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Eine Porträtbüste Arthur Schopenhauers von Wilhelm Neuhäuser : Neuerwerbung im Schopenhauer-Archiv
(2006)
Entrepreneurship eröffnet aus didaktischer und organisatorischer Sicht vielversprechende Chancen zum Bewältigen der Modernitätskrise dualer Berufsausbildung, birgt jedoch auch Risiken in sich. Sowohl didaktische Konzeptionen, die von der – traditionell – funktional-objektivistischen Entrepreneurship-Definition ausgehen (z.B. der „Medienkoffer Selbstständigkeit“), als auch subjektorientierte Ansätze (z.B. die „Arbeitsorientierte Exemplarik“) zeichnen sich dadurch aus, dass sie, anders als duale Berufsausbildung, allgemeine Bildungsinhalte gegenüber fachbezogenen stärker gewichten, was sich u.a. in Fachgrenzen überschreitenden Lehr-/Lernarrangements (Projektunterricht) konkretisiert. Damit wird nicht nur den – Stichworte Lean Production und Globalisierung – veränderten Qualifikationsbedarfen am Arbeitsmarkt entsprochen. Auch bestehen Anknüpfungspunkte zu einem Teil der subjektiven Wissens- und Rationalitätsgrundlagen, die aus Sicht der Theorie der reflexiven Modernisierung in der Zweiten Moderne für unabdingbar erachtet werden (Anerkennung von Unsicherheit/nicht erwarteten Nebenfolgen, Befähigung zur kooperativen Entscheidungsfindung). Die untersuchten Ansatzmöglichkeiten weisen jedoch auch Schwachpunkte auf. Die „Arbeitsorientierte Exemplarik“ stellt zwar eine geschlossene didaktische Konzeption dar. Ihre Umsetzung beschränkt sich jedoch weitgehend auf die Erwachsenenbildung. Zudem fehlen Daten, die es ermöglichen, die Validität der „Arbeitsorientierten Exemplarik“ im Feld zu evaluieren. Umgekehrt liegt eine Vielzahl praxiserprobter und auch evaluierter „Entrepreneurship Education“-Programme, -Projekte und -Lehrgänge vor, die jedoch nicht bildungstheoretisch fundiert sind. Auch drohen „Entrepreneurship Education“ und die „Arbeitsorientierte Exemplarik“ entweder von neoliberalen wirtschaftspolititischen Interessen vereinnahmt oder unmittelbar in den Dienst der Gewinnerzielungsabsichten global operierender Konzerne gestellt zu werden. Während bildungstheoretische und empirische Lücken vergleichsweise einfach – durch Bildungsforschung – geschlossen werden können, verdichten sich im Spannungsfeld zwischen funktional-objektivistischen ökonomischen Interessen und dem anthropologisch begründbaren Ethos nach Entwicklung und Entfaltung individueller Persönlichkeitspotentiale divergierende politische Implikationen, mit denen Entrepreneurship (nicht nur) im Kontext erwerbsarbeitsbezogener Bildung konfrontiert ist. Hier bieten sich zwei Reaktionsmöglichkeiten an: Einerseits eine separierende Sichtweise, die entweder funktional-objektivistischen oder subjektivistisch-individuellen Rationalitäten Vorrang einräumt. Dies hätte zur Folge, dass Entrepreneurship entweder für unternehmerisches Denken und Handeln zu qualifizieren hätte oder, losgelöst von utilitaristischen Erwägungen, die gattungsspezifischen und individuellen Entwicklungsbedürfnisse des Menschen zu entfalten wären. Mit Blick auf die Herausforderungen der Zweiten Moderne erscheint gegenüber einer separierenden eine bündelnde Sichtweise erfolgversprechender, die versucht, Entrepreneurship als Option zur Gestaltung von Gesellschaft zu interpretieren ohne zu vernachlässigen, dass das Subjekt Resultat und Produzent seiner – durch die gegebene primär marktwirtschaftliche Wirtschaftsordnung beeinflussten – Vernetzung, Situierung, Verortung, Gestalt ist. Eine solche Quasi-Subjektbildung hätte neben den in der „Theorie reflexiver Modernisierung“ denominierten subjektiven Wissens- und Rationalitätsgrundlagen auch auf den Ausgleich wirtschafts-, gesellschafts- und sozialpolitischer Interessen zu zielen. Auch in organisatorischer Hinsicht beeinflussen ökonomische Rationalitäten die Modernisierungsmöglichkeiten erwerbsarbeitsbezogener Ausbildung. Zwar können die in das öffentliche Bildungssystem eingebundenen Schulen in nicht-staatlicher Trägerschaft als Repräsentanten des Entrepreneurship-Gedankens die kraft ihrer Rechtsform gegebenen pädagogischen Gestaltungsmöglichkeiten nutzen, um dem Berufsausbildungssystem Modernisierungsimpulse zu induzieren. In diesem Zusammenhang wären etwa Angebote zu nennen, in denen berufsbildende mit allgemeinbildenden Inhalten unter Einbezug neuartiger Theorie-Praxis-Kombinationen verschränkt werden. Auch sind einige Privatschulen an Modellversuchen zur Erprobung neuartiger Bildungsgänge beteiligt, die in Kooperation mit den Kultusministerien durchgeführt werden. Gleichwohl zeichnet sich ab, dass die Entscheidungsträger privater Schulen dazu übergehen, ihrer Auffassung nach moderne Erwerbsarbeitsqualifikation zunehmend außerhalb des Berufsausbildungssystems anzubieten, etwa in Form studienqualifizierender Bildungsgänge, im Rahmen berufsqualifizierender Bildungsangebote, die ausschließlich Abiturienten vorbehalten bleiben, oder gar indem berufsbildende durch Fachhochschulstudiengänge substituiert werden. Wenn nun aber moderne Erwerbsarbeitsqualifizierung zunehmend außerhalb des dualen Systems offeriert wird, so untermauert dies nicht nur die These, dass sich das duale System in einer Modernitätskrise befindet. Auch verstärkt dieses an leistungsstarken Schülern orientierte Angebotsverhalten die Selektionsfunktion, welche die Privatschulen ohnehin schon ausüben, indem sie regelmäßig Schulgeld erheben. Vieles spricht dafür, dass die staatliche Finanzhilfe, die sowieso nur Ersatz-, nicht jedoch Ergänzungsschulen beanspruchen können, allein nicht ausreicht, um den Finanzmittelbedarf der Einrichtungen zu decken. Sollen die (verbleibenden) von den Schulen in freier Trägerschaft ausgehenden Modernisierungsimpulse als nachhaltige Schrittmacher für zeitgemäße Erwerbsarbeitsqualifikation fungieren, so bedarf es nicht nur in finanzieller Hinsicht staatlicher Unterstützung. Auch die je nach Bundesland mehr oder weniger großzügigen schulrechtlichen Privatschulrechtsnormen einschließlich ihrer Anwendung durch die Aufsichtsbehörden bedürfen zumindest der Angleichung. Nicht umsonst konnten die von den Kaufmannsvereinigungen betriebenen Schulen Ende des 19. Jahrhunderts erst dann eine (allerdings auf berufliche Ertüchtigung) fokussierte Modernisierungsfunktion übernehmen, nachdem der Staat die hierfür erforderlichen, gesellschaftspolitisch motivierten, weil gegen die Sozialdemokratie gerichteten Rahmenbedingungen geschaffen hatte. Einen Rahmen, die herausgearbeiteten Spannungsbögen zwischen Theorie und Praxis, partikularistischem und holistischem Paradigma sowie ökonomischen und pädagogischen Interessen neuartig zu betrachten, vermag die Historische Anthropologie bereitzustellen. Historisch-anthropologische Forschung ist multiparadigmatisch und zeichnet sich durch Transdisziplinarität sowie Transnationalität aus. In transdisziplinären Forschungsprojekten können die Vertreter mehrerer Fachdisziplinen auf unterschiedliche Wissenskonstellationen, Fragestellungen, Begriffe sowie methodische Zugänge zurückgreifen und so – Stichwort „Quasi-Subjektivität“ – neuartige Lösungsvorschläge für konkrete Problemstellungen einbringen (vgl. WULF 2004, 262). Beim Überschreiten von durch Fachgrenzen begrenztem Denken „spielt das Staunen, das radikale Fragen, die philosophische Kritik und Selbstkritik eine wichtige Rolle“ (WULF 2004, 264). Staunen dürfte sich aller Voraussicht dann einstellen, wenn nicht nur ernsthaft diskutiert würde, dass private Schulen – unter Voraussetzung veränderter Rahmenbedingungen – den öffentlichen Bildungsauftrag möglicherweise besser umsetzen können als staatliche Einrichtungen, sondern auch seitens der politisch Verantwortlichen die hierfür erforderlichen Maßnahmen ergriffen würden. Transnationale (historisch-anthropologische) Forschung eröffnet zudem die Gelegenheit, Grenzen, genauer: ethnische oder kulturelle Grenzen zu überschreiten. (vgl. WULF 2004, 268). Bezogen auf Entrepreneurship böte sich insofern die Option, die anglo-amerikanische Färbung des Entrepreneurship-Diskurses ebenso zu erweitern wie den zentraleuropäischen Nexus des historischen Subjektbildungsdiskurses.
Klonierung und Charakterisierung eines ecotropen porzinen endogenen Retrovirus der Klasse C (PERV-C)
(2006)
Durch die vertikale Vererbung von endogenen Retroviren, deren Fähigkeit humane Zellen in vitro zu infizieren und ihrer Rekombinationsfähigkeit besteht ein Risikopotential bei der Verwendung porziner Gewebe bzw. Organe im Rahmen der XTx, weshalb ein Screening auf PERV im Genom von Spendertieren und eine immunologische Kontrolle von Xenotransplantatempfängern von Bedeutung ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnten vier native, teilweise unvollständige, provirale Sequenzen aus einer Genbibliothek einer Zelllinie von Minischweinen isoliert werden. Der Molekularklon PERV-C(1312) zeigt die vollständigen Leserahmen für das gag-, pol- und env-Gen, die 5LTR Sequenz beinhaltet einen Repeat mit 39 bp. Das Virus ist in der Lage produktiv porzine ST-IOWA Zellen in vitro zu infizieren und nach Transfektion in humane Nierenzellen in das Genom zu integrieren. Eine Rekombination mit PERV-B(33)/ATG Partikeln konnte nicht gezeigt werden. Nach Transfektion von Deletionsmutanten von PERV-B(33)/ATG in MAX-T Zellen, denen das gag- und pol-Gen fehlte und lediglich der offene Leserahmen für das env-Gen intakt war, konnte keine Rekombination bzw. Inkorporation von Env-B Proteinen in PERV-C Partikeln nachgewiesen werden. Für eine immunologische Detektion des Env-C Proteins wurde ein polyklonales Antiserums in Kaninchen generiert und ein monoklonaler Antikörper hergestellt. Die Epitope für beide Antikörper sind im SU des env-C Gens lokalisiert. Das Env-C Protein kann durch das polyklonale Antiserum durch Western Blot Analyse in Zelllysaten und in immunhistochemischen Analysen in verschiedenen Zelllinien detektiert werden. In PERV-C Partikeln wird das Env-Protein sowohl durch das polyklonale Antiserum als auch durch den monoklonalen Antikörper spezifisch detektiert. Durch den immunologischen Nachweis von PERV-C Proteinen ist es möglich im Hinblick auf eine XTx den Nachweis dieser Proteine in möglichen Rezipienten durchzuführen. Durch die zusätzlich isolierten Flankensequenzen des replikationskompetenten Molekularklons PERV-C(1312) wäre eine Screening Methode, durch die Verwendung einer spezifischen Flankensonde, möglich, um genomische Integrationsorte und somit die Präsenz dieses Provirus in den Zellen des Spendertieres vorab zu überprüfen, um möglichst Spendertiere für eine XTx zu verwenden, die frei von PERV-C(1312) sind. Somit leistet diese Arbeit einen Beitrag zur besseren Evaluierung des Risikopotentials zukünftiger Xenotransplantationen.
In der vorliegenden Arbeit wurden festkörperunterstützte Membranen in Verbindung mit schnellen Lösungswechseln als Methode zur Messung von elektrogenen Transportvorgängen in biologischen Membranen untersucht und charakterisiert. Parallel zu einem manuellen Messsystem wurde eine Technologie auf der Basis eines Pipettierroboters mitentwickelt und charakterisiert, die es erlaubt, automatisierte Messungen mit erhöhtem Durchsatz durchzuführen. Die Sensoren wurden als Sensorarray auf der Basis einer standardisierten 96er Mikrotiterplatte realisiert. Zur Lösungshantierung kam ein Pipettierroboter zum Einsatz, der mit einer selbstentwickelten Injektionseinheit bestückt wurde. In dieser Injektionseinheit ließen sich die verwendeten Lösungen überschichten, wodurch ein Lösungswechsel von einer substratfreien zu einer substrathaltigen Lösung durchgeführt werden konnte. Mit dem beschriebenen System konnten die in dieser Arbeit behandeleten Proteine EAAC1 und NhaA erfolgreich aktiviert und charakterisiert werden. Hinsichtlich der Transportaktivität wurden mit beiden Proteinen vergleichbare Ergebnisse erzielt wie mit dem manuellen Messsystem. Aus kultivierten CHO-Zellen, die den neuronalen Glutamattransporter EAAC1 rekombinant und fuktional exprimierten, wurden EAAC1-haltigen Cytoplasmamembranen in einem Aufreinigungsschritt (Membranpräparation) gewonnen. Die derart vorliegenden Membranfragmente konnten erfolgreich auf der festkörperunterstützten Membran angelagert werden. In der Abwesenheit von Natriumionen war der EAAC1 nicht aktiv, und er konnte durch den spezifischen kompetitiven Inhibitor TBOA inhibiert werden (Inhibitionskonstante Ki = 1µM). Es wurde beobachtet, dass die Transportströme des EAAC1 in der Abwesenheit von Kaliumionen eine andere Kinetik aufwiesen als in der Anwesenheit von Kaliumionen, und die Affinität für L-Glutamat war in der Abwesenheit von Kaliumionen verringert (K0,5 = 144 µM). Analysen der Signalformen ergaben eine reduzierte Relokationsrate, wobei es wahrscheinlich ist, dass der EAAC1 ohne Kaliumionen einen Single-Turnover durchführt. Eine weitere Eigenschaft des EAAC1 ist die Fähigkeit, bestimmte Anionen zu leiten. Diese Anionenleitfähigkeit ist strikt Natriumabhängig und wird durch die Bindung von L-Glutamat getriggert. Wenn bei einem Experiment zusätzlich bestimmte Anionen (z.B. Chlorid oder Thiocyanat) anwesend waren, wies der Transportstrom des EAAC1 in der Abwesenheit von Kaliumionen eine negative Komponente auf. Diese Komponente konnte auf den Einstrom der Anionen entlang des durch den Glutamattransport aufgebauten elektrischen Gradienten zurückgeführt werden. Des Weiteren konnte die Anionenleitfähigkeit mit Anionensprüngen in der Anwesenheit von L-Glutamat und Natriumionen direkt induziert werden. Damit wurden erstmals kanalartige Ionenströme an der festkörperunterstützten Membran nachgewiesen. Der Anionenstrom wies dabei die gleiche Abhängigkeit von der Glutamatkonzentration auf (K0,5 = 31 µM) wie der Transportstrom. Der Übergang in den leitfähigen Zustand und der Transport hängt demnach von dem gleichen L-glutamatgebundenen Zustand des EAAC1 ab. Dies konnte auch unter Verwendung des Inhibitors HIP-B gezeigt werden. HIP-B wurde erstmals an EAAC1 getestet und wies eine Inhibitionswirkung auf den Transportstrom auf, die nicht auf eine kompetitive Bindung zurückzuführen war. Die Anionenleitfähigkeit ließ sich mit HIP-B hingegen nicht inhibieren. Der bakterielle Natrium-Protonen-Austauscher NhaA lag rekonstituiert in Liposomen vor, die auf der festkörperunterstützten Membran angelagert wurden. Bedingt durch die RSO-Orientierung des NhaA, konnte der Natriumtransport entgegen der natürlichen Transportrichtung (extrazelluläre Natriumbindung) untersucht werden. Der Transportstrom wies eine ausgeprägte Abhängigkeit vom pH-Wert auf. Bei neutralen bzw. sauren pH-Werten (pH <= 7) war die Aktivität des NhaA gegenüber dem alkalischen Bereich (7 < pH < 9) erheblich reduziert. Dieses Verhalten entspricht Literaturangaben für die Intrazellulärseite des NhaA. Dennoch war der NhaA bei einem neutralen pH-Wert nicht vollständig inaktiv. Die Affinität für Natriumionen konnte bei einem pH-Wert von 8,5 zu K0,5 = 11 mM und bei pH 7,0 zu K0,5 = 180 mM bestimmt werden. Neben einer Verringerung der Wechselzahl sinkt im neutralen/sauren Bereich also auch die Affinität für Natriumionen. Durch die Verwendung von Liposomen, in denen der NhaA mit verschiedenen Lipid- zu Protein-Verhältnissen rekonstituiert wurde, konnte gezeigt werden, dass die Messströme auf die Aufladung der Liposomen zurückführbar sind. Der Transportstrom konnte mit der amiloridähnlichen Substanz 2-Aminoperimidin inhibiert werden (Ki = 3 µM). Eine Inhibitionswirkung war nur zu beobachten, wenn der pH-Wert kleiner als pH 8 war. Zusammmen mit der ausgeprägten pH-Wertabhängigkeit kann dieses Phänomen auf eine pH-induzierte Konformationsänderung des NhaA zurückgeführt werden.
Aktuelle Studien zur internationalen Mobilität von Kompetenzen zeigen, dass klassische Konzeptionalisierungen von transnationalen Professionals als transnationale Eliten nicht ausreichen, um neue Formen transnationaler Migrationsmuster in einer globalen Wissensökonomie adäquat zu beschreiben. Es gibt zudem erst wenige empirische Studien, die die vielfältigen Bedingungen und Kontexte aktueller Wissens- oder Kompetenzmobilität berücksichtigen und Kategorien zur Verfügung stellen, um die Vielfalt von Settings transnational mobiler neuer Professionals zu erfassen. Seit einiger Zeit fokussieren qualitative und detaillierte Fallstudien und Ethnographien zu transnationaler qualifizierter Mobilität zunehmend auf Mikrokontexte von Transnationalisierung. Solche Mikrostudien machen deutlich, dass das Konzept der transnationalen Mobilität von Humankapital und Kompetenzen nicht per se mit Konzepten von Hochqualifizierten, kosmopolitischen Eliten und hochverdienenden Spitzenprofessionals in Deckung gebracht werden kann. Der häufig verwendete Begriff des Expatriate muss differenzierter eingesetzt werden, um erklärungsrelevant zu sein, denn er lässt sich nicht auf jede ausländische Weltstadtpopulation anwenden, die über ein hohes Maß an wirtschaftlichen Ressourcen und Humankapital verfügt. Es ist zu berücksichtigen, dass sich migratorische Kontexte transnationaler Professionals erheblich unterscheiden können und dass transnationale Wissens- und Kompetenzträger sehr heterogene Gruppen sind (Scott 2004). Neuere Arbeiten zur transnationalen Mobilität von Kompetenzen weisen vielversprechende Ansätze aus, darunter Konzepte von transnationalen Mittelschichten bzw. transnationalen ethnischen Mittelschichten und modernen Diasporen sowie der Institutionalisierung von transnationaler Mobilität und auch Aspekte der Normativität von Mobilität und Flexibilität in der Wissensgesellschaft.
The worldwide diffusion of the good governance agenda and new public management has triggered a renewed focus on state capability and, more specifically, on the capability to raise revenue in developing countries. However, the analytical tools for a comprehensive understanding of the capability to raise revenue remain underdeveloped. This article aims at filling this gap and presents a model consisting of the three process dimensions ‘information collection and processing’, ‘merit orientation’ and ‘administrative accountability’. ‘Revenue performance’ constitutes the fourth capability dimension which assesses tax administration’s output. This model is applied to the case of the Zambia Revenue Authority. The dimensions prove to be valuable not only for assessing the how much but also the how of collecting taxes. They can be a useful tool for future comparative analyses of tax administrations’ capabilities in developing countries.
Following the neopatrimonialism paradigm, it can be hypothesised that in African states informal politics of the rulers infringe on the collection of taxes and in turn reduce state revenues. This article tests this proposition for the case of Zambia. The main finding is that there is no linear correlation between a neopatrimonial system and the collection of taxes. Neopatrimonial continuity in the country is evidenced by three factors; the concentration of political power, the award of personal favours and the misuse of state resources. Despite this continuity, the revenue performance has increased considerably with the creation of the semi-autonomous Zambia Revenue Authority. This demonstrates that the effect of neopatrimonialism on public policy in the African state is highly context-specific and dependent on the interaction with additional variables. Donor pressure has been the most important in the Zambian case. In order to apply neopatrimonialism for further empirical work on public policy in the African state, these additional variables have to be incorporated into the analysis.
It is often claimed that decentralisation is effective for the reduction of poverty due to inherent opportunities for higher popular participation and increased efficiency in public service delivery. This paper is a qualitative assessment of the potential of the Ugandan decentralisation reform for poverty alleviation. The Ugandan government initiated an ambitious decentralisation reform in 1992, which represents an example of full-fledged devolution with the transfer of far-reaching responsibilities to local governments. However, several shortcomings, such as low levels of accountability, insufficient human and financial resources, corruption, patronage, and central resistance to decentralisation, constrain the proper implementation of the reform, putting improvements in participation and efficiency at risk and ultimately jeopardising the intended impact on poverty.
Football coverage in newspapers is both an arena for and a mirror of political discourse within a society. The paper argues that discourses within football coverage referring to political issues reflect dominant – and, possibly, contesting – “truths”, which themselves are linked to power relations and political struggles within a given society. The comparison of Côte d’Ivoire and Ghana, two neighbouring countries in very different conditions (particularly with regard to their historical trajectories and the degree of societal consensus), and more particularly, the comparison of dominant discourses on the topics of patriotism, peace and good governance related to the World Cup qualification of both national teams supports the hypothesis of a strong context-relatedness of a politically loaded “football language”. For instance, whereas in Ghana patriotism is, when football comes in, quickly merged with pan-africanism, the Ivorian team renewed the heated political debate about “Ivorianess” by putting forward a notion of inclusive patriotism.
The globalized Western culture of innovation, as propagated by major aid institutions, does not necessarily lead to empowerment or improvement of the well-being of the stakeholders. On the contrary, it often blocks viable indigenous innovation cultures. In African societies and African Diasporas in Latin America, cultures of innovation largely accrue from the informal, not the formal sector. Crucial for their proper understanding is a threefold structural differentiation: between the formal and informal sector, within the informal sector, according to class, gender or religion, and between different transnational social spaces. Different innovation cultures may be complementary, mutually reinforcing, or conflicting, leading in extreme cases even to a ‘clash of cultures’ at the local level. The repercussions of competing, even antagonistic agencies of innovative strategic groups are demonstrated, analyzing the case of the African poor in Benin and the African Diasporas of Brazil and Haiti.
