bestand nach dem 1. Zyklus der Verdacht auf eine medikamentös-toxische Alveolitis. Der Patient erholte sich im Verlauf und wurde mit CHOP-R weiterbehandelt. Die Haupttoxizität im B-R-Arm bestand in der Leukozytopenie mit 12 % Ereignissen mit WHO Grad 3 und 4 (41% bei CHOP-R). Annähernd parallel dazu verhielten sich die Werte für die Granulozyten. Der Unterschied der beiden Therapiearme in der Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie ist von statistischer Signifikanz (p<0,0001). Diese deutliche Überlegenheit von Bendamustin im Bereich der Hämatotoxizität wirkte sich auf die Anzahl und Schwere der infektiösen Komplikationen aus, die im Therapiearm mit CHOP-R deutlich höher lag als im Prüfarm. Die „typischen“ Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis, Abgeschlagenheit ect. wurden unter B-R ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmaß beobachtet. Gelegentlich kam es zu milder bis mäßiger Alopezie. Häufiger als im Kontrollarm kamen unter Bendamustin allergische Reaktionen vor, die auch für andere Kombinationen und die Monotherapie bereits beschrieben wurden [41,53]. Die Zusammenschau der Daten unserer Studie zur Therapietoxizität zeigt klar, dass Bendamustin in Kombination mit Rituximab die besser verträgliche und sicherere Therapieoption darstellt. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle im Prüfarm, schwerwiegende Komplikationen und Hospitalisationen waren seltener und bei signifikant weniger hochgradigen Leukozytopenien kam es seltener zu Infektionen. Für die Untersuchungsbereiche Remissionsausmaß und Therapietoxizität lässt sich damit in unserer Studie nicht nur eine Gleichwertigkeit des Bendamustin-Rituximab Regimes gegenüber dem Polychemotherapieregime CHOP-R feststellen, sondern partiell eine Überlegenheit, die für den Anteil an kompletten Remissionen, die Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie und die Anzahl der gemeldeten SAE Signifikanzniveau erreicht. Auch der Vergleich mit Ergebnissen anderer Chemotherapieregimes, die Rituximab enthalten, lässt die bei uns mit dieser Kombination erzielten Resultate durchaus in einem vorteilhaften Licht erscheinen [4,5,29,44,48,50]. Das Fehlen des Anthrazyklins, das in den meisten Polychemotherapie-Regimen enthalten ist, scheint keine Nachteile mit sich zu bringen. Es fällt damit eine nebenwirkungsreiche Medikamentengruppe weg, die unter anderem in hohem Maß für die kardiotoxischen Komplikationen verantwortlich ist. Ob durch die Ergänzung eines Anthrazyklins noch bessere Ansprechraten oder eine längere Remissionsdauer erzielt werden könnte ist fraglich. Andere klinische Studien lassen Zweifel daran aufkommen und auch der antagonistische Effekt der zwischen Bendamustin und Doxocyclin bzw. Mitoxantron in in-vitro Studien beobachtet wurde legt eine solche Kombination nicht nahe [38,52]. Die wesentliche Frage, die sich angesichts der ausgesprochen guten Therapieergebnisse im B-R-Arm stellt, ist die nach der Qualität der Remission, also der Remissiondauer und den eventuellen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Das mediane ereignisfreie bzw. progressionsfreie Überleben ist in beiden Armen bisher nicht erreicht. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Pilotstudie verzeichneten Rummel et al. eine mediane PFS von 24 Monaten [8]. Zu erwarten ist, dass diese in unserer Phase III Studie, mit einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv, deutlich überschritten wird. Aktuell leben im Bendamustin-Arm noch 82% der Patienten in Remission, während es im CHOP-Arm nur noch 71% sind. Das Overall Survival lag bei 95% mit B-R und bei 93% mit CHOP-R. Die zum Auswertungszeitpunkt verfügbaren Daten deuten also auch hier auf eine Gleichwertigkeit, für die remissionsfreie Überlebenszeit möglicherweise sogar auf eine Überlegenheit des B-R-Regimes hin. Da die mediane Nachbeobachtungszeit mit 29 Monaten kurz und der Anteil der Patienten mit Erkrankungsprogredienz relativ zu klein ist, kann man von mehr als einer Tendenz jedoch bisher noch nicht sprechen. Eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt mit längeren Follow-up Zeiten und der kompletten – mehr als doppelt so hohen – Patientenzahl, wird zeigen, ob sich die ersten optimistisch stimmenden Ergebnisse bestätigen. Die Resultate dieser weiteren Auswertungen werden mit Spannung erwartet. Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben wäre ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, da der Einsatz von CHOP-R als Standardtherapie in diesem Fall in Frage gestellt werden müsste.
