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Identification of caddisfly specimens from Vietnam collected by scientific field staff of the Royal Ontario Museum and the American Museum of Natural History revealed 19 new country records. All but one species were reported from other Oriental region countries, particularly Thailand and Indonesia. However, Goera kawamotonis Kobayashi 1987 was only known from the East Palaearctic region (Japan and Russian Far East). The total number of species now recorded from Vietnam is 400.
The New World euparine scarab genera Parataenius Balthasar, 1961 and Pseudataenius Brown, 1927 are revised. Ataenius brunneus Schmidt is transferred to the genus Parataenius becoming Parataenius brunneus (Schmidt), new combination. The monospecific genus Ataenioides Petrovitz, 1973, is synonymized with Pseudataenius Brown, 1927, (new synonymy) and the type species, Ataenioides gracilitarsis Petrovitz, is given the new combination Pseudataenius gracilitarsis (Petrovitz). New species of Parataenius are described from southern South America: Parataenius selvae, P. estero, and P. martinezi. Keys for species of both genera are presented and pertinent morphological details are illustrated.
Based on a study of the characters used to define it, the genus Euphoriopsis Casey is placed in synonymy with Euphoria Burmeister. Euphoria punicea Janson is placed in synonymy with Euphoria steinheili Janson. Morphological characters supporting the synonymies, and the species' distributions and biological data are reviewed.
We document the presence of Larra bicolor Fabricius (Hymenoptera: Crabronidae) in 46 of Florida's 67 counties. The species is represented by two stocks. The first (released in 1981) originated in Pará, Brazil, but was obtained from Puerto Rico, and became established in Broward County in southern Florida. The second (released in 1988) originated in Santa Cruz de la Sierra, Bolivia, and became established in Alachua County in northern Florida. The Bolivian stock, aided by additional satellite releases from Alachua County, is now widely distributed. The species probably occupies all counties in central and northern Florida, but may yet be absent from some southern counties. Introduction was made for classical biological control of invasive mole crickets.
The genus Haroldiataenius Chalumeau, 1981 (Aphodiinae: Eupariini) from southern United States, Mexico, and Central America is revised and nine species are recognized. The subgeneric name Sayloria Chalumeau, 1981 is synonymized with Haroldiataenius (sensu stricto) and Ataenius sabinoi Cartwright, 1974 is synonymized with A. lucanus Horn, 1871. Five species are transferred to Haroldiataenius from the genus Ataenius Harold creating the following new combinations: H. convexus (Robinson), H. griffini (Cartwright), H. lucanus (Horn), H. saramari (Cartwright), and H. semipilosus (Van Dyke). One new species,Haroldiataenius buvexus is described from Texas, USA. A key to species of Haroldiataenius is included and pertinent morphological details are illustrated.
Höhere Eukaryoten stellen ein Ensemble von Zellen dar, die in Kompartimente unterteilt sind. Somit sind intra- und interzelluläre Transportprozesse entscheidend für das Überleben dieser Zellverbände. In meiner Arbeit habe ich Evolution und Struktur von Translokationskomplexen untersucht, um einige Aspekte dieser komplexen Systeme zu untersuchen. Eingangs befassten wir uns mit Rezeptorsystemen am Beispiel des Proteintransports. Mittels phylogenetischer Analysen fanden wir heraus, dass Pex5 nicht der Urahn der anderen untersuchten 3-TPR-Domänen ist, obwohl Pex5 in allen eukaryotischen Organismen vorkommt. Ein Vergleich der 3-TPR-Domänen mit der restlichen Sequenz des Rezeptorproteins ergab, dass die 3-TPR-Domänen eine langsamere Evolutionsgeschwindigkeit aufweisen, was für eine Evolutionseinschränkung durch Interaktionspartner spricht. Sec72 ist möglicherweise aus einer TPR1 (Hop) Domäne entstanden und eine Funktion als Hsp70-erkennende