The article provides a critical discussion of the literature on “patrimonialism” and "neopatrimonialism” as far as the use in Development Studies in general or African Studies in particular is concerned. To overcome the catch-all use of the concept the authors present their own definition of “neopatrimonialism” based on Max Weber’s concept of patrimonialism and legal-rational bureaucracy. However, in order to make the concept more useful for comparative empirical research, they argue, it needs a thorough operationalisation (qualitatively and quantitatively) and the creation of possible subtypes which, in combination, might contribute to a theory of neopatrimonial action.
Das Bibliothekssystem der Universität Frankfurt am Main ist seit dem Jahre 2005 in einer Phase des Umbruchs. Durch die Überleitung der ehemaligen Stadt- und Universitätsbibliothek in die Trägerschaft der Universität mit gleichzeitiger vollständiger Integration der Senckenbergischen Bibliothek zu einer neuen Institution mit Namen "Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg" vollzieht sich auf allen Ebenen ein struktureller Wandel. Da per gesetzlicher Vorgabe und von der Universität erlassenen Bibliotheksordnung die funktionale Einschichtigkeit realisiert werden soll, werden nun auch die bisher autonomen dezentralen Bibliotheken sukzessive administrativ mit der UB zusammengeführt. Der Frage, wie dabei die zentralen und dezentralen Erwerbungsmittel zu einer sinnvollen Verteilung geführt werden können, wird derzeit am Standort diskutiert. Der Beitrag versucht, schlaglichtartig den augenblicklichen Stand zu beleuchten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der BFV-Reduktion von Hamiltonschen Systemen mit erstklassigen Zwangsbedingungen im Rahmen der klassischen Hamiltonschen Mechanik und im Rahmen der Deformationsquantisierung. Besondere Aufmerksamkeit wird dabei Zwangsbedingungen zuteil, die als Nullfaser singulärer äquivarianter Impulsabbildungen entstehen. Es ist schon länger bekannt, daß für Nullfasern regulärer äquivarianter Impulsabbildungen die in der theoretischen Physik gebräuchliche Methode der BFV-Reduktion zur Phasenraumreduktion nach Marsden/Weinstein äquivalent ist. In [24] konnte gezeigt werden, daß in dieser Situation die BFV-Reduktion sich auch im Rahmen der Deformationsquantisierung natürlich formulieren läßt und erfolgreich zur Konstruktion von Sternprodukten auf Marsden/Weinstein-Quotienten verwendet werden kann. Ein Hauptergebnis der vorliegenden Arbeit besteht in der Verallgemeinerung der Ergebnisse aus [24] auf den Fall singulärer Impulsabbildungen, deren Komponenten 1.) das Verschwindungsideal der Zwangsfläche erzeugen und 2.) einen vollständigen Durchschnitt bilden. Die Argumentation von [24] wird durch Gebrauch der Störungslemmata aus dem Anhang A.1 systematisiert und vereinfacht. Zum Existenzbeweis von stetigen Homotopien und stetiger Fortsetzungsabbildung für die Koszulauflösung werden der Zerfällungssatz und der Fortsetzungssatz von Bierstone und Schwarz [20] benutzt. Außerdem wird ein ’Jacobisches Kriterium’ für die Überprüfung von Bedingung 2.) angegeben. Basierend auf diesem Kriterium und Techniken aus [3] werden die Bedingungen 1.) und 2.) an einer Reihe von Beispielen getestet. Als Korollar erhält man den Beweis dafür, daß es symplektisch stratifizierte Räume gibt, die keine Orbifaltigkeiten sind und dennoch eine stetige Deformationsquantisierung zulassen. Ferner wird (ähnlich zu [92]) eine konzeptionielle Erklärung dafür gegeben, warum im Fall vollständiger Durchschnitte das Problem der Quantisierung der BRST-Ladung eine so einfache Lösung hat. Bildet die Impulsabbildung eine erstklassige Zwangsbedingung, ist aber kein vollständiger Durchschnitt, dann ist es im allgemeinen nicht bekannt, wie entsprechende Quantenreduktionsresultate zu erzielen sind. Ein Hauptaugenmerk der Untersuchung wird es deshalb sein, in dieser Situation die klassische BFV-Reduktion besser zu verstehen – natürlich in der Hoffnung, Grundlagen für eine etwaige (Deformations-)Quantisierung zu liefern. Wir werden feststellen, daß es zwei Gründe gibt, die Tate-Erzeuger (alias: Antigeister höheren Niveaus) notwendig machen: die Topologie der Zwangsfläche und die Singularitätentheorie der Impulsabbildung. Die Zahl der Tate-Erzeuger kann durch Übergang zu projektiven Tate-Erzeugern, also Vektorbündeln, verringert werden. Allerdings sorgt Halperins Starrheitssatz [57] dafür, daß im wesentlichen alle Fälle, für die die Zwangsfläche kein lokal vollständiger Durchschnitt ist, zu unendlich vielen Tate-Erzeugern führen. Erzeugen die Komponenten einer Impulsabbildung einer linearen symplektischen Gruppenwirkung das Verschwindungsideal der Zwangsfläche, so kann man eine lokal endliche Tate-Auflösung finden. Diese besitzt nach dem Fortsetzungssatz und dem Zerfällungssatz von Bierstone und Schwarz stetige, kontrahierende Homotopien. Ausgehend von einer solchen Tate-Auflösung konstruieren wir, die klassische BFV-Konstruktion für vollständige Durchschnitte verallgemeinernd, eine graduierte superkommutative Algebra. Wir können zeigen, daß diese graduierte Algebra auch im Vektorbündelfall eine graduierte Poissonklammer besitzt, die sogenannte Rothstein-Poissonklammer. Die Existenz einer solchen Poissonklammer war bereits von Rothstein [87] für die einfachere Situation einer symplektischen Supermannigfaltigkeit bewiesen worden. Darüberhinaus werden wir sehen, daß es auch im Vektorbündelfall eine BRST-Ladung gibt. Diese sieht im Fall von Impulsabbildungen etwas einfacher aus als für allgemeine erstklassige Zwangsbedingungen. Insgesamt wird also die klassische BFV-Konstruktion [95] auf den Fall projektiver Tate-Erzeuger verallgemeinert, und als eine Homotopieäquivalenz in der additiven Kategorie der Fréchet-Räume interpretiert.
The aim of the thesis was to identify structure activity relationships (SAR) in the primary screening data of high-throughput screening (HTS) assays. The strategy was to perform a hierarchical clustering of the molecules, assign the primary screening data to the created clusters and derive models from the clusters. The models should serve to identify singletons, clusters enriched with actives, not confirmed hits and false-negatives. Two hierarchical clustering algorithms, NIPALSTREE and hierarchical k-means have been developed and adapted for this purpose, respectively. A graphical user interface (GUI) has been implemented to extract SAR from the clustering results. Retrospective and prospective applications of the clustering approach were performed. SAR models were created by combining the clustering results with different chemoinformatic methods. NIPALSTREE projects a data set onto one dimension using principle component analysis. The data set is sorted according to the scoring vector and split at the median position into two subsets. The algorithm is applied recursively onto the subsets. The hierarchical k-means recursively separates a data set into two clusters using the k-means algorithm. Both algorithms are capable of clustering large data sets with more than a million data points. They were validated and compared to each other on the basis of different structural classes. NIPALSTREE provided with the loading vectors first insights into SAR whereas the hierarchical k-means yielded superior results. A GUI was developed allowing the display of and the navigation in the clustering results. Functionalities were integrated to analyse the clusters in the dendrogram, molecules in a cluster, and physicochemical properties of a molecule. Measures were developed to identify clusters enriched with actives, to characterize singletons and to analyse selectivity and specificity. Different protease inhibitors of the COBRA database were examined using the hierarchical k-means algorithm. Supported by similarity searches and nearest neighbour analyses thrombin inhibitor singletons were quickly isolated and displayed in the dendrogram. By scaling enrichment factors to the logarithm of the dendrogram level, clusters enriched with different structural classes of factor Xa inhibitors were simultaneously identified. The observed co-clustering of other protease inhibitors provided a deeper insight into selectivity and specificity and shows the utility of the approach for constructing focussed screening libraries. Specificity was analyzed by extracting and clustering relative frequencies of the protease inhibitors from the clusters of dendrogram level 7. A unique ligand based point of view on the pocketome of the protease enzymes was obtained. To identify not confirmed hits and false-negatives in the primary screening data of HTS assays, three assays were retrospectively analysed with the hierarchical k-means algorithm. A rule catalogue was developed judging hits in terminal clusters based on the cluster size, the percent control values of the entries in a cluster, the overall hit rate, the hit rate in the cluster and the environment of a cluster in the dendrogram. It resulted in the identification of a high proportion of not confirmed hits and provided for each hit a rating in context of related non-hits. This allows prioritizing compounds for follow-up studies. Non-hits and hits were retrieved from terminal clusters containing hits. Molecules bearing false-negative scaffolds were co-extracted and enriched. To minimize the number of false-positives in the extracted lists, Bayesian regularized artificial neutral network classification models were trained with the data. Applying the models marked improvement of enrichment factors for the false-negatives was obtained. It proofs the scaffold-hopping potential of the approach. NIPALSTREE, the hierarchical k-means algorithm and self-organising maps were prospectively applied to identify novel lead candidates for dopamine D3 receptors. Compounds with novel scaffolds and low nanomolar binding affinity (65 nM, compound 42) were identified. To provide a deeper insight into the SAR of these molecules, different alternative computational methods were employed. Support vector-based regression and partial least squares were examined. Predictive models for dopamine D2 and D3 receptor binding affinity values were obtained. Important features explaining SAR were extracted from the models. The prospective application of the models to the diverse and novel virtual screening data was of limited success only. Docking studies were performed using a homology model of the dopamine D3 receptor. The visual inspection of the binding modes resulted in the hypothesis of two alternative binding pockets for the aryl moiety of dopamine D3 receptor antagonists. A pharmacophore model was created simultaneously requiring both aryl moieties. Virtual screening with the model identified a nanomolar hit (65 nM, compound 59) corroborating the hypothesis of the two binding pockets and providing a new lead structure for dopamine D3 receptors. The presented data shows that the combined approach of hierarchically clustering a data set in combination with the subsequent usage of the clusters for model generation is suited to extract SAR from screening data. The models are successful in identifying singletons, clusters enriched with actives, not confirmed hits and false-negative scaffolds.
In the first part of the present work (Chapter 3), EPR spectroscopy at different microwave frequencies, namely at 9 GHz (X-band), 34 GHz (Q-band) and 180 GHz (G-band), was employed to resolve the g-values and the HFCs of a putative radical intermediate involved in the reduction of benzoyl-CoA catalyzed by benzoyl-CoA reductase. In particular, the effect of 33S-labeling on the EPR line shape was studied at X- and Q-band frequencies in order to gain further evidence for a sulfur centered radical proposed to be the electron donor in the reduction or the aromatic ring of BCoA [I]. The spectral components observed at X-, Q- and G-band were overall consistent and showed at least three overlapping EPR signals. The signal postulated to be due to a disulfide radical anion showed no resolved g-values and a relaxation behaviour faster than expected for such a radical species. These observations together with the simulations suggest that the signal could arise from a radical exchange coupled to an [4Fe-4S] cluster located nearby. In the future, pulsed EPR and ENDOR spectroscopy on the 57Fe-labeled enzyme could help to solve this question. The potential of high-field ENDOR in combination with 13C- and 31P-labeling for investigating the structure at the active site in proteins could be verified in the studies of the ligation sphere of the cofactor Mn2+ in Ras as reported in Chapter 4 [2]. Therein, high-field ENDOR performed at 94 GHz (W-band) was used to detect the hyperfine interactions between the electron spin mainly located on the metal ion and the phosphorous nuclei of the bound GDP and GppNHp as well as the carbon nuclei of bound amino acids in the wild-type Ras protein and its oncogenic mutant G12V. These studies aimed at searching for an additional free phosphate ion or amino acid ligand bound to the metal center in the wild type GDP-bound protein with respect to its oncogenic mutant. Rom the 13C- and 31P-ENDOR spectra, the hyperfine couplings of directly bound amino acids and the bound nucleotides were compatible with the hyperfine couplings obtained from DFT calculations based on the crystal structure data. No differences in the 13C- and 31P-ENDOR spectra could be found for the wild-type GDP-bound protein in comparison to its oncogenic mutant in frozen solution. Therefore, no evidence for binding of an additional free phosphate ion or amino acid ligand in the wild-type GDP-bound protein was found. The distances between the detected nuclei and the meta1 ion were in agreement with the ones extracted from crystal structures reported in the literature. Future 35C1-ENDOR studies could clarify whether a chloride ion from the buffer solution could be the ligand replacing one water molecule in the wild type GDP-bound Ras. In Chapter 5, the implementation of a high-field ENDOR setup into a homebuilt pulsed EPR spectrometer operating at 180 GHz is reported and its performance for 1H-ENDOR demonstrated on the model system BDPA. Mims and Davies ENDOR spectra were also obtained for Ras(wt).Mn2+.DP. The increased nuclear Zeeman resolution at 180 GHz may be further exploited in the future by extending the setup for studying hyperfine couplings of low-y nuclei such as 33S, 15N , 17O or 2H. In the present work, the advantages of performing EPR and ENDOR experiments at high fields and frequencies could be nicely demonstrated with the 94 GHz ENDOR studies of Ras. Furthermore, the complementing information obtained at X- and Q-band frequencies in the multifrequency EPR studies on BCR demonstrated that the analysis of EPR spectra can be greatly facilitated by simulating the spectra measured at different MW frequencies with the same set of parameters consistent with a proposed radical. Overall, it could be shown that the use of different experimental techniques at multiple fields and frequencies renders EPR spectroscopy a powerfull tool for structural studies in biological systems.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die kognitiven und neurophysiologischen Grundlagen des visuellen Arbeitsgedächtnisses (AG) zu untersuchen. Es wurden zwei Studien durchgeführt. In der ersten wurden per Verhaltensdaten die Ressourcen von Manipulationsprozessen im visuellen AG nach Materialart erfasst. Dazu wurden insgesamt sechs Experimente konstruiert. In der zweiten Studie wurden mit zwei Experimenten die neurophysiologischen Grundlagen des visuellen AG per funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) dargestellt. Im Folgenden wird kurz das Modell des Arbeitsgedächtnisses nach Baddeley (1992) erläutert, gefolgt von einer Beschreibung der visuellen Pfade, welche für die Struktur des visuellen AG grundlegend sind. Danach werden die kortikalen Korrelate des visuellen AG skizziert. Anschließend werden aus den dargestellten Befunden die Methoden für die beiden Studien dargestellt und deren Ergebnisse diskutiert. Baddeley (1992) definiert das Arbeitsgedächtnis als ein System für das kurzfristige Halten und Manipulieren von Information, welche für weitere komplexe kognitive Prozesse wie Verstehen, Lernen und Schlussfolgern benötigt wird (Baddeley, 1992). Baddeley und Hitch (1974) entwickelten ein Modell des Arbeitsgedächtnisses, das aus drei getrennten Subsystemen besteht: Einer zentralen Exekutive (ZE), welche als übergeordnetes Aufmerksamkeits-Kontrollsystem arbeitet und die in das aktive Manipulieren von Material involviert ist, wie z.B. die mentale Rotation von Objekten. Dazu wurden zwei Sklavensysteme postuliert, die phonologischen Schleife und der visuell-räumlichen Notizblock (im folgenden visuelles AG genannt). Die phonologische Schleife hält phonologisch basierte Information und der visuell-räumliche Notizblock visuelles Material. Resultate aus psychologischen Experimenten und bildgebenden Studien dokumentieren, dass sowohl die kognitiven wie die neurophysiologischen Grundlagen des visuellen AG auf Basis der Materialart („Was vs. Wo“) und den operierenden kognitiven Prozessen („Halten vs. Manipulieren“) organisiert sind. Das Verhältnis zwischen den beiden Faktoren Material und Prozess ist bisher sowohl für die kognitive als auch für die neurophysiologische Ebene trotz einer Vielzahl an Untersuchungen umstritten. Im folgenden Abschnitt werden knapp die für die Struktur des visuellen AG wichtigen parallelen perzeptuellen Bahnen beschrieben. Eine funktionelle Trennung der visuellen Wahrnehmung erfolgt bereits in der Retina. Magnozelluläre Ganglienzellen sprechen vor allem auf Luminanzunterschiede an, parvozelluläre auf Wellenlängenunterschiede (Livingstone und Hubel, 1987). Kortikal wird die visuelle Information weiter in parallelen Bahnen verarbeitet. Eine ventrale Bahn analysiert vor allem Form und Farbe („Was“), eine dorsale die räumliche Position von Objekten und Bewegungen („Wo“, Ungerleider und Mishkin, 1982). Es konnte demonstriert werden, dass die Aufteilung der visuellen Wahrnehmung in eine ventrale und dorsale Bahn auch für höhere kognitive Prozesse wie das Halten von Information im visuellen AG erhalten ist (Della Sala et al., 1999). Die Autoren fanden bei neuropsychologischen Patienten Doppel-Dissoziationen in der Bearbeitungsleistung von Arbeitsgedächtnistests, welche sensitiv für das Halten von ventraler und dorsaler perzeptuelle Information sein sollten. Zusätzlich validierten die Autoren die Tests mit Interferenzaufgaben an Gesunden. Die Leistungen beider Tests wurden jeweils durch verschiedene Arten von Interferenz (räumliche vs. visuelle) beeinträchtigt. Somit konnte demonstriert werden, dass das Halten im visuellen AG nach Materialart getrennte Ressourcen aufweist. Ungeklärt ist, ob diese Trennung auch für aktive Prozesse wie das Manipulieren bestehen bleibt. Auch in den kognitiven Neurowissenschaften ist die Organisation der neurophysiologischen Grundlagen des Arbeitsgedächtnisses umstritten. Es fanden sich in einer Reihe von Studien deutliche Hinweise, dass der frontale Kortex (FK) eine zentrale Rolle für das visuelle AG einnimmt (Bauer und Fuster, 1976). Eine Vielzahl an Studien erbrachte allerdings widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der funktionalen Organisation des FK nach Material („Was vs. Wo“, domänspezifische Theorie, Goldman-Rakic, 1987) und Prozessart („Halten vs. Manipulieren“, prozessspezifische Theorie, Petrides, 1994). Studien, die demonstrierten, dass der ventrolaterale FK für das Halten von Objekten und der dorsolaterale für das Halten von räumlichen Relationen spezialisiert ist (Courtney et al., 1998), konnten nicht immer bestätigt werden (DEsposito et al., 1998). Es konnte allerdings gezeigt werden, dass das verwendete Stimulusmaterial in den Experimenten großen Einfluss auf die Ergebnisse hatte und dass vor allem ein Defizit in der Konstruktion von ventralen Stimuli bestand, welche nur wenige räumliche Bestandteile beinhalteten (Sala, Rämä und Courtney, 2003). Somit ist diese unklare Befundlage unter anderem auf den Mangel an geeigneten Paradigmen zur Untersuchung vom Halten und Manipulieren ventraler Information zurückzuführen. Mit Studie 1 sollte per Verhaltensdaten untersucht werden, ob Prozesse der Manipulation auf materialspezifisch getrennten, kognitiven Ressourcen basieren. Die Studie bestand aus sechs Experimenten. Die ersten drei bestanden aus einer Dual-Aufgabe, in der ventrale und dorsale Information einzeln oder synchron manipuliert werden mussten. Die Manipulation ventraler Information wurde über das Mischen von Farben erfasst, die Manipulation dorsalen Materials über das mentale Rotieren von Halbkreisen. Zur Kontrolle von perzeptuellen und seriellen Lösungsstrategien wurden drei Varianten des Experimentes konstruiert, welche sich in der zeitlichen Darbietung der Stimuli unterschieden. In den Dual-Bedingungen der Experimente 1-3 trat keine Interferenz auf. Dieses Resultat unterstützt die Annahme getrennter, materialspezifischer kognitiver Ressourcen für das Manipulieren visuellen Materials. Im vierten Experiment mussten die Probanden eine räumlich-räumliche Dual-Aufgabe bearbeiten. In der Dual-Bedingung von Experiment 4 entstand Interferenz, da beide Aufgaben das gleiche dorsale System im visuellen AG beanspruchen. Zwei zusätzliche Experimente wurden zur Kontrolle der untersuchten Prozesse konstruiert (Experimente 5 und 6). Mit ihnen sollte überprüft werden, in welchen Umfang Prozesse des Manipulierens und des Haltens der visuellen Stimuli (Farbe und Rotation) auf Ressourcen der phonologischen Schleife und der zentralen Exekutive basieren. Es wurde dokumentiert, dass weder das Halten noch das Manipulieren des Materials die phonologische Schleife in Anspruch nimmt. Die Manipulation des visuellen Materials beruhte im Gegensatz zu deren Halten auf zentral-exekutive Ressourcen. Die Resultate zeigen, dass die materialspezifische Aufteilung der visuellen Verarbeitung auch für höhere kognitive Prozesse des Manipulierens erhalten ist und dass sich das Manipulieren im Ausmaß der benötigten zentral-exekutiven Ressourcen vom Halten unterscheidet. Studie 2 beschäftigte sich mit der funktionellen Organisation der neurophysiologischen Grundlagen des visuellen AG. Auf Basis des für Studie 1 entwickelten ventralen und dorsalen Halten- und Manipulationsparadigmas wurden zwei Experimente für das fMRT konstruiert. Im ersten Experiment mussten die Probanden Farben und räumliche Orientierungen halten, im zweiten Experiment mussten sie beide Materialarten manipulieren. Es konnte aufgezeigt werden, dass die Aufteilung des FK materialspezifisch erfolgt. Das Halten und Manipulieren der Farbinformation aktivierte Regionen um den Sulcus frontalis inferior, das Halten und Manipulieren des räumlichen Materials beanspruchte Regionen in der Nähe des Frontalen Augenfeldes (Kreuzung des Sulcus praecentralis / Sulcus frontalis superior). Der Kontrast zwischen Halten und Manipulieren erbrachte keine solche dorso-ventrale Dissoziation des FK. Die Ergebnisse der Verhaltens- und fMRT-Daten beider Studien verdeutlichen die Organisation der kognitiven und neurophysiologischen Ressourcen des FK nach Materialart, aufbauend auf dem ventralen und dorsalen perzeptuellen Pfad. Das Ergebnis der vorliegenden Studie bestätigt frühere Untersuchungen zur Organisation des FK (Courtney et al., 1998) und erweitert die bisherigen Resultate dahingehend, dass der FK auch für Manipulationsprozesse materialspezifisch organisiert ist.