Das kolorektale Karzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen. Die Leber ist der am häufigsten betroffene Ort für extralymphatische Metastasen. 35-60% der Patienten entwickeln Metastasen in der Leber (4). In 17% bis 25% der Fälle werden bereits bei der Diagnose des Primärtumors synchrone Lebermetastasen festgestellt (5). Etwa 80-85% der Lebermetastasen befinden sich in einem primär irresektablen Zustand (7). Somit ist bei einem großen Teil der Patienten der Goldstandard, dass heißt die Resektion, schon zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr anwendbar. Da Lebermetastasen die Haupttodesursache beim kolorektalen Karzinom darstellen, versucht man, neben der systemischen Chemotherapie neue Verfahren für deren gezielte Behandlung zu entwickeln. In der hier vorliegenden monozentrischen Phase I-II Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit Irinotecan beladener DC Beads Microspheres bei der Behandlung von inoperablen Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) untersucht. Bei den DC Beads (Firma Biocompatibles UK Limited) handelt es sich um Hydrogel-Mikrosphären aus einem mit Sulfonatgruppen modifizierten Polyvinylalkohol. Sie können Irinotecan über einen Ionen-Austauschmechanismus aufnehmen und wieder abgeben. Es wurden 10 Patienten mit insgesamt 38 Chemoembolisationen behandelt und dabei Einzeldosen zwischen 21 mg und 143 mg Irinotecan appliziert. Hierbei traten ausschließlich Nebenwirkungen auf, die im Rahmen einer Chemoembolisation zu erwarten waren. Es wurden keine für Irinotecan typischen Nebenwirkungen wie Diarrhoe und Neutropenie beobachtet. Im Vergleich zu ähnlichen Studien, waren die Nebenwirkungen durchschnittlich seltener und schwächer. Das Tumoransprechen wurde gemäß der RECIST-Kriterien ausgwertet. Zum Studienende (objective response rate) hatten 2 Patienten einen Partial Response, 2 Patienten Stable disease und 6 Patienten Progressive Disease. Betrachtet man das beste in der Studie aufgetretene Ansprechen (best overall response), so gab es 2 Patienten mit Partial Response und 8 Patienten mit Stable Disease. Es wurde somit ein Ansprechen von 20% erreicht. Zwischen den CEA-Werten und dem endgültigen Studienausgang (objective response rate) nach RECIST gab es eine weitgehende Übereinstimmung. Bei vier Patienten konnte durch die Studienbehandlung ein Downstaging erreicht werden, wodurch eine laserinduzierte Thermotherapie (LITT) mit besserer Prognose möglich wurde. Die pharmakokinetische Untersuchung zeigte nach der Chemoembolisation mit Irinotecan beladenen DC Beads im Vergleich zur intravenösen Gabe von Irinotecan eine niedrigere Plasmakonzentration an Irinotecan aber eine höhere für den aktiven Metaboliten SN-38. Auch bei der Bewertung der Durchführbarkeit der Chemoembolisation traten im Umgang mit den DC Beads keine Komplikationen auf. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Chemoembolisationen mit Irinotecan beladenen DC Beads technisch problemfrei, sicher und mit guter Wirksamkeit durchführbar sind. Auf Grund der guten Ergebnisse sollte die Studienbehandlung in weiteren Untersuchungen mit einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden, um so statistisch signifikantere Daten zu erhalten.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Lungenfunktion, insbesondere der MEF75/25, die unspezifische bronchiale Provokation mit Methacholin und die allergenspezifische bronchiale Provokation bei einem unselektionierten Patientengut von 100 Graspollenallergikern untersucht. Die 96 Patienten wurden anhand ihrer Anamnese mit einem modifizierten Fragebogen nach ISAAC in 5 klinische Gruppen eingeteilt: • 20 Probanden ohne Graspollenallergie » Gruppe 0 • 29 Patienten mit alleiniger allergischer Rhinitis » Gruppe 1 • 19 Patienten mit allergischer Rhinitis und bronchialer Hyperreagibilität » Gruppe 2 • 25 Patienten mit allergischem Asthma ohne Medikamentenbedarf » Gruppe 3 • 23 Patienten mit allergischem Asthma und Medikamentenbedarf » Gruppe 4 Wir fanden signifikante Unterschiede im Basis-FEV1 zwischen der Kontrollgruppe und den Asthmatikern mit Medikamentenbedarf. Ebenfalls war der MEF75/25 zwischen den Asthmatikern mit Medikamentenbedarf und der Kontrollgruppe (p=0,002) wie auch zur Gruppe der allergischen Rhinitiker (p=0,014) signifikant schlechter. Anhand der Anamnese (ISAAC-Fragebogen) konnten wir nachweisen, dass 67 von 96 Patienten (69,8 %) eine bronchiale Hyperreagibilität angaben und 48 Patienten (50 %) ein Asthma bronchiale aufwiesen. Diese enorme Prävalenz von bronchialer Hyperreagibilität und Asthma bronchiale wurde experimentell durch eine bronchiale Allergenprovokation und Messung der bronchialen Hyperreagibilität verifiziert. In guter Übereinstimmung mit dem ISAAC-Fragebogen fand sich bei 69 von 96 Patienten (71,9%) ein positiver Methacholintest. Legt man die kumulative Methacholindosis bei 1,2 mg fest, dann zeigen immer noch 58,3% (56 von 96 Patienten) eine bronchiale Hyperreagibilität. Im Gegensatz zur Literatur war der Parameter Δ FEV1/MEF75/52 nicht hilfreich eine positive Reaktion im Methacholintest sowie im allergenspezifischen bronchialen Provokationstest vorherzusagen. In der Allergenprovokation (FEV1-Abfall > 20%) waren 51 % der Graspollenallergiker positiv. Zwischen der Patientengruppe der allergischen Rhinitiker und den Asthmatikern fand sich kein signifikanter Unterschied (Gruppe 1 48,3 %, Gruppe 3 48 % und Gruppe 4 43,5 %). Dies zeigt, dass die Überlappung beider Entitäten mittlerweile höher ist als in der Literatur angenommen. Unsere klinischen und experimentellen Ergebnisse zeigen, dass in einem unselektionierten Patientengut mit allergischer Rhinitis 70 % der Patienten eine bronchiale Hyperreagibilität und 50 % ein allergisches Asthma aufweisen und die bislang in der Literatur gefundenen Werte mit 50 % für BHR und 30 % für Asthma nicht mehr auf die aktuelle epidemiologische Situation zu treffen.