Komponente des Sec-Komplexes für den post-translationalen Import kann daraus abgeleitet werden. „Recycling“ von 3-TPR-Domänen anderer Proteine konnten wir durch unsere phylogenetische Analyse auch für die zweite 3-TPR-Domäne von Tom34 nachweisen, die mit CYP40/FKBP51/52 clustert. Darüber hinaus war es uns möglich, die plastidär bzw. mitochondriell lokalisierten Formen von Toc64 phylogenetisch zu unterscheiden. Durch Erzeugung von Homologiemodellen konnten organellspezifische Aminosäuren strukturell eingeordnet werden. Dabei stellten wir fest, dass sich fast alle Positionen, die sich in der Aminosäurekomposition unterscheiden, auf der konvexen Seite der 3-TPR-Domäne befinden. Molekulardynamische Simulationen zeigten zudem deutliche Veränderung der Hauptbewegungen der 3-TPR-Domänen nach Komplexierung mit dem Hsp90-C-Terminus. Bei Bindung des Liganden werden intramolekulare Wasserstoffbrücken sowohl auf der konvexen als auch konkaven Seite der 3-TPR-Domäne „umgeschaltet“. Diese Erkenntnisse führen zu zwei Hypothesen: 1.) die Organellspezifität der Rezeptoren wird durch die Interaktion mit anderen Komplexpartnern garantiert und 2.) die Änderungen des Wasserstoffbrückennetzwerkes auf der konvexen Seite nach Hsp90-Bindung führen zur Ausbildung der Bindungsstelle für die andere Komplexkomponente. Beide Hypothesen erklären die experimentellen Beobachtungen bezüglich der Rezeptoren und warum keine phylogenetischen Hinweise für die Existenz von Vorstufenprotein-spezifischen Hsp70/90-Proteinen gefunden werden konnten. Nach dem Rezeptor haben wir uns mit dem Translokationsprozess befasst. Wir konnten phylogenetisch zeigen, dass sich Omp85 aus Proteobakterien im Vergleich zu Cyanobakterien und Eukaryoten insbesondere durch andersartige POTRA Domänen auszeichnet und fanden zwei konservierte Motive in der Porenregion. Zudem konnten wir im Heterokontophyten P. tricornutum ein vollständiges Omp85 identifizieren (bipartite Signalsequenz, 2 POTRAs, Pore mit langen Schleifen). Die Aminosäuresequenz weicht teils deutlich von den bekannten Omp85-Proteinen ab, was die Entdeckung erschwerte. Wir haben damit geklärt, dass auch im Translokationsapparat von komplexen Plastiden ein b-Fassprotein der Omp85 Familie die Kerneinheit bildet. Ebenfalls zu den Protein-transportierenden b-Fassproteinen gehört TolC, das aber im Gegensatz zu Omp85 auch andere Substanzen, wie zum Beispiel Siderophore transportiert. Alr2887 ist das einzige TolC-ähnliche Protein aus Anabaena sp. PCC7120. Vergleichende Phänotypuntersuchungen weisen auf eine Interaktion eines ABC-Transporters (DevBCA Operon) mit Alr2887 hin. Die Distanz zwischen äußerer Membran und Plasmamembran ist in Anabaena doppelt so groß wie in E. coli. Entsprechend fanden wir im Adapterprotein DevB eine stark verlängerte dimere Doppelwendel, die das von TolC gebildete a-Fass im Periplasma bis hin zum ABC-Transporter in der Plasmamembran theoretisch fortsetzen kann. Da verschiedenste in Anabaena existierende ABC-Transporter TolC als Abflusskanal benötigen, nehmen wir an, dass Alr2887 ein Rundumtalent in Bezug auf die zu transportierenden Substrate darstellt. Dieses ist auch aufgrund der basalen Einordnung im phylogenetischen Baum zu vermuten; es könnte somit auch in den „Multi-Drug-Efflux“ involviert sein. Nicht nur ABC-Transporter, auch TonB-abhängige Transporter stehen in funktionellem Zusammenhang mit TolC. Wir haben Aminosäuresequenzen von ~4600 TBDTs aus Gram-negativen Bakterien und Cyanobakterien zusammengetragen und nach ihrer paarweisen Ähnlichkeit geclustert. Anhand experimentell charakterisierter TBDTs mit bekannten Substraten und TBDTs mit vorhergesagten Substraten konnten wir sehr vielen Clustern ein Substrat zuordnen, das die in ihnen zusammengefassten TBDTs aller Wahrscheinlichkeit nach importieren. Wir konnten ferner feststellen, dass es noch eine Menge weiterer Cluster mit unbekannten Substratspezifitäten gibt und unsere Analysen stimulieren somit die Arbeiten an diesem System im Allgemeinen und in Cyanobakterien im Besonderen.
