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In the title compound, C27H16F6N2O6, the nitro groups are almost coplanar with the aromatic rings to which they are attached [dihedral angles = 3.5 (5) and 6.2 (3)°]. The dihedral angles between adjacent aromatic rings are 78.07 (8) and 71.11 (8)° for nitrophenyl/phenyl and 69.50 (8)° for phenyl/phenyl. An intermolecular C-H...[pi] interaction seems to be effective in the stabilization of the structure. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.045; wR factor = 0.092; data-to-parameter ratio = 12.5.
In the title compound, C12H14N22+·2Cl-, the 4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridinium cation is essentially planar (r.m.s. deviation for all non-H atoms = 0.004 Å) and is located on a crystallographic inversion centre. The cations and chloride anions lie in planes parallel to (111) and are connected by N-H...Cl and C-H...Cl hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; R factor = 0.036; wR factor = 0.080; data-to-parameter ratio = 14.7.
The title compound, C15H14N2O4, is an important intermediate for the synthesis of thermotropic liquid crystals. The dihedral angle between the two aromatic rings is 84.29 (4)°. An N-H...O hydrogen bond connects the molecules into chains running along the b axis. In addition, the crystal packing is stabilized by weak C-H...O hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.036; wR factor = 0.096; data-to-parameter ratio = 14.3.
The absolute configuration of the title compound, [Fe(C5H5)(C36H29OP2)], is Sp at the ferrocene group and S at the asymmetric C atom. Both P atoms have a trigonal-pyramidal conformation. There is a short intramolecular C-H...P contact with an H...P distance of 2.56 Å. The hydroxy group is involved in an intramolecular O-H...[pi]phenyl interaction. The crystal packing shows five very weak intermolecular C-H...[pi] contacts, with H...Cg distances between 3.26 and 3.39 Å (Cg is the centroid of a phenyl or cyclopentadienyl ring). Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 162 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.038; wR factor = 0.083; data-to-parameter ratio = 22.3.
The absolute configuration of the title molecule, [Fe(C5H5)(C38H34NP2)]·CHCl3, is R,Rp. The molecular structure is similar to the structure of the solvent-free compound [Fukuzawa, Yamamoto & Kikuchi (2007). J. Org. Chem. 72, 1514-1517], but some torsion angles about the P-Cphenyl bonds differ by up to 25°. The P atoms and the N atom have a distorted trigonal-pyramidal geometry. The chloroform solvate group donates a C-H...[pi] bond to the central benzene ring and is also involved in six intermolecular C-H...Cl contacts with H...Cl distances between 2.96 and 3.13 Å. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 163 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; R factor = 0.039; wR factor = 0.088; data-to-parameter ratio = 24.2.
The geometric parameters of the molecule of the title compound, C14H16O2P2, are in the usual ranges. It is a meso compound with the two chiral P atoms having opposite configurations. The P-CH2-CH2-P chain adopts a trans conformation [torsion angle -178.59 (17)°]. The P=O bonds are almost coplanar with the adjacent phenyl ring [torsion angles = 3.8 (3) and 0.3 (3)°]. Whereas one of them is synclinal [torsion angle = -59.0 (2)°] to the central C-C bond, the other is anticlinal [torsion angle = 56.6 (2)°] to the central C-C bond. The dihedral angle between the two phenyl rings is 5.2 (3)°. The molecules are linked by weak C-H...O hydrogen bonds. They crystallize in rows running along the c axis. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.005 Å; R factor = 0.038; wR factor = 0.093; data-to-parameter ratio = 15.2.
The paper will focus on the early texts of Galileo Galilei (1613~1623) and Daniel Bernoulli (1738) as examples of pure combinatorical analysis and perspectively considerations within the mathematical discipline of probability theory. It is argued that Bernoulli's approach needed to be developed further in order to achieve a successful and satisfactory theory of risk. In modern economy the need for a proper definition of a notion of risk is seen and currently discussed within the frame of ISO standards. But as already mentioned this interest is mainly owed to the governmental demands of the Basel II and Solvency standards and therefore an external demand. On the other hand an intrinsic understanding of the meaning of risk, as could be provided by a conclusive theory, could lead to a better success in modelling various risks and help to achieve better prognosis.
Das Ziel der Studie bestand einerseits in der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen der sich im Vorschulalter entwickelnden Theory of Mind und dem sich ebenfalls zu diesem Zeitpunkt ausbildenden episodischen Gedächtnis unter der Berücksichtigung verschiedener potentieller Einflussfaktoren, wie beispielsweise den sprachlichen und exekutiven Fähigkeiten der Kinder. Auf der anderen Seite sollten zudem die Veränderungen innerhalb der einzelnen Konstrukte im zeitlichen Verlauf zwischen dem vierten und fünften Lebensjahr abgebildet werden. Dazu wurden 40 Kindern an zwei im Abstand von einem Jahr stattfindenden Erhebungszeitpunkten verschiedenste Aufgaben zur Erfassung ihrer jeweiligen Fähigkeiten in den unterschiedlichen kognitiven Bereichen vorgelegt. Das Durchschnittsalter der Kinder zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug M = 38.73 Monate (SD = 2.84) und beim zweiten Messzeitpunkt M = 51.03 Monate (SD = 2.89). Anhand der erhobenen Daten konnte gezeigt werden, dass neben dem Zeitverständnis vor allem die Fähigkeit der dreijährigen Kinder zur Perspektivübernahme einen signifikanten Beitrag zur Erklärung ihrer späteren Kompetenzen auf dem Gebiet des episodischen Gedächtnisses leistet. Weiterhin konnten mittels der zwei Messzeitpunkte sowohl die quantitativen als auch qualitativen Veränderungen innerhalb der unterschiedlichen Theory of Mind-Kompetenzen bzw. innerhalb des sich wandelnden Repräsentationsverständnisses abgebildet werden. Zudem konnte ebenfalls die bedeutende Rolle der Sprache als optimales Medium zum verbalen Austausch über die verschiedenen Perspektiven von sich und anderen sowie über vergangene, gegenwärtige oder zukünftige Erlebnisse konstatiert werden. Im Gegensatz zu den Befunden anderer Studien scheint hingegen den vorliegenden Befunden nach dem Einfluss der exekutiven Fähigkeiten auf die Theory of Mind-Kompetenzen der Kinder keine so grundlegende Bedeutung zuzukommen.
Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung während der Einlungenventilation in der Thoraxchirurgie
(2008)
Einleitung: Die Einlungenventilation ist für thoraxchirurgische Eingriffe unerläßlich, um optimale Operationsergebnisse zu erzielen. Die hierbei vorgenommene funktionelle Trennung der Lungenflügel ermöglicht die Ruhigstellung des OP-Situs und eine kontrollierte Volumenreduktion. Aufgrund der unterbrochenen Beatmung einer Lunge gelangt desoxygeniertes, gemischt-venöses Blut in den Systemkreislauf und senkt dort den O2-Gehalt (Rechts-Links-Shunt). Das Ausmaß der durch eine Einlungenventilation entstehenden Hypoxämie ist sehr variabel, bislang nicht voraussagbar und unterliegt einer Reihe von Faktoren, welche die Größe der Durchblutung der nicht beatmeten Lunge beeinflussen. Methoden: An 50 konsekutiven Patienten der ASA-Risikogruppen I bis III wurden in Links- oder in Rechtsseitenventilation thoraxchirurgische Eingriffe vorgenommen. Zwischen den Operationstechniken bestanden keine signifikanten Unterschiede. Erhoben wurden zu determinierten Meßzeitpunkten Werte der Blutgasanalyse sowie die Beatmungsparameter. Ergebnisse: In beiden Gruppen zeigten ppeak und pplateau im Verlauf der Narkose fünf Minuten und 30 Minuten nach Beginn der Einlungenventilation eine signifikante Zunahme (p < 0,05), Sauerstoffpartialdruck und Horowitz-Quotient sanken in diesem Zeitraum signifikant (p < 0,05). Nach Wiederaufnahme der DLV bewegten sich die Parameter erneut im Ausgangsniveau. Für das AMV wurden in Linksseitenbeatmung bei DLVEnde signifikant niedrigere Werte in Bezug auf die drei vorangegangenen Meßzeitpunkte verzeichnet. In der Gruppe der Rechtsseitenventilierten wies die Sauerstoffsättigung einzig zum Meßzeitpunkt DLVEnde einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu ELV+30 auf (p < 0,05). In der zweiten Gruppe bestand eine Signifikanz zu DLVEnde bereits bei ELV+5. Im Vergleich beider Gruppen wurden für keine der untersuchten Variablen signifikante Differenzen verzeichnet. Schlußfolgerungen: Hinsichtlich der Oxygenierung besteht bei der Anwendung der Einlungenventilation im Rahmen thoraxchirurgischer Eingriffe nach der vorliegenden Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen der Durchführung in Rechts- und Linksseitenventilation. Im Verlauf der Anästhesie mußten in beiden Gruppen höhere Beatmungsdrücke appliziert werden. Es zeigten sich im Vergleich der Gruppen hinsichtlich aller drei Parameter (pmax; pplateau; PEEP) keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser klinischen Studie wurde erstmals der Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung in Kombination mit einem speziellen Beatmungsregime während der ELV untersucht. Zur Vermeidung einer Hypoxämie unter ELV in Narkose kann hiermit festgestellt werden, daß vor allem die suffiziente Lungenseparation mit einer individuell angepaßten Beatmungsstrategie und der optimalen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration für die Aufrechterhaltung der adäquaten Oxygenierung obligat ist.