Dass Menschen für das, was sie tun, verantwortlich sind, ist eine Annahme, die im Alltag ohne weitere Begründung gemacht wird. Dies schließt natürlich nicht aus, dass es bezüglich der Verantwortlichkeit bestimmter Personen für bestimmte Handlungen unterschiedliche Ansichten geben kann, aber die allgemeine Unterstellung, dass man für seine Handlungen Verantwortung trägt, ist so tief in der alltäglichen Praxis verwurzelt, dass sie in der Regel unhinterfragt vorausgesetzt wird. Von philosophischer Seite gibt es seit jeher Versuche, diese Alltagsgewissheit durch verschiedene Einwände zu erschüttern. Zu nennen sind hierbei zum einen die Einwände der Verantwortungsskeptiker, denen zu Folge Verantwortung Bedingungen erfordert, die von Menschen prinzipiell nicht erfüllt werden können und die daher die These vertreten, dass niemand für das, was er tut verantwortlich sein kann. Zum anderen gibt es Einwände von Seiten der sogenannten ’Harten Deterministen’. Diese sind der Meinung, dass die Bedingungen für Verantwortung unvereinbar sind mit der These des Determinismus und da einige Ergebnisse der modernen Neurowissenschaft für eine Determiniertheit des menschlichen Gehirns sprechen könnten, wäre daher niemand verantwortlich für seine Handlungen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, im Ausgang von der bestehenden Praxis der Verantwortungszuschreibung zu zeigen, dass sowohl der skeptische als auch der deterministische Einwand unberechtigt sind und es keinen Anlass gibt, auf Grund philosophischer Argumente oder neurowissenschaftlicher Erkenntnisse an der Berechtigung und Sinnhaftigkeit dieser Praxis zu zweifeln. Um dies zu leisten, muss untersucht werden, was es genau heisst, eine Person für ihre Handlung verantwortlich zu machen; auf der Basis dieser Analyse kann dann gezeigt werden, dass beide Einwände gegenüber dieser Praxis ins Leere laufen.
Die vorliegende Arbeit beschreibt den ein Jahr lang andauernden Prozess der Entwicklung meiner eigenen Poesiemaschine. Buchrückentext: Wer ist der Hirsch? Und was hat er mit dem Buch zu tun? Der Band dokumentiert auf spielerische Weise den Entstehungsprozess einer außergewöhnlich leistungsfähigen Poesiemaschine. Den drei Versionen dieser Poesiemaschine werden die bildhaften Namen Wurm, Hähnchen und Hirsch gegeben. Inspiriert von Hans Magnus Enzensbergers Einladung zu einem Poesieautomaten wagt sich der Autor «in das Labyrinth» hinein. Nach dem Vorbild der französischen Literaturgruppe Oulipo werden zunächst die Anforderungen an eine Poesiemaschine in formelle, akustische, syntaktische, semantische und kreative Einschränkungen unterteilt. Die Modellierung der syntaktischen und kreativen Aspekte orientiert sich insbesondere an der Installation Poetry Machine des renommierten Medienkünstlers David Link. Neuartig beim Hirsch ist die Verwirklichung phonetischer Algorithmen, die Gedichte mit komplexen Reimen und metrischer Regulierung ermöglichen. Abschließend wirft der Autor einen Blick in die Zukunft. Das Ergebnis stellt eine Goldgrube an Einsichten und Ideen dar für Poesiemaschinen-Entwickler der nächsten Generation. Inhalt: Aus dem Inhalt: «Jenseits der Berechenbarkeit» - Was muss ein Poesie-Erzeuger können? - Gedichtgerüstbau anhand der GGT-Grammatik - Überraschungseffekt - Poesiemaschine Poetry Machine - Carnegie Mellons phonetisches Wörterbuch - WordNet - eine lexikalische Datenbank - POS-Tagger - Syntaktische Formeln mit dem manuellen Tagger - Blocking - Balancing - Phonetischer Beweis - Jenseits des Hirsches (Zukunft der Computerpoesie) - Computing with Words - Stephen Thalers Creativity Machine.
Die vakuumassistierte stereotaktische Brustbiopsie (Mammotome) bei mammographisch verdächtigen aber nicht palpablen und sonographisch nicht nachweisbaren Veränderungen der Brust ist mittlerweile ein probates Verfahren. In der vorliegenden Studie werden 152 Mammotombiopsien genauer untersucht. Es werden die konventionellen, vor der Biopsie angefertigten, und wenn vorhanden Film-Folien- Vergrößerungsaufnahmen mit den während der Biopsie angefertigten digitalen Ausschnittsmammographien verglichen, um eventuell vorhandene Unterschiede deutlich zu machen. Die Veränderungen werden in die BI-RADS-Klassifikation eingeteilt und mit der gewonnenen Histologie korreliert. Die durchschnittliche Dauer einer Biopsie beträgt 49,2 min, zum Auffinden und korrektem Einspannen der Brust in den Biopsietisch sind 1,47 Fehlversuche nötig und es werden 2,75 Rotationen pro Biopsie durchgeführt. Die Entfernung der Läsion erfolgt in 32,9% der Läsionen komplett, 51,5% werden überwiegend entfernt und 12,5% können nur unvollständig entfernt werden. Im Durchschnitt werden 15,53 Mikrokalzifikationen im Film-Folien- und 14,45 Mikrokalzifikationen im digitalen Bild gezählt, in den Film-Folien- Vergrößerungsaufnahmen sind 17,98 Mikrokalzifikationen sichtbar. Signifikant sind diese Unterschiede nur in der Gruppe der Läsionen mit 1 – 5 Mikroverkalkungen, hier sind in der digitalen Ausschnittsmammographie signifikant mehr Verkalkungen zu sehen. In der Gruppe der Läsionen mit 16 – 30 Mikroverkalkungen sind ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen den beiden Aufnahmen zu sehen, wobei hier die Film-Folien-Mammographie mehr Verkalkungen sichtbar macht. Die Läsionen werden nach Betrachten der Film-Folien- Mammographien in signifikant höhere BI-RADS-Kategorien eingeteilt, als nach Beurteilung der digitalen Ausschnittsmammographien. Die histologische Untersuchung ergibt 7 invasive Karzinome, 30 in situ Karzinome, 14 ADHs und 101 benigne Veränderungen, wobei hier die duktale Hyperplasie und die Mastopathie den größten Anteil haben. Der Vergleich mit dem in der Literatur angegebenen Anteil an malignen Befunden in den einzelnen BI-RADS-Kategorien zeigt, dass die Film-Folien-Bilder recht gute Ergebnisse erzielen (27,5% maligne Befunde in Kategorie 4 und 6,5% in Kategorie 3-4), während die digitalen Bilder zu hohe Malignitätsanteile (45,0% in Kategorie 4) liefern. Es zeigt sich, dass bei der Unterscheidung von malignen Befunden und Präkanzerosen von benignen Befunden, die Film-Folien-Aufnahme signifikant bessere Ergebnisse erzielt als die digitale, gleiches gilt für die Unterscheidung von DCIS und ADH. Die Präparateradiographie zeigt, dass in 76,3% der Biopsien in der ersten Rotation Mikrokalk sichtbar ist, die histologische Diagnose kann aber in 92,1% der Biopsien bereits nach der ersten Rotation gestellt werden, auch wenn kein sichtbarer Kalk entnommen wurde. In 52 Fällen folgte auf die Biopsie eine operative Gewebeentnahme bzw. Tumorentfernung aus der Brust. In 13 Fällen ist die Veränderung im OP-Präparat nicht mehr nachweisbar, hier ist davon auszugehen, dass sie mit der Biopsie vollständig entfernt wurde. Bei 5 Läsionen wurde die Diagnose nach der OP als maligner eingestuft, die underestimation-rate beträgt 9,6%. Die Film-Folien-Mammographieaufnahmen eignen sich zur Einteilung in die BI-RADS-Klassifikation und Feststellung des Malignitätsrisikos besser, als die digitalen Ausschnittsmammographien.
In allen bislang durchgeführten Experimenten zur Mutagenese von embryonalen Stammzellen war auffällig, dass Gene, die für sekretierte oder membranständige Proteine kodieren, stark unterrepräsentiert waren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Genfallen untersucht, die speziell diese Gene mutieren sollten. Als Selektionskassetten tragen beide Genfallen den 5' Bereich des humanen CD2, der eine kryptische Spleißakzeptorsequenz enthält und für eine Transmembrandomäne kodiert, als Fusion mit der bakteriellen Neomycinphosphotransferase. U3Ceo trägt diese Kassette als klassische retrovirale Genfalle im LTR des Mouse Molony Leukemia Virus, wogegen die ebenfalls retrovirale FlipRosaCeo Genfalle die Selektionskassette im Viruskörper enthält. Diese wird von Rekombinaseerkennungssequenzen flankiert, welche eine konditionale Aktivierung der Mutation für die spätere Analyse in einem Mausmodell ermöglichen. Beide Genfallen zeigten mit ca. 80% aller Integrationen eine hohe Spezifität für Gene, die für sezernierte und membranständige Proteine kodieren. Allerdings war die Frequenz für Insertionen in sogenannte „hot spots“ bei beiden Genfallen aufgrund der geringeren Zahl an Zielgenen höher als bei anderen im GGTC verwendeten Genfallen (z.B. FlipRosabetageo). Innerhalb dieser „hot spots“ zeigte sich die bekannte Präferenz retroviraler Genfallenvektoren, in das 5’ Ende von Genen zu integrieren, wobei hier meist die größten Introns zu finden sind. Ebenso zeigte sich für die in dieser Arbeit untersuchten sekretorischen Genfallen genau wie bei anderen bekannten Genfallen eine bevorzugte Integration in Chromosomen mit einer hohen Gendichte. Die Funktionalität der konditionalen Genfalle konnte in vitro sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten durch Einbringen der Genfalle und der jeweiligen Rekombinasen bestätigt werden. In ES Zellen, die eine X-chomosomale Integration aufwiesen, wurde der Mechanismus durch transiente Expression der Rekombinasen in Klonen überprüft. Hierbei stellte sich heraus, dass das Wildtyptranskript eines mutierten Gens nach der einmaligen Rekombination der FlipRosaCeo wieder exprimiert wird und nicht durch die auf dem Gegenstrang befindliche Genfalle beeinflusst wird. Nach einer weiteren Rekombination mittels FLPe konnte der mutagene Ausgangszustand der Genfalle wieder hergestellt werden. Die Mutagenität der beiden Genfallen wurde durch Überprüfung der Konzentration der restlichen endogenen Transkripts der mutierten Gene per quantitativer PCR an X-chromosomalen Klonen analysiert. Hier konnte bei etwa 80% der untersuchten Klone eine sehr starke Mutation des jeweils getroffenen Gens festgestellt werden. Zur in vivo Überprüfung der U3Ceo Genfalle wurde ein Mausmodell durch Blastozysteninjektion des ES Zellklons M076C04 generiert. Die Integration der Genfalle in das erste Intron des Gens C030019F02Rik sollte eine deutliche Verkürzung des membranständigen Genproduktes bewirken. In Gehirnen von homozygoten Mäusen konnte die Expression des Wildtyptranskripts nicht mehr festgestellt werden, so dass diese Mauslinie eine Nullmutation des Gens trägt. Die in dieser Arbeit untersuchte KO Maus zeigte bisher keinen feststellbaren Phänotyp, obwohl das Genprodukt in vielen Spezies hoch konserviert vorliegt und auch nur in bestimmten Bereichen im Organismus nachweisbar ist, so dass eine wichtige Funktion des Proteins anzunehmen ist. Eine weitere Analyse dieser Mauslinie wird sich dieser Arbeit anschließen.
In dieser Arbeit wurden zum ersten Mal explizite Ausdrücke für Strahlungskorrekturen zur Grundzustandsenergie der relativistischen Dichtefunktionaltheorie hergeleitet und im Rahmen einer Langwellennäherung ausgewertet. Dazu wurde, ausgehend von einer angemessenen Zerlegung des Wechselwirkungs-Hamiltonians (2.23), ein DFT-Analogon zu Sucher's Level-Shift Formel abgeleitet, G1. (3.54). Mit Hilfe der Ausdrücke für die Gesamtenergie Etd (3.17), die Hartree-Energie EH (3.21) sowie die korrespondierenden Potentiale (3.29), (3.30) und der Grundzustandsenergie des nichtwechselwirkenden KS-Systems, (3.41), kann diese DFT Level-Shift Formel dann mit dem Austauschkorrelationsenergiefunktional in Verbindung gebracht werden. Der resultierende Ausdruck für den Level-Shift, G1. (3.55), liefert eine exakte Darstellung des Austauschkorrelationsenergiefunktionals der RDFT. Dieses Funktional ist ein implizites Dichtefunktional, da es von den KS-Orbitalen und Eigenwerten abhängt. Der Vergleich mit dem Ausdruck für Exc aus Kapitel 6.1, der das Ergebnis des in der DFT weit verbreiteten Kopplungskonstantenintegrations-Schemas ist, zeigt, dass beide Zugänge vollkommen äquivalent sind. Allerdings wurde die in dieser Dissertation erarbeitete DFT Level-Shift Formel analog zur Standard QED-Störungsreihe abgeleitet und stellt damit einen idealen Zugang für , die Untersuchung von QED-Effekten im Rahmen relativistischer DFT dar. Insbesondere beinhaltet unser Zugang das bekannte QED-Schema, wenn man im Störanteil des Hamiltonoperators (3.32) das KS-Potential ... (3.29) durch das Potential eines wasserstoffartigen Systems ersetzt. Eine selbstkonsistente Anwendung dieses Zugangs verlangt jedoch die Lösung der relativistischen OPM-Integralgleichung. Während in Kapitel 4 gezeigt wurde, dass dies für den transversalen Austausch relativ direkt möglich ist, ist bisher noch nicht explizit überprüft worden, wie Vakuumkorrekturen im Zusammenspiel mit der OPM-Integralgleichung zu berücksichtigen sind. Da eine solche Untersuchung den Rahmen der vorliegenden Arbeit gesprengt hätte, haben wir uns auf eine perturbative Auswertung der Ausdrücke für Vakuumpolarisation und Vertexkorrektur beschränkt. .....
Die Rolle des cAMP/CREB-Signalwegs in der noradrenergen Differenzierung sympathischer Nervenzellen
(2006)
Um die sympathische Differenzierung in Abwesenheit von CREB zu untersuchen, wurden zunächst Embryonen von CREB-Null-Mäusen analysiert. In diesen Mäusen wiesen die sympathischen Ganglien an Embryonaltag E10,5 und E12 keine Unterschiede in der Differenzierung zu heterozygoten und wildtyp-Ganglien auf. Es wurde deshalb vermutet, dass die mit CREB interagierenden Transkriptionsfaktoren CREM und ATF1 den Verlust von CREB im sympathischen Ganglion funktionell kompensieren. Da Mäuse mit einem Knock-out von CREB und CREM bereits vor E10 sterben, konnte die Entwicklung sympathischer Ganglien in diesen Mäusen nicht weiter untersucht werden. Durch Immunfärbung gegen ATF1 in CREB-deletierten Mäusen und in situ-Hybridisierung gegen CREM und ATF1 wurde gezeigt, dass im Rumpf der CREB-KO-Maus keine drastische Hochregulation der Expression beider Gene stattfindet. Eine geringfügige Hochregulation konnte aber nicht ausgeschlossen werden kann. Um die cAMP/CREB-Signaltransduktion in Ganglienvorläuferzellen auszuschalten, und Kompensation durch CREM und ATF1 zu umgehen, wurden die dominant-negative Effektoren ACREB und PKA-R(I)mut verwendet. ACREB blockiert die Funktion von CREB, CREM und ATF1 (Ahn et al., 1998). Durch PKA-R(I)mut sollte die Aktivität von PKA inhibiert werden. Die Funktionalität beider Effektoren wurde in differenzierenden Zellkulturen bestätigt. Um in vivo geeignete Expression der Inhibitoren zu erzielen, wurden verschiedene Methoden des Gentransfers im Huhnembryo erprobt. Durch Infektion der Neuralplatte des Embryos mit Retroviruskonzentrat konnte frühe embryonale Expression der dominant-negativen Effektoren in Neurallleistenzellderivaten erzielt werden. Die Expression von ACREB im Embryo zeigte, dass CREB in der initialen adrenergen Differenzierung bis E4 erforderlich ist, die sympathischen Ganglien wiesen reduzierte adrenerge Genexpression auf. In späteren Embryonalstadien ist dieser Effekt nicht mehr nachzuweisen. Im Gegensatz zur Inhibition von CREB, hatte die Inhibition von PKA durch PKAR(I)mut keine Auswirkungen auf die Ganglienentwicklung in vivo. Durch pharmakologische Inhibition von PKA wurden kleinere Ganglien erzielt, ein selektiver Effekt auf die adrenerge Differenzierung wurde auch in diesem in vivo Experiment nicht beobachtet. Dies widerspricht den Hinweisen aus Zellkultur auf die selektive Funktion von PKA in der adrenergen Differenzierung. Der Befund, dass die Funktion von CREB in vivo auf die initiale adrenerge Differenzierung sympathischer Neurone beschränkt ist, und nicht für den Erhalt adrenerger Differenzierung erforderlich ist, wurde in vitro in differenzierten sympathischen Neuronen des Embryo bestätigt. ACREB und PKA-R(I)mut hatten keine bzw. nur geringe Auswirkungen auf den Anteil TH-positiver Neurone in Kulturen sympathischer Neurone aus Embryonen der Embryonaltage E7 und E12. Somit konnte erstmals in vivo eine physiologische Rolle für CREB in der Differenzierung sympathischer Neurone gezeigt werden: CREB ist für die initiale Expression von TH erforderlich.
Im Beobachtungsintervall vom 01.01.1985 bis zum 31.12.1995 wurden 49 Patienten ab dem vollendeten 16. Lebensjahr in der Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main aufgrund eines Weichteilsarkoms therapiert. Von diesen wurden 22 Patienten zur Primärtherapie, 5 zur sekundären Herstellung der Radikalität nach extern erfolgter Primäroperation, 21 zur Rezidivtherapie – Lokalrezidiv oder Fernmetastase – und 1 Patienten zur Service- Operation – Einlage eines Expanders vor geplanter adjuvanter Radiatio nach extern erfolgter Primäroperation – eingewiesen. Untersucht wurden in der vorliegenden Studie Sarkomeigenschaften, Patientendaten, Diagnostik, Therapie und Follow up auf ihre Prognosesignifikanz hinsichtlich Lokalrezidivierungs-, Fernmetastasierungsrisiko und Gesamtüberleben. Trotz der relativ niedrigen Patientenzahl in der vorliegenden Studie fanden sich mit der Literatur vergleichbare Ergebnisse der hier untersuchten Sarkomeigenschaften: Die drei häufigsten Sarkomtypen waren Leiomyosarkome (13/49, 26,5%), maligne fibröse Histiozytome (13/49, 26,5%) und Liposarkome (9/49, 18,5%). Konform mit der Literatur zeigten die Liposarkome die signifikant günstigste Gesamtüberlebensprognose (10-Jahres Überlebensrate von 88,89%), was trotz einer hohen Lokalrezidivrate von 66,7% (6/9) mit der geringen Fernmetastasierungsrate von 33% (3/9) in Zusammenhang zu bringen ist. Eine T1-Sarkomgröße nach UICC stellte sich hinsichtlich Lokalrezidivierung und Gesamtüberleben übereinstimmend mit der Literatur als signifikant günstiger Prognosefaktor dar (p=0,031951 und p=0,004346). Es fand sich des weiteren konform mit der Literatur eine Lokalisationsbevorzugung am muskuloskelettalen System mit 57,1% (28/49). Eine muskuloskelettale Sarkomlokalisation stellte sich als statistisch signifikanter Überlebensvorteil heraus (p=0,001704). Die Begründung hierfür ist in der höheren Anzahl an hier befindlichen T1-Sarkomen (13/28, 46,4%) verglichen mit den intraabdominellen Sarkomen (1/21, 4,8%), der höheren adäquaten Operabilität (18/28, 64,3% vs. 8/21, 38,1%) sowie der insgesamt niedrigeren metachronen Fernmetastasierungsrate (12/28, 42,9% vs. 17/19, 89,5%) zu suchen. Eine intrakompartimentale Sarkomlokalisation nach Enneking wurde auch in der vorliegenden Studie als signifikant günstiger Prognosefaktor hinsichtlich Gesamtüberleben bestätigt (p=0,021523) mit einer 10-Jahres Überlebensrate von 78,57% vs. 40,76% für extrakompartimentale Sarkome. Dies lässt sich auf eine deutlich bessere adäquate Operabilität intrakompartimentaler gegenüber extrakompartimentaler Sarkome zurückführen (11/15, 73,3% vs. 15/34, 44,1%), deren allgemeine Eigenschaft es ist, zunächst in Richtung des geringsten Widerstandes innerhalb eines anatomisch definierten Kompartimentes zu wachsen. Analog hierzu konnte auch eine epifasziale Sarkomlokalisation nach den UICC Kriterien von 2002 als statistisch signifikanter Überlebensvorteil (p=0,031622) konform mit der Literatur bestätigt werden...
In dieser Arbeit wurde das Proteom synaptischer Vesikel mit Hilfe vier verschiedener elektrophoretischer Techniken in Kombination mit Massenspektrometrie eingehend charakterisiert. Die bisherigen Proteomansätze resultierten in der Identifizierung einer deutlich geringeren Anzahl von Proteinen. Bis auf wenige Ausnahmen wurden alle in der Literatur beschriebenen Proteine detektiert. Dies zeigt, daß die Verwendung der eingesetzten Techniken die umfassende Charakterisierung der Proteinbestandteile der Vesikel zuläßt. Ferner kann aus den Analysen geschlossen werden, daß zum jetzigen Zeitpunkt die technischen Grenzen für die Charakterisierung nicht weiter subfraktionierter synaptischer Vesikel erreicht sind. Die Anwendung der drei Techniken legt nahe, daß jede Technik ihre Vor- und Nachteile für die Identifizierung bestimmer Proteinklassen besitzt. Dies wurde bisher noch nicht in dieser Form gezeigt und liefert wertvolle Informationen für weitere Proteomanalysen. Zu den in der Summe 238 identifizierten Proteinen gehören neun Proteine, für die weder Lokalisations- noch Funktionsdaten vorliegen. Die zwei ausgewählten Proteine Svap30 und SV35 zeigen eine gliale bzw. neuronale Verteilung. SV35 befindet sich in Subpopulationen von Neuronen, die nach immunhistochemischer Untersuchung als GABAerg und glutamaterg zu werten sind. Welche Funktion dieses Protein in diesen Neuronen ausübt, bleibt zu klären. Analysen mittels RNA-Intereferenz in PC12-Zellen und Untersuchungen zur Änderung der catecholaminergen Transmitterausschüttung könnten erste Indizien liefern. Zudem könnte über Transfektion des Proteins in Oozyten die Identität des putativ transportierten Substrates bestimmt werden. All diese Arbeiten werden in Zukunft zu einer eingehenden Charakterisierung des Proteins beitragen.