Ein neuer Lösungsansatz für das Weltklimaproblem. Die Wissenschaft ist sich heute weitgehend einig, dass eine Erderwärmung um mehr als 2 °C gefährliche, irreversible und kaum beherrschbare Folgen für Natur und Gesellschaft hätte. Bereits 133 Staaten, darunter die 16 führenden Wirtschaftsmächte und die Europäische Union, haben die Bedeutung dieser Temperaturgrenze anerkannt. Viele dieser Staaten haben sich das Ziel, den Anstieg der globalen Mitteltemperatur auf 2 °C oder weniger zu begrenzen, als Leitplanke für ihre klimapolitischen Anstrengungen gesetzt. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass eine realistische Chance für die Begrenzung der Erderwärmung auf 2 °C nur dann gegeben ist, wenn die Summe der globalen CO2-Emissionen bis 2050 limitiert wird (CO2-Globalbudget). Der WBGU rückt dieses Globalbudget ins Zentrum seiner Überlegungen zur Gestaltung eines neuen Weltklimavertrags, der auf der 15. Vertragsstaatenkonferenz der Klimarahmenkonvention (UNFCCC) in Kopenhagen zur Verhandlung ansteht. Der WBGU-Budgetansatz liefert in Verbindung mit fundamentalen Gerechtigkeitsvorstellungen konkrete Zahlen für die jeweiligen Emissionsbegrenzungen, welche die Nationen der Erde auf sich nehmen müssen, um die Destabilisierung des Klimasystems noch zu verhindern.
Der WBGU-Budgetansatz
(2009)
Der Wissenschaftliche Beirat der Bundesregierung Globale Umweltveränderungen (WBGU) hat einen neuen Ansatz zur Bewältigung des Klimaproblems entwickelt. Zentral ist die Einigung der Staatengemeinschaft auf eine Obergrenze für die noch zu emittierende Gesamtmenge (Globalbudget) an Kohlendioxid aus fossilen Quellen bis 2050, um gefährliche Klimaänderungen zu vermeiden. Da das Globalbudget gerecht auf alle Staaten verteilt wird, eignet sich der Budgetansatz als Grundlage für einen neuen Weltklimavertrag.
Klimawandel : warum 2°C?
(2009)
Die Auswirkungen des Klimawandels sind bereits in allen Teilen der Welt spürbar und werden sich weiter verstärken. Diese Veränderungen bergen ernste Gefahren für unsere Gesellschaften. Der Menschheit bleibt nur ein kleines Zeitfenster, um der Herausforderung Klimawandel angemessen zu begegnen und Maßnahmen zu ergreifen, die den globalen Temperaturanstieg auf maximal 2°C begrenzen können.