Die schwere Malariaanämie stellt in endemischen Ländern bei Kindern bis 5 Jahren mit P. falciparum-Infektionen eine der Hauptkomplikationen mit hoher Mortalitätsrate dar. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, mit denen P. falciparum die schwere Malariaanämie auslöst, ist eine unausweichliche Vorbedingung zur Ergreifung geeigneter Gegenmaßen. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Genexpression der mononukleären Knochenmarkzellen von Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit schwerer Malariaanämie infolge einer P. falciparum-Infektion und ihren altersgleichen Kontrollgruppen. Dabei sollte die Regulation von Genen der Erythropoese in der Akutphase der Erkrankung und der Rekonvaleszenz verglichen werden. Darüber hinaus sollten Malariapatienten mit schwerer Anämie jenen ohne Anämie gegenüber gestellt werden. Dazu wurden genomweite Expressionsanalysen mittels Oligonukleotidarrays im Knochenmark der Studienpatienten durchgeführt. Eine Auswahl von differentiell exprimierten, Erythropoese-relevanten Genen wurde anschließend mittels Real Time PCR des gesamten Probenkollektivs validiert und quantifiziert. Die Auswertung der klinischen und laborchemischen Daten zeigte ein homogenes Bild der drei Patientengruppen, die sich nur hinsichtlich der zur Gruppenbildung herangezogenen Anämieparameter, des Laktatwertes, MODS-Score und der Milzgröße unterschieden. Der einheitliche Parasitämieverlauf belegte eindrucksvoll, dass die unterschiedlichen Anämiegrade der drei Gruppen nicht auf verschieden hohen Parasitämien beruhen. Die Daten suggerierten das Vorliegen einer Störung der Erythropoese unter Krankheitseinwirkung, die nach der Parasitenelimination einen zeitlich verzögerten, kompensatorischen Anstieg der Retikulozyten und CD71-positiven Zellen mit darauf folgendem Hämoglobinanstieg nach sich zieht. Mithilfe der Ingenuity Pathway Analyse der Mikroarraydaten und einschlägigen Literatur wurden 14 Erythropoese-relevante Kandidatengene ausgewählt, wovon 11 bei der Validierung mittels Real Time PCR ein eindeutig höheres Expressionsniveau in der Gruppe A der schwer anämischen Patienten zeigten. Im Rahmen der untersuchten Genauswahl ließ sich somit keine Störung der Erythropoese auf Transkriptionsebene feststellen. Ob andere Gene eine pathophysiologisch bedeutsame Rolle spielen, müssen weitergehende Untersuchungen zeigen.
Der Gestationsdiabetes steht in Zusammenhang mit einer erhöhten Morbidität für Mutter und Kind. Die maternale Hyperglykämie führt zur Erhöhung der kindlichen Blutglukose mit der Konsequenz eines fetalen Hyperinsulinismus. Die Folgen des erhöhten fetalen Insulinspiegels sind das Auftreten von prä- und postnatalen Komplikationen, wie z.B. Makrosomie, postpartalen Hypoglykämien sowie Atemstörungen. Angesichts dieser Tatsache liegt es nahe, diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln, die es ermöglichen diese Stoffwechselstörung in ihrer Entstehung zu erkennen und überwachen zu können. Im Zentrum dieser Studie steht die pränatale Beurteilung der Dopplerindizes. Der Resistance-Index (RI-Wert) wird als möglicher prädiktiver Parameter für die maternale Stoffwechsellage und der Entwicklung des Kindes untersucht. In dieser Studie wurde nachgewiesen, dass bei den diätetisch eingestellten Gestationsdiabetikerinnen ein signifikant reduzierter RI-Wert, verglichen mit den Gesunden, bzw. Insulin-behandelten Gestationsdiabetikerinnen, zu verzeichnen ist. Die erhobenen Daten beziehen sich auf die letzten vorgeburtlich gemessenen RI-Werte. Bei den diätetisch eingestellten Gestationsdiabetikerinnen sinkt der RI Wert und zeigt eine statistische Signifikanz von p=0,002 zum gesunden Kollektiv. Die Indizes der mit Insulin behandelten Schwangeren unterscheiden sich hingegen nicht signifikant von denen der gesunden Frauen. Dies könnte auf bislang nicht untersuchte Insulinwirkung oder auf ein noch nicht näher charakterisiertes Kollektiv mit