Die sekretorischen Phospholipasen A2 (sPLA2) sind eine Familie von Enzymen, die die Fähigkeit besitzen, die Hydrolyse der mittleren (sn-2) Esterbindung aus Phospholipiden zu katalysieren. Die Produkte dieser Hydrolyse, freie Fettsäuren und Lysophospholipide, sind nicht nur Bausteine für die Synthese von Lipiden, sondern sie haben wichtige Funktionen als Lipid „second-messenger“ in zellulären Signaltransduktionsprozessen. In der Klasse der sekretorischen PLA2 wurden in Säugern bisher 10 Isoenzyme identifiziert, wobei die sPLA2-IIC beim Menschen nur als Pseudogen vorkommt. In der murinen Epidermis scheinen eines oder mehrere dieser Enzyme eine Rolle bei der Bildung der epidermalen Permeabilitätsbarriere zu spielen. Darüber hinaus kontrollieren sie die Freisetzung von Arachidonsäure für die Produktion von Eicosanoiden, die sowohl für die Proliferation der Keratinozyten als auch für inflammatorische Prozesse und die Entstehung von Tumoren in der Haut von entscheidender Bedeutung sind. Da bislang weder das detaillierte Expressionsmuster der einzelnen sPLA2-Enzyme noch deren spezifische Funktionen in muriner Epidermis bekannt war, wurde in der vorliegenden Arbeit eine umfassende Analyse an Schnitten von neonataler Maushaut und an murinen Papillomschnitten durchgeführt. Zusätzlich zum Nachweis der sPLA2-Expression in vivo wurden primäre murine Keratinozyten in vitro verwendet, um die Auswirkungen der Differenzierung der Keratinozyten auf die Expression der verschiedenen sPLA2-Enzyme zu untersuchen. Die Tumorzellinie HEL30 wurde zur Durchführung funktioneller Studien und für Kolokalisationsstudien verwendet. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in den Keratinozyten der neonatalen Maushaut in vivo sowie in isolierten primären murinen Keratinozyten alle bisher bekannten sPLA2 Enzyme exprimiert sind. Für die sPLA2-IB, -IIE, -IIF, -V und -XII konnte sowohl in den Keratinozyten der neonatalen Maushaut als auch in den primären Keratinozyten eine Expression vor allem in den differenzierten Zellen nachgewiesen werden. Dass diese Enzyme somit wahrscheinlich mit Differenzierungsprozessen gekoppelt sind, zeigte sich am Beispiel der sPLA2-V, die im murinen Papillom, welches vorwiegend aus proliferierenden Keratinozyten steht, nicht exprimiert war. Hingegen waren sPLA2 -IIA, -IID, und -X fast ausschließlich in Keratinozyten der Basalzellschicht der Epidermis und in den proliferierenden primären Keratinozyten exprimiert. Dies läßt vermuten, dass diese Enzyme eventuell eine Rolle bei der (Hyper-)Proliferation von Keratinozyten spielen. Darüber hinaus sind diese Enzyme auch in der Lage, Arachidonsäure freizusetzen, und sind somit eventuell an der Eicosanois-Homöostase beteiligt. Um eine eventuelle Beteiligung der basal exprimierten sPLA2 Enzyme an der Eicosanoidbiosynthese nachzuweisen, wurden Immunfluoreszenzstudien an neonataler Maushaut und an murinen Hautpapillomen des 2-Stufen-Tumorpromotionsmodells durchgeführt. Wie zuvor beschrieben waren alle drei Enzyme in der Basalzellschicht der neonatalen Maushaut exprimiert. Im Gegensatz dazu war die sPLA2-IIA im murinen Papillom nur am äußersten, nicht mehr hochproliferativen, Papillomrand zu detektieren. Die sPLA2-X dagegen zeigte eine starke Expression in den hochproliferativen basalen Keratinozyten dieses Gewebes. Für die sPLA2-IID konnte im Papillom ein Expressionsmuster festgestellt werden, das bis in die suprabasalen Schichten reicht. Betrachtet man die Expression der phospho-cPLA2, so konnte dieses Enzym in der neonatalen Maushaut vor allem in der Basalzellschicht, aber auch suprabasal im Stratum spinosum detektiert werden. Im Papillom zeigt dieses Enzym dagegen eine sehr starke Expression im gesamten Gewebe. Wie erwartet konnte COX-2 in der neonatalen Maushaut nicht detektiert werden, während das Expressionsmuster dieses Enzymes im Papillom mit dem der sPLA2-IID und phospho-cPLA2 korreliert Um Hinweise über die Expression und Funktion von sPLA2 –IID, -X und cP LA2 im Karzinom zu bekommen, wurde als Modellsystem die murine Karzinomzelllinie HEL30 verwendet. Diese Zellen produzieren bereits konstitutiv eine hohe Menge an PGE2. Eine TPA Stimulation dieser Zellen induziert eine zusätzlich stark erhöhte PGE2 Produktion. Anhand der Ergebnisse aus den Western Blot Analysen konnte gezeigt werden , dass sPLA2-IID und -X in den HEL30-Zellen auf Proteinebene exprimiert sind, jedoch konnte keine Veränderung der Proteinexpression dieser beiden Enzyme nach TPA-Behandlung der HEL30 Zellen detektiert werden. Dies führte zu der Annahme, dass diese Enzyme eventuell, wie die cPLA2, über ihre Enzymaktivität oder eine zelluläre Translokation reguliert werden. Durch den Einsatz des sPLA2-Inhibitors Me-Indoxam konnte jedoch weder die konstitutive noch die TPA-stimulierte PGE2 Produktion gehemmt werden, was vermutlich, wie die anschließenden siRNA Studien zeigen, auch an der Eigenschaft dieses Inhibitors liegen könnte nicht membrangängig zu sein. Weiterhin konnte durch den Einsatz des COX-2-spezifische Inhibitors Celecoxib und des COX-1-präferierende Inhibitor Indomethazin gezeigt werden, dass COX-2 vor allem an der TPA induzierte PGE2-Freisetzung, und COX-1 sowohl an der konstitutiven als auch an der der TPA induzierten PGE2-Freisetzung aus HEL30 Zellen beteiligt sind. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit dem cPLA2-Inhibitor Pyrrolidin-1 lassen vermuten, dass in diesen Zellen die cPLA2 vor allem an der TPA induzierten PGEs-Synthese beteiligt ist, aber nicht an der konstitutiven Freisetzung. Während in unbehandelten HEL30 Zellen die sPLA2-IID im Cytosol exprimiert ist und eine schwache Kolokalisation mit COX-2 zeigt, verlagert sich dieses Enzym nach 20 minütiger TPA Stimulation, in Richtung Kernmembran und zeigt nun eine sehr starke Kolokalisation mit COX-2. Nach Inkubation der HEL30 Zellen mit einer siRNA, die die Expression der sPLA2-IID ausschalten sollte, war sowohl die konstitutive als auch die TPA-induzierte PGE2-Biosynthese signifikant reduziert. Gleichzeitig konnte durch den Einsatz der siRNA eine Reduktion des sPLA2-IID-Proteins beobachtet werden. Dies deutet an, dass die sPLA2-IID mit beiden Cyclooxygenasen gekoppelt sein könnte und ihr Substrat je nach Stimulation und Änderung der Lokalisation dem einen oder dem anderen Enzym zur Verfügung stellt. Somit konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass die sPLA2-IID intrazellulär katalytisch aktiv ist und signifikant zur PGE2-Biosynthese beiträgt. Um genauere Aussagen über die Bedeutung dieser sehr interressanten Ergebnisse machen zu können, sind weitere Untersuchungen nötig, um herrauszufinden, ob die Herunterregulierung der sPLA2-IID - z.B. in Form einer sPLA2-IID-knockout-Maus - Konsequenzen für die Hyperproliferation derKeratinozyten hat, und somit einen Einfluß auf die Progression der Tumorpromotion ausüben könnte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein spezifisches Expressionsmuster für die Gruppen I, II, V, X und XII sPLA2 in der murinen Haut beschrieben werden, welches mit der Regulation von Wachstum und Differenzierung verbunden ist. Hieraus läßt sich schließen, dass die einzelnen sPLA2 Enzyme unterschiedliche Funktionen in der epidermalen Homöostase sowohl unter normalen als auch pathologischen Bedingungen ausüben.
In dieser Arbeit wurden verschiedene Aspekte der Allergie gegen Süßkirsche untersucht. Zunächst wurde die Leistungsfähigkeit eines professionellen Tests mit re-kombinanten Allergenen aus Süßkirsche untersucht. Hierzu wurden rPru av 1, 3 und 4 einzeln eingesetzt, um die Sensibilisierungsmuster von Kirschallergikern aus Mitteleuropa und Spanien zu untersuchen. Vor allem die Untersuchung LTP-sensibi-lisierter Patienten aus diesen Regionen in einer Zahl, die einen statistischen Ver-gleich ermöglichte, offenbarte neue Aspekte des Phänomens schwerer Reaktionen bei solchen Patienten. Die drei rekombinanten Kirschallergene wurden auch kombiniert in einem einzigen Test eingesetzt, um schwer standardisierbare Proteinextrakte als Hilfsmittel zur in vitro Diagnose zu ersetzen. Um die Leistungsfähigkeit dieses Tests umfassend beurteilen zu können, wurde sie mit der des SPT in Birkenpollenallergikern mit und ohne Kirschallergie verglichen. Die mögliche Bedeutung unbekannter Allergene oder Isoformen wurde durch die Abschätzung des Beitrags der bekannten Kirschallergene zum IgE-Bindungsanteil von Kirschextrakt untersucht. Mit dem ImmunoCAP konnten die bereits veröffentlichten regional unterschiedlichen Sensibilisierungsmuster bestätigt werden. Die dominierende Rolle des Bet v 1-Homologen Pru av 1 in Patienten aus Mitteleuropa und damit die Bedeutung der Birkenpollenassoziation in dieser Region, konnte ebenso bestätigt werden wie die überragende Relevanz von Pru av 3 für Kirschallergiker aus Spanien. Der Vergleich der größten bisher publizierten und für statistische Untersuchungen ausreichend großen Gruppe LTP-sensibilisierter Patienten aus Mitteleuropa mit solchen Patienten aus Spanien, legte im Gegensatz zu früheren Studien keine ausschließlich auf die molekularen Eigenschaften von Pru av 3 beschränkte Assoziation von sys-temischen Reaktionen und einer Sensibilisierung gegen LTPs nahe. Die Assoziation scheint eher zwischen der Herkunft LTP-sensibilisierter Patienten und systemischen Reaktionen zu bestehen. Diese Schlussfolgerung konnte gezogen werden, da bei keinem der LTP-sensibilisierten Patienten aus Mitteleuropa systemische Reaktionen auftraten. Weder eine Co-Sensibilisierung gegen Pollen noch eine Allergie gegen andere Nahrungsmittel wie zum Beispiel Pfirsich korrelierten mit dem Auftreten sys-temischer Reaktionen. Eine Erklärung für dieses Phänomen konnte aus den vor-liegenden Daten daher nicht abgeleitet werden. Die Leistungsfähigkeit des rMix-ImmunoCAP mit rPru av 1, 3 und 4 zum Nachweis einer Sensibilisierung gegen Süßkirsche war exzellent. Weder der kommerziell erhältliche Extrakt-ImmunoCAP noch der ImmunoCAP, der einen optimierten Extrakt an der Festphase trug konnte mit diesem Test konkurrieren. Die klinische Sensitivität des rMix-ImmunoCAP war mit ≥95% hervorragend, und der Test stimmte in 92% der Fälle mit dem SPT überein. Eine Unterscheidung zwischen Birkenpollenallergikern ohne Allergie gegen Süßkirsche und Kirschallergikern war hingegen weder mit dem rMix-ImmunoCAP noch mit dem SPT möglich. Die Spezifität beider Tests war von klinisch insignifikanter IgE-Reaktivität gegen Pru av 1 beeinträchtigt und auch die Konzentration spezifischen IgEs erlaubte keine Unterscheidung zwischen beiden Gruppen auf der Ebene einzelner Patienten. Der rMix-ImmunoCAP ist aber sehr gut geeignet eine Sensibilisierung bei einem Verdacht einer Allergie gegen Süßkirsche nachzuweisen, ohne auf weitere Allergene wie Pru av 2 oder Isoformen von Pru av 1 zurückgreifen zu müssen. Damit wurde zum ersten Mal ein diagnostischer Test ein-gesetzt, der einen Proteinextrakt aus Früchten vollständig ersetzen kann Die quantitative Abschätzung des Beitrages der bereits bekannten Allergene aus Süßkirsche zur IgE-Bindung mittel EAST-Inhibition hat gezeigt, dass bei einem Großteil der untersuchten Seren erhebliche Anteile des IgEs gegen Süßkirsche nicht erfasst werden. Die Ursache für dieses Phänomen konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abschließend aufgeklärt werden, aber es ist als sehr wahrscheinlich anzu-sehen, dass die neu identifizierte Isoform von Pru av 1 zumindest bei einem Teil der Seren hierfür verantwortlich ist. Darüber hinaus waren im Immunoblot bei Seren bei denen die IgE-Bindung nicht vollständig zu inhibieren war IgE-Reaktivität gegen noch unbekannte Strukturen zu erkennen. Neben der Beteiligung glykosilierter Proteine war auch eine Beteiligung von Pru av 2 nicht vollständig auszuschließen, wenngleich im Verlauf dieser Arbeit keine Hinweise auf eine Relevanz dieses Allergens in dem untersuchten Patientenkollektiv gefunden werden konnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Grundlagen gelegt, um die Allergenität von Süßkirsche in einem in vitro Modell zu reduzieren. Es wurden Isoformen von Pru av 1 mit einer Kombination aus molekularbiologischen und proteinchemischen Methoden untersucht. Es wurden hierzu Techniken gewählt, die eine weitgehend um-fassende und zuverlässige Identifizierung von Isoformen ermöglichten. Ferner wurde der Gehalt an Pru av 1 von verschiedenen Kirschsorten verglichen, das Splice-Intron von Pru av 1 sequenziert, um die Herstellung eines spezifischen und wirksamen RNAi-Konstruktes zu ermöglichen, sowie die Eignung in vitro regenerierter Kirschpflanzen als Zielorganismus durch den Nachweis von Pru av 1 in den Blättern solcher Pflanzen geprüft. Die in dieser Arbeit verwendeten Methoden haben sich als geeignet erwiesen zuverlässig Isoformen von Allergenen zu identifizieren. Es konnte mit Hilfe einer syn-ergistischen Kombination aus einer cDNA-Bibliothek, PCR, und 2-D-PAGE / MS mit Pru av 1.02 eine neue Isoform von Pru av 1 identifiziert werden. Die mit den molekularbiologischen Methoden erzielten Ergebnisse stimmten dabei mit den Re-sultaten der proteinchemischen Untersuchungen sehr gut überein. In beiden Fällen wurden zwei Pru av 1 Isoformen nachgewiesen und lediglich die eine Variante von Pru av 1.02 mit sehr hoher Sequenzidentität konnte nicht als Protein nachgewiesen werden. Die auf Protein- und DNA-Ebene übereinstimmenden Ergebnisse bezüglich der beiden IgE-bindenden Isoformen, lassen darüber hinaus auf eine weitgehend vollständige Erfassung der Pru av1 Isoformen schließen. Pru av 1.02 besteht aus drei Varianten und zeigte ein anderes IgE-Bindungs-verhalten als das bereits bekannte Pru av 1.0101. Diese Isoform ist daher sowohl für eine zukünftige gentechnische Reduzierung der Allergenität von Süßkirsche als auch für diagnostische Zwecke bedeutsam. Für eine erfolgreiche Reduzierung der Aller-genität von Süßkirsche muss die Expression aller IgE-reaktiven Isoformen des in Mitteleuropa dominierenden Allergens Pru av 1 unterdrückt werden. Wenngleich Pru av 1.0201 zum Nachweis einer Sensibilisierung gegen Süßkirsche nicht not-wendig erscheint, könnte sie jedoch sowohl einen Einfluss auf die Höhe der gemes-senen IgE-Werte und die Ausbildung von Symptomen haben, als auch besser ge-eignet sein zwischen Birkenpollenallergikern mit und ohne Allergie gegen Süßkirsche zu unterscheiden. Abschließend wurden dann die Grundlagen für die gentechnische Redu-zierung der Allergenität von Süßkirsche geschaffen. Der Gehalt an Pru av 1 war in allen elf Kirschsorten sehr ähnlich, und erlaubt daher alle untersuchten Kirschsorten als Ausgangsmaterial einzusetzen. Die Sequenzierung des Splice-Introns aus Pru av 1 ermöglicht es jetzt ein intron-spliced hairpin RNAi-Konstrukt herzustellen. Dieses Konstrukt könnte dann eingesetzt werden, um die Reduktion der Allergenität von Süßkirsche experimentell in einem in vitro Modell zu zeigen. Mit dem Nachweis von Pru av 1 in den Blättern in vitro regenerierter Kirschpflanzen konnte gezeigt werden, dass die Voraussetzungen hierzu gegeben sind.
In dieser Arbeit wurde die Verteilung von Glykolyseenzymen in Kulturzellen unter normalen und die Glykolyse stimulierenden und hemmenden Bedingungen untersucht. Die Hauptfunktion, die der Strukturbindung und -Bildung von Glykolyseenzymen zugeschrieben wird, ist das so genannte metabolite-channelling bzw. substratechannelling, also die effiziente, lokale Bereitstellung von ATP. Im Mittelpunkt dieser Untersuchungen stand Aldolase (EC 4.1.2.13). Unter allen Bedingungen liegt Aldolase, wie die meisten anderen Glykolyseenzyme gleichzeitig sowohl in strukturgebundener, als auch in gelöster Form im Cytoplasma vor. Unter normalen Kulturbedingungen wurde die strukturgebunde Aldolase an Stressfasern sowie dem fibrillären Aktin-Netzwerk des Zellkortex vorgefunden. Diese Beobachtungen wurden an fixierten Zellen gemacht; an lebenden Zellen konnte die Bindung an Stressfasern durch Mikroinjektion fluorochromierter Aldolase direkt nachgewiesen werden. Ferner wurde beobachtet, dass Aldolase selbst, unabhängig vom Vorhandensein von Aktin in der Zelle netzwerkartige Strukturen bilden kann. Das Hinzufügen von Aldolase zu in vitro polymerisierten Aktinfilamenten führte zu einer Bündelung der Aktinfilamente, die wahrscheinlich auf eine quervernetzende Wirkung dieses Enzyms zurückzuführen ist. Durch Injektionen mit Gemischen unterschiedlich markierter Glykolyseenzyme konnte gezeigt werden, dass diese Enzyme auch in gelöster Form nicht völlig homogen in den Zellen verteilt sind. In Gegenwart hoher Substratkonzentrationen wurde entdeckt, dass Aldolase in großem Ausmaß an Intermediärfilamente gebunden wird. Da dieses Verhalten zwar unabhängig von der Präparationsmethode auftrat, in vitro durch Kosedimentation aber nicht bestätigt werden konnte, ist anzunehmen, dass neben dem Substrat weitere Faktoren bei diesem Phänomen eine Rolle spielen. Die Applikation von Insulin führte zu keinerlei mikroskopisch beobachtbaren Änderungen im Bindungsverhalten der Aldolase. Dennoch konnte eine geringe Steigerung der Aktivität in der unlöslichen Fraktion des Zellproteins nachgewiesen werden. Die Mikroinjektion unphysiologisch hoher Mengen von Aldolase führte zu einem drastischen Abbau von Aktinfilamenten und Stressfasern in den injizierten Zellen. Andere Glykolyseenzyme (GAPDH, PGM, LDH und TIM) zeigten dagegen keinerlei Wirkung. Der selbe Effekt ist bereits für PFK beschrieben worden, wo er durch eine starke Assoziation der PFK mit Gelsolin hervorgerufen wird. Der Wirkungsmechanismus bei der Aldolase ist dagegen bislang nicht bekannt. Durch die Inkubation fixierter Zellen mit fluorochromierter Aldolase wurden eine große Zahl freier Bindungsstellen an Mikrotubuli entdeckt. Allerdings konnten keine Bedingungen ermittelt werden, unter denen die intrazelluläre Aldolase an Mikrotubuli bindet. Weiterhin wurde ein Experiment entworfen, um die lokale Bereitstellung von Energie in Form von ATP und metabolite-channelling nachzuweisen. Dazu wurden Monolayerkulturen durch Hemmung von Atmung und Glykolyse ATP-entleert und durch Permeabilisierung alle löslichen Bestandteile freigesetzt. Die Gabe verschiedener ATP-Konzentrationen führte in diesem Fall zu einer Kontraktion der verbleibenden Zellbestandteile, wobei die Kontraktionsgeschwindigkeit abhängig von der gegebenen ATPKonzentration war. Durch die Gabe von FBP und ADP konnte diese Kontraktion ebenfalls ausgelöst werden, was für die Konversion von ADP zu ATP wodurch ein von FBP und den strukturgebundenen Enzymen unterhaltener glykolytischen FluSS und somit metabolite-channelling nachgewiesen wurde.
Ziel der vorliegenden Arbeit sind Strukturuntersuchungen an geplant gezüchteten Einkristallen elektronenreicher Iod- und Schwefel-Verbindungen, ergänzt durch zugehörige Dichtefunktionaltheorie-Berechnungen. Besonderes Augenmerk gilt insbesondere Molekülen mit Thiophenyl-Substituenten R-S-(C6H5) und ihren isovalenzelektronischen Derivaten vom Typ R-NH-(C6H5) sowie den bisher unbekannten Donator/Akzeptor-Komplexen des Iodanils. Durch optimierte Auswahl jeweils geeigneter Lösungsmittel und Kristallisationsbedingungen gelingt es, zahlreiche unterschiedliche Typen kristalliner Nichtmetall-Verbindungen zu züchten. Die Strukturen der isolierten Einkristalle werden durch Vergleich mit bereits literaturbekannten sowie anhand quantenchemischer Berechnungen diskutiert und vertiefen das Verständnis der experimentellen Befunde wesentlich. ... Insgesamt belegen die in der Dissertation detalliert beschriebenen Ergebnisse, daß Kombinationen von gezielter Kristallzüchtung, anschließender Strukturbestimmung und quantenchemische Berechnungen zahlreiche Informationen über Wechselwirkungen in Kristallen liefern. So verdeutlicht die anschauliche Betrachtung der I2-Komplexe durch zugehörige Einkristallstrukturen sowie quantenchemische Modellrechnungen, daß auch geringe Wechselwirkungen teils beträchtliche Einflüsse auf Stöchiometrien und Strukturparameter in Kristallen ausüben. Das Schlußbeispiel Tris(thiophenyl)methan-Dimer belegt durch alle notwendigen Messungen wie Kristallstrukturanalyse, quantenchemische hochkorrelierte Berechnungen und massenspektrokopische Messungen, wie sich durch das Zusammenwirken moderner Methoden unerwartete Ergebnisse für einen neuartigen Verbindungstyp festigen lassen. Die lohnenden Ergebnisse der Untersuchungen erweitern die Kenntnisse statischer Aspekte bei Selbstorganisations-Phänomenen.