In der vorliegenden Autopsiestudie wurde die Gefäßmorphologie der Koronararterien bei Dialysepatienten, bei nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten und bei Nierengesunden direkt miteinander verglichen. Zusätzlich wurde mit Hilfe immun-histochemischer Färbungen das Vorkommen inflammatorische Zellen bei drei Patienten-Gruppen untersucht. In der Studie wurden 86 durch Autopsie gewonnene koronare Gefäße histologisch und immunologisch untersucht. Die Analyse der Präparate wurde anhand dreier Patienten-gruppen durchgeführt. Das zentrale Unterscheidungsmerkmal war die Nierenfunktion: Gruppe 1, (n1=27), Dialysepatienten, mit einer Dialysedauer von mehr als 3 Monaten; Gruppe 2, (n2=29), Patienten mit langzeitbestehender chronischer Niereninsuffizienz; Gruppe 3, (n3=30), Patienten mit normaler Nierenfunktion. An Koronararterien wurden Messungen der Intima- und Mediabreiten im stenotischen und poststenotischen Bereich vorgenommen. In der zweiten Analyse wurde auf Basis immun-histologischer Färbungen das Vorkommen inflammatorischer Zellen bestimmt. Der Vergleich der drei Gruppen hinsichtlich der Breite der Intima und Media im Stenosebereich zeigt eine hohe statistische Signifikanz. So waren sowohl Intima (p<0.01), wie auch Media (p<0,01) im Stenosebereich deutlich dicker bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Gruppe 1 und Gruppe 2) als bei Nierengesunden (Gruppe 3). Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren keine statistischen Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die poststenotischen Abschnitte der Gruppen 1 und 2 zeigten eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Statistisch gesehen fand sich eine signifikante Verbreiterung der Intima (p<0,05) und eine hochsignifikante Verbreiterung der Media (p<0,01) in den Gruppen 1 und 2 im Vergleich zur Gruppe 3. Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren aus statistischer Sicht keine Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die in dieser Studie durchgeführten immunhistologischen Untersuchungen konzentrierten sich auf den Nachweis von glatten Muskelzellen, Makrophagen und T-Lymphozyten. SMA-positive glatten Muskelzellen, bzw. Myofibroblasten zeigten eine hohe Präsenz in atherosklerotischen Plaques aller drei Gruppen. Die größte Dichte an Myofibroblasten wurde jeweils in der fibrösen Kappe nachgewiesen. Der Vergleich der drei Gruppen zeigt eine statistisch signifikant erhöhte SMA-Antigen Expression bei Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden. Hoch signifikant erhöht sind die Anzahl der Myofibroblasten in der fibrösen Kappe bei Dialysepatienten gegenüber der nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Gruppe. Die poststenotische Intima zeigte in allen drei Gruppen die höchste Dichte von Myofibroblasten. KP-1-positive Makrophagen und Schaumzellen waren in allen drei Gruppen, mit einem Häufigkeitsmaximum in den Plaquearealen vorhanden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine Unterschiede im Vorkommen von KP1 positiven Zellen in atherosklerotischen Plaques zwischen den drei Gruppen. Lediglich für die fibröse Kappe war ein Trend zu einer größeren Menge von Makrophagen bei Dialysepatienten erkennbar. In poststenotischen Abschnitten waren die Makrophagen überwiegend in Intima vorhanden. In der Media wurden nahezu keine inflammatorischen Zellen gefunden. Im Vergleich zu den anderen untersuchten Zellen war die Anzahl der T-Lymphozyten in allen Versuchsreihen am niedrigsten. Die größte CD3-Aktivität konnte in den Plaques nachgewiesen werden. In poststenotischen Abschnitten wurden in Intima sowie in Media nahezu keine Zellen oder nur sehr wenige Zellen gefunden. Die einleitend gestellten vier Fragen können nun wie folgt beantworten werden: - Die Gefäßveränderungen der Koronararterien sind nicht auf den Stenosebereich begrenzt. Bei niereninsuffizienten Patienten zeigte sich auch poststenotisch eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Diese wurde durch Media- und Intimahypertrophie verursacht. - Die Intima und Media im Stenosebereich, wie auch poststenotisch waren bei niereninsuffizienten Patienten deutlich breiter im Vergleich zu Nierengesunden. In diese Studie wurde erstmal gezeigt, dass bei Niereninsuffizienz eine poststenotische Intimaverdickung besteht. - Zwischen Dialysepatienten und nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten zeigt die Studie keine signifikanten Unterschiede in der Struktur der Koronargefäße. Obwohl die statistischen Daten eine hohe kardiale Letalität und Mortalität bei dialysepflichtigen Patienten zeigen, kann die Studie nicht eindeutig belegen, dass die Dialyse ein eigenständiger kardiovaskuläres Risikofaktor ist. - Das Vorkommen der glatten Muskelzellen in atherosklerotischer Plaque, mit einem Maximum in der fibröse Kappe, war bei niereninsuffizienten Patienten, insbesondere bei Dialysepflichtigen höher. Daraus kann man schließen, dass die Atherogenese nach Beginn der Dialysebehandlung nicht gestoppt wird. Die große Zellendichte in der fibrösen Kappe deutet auf eine höhere Ruptur-Gefährdung hin. Die Dialyse schützt vor einem Tod durch Urämie, verhindert aber nicht die kardiovaskuläre Letalität und Mortalität. Die Beschleunigung der arteriellen Gefäßveränderungen beginnt offenbar schon sehr früh in der Entstehung der Niereninsuffizienz und schreitet während der Dialyse fort. Eine frühzeitige Prävention und konsequente Therapie der bekannten und urämiespezifischen Risikofaktoren sind für eine Prognoseverbesserung wichtig.
Studienziel: Der Stellenwert des abdominellen Ultraschalls bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist bei aktivem Krankheitsverlauf hinsichtlich morphologischer Veränderungen gut untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Analysen hinsichtlich Patienten ohne Krankheitsaktivität. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit MC unabhängig von Krankheitsaktivität oder Symptomen einbezogen und hinsichtlich sonographischer abdomineller intestinaler und extraintestinaler Befunde untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt lag dabei auch bei der Detektion einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die bekanntermaßen häufig gleichzeitig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftritt. Eine periportale Lymphadenopathie bei Patienten mit PSC ist in der Literatur beschrieben, deren Prävalenz und Ursache bei Patienten mit CED aber unklar. In einem weiteren Studienteil wurde die Genauigkeit der abdominellen Sonographie bei der Detektion einer perihepatischen Lymphadenopathie bei Patienten mit CED untersucht. Methode: Bei 255 Patienten mit MC (117 m, 138 w, Altersdurchschnitt 38 ±14 Jahre) erfolgte eine sonographische Untersuchung des Abdomens mit Beurteilung der Darmwand des Dünn- und Dickdarms. Lagen pathologische Befunde vor, kamen weiterführende diagnostische und gegebenenfalls auch therapeutische Methoden (z.B. Endoskopie, Computertomographie, Biopsie oder Operation) zum Einsatz. Die Krankheitsaktivität wurde mittels Crohn Disease Activity Index (CDAI) bestimmt. Außerdem wurden 310 Patienten mit CED hinsichtlich periportaler Lymphadenopathie (Größe, Anzahl) sonographisch untersucht. Parallel erfolgte eine laborchemische Erhebung von Cholestaseparametern. Eine virale Ursache oder Autoimmunhepatitis wurde bei erhöhten Leberfunktionsund Cholestaseparametern ausgeschlossen. In Folge wurde das Vorliegen einer PSC durch eine endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) evaluiert falls serologisch keine anderweitige Ursache gefunden werden konnte. Ergebnis: Bei 46/255 (18 %) der Patienten mit MC konnte sonographisch eine transmurale Entzündungsreaktion (TMR) des Darmes mit oder ohne Fistelbildung nachgewiesen werden. Dabei zeigten 29/46 (63 %) der Patienten einen aktiven (CDAI > 150) und 17/46 (37 %) der Patienten einen inaktiven Krankheitsverlauf (CDAI ≤ 150). Bei den Patienten ohne Krankheitsaktivität und TMR waren sonographisch 4 interenterische, 7 blind endende bzw. perirektale Fisteln und bei 6 Patienten eine isolierte TMR nachweisbar. Die gleichzeitig erhobenen sonographischen Befunde anderer Organe hatten bei 25/255 (10 %) eine diagnostische Konsequenz und eine therapeutische Konsequenz bei 9/255 (4 %) Patienten. Eine perihepatische Lymphadenopathie konnte sonographisch bei 27/310 (9 %) Patienten detektiert werden, bei 9 (33 %) von diesen war serologisch eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache nachweisbar. Bei den verbleibenden 18 Patienten konnte bei fast allen (17/18, 94 %) Patienten mittels ERC eine PSC nachgewiesen werden. Pathologische Cholestaseparameter wurden bei 43/310 (14 %) bestimmt, von diesen konnte bei 5 (12 %) Patienten eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache diagnostiziert werden. Die bei den verbleibenden 38 Patienten durchgeführte ERC zeigte bei 15 (39 %) Patienten das Vorliegen einer PSC. Entsprechend war nach Ausschluss einer Virus- oder Autoimmunhepatitis der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie für das Vorliegen einer PSC genauer als die konventionell durchgeführte Bestimmung der Cholestaseparameter (PPV 94 % und 39 % [p < 0,001]). Zusammenfassung: Die routinemäßig durchgeführte abdominelle Sonographie bei Patienten mit CED kann pathologische Befunde mit diagnostischer und therapeutischer Konsequenz bei symptomatischen und auch asymptomatischen Patienten erheben. Sie stellt somit eine leicht verfügbare und wertvolle Screeningmethode dar. Der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie stellt, nach Ausschluss einer anderen hepatischen Ursache, einen hohen prädiktiven Indikator zur Diagnose einer gleichzeitig bestehenden PSC dar.