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet die häufigste organische Obstruktion durch gutartiges Wachstum der Prostata, resultierend aus der Proliferation von sowohl stromalen als auch epithelialen Zellen in der Transitionalzone der Prostata. Die Prävalenz der ursächlich noch weitgehend ungeklärten, benignen Prostatahyperplasie steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich an, so dass in der 6. Lebensdekade etwa 50 Prozent und in der 9. Lebensdekade circa 90 Prozent der Männer bioptisch histologische Zeichen einer BPH zeigen. Die chronisch progressive Erkrankung, die bei Männern mit BPH entsteht, wird als benignes Prostatasyndrom (BPS) bezeichnet und durch die variable Ausprägung von Prostatavergrößerung, Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) und Blasenauslassobstruktion (BOO) charakterisiert. Eine symptomatische, behandlungsbedürftige BPH äußert sich üblicherweise durch irritative als auch durch obstruktive Symptome. Eine mögliche medikamentöse Therapie der symptomatischen BPH besteht in der Gabe von α-Blockern, die durch Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren zu einer Relaxierung der glatten Muskulatur der Prostata führen und somit sowohl irritative als auch obstruktive Symptome reduzieren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche und einer per Email durchgeführten Befragung von Professor Caine die Einführung der α-Blocker in die urologische Therapie beschrieben. Die Einführung des ersten α-Blockers, Phenoxybenzamin, in die urologische Therapie ist im Wesentlichen der Pionierarbeit von Doktor Marco Caine et al. zu verdanken, die Anfang der 70er Jahre die pharmakologischen Rezeptoren im unteren Harntrakt von Tieren und etwa 1973 in der menschlichen Prostata bestimmten. Aus der Erkenntnis, dass sich menschliches Prostatagewebe durch Behandlung mit Norepinephrin kontrahierte, Vorbehandlung mit Phentolamin diese Kontraktion inhibierte und folglich der α-Adrenozeptor Mediator der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur sein musste, entwickelte Caine das „Konzept der zwei Komponenten“, nämlich einer statischen, mechanischen Komponente infolge der durch die vergrößerte Prostata bedingten, anatomischen Obstruktion und einer überlagerten, dynamischen Komponente, die, verursacht durch den Tonus der glatten Prostatamuskulatur, je nach Ausmaß der adrenergen Aktivität im Körper, variierte. Er folgerte, durch pharmakologische Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren eine Verringerung der dynamischen Komponente und infolgedessen eine Besserung der Symptome erreichen zu können. Es gelang ihm 1976 seine Hypothese zu bestätigen und in einer placebo-kontrollierten, 1978 publizierten Studie die klinische Effizienz einer Therapie mit Phenoxybenzamin nachzuweisen. In einer 1981 veröffentlichten in-vitro Studie konnte er auch für Prazosin, den ersten selektiven α1-Antagonisten, einen blockierenden Effekt auf die α-Rezeptoren im menschlichen Prostatagewebe demonstrieren. Mitte der 80er Jahre publizierte Caine erste Studienergebnisse, die den Nachweis einer funktionellen Dominanz prostatischer α1-Rezeptoren in der Vermittlung der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur erbrachten. Unabhängig davon identifizierten Doktor Herbert Lepor und Kollegen in ihren zur Charakterisierung von α1- und α2-Adrenozeptoren der menschlichen Prostata mit Hilfe von Radioligand-Rezeptor-Bindungsmethoden realisierten, 1984-1987 publizierten, innovativen Studien den α1-Adrenozeptor als den Mediator der Kontraktion der Prostatamuskulatur. Diese Erkenntnisse bildeten die wissenschaftliche Basis für die Anwendung von α1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Terazosin und Doxazosin in der medikamentösen Therapie der BPH. In intensiven Langzeit-Studien konnte Lepors Forschungsgruppe Mitte der 90er Jahre die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Terazosin nachweisen und Anfang des 21. Jahrhunderts den Nutzen einer Kombinationstherapie von Doxazosin mit einem 5α-Reduktase-Inhibitor wie Finasterid demonstrieren. Ferner erkannten Lepor et al. circa 1993 den dominanten α1a-Adrenozeptor-Subtyp als den Mediator der Muskelkontraktion der menschlichen Prostata und lokalisierten ihn durch Autoradiographie und Immunhistochemie im Stroma der Prostata. Dieser Nachweis forcierte die Erforschung subtyp-selektiver α1a-Blocker wie Tamsulosin, für den Lepor et al. in placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien der späten 90er Jahre eine gute Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne die für nicht subtypselektive α-Blocker typischen, blutdrucksenkenden Effekte belegen konnten, was dazu beigetragen hat, dass sich die Therapie der symptomatischen BPH mit Tamsulosin zu einem bis heute genutzten Goldstandard entwickelt hat.