Die Person, deren Leben und Werk ich mich in dieser Arbeit zu nähern versuche, kann auch dreißig Jahre nach Erscheinen ihres institutikonenkritischen Werkes "Entschulung der Gesellschaft" in Deutschland 1972 noch immer als vergleichsweise rätselhaft bezeichnet werden. Ältester Sohn einer zum Protestantismus übergetretenen Jüdin und eines katholischen Kroaten aus Split an der Küste Dalmatiens, die Ehe steht unter keinem guten Stern. Der Nationalsozialismus hält in Wien Einzug, die Mutter flieht mit den drei Kindern nach Florenz. Weitere Einzelheiten aus der Kindheit, der Situation der Familie und vor allem zu den Schulerfahrungen, die tragfähig wären, waren nicht bekannt. Ivan Illich wurde Priester, er wirkte in New York und Puerto Rico, wurde später Leiter eines Zentrums für Sprachlernen in Cuernavaca/Mexiko mit dem Namen CIDOC. Fotos zeigen einen entschlossen wirkenden, hageren Mann mit aristokratischen Zügen. Illich forderte unter anderem dazu auf, das Bildungswesen, so wie es war, aufzulösen und radikal neu zu organisieren. Sein Buch über die Entschulung wurde ein Bestseller, immerhin ein Sachbuch, verkaufte es sich in sechs Auflagen von 1973 bis 1981. ...
Von einigen wenigen postmodernistisch informierten Verwendungen einmal abgesehen, ist der Begriff der Ideologie sukzessive an den Rand des gesellschaftswissenschaftlichen Diskurses geraten. Davon betroffen ist auch der theoretische Ansatz von Louis Althusser, der das ›Problem der Ideologie‹ m. E. am weitesten vorangetrieben hat. Seine Ideologietheorie steht im Zentrum dieser Magisterarbeit. Das Ziel, Althussers Ideologietheorie wieder ›ins Spiel zu bringen‹, wird hier verfolgt durch eine ausführliche Relektüre und Rekontextualisierung von »Ideologie und ideologische Staatsapparate«, die in drei Schritten vollzogen wird. Althussers Theorie der Ideologie wird abgegrenzt, vorgestellt und (affirmativ) problematisiert. Die Abgrenzung dient dazu, den Blick für die Konturen der marxismusimmanenten theoretischen Intervention von Althusser zu schärfen. Dazu werden drei ideologietheoretische Ansätze (Marx, Lukács; Adorno) vorgestellt und diskutiert, die sich in zentralen Aspekten von Althussers unterscheiden. Danach wird die Ideologietheorie Althussers, die er in »Ideologie und ideologische Staatsapparate« skizziert hat, ausführlich vorgestellt. Im abschließenden Teil wird Althussers Ansatz problematisiert und auf seine Anschlussfähigkeit überprüft.
Im Februar ist Universitätspräsident Prof. Rudolf Steinberg mit großer Mehrheit für weitere sechs Jahre in seinem Amt bestätigt worden. Zu Beginn seiner zweiten Amtszeit in diesem Monat wirft er im Gespräch mit dem UniReport einen Blick zurück auf die wichtigsten Entwicklungen und Ereignisse an der Goethe-Universität in seiner ersten Amtszeit und zeigt, wohin die Reise in den kommenden sechs Jahren gehen soll.
Im Mittelpunkt magnetischer Momente : Frankfurt führt das europäische Zentrum für Kernspinresonanz
(2006)
Die Kernspinresonanz (NMR) ist ein Phänomen, das einen präzisen Blick in das Innere der Materie erlaubt. Für Chemiker und Biologen hat ihre Messung im Laufe der vergangenen 50 Jahre immer mehr Bedeutung gewonnen. Die analytische Präzision hat ihren Preis: Ein hochauflösendes NMR-Spektrometer kostet 6,4 Millionen Euro. Auch deshalb haben sich fünf europäische NMR-Zentren jetzt zu einem Großforschungsverbund zusammengeschlossen; unter Federführung Frankfurts und gefördert von der Europäischen Union – damit die Spitzenstellung Europas auf dem Gebiet der NMR-Forschung erhalten und ausgebaut werden kann.
Wieviel Sexualität verträgt eine Universität? Wieviel Sexualität braucht eine Universität? Natürlich nur auf streng wissenschaftlicher Ebene. Seit Monaten ist das am Zentrum für Gesundheitswissenschaften des Klinikums angesiedelte Institut für Sexualwissenschaft in der Diskussion. Der Grund dafür: das Ausscheiden des derzeitigen Direktors, Prof. Volkmar Sigusch, im Herbst. Zu eng scheint der Bestand des Instituts mit der Person des anerkannten Fachmanns mit weltweitem Renommee verknüpft.
Seine seit Jahren herausragenden Leistungen in der Vermittlung wissenschaftlicher Arbeit in der Öffentlichkeit findet mit der Zuerkennung des mit 50.000 Euro dotierten »Communicator-Preises – Wissenschaftspreis des Stifterverbandes« eine verdiente Würdigung. Prof. Friedemann Schrenk ist der diesjährige Preisträger des renommierten, seit 1999 vergebenen Preises, der ihm an seinem 50. Geburtstag von den Präsidenten der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und des Stifterverbandes für die Deutsche Wissenschaft am 18. Juli 2006 in einer Festveranstaltung während des Wissenschaftssommers in München verliehen wird.
Prof. Wolf Lauterbach : 65. Geburtstag [des Professors für klinische Psychologie und Psychotherapie]
(2006)
Der Zugang des Frankfurter Afrikaforschers Leo Frobenius zu Afrika war die Expedition. In insgesamt zwölf »Deutschen Inner-Afrika Expeditionen «, die teilweise vom exilierten Kaiser Wilhelm II. finanziert wurden, bereiste und erforschte er weite Gebiete des Kontinents.
"... der Wissenschaft einen Tempel bauen" : zum 300. Geburtstag Johann Christian Senckenbergs
(2006)
Bilder der Anderen : die Digitalisierung des ethnographischen Bildarchivs des Frobenius-Instituts
(2006)
Die Populationsdurchseuchung mit Coxsackieviren im Raum Frankfurt am Main der Jahre 2000 bis 2002
(2006)
In dieser Arbeit wurde die Epidemiologie von Coxsackieviren durch retrospektive Auswertung der Antikörperantworten im Neutralisationstest untersucht. Dabei wurden die Durchseuchungen mit Coxsackieviren nach der Höhe der Titerstufen, nach der Abhängigkeit vom Geschlecht und vom Alter ausgewertet und Vergleiche zur wissenschaftlichen Literatur angestellt. Das Untersuchungsmaterial stammte von 689 Patienten aus dem Einzugsgebiet der Johann Wolfgang Goethe-Universitätsklinik. Vom untersuchten Patientenkollektiv wiesen zwischen ca. 8 und ca. 70 Prozent neutralisierende Antikörper gegen die Coxsackieviren der Serotypen A16, A9 und B1-B6 auf. Die höchste Anzahl an neutralisierenden Antikörpern waren gegen die Coxsackieviren des Serotyps B3 mit über 70 Prozent zu finden. Am niedrigsten war die Durchseuchung mit dem Coxsackievirus des Serotyps B6. Die Antikörpertiter wurden von 1:10 bis 1:1280 angegeben, wobei lediglich die Titerstufe 1:1280 als epidemiologisch auffällig gilt. Bei uns waren die niedrigen und mittleren Titerstufen häufiger vertreten als die hohen Titerstufen (1:1280). Von den im Neutralisationstest als positiv befundenen Seren wiesen gegen Coxsackievirus A9 nur 2,43% einen solchen erhöhten Antikörpertiter auf. Gegen Coxsackievirus B1 waren es 6,31%, gegen Coxsackievirus B2 4,83%, gegen B3 4,17%, gegen B4 4,66% und gegen B5 6,27%. Gegen Coxsackievirus A16 und B6 wurden keine signifikant erhöhten Antikörpertiter gefunden. 386 Seren stammten von männliche, 279 Seren von weiblichen Personen. Bei den restlichen Seren war keine Geschlechtsangabe dokumentiert worden. Prozentual gesehen, konnte man erkennen, dass Frauen häufiger neutralisierende Antikörper gegen die Coxsackieviren der Serotypen A16, B1, B4 und B5 besaßen, Männer dagegen gegen die Coxsackieviren der Serotypen A9, B2, B3 und B6. Bezogen auf alle acht untersuchten Coxsackieviren zeigten 53,05 % der Frauen neutralisierende Antikörper gegen Coxsackieviren auf und 51,78 % der Männer, statistisch gesehen ergab sich folglich kein signifikanter Unterschied. Bei Coxsackieviren der Gruppe A9, B1, B2, B3 und B5 waren mehr hohe Titerstufen beim männlichen Geschlecht zu finden, bei B4 beim weiblichen Geschlecht. Die Durchseuchungsraten waren über alle Altersgruppen konstant, folglich konnten keine mit dem Alter ansteigenden Durchseuchungsraten festgestellt werden. Die niedrigsten Antikörpertiter waren, außer bei Coxsackievirus-B5, in der Altersstufe der 1-4jährigen zu finden. Offenbar erfolgt die Durchseuchung mit Coxsackieviren folglich im Kleinkindesalter. Eine Bevorzugung einer bestimmten Altersgruppe war nicht zu erkennen, eine homogen niedrige Verteilung (~ 40%) im Gegensatz zu den anderen Serotypen konnte man bei den Coxsackieviren des Serotyps B1 ermitteln. Eine besonders hohe Verteilung fand sich dagegen bei Coxsackieviren der Gruppe B3 (~ 70%). Beim Vergleich mit der wissenschaftlichen Literatur konnten keine wesentlichen Veränderungen an der Populationsdurchseuchung mit Coxsackieviren festgestellt werden. Besonders im Raum Frankfurt blieben die Durchseuchungsraten fast identisch zu früheren Studien von vor 12-14 Jahren. Somit kann man eine Epidemie mit Coxsackieviren in den untersuchten Jahren ausschließen. Auch blieb die Durchseuchung mit Coxsackieviren unabhängig vom Geschlecht und vom Alter, wobei die niedrigeren Titerstufen durchweg häufiger vertreten waren.
HINTERGRUND Ziel dieser Studie war es Normwerte bei gesunden Frankfurter Kindern für die Fahrradergometrie in halbliegender Position mithilfe des Godfrey Protokolls zu erstellen. Normwerte Gesunder sind in der Kinderkardiologie der Uniklinik Frankfurt vor allem für die Untersuchung von herzkranken Kindern als Referenzwerte wichtig. METHODEN Die Fahrradspiroergometrie erfolgte bei 122 Schülern (65 Jungen und 57 Mädchen) im Alter von 7 bis 15 Jahren. Alle Tests fanden unter vergleichbaren Bedingungen statt und wurden von zwei erfahrenen Untersuchern durchgeführt. Die Belastung begann bei 20 Watt und wurde jede Minute entsprechend der Körpergröße gesteigert. Kinder, die kleiner als 150 cm groß waren, wurden um 15 Watt/min gesteigert, Kinder über 150 cm Körpergröße hatten Belastungsstufen von 20 Watt/min zu bewältigen. ERGEBNISSE Ein Fragebogen gab Auskunft über den alltäglichen Bewegungsumfang der Schüler neben dem Sportunterricht. Es zeigte sich, dass ein Großteil der Probanden im Vereinssport aktiv war und dass der Schulweg nur bis zu einer Distanz von etwa 2 km auch zu Fuß oder per Fahrrad zurückgelegt wird. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Fahrradergometrie konnten bereits in den präpubertären Jahrgängen zugunsten der Jungen festgestellt werden. Auch das Alter erwies sich bei den Schülern abgesehen von den weiblichen, älteren Jahrgängen (13-15 Jahre) als guter Bezugspunkt für Leistung. Ebenso auffällig wie die nahezu gleiche Leistung der Mädchen diesen Alters waren auch die annähernd gleichen Körpergrößen. Mithilfe linearer Regression konnte eine Normalverteilung der Leistung aller Probanden bezogen auf die Körpergröße belegt werden. Das Alter ist ein angemessener Bezugspunkt für die Leistung solange Kinder wachsen. Besser ist die Körpergröße, da sie auch die Leistung von Kindern, deren Größe nicht dem Alter entspricht, angemessen beurteilt. Verglichen mit vorherigen Fahrradergometriestudien fiel die niedrigere Leistung der Frankfurter Probanden auf. Der direkte Vergleich mit der Godfrey Studie (Godfrey 1974) ergab sowohl geringere Arbeitslasten bezogen auf die Körpergröße der Frankfurter Schüler, als auch höhere maximale Herzfrequenzen und Sauerstoffaufnahmen der Godfrey Probanden. Auch Kölner Schüler, die 1987 von Klemt (Klemt 1987) auf dem Fahrradergometer belastet wurden, zeigten eine größere Leistungsfähigkeit. Das Klemt Protokoll führt durch lang andauernde Belastungsstufen, die körpergewichtsabhängig definiert werden, zu langen Belastungszeiten. Darin könnte ein Grund für bessere Leistungen der Kölner Kinder liegen. Die WIAD Studie (WIAD 2003) stellte erhebliche Leistungsminderungen bei über 20.000 deutschen Schülern in Ausdauer-, Kraft-, und Koordinationstests fest. Die Abnahme der Leistungsfähigkeit liefert einen Grund für niedrigere maximale Arbeitslasten der Frankfurter Kinder. Dennoch stellte sich die Frage ob die Frankfurter Kinder tatsächlich ausbelastet waren und welchen Einfluss die halbliegende Position in der Ergometrie einnimmt. Die Bestimmung der Ausbelastung einzelner Probanden anhand von Ausbelastungskriterien stellte sich schwierig dar. Ein Plateauwert der maximalen Sauerstoffaufnahme konnte nicht zuverlässig ermittelt werden. Maximale Herzfrequenzen der Frankfurter Probanden streuten weit und lagen im Durchschnitt unter denen zur Ausbelastung geforderten Werten. Diesen niedrigen Herzfrequenzen standen hohe Werte der Atemäquivalente und des relativen Atemminutenvolumens entgegen, die eine Ausbelastung anzeigten. Wichtig erscheint es neben objektiven Messdaten, die je nach Untersuchungsbedingungen starken Schwankungen unterliegen, auch subjektive Ausbelastungskriterien zu berücksichtigen. Die überwiegende Mehrheit an Fahrradergometerstudien findet in sitzender Position statt. Veröffentlichte Daten der liegenden Fahrradergometrie berichten von niedrigeren maximalen Arbeitslasten und maximalen Herzfrequenzen. Diese Beobachtung konnte durch unsere Probanden gestützt werden. Unterschiedlich wurde der Einfluss der Position auf das pulmonale System beurteilt. Unserer Beobachtung zufolge führt die halbliegende Position zu niedrigeren maximalen Sauerstoffaufnahmen, höheren Atemminutenvolumina und Atemäquivalenten. Die Lunge arbeitet weniger ökonomisch als im Sitzen. Die Atemhilfsmuskulatur kommt weniger effizient zum Einsatz. Möglich ist, dass die maximalen Schlagvolumenwerte bei Belastung im Sitzen höher sind als im Liegen. Darin könnte ein Grund für niedrigere Sauerstoffaufnahmen in liegender Position gefunden werden. SCHLUSSFOLGERUNG Die Maximalleistung bei Kindern während der Fahrradergometrie wird bedeutend durch die Körpergröße, die körperliche Fitness, das Belastungsprotokoll und die Position des Probanden auf dem Ergometer beeinflusst. Diese Studie belegt reduzierte Leistungen der Probanden in halbliegender Position mit größeren Anforderungen an das ventilatorische System. Untersuchungen, die speziell sitzende und liegende Fahrradergometrie bei den selben Probanden durchführen, sind nötig, um vor allem die Hintergründe für die schlechtere Atemökonomie zu erforschen und die Reaktion des Schlagvolumens auf Belastung zu beobachten.
In der vorliegenden Studie wurden zwei Polyether und sechs additionsvernetzende Silikone hinsichtlich ihrer Dimensionsgenauigkeit untersucht. Mit Hilfe einer zu diesem Zweck hergestellten V2A-Stahlform konnte das Dimensionsverhalten isoliert betrachtet werden, ohne Einflussnahme anderer Parameter wie zum Beispiel durch die Desinfektion oder die Gipsexpansion. Von jedem Material wurden zehn Abformungen genommen, die mit Hilfe eines Stereomikroskops hinsichtlich ihres Dimensionsverhaltens vermessen wurden. Die Messungen wurde zu zwei Zeitpunkten durchgeführt: der erste Zeitpunkt entsprach dem vom Hersteller frühest möglichen angegebenen Termin zur Modellherstellung, die zweite Vermessung erfolgte nach insgesamt 90-minütiger Lagerung. Im Ergebnis zeigte sich, dass die Messstrecke 1 – 2 die wenigsten signifikanten Differenzen im Vergleich zu den durch Vorvermessungen erhaltenen Referenzwerten aufwies, während die Messstrecken 1 – 3, 1 – 4, 2 – 3 und 3 – 4 sich überwiegend signifikant von diesen unterschieden. Alle Materialien banden teilweise unter Kontraktion, teilweise unter Expansion ab. Hinsichtlich der Vermessungszeitpunkte lies sich bei Honigum ein verbessertes Dimensionsverhalten zum zweiten Vermessungszeitpunkt konstatieren. Bei den anderen getesteten Materialien war keine Abhängigkeit des Dimensionsverhaltens von den beiden Vermessungszeitpunkten feststellbar. Gegenüber den Referenzwerten reichten die Dimensionsveränderungen von 0,001 % bis zum Maximum von 0,19 %. Cirka zehn Prozent der erhaltenen Werte befanden sich in einem Bereich von > 0,1 % bzw. < -0,1 %. Insgesamt konnte den untersuchten Materialien zu beiden Vermessungszeitpunkten ein sehr gutes Dimensionsverhalten konstatiert werden, wobei weder die beiden Materialgruppen Polyether und additionsvernetzende Silikone qualitative Unterschiede zueinander aufwiesen, noch die jeweiligen Produkte selbst.
In dieser Studie haben wir den minimalinvasiven Ersatz bzw. Rekonstuktion der Mitralklappe unter Einsatz des HEARTPORTÒ Port AccessTM - Systems über eine rechtsanterolaterale Thorakotomie und femorale Kanülierung untersucht und 20 minimalinvasiv mit 20 konventionell operierten Patienten verglichen. Ein Nachteil dieser Studie ist, dass die beiden Gruppen mit jeweils 20 Patienten sehr klein sind, um eine zuverlässige statistische Aussage treffen zu können. Außerdem war zu Beginn der Studie die operative Erfahrung mit diesem neuen System noch sehr ausgeprägt, so dass einige technische Probleme auch eventuell einer Lernkurve zugeschrieben werden können. Die hier vorliegenden Daten zeigen, dass die neuere minimalinvasive Methode durchaus mit der etablierten konventionellen Operationstechnik vergleichbar ist. Die Qualität der ersetzten und rekontruierten Mitralklappen ist sehr gut und obwohl es sich hier um das initiale Patietenkollektiv eines neu eingeführten Operationsverfahrens handelt, findet sich nur eine minimal verlängerte Operationsdauer. Intubationsdauer und postoperativer Klinikaufenthalt sind zwar nicht signifikant, aber dennoch tendenziell kürzer als die des konventionellen Kollektivs. Der postoperative Blutverlust ist identisch. Obwohl die postoperativen Ergebnisse gut waren gilt doch hervorzuheben, dass es zu einigen intraoperativen prozedurbezogenen Problemen gekommen ist. Aus diesem Grunde der komplizierten Handhabung des Systems und aus Kostengründen ist in unserer Klinik auf ein ähnliches minimalinvasives Operationsverfahren, das durch Chitwood und Kollegen beschrieben wurde, umgestiegen worden. Bei der Betrachtung der laborchemischen Marker ergeben sich insbesondere für die Kreatinkinase (CK) und Myoglobin signifikant höhere Werte in der minimalinvasiven Patientengruppe. Diese deutliche Erhöhung der Marker der muskulären Schädigung CK und Myoglobin liegt ursächlich in der kanülierungsbedingten Extremitätenischämie und der rechtsanterolateralen Thorakotomie begründet. Für die kardialen Parameter Troponin T und Troponin I, sowie für die neuronalen Marker S-100b und NSE konnte keine Signifikanz ermittelt werden. Die durchgeführten neuropsychologischen Tests zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf. Insgesamt läßt sich aus den hier vorliegenden initialen Ergebnissen kaum ein Nachteil bei der Verwendung der minimalinvasiven Technik ermitteln. Hinzu kommt noch der offensichtliche Vorteil des kosmetisch besseren Ergebnisses. Allerdings beschränkt sich der Einsatz dieses Verfahrens auf ein sorgfältig ausgewähltes Patientengut, da aufgrund des Risikoprofils vieler Patienten der Einsatz dieser Methode als kontraindiziert gilt. Es handelt sich bei dieser Operationsmethode somit nicht um ein Verfahren, welches die herkömmliche konventionelle Operationsmethode ersetzen könnte. Inwieweit aus dem minimalisierten thorakalen Zugang eine Erhöhung der Thoraxstabilität resultiert und inwieweit sich diese positiv auf Rehabilitationsmaßnahmen auswirkt müssen Folgestudien ergeben.
Derzeit ist die Frage nach der optimalen Therapie der Lyme-Borreliose noch nicht abschließend geklärt. Fälle von Therapieversagen sind aber für fast alle eingesetzten antibiotischen Substanzen beschrieben. Zudem stellen chronische Verläufe die behandelnden Ärzte immer wieder vor Probleme. Eine genauere Charakterisierung der Antibiotikaempfindlichkeit von Borrelien ist daher wünschenswert, zumal bislang nur wenig über die natürliche Resistenz des Erregers und die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Antibiotika und Borrelien in vivo und in vitro bekannt ist. Neuen, einfach zu handhabenden, standardisierten Tests zur Empfindlichkeitsprüfung antibiotischer Substanzen kommt hierbei eine entscheidende Rolle zu. Das in der vorgelegten Arbeit verwendete kolorimetrische Mikrodilutionsverfahren war benutzerfreundlich in der Anwendung und erwies sich als zuverlässig, reproduzierbar und genau. Die für bekannte Standardsubstanzen ermittelten MHK- und MBK-Werte für Borrelien sind in sehr guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Autoren unter ähnlichen experimentellen Bedingungen. Die hier vorgelegten Ergebnisse zeigen eine verbesserte in-vitro-Aktivität neuerer Fluorchinolone gegen Borrelien. Fluorchinolone wie Gatifloxacin, Sitafloxacin und Gemifloxacin (Klasse-IV-Fluorchinolone) waren bezüglich ihrer in-vitro-MHK-Werte mit denen von einigen beta-Lactam-Antibiotika annähernd vergleichbar. Allerdings lagen die MHK- und MBK-Werte von Mezlocillin und Piperacillin noch deutlich unter denen der genannten Chinolone. Insgesamt zeigten Fluorchinolone der Klassen IV und III eine stärkere in-vitro-Aktivität gegen Borrelien als Aminoglykoside, Ansamycine und Monobactame. Für Chinolone mit guter bis sehr guter Wirksamkeit gegen B. burgdorferi ergab sich folgende Rangfolge: Gemifloxacin (MHK90: 0,12 µg/ml) > Sitafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Grepafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml) > Gatifloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Sparfloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Trovafloxacin (MHK90: 1 µg/ml) > Moxifloxacin (MHK90: 2 µg/ml); Ciprofloxacin (MHK90: 2 µg/ml) > Levofloxacin (MHK90: 4 µg/ml). Im Gesamtvergleich aller Substanzen zeigte sich folgende Rangordnung für Antibiotika mit guter bis sehr guter in-vitro-Aktivität: Mezlocillin (MHK90: kleiner/gleich 0,06 µg/ml); Piperacillin + Tazobactam (MHK90: kleiner/gleich 0,06 µg/ml) > Gemifloxacin (MHK90: 0,12 µg/ml) > Penicillin G (MHK90: 0,25 µg/ml); Meropenem (MHK90: 0,25 µg/ml) > Grepafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Sitafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Amoxicillin + Clavulansäure (MHK90: 0,5 µg/ml); Imipenem (MHK90: 0,5 µg/ml) > Gatifloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Sparfloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Clinafloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Trovafloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Vancomycin (MHK90: 1 µg/ml). Die umfassende statistische Analyse aller experimentell bestimmten MHK- und MBK-Werte für die verschiedenen untersuchten Antibiotika ergab z. T. signifikante Genospezies-spezifische Unterschiede bei der Empfindlichkeit der getesteten Isolate des B. burgdorferi-Komplexes gegen Penicillin G, Meropenem, Mezlocillin, Piperacillin, Amoxicillin, Aztreonam, Sitafloxacin, Grepafloxacin, Gemifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin und Pefloxacin. Insgesamt zeigten B. garinii-Isolate dabei interessanterweise signifikant niedrigere MBK- und z. T. auch niedrigere MHK-Werte als die übrigen eingesetzten Borrelia-Genospezies. Die höchsten MBK-Werte wurden hingegen bei den getesteten B. burgdorferi s. s.-Isolaten beobachtet. Vor dem Einsatz von Fluorchinolonen in der Therapie der Lyme-Borreliose müssen aber zunächst die Ergebnisse von klinischen Studien abgewartet werden. Moderne Chinolone sind als möglicher alternativer Therapieansatz bei Lyme-Borreliose insofern interessant, als sie bekanntermaßen auch gegen andere durch Zecken übertragene Krankheitserreger wie den Erreger der Humanen Granulozytären Ehrlichiose (HGE) und manche Rickettsia spp. wirksam sind.