Background and objectives: Constrictive pericarditis (CP) is the result of a spectrum of primary cardiac and non-cardiac conditions. Little data exists on the cause-specific survival after pericardiectomy in the modern era. The impact of pericardial calcification (CA) on survival is unclear. We sought to determine the association of etiology of CP, CA and other clinical variables with long-term survival after pericardiectomy. Methods: We analyzed the records of 163 patients who underwent pericardiectomy for CP over a 24-year period at a single center. The diagnosis of CP was established by surgical report. Vital status was obtained by the Social Security Death Index. The Kaplan Meier method was used to estimate overall survival and survival by etiology group. Cox proportional hazards regression analysis was performed to assess the effect of various causes for CP on longterm survival while adjusting for age. Results: The etiology of CP was idiopathic in 75 patients (46%), prior cardiac surgery in 60 (37%), radiation treatment in 15 (9%) and miscellaneous in 13 patients (8%). Vital status was obtained in 160 patients (98%). Median follow-up was 6.9 years (range: 0.8 to 24.5 years). Perioperative mortality for all patients was 6%. Idiopathic CP had the best prognosis (7 year survival: 88%, 95% confidence interval [CI] 76% to 94%) followed by postsurgical (66%, 95% CI 52% to 78%) and postradiation CP (27%, 95% CI 9% to 58%). In bootstrap-validated proportional hazards analyses, predictors of poor survival were prior radiation, worse renal function, higher pulmonary artery pressure (PAP), abnormal left ventricular (LV) systolic function, lower serum sodium level, and older age. Pericardial calcification had no impact on survival. Conclusion: Long-term survival after pericardiectomy for CP is determined by the underlying etiology of constriction, LV systolic function, renal function, serum sodium, and PAP. Patients with postsurgical as well as postradiation CP have a survival inferior to patients with idiopathic CP. Perioperative Mortality is low. The relatively good survival after pericardiectomy in patients with idiopathic CP emphasizes the safety of pericardiectomy in this group.
Die Verwendung von transkriptionellen Elementen des FXIIIA Gens zur Erhöhung der FVIII-Expression in megakaryozytischen und monozytischen Zellen. Berücksichtigt man den direkten Zugang zum Blutstrom, den immunologischen Hintergrund und die Beteiligung an der Blutgerinnung, wären Megakaryozyten und monozytische Zellen optimale Zielzellen für eine Gentherapie der Hämophilie A. Dennoch waren die Versuche, rFVIII in primären hämatopoetischen Zellen unter Verwendung eines CMV-Promoters zu exprimieren, bisher nicht effektiv. Ein Teil des Fehlschlagens wird der nur unzureichenden Transkription der CMVPromoter in hämatopoetischen Zellen zugeschrieben. Um die FVIII-Expression in hämatopoetischen Zellen zu verbessern, wurden regulatorische Elemente des FXIIIA-Gens in die FVIII-Expressionsvektoren einkloniert. Die Enhancer-Region (enh) und die 5’untranslatierte Region des FXIIIAGens wurden, einzeln und in Kombination, vor dem CMV-Promoter des Expressionplasmids pcDNA3.1 einkloniert. Zusätzlich zu den verstärkenden Elementen und den Promotern wurden sowohl B-Domänen-deletierter FVIII (BDD FVIII) als auch die Vollversion des FVIII („full length“ FVIII) in die Expressionsplasmide eingebaut. Die fertigen Vektoren wurden in die megakaryozytische Zelllinie K562, die humane embryonale Nierenzelllinie 293T und in CD14-Monozyten transfiziert. Als Methoden dienten die Elektroporation (Amaxa) und die Lipofektion (FuGene 6). Die Transduktionseffizienz wurde über fluoreszierende Proteine (EGFP-cDNA [N2]) gemessen, deren Sequenz in die Zellen als Kontrolle mittransfiziert wurde. Die FVIII-Expressionslevel wurden über chromogene Assays und RT-PCR analysiert. Mit dieser Studie war es uns möglich zu zeigen, dass die FVIII-Expressionsrate unter Verwendung der 5’untranslatierten Region des FXIIIA-Gens in Megakaryozyten und monozytischen Zellen signifikant gesteigert werden kann.
Diese Untersuchung beschreibt den peri- und postinterventionellen Verlauf von Patienten, die wegen eines Lebertumors einer chirurgischen oder radiologischen Intervention unterzogen wurden. Das Untersuchungsregime war prospektiv, je 12 Patienten wurden einer operativen, einer TACE oder einer LITT unterzogen und insgesamt mindestens über 9 Monate postinterventionem nachuntersucht. Das Hauptaugenmerk lag auf der Analyse des Lebervolumens das computertomographisch erfasst wurde und der Serumverläufe des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Bei den 36 Patienten, die über mindestens 9 Monate nachbeobachtet werden konnten, wurden insgesamt 302 computertomographische Volumendaten erhoben und 314 Laboruntersuchungen vorgenommen. Von diesen 36 Patienten verstarben 14 (je 5 in der chirurgischen und der TACE-, 4 in der LITTGruppe) während des Nachuntersuchungszeitraumes, bei 14 Patienten war ein Tumorrezidiv nachweisbar (6 in der chirurgischen, 5 in der TACE- und 3 in der LITT-Gruppe). Zusammenfassend lassen sich folgende Ergebnisse formulieren: 1. Es findet sich eine tendenzielle Lebervolumenabnahme bei LITT-Patienten. Die chirurgischen Patienten erzielen im Schnitt am Ende des Untersuchungszeitraums in etwa das präoperative Ausgangsvolumen. Das Volumen der TACE-Patienten zeigt keine ausgeprägten Volumenänderungen. 2. Das maximale Lebervolumen korreliert mit der Körperoberfläche mit einem Lebervolumen- Körperoberflächenverhältnis von etwa 0,865 l/m². 3. Patienten, die radiologisch-interventionell behandelt wurden, wiesen niedrigere HGFSerumkonzentrationen auf als die chirurgische Kontrollgruppe. 4. Patienten mit HCC wiesen deutlich höhere Serumkonzentrationen von HGF auf als Patienten mit Metastasen, Patienten mit Metastasen eines Mammakarzinoms niedrigere als Patienten mit anderen Metastasen. Im Unterschied zu der Vergleichsgruppe in der einige Rezidive beobachtet werden konnten, entwickelte keine der Mammatumorpatienten ein Rezidiv. 5. Bei Patienten, die im Verlauf ein Rezidiv entwickelten, zeigten sich deutlich höhere HGFKonzentrationen als bei Patienten ohne Rezidiv. 6. Patienten mit erhöhten Serumtransaminasen wiesen postinterventionell höhere HGFAntworten auf als Patienten mit niedrigeren Serumtransaminasenkonzentrationen. Diese Ergebnisse decken sich mit denen anderer Arbeitsgruppen.
In the title compound, C13H10N2O2, a Schiff base derivative, the dihedral angle between the two aromatic rings is 31.58 (3)°. The C=N double bond is essentially coplanar with the nitrophenyl ring. The torsion angle of the imine double bond is 175.97 (13)°, indicating that the C=N double bond is in a trans configuration. The crystal structure is stabilized by C-H...O contacts and [pi]-[pi] interactions (centroid-centroid distances of 3.807 and 3.808 Å). Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.034; wR factor = 0.093; data-to-parameter ratio = 10.3.
2-Aminopyrimidinium picrate
(2008)
The geometric parameters of the title compound, C4H6N3+·C6H2N3O7-, are in the usual ranges. While two nitro groups are almost coplanar with the aromatic picrate ring [dihedral angles 3.0 (2) and 4.4 (3)°], the third is significantly twisted out of this plane [dihedral angle 46.47 (8)°]. Anions and cations are connected via N-H...O hydrogen bonds. The molecules crystallize in planes parallel to (1\overline{2}1). Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.036; wR factor = 0.099; data-to-parameter ratio = 10.9.