Ziel der Arbeit war eine in vitro Versuchsetablierung einzuführen. Hierbei sollte sowohl das Überleben der Zellen (MSC und EPC), als auch ihr Verhalten unter osteogener Stimulation histologisch mittels Färbeverfahren und auf molekularbiologischem Wege untersucht werden. Dabei sollte auch ein Vergleich zwischen den zwei Medien, nämlich dem Osteogenic Stem Cell Kit und dem selbst hergestellten Medium bestehend aus Ascorbinsäure, beta-Glycerophosphat und Dexamethason gemacht werden. Hintergrund dieser Versuchsetablierung war es, eine suffiziente Behandlungsstrategie von Frakturen zu erzielen. Jene Knochendefekte, bei denen es auf Grund von bestimmten Umständen zu einer verzögerten oder gar nicht zur Bruchheilung kommt. Unter bestimmten Konditionen, wie zum Beispiel einer ausgedehnten Knochenresektion nach einer chirurgischen Tumorentfernung oder einer ausgedehnter Fraktur, entstehen großen Frakturspalten, solche, die als sog. Critical size defect bezeichnet werden. Hier für könnte eine Therapie mit der Hilfe von Tissue Engineering erzielt werden. Stromale Knochenmarkszellen haben die Fähigkeit, unter bestimmten Bedingungen, nämlich unter dem Einfluss von Ascorbinsäure, beta- Glycerophosphat und Dexamethason, sich osteogen umzudifferenzieren. Einige Studien belegen den Nutzen dieser Fähigkeit bei der Konsolidierung der Knochenfraktur. Für eine schnelle Knochenheilung ist die frühe und adäquate Vaskularisierung der Fraktur von außerordentlicher Wichtigkeit. Somit spielen die Endothelialen Progenitorzellen eine große Rolle. Nach Asahara existieren zwei unterschiedliche Klassen der EPC, CD133+ und CD133- Zellen. Verschiedene Studien zeigen, dass die EPC an der in situ Neovaskularisierung beteiligt sind. Somit stellt sich die Frage, erstmalig zu prüfen, ob eine Mischkultur aus EPC und MSC auf einer Trägermatrix kultiviert werden kann, um dadurch womöglich eine Verbesserung der Knochenheilung zu erzielen. Bei der Versuchsetablierung zeigte sich, dass die CD133+ EPC sich unter dem Einfluss von osteogenem Medium osteogen umdifferenzierten und ihre endotheliale Differenzierung nicht mehr beibehielten. Zusätzlich zeigte sich eine fehlende Adhärenzfähigkeit der CD133+ EPC. Somit wurde die Arbeit mit CD133- EPC weitergeführt. Unter osteogenem Einfluss behielten diese ihre endotheliale Differenzierung, nämlich vWF und VEGF, bei. Diese „early“ EPC waren zudem auch adhärent, was die Kultivierung auf Trägermatrices ermöglichte. Während der Versuchsetablierung zeigte sich auch, dass beta-TCP einen osteoinduktiven Einfluss auf MSC hatte. Eine synergistische Wirkung im Sinne einer Potenzierung von osteogenem Potential konnte nicht beobachtet werden. Zu klären wären noch die Nachteile, die durch beta-TCP entstehen, nämlich geringe Elastizität, langsame Resorption und hohe Zerbrechlichkeit. Daher wurde auch die Etablierung von Collagenvlies, ein Composite aus Kollagen I und Hydroxylapatite (von der Firma Osartis), untersucht. Collagenvlies war mangelhaft in seiner Stabilität. Wir konnten durch einige Modifikationen zeigen, dass die Zellen (MSC und EPC) bis einschließlich Tag 5 auf Collagenvlies vital waren. Zwar konnten Osteonektin und vWF detektiert werden, aber valide Aussagen über die osteogene Umdifferenierung der Zellen konnten auf Grund der relativ kurzen Inkubationszeit von 5 Tagen nicht getroffen werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass CD 133+ EPC unter osteogener Stimulation ihre Endotheliale Differenzierung verlieren und somit für ein Vaskularisierungsvorhaben in Frakturen unter osteogener Stimulation ungeeignet erscheinen. Zudem ist das Fehlen der Adhärenz ein entscheidender Nachteil. CD133- EPC sind adhärent und behalten ihre Endotheliale Differenzierung unter osteogener Stimulation bei. Somit sind sie auch gut geeignet, um eine für die Frakturheilung essentielle frühere Vaskularisierung zu induzieren. Die vorliegende Arbeit zeigte erstmalig erfolgreich eine in vitro Kultivierung dieser Michkultur. Es stellt sich nun die Frage, wie diese Mischkultur, bestehend aus CD133- EPC und MSC, sich in vivo verhält. Dies gilt es nun in tierexperimentellen Studien zu zeigen.