Neue Osteotomiemethoden wie die Laser- oder piezoelektrische Osteotomie haben Vorteile gegenüber klassischen Methoden, wie z.B. oszillierende Säge oder rotierende Instrumente. Verschiedene Indikationen zur Knochenpräparation stellen unterschiedliche Anforderungen an Methoden der Osteotomie. Demzufolge ist der Knochenverlust und die hinterlassene Oberfläche nach Präparation wichtig, um verschiedene Methoden aufgrund ihrer Effizienz und Invasivität zu beurteilen. Im Zuge dieser Studie wurden sechs Methoden untersucht. Unter diesen waren rotierende Instrumente wie diamantierte Trennscheiben oder eine Lindemannfräse, eine oszillierende Säge, ein Er:YAG-Laser, ein Er,Cr:YSGG-Laser und die piezoelektrische Osteotomie. Sechs Schnitte mit einer Tiefe von 3-5 mm wurden pro Methode in Schweinerippen präpariert. Die Breite der Schnitte wurde mit Hilfe der Auflichtmikroskopie ermittelt und nach Trocknung der Knochenproben die Oberfläche rasterelektronenmikroskopisch beurteilt. Bei allen Instrumenten waren Unterschiede bezüglich der Breite am Boden und im obersten Bereich eines Schnittes zu notieren. Je tiefer ein Schnitt war, desto schmaler wurde er. Gründe dafür waren Probleme bei der Handhabung und Probleme, einen präzisen Schnitt durchzuführen. Die Ränder des Knochens nach der piezoelektrischen Osteotomie zeigten eine zerrüttelte Oberfläche, die von Rissen dominiert wurde. Sowohl bei der Laser-, als auch bei der piezoelektrischen Osteotomie kam es im Bereich der Spongiosa zu Einschmelzungen, da die Kühlung zur Vermeidung von Hitzeentwicklungen in der Tiefe des Schnittes nicht ausreichend war.
Das Sturge-Weber Syndrom ist eine kongenitale neuroektodermale Erkrankung aus dem Formenkreis der Phakomatosen mit einer Inzidenz von eins auf 50.000 Neugeborene ohne familiäre Häufung und ohne bestimmte ethnische- und Geschlechtszugehörigkeit. Es ist gekennzeichnet durch leptomeningeale Angiomatose, Glaukome und Feuermale im Ausbreitungsgebiet des Trigeminusnervs. Klinisch manifestiert es sich durch Krampfleiden, neurologische Defizite, Glaukomanfälle, migräneartige Kopfschmerzen, schlaganfallartige Ereignisse und mentale Retardierung. Da die Erkrankung mit Vergrößerung der leptmeningealen Angiome progredient ist, wurde in dieser Arbeit der Frage nach angiogenen Prozessen in diesen Angiomen nachgegangen. Immuhistochemisch untersucht und semiquantitativ ausgewertet wurden die Proteine der angiogenen Faktoren VEGF, VEGFR-1 und-2, NP-1, Tie-2, Hif-1a und Hif-2a. Für alle Faktoren zeigten sich erhöhte Expressionslevel im Vergleich zu den Epilepsie- Negativkontrollen. Zudem zeigte sich eine erhöhte Proliferations- und Apoptoserate in den leptomeningealen Angiomen und den intraparenchymalen Gefäßen des darunterliegenden Cortex’. Die Ergebnisse sprechen für das Vorhandensein aktiver angiogener Prozesse in leptomeningealen Angiomen bei Sturge-Weber Syndrom Patienten. Als Arbeitsmodell wird vorgeschlagen, dass eine endothelzellintrinsische Hif Aktivierung (intrinsischer Signalweg) die Gefäße für eine erhöhte VEGF Stimulation (extrinsischer Signalweg) empfänglich macht und somit zu Erhalt und Progredienz der Angiome beiträgt. Eine therapeutische Option könnte eine antiangiogene Strategie zur Eindämmung oder Regression der Angiome darstellen.
Ziel der vorliegenden Studie war, die maschinelle Aufbereitung stark gekrümmter Wurzelkanäle extrahierter humaner Oberkiefermolaren unter Anwendung von drei verschiedenen Ni-Ti-Instrumentensystemen (Profile®, FlexMaster® und RaCe™) mittels einer modifizierten Methode nach Bramante zur prä- und postoperativen Analyse von Kanalquerschnittsflächen zu untersuchen. Hierfür wurden 60 stark gekrümmte Wurzelkanäle auf drei Versuchsgruppen verteilt. Von jedem Wurzelkanal wurden vom Apex ausgehend mindestens fünf Querschnittebenen hergestellt, die nach sicherer Reposition in einer eigens angfertigten Küvettenform mittels des Endodontiehandstücks Tri Auto ZX aufbereitet wurden. Die prä- und postoperative Vermessung der Kanalflächen wurde mittels einer Flächenvermessungssoftware durchgeführt und anschließend die Werte der Kanalflächendifferenzen, wie auch die Aufbereitungszeiten, die Arbeitslängenverluste sowie Frakturhäufigkeiten mit Hilfe des Kruskal-Wallis Multiple-Comparison Z-Value Tests, des Duncan’s Multiple-Comparison Tests und des Regular-Tests statistisch erfasst. Der weitaus signifikant größte Materialabtrag konnte bei FlexMaster® mit 0,19 mm² im Vergleich zu Profile® und RaCe™ ermittelt werden. In der Gruppe FlexMaster® wurden gleichzeitig auch die geringsten Aufbereitungszeiten mit im Mittel 795,00 Sekunden notiert. Der Verlust an Arbeitslänge war allgemein gering, wobei Profile® im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen keine Arbeitslängenverluste vorzuweisen hatte aber auch RaCe™ mit 0,05 mm einen signifikant kleineren Mittelwert als FlexMaster® zeigte. Insgesamt frakturierten 10 Aufbereitungsinstrumente, davon sechs bei RaCe™, drei bei Profile® und nur ein Instrument beim FlexMaster®-System. Abschließend lässt sich aus den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen ableiten, dass die Aufbereitung stark gekrümmter Wurzelkanäle mit FlexMaster®-Instrumenten in Verbindung mit dem Tri Auto ZX sicher, schnell und effektiv durchgeführt werden kann. Inwieweit ihr massiver Instrumentenkerndurchmesser durch eine denkbar geringere Flexibilität hierbei Einfluss auf den in der Untersuchung festgestellten möglichen geringen „Zipping-Effekt“ hat, sollte in weiteren Studien untersucht werden. Auch mit RaCe™-Instrumenten konnte eine schnelle und effiziente Kanalaufbereitung erfolgen, jedoch ist von dem Einsatz dieser Instrumente in Verbindung mit dem in dieser Studie verwendeten Tri Auto ZX hinsichtlich der im Vergleich hohen Frakturrate abzuraten.
Charakterisierung prolylhydroxylase-vermittelter Effekte in der Physiologie von Glioblastomen
(2006)
Der Transkriptionsfaktor HIF übernimmt eine Schlüsselrolle in der Adaption an Hypoxie. In der Tumorgenese werden dem HIF-System in Abhängigkeit von HIF-Proteinmengen sowohl pro- als auch anti-tumorigene Effekte zugeschrieben. Die Regulation von HIF-Proteinmengen erfolgt maßgeblich über vier Mitglieder der Enzymfamilie der 2-Oxoglutarat-abhängigen Dioxygenasen, PHD1-4. Aufgabe dieser Arbeit war die Charakterisierung prolylhydroxylase-vermittelter Effekte in der Physiologie von Glioblastomen. Es konnte gezeigt werden, dass sich die vier PHD-Orthologe in ihrer zellulären Lokalisation in Glioblastomzellen unterscheiden. Während PHD1 nukleär sowie perinukleär und PHD2 eher homogen verteilt in Zytoplasma und Nukleus zu finden waren, zeigten PHD3 und PHD4 eine exklusiv perinukleäre Lokalisation. Kolokalisations-Studien der PHDs mit subzellulären Strukturen ergab vor allem ein hohes Maß an Kolokalisation der Orthologe PHD1, PHD3 und PHD4 mit den Mitochondrien. Weiterhin variierten die mRNA-Expressionshöhen der PHDs in verschiedenen Glioblastomzelllinien, wobei PHD1 und PHD2 die höchste Expression aufwiesen und PHD4 die niedrigste. Zudem induzierte Hypoxie die mRNA-Expression von PHD2 und PHD3, wobei die PHD3-Induktion bis zu zwei Log-Stufen umfasste. Auch auf Proteinebene bestätigte sich die Hypoxie-Induzierbarkeit von PHD2 und PHD3, während Proteinmengen der anderen beiden Orthologe davon nicht beeinflusst wurden. Überexpressions- sowie Knockdown-Studien identifizierten PHD2 als ein HIF-1alpha-Zielgen, während PHD3 durch HIF-1alpha und HIF-2alpha reguliert wurde. Trotz ihrer O2-Abhängigkeit behielten die PHDs, insbesondere PHD2 und PHD3, auch unter niedrigen pO2 ihre enzymatische Aktivität und reduzierten effektiv HIF-Proteinmengen sowie -Zielgenexpression. Des weiteren übernehmen die PHDs eine anti-apoptotische Rolle, da PHD-Inhibierung zu erhöhter, PHD-Überexpression dagegen zu reduzierter Apoptose-Induktion führte. Offenbar agieren die PHD-Orthologe in Glioblastomzellen als negatives Feedback-System, das über effektive und gleichzeitig variable Regulation von HIF-Leveln, bzw. -Aktivität das Gleichgewicht zwischen Zell-Überleben und Zelltod entscheidend beeinflusst.
Ein ausführliches Beratungsgespräch nach der Geburt eines Kindes mit Lippen- oder Gaumen-Spalte sollte in der ersten Lebenswoche erfolgen und ist neben einer möglicherweise bereits pränatal erfolgten Beratung entscheidend für das Verhältnis zwischen Behandlungsteam und den Eltern der betroffenen Kinder. Fragen zur Ernährung und zur Operation sind für die Eltern erstrangig. Dabei sind sowohl der Inhalt als auch die Gesprächsführung wichtig. Die Stillberaterin hat in unserem Team als nicht ärztliche Bezugsperson eine wichtige fachliche und vertrauensbildende Aufgabe. Administrative Fragen sollten ebenso angesprochen werden, um die Eltern auch hier zu entlasten. Handlungsbedarf besteht offensichtlich bei der unmittelbar postnatalen Betreuung und Aufklärung der Familien, insbesondere, wenn die Geburt in einem peripheren Krankenhaus erfolgt. Es sollte insbesondere in peripheren Geburtskliniken eine präzisere Information und Aufklärung zur Spaltbildung ermöglicht werden. Daneben wurde vielfach der Wunsch nach psychologischer Unterstützung und Begleitung der Eltern in dieser sensiblen postnatalen Zeit geäussert. Von den aufklärenden Personen wird mehr Einfühlungsvermögen und Selbstsicherheit auch die eigenen Gefühle zu zeigen erwartet. Es muss den Eltern im Gespräch mehr Möglichkeit zum Reden und zum Gefühle zeigen gegeben werden und der Austausch mit anderen Eltern, die Kinder mit Spalten haben, soll angesprochen werden. Allgemein müssen grössere Bemühungen unternommen werden, die Eltern zufrieden zu stellen.
Hintergrund: Die erste Phase dieser randomisierten multizentrischen Studie - in der insgesamt 110 Patienten entweder mittels alleiniger PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) (n=55) oder zusätzlicher Stentimplanatation (n=55) nach erfolgreicher Rekanalisation eines chronischen Koronarverschlusses behandelt wurden - konnte für einen mittelfristigen Zeitraum von maximal 2 Jahren zeigen, dass durch eine zusätzliche Stentimplantation nach der Rekanalisation die Zahl an Rezidivstenosen und -okklusionen signifikant reduziert werden kann. Unklar war bisher jedoch, ob dieser positive Effekt auch über eine Langzeitdauer von über 5 Jahren erhalten bleibt. Studienziel und Methodik: Ziel dieser Studie war festzustellen, ob dieser mittelfristig erzielte positive Effekt der Stentimplantation auch über eine solche Langzeitdauer erhalten bleibt. Hierzu wurden in drei verschiedenen Schritten aktuelle Langzeitinformationen der eingeschlossenen Patienten erhoben. Zunächst erfolgte die Auswertung der Krankenakten aller eingeschlossenen Patienten in den jeweiligen Behandlungszentren vom Zeitpunkt des Studieneinschlusses bis zum letzten Eintrag anhand eines standardisierten Formblatts. Im nächsten Schritt wurden alle Patienten schriftlich und/oder telefonisch mittels standardisiertem Fragebogen kontaktiert. War ein direkter Patientenkontakt nicht möglich, wurden der Hausarzt und/oder die Krankenkasse befragt. Abschließend wurde im Fall von Komplikationen zur Objektivierung der Daten die jeweilige Krankenakte des behandelnden Arztes und/oder Krankenhauses angefordert. Als primäre Endpunkte der Studie wurden kardial bedingter Tod, Myokardinfarkt im Versorgungsgebiet, Re-PTCA oder Bypass-OP bei Restenose >50% oder Reokklusion und konservativ behandelte Restenose >50% bzw. Reokklusion definiert. Ergebnisse: Die beiden Studiengruppen unterschieden sich nicht in ihren klinischen und angiographischen Basisdaten. Von insgesamt 107 der 110 Patienten konnten aktuelle Langzeit-Informationen gewonnen werden. Der durchschnittliche Follow-Up Zeitraum betrug 61,99 ± 5,49 Monate (Gruppe „PTCA“ 61,7 ± 5,62 Monate; Gruppe „Stent“ 62,26 ± 5,34 Monate). Insgesamt erreichten 59 Patienten (54,1%) im Langzeitverlauf einen primären Endpunkt, davon 35 (64,8%) aus der Gruppe „PTCA“ und 24 (43,6%) aus der Gruppe „Stent“ (p<0,05). Dieser signifikante Unterschied resultierte aus einer deutlich höheren Zahl an Restenosen >50% und Reokklusionen in der nur mittels Ballondilatation behandelten Patientengruppe (59,3% vs. 38,2%; p<0,05) und der damit verbundenen häufigeren Notwendigkeit einer erneuten PTCA (Gruppe „PTCA“ 57,4% vs. Gruppe „Stent“ 34,5%; p<0,05). Bezüglich der weiteren definierten Endpunkte zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Im zeitlichen Verlauf stellten die ersten 12 Monate nach Rekanalisation die kritischste Phase dar. Hier entstand bereits der signifikante Vorteil der Stentimplantation, der im weiteren Verlauf konstant bleibt. Die Stentimplantation verhinderte also Rezidivstenosen und führte nicht nur zu einer Verzögerung der Restenose. Schlussfolgerung: Der signifikante Vorteil einer zusätzlichen Stentimplantation nach Rekanalisation chronischer Koronarverschlüsse hinsichtlich Restenose- und Reokklusionsrate bleibt im Vergleich zur alleinigen Ballondilatation auch im Langzeitverlauf von über 5 Jahren bestehen.
One of the most important tasks in chemistry and especially in structural biology has always been the elucidation of three-dimensional molecular structures - either of small molecules or large biopolymers. Among the (bio)physical methods to acquire structural data at atomic resolution electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy is the most valuable technique for obtaining structural information about many different kinds of paramagnetic species. In biological systems, either paramagnetic metal ions/clusters, transient paramagnetic intermediates in electron transfer processes or artificially attached stable spin labels can be found. The usual approach to interpret EPR spectra is to perform simulations based on the so-called spin Hamiltonian (SH). This means that the well-defined numerical parameters (tensors) in the SH representing different types of interaction are obtained by fitting the experimental data. The SH parameters include electronic g-values, hyperfine coupling (HFC) and quadrupole coupling (&C) constants, zero-field splittings and constants to describe exchange and dipolar interactions between electron spin systems. However, since the SH only contains spin degrees of freedom, a direct translation of the SH EPR parameters into structural information is not straightforward. Therefore, methods to predict such SH interaction parameters starting from molecular structures are required. In this thesis it was investigated whether quantum chemical calculations of EPR parameters based on density functional theory (DFT) methods may be employed to overcome these problems thus enabling a correlation of experimental EPR data with molecular structure. It was the central goal of this work to point out the potential of a fruitful interplay between quantum chemistry and experiment and to study how both can benefit from each other. For this purpose DFT methods were applied to a variety of organic radical or transition metal systems to calculate different EPR parameters. Using the 'broken symmetry' formalism it was possible to compute the exchange coupling constant for a nitroxide biradical and furthermore decompose the exchange mechanism in different through-bond and through-space interactions. Spin density distributions, 14N and 1H HFC constants as well as dipole moments and polarizabilities were computed for a number of aromatic nitroxides to examine their properties and select promising candidates which may serve as DNA-intercalating spin labels. Systematic investigations of the influence of hydrogen bond geometry on the 14N QC parameters for imidazole-water and methylimidazole-benzosemiquinone complexes lead to the conclusion that especially the imidazole amino nitrogen &C parameters are very sensitive probes of the bond geometry, in particular of the hydrogen bond length. The results of this study may be applied to biological systems, e.g. to gain structural information about quinone binding sites. Moreover, quantum chemical methods were applied to elucidate the structure of a nitrogen-centered radical intermediate in the inhibition process of ribonucleotide reductase (RNR). It was possible to find a molecular structure in accordance with all experimentally available data, thus revealing the longsought structure of the No radical and providing evidence for the trapping of a 3'-ketonucleotide in the reduction process catalyzed by RNR. To test the capability of modern DFT methods to predict g- and molybdenum HFC tensors for MoV complexes, validation studies were carried out. Comparison of computed EPR parameters of a number of MoV compounds with corresponding experimental values showed that g- and HFC tensors could be predicted in good accuracy, although some systematic errors of the computational methods have to be considered for such heavy 4d1 transition meta1 systems. Furthermore, DFT calculations on a Mn2+ binding site model of the hammerhead ribozyme allowed to conclude that the structure of the binding site as studied by EPR spectroscopy in frozen solution is very likely to be identical to the site found occupied by Mn2+ in crystals. Finally, computational methods were employed to aid in the structural characterization of the Mn2+ binding site in Ras (rat sarcoma protein) by providing accurate starting parameters for spectral simulations and furthermore helping to interpret the experimental data. In conclusion, it was demonstrated in this thesis that the combination of sophisticated experimental and quantum chemical methods represents a powerful approach in the field of EPR spectroscopy and that it may be essential to employ EPR parameter computations to extract the full information content from EPR spectra. Therefore, great potential lies in future applications of DFT methods to the large number of systems where detailed and reliable experimental data is available but where an unequivocal correlation of these data with structural information is still lacking.
HELEX Septal Occluder for transcatheter closure of patent foramen ovale : multicenter experience
(2006)
Aims Patients with cryptogenic embolic events and a patent foramen ovale (PFO) are at risk of paradoxical embolism causing recurrent cerebral events; however, transcatheter PFO closure remains controversial. The aim of this multicenter trial was to demonstrate the feasibility and safety of transcatheter closure of PFO with the HELEX Septal Occluder. Methods and results The study enrolled 128 patients (66 female; mean age, 50 years). Mean (± SD) PFO size was 10±3.7 mm; 38 patients also had an atrial septal aneurysm. Device implantation was successful in 127 patients. Device-related events during implantation or follow-up were device embolisation, wire-frame fracture, and retrieval cord breaks (two cases each; no sequelae). Other adverse events included atrial arrhythmia (two patients), migraine, convulsion, and transient ischaemic attack (one case each). There were no recurrent strokes, deaths, perforations, or accumulations of thrombi on the device. Within a mean follow-up period of 21±11 months, complete PFO closure using one device was achieved in 114 patients (90%). Five patients with a moderate to large residual shunt received a second device. Conclusion The HELEX Occluder can be used for PFO closure. Device- and procedure-related complications are rare. The closure procedure appears to reduce recurrence rates of stroke and transient ischaemic attack.
Die Zielsetzung der Arbeit bestand darin, den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Positionierung der Hüftpfanne in der Endoprothetik zu untersuchen und darzustellen. Anhand der ermittelten Daten wurde geprüft, inwieweit sich Dislokationen, die sich innerhalb oder außerhalb einer festgelegten Sicherheitszone der Pfannenpositionierung befanden, hinsichtlich ihrer Häufigkeit voneinander unterschieden. Weiterhin wurde geprüft, ob die Positionierung der Prothese abhängig ist vom Body Mass Index (BMI) des Patienten, der präoperativen Überdachung des Pfannendaches, dem Operateur und der Verwendung minimal invasiver Technik. Zu diesem Zweck wurden 500 aufeinander folgende Hüfttotalendoprotheseoperationen untersucht, von denen 400 mit dem üblichen vorderen Operationszugang und 100 mit dem minimal invasiven Zugang durchgeführt wurden. In der Gruppe der Hüftpfannenposition außerhalb der festgelegten Sicherheitszone von Inklination und Anteversion wurde keine vermehrte Anzahl an Dislokationen festgestellt. Die Pfannenpositionierung zeigte sich abhängig von der präoperativen Überdachung des Pfannendaches, dem Operateur und der minimal invasiven Technik. Eine Einflussnahme des BMI wurde nicht nachgewiesen. Die Variabilität der Hüftpfannenplatzierung war größer als erwartet und dabei nicht einem bestimmten Operateur zuzuordnen, sondern dem gesamten Kollektiv erfahrener Operateure. Diese Ergebnisse lassen es wünschenswert erscheinen, durch eine Verbesserung der chirurgischen Technik und der Operationsbedingungen konstantere Ergebnisse in der Platzierung der Hüftpfannen zu erzielen.