Antiproliferative und proapoptotische Mechanismen des Morphins - Konsequenzen für die Krebstherapie
(2008)
Im Rahmen dieser Arbeit sollte geprüft werden, ob Morphin in der Prostatakarzinomtherapie eingesetzt werden kann. Prostatakrebs ist bei Menschen eine der vier häufigsten aber kaum therapierbare Krebserkrankung. Nach dem Wiederauftreten des Karzinoms weist diese eine extrem hohe Mortalitätsrate auf. Morphin hemmt in MCF7-Zellen, die wie Prostatakarzinome zu den Adenokarzinomen gehören, das Tumorwachstum bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen und weist einen scheinbar μ-Opioid-Rezeptor unabhängigen antiproliferativen Effekt auf. In Kombination mit Naloxon kann dieser Effekt noch gesteigert werden. Somit könnte in Patienten das Tumorwachstum gehemmt werden, ohne die klassischen Nebenwirkungen hervorzurufen. Für den antiproliferativen Effekt ist die Stabilisierung von p53 notwendig. Prostatakarzinome schienen für eine Therapie mit Morphin prädestiniert, da p53 nur sehr selten in diesen Karzinomen mutiert ist. Für die Experimente wurde die LNCAP Prostatakarzinomzelllinie eingesetzt. Da Morphin weder das Tumorwachstum, noch die Zellproliferation in LNCAP-Zellen hemmte, scheint Morphin für die Behandlung von Prostatakarzinomen nicht geeignet zu sein. Durch Untersuchung der Angiogenese in LNCAP Tumoren konnte gezeigt werden, dass eine geringere Vaskularisierung keine verminderte Tumormasse zur Folge hat. Für eine erfolgreiche Krebstherapie scheint es im Gegenteil wichtig zu sein, eine normale Vaskularisierung in Tumoren wiederherzustellen. Die unterschiedlichen Morphinsensitivitäten der beiden Adenokarzinomzelllinien führte zu der Hypothese, dass der μ-Opioid-Rezeptor - zumindest partiell - doch an der Vermittlung des antiproliferativen Effekts des Morphins beteiligt sein könnte. Morphin induziert verschiedene Effekte in MCF7-Zellen, während LNCAP-Zellen kaum auf Morphin reagierten. Es sollte daher untersucht werden, warum MCF7-Zellen sensitiver auf Morphin ansprechen. Durch Überlebenstests mit MCF7-Zellen konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung der Zellen mit Morphin in Kombination mit exogenem Glutathion das Überleben der MCF7-Zellen im Vergleich zu morphinbehandelten Zellen signifikant steigern konnte. Dies war ein Hinweis, dass Morphin erstens die Bildung von ROS induziert und dies zweitens in einem Ausmaß geschieht, dass die Überlebensrate der MCF7-Zellen konzentrationsabhängig gehemmt wurde. In weiteren Experimenten zeigte sich, dass die Inkubation der MCF7-Zellen mit Morphin weder die endogene Glutathionkonzentration noch die Expressionsraten der detoxifizierenden Enzyme SOD1 und P5 moduliert. Morphin induziert bei Konzentrationen von 100 μM und 1000 μM in MCF7-Zellen eine signifikant gesteigerte Superoxidanionenbildung. Wie bei den MCF7 Überlebenstests konnte exogen gegebenes Glutathion die durch 100 μM Morphin induzierte Superoxidanionenbildung unterdrücken. Die verstärkte Bildung der Superoxidanionen ist auf Morphin beschränkt, da sie nicht durch die Gabe von Fentanyl, Levomethadon oder Oxycodon induziert werden konnte. Die Bildung der Superoxidanionen könnte Morphin durch die Modulation einer plasmamembranständigen NADH Oxidase hervorrufen. Weiterhin wurden die Folgen einer chronischen Morphingabe im Rückenmark untersucht. Es wird vermutet, dass Morphin im Rahmen einer chronischen Behandlung Apoptose in GABAergen Neuronen auslöst. Für die neuronenspezifische Apoptose nach chronischer Morphingabe konnten durch FACS-Analysen ebenfalls Hinweise gefunden werden. Mittels vergleichender Proteomanalyse konnte festgestellt werden, dass VDAC1 im Rückenmärkgewebe von Tieren, die eine beginnende Morphintoleranz aufweisen, verstärkt exprimiert wurde. Neue Untersuchungen zeigen, dass VDAC1 in der Plasmamembran als Redoxenzym fungieren kann. Dort ist es mit einer NADH Oxidase in den PMOR Komplex eingebunden, der eine wichtige Rolle in der Regeneration von NAD+ aus NADH spielt und so Überleben und Zellwachstum ermöglicht. Eine Störung des PMOR Komplexes hat die Bildung von Radikalen zur Folge. In dieser Arbeit wird die Hypothese aufgestellt, dass Morphin durch Modulation der plasmamembranstädnigen NADH Oxidase in MCF7-Zellen die Bildung von Superoxidanionen induziert. Als Konsequenz könnte VDAC1 verstärkt phosphoryliert werden, um die NAD+/NADH Homöostase aufrecht zu erhalten. Im Laufe der chronischen Morphingabe wird postuliert, dass sich derart viele Superoxidanionen akkumulieren, dass schwerwiegende Schäden an den Makromolekülen vorliegen und die Zelle daher in die Apoptose geht.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
The pathogenesis of nodular lymphocyte–predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) and its relationship to other lymphomas are largely unknown. This is partly because of the technical challenge of analyzing its rare neoplastic lymphocytic and histiocytic (L&H) cells, which are dispersed in an abundant nonneoplastic cellular microenvironment. We performed a genome-wide expression study of microdissected L&H lymphoma cells in comparison to normal and other malignant B cells that indicated a relationship of L&H cells to and/or that they originate from germinal center B cells at the transition to memory B cells. L&H cells show a surprisingly high similarity to the tumor cells of T cell–rich B cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma, a partial loss of their B cell phenotype, and deregulation of many apoptosis regulators and putative oncogenes. Importantly, L&H cells are characterized by constitutive nuclear factor {kappa}B activity and aberrant extracellular signal-regulated kinase signaling. Thus, these findings shed new light on the nature of L&H cells, reveal several novel pathogenetic mechanisms in NLPHL, and may help in differential diagnosis and lead to novel therapeutic strategies.
Recently, two-photon imaging has allowed intravital tracking of lymphocyte migration and cellular interactions during germinal center (GC) reactions. The implications of two-photon measurements obtained by several investigators are currently the subject of controversy. With the help of two mathematical approaches, we reanalyze these data. It is shown that the measured lymphocyte migration frequency between the dark and the light zone is quantitatively explained by persistent random walk of lymphocytes. The cell motility data imply a fast intermixture of cells within the whole GC in approximately 3 h, and this does not allow for maintenance of dark and light zones. The model predicts that chemotaxis is active in GCs to maintain GC zoning and demonstrates that chemotaxis is consistent with two-photon lymphocyte motility data. However, the model also predicts that the chemokine sensitivity is quickly down-regulated. On the basis of these fi ndings, we formulate a novel GC lymphocyte migration model and propose its verifi cation by new two-photon experiments that combine the measurement of B cell migration with that of specifi c chemokine receptor expression levels. In addition, we discuss some statistical limitations for the interpretation of two-photon cell motility measurements in general.
Die Kraftfähigkeiten werden in ihrer Bedeutung für den Boxsport immer noch unterschätzt. Die vorliegende Arbeit soll dazu beitragen, die Akzeptanz des Krafttrainings zu erhöhen und Berührungsängste abzubauen. Die Arbeit zeigt, dass man sich auch heute noch im Hochleistungsbereich des Boxsports Fehler leistet, die die Effizienz des Trainings negativ beeinflussen können. Viele der Spitzenathleten erreichen gute Leistungen nicht wegen des guten Trainings, sondern trotz des schlechten Trainings. Besonders im Bereich des Krafttrainings bestehen deutliche Defizite. Sogar die weltbeste Nation im Amateurboxen, Kuba, hält zurzeit immer noch die Kraftausdauer für den entscheidenden Faktor im Bereich Kraft. So trainiert man hier auch immer noch mit der Methode des Zirkeltrainings an Stationen mit typischen Kraftausdauerreizen (vgl. OTANO 2006). Mit der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie wurden aktuelle Erkenntnisse im Bereich Kraft aufgegriffen und aufgezeigt, dass man mit Kraftausdauer und Zirkeltraining alleine nicht dem Anforderungsprofil im Boxen gerecht werden kann und das man mit verändertem Krafttraining noch deutlich effektiver sein könnte. Krafttraining sollte gerade mit jungen Boxern durchgeführt werden, um möglichen muskulären Dysbalancen und Überlastungsschäden vorzubeugen (vgl. KITTEL et al. 2008). In dieser Untersuchung mit Spitzenboxern hat sich das Krafttraining außerdem als bedeutende Leistungsreserve im Boxsport dargestellt. Es stellt eine Möglichkeit zur Anhebung der schnellkraftrelevanten neuromuskulären Leistungsfähigkeit dar, die mit sportartspezifischem Training allein nicht erreicht werden kann (vgl. SCHLUMBERGER et al 2002). Alte Vorurteile, z.B. das Krafttraining langsam mache, können mit derartigen Ergebnissen relativiert werden. An ihre Stelle soll das Wissen um die richtige Einbindung von Krafttraining in den Trainingsprozess treten und damit die Leistung der Boxsportler weiter verbessert werden. BUCHWALD schreibt bereits 1984, dass die Zielstellung, Boxschläge mit maximaler Geschwindigkeit und Härte im Ziel zu landen, nur bei entsprechender Ausbildung der dafür notwendigen konditionellen Fähigkeiten (z.B. Explosivkraft, Maximalkraft) realisiert werden kann. Dennoch wird es vornehmlich älteren Trainern schwer fallen, sich beispielsweise an die längeren interseriellen Pausen beim IK-Training zu halten. Aber längere Pausen zeugen eben nicht von Faulheit, sondern vom Wissen um physiologische Wiederherstellungsprozesse. Um internationalen Anschluss zu