Die anaerobe Atmung mit Nitrat und Nitrit als terminalen Elektronenakzeptoren bildet einen wichtigen Teil des biologischen Stickstoff-Zyklus. Beispiele sind Denitrifikation und respiratorische Nitrat-Ammonifikation, wobei in beiden Fällen in einem ersten Schritt Nitrat zu Nitrit reduziert wird. In der Denitrifikation entstehen dann verschiedene gasförmige Produkte (NO, N2O, N2), wogegen Nitrit in der Ammonifikation ohne die Freisetzung weiterer Zwischenprodukte direkt zu Ammonium reduziert wird. Während die terminalen Reduktasen dieser Atmungsketten gut untersucht sind, ist das Wissen über die Zusammensetzung kompletter Elektronentransportketten sowie die Interaktion einzelner Proteine als auch zwischen den Proteinen und Chinonen in der Membran begrenzt. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der membranständigen Chinol-Dehydrogenasen NapGH und NrfH in der respiratorischen Nitrat-Ammonifikation von Wolinella succinogenes. Dieses Epsilonproteobakterium ist ein etablierter Modellorganismus der anaeroben Atmung und wächst durch respiratorische Nitrat-Ammonifikation mit Formiat oder H2 als Elektronendonoren. Als terminale Reduktasen werden dabei die periplasmatische Nitratreduktase NapA und die Cytochom c-Nitritreduktase NrfA benötigt. Die Genomsequenz weist keine weiteren typischen Nitrat- und Nitritreduktasen auf, und napA- und nrfA-defiziente Mutanten sind nicht in der Lage durch Nitrat- bzw. Nitritatmung wachsen. Das Operon des Nap-Systems (napAGHBFLD) von W. succinogenes kodiert Proteine, die an der Nitrat-Reduktion durch Menachinol beteiligt sind (NapA, -B, -G und -H) und Proteine, die für die Reifung und Prozessierung von NapA benötigt werden (NapF, -L und –D). Im Gegensatz zu vielen anderen Bakterien läuft die Nitrat-Atmung unabhängig von einem NapC-ähnlichen Protein ab, das als membrangebundenes Tetrahäm-Cytochrom c für die Chinol-Oxidation zuständig ist und Elektronen über den Elektronenüberträger NapB an die terminale Reduktase NapA liefert. Zwar sind im Genom zwei NapC-Homologe kodiert (FccC und NrfH), doch die Deletion beider Gene hatte keinen Einfluss auf die Nitrat-Atmung. Es wurde vermutet, dass die Funktion von NapC in W. succinogenes stattdessen durch die beiden Fe/S-Cluster Proteine NapG und NapH übernommen wird. Die Reduktion von Nitrit zu Ammonium wird durch den NrfHA-Komplex katalysiert. Das Pentahäm-Cytochrom c NrfA bildet dabei die katalytische Untereinheit, die über das membranständige Tetrahäm-Cytochrom c auf der periplasmatischen Seite der Membran gebunden ist. NrfH gehört zur NapC/NirT-Familie und überträgt Elektronen von Menachinol auf NrfA. Mittels gerichteter Mutagenese von nrfH wurden in früheren Arbeiten bereits Aminosäure-Reste identifiziert, die essentiell für die Elektronentransportaktivität von Formiat zu Nitrit sind.