Ziel der Untersuchungen ist die Klärung der Frage, ob die Inhalation von LPS eine lokale und systemische Inflammation induziert und wenn dies der Fall ist, wie diese Inflammation nachgewiesen werden kann. Insbesondere soll dabei – im Hinblick auf die Ausführungen in der Einleitung – die Frage beantwortet werden, ob eine LPS-Inhalation zu einer signifikant erhöhten NO-Konzentration in der Ausatemluft führt und deren Messung im klinischen Bereich als einfache, aber sichere Methode zum Nachweis einer Inflammation verwendet werden kann. Zur Klärung dieser Fragestellungen wurden insgesamt 30 gesunde junge Erwachsene in die Studie eingeschlossen (10 Männer, 20 Frauen, mittleres Alter 27,7 ± 4,20 Jahren) und wurden mittels LPS provoziert, um einen lokalen Entzündungsreiz zu setzen. Die Dosen des inhalierten LPS wurden alle 30 Minuten gesteigert (2,5 Mikrogramm, 10,5 Mikrogramm, 42 Mikrogramm and 45 Mikrogramm LPS) bis zu einer kumulativen Höchstdosis von 100 Mikrogramm. Im Verlauf der Untersuchung während und nach der LPS-Provokation reagierten 1/3 (10 von 30) aller Probanden mit subjektiven Beschwerden. Drei Probanden klagten über Husten und Brustschmerzen, drei über bronchiale Obstruktion und die restlichen vier über ein Schwächegefühl und Schüttelfrost. Es fanden sich zudem signifikant (p<0,05) erhöhte Temperaturwerte (Median 8h = 36,78 °C vs. Median 0h = 36,17 °C). Als weiteres Zeichen der Entzündung zeigten sich im Labor signifikant erhöhte Leukozyten (Median 24h = 6,22/nl (Range 3,97 – 10,60) vs. Median 0h = 4,93/nl (Range 2,91 – 7,72)), neutrophile Granulozyten (Median 24h = 3,75/nl (Range 1,9 – 7,3) vs. Median 0h = 2,6/nl (Range 1,2 – 5,1)) und CRP Werte (Median 24h = 0,8 mg/dl (Range 0,1 – 3,2) vs. Median 0h = 0,1mg/dl (Range 0,1 – 0,5)). Signifikant ist der Anstieg der LBP Konzentration (Median 24h = 13,05 Mikrogramm/ml (Range 4,6 – 30,4) vs. Median 0h = 5,95 Mikrogramm/ml (Range 2,6 – 12,6)). Obwohl es einen Anstieg der Konzentration der eosinophile Granulozyten gab (Median 24 h = 0,15/nl (Range 0,04 – 0,77) vs. Median 0 h = 0,13/nl (Range 0,05 – 0,43), konnte die Signifikanz in diesem Fall nicht nachgewiesen werden. Die NO-Messungen ergaben als Basis einen NO (Median 24 h = 12,2 ppb (Range 5,7 – 29,5) vs. Median 0 h = 11,00 ppb (Range 5,8 - 26,4 ppb). Somit konnte nach Inhalation mit LPS kein signifikanter Anstieg der Konzentration des exhalierten NO festgestellt werden. Zwar bestätigte sich die Annahme, dass aus einem lokalen Entzündungsreiz eine systemische Inflammation resultiert, die durch die verschiedenen Entzündungsparameter eindeutig nachgewiesen werden konnte. Auch der Nachweis des kausalen Zusammenhangs zwischen dieser systemischen Inflammation und der LPS-Provokation konnte geführt werden. Im Gegensatz dazu konnte im Rahmen dieser Studie nicht gezeigt werden, dass die Inflammation auf einfache Weise zu einer Erhöhung der NO-Konzentration führt.
Die demographische Entwicklung beeinflusst sowohl die Anzahl als auch den Typ von Patienten in Zahnarztpraxen: in naher Zukunft wird vor allem der Anteil von alten und sehr alten Patienten zunehmen, die aktiv um eine Verbesserung des aufgrund ihrer atrophierten Alveolarkämme insuffizienten Prothesenhalts nachfragen und hierzu neben ihrer Restbezahnung vor allem die Nutzung von Implantaten wünschen. Ziel Das Ziel dieser prospektiven klinischen Studie ist die Evaluation des Langzeitverhaltens von implantatgestützten Deckprothesen, die mit einem innovativen Konuskronensystems namens SynCone® (Dentsply, Friadent, Germany) verankert sind. Das Alleinstellungsmerkmal dieses Haltelements ist eine präfabrizierte Patrize und Matrize. Material und Methode An dieser Studie nahmen 23 Patienten (15 m, 83 w, ~ Alter: 61,6 Jahre +- 12.9 SD) teil. Nach 3 drop-outs konnten 21 Deckprothesen (9 Unterkiefer, 12 Oberkiefer, gestützt auf insgesamt 91 Ankylos®-lmplantaten und 6 Zähnen) während einer 36-monatigen Funktionsperiode regelmäßig evaluiert werden. Die im Unterkiefer inserierten Implantate wurden nach einer dreimonatigen, die im Oberkiefer nach einer fünfmonatigen Einheilungszeit belastet. Die gemeinsame Einschubrichtung der konischen Patrizen ist einfach durch ein uneingeschränktes Drehen eines abgewinkelten Abutments (SynCone®-Abutmen) zu erzielen, das zum Implantat eine Index freie Verbindung aufweist. Die erforderliche, sichere Rotationsblockierung eines in Einschubrichtung ausgerichteten SynCone®-Abutments wird durch eine hohe Haftreibung erzielt, die beim Festschrauben des Abutments zwischen den Fügeflächen der internen Implantat-Abutment Konusverbindung entsteht. Die präfabrizierten Matrizen (SynCone®-Kappen) werden gleichzeitig und intraoral mit einem selbst härtenden Kunststoff in das Prothesengerüst aus CoCrMo eingeklebt. Folgende klinische Parameter wurden während der Nachuntersuchungen erhoben: Haftung, Passung und erforderlicher Nachsorgeaufwand der Deckprothesen; Osseointegration der Implantate (Periotest®) und der Zustand des periimplantären Weichgewebes (Periotron®). Zudem wurde von den Studienteilnehmern bei jedem Untersuchungstermin ein Fragebogen ausgefüllt. Die statistische Auswertung erfolgte mit der Software STATISTICA (StatSoft, Inc., Tulsa, USA). Ergebnisse Ein Implantat im Unterkiefer ging nach 25 Monaten verloren (Überlebensrate: 98,91 %). Die Periotest®Werte verbesserten sich statistisch signifikant (Tukey test, pc 0.05) zwischen dem Einsetzdatum der neuen Prothese und aller darauf folgenden Nachkontrollen. Das Weichgewebe verbesserte seinen Zustand anhand der Periotron® Werte signifikant zwischen dem Einsetzdatum und nach 36 Monaten (Tukey Test, p<0.05). Druckstellen traten während der 36-monatigen Beobachtungszeit ausschließlich initial bei drei (3) Patienten auf, eine Unterfüttung war bei keinem Patienten erforderlich. Bei zwei (2) Patienten wurde eine zu hohe Haftkraft der Oberkieferprothese auf 6 lmplantaten festgestellt, bei zwei (2) Patienten war die Haftkraft der Unterkieferprothese auf 2 lmplantaten zu gering. Nach 3 Jahren traten weder technische Misserfolge bei den lmplantaten noch Folgebehandlungen der Pfeilerzähne auf. Die Auswertung der Fragebögen zeigte einen signifikanten Unterschied (Wilcoxon-Test) zwischen der alten und neuen Prothese bezüglich der allgemeinen Zufriedenheit, der Passgenauigkeit, der Haftkraft, des Trage- und des Kaukomforts. Die Hygienefähigkeit wurde nicht unterschiedlich bewertet. Die Herstellungszeit einer auf 4 SynCone® Abutments verankerten Prothese konnte in 12 befragten zahntechnischen Labors im Vergleich zu Prothesen mit individuell gefertigten, gegossenen Konuskronen auf durchschnittlich 52.82% reduziert werden. Diskussion Die Ergebnisse dieser prospektiven klinischen Studie zeigen, dass auf präfabrizierte Konuskronen des SynCone® Systems verankerte Deckprothesen eine vergleichbare Performance als festsitzender Zahnersatz aufweisen: es treten zwei Wochen nach Eingliederung keine Druckstellen mehr auf, die Prothesen sind frei von Mikrobewegungen, bestätigt durch die Patienten als „fester Zahnersatz". Zudem wirkt die posteriore Extension der Prothese über den Freiendsattel als weitspanniger Freiendpontik einer festsitzenden Konstruktion. Das Ausbleiben von technischen Implantatversagen augrund einer Überbelastung beweist zudem eine mikrobewegungsfreie Verankerung der Prothese. Diese Art der steifen, rein implantatgestützten Verankerung kann durch die Verwendung von Konusverbindungen (Doppelkronen-Prinzip) erzielt werden, deren Matrizen mit einem exakt passenden Metallgerüst verbunden sind. Die klinische Realisation eines passiv und stabil sitzenden Prothesengerüsts wird sowohl durch die präfabrizierten Komponenten als auch durch die angewandte intraorale Verklebungstechnik leicht reproduzierbar und damit vorhersagbar. Zusätzlich kann etwa die Hälfte der Arbeitszeit eines Zahntechnikers eingespart und dadurch eine erhebliche Reduktion der Therapiekosten erzielt werden. Jedoch ist eine symmetrische Topographie der lmplantate und gegebenenfalls der integrierten Pfeilerzähne erforderlich. Zwei interforaminal platzierte lmplantate sind nur bei einer Totalprothese im Oberkiefer indiziert, um eine Überbelastung der lmplantate zu vermeiden. Die Ergebnisse dieser prospektiven klinischen Studie zeigen außerdem, dass die bereits bekannten Vorteile von individuell gefertigten Konuskronen wie die Integration der Restbezahnung, die einfache Hygiene und Handhabung, der exzellente Trage- und Kaukomfort und die einfache Modifikation der Prothese im Falle eines Pfeilerverlustes, ohne Einschränkungen auf die klinischen Resultate von SynCone-verankerten Deckprothesen übertragen werden. Schlussfolgerung Das SynCone® System ermöglicht eine effiziente Herstellung von implantatverankerten Prothesen mit leichtem Hygiene-Zugang der lmplantate und mit einer optimalen Passgenauigkeit. Deshalb erzielt diese Art von herausnehmbarem Zahnersatz einen hohen, reproduzierbaren Grad an Qualität und bietet den beteiligten Gewebestrukturen und dem Patienten die Vorteile einer festsitzenden Brücke. Jedoch sind geringfügige Veränderungen an dem präfabrizierten Halteelement erforderlich um eine zufrieden stellende Retention auch bei nur zwei Implantaten zu erzielen.
Die Kombination eines niedrig dosierten Lokalanästhetikums mit dem Opioid Sufentanil zur Patientinnen kontrollierten Epiduralanalgesie (PCEA) gewährleistet eine exzellente geburtshilfliche Schmerztherapie. Bislang konnte die minimale Sufentanilkonzentration in Kombination mit Ropivacain, die eine effektive Analgesie zur schmerzarmen Geburt in Form einer PCEA gewährleistet, nicht bestimmt werden. Verglichen wurden drei verschiedene Sufentanildosierungen im Bezug auf ihre analgetische Wirksamkeit zur schmerzarmen Geburt. Zusätzlich wurden erstmals die maternalen und neonatalen Plasmakonzentrationen für Sufentanil kombiniert verabreicht mit Ropivacain nach PCEA zur schmerzarmen Geburt bestimmt. Nach institutioneller Ethikkommissionsgenehmigung und schriftlicher Aufklärung sowie Einverständniserklärung wurden 74 Patientinnen, (ASA I und II, Einlingsschwangerschaft, Hinterhauptslage, 30 ± 6 Jahre, 77 ± 12 kg, 167 ± 7 cm, 39 ± 2 SSW) in diese prospektive, randomisierte Doppelblindstudie eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten 0,16% Ropivacain in Kombination mit 0,25 (n = 29), 0,5 (n = 23) oder 0,75 Mikrogramm/mL (n = 22) Sufentanil. 30 Minuten nach Gabe der Volldosis, bestehend aus 16 mg Ropivacain plus 10 Mikrogramm Sufentanil, wurde die PCEA-Pumpe (Basalrate 4 mL/h, Bolus 3 mL, Lockout-Zeit: 15 min, maximal Dosis/h: 16mL) mit den drei unterschiedlichen Sufentanildosierungen gestartet. Bis zu sechs Stunden nach Beginn der PCEA wurde die Gesamtmenge an appliziertem Ropivacain und Sufentanil, die Schmerzintensität der Schwangeren (Visuelle Analog Skala, VAS 0-100 mm), der Anteil der Schwangeren mit breakthrough pain (VAS-Score > 40) und die mütterliche Zufriedenheit mit dem Verfahren bestimmt. Nach der Abnabelung des Neugeborenen wurde 5 mL maternales Blut aus der Venenverweilkanüle und 5 mL Blut aus der Nabelschnurarterie des Kindes entnommen. Das Plasma wurde durch Zentrifugation separiert und bis zur Analyse bei –40 °C asserviert. Die Sufentanilplasmaspiegelbestimmung erfolgte mit Hilfe einer Flüssigkeitschromatographie, kombiniert mit Elektrospray-Ionisierung-Tandem-Massenspektrometrie (LC-ESI-MS/MS) und deuteriertem Sufentanil, [2H5]-Sufentanil, als internem Standard. Die untere Nachweisgrenze der neuen Bestimmungsmethode liegt bei 0,25 pg/mL (12,5 fg on column) und ist damit deutlich empfindlicher als bei bisherigen Nachweisverfahren (Schmidt 2006, Martens-Lobenhoffer 2002 und Loftus 1995). Es gab zwischen den drei Gruppen keine Unterschiede in den demographischen Daten, bei der Geburtsdauer und der Gesamtmenge an verabreichten Ropivacain. Im Bezug auf die angeforderten und applizierten Boli pro Stunde gab es zwischen den drei Gruppen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Zu keinem Zeitpunkt gab es einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich der Schmerzintensität der Schwangeren (VAS-Score), der Inzidenz an breakthrough pain und der mütterlichen Zufriedenheit. Dosisabhängig bestand zwischen den drei Gruppen ein statistisch signifikanter Unterschied sowohl im Bezug auf die applizierte Sufentanilmenge (p < 0,001), als auch bei den maternalen und neonatalen Sufentanilplasmakonzentrationen (p < 0,001) zum Zeitpunkt der Geburt. Für die Gruppe mit der niedrigsten Sufentanilkonzentration ließ sich eine niedrigere Sectiorate als erwartet nachweisen (s. Tab. 15). .... Tabelle 15: Angaben in der jeweiligen Einheit, als Median und Inter-Quartil-range. PCEA = Patientinnen kontrollierte epidurale Analgesie, min = Minuten und VAS = Visuelle Analog-Skala. Die drei Sufentanildosierungen (0,25, 0,5 und 0,75 Mikrogramm/mL) bewirken eine vergleichbar gute Analgesie und exzellente Patientinnenzufriedenheit. Auf Grund dieser Untersuchungsergebnisse kann die Kombination von 0,25 Mikrogramm/mL Sufentanil mit Ropivacain 0,16%, als PCEA zur schmerzarmen Geburt verabreicht, empfohlen werden. Auch bei prolongiertem Geburtsverlauf (> 6 h PCEA) kann das Dosislimit in der Produktinformation von 30 Mikrogramm Sufentanil sicher eingehalten werden. Die maternalen und neonatalen Sufentanilplasmakonzentrationen liegen, selbst bei längerem Geburtsverlauf mit überschreiten des oberen Dosislimits, im niedrigen Picogrammbereich und damit niedriger als bei bisher publizierten Daten (Brodner 2000, Loftus 1995 und Cohen 1996). Ob die epidural verabreichte Sufentanildosierung einen Einfluss auf den Entbindungsmodus ausübt, können nur Studien mit variabler Opioidkonzentration und deutlich höherer Fallzahl klären.
Der Rückenschmerz ist eines der am häufigsten geklagten Symptome in der allgemeinmedizinischen und orthopädischen Praxis. Studien zeigen, dass ca. 60% aller Rentenanträge aufgrund von Rückenschmerzen gestellt werden und ca. 20% der Frührenten werden wegen dieser Beschwerden auch gewährt. Damit stellt der Rückenschmerz nicht nur ein medizinisches, sondern auch ein volkswirtschaftliches Problem dar. Somit kommt der Therapie und Vorbeugung von degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen eine besondere Bedeutung zu. Die Anwendung von Wärme spielt in dieser Therapie schon lange eine wichtige Rolle. Das vielfältige Wirkprinzip beruht dabei auf einer Erhöhung der Durchblutung und durch die Hyperämie verursachte Steigerung der Stoffwechselaktivität. Durch diese Effekte kommt es direkt relaxierend und durch Erregung der Thermorezeptoren sekundär zu einer Tonusminderung der Skelettmuskulatur. Zudem wird eine Steigerung der Abwehrleistung diskutiert. Das Neue an der wassergefilterten Infrarot-A-Strahlung ist, dass es sich hierbei um eine trockene Wärmeanwendung mit guter Tiefenwirkung und dabei sehr geringer thermischer Oberflächenbelastung handelt. Dies wird erreicht durch die Verwendung eines geeigneten Wasserfilters, welcher die oberflächenerhitzenden Spektralanteile des Infrarot-B und Infrarot-C herausfiltert und so nur die tiefer in das Gewebe eindringende Infrarot-A-Strahlung genutzt werden kann. Um die therapeutische Wirksamkeit dieses Phänomens in der Behandlung der degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen zu überprüfen wurde die vorliegende Studie konzipiert und durchgeführt. Zudem sollte die Praktikabilität und der therapeutische Nutzen in Vergleich zu den schon routinemäßig eingesetzten adjuvanten Behandlungsmethoden gesetzt werden.
Die radikale Zystektomie in Kombination mit einer pelvinen Lymphadenektomie gehört zur Standardtherapie in der Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms. Der Stellenwert der pelvinen Lymphadenektomie liegt nicht nur als Staging-Maßnahme vor, sondern erfolgt auch unter onkologischen Aspekten zur Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle. Ob der Patient von der zeitaufwendigen und eventuell auch morbiditäsreichen extensiven Lymphknotendissektion profitiert, versuchen einige retrospektive Analysen zu beantworten. Seit den frühen achtziger Jahren, als Skinner berichtete, dass durch die pelvine Lymphadenektomie Patienten mit Lymphknotenmetastasen möglicherweise geheilt werden können, wird der therapeutische Nutzen der Lymphadenektomie im Rahmen der radikalen Zystektomie beim muskelinvasiven Urothelkarzinom der Harnblase kontrovers diskutiert. Es gibt Hinweise in der Literatur, dass Patienten von der pelvinen Lymphadenektomie profitieren, wenn der Lymphknotenbefall minimal ist und der Blasentumor die Organgrenzen noch nicht überschritten hat. Der tatsächliche Nutzen der Lymphknotenentfernung ist jedoch weiterhin umstritten. Bislang ist unklar, ob durch die Lymphadenektomie das Überleben von Patienten mit positiven Lymphknoten verlängert werden kann und ob eine erweiterte Lymphadenektomie die Ergebnisse verbessert. Es existieren bislang jedenfalls keine überzeugenden Daten, die beweisen , dass die systemische Ausbreitung eines malignen Tumorleidens tatsächlich mit einer lokalen Therapiemaßnahme kurativ behandelt werden kann. Der Stellenwert der Lymphadenektomie beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom ist noch lange nicht geklärt. Angefangen von der Durchführung, Ausdehnung, Verteilung bis zur Auswertung und die daraus resultierenden Konsequenzen, sind bis heute noch nicht standartisiert. Diese Faktoren spielen jedoch eine wesentliche Rolle zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse beim lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinom. In der folgenden retrospektiven Analyse haben wir anhand unseres Krankengutes das Überleben lymphknotenpositiver Patienten nach radikaler Zystektomie untersucht und in Subgruppen klassifiziert sowie miteinander verglichen. Die Lymphknotendichte als Prognosefaktoren für das fortgeschrittene Harnblasenkarzinom sollte daraus evaluiert werden.
Von Juni 1990 bis Februar 1991 wurde bei 9 Patienten eine immunszintigraphische Untersuchung mit dem Technetium-99m markierten, intakten, murinen, monoklonalen Anti-CEA-Antikörper BW 431/26 (Behring-Werke, Marburg) im Rahmen einer Phase-I-III-Studie durchgeführt. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die Immunszintigraphie potentiell ein diagnostisch leistungsfähiges Verfahren ist, dem als Prinzip eine bildgebende Darstellung der spezifischen Interaktion radioaktiv markierter, monoklonaler Antikörper mit tumorzellständigen Antigenen zugrunde liegt (Baum 1989). Nach Dokumentation der Anamnese, der Ergebnisse anderer bildgebender Verfahren - und soweit erfolgt - von Operationsbefunden und Histologie, erfolgte eine Auswertung der Kinetik des Tc-99m markierten Antikörpers im Blut sowie eine Ganzkörperuntersuchung, getrennt nach anatomischen Regionen und Organen sowie einzelnen Tumorlokalisationen, wozu die Immunszintigraphie auch mit anderen bildgebenden Verfahren (Sonographie, CT, Endoskopie, Röntgen, Szintigraphie) verglichen wurde. Mögliche Indikationen zur Immunszintigraphie mit dem monoklonalen Antikörper BW 431/26 sind demnach: • Staging des Blasenkarzinoms zum Ausschluß extravesikaler Tumormanifestationen • Primärtumorsuche von unbekannten, CEA-exprimierenden Primärtumoren, die konventionell nicht auffindbar/darstellbar sind • Diagnostik von Lebermetastasen • Diagnostik von Lokalrezidiven bei vesikalen und rektosigmoidalen Karzinomen • Diagnostik von Lymphknotenmetastasen abdominell und thorakal • Diagnostik von extrahepatischen Läsionen bei Patienten mit bekannter Lebermetastasierung. Die kinetischen Eigenschaften des Tc-99m markierten monoklonalen Anti-CEAAntikörpers BW431/26, seine Verteilung und Anreicherung in den verschiedenen Organen und in CEA-exprimierenden Tumoren, die gute Verträglichkeit bei insgesamt geringer Strahlenbelastung, lassen die Immunszintigraphie als geeignet zum patientengerechten Staging von CEA-exprimierenden Tumoren erscheinen. Dieses Verfahren ermöglicht als Ganzkörperuntersuchung auch eine gute Übersicht über das Tumorgeschehen. Um allerdings wiederholte Untersuchungen im Rahmen der Nachsorge durchführen zu können, wird künftig die klinische Erforschung humaner Antimaus-Antikörper-Reaktionen und deren immunologischen Verhaltens nach erneuter Applikation des murinen Antikörpers erforderlich sein.