haben, ist gezieltes hartes Krafttraining notwendig. Diese Notwendigkeit ist von vielen Trainern im Deutschen Box Verband noch nicht erkannt. Neben vielen anderen Faktoren ist dies einer der Gründe, warum die deutschen Boxer bei der Olympiade 2008 keinen einzigen Kampf gewinnen konnten. Bei den Schwimmern und auch in anderen Sportarten werden die gleichen Fehler wie bei den Boxern gemacht. So postuliert SPIKERMANN (1993) funktionelles Krafttraining und bereitet dann die Nationalmannschaftsschwimmer lediglich mit Therabändern über Monate hinweg auf die Kraftbelastungen im Schwimmen vor (Eigenbeobachtungen am OSP Rhein-Neckar). Auch hier zeugen die Olympia-Ergebnisse von der schlechten Arbeit. ALLERBORN postuliert spezifisches Krafttraining und gibt zu Bedenken, dass das Zusatzgewicht nicht zu schwer sein dürfe, da sonst die Bewegungskoordination leide. Er übersieht dabei, dass die spezielle Bewegung mit Zusatzgewichten niemals exakt der Wettkampfbewegung entspricht. Aus diesem Grund sollte sich das Krafttraining vor allem auf allgemeine Kraftübungen reduzieren. Beim Training der einzelnen Einflussfaktoren auf die Wettkampfleistung im Boxen ergibt sich häufig ein Problem: Sie beschreiben immer nur einen Teil eines Kollektivs von Einflüssen. Bei einer ungünstigen Konstellation können manche Einflüsse andere überdecken. Für die Trainingspraxis bedeutet dies, dass wenn sich ein Trainer auf die Verbesserung eines Parameters wie die Kraftfähigkeiten konzentriert, er aber dafür andere wichtige Einflussfaktoren, wie z.B. die taktische Schulung oder die psychologische Betreuung bei einer Vorbereitung vernachlässigt, dann kommt der Kämpfer seinem Trainingsziel trotz verbesserter Kennwerte nicht näher (vgl. PFEIFFER 2001, 290). Auch in der dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie konnte nicht das Optimum an Verbesserungen erzielt werden, weil die einzelnen Trainingsinhalte nicht gut aufeinander abgestimmt waren. Allerdings lag die Problematik hier nicht darauf, dass man sich nur auf das Krafttraining konzentrierte und andere Trainingsinhalte vernachlässigte, sondern man überforderte die Sportler vielfach indem man verschiedenste Trainingsinhalte konzeptlos vermischte. So stellte auch SCHLUMBERGER (2000) in zwei Studien fest, dass ausgeprägtere Explosivkraftverbesserungen dadurch verhindert worden sein könnten, dass das neuromuskuläre System durch Trainingsreize außerhalb der Studien zu vielen konkurrierenden (anaerob-ermüdenden) Reizen ausgesetzt gewesen sein könnte (vgl. auch HÄKKINEN 1988). Die von ZATSIORSKY et al. (2008) beschriebene Gefahr, dass Sportler, die mit maximalen Lasten trainieren, leicht ‚ausbrennen‘ können, kann durch diese Studie nicht bestätigt werden. Das Gegenteil war der Fall – Maximalkrafttraining wirkte stark motivierend auf die Probanden und hatte so einen positiven Einfluss auf die gesamte Trainingseinstellung. Lediglich nach Krafttrainingseinheiten mit submaximalen Lasten zu Beginn der Krafttrainingsperiode klagten die Probanden anfänglich über Muskelschmerzen durch die ungewohnte Belastung. Überlegungen, wonach Schnelligkeitsleistungen gegen geringe äußere Widerstände unabhängig sind von der Maximalkraft (ALLERBORN; RÖTHIG / GRÖSSING) konnten mit dieser Studie widerlegt werden. Richtig ist, dass der Einfluss bei leichten Widerständen ab- und bei schweren Widerständen zunimmt (BÜHRLE 1985), allerdings wird er auch bei geringsten Widerständen vorhanden sein. Falsch sind Aussagen von ALLERBORN (2000, 62), wonach Maximalkrafttraining an sich nicht schneller oder schnellkräftiger macht. Es hat sich auch die Aussage von BÜHRLE et al. (1982) bestätigt, wonach Sportler, die über ein hohes koordinatives Niveau verfügen, Zuwächse der Maximalkraft besonders effektiv in Bewegungsschnelligkeit umsetzen können. Es erscheint in der Vorbereitung auf einen Wettkampf sinnvoll, neben dem Training mit submaximalen und maximalen Kontraktionen der in Untersuchungen von WILSON et al. (1993), SCHMIDTBLEICHER / HEMMLING (1994) und SCHLUMBERGER (2000) geforderten weiteren Explosivkraftbetonung mit ballistischen Kraftübungen und Sprüngen im DVZ gerecht zu werden. Die Wahrscheinlichkeit des Transfers der neuromuskulären Anpassungen auf dynamische Schnellkraftsituationen im koordinativen Muster einer bestimmten Zielbewegung könnte so möglicherweise gesteigert werden. Detaillierte Belastungsvorgaben für ein derartiges Training fehlen allerdings häufig (vgl. SCHLUMBERGER (2000). Allerdings kann aus Sicht der neuromuskulären Leistungsbereitschaft ein Training mit maximalen Kontraktionen und reaktives Sprungkrafttraining mit einem Mindestabstand von drei Stunden am gleichen Tag durchgeführt werden. Nach einer typischen Hypertrophieeinheit sollten nach SCHMIDTBLEICHER / FRICK (1998) mindestens 72 Stunden bis zum Sprungkraftraining liegen.
The asymmetric unit of the title compound, C10H20I2Si2, contains two half-molecules. Both complete molecules are generated by crystallographic inversion centers located at the mid-points of the central C-C single bonds; the butadiene groups are planar, with a trans conformation about the central C-C bond. The molecules show short intramolecular H...I contacts of 2.89 and 2.92 Å. The crystal packing shows no short intermolecular contacts. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 155 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å ; R factor = 0.021; wR factor = 0.059; data-to-parameter ratio = 43.6.
The growth of blood vessels is crucial for organ growth in the embryo and repair of wounded tissues in the adult. An imbalance in this process contributes to numerous malignant, inflammatory, ischemic, infectious and immune disorders (Ferrara et al., 2003). Postnatal neovascularization occurs through the recruitment of progenitor cells and angiogenesis. Integrins are heterodimeric cell surface molecules and are the main receptors for extracellular matrix proteins. Regulation of integrin activation is crucial during embryonic development and during adult life. Dysregulation of integrin activity leads to severe diseases. In this study, we have demonstrated that Rap1, a small GTPase regulating integrin activity, and its GEF Epac1 are expressed in both EPC and endothelial cells. Moreover, the pharmacological activator of Epac activates the small GTPase Rap1 in progenitor cells. In parallel the angiogenic growth factors VEGF and bFGF activate Rap1 in endothelial cells. In addition, the regulation of Rap1 activity in EPC and in endothelial cells plays an important role in the regulation of migration and adhesion to matrix proteins, by regulating the activity of different integrins, a mechanism known as integrin inside‐out signaling. Furthermore, regulation of Rap1 activity affects probably indirectly through outside‐in signaling of integrins the activity of several and crucial proteins such PKB/Akt and focal adhesion kinase in endothelial cells. In line with these results, we have demonstrated that Rap1 activity affect angiogenesis, homing of EPC to ischemic tissues and thereby postnatal neovascularization. The understanding how Rap1 regulates integrin activity in endothelial cells is still not completely clear, for example we have demonstrated that the known effectors of Rap1 mediating the increase of integrin activity in T and B cells, such as RAPL and RIAM are, respectively, either not increasing integrin activity or not expressed in endothelial cells. We aim to find the effector of Rap1 promoting integrin activity in endothelial cells and how RAPL regulates integrin functions and angiogenesis. Moreover data from us and others using genetic models and generation of Rap1a or Rap1b deficient mice or deficient for Rap1a and Rap1b led to embryonic lethality suggesting that Rap1 is a key node protein during embryonic development. The development of conditionnal Rap1a/b endothelial/pericytes restricted deficient mice will help us to decipher more precisely the role of Rap1 during vascular development and angiogenesis.
Das Ziel des adaptiven Entwurfs von Substanzbibliotheken ist es, die vollständige biologische Testung einer molekularen Screeningbibliothek zu vermeiden. Stattdessen erfolgt, geleitet durch Optimierungsalgorithmen, eine "intelligente" Navigation durch den chemischen Raum, um so bevorzugt Substanzen mit gewünschten Eigenschaften auszuwählen. In einer retrospektiven Studie wurden die Optimierungsalgorithmen "Zufallssuche", "Simulated Annealing", "Evolutionsstrategie" und "Partikelschwarmoptimierung" im Hinblick auf den Entwurf von Bibliotheken von Serinproteaseinhibitoren systematischen verglichen. Die Gesamtzahl verfügbarer Substanztestungen wurde auf 300 beschränkt, um Laborbedingungen zu simulieren. Als Ergebnis zeigten sich besonders die Evolutionsstrategien für einen Einsatz in einer Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne geeignet, da diese effizient mit großen Populationen und wenigen Iterationen arbeiteten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt den erfolgreichen Entwurf einer fokussierten Bibliothek von RNA-Liganden. In einer hybriden, prospektiven Optimierungsstudie wurden nach dem Vorbild einer iterativen Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne vom Computer vorgeschlagene Moleküle im Labor getestet. Die Substanzen wurden auf Inhibition einer spezifischen molekularen Wechselwirkung im Replikationszyklus von HIV getestet (Tat-TAR-Interaktion). In vier Generationen wurden 9 von 170 untersuchten Verbindungen positiv auf Inhibition der Tat-TAR-Interaktion getestet (Trefferquote: 5,3%), wobei lediglich 0,089% der Verbindungen der Screeningbibliothek untersucht wurden. Die zwei potentesten Kandidaten wiesen einen IC50 von 51 uM bzw. 116 uM auf.