pathologischer Gen-Stoffwechselstörung zurückzuführen sein. Der Abfall des RI-Wertes zeigt in dieser Arbeit eine signifikante Korrelation mit der maternalen Stoffwechselsituation. Während sich ein gut eingestellter Gestationsdiabetes in der Doppler-Untersuchung nicht wesentlich von einer gesunden Schwangerschaft unterscheidet, können erniedrigte RI-Werte in Anbetracht der Ergebnisse dieser Studie als Hinweis auf eine Stoffwechselstörung gewertet werden. Die Änderung des Dopplerparameters (hier des RI-Wertes) kann im Sinne einer Prädiktion für eine Therapieeinleitung bzw. –änderung genutzt werden oder eine überwachende Funktion in der pränatalen Betreuung einnehmen. Dabei ist die Darstellung der fetalen Hämodynamik mit Hilfe der Indizes ein Bild für die Gefäßsituation des Kindes und seine Reaktion auf den mütterlichen Blutzuckerspiegel. In unserer Studie waren die Parameter der sonographischen Biometrie bei den stoffwechselerkrankten Müttern hinsichtlich der makrosomalen Tendenz deutlich verändert. Sowohl bei den diätetisch eingestellten, als auch den Insulin therapierten Schwangeren wurde eine Erhöhung des abdominalen Umfangs verzeichnet. Das postpartale Gewicht der Kinder bei diätetisch eingestellten Frauen lag signifikant höher (p=0,001) als bei den Neugeborenen der gesunden Mütter. Das Insulin-therapierte Kollektiv hingegen unterschied sich im Gewicht nicht von der Kontrollgruppe. Eine Korrelation zwischen dem RI-Wert und dem Geburtsmodus stellten wir nur bei dem Kontrollkollektiv (p=0,024) unterhalb der 40. SSW fest. Hier fanden wir eine signifikante Erhöhung der primären Sectiorate bei erhöhten RI-Werten. Die postpartale Blutzuckerkontrolle der Neugeboren brachten keine signifikanten Unterschiede zu Tage, ebenso wenig die Auswertung der 5 Minuten APGAR Werte. In dieser Studie konnten wir die Diagnostik und das Management des Gestationsdiabetes um einen möglicherweise prädiktiven Wert (RI-Index) erweitern. Desweiteren bestätigen unsere Daten bereits vorliegende Erkenntnisse wie z.B. die Tendenz zur Makrosomie. Ein neuer Aspekt dieser Arbeit ist die Korrelation des RI-Wertes mit der mütterlichen Stoffwechsellage sowie die positive Wirkung des Insulins auf das fetale Outcome. Mit den erarbeiteten Ergebnissen aus dieser Arbeit wird vorgeschlagen, dass die signifikante Senkung des RI-Wertes mit einer möglichen Störung der mütterlichen Stoffwechsellage in Zusammenhang gebracht werden kann.
Einführung: Den Hauptgrund für das mittel- und langfristige Versagen von Kunststoff-Prothesenshunts stellt die zunehmende Stenosierung im Bereich der venösen Anastomose dar. Das Problem besteht in der Anpassung der Vene an die unphysiologische Dauerbelastung durch die Arterialisierung mit der Folge einer erhöhten transmuralen Spannung, einem erhöhten endothelialen "shear stress" und daraus resultierender Intimahyperplasie. Zielsetzung: Vergleich der kumulativen Offenheitsraten von carbonisierten ePTFE (expended polytetrafluoroethylene) Gefäßprothesen MIT versus OHNE Cuff-Anastomose als Hämodialyseshunt bei terminal niereninsuffizienten Dialysepatienten. Die Modelle unterscheiden sich lediglich durch den, ursprünglich von Scholz H handgefertigten, Patch an der Venaflo™-Prothese am Übergang vom Shunt zur venösen Anastomose. (Hersteller: Fa. BARD PERIPHERAL VASCULAR). Die Cuff-Anastomose soll die Hämodynamik im Bereich des venösen Abflusses günstig beeinflussen, so dass es zu einer Reduktion der Stenoserate kommt. Material und Methodik: Die DIVA-Studie war prospektiv, randomisiert und multizentrisch nicht doppelblind angelegt; hierfür wurden 418 Patienten (m:139, w:228) im Alter von 64,5 + 13,26 Jahre, über einen 24 monatigen Zeitraum hinsichtlich der Primären und Sekundären Offenheitsrate beobachtet. Die Studie wurde regelrecht durchgeführt, d.h. nur studiengerechte Prothesen wurden verwandt, die Ein- und Ausschlusskriterien wurden strikt eingehalten, die „lost to follow-up-Rate“ war nicht höher