Naphthalan ist ein natürliches mineralisches Schweröl mit einem hohen Anteil an gesättigten bi- bis pentazyklischen Kohlenwasserstoffen (KW). Es wird heutzutage erfolgreich in der Behandlung der Psoriasis, einer hyperproliferativen Hauterkrankung mit gleichzeitig mangelhafter terminaler Differenzierung der Keratinozyten eingesetzt. Seine Wirkungsweise ist bisher aber nicht bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Naphthalan auf die Proliferation, Differenzierung und Toxizität von humanen Keratinozyten zu untersuchen und ggf. Rückschlüsse auf einen zu Grunde liegenden Wirkmechanismus zu ziehen. Für unsere Untersuchungen wurden zwei Fraktionen von Naphthalan verwendet: 1. eine durch Destillationsprozesse teilfraktionierte, bräunlich Subfraktion (NB) mit einem im Vergleich zur Ausgangssubstanz hohen Anteil an oligozyklischen gesättigten KW und einem sehr geringen Anteil an Aromaten und polaren KW. 2. eine farblose Subfraktion (NW), aus der die oligozyklischen gesättigten KW weitgehend entfernt wurden. Als Vergleich diente ein herkömmliches mineralisches Schweröl (MO). Die Effekte wurden an einer immortalisierten Zelllinie adulter humaner Keratinozyten (HaCaT) und an primären humanen Keratinozyten, die aus der Haut von Reduktionsplastiken isoliert wurden, untersucht, und zwar zeit- (24-72h) und konzentrationsabhängig (NB 0,001-1%; NW 0,001-1%, MO 0,01-10%). Die Untersuchung der Zellproliferation erfolgte mittels BrdU-ELISA, der Zytotoxizität mittels Trypanblau-Vitalfärbung/WST-1-Test und der Zelldifferenzierung mittels Durchflusszytometrie sowie mittels immunhistochemischer Färbung von Hautbiopsien von zuvor mit Naphthalan behandelten Patienten. Involucrin u. Cytokeratin 10/11 dienten als Zielantigene zur Untersuchung der Differenzierung. Für HaCaT- und primäre humane Keratinozyten ergab sich ein dosis- und zeitabhängiger Effekt von Naphthalan auf die Hemmung der Zellproliferation. Die max. Hemmung nach 48h betrug 89.82% (NB 1%) für HaCaT- und 71.62% (NB 1%) für primäre humane Keratinozyten (p􀂔0,0001). Bezüglich der Viabilität ergab sich im Trypanblau-Test lediglich nach prolongierter Inkubationsdauer von 48h unter NB 1% ein schwach signifikanter Effekt mit Nachweis von 14,68% avitalen HaCaT-Keratinozyten bzw. 9,54% avitalen primären humanen Keratinozyten. Hinsichtlich der Induktion der Zelldifferenzierung zeigten sich ebenfalls dosis- und zeitabhängige Effekte. Für den „frühen“ Differenzierungsmarker Cytokeratin 10/11 ergab sich für HaCaT-Keratinozyten ein max. Anstieg der Expression um 326,1% (NB 1%) und für primäre humane Keratinozyten um 264,18% (NB 1%) (p􀂔0,0002). Für den „späten“ Differenzierungsmarker Involucrin ergab sich erst nach einer prolongierten Inkubationsdauer von 48h ein signifikanter max. Anstieg der Expression um 4303,5% (NB 1%) für HaCaT-Keratinozyten und von 657,48% (NB 1%) für primäre humane Keratinozyten (p􀂔0,0002). Klinisch zeigte sich bei Patienten mit langjähriger therapierefraktärer Psoriasis nach 3-wöchiger topischer Naphthalan-Ganzkörpertherapie (1x/die 12min.) an einem Kollektiv von 5 bzw. 20 Patienten eine mittlere Reduktion des PASI-Scores von 20,2 auf 4,7 bzw. von 23,5 auf 8,3. Immunhistologisch zeigte sich eine Abnahme des Proliferationsindex von 29,3% auf 7,1%; die terminale Induktion der Keratinozytendifferenzierung konnte an der Zunahme der Cytokeratin 10/11- und Involucrin-Expression bestätigt werden. Histologisch zeigte sich eine weitgehende Normalisierung der durch Hyperproliferation, Akanthose, Hyper-/Parakeratose, Angiogenese, Vasodilatation und mononukleäre Zellinfiltration i.R. der Psoriasis gestörten Hautarchitektur. Zusammenfassend führt NB zu einer konzentrations- und zeitabhängigen hochsignifikanten Proliferationshemmung von HaCaT- und primären humanen Keratinozyten. Sie