Zirkumferente freiliegende Wurzeloberflächen (faziale, orale und approximale Rezessionen), die als Folge von Parodontitis anzusehen sind, sind nicht vollständig oder vorhersagbar durch Verfahren der chirurgischen Wurzeldeckung zu behandeln und stellen immer noch ein ungelöstes Problem der klinischen Parodontologie dar. Für die Therapie fazialer Rezessionen existiert eine Vielzahl von Verfahren, für die erfolgreiche und vollständige Wurzeldeckungen belegt sind: z.B. koronal- und lateralverschobener Lappen, freie Gingivatransplantation, freies Bindegewebstransplantat (BGT), gesteuerte Geweberegeneration (GTR) mit nicht resorbierbaren und resorbierbaren Membranen. Desweiteren existiert eine große Anzahl an unterschiedlichen Variationen der einzelnen Techniken. Das BGT gilt als klinisch erfolgreichstes Verfahren zur Deckung freiliegender Wurzeloberflächen. Das BGT nach der Envelope-Technik, zeichnet sich durch eine adäquate frühe Heilung, eine gut vorhersagbare Wurzeldeckung und das Vermeiden von Inzisions- und Naht-Narben aus. Ziel dieser retrospektiven Studie war es die klinischen Langzeitergebnisse der Envelope-Technik bei BGT sowie Patienten-bezogene ästhetische Parameter zu untersuchen. Insgesamt wurden 39 Zähne, bei 20 Patienten (10 Frauen), in einem Alter von 22 bis 57 Jahren (37,8 ± 11,5), mit einem BGT therapiert. Dieses wurde aus dem Gaumen entnommen und nach der Envelope-Technik transplantiert. Die Operationen, sowie die Eingangsuntersuchungen wurden von zwei Behandlern durchgeführt, während die Nachuntersuchungen von einer dritten unabhängigen Person vorgenommen wurden. Präoperativ und zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung wurden folgende Parameter bestimmt: Sondierungstiefe, Rezessionstiefe, Breite der keratinisierten Gingiva und die Miller-Klasse. Faktoren, die einen Einfluss auf die Wurzeldeckung hatten, wurden mittels Multilevel-Regressionsanalysen identifiziert. Alle Patienten wurden , zu den Ergebnissen der BGT-Operation befragt. Die Nachuntersuchungen erfolgten 6 - 22 (11,4 ± 5,4) Jahre postoperativ. Die präoperative Rezessionstiefe lag bei 3,1 ± 1,3 mm (1– 6 mm). Von 39 Rezessionsdefekten lagen 32 im Oberkiefer. Die klinische Reevaluation der Langzeitergebnisse zeigte eine mittlere Wurzeldeckung von 89,7 ± 25,1%. Bei 32 von 39 Defekten (82%) wurde eine vollständige Wurzeldeckung erreicht. Die Rezessionstiefen verringerten sich statistisch signifikant um 2,7 ± 1,2 mm (p < 0,001) und lagen postoperativ bei 0,4±0,9 mm. Die durchschnittliche präoperative Breite der keratinisierten Gingiva lag bei 1,4 ± 1,5 mm (1 - 5 mm). Diese hatte sich statistisch signifikant um 4.7 ± 2.3 mm (p < 0,001) reduziert und lag dann postoperativ bei 6,1 ± 1,8 mm. Höhere präoperative Millerklassen wirkten sich negativ auf die Prognose zur relativen und vollständigen Wurzeldeckung aus (p < 0,005). Die präoperative Rezessionstiefe hat einen negativen Einfluss (p = 0,019), die Lokalisation an Eckzähnen hingegen einen positiven Einfluss (p = 0,064) auf die relative Wurzeldeckung in Prozent. Alle Patienten beurteilten die postoperative ästhetische Situation an dem jeweiligen Zahn als stark verbessert. Es lässt sich weiterhin - unter Limitation der vorliegenden Studie - schlussfolgern, dass die Verwendung von Bindegewebstransplantaten nach der Envelope-Technik zur chirurgischen Wurzeldeckung in einer langfristig stabilen Wurzeldeckung resultiert. Die Lokalisation an Eckzähnen ist mit einer guten Prognose für eine langfristig stabile Wurzeldeckung assoziert, wohingegen höhere Miller-Klassen und höhere präoperative Rezessionstiefen mit einer schlechteren Prognose verbunden sind. Insgesamt sind die Patienten mit der Operationstechnik und ihrem Ergebnis sehr zufrieden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es ein in vitro Modell mit verschiedenen Zellkulturen zunächst zu erschaffen, anhand dessen man pathologische Erkenntnisse für die anschließende Untersuchung von Blutkomponenten von herzchirurgischen Patienten, die mit Hilfe der Herz-Lungen-Maschine [HLM] operiert wurden, gewinnen wollte. Die dabei anschließend untersuchten Blutkomponenten der Patienten waren neutrophile Granulozyten [PMN], die für endotheliale Dysfunktionen und damit Störungen der interzellulären Kontakte an der Blut-Hirn-Schranke [BHS] verantwortlich gemacht werden. Für die Untersuchungen wurden ausschließlich Western Blots verwendet mit deren Hilfe man die Änderungen der Expression der einzelnen Zell-Zell-Proteine nachgewiesen hat. Als Modelle für die interzellulären Kontakte dienten Zellkulturmodelle, an denen die jeweils dominierenden Kontakttypen untersucht wurden.
Am Modell der „Adherens Junction“ [AJ] mit humanen umbilikalvenösen Zellen [HUVEC] stellte sich heraus, dass eine Stimulation dieser Zellen mit TNF-α und eine anschließende Kokultivierung mit agonistischen CD29 AK stimulierten polymorphkernigen Granulozyten [PMN] zu einer Veränderung, im Sinne einer reduzierten Expression, von AJ und „Tight Junction“ [TJ] Molekülen führte. Dabei ist bekannt, dass β1 –Integrin [CD29] abhängige Mechanismen bei von herzchirurgischen Patienten stammenden PMN im Rahmen von Transmigrationsvorgängen eine Rolle spielen und durch einen CD29-inhibierenden Antikörper blockierbar sind.
Eine Kombination von TNF-α und agonistischen CD29 Antikörper zusammen beeinflußt die Barrierefunktion mehr als die Einzelsubstanzen.
Außerdem wurde der Natrium-Protonen-Austauscher Hemmer Cariporid [HOE642] mit seinen aus in vivo bekannten Zell-Zell-Kontakt-stabilisierenden Effekt untersucht. Hierbei wurden CACO-2 Zellen benutzt, die besonders stark TJ exprimieren. Es zeigte sich, dass dieser Stoff im Stande ist, die TJ bei paralleler Anwendung von PMA, einem Endothelschranken Modulierer, zu stabilisieren. In einer unabhängigen Studie sah man ebenfalls, dass die S100-B Werte im Blut durch diese Substanz gesenkt wird. Eine andere Zelllinie wurde allerdings nicht untersucht.
Versuche mit Stimuli zeigten, dass PMA vorstimulierte MVEZ in Kokultur mit unbehandelten PMN von gesunden Probanden fähig sind, AJ Proteine in ihrer Verteilung zu modulieren. Das gleiche Ergebnis konnte auch bei mit niedriger Konzentration (1U /ml) TNF-α stimulierte MVEZ mit unbehandelten PMN von gesunden Probanden für AJ und TJ Proteine gezeigt werden.
Bei Stimulation der MVEZ mit TNF-α und Stimulation der PMN mit PMA kam es zu Änderungen an beiden Zell-Zell-Kontakt Typen, wobei eine zeitkinetische Komponente relevant zu sein scheint.
Bei Doppelstimulation der Endothelzellen und der Leukozyten mit PMA kam es ohne Signifikanz der Dauer zu einer Minderproduktion der AJ Moleküle β-Catenin und VE-Cadherin.
Zudem ist auch interessant festzustellen, dass mikrovaskuläre Endothelzellen, die mit einer Konzentration TNF-α ab 50U /ml aktiviert werden, ohne weiteren Granulozyteneinfluss bereits modulierende Effekte auf die interzellulären Kontakte erfahren.
Versuche mit Patienten PMN, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Operation abgenommen und mit MVEZ vom Schwein kokultiviert wurden, wiesen Hinweise auf eine funktionelle Beeinträchtigung der Zell-Zell-Kontakte auf.
Hintergrund: Die elektrische Stimulation des Hörnerven durch Cochlea Implantate ist eine mittlerweile weit verbreitete und effiziente Therapiemöglichkeit für Patienten mit profunder sensorineuraler Schwerhörigkeit. Nach entsprechender Adaptationszeit ermöglicht das Cochlea Implantat ein ausreichendes Sprachverständnis in Ruhe. In alltäglichen Situationen, die meist durch das Vorhandensein von Hintergrundgeräuschen gekennzeichnet sind, ist das Sprachverstehen jedoch mangelhaft. Hier liegt die Schwäche von Cochlea Implantaten. Da immer mehr Patienten mit signifikantem Restgehör cochlea-implantiert werden, stellte sich die Frage des Nutzen dieses Restgehörs – welches bei herkömmlichen Implantationen zumeist verloren geht. Die hier vorgestellte Methode der kombinierten elektrisch-akustischen Stimulation kombiniert akustisches Resthörvermögen im Tieffrequenzbereich und Cochlea Implantat auf dem ipsilateralen Ohr. Diese Methode setzt somit einen Erhalt des Resthörvermögens auf dem implantierten Ohr voraus. Ziel dieser Disseration: Das primäre Ziel dieser Dissertation war die Evaluation der Sprachdiskriminationsleistungen von Patienten, die mit der elektrischakustischen Stimulation ipsi- als auch kontralateral versorgt wurden. Außerdem sollten die chirurgischen und audiologischen Daten des Restgehörerhaltes ausgewertet werden. Patienten: Insgesamt wurden an der Frankfurter HNO Universitätsklinik 23 Patienten mit signifikantem Restgehör für die elektrisch-akustische Stimulation implantiert und in die Datenanalyse dieser Dissertation inkludiert. Als Indikationsbereich für die elektrisch-akustische Stimulation war ein Hörverlust von <= 65 dB HL in mindestens zwei Frequenzen im Tieffrequenzbereich (< 1.000 Hz), ein Hörverlust von > 65 dB HL bei 1.000 Hz und >= 75 dB HL in den hohen Frequenzen über 1.000 Hz zu sehen. Das Einsilberverständnis vor der Operation sollte bei <= 45% bei Umgangstonlautstärke liegen. Methodik: Um die Chancen für den Hörerhalt zu erhöhen, wurden limitierte Elektrodeninsertionen mit der Insertionstiefe von nur 360 Grad angestrebt. Der Erhalt von Tieftonrestgehör wurde mittels reintonaudiometrischen Messungen kontrolliert. Das Sprachverständnis der Patienten wurde mittels Freiburger Einsilbertest in Ruhe und mittels des HSM Satztestes ohne und mit Hintergrundrauschen zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen. Alle Messungen wurden unter rein akustischen Bedingungen, nur mit Cochlea Implantat und mit der Kombination von elektrischer und akustischer Stimulation (ipsilateral und kontralateral) durchgeführt. Ausgewertet und verglichen wurden die präoperativen Ergebnisse mit den ersten postoperativen Ergebnissen sowie den aktuellsten Messergebnissen. Ergebnisse: Bei 26% der Patienten wurde ein kompletter Erhalt des Restgehörs trotz Implantation erreicht. Partiell konnte bei 65% der Patienten das Restgehör geschont werden. Neun Prozent ertaubten durch die Implantation. Fünf weitere Patienten mit zunächst partiellem Hörerhalt (33,3 %) ertaubten im weiteren zeitlichen Verlauf. Insgesamt zeigte sich in den Sprachverständnistests eine Überlegenheit der simultanen elektrischen und akustischen Stimulation gegenüber der alleinigen elektrischen Stimulation. Dies machte sich vor allem im Störschall bemerkbar. Patienten die durch die Implantation ertaubten oder im zeitlichen Verlauf danach ihr Restgehör verloren, konnten durch das Cochlea Implantat alleine überdurchschnittliche Sprachdiskiminationswerte verzeichnen und diese durch die zusätzliche kontralaterale Hörgeräte-Nutzung nochmals verbessern. Schlussfolgerungen: Insgesamt konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass der chirurgische Erhalt von Tieftonrestgehör durch die hier angewandte Implantationsmethode gut realisiert werden kann. Alle bimodal versorgte Patienten (ipsilateral und kontralateral) zeigten bezüglich des Sprachverstehens einen deutlichen Benefit von der zusätzlichen akustischen Stimulation. Dieser Benefit machte sich besonders in alltäglichen Hörsituationen mit Hintergrundrauschen bemerkbar. Demnach ist der Erhalt von signifikantem Tieftonrestgehör bei sorgfältig selektieren Patienten immer anzustreben, um durch die simultane ipsilaterale akustische und elektrische Stimulation ein bestmögliches Sprachverständnis zu ermöglichen.
Resistenzen gegen Medikamente sind ein grundlegegendes Problem in der Therapie der HIV-Erkrankung. Durch Kombinationstherapien (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) und den vermehrten Einsatz von Genotypisierungen wird versucht der Entwicklung von therapieassoziierten Mutationen entgegenzuwirken. Zwischen Januar 1995 und Oktober 2001 wurde in 1403 Patientenproben der Frankfurer HIV-Ambulanz die Genotypisierung der Reversen Transkriptase untersucht und auf therapierelevante Mutationen hin ausgewertet. Die Auswertung der allgemeinen Mutationsprävalenzen zeigt die höchste Prävalenz der während einer Nukleosidanaloga-Therapie vorgefundenen Mutationen im Gesamtkollektiv auf Position 184 (50%) sowie 215 (49%), 41 (42%), 67 (31%) und 210 (30%). Aufgrund der Häufung dieser Mutationen ist von einer deutlich reduzierten Sensitivität gegen mindestens vier wichtige Kombinationswirkstoffe einer HAART (AZT, d4T, 3TC, ABC) auszugehen. Damit entspricht das Frankfurter Kollektiv internationalen Studien (Chantratita et al., 2002; Tanuri et al., 2002). Die mit 20% häufigste NNRTI-Mutation ist K103N. Aufgrund der mit der Mutation assoziierten Gruppenresistenz gegen alle derzeit verfügbaren NNRTIs ist der Einsatz dieser Medikamentenklasse in einer HAART eingeschränkt. Primäre Resistenzen gegen ddI und ddC werden insgesamt selten detektiert. Bezogen auf die einzelnen Kalenderjahre weist die Auswertung der einzelnen Mutationen über die Jahre 1995 bis 2001 hinweg einen deutlicher Rückgang der Mutationen vor allem zwischen 1998 und 2000 auf. Insbesondere konnten Multiresistenzen, vermittelt über entweder L210W+T215Y/F oder M184V+>3TAMs, und beginnende AZT-/d4T-Resistenz, Leitmutation ist T215Y/F, aber auch NNRTI-Resistenz, hauptsächlich hervorgerufen durch K103N, reduziert werden. Hingegen bleibt L210W als späte AZT-/d4T-Mutation von 1995 bis 2001 auf etwa gleichem Niveau. Anhand der NNRTI-Mutationen kann aufgezeigt werden, welchen Einfluss die Zulassung der Medikamente auf die Ausbildung der Mutationen hat. In den letzten Jahren häufen sich Anfragen nach Sequenzierungen bei Low-Level-Patienten (< 1000 Viruskopien/ml). Anhand der Auswertung der 33 Low-Level-Patientenproben lässt sich nachweisen, dass die Qualität von Genotypisierungen im Low-Level-Bereich (< 1000 bis 250 Viruskopien/ml) im Gegensatz zu Herstellerempfehlungen nicht beeinträchtigt ist. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, mit Resistenzen assoziierte Mutationen frühzeitig entdecken und so ein virologisches Versagen bzw. eine weitere Selektion von Mutationen verhindern zu können. Durch Therapiewechsel können Viruslasten (VL) langfristig unter Nachweisgrenzenniveau gesenkt werden, was die Entwicklung von Mutationen erschwert. Die ausgewerteten Low-Level-Patientenverläufe weisen gehäuft zwei Mechanismen der Aufrechterhaltung der niedrigen VL auf. Zum einen kommt es selbst nach langjähriger HAART zur Entwicklung nur der M184V-Mutation, welche die Entwicklung weiterer TAMs verzögert. Bei anderen Patienten vermitteln genotypisch nachgewiesene Multiresistenzen eine Reduktion der viralen Fitness mit Einschränkung der Replikationsfähigkeit.
Obwohl über die totale Thyreoidektomie als Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms in der internationalen Fachliteratur weitgehend Einigkeit herrscht, wird das Ausmaß der Lymphknotendissektion weiterhin sehr kontrovers diskutiert. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie empfehlen die grundsätzliche zentrale Lymphknotendissektion sowie eine zusätzliche laterale oder mediastinale Lymphadenektomie bei klinischem oder makroskopischem Verdacht auf Lymphknotenmetastasen. Diese Empfehlung gilt weitestgehend unabhängig vom histologischen Tumortyp sowie von der Tumorgröße und -ausdehnung. Speziell für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom bedeutet dies, dass die Empfehlungen für das papilläre und das follikuläre Malignom sich nicht unterscheiden, obwohl ein unterschiedlicher Metastasierungsweg – das papilläre Karzinom metastasiert vorwiegend lymphogen, während beim follikuären Tumor die hämatogene Metastasierung vorherrscht – seit langem nachgewiesen ist. Die Wertigkeit regionärer Lymphknotenmetastasen und der Lymphadenektomie ist beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom im Hinblick auf die Gesamtprognose nicht eindeutig geklärt. In einigen internationalen Studien an großen Patientenkollektiven konnte eine Abhängigkeit der Gesamtprognose von dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und auch von der Durchführung einer grundsätzlichen Lymphadenektomie nachgewiesen werden, in anderen Studien ließ sich wiederum kein Einfluss errechnen. Demgegenüber ist jedoch der Einfluss von Lymphknotenmetastasen und einer Lymphadenektomie auf die Rezidivrate vor allem beim papillären Karzinom in den meisten internationalen Arbeiten bestätigt worden. Hinzu kommt, dass ein großer Teil der Lympknotenmetastasen okkult auftritt, d.h. selbst intraoperativ makroskopisch nicht festzustellen ist. Dies ließ sich auch anhand der eigenen Daten eindrucksvoll bestätigen. Die Wertigkeit einer ausgedehnteren Lymphknotendissektion ist also insbesondere beim papillären Karzinom weitgehend unumstritten, da erstens nur so auch okkulte Lymphknotenmetastasen erfasst werden und zweitens die Rezidivhäufigkeit gesenkt werden kann. Außerdem konnte am eigenen Krankengut beim papillären Karzinom eine signifikant häufigere und ausgedehntere Lymphknotenmetastasierung nachgewiesen werden als beim follikulären Karzinom, so dass ein unterschiedliches Ausmaß der Lymphadenektomie bei den unterschiedlichen differenzierten Schilddrüsenmalignomen zu fordern ist. Während beim follikulären Karzinom Lymphknotenmetastasen seltener und – nach der TNM-Klassifikation der UICC von 1997 – erst ab dem Stadium pT2 auftraten (dies galt auch nach der neuen TNM-Klassifikaton der UICC von 2002) und auf die ipsilateralen Kompartimente beschränkt waren, fanden sich beim papillären Tumor Lymphknotenmetastasen in allen pT-Stadien sowohl ipsi- als auch kontralateral. Daraus ist zu folgern, dass beim follikulären Tumor eine prophylaktische Lymphknotendissektion erst ab dem Stadium pT2 erfolgen muß und auf die ipsilateralen Kompartimente beschränkt werden kann, während beim papillären Karzinom grundsätzlich eine ipsilaterale modifiziert-radikale Neckdissektion sowie eine systematische zentrale kontralaterale Lymphknotendissektion zu fordern ist. Eine Abhängigkeit der Rezidivrate von der Durchführung einer grundsätzlichen zumindest ipsilateralen modifiziert-radikalen Neckdissektion konnte zwar am eigenen Krankengut aufgrund der Einschlusskriterien nicht untersucht werden, allerdings trat im Gegensatz zu anderen Studien an Daten von Patienten ohne Lymphknotendissektion bei einer Nachbeobachtungszeit von im Median 63 Monaten in nur einem Fall (0,8%) ein Lokalrezidiv auf, so dass hier die Rezidivrate betreffend von einem Benefit auszugehen ist. Des Weiteren konnte anhand des eigenen Krankengutes nachgewiesen werden, dass selbst „minimal organüberschreitendes“ Primärtumorwachstum – gemeint ist eine Infiltration des perithyreoidalen Weichgewebes bzw. der geraden Halsmuskulatur – bei gleicher Primärtumorgröße die Häufigkeit einer Lymphknotenmetastasierung beim papillären Karzinom signifikant erhöht. Leider wird durch die aktuelle TNM-Klassifikation der UICC von 2002 dieser Aspekt nicht berücksichtigt, im Stadium pT3 werden nach aktueller Klassifikation Tumoren mit und ohne organüberschreitendes Wachstum zusammengefasst. Ein weiterer Nachteil der neuen TNM-Klassifikaton gegenüber der Klassifikation von 1997 ist die Tatsache, dass nun zwar eine Dissektion von mindestens 6 Lymphknoten zur Einteilung in die Stadien pN0 oder pN1 gefordert wird, bei einer Lymphknotendissektion von weniger Lymphknoten aber eine Einteilung in das Stadium pN0 „erlaubt“ bzw. empfohlen wird. Dies birgt die Gefahr, dass Patienten mit Lymphknotenmetastasen nicht erkannt und falsch pN0 klassifiziert werden, was sicherlich einer ernsthaften wissenschaftlichen Aufarbeitung gerade des Risikos von regionären Tumorrezidiven nicht zuträglich ist. Sicherlich sind zur weiteren Untersuchung der Abhängigkeit der Gesamtprognose und der Rezidivrate von dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und der Durchführung einer stadienabhängigen systematischen kompartimentorientierten Lymphadenektomie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom prospektive multizentrische Studien mit einem deutlich längeren Nachbeobachtungszeitraum von mindestens 20 Jahren erforderlich. Allerdings lässt die vorliegende Untersuchung folgende Schlussfolgerungen zu: 1. Das Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung ist beim follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinom unterschiedlich, Lymphknotenmetastasen kommen beim papillären Karzinom signifikant häufiger und signifikant ausgedehnter vor als beim follikulären Tumor. 2. Eine grundsätzliche stadien- und kompartimentorientierte systematische Lymphadenektomie ist zumindest am spezialisierten Zentrum risikoarm durchführbar und scheint das Risiko von Lokalrezidiven zu senken. 3. „Minimal organüberschreitendes“ Wachstum erhöht das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung signifikant, somit ist eine Zusammenfassung von organüberschreitenden und auf die Schilddrüse begrenzten Tumoren in einem pT-Stadium nicht sinnvoll.