The geodynamic processes and the chemical and thermal evolution of the mantle beneath the Kaapvaal craton (South Africa) was investigated with further regard to diamond formation. For this, 31 coarse-grained peridotites and 21 individual subcalcic garnets from heavy mineral concentrates (HMC) from the Finsch mine were studied for their major and trace element compositions, Lu-Hf and Sm-Nd isotope composition. Furthermore, processes in the Earth’s mantle that follow kimberlite sampling and propagation were studied in polymict peridotite breccia from Kimberley mines. Inter mineral equilibrium of the peridotites was tested by comparing the results from different, independent thermometers. These, well equilibrated peridotites stem from a restricted pressure of 5 to 6.5 GPa (depth ~160-200 km) and a temperature range of 1050-1250°C, following the 40 mW/m2 conductive geotherm. The majority of the samples display a well developed anti-correlation of oxygen fugacity with pressure, which is in contrast to the sheared and oxidised, younger kimberlite erupted peridotites from Kimberley. All analysed samples have homogeneous trace element mineral chemistry. Variations in trace elements among Finsch peridotites reflect their complex nature and the intricate development of the subcratonic mantle. The 3.6 Ga is the oldest crustal age recorded in the Kaapvaal craton, and is confirmed by the Lu-Hf model age of a highly radiogenic subcalcic garnet in this study. Therefore, this age probably represents the oldest depletion (partial melting event) of the subcratonic mantle beneath the Kaapvaal craton. Both, subcalcic garnets and Finsch peridotites yield Lu-Hf isochron ages of around 2.5 Ga, which probably represent the last depletion event of the Kaapvaal craton. Several older (than 2.5 Ga) depletions were also necessary to explain higher isochron initials of the both isochrones. The Cr# and HREE concentrations and ratios of the Finsch subcalcic garnets and peridotites indicate that partial melting of the Kaapvaal craton happened at different depths. One group of subcalcic garnets (group-1) experienced depletion at high pressure in the garnet stability field and another one (group-2) at low pressures in the spinel or plagioclase stability field. Major and trace elements indicate that up to 50%, of the melt was remover from the primitive (primer) mantle in at least two melting events. Thus, first continental crust was created early (> 2.5 Ga) from high degrees of partial melting of the lithospheric mantle. According to the Sm-Nd isotope signatures at least two metasomatic events took place significantly after 2.5 Ga. As monitored by group-1 subcalcic garnets, the first enrichment was produced by a fluid and occurred at around 1.3 Ga. The second metasomatic event was much later at 500-300 Ma ago and has changed both Nd and Hf isotopic compositions of group-2 subcalcic garnet as well as some Finsch peridotites. During partial melting any carbon species will be dissolved in the melt and removed from the residue. Therefore, any diamond growth before the last depletion (~2.5 Ga) would have been probably completely removed from the lithospheric mantle. Consequently, carbon was apparently reintroduced into the system, i.e. during Metasomatism, and triggered the growth of diamonds. The Sm-Nd isotope systematics of the subcalcic garnets of this study indicates that enrichment occurred at ~1.3 Ga or later, which implies non-Archean, late diamond growth in Finsch. Fertilisation of the subcontinental craton associated with the percolation of group-2 (~120 Ma) or even younger (~90 Ma) group-1 kimberlites and their precursors are not observed in Finsch peridotites, but are well presented in mantle xenoliths from Kimberley. Therefore, these younger events were studied on specific mantle xenoliths, polymict breccia from Kimberley. A polymict peridotite found at the Boshof road dump, Kimberley, represents a mechanical mixture of upper mantle clasts and minerals (opx, cpx, garnet and olivine) of different lithologies, cemented by fine-grained olivine and minute amounts of interstitial ilmenite, phlogopite and sulphide. According to Ni in garnet thermometry, single porphyroclastic garnets were sampled and mixed during ascent in a 100 km stratigraphic column, starting from ~250 km until ~120 km. During this ascent, melt has reacted with the porphyroclasts and at theirrims neoblastic minerals were formed, i.e. neoblastic opx around opx porphyroclast, neoblastic garnet around garnet porphyroclast, and neoblastic opx around cpx porphyroclast. Analyses of those neoblastic minerals indicate that volatile-rich, kimberlite-like melt was the agent that collected the mantle minerals and amalgamated this xenolith. Several complex processes were responsible for the formation of the polymict breccia. They comprise melt degassing at high pressures that probably created “explosive” Brecciation of the cratonic roots (~250 km), propagation of the melt that collected different porphyroclasts on a way and amalgamation at around 120 km. The whole process of “explosive” brecciation, turbulent transport and mixing of mantle porphyroclasts and melt, porphyroclast dissolution and neoblast precipitation happened very fast and was part of the kimberlite formation. Therefore, the here studied sample probably represents one frozen part (with variable mantle clasts) of the kimberlitic magma precursor, with kimberlite eruption at ~90 Ma years ago in Kimberley.
Diese Arbeit teilt sich in zwei Themenblöcke, deren zentrales Element Borat-Anionen darstellen, die unterschiedlichste Funktionen erfüllen. Durch entsprechende Wahl der Substituenten am Bor können sowohl Anionen mit schwach koordinierenden Eigenschaften erzeugt werden, als auch Borate, die sich zum Einsatz als Ligand in der Koordinationschemie eignen. ...
Rezension zu: Regina Römhild et. al. (Hrsg.) : Fast Food. Slow Food. Ethnographische Studien zum Verhältnis von Globalisierung und Regionalisierung in der Ernährung. Kulturanthropologie Notizen. Schriftenreihe des Instituts für Kulturanthropologie und Europäische Ethnologie der Universität Frankfurt am Main, Band 76, Frankfurt, 2008, ISBN 978-3-923992-78-2 ; 226 Seiten, 19 Euro.
Rezensionen zu: Georg Forster : Reise um die Welt ; Illustriert von eigener Hand (Sonderband der Anderen Bibliothek) ; Verlag Eichborn, Frankfurt 2007, ISBN 978-3-8218-6203-3, 648 Seiten, 99 Euro Georg Forster : Reise um die Welt / Gelesen von Frank Arnold. Produktion: Eichborn Lido 2007, ISBN 978-3-8218-5464-9 ; 6 CDs, 473 Minuten, 26,95 Euro
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, ob die Resektion symptomatischer, als benigne eingeschätzte US-BI-RADS® III Läsionen (BBIII-Läsionen) mit dem HHMT im Prinzip möglich ist und eine gute Option darstellt. Aus dem Kollektiv der im Zeitraum von 7/2000 – 5/2006 in drei Brustzentren an 846 Frauen durchgeführten sonographischen Vakuumbiopsien (n=1000), wurden 374 BBIIILäsionen ausgewählt. Diese wurden zur histologischen Sicherung mit der Intention einer Komplettresektion mit dem Hand-Held-Mammotome® angegangen. In allen Fällen wurde die minimal-invasive Biopsie als Alternative zu einer bestehenden Indikation zur offenen Biopsie aufgrund der Symptomatik vorgenommen. In 343 Fällen bestand der Verdacht auf ein Fibroadenom, in 31 Fällen sollte eine symptomatische Zyste entfernt werden. Der Altersgipfel in dieser Patientinnengruppe lag zwischen 21 und 30 Lebensjahren. Fast die Hälfte (47 %) dieser benignen Veränderungen trat in den oberen äußeren Quadranten der Mamma auf. Drei Viertel der Mammaläsionen (77 %) waren bis 2 cm groß. In 96,3 % der Fälle bestätigte sich durch die gewonnene Histologie die Benignität der Verdachtsdiagnose. Alle als Zysten eingeschätzten Läsionen stellten histologisch auch Zysten dar. Von den anderen als benigne eingeschätzte Läsionen waren 77 % Fibroadenome, 12 % mastopathische Areale davon ein Drittel herdförmige Fibrosen und zwei Drittel herdförmige Adenosen. In 0,3 % ergab sich eine Narbe und in 7 % andere histologische Entitäten wie z.B. Lymphknoten oder Lipome. In 1,6 % ergab sich ein Karzinom und in 0,8 % eine ADH bzw. ALH. In 1,3 % ergab der histologische Befund eine B3-Läsion. Hiermit konnte durch das histologische Ergebnis die Korrektheit der Einteilung in BI-RADS® III bestätigt werden, in der eine Malignität unter 2 % vorliegen sollte. In 86 % aller Biopsien war nach vier Tagen ein Hämatom im Biopsiegebiet nachweisbar. Davon waren drei Viertel nach vier Monaten komplikationslos ohne Intervention resorbiert. Die Rate an Komplikationen mit 3,5 % über den gesamten Zeitraum der Erhebung war sehr niedrig. Hierbei handelte es sich um zwei Wundinfekte, einen Abszess, eine unstillbare Blutung am OP-Tag und drei Abbrüche. Zwei davon wegen Schmerzen und einen Abbruch aufgrund einer Hyperventilationstetanie. Es gab im ganzen Zeitraum sechs Hämatome, die punktiert wurden. Schwerwiegende Komplikationen gab es nicht. Alle als benigne eingeschätzten Läsionen wurden mit der Intention der Komplettresektion angegangen. Zuerst war nur die 11G Nadel auf dem Markt. Nach 2002 gab es auch die 8G Nadel, die allein aufgrund der größeren Menge an Gewebe, das gewonnen werden kann, größere Befunde leichter komplett entfernen kann. Mit der 8G Nadel gelang eine sonographische Komplettentfernung bei Befunden unter 1 cm in 100 % der Fälle, bei Befunden von 1 cm bis 2 cm in 93 %, und bei Befunden zwischen 2 cm und 3 cm in 86 % der Fälle. Um die Rate der histologischen Komplettresektion nach Hand-Held-Mammotome® abschätzten zu können, haben wir analog aus dem Gesamtkollektiv der 1000 Vakuumbiopsien die 54 Fälle einer gut messbaren Läsion, die nach der minimal-invasiven Biopsie operativ exzidiert wurden, untersucht. Dabei fanden wir in einem Drittel eine histologische Komplettentfernung, in einem Drittel fanden sich Reste bis 5 mm und in einem weiteren Drittel war der Tumorrest zwischen 6 mm und 10 mm groß, unabhängig von der Größe der Läsion. Man muss also davon ausgehen, dass nach sonographisch eingeschätzter Komplettresektion in zwei Drittel der Fälle mit Resten des Tumors zu rechnen ist. Bei B3 und B5 Läsionen darf somit nicht auf die Nachoperation verzichtet werden, und es erscheint nicht sinnvoll, bei bildgebend komplett entfernten Karzinomen auf die definitive Operation zu verzichten. Die sonographisch gesteuerte Vakuumbiopsie ist eine sinnvolle Option zur sonographischen Komplettresektion von symptomatischen, als benigne eingeschätzte Mammaläsionen mit hoher diagnostischer Sicherheit, guter Durchführbarkeit, geringen Komplikationen, und sehr guter Kosmetik, die zudem unter ambulanten Bedingungen in Lokalanästhesie durchführbar ist.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutionär konservierter pleiotroper Botenstoff. Im Nervensystem fungiert NO als Transmitter, als Komponente des unspezifischen Immunsystems wirkt es bakterizid, und im kardiovaskulären System vermittelt es Vasodilatation und Inhibition der Thrombozytenaggregation. Die Regulation der Aktivität und Verfügbarkeit der drei NO-Synthase-Isoformen (NOS) ist außerordentlich komplex, erfolgt unter anderem durch zahlreiche Proteininteraktionen und ist durch eine bemerkenswerte Dynamik der subzellulären Verteilung der NOS gekennzeichnet. Die molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind gegenwärtig nicht vollständig verstanden. NOSIP (NOS interagierendes Protein) wurde initial als ein Protein identifiziert, das die subzelluläre Verteilung von endothelialer NOS (eNOS) verändert. Überexpression von NOSIP bewirkt eine Umverteilung der eNOS von der Plasmamembran in intrazelluläre Kompartimente, die zu einer signifikanten Aktivitätsminderung führt. Im Hinblick auf die Bedeutung der subzellulären Lokalisation in der Regulation der eNOS-Aktivität und lokaler Verfügbarkeit von NO war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die subzelluläre Verteilung von NOSIP zu charakterisieren. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass sich endogenes NOSIP vorwiegend im Zellkern findet. In Datenbankanalysen wurde kein klassisches nukleäres Lokalisationssignal (NLS) identifiziert. Bei genauer Betrachtung der Primärsequenz fand sich jedoch eine diskontinuierliche Sequenz mit einer Häufung basischer Aminosäuren. Sukzessive Mutation dieses hypothetischen Motivs führte zu einer Umverteilung des Proteins aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Mittels Pulldown-Experimenten konnte gezeigt werden, dass NOSIP an das zur Kernimportmaschinerie gehörende Adapterprotein Importin-α bindet, während NLS-defiziente Mutanten nicht mehr in der Lage waren diese Interaktion einzugehen. Wie Heterokaryon-Experimente belegten, wandert NOSIP zwischen Zellkern und Zytoplasma. Dies deutet auf einen dynamischen nukleären Import- und Exportmechanismus hin, der die Grundlage für eine Interaktion mit zytoplasmatisch lokalisierter eNOS darstellt. Der nukleäre Export von NOSIP wurde durch Leptomycin B nicht beeinflusst, welches den Export von Proteinen blockiert, die eine Leucin-reiche nukleäre Export-Sequenz (NES) besitzen. Zusammengefasst belegen die in dieser Arbeit erhobenen Daten, dass NOSIP ein vorwiegend nukleäres Protein ist. Obwohl diese Verteilung durch ein atypisches zweiteiliges NLS vermittelt wird, umfasst der nukleäre Import von NOSIP die Interaktion mit Importin-α, welches typischerweise den Import von Proteinen vermittelt, die über ein klassisches NLS verfügen. NOSIP ist nicht topographisch im Zellkern fixiert, sondern wandert konstant zwischen Zellkern und Zytoplasma. Da der nukleäre Export von NOSIP nicht durch Leptomycin B beeinflusst wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass NOSIP an die typische CRM1-Bindungsstelle für Frachtproteine bindet. Dies lässt sich gut mit der Tatsache in Einklang bringen, dass NOSIP kein Leucin-reiches NES besitzt. Unabhängige Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus aus dem Zellkern ins Zytoplasma transloziert, wodurch eNOS in dieser kritischen Phase der Zellteilung inhibiert werden kann.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-18 scheint an einer Vielzahl von Entstehungsprozessen pathologischer Erkrankungen, darunter rheumatoide Arthrits und Artherosklerose, sowie Tumorwachstum und Metastasierungsfähigkeit von Tumoren, beteiligt zu sein. Da die biologische Aktivität der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) ebenfalls entscheidenden Einfluss auf die Pathologie dieser Erkrankungen hat, wurden die Auswirkungen von IL-18 auf die MMP-9-Produktion in peripheren Blutmonozyten (PBMC) untersucht. Darüber hinaus richtete sich unser Augenmerk auf die Möglichkeiten einer immunopharmakologischen Intervention mittels anti-Tumor-Nekrose-Faktorα (anti-TNFα) oder IL-10. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die MMP-9-Produktion in PBMC durch IL-18 gesteigert wird. Dabei ist die Potenz von IL-18 bei der Freisetzung von MMP-9 vergleichbar mit derjenigen von TNFα. Durch die Verwendung neutralisierender monoklonaler Antikörper konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von MMP-9 von einer endogenen TNFα-Produktion abhängig ist. Während IL-18 und TNFα die Protease induzieren, ergibt eine Inkubation mit IFNγ keine Effekte auf die Freisetzung von MMP-9 in den PBMC. Die hier beschriebene Induktion von MMP-9 durch IL-18 ließ sich ebenfalls in humanen Vollblutkulturen nachweisen. Das antientzündliche Zytokin IL-10 ist in der Lage, die Sekretion von MMP-9 sowohl aus unstimulierten als auch aus PBMC, die zuvor mit IL-18 inkubiert wurden, konsequent zu unterdrücken. Die Produktion des tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) bleibt von einer Stimulation mit IL-18 unberührt, wohingegen eine Zugabe von IL-10 die Sekretion von TIMP-1 aus PBMC steigert. Die vorliegende Arbeit erweitert somit die proentzündlichen Wirkungsweisen von IL-18 auf PBMC, betont die herausragende Rolle einer intermediären TNFα-Produktion und stellt einen Zusammenhang her zwischen den biologischen Funktionen von IL-18 und der pathologischen Potenz von MMP-9.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection
(2008)
Autoimmune liver diseases, such as autoimmune hepatitis (AIH) and primary biliary cirrhosis, often have severe consequences for the patient. Because of a lack of appropriate animal models, not much is known about their potential viral etiology. Infection by liver-tropic viruses is one possibility for the breakdown of self-tolerance. Therefore, we infected mice with adenovirus Ad5 expressing human cytochrome P450 2D6 (Ad-2D6). Ad-2D6–infected mice developed persistent autoimmune liver disease, apparent by cellular infiltration, hepatic fibrosis, “fused” liver lobules, and necrosis. Similar to type 2 AIH patients, Ad-2D6–infected mice generated type 1 liver kidney microsomal–like antibodies recognizing the immunodominant epitope WDPAQPPRD of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Interestingly, Ad-2D6–infected wild-type FVB/N mice displayed exacerbated liver damage when compared with transgenic mice expressing the identical human CYP2D6 protein in the liver, indicating the presence of a stronger immunological tolerance in CYP2D6 mice. We demonstrate for the first time that infection with a virus expressing a natural human autoantigen breaks tolerance, resulting in a chronic form of severe, autoimmune liver damage. Our novel model system should be instrumental for studying mechanisms involved in the initiation, propagation, and precipitation of virus-induced autoimmune liver diseases.
Background Production of interferon (IFN)-gamma is key to efficient anti-tumor immunity. The present study was set out to investigate effects of IFNgamma on the release of the potent pro-angiogenic mediator IL-8 by human A549 lung carcinoma cells.
Methods A549 cells were cultured and stimulated with interleukin (IL)-1beta alone or in combination with IFNgamma. IL-8 production by these cells was analyzed with enzyme linked immuno sorbent assay (ELISA). mRNA-expression was analyzed by real-time PCR and RNase protection assay (RPA), respectively. Expression of inhibitor-kappaBalpha, cellular IL-8, and cyclooxygenase-2 was analyzed by Western blot analysis.
Results Here we demonstrate that IFNgamma efficiently reduced IL-8 secretion under the influence of IL-1beta. Surprisingly, real-time PCR analysis and RPA revealed that the inhibitory effect of IFNgamma on IL-8 was not associated with significant changes in mRNA levels. These observations concurred with lack of a modulatory activity of IFNgamma on IL-1beta-induced NF-kappaB activation as assessed by cellular IkappaB levels. Moreover, analysis of intracellular IL-8 suggests that IFNgamma modulated IL-8 secretion by action on the posttranslational level. In contrast to IL-8, IL-1beta-induced cyclooxygenase-2 expression and release of IL-6 were not affected by IFNgamma indicating that modulation of IL-1beta action by this cytokine displays specificity.
Conclusions Data presented herein agree with an angiostatic role of IFNgamma as seen in rodent models of solid tumors and suggest that increasing T helper type 1 (Th1)-like functions in lung cancer patients e.g. by local delivery of IFNgamma may mediate therapeutic benefit via mechanisms that potentially include modulation of pro-angiogenic IL-8.
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (RCC) ist bei eier Inzidenz von 9 / 100 000 vor allem gekennzeichnet durch seine hohe Mortalität. Die Ursache dafür ist multifaktoriell, eine späte Diagnose, lokal fortgeschrittenes Wachstum, Fernmetastasierung und das Fehlen einer suffizienten Chemo-, bzw. Immunotherapie spielen eine entscheidende Rolle. Der Mangel an therapeutischen Optionen erfordert weitergehende Forschungsmaßnahmen zur Aufklärung der Tumormetastasierungsstrategien und zur Entwicklung antitumoraler Therapien. Migration und Extravasation werden als essentielle Parameter des Metastasierungsprozesses beschrieben. In einem modellhaft geschaffenen Metastasierungsszenario wurde das dynamische Verhalten von Integrinrezeptoren bei der Adhäsion von Tumorzellen am Gefäßendothel oder der Matrix beobachtet. Zu diesem Zweck wurden mehrere Nierentumorzelllinien, teilweise auch unter Blockade- oder Stimulationsbedingungen, diesem Interaktionsprozess ausgesetzt. Die Zellen wurden in biologischen Assays, fluorometrisch, mittels konfokaler Laserscanmikroskopie und mikrobiologisch auf der RNA-, der Protein- und der zellulären Ebene bezüglich Veränderungen von Protoonkogenen, Tumorsuppressoren und Adhäsionsmolekülen untersucht. Der Nachweis auf RNA-Ebene erfolgte mittels PCR, auf der Protein-Ebene mit Hilfe von Western-Hybridisierung und Durchflusszytometrie. Ferner wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Adhäsionsstudien und Verdrängungsassays auf Endothelzellen und Matrixproteinen durchgeführt, um mögliche Unterschiede der Malignität in Bezug auf das Migrationsverhalten der Nierentumorzellen aufzuzeigen. Dabei konnte erstmalig eine transiente Integrinrezeptorreduktion auf Nierentumorzellen nach Kontakt zum Endothel mit einer sich anschließenden Re-Expression nachgewiesen werden. Für einen umschriebenen Zeitraum wird die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion der Tumorzellen reduziert. Dieser Adhäsionsverlust ist verbunden mit einem schnellen und reversiblen Verlust der Integrin-Subtypen α2β1, α3β1 und α5β1. Begleitend wurde eine reduzierte Expression intrazellulärer Signalkaskadenproteine wie PKCδ, PKCε, PKCγ, MEK1, ERK1, p38, p38 phosph., JNKphosph., JNK und RACK1 beobachtet. Zusammen scheinen diese Prozesse in eine dynamische Tumorzell-Migrationsstrategie involviert zu sein. Mutmaßlich spielen die dynamischen und reversiblen Veränderungen des Integrin Rezeptorprofils eine wichtige Rolle im Bereich der Tumorzellinvasion, indem die Zellen von einem adhäsiven Zustand weg, hin zu einem motilen und invasiven Status transformiert werden. Eine einzelne Zelle kann sich so im Sinne einer Metastase aus dem initialen Tumoraggregat loslösen, ein gleiches Phänomen für die Migration der Tumorzellen aus dem Gefäßsystem in das Zielgewebe wird vermutet. Allerdings muss besonders herausgestellt werden, dass die Dynamik der transendothelialen Invasion auch integrin-unabhängige Phasen beinhaltet, die ganz offensichtlich für eine zielgerichtete Motilität verantwortlich ist. Während dieser Interaktion von Tumorzellen mit Zellen des Gefäßsystems konnten außerdem morphologische Veränderungen der Tumorzellen im Sinne eines Entdifferenzierungsprozesses beobachtet werden. Der Auslöser dieses Effektes ist durch weitere Forschungsaktivitäten zu klären. Aufgrund der multifunktionalen Wirkungsweise der Integrinrezeptoren erscheint als therapeutisches Ziel die Wiederherstellung der ursprünglichen, physiologischen Integrinbalance anzustreben. Weniger die Expressionsdichte eines einzelnen Integrintyps, als vielmehr die Balance, respektive Dysbalance mehrerer Integrin-Untereinheiten reguliert Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen und trägt dadurch zur Prävention der Disseminierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastastasierten Nierenzellkarzinomes bei.