als zuvor erwartet (25% pro Jahr). Die von den Prüfzentren übermittelten Daten wurden durch den Monitor auf deren Plausibilität geprüft. Nach ITT (intention-to-treat) – Analyse verblieben von 359 Patienten (Standard:173, Venaflo™: 186) validen Ergebnisse, verteilt auf 19 Studienzentren. Die Rekrutierung erfolgte randomisiert. Um ein möglichst homogenes Kollektiv zu erhalten, müssen verschiedene Ein- und Ausschlusskriterien, wie eine terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz, der Durchmesser der drainierenden Vene und zuführenden Arterie, eine dauerhafte Hyper- bzw. Hypotonie, Antikoagulantientherapie und weitere, beachtet werden. Zwischen den Behandlungsgruppen besteht kein wesentlicher Unterschied in Hinsicht auf die demographischen Daten, die vorausgegangenen Nierenerkrankung oder die nachfolgenden Dialysebehandlungen. Als Endpunkte unterscheidet man Primäre und Sekundäre Offenheitsraten, die sich im jeweiligen Wiederherstellungseingriff wie Thrombektomie, Korrektur der venösen Anastomose oder gar vollständiger Shuntneuanlage unterscheiden. Zulässige Formen der Shuntanlage sind der Unterarm-Loopshunt, Oberarm(OA)-Loopshunt, OA-Straight und OA-Curvedshunt. Es stehen 6- und 7mm-Modelle zur Verfügung. Ergebnisse: Ungeachtet der Shuntform, des Implantationsorts und des Durchmessers, zeigt die Venaflo™-Gefäßprothese stets bessere Offenheitsraten. Primäre Offenheit (ITT) nach zwei Jahren - Venaflo™: 54,1% , Standard: 48,9% (p=0,348), Sekundäre Offenheit - Venaflo™: 70,7%, Standard: 63,1% (p=0,112). Zudem haben der Durchmesser von 7mm, sowie die Straightshunts einen positiven Effekt gezeigt. Die intra- und perioperative Komplikationsrate ist nahezu gleichverteilt. So gab es beispielsweise 4 Sofortverschlüsse in der Standard-Gruppe und 5 in der Venaflo™-Gruppe. Beträchtlich hingegen ist der Unterschied bei Studienende. Die Venaflo™-Gruppe hat deutlich mehr reguläre Studienabschlüsse (Standard:58, Venaflo™:75), weniger Shuntneuanlagen (Standard:16, Venaflo™: 14) und weniger Prothesenverlängerungen (Standard: 27, Venaflo: 13) zu verzeichnen. Schlussfolgerung: Die Venaflo™-Cuff-Prothese belegt im klinischen Einsatz den positiven Einfluss der bulbusförmig konfigurierten venösen Anastomose. Die durchschnittliche Funktionsdauer kann durch den Einsatz einer ePTFE-Prothese MIT Patch deutlich verlängert werden. Für den betroffenen Patienten bedeutet dies ein Zugewinn an Lebensqualität durch eine Verlängerung des interventionsfreien Zeitraums um mehrere Monate.
Zielsetzung: Ziel des Projekts ist es, ein longitudinales Modell-Curriculum "Kommunikative und soziale Kompetenzen" für die medizinische Ausbildung zur Diskussion zu stellen. Vorgehen und Ergebnisse: Auf einem 2-tägigen Workshop wurde interfakultär und interdisziplinär auf der Grundlage des "Basler Consensus Statements: Kommunikative und soziale Kompetenzen im Medizinstudium" ein Curriculum entwickelt, das deutschsprachigen Fakultäten bei der Planung und Implementierung als Vorlage dienen kann. Das Modell lässt sich als Gesamt-Curriculum oder in Teilmodulen implementieren. Es kann auch bei der Umstellung auf Bachelor- und Masterstudiengänge genutzt werden. Das longitudinale Modell-Curriculum weist neben 131 definierten Ausbildungszielen geeignete didaktische Konzepte und Prüfungsformate auf und gibt Vorschläge, zu welchem Zeitpunkt die verschiedenen Fächer die entsprechenden Lernziele vermitteln können. Fazit: Mit diesem longitudinalen "Modell-Curriculum Kommunikative und Soziale Kompetenzen" liegt für den deutschen Sprachraum erstmalig ein curriculares Instrument vor, das breite Anwendung an einer Vielzahl deutscher, österreichischer und schweizerischer Fakultäten finden und eine Umsetzung des Bologna-Prozesses auch fakultätsübergreifend vereinfachen kann. Schlüsselwörter: Modell-Curriculum, kommunikative/soziale Kompetenzen, Basler Consensus Statement, medizinische Ausbildung, Didaktik, Prüfung, Bologna-Prozess