Seit ca. 1973 werden die schriftlichen Staatsexamina in Deutschland in Anlehnung an das amerikanische Prüfungssystem mit Einfachauswahlfragen (auch als MC-Fragen bezeichnet) durchgeführt. Dieser Fragentypus hat sich auch für universitäre Prüfungen durchgesetzt, trotz ungeklärter Validität und Eignung dieses Fragentyps. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss von Formatunterschieden bei inhaltlich identischen Fragen auf das Prüfungsergebnis aufzuzeigen Hierzu wurden klassische MC-Fragen mit Freitextfragen sowie mit Mehrfachauswahlfragen verglichen. Es wurden fachspezifische Klausuren während der Übergangszeit von der 8. ÄAppO von 1989 auf die jetzt gültige 9. ÄAppO von 2002 so konstruiert, dass inhaltsidentische Fragen in einer Version als MC-Fragen, in der anderen Version in anderem Format gestellt wurden; jeweils eine Hälfte der teilnehmenden Studierenden diente als Kontrollgruppe für die Fragestellung in anderem Format. Ausgewertet wurden 11 Klausuren mit jeweils 15 MC-Fragen und 15 alternativen Fragen im Zeitraum SS 2004 bis WS 2004/2005 in den Fächern Augenheilkunde, Dermatologie, Orthopädie, Psychiatrie, Rechtsmedizin und Urologie, mit insgesamt 1219 teilnehmenden Studenten. MC-Fragen (55%) wurden im Mittel häufiger korrekt beantwortet als AW-Fragen (25%) und FT-Fragen (33%). Wenn bei Auswahlfragen Studierende mit vier von fünf zutreffenden Entscheidungen ebenfalls einbezogen werden, kommen etwa 52% der Studierenden auf „richtige“ Antworten. Insbesondere bei Freitextfragen gab es große fragenspezifische Unterschiede, in einigen Fällen wurden Freitextfragen häufiger zutreffend beantwortet als inhaltsidentische MC-Fragen. Diese Unterschiede legen nahe, dass aktives Wissen mit MC-Fragen nicht prüfbar ist. Teilwissen konnte mit Fragen in den klassischen MC-Formaten nicht ermittelt werden. Wie exemplarisch in dieser Arbeit gezeigt wird, werden bei Fragen im MCFormat für die Entscheidung richtig/falsch nicht alle Aussagen berücksichtigt. Ergebnisse aus MC-basierten Prüfungen ergeben einen deutlich höheren Anteil richtiger Antworten, als dem aktuellen Wissen entspricht; häufig scheint die Entscheidung zwischen zwei Alternativen geraten zu werden. Bei einer Umformulierung in Freitextfragen ergeben sich häufig größere fragenspezifische Differenzen, die suggerieren, dass mit MC-Fragen aktives Wissen nicht prüfbar ist. Die vorliegenden Untersuchungen begründen Zweifel an der Eignung von ausschließlich MC-basierten Prüfungen für die Prüfung höherer Wissensebenen, eine Validität MC-basierter Prüfungen für klinisches Alltags- und Basiswissen scheint nicht gegeben zu sein.
Ziel herkömmlicher Behandlungsmethoden chronischer oder traumatischer Knorpeldefekte ist die Wiederherstellung der Gelenkfunktion. Die Transplantation autologer Chondrozyten verspricht hier eine dauerhafte Korrektur des Knorpeldefekts. Ein Problem der autologen Chondrozytentransplantation (ACT) ist jedoch die Tatsache, dass die im Rahmen der ACT notwendige Invitro-Expansion der Chondrozyten oft mit einem Funktionsverlust im Sinne einer Dedifferenzierung in Fibroblasten bzw. einem Überwachsen durch Fibroblasten einhergeht. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher untersucht werden, inwieweit die Expansion von Chondrozyten auf eine Proliferation einzelner Vorläuferzellen zurückzuführen ist und ob sich die Frequenz von Vorläuferzellen in Chondrozytenbiopsaten quantifizieren lassen. Es zeigte sich, dass das Wachstum von Chondrozyten auf die Proliferation von Vorläuferzellen zurückzuführen ist, die unter den verwendeten Kulturbedingungen zur Ausbildung von Chondrozytenkolonien führen. Die Frequenz der koloniebildenden Einheiten (CFU-Ch) lag – in Abhängigkeit von den gewählten Kulturbedingungen – bei durchschnittlich 3,4–7,6 Kolonien pro 1000 Chondrozyten, wobei eine Beschichtung der Kulturplatten mit Kollagen und eine Substitution des Zellkulturmediums mit FGF zu einer hohen Korrelation zwischen der eingesetzten Zellzahl und der gemessenen Anzahl koloniebildender Einheiten (R2 = 0,9643) führte, die im Durchschnitt bei 7,6 CFU-Ch pro 1000 ausplattierter Chondrozyten lag. Bei Verwendung von Zellkulturmedien ohne Zytokinzusatz (DMEM) bzw. mit FGF- (CBM) oder TFG-β-Supplementation (CDM) zeigten sich deutlich unterschiedliche Ausprägungen der Chondrozytenkolonien in Bezug auf die Morphologie. So führte FGF-haltiges Medium zu einem ausgeprägten Wachstum fibroblastenähnlicher Zellen, während sich die Chondrozytenstruktur und Färbung mit Alcianblau am ehesten durch DMEM und TGF-β1-haltiges CDM erhalten ließ. Das hier etablierte Testverfahren erlaubt eine zuverlässige Quantifizierung von koloniebildenden Einheiten und könnte geeignet sein, Vorläuferzellen weiter zu charakterisieren, die zur Regeneration von funktionellem Gelenkknorpel beitragen.
The production of quarkonia, the bound state of an heavy quark with its anti-particle, has for a long time been seen as a key process to understand the properties of nuclear matter in a relativistic heavy-ion collision. This thesis presents studies on the production of quarkonia in heavy-ion collisions at the new Large Hadron collider (LHC). The focus is set on the decay of J/Psi and Upsilon-states into their di-electronic decay channel, measured within the central detectors of the ALICE detector.
Hatten Sie schon einmal die Gelegenheit, Fledermäuse an einem warmen Abend bei der Vorführung ihrer Flugkünste zu beobachten? Es ist einfach faszinierend, wie diese kleinen Säugetiere mit ihren unglaublichen Sinnes- und Flugleistungen feinsten Hindernissen ausweichen, allerkleinste Insekten orten und in akrobatischen Flugmanövern erbeuten. Durch ihre nächtliche Lebensweise sind sie dem Menschen eher verborgen und unbekannt geblieben. Der geräuschlose Flug und das Vermögen, sich bei Dunkelheit sicher zu orientieren, sind weitere Eigenschaften, die für den einen erstaunlich, für den anderen unglaublich, ja sogar unheimlich sind. Früher wurden diese fliegenden Säugetiere deshalb mit Dämonen und Zauberei in Zusammenhang gebracht. Unsere heimischen Fledermäuse haben damit nichts gemein. Im Gegenteil – da sie sich ausschließlich von Insekten und anderen Gliedertieren ernähren, stehen sie sogar in unserem Dienst, denn viele der in der Dunkelheit fliegenden Insekten sind in der Land- und Forstwirtschaft nicht gern gesehen und den Menschen häufig lästig. Da die meisten der insektenfangenden Vögel nur bei Tage jagen, bleiben die Nachtinsekten von ihnen so gut wie verschont. Durch die nächtliche Jagd füllen die Fledermäuse diese „Lücke“ im Haushalt der Natur. In Baden-Württemberg gelten insgesamt 23 Fledermausarten als heimisch. Die Nymphenfledermaus als 23. Art wurde erst 2005 entdeckt. Derzeit sind von 19 Arten Fortpflanzungsvorkommen bekannt. Viele sind als sehr selten einzustufen. Innerhalb der letzten rund 50 Jahre sind die Fledermausbestände bei uns zum Teil dramatisch zurückgegangen – und dies, obwohl alle 23 Arten unter Naturschutz stehen. Dieses Heft möchte Ihnen die Lebensweise der Fledermäuse näher bringen und Schutzmöglichkeiten zu einer langfristigen Sicherung der Fledermausbestände erläutern.