beruht nicht auf einem zytotoxischen Effekt auf die Zellen. Die Wirkung ist abhängig von den spezifischen Bestandteilen von NB, insbesondere den oligozyklischen gesättigten KW, i.e. Sterane und Hopane, die in NW und herkömmlichem Schweröl fast bzw. gar nicht vorkommen. NB führt weiterhin zu einer hochsignifikanten Zunahme der Cytokeratin 10/11- und Involucrin-Expression, zweier Markerproteine der terminalen Keratinozytendifferenzierung. Somit liegt die Ursache der Proliferationsinhibition und der klinischen Wirksamkeit von Naphthalan in der Induktion der terminalen Zelldifferenzierung. Aufgrund der einfachen topischen Anwendungsmöglichkeit, guter Verträglichkeit bei bisher nicht nachgewiesenen systemischen Nebenwirkungen, der erfolgreichen Anwendung auch in bisher therapierefraktären Fällen und aufgrund ökonomischer Betrachtungen erscheint Naphthalan als eine mögliche Therapieoption in der Behandlung der Psoriasis. Dies sollte in größeren, kontrollierten klinischen Studien überprüft werden. Gaschromatographische und massenspektrometrische Untersuchungen zeigten eine cluster-förmige Anhäufung von oligozyklischen KW aus der Gruppe der Sterane und Hopane. Der Vergleich mit strukturanalogen Substanzen (u.a. Vitamin D) legt einen Wirkmechanismus über eine MAP-Kinase-Kaskade vermittelte Modulation der Expression von Differenzierungsmarkern (Involucrin, Cytokeratin 10/11) über verschiedene Transkriptionsfaktoren, i.e. AP-1/-2, C/EBP, nahe. Hier sind zur genauen Klärung weitere Untersuchungen notwendig. Durch weitere Subfraktionierung könnte vielleicht das aktive Substrat einer möglicherweise neuen Substanzklasse isoliert werden.
Zusammenfassend stellen die neuen proximalen Anastomosenkonnektoren eine wichtige Bereicherung in der sich laufend weiterentwickelnden Therapie koronarer Herzerkrankungen dar. Allerdings kann aktuell der von uns untersuchte Nitinol-Konnektor die Anforderungen nicht erfüllen, die er gegenüber der handkonnektierten Anastomose haben sollte um sich als Standardverfahren zu etablieren. Die postoperativ ausgemessene mittlere Querschnittsfläche zeigte einen signifikant kleineren Wert als bei den handkonnektierten Bypässen. Dies könnte sich im mittel- bis langfristige Verlauf in einer höheren Bypassverschlußrate niederschlagen. Weiterhin sind bei einem relativ hohen Einkaufspreis dieses Konnektors die marktwirtschaftlichen Vorteile nicht ersichtlich. Die Kombination einer zeitsparenden nahtlosen Anastomose mit dem reduzierten traumatischen Gebiet im Bereich der Aorta stelle vor allem für kardiopulmonal deutlich vorerkrankte Patienten mit einem erhöhten Operationsrisiko eine verminderte intraoperative Belastung dar. Die Prüfung der Durchgängigkeit wurde in den meisten der bereits durchgeführten Studien über neuere distale oder proximale Anastomosematerialien mittels Koronarangiographie durchgeführt. Unter Berücksichtigung der proximalen Anastomose wurden zur Prüfung der Durchgängigkeit alternative Verfahren wie die Computertomographie untersucht [58] und für konventionelle Anastomosen bereits beschrieben. Durchgängigkeitskontrollen für distale Anastomosen, bei welchen Nitinol-Konnektoren verwendet wurden, wie es bei dem symmetrischen Aortenkonnektor an proximalen Anastomosen der Fall ist wurden bisher noch nicht durchgeführt und beschrieben. Zukünftige Studien müssen zeigen, wie sich mechanisch durchgeführte Bypassverbindungen im Vergleich zu konventionell genähten Verbindungen im Langzeitverlauf verhalten. Bisherige Studien haben gezeigt, daß Stenosen – ähnlich wie nach Einlagen von Stents in den Koronargefäße nach Ballondillatation – auftreten können. Diese Erkenntnisse geben Anlass zu großer Vorsicht bei der Verwendung und kurzfristigen Beurteilung von solchen Systemen. Die Beschichtung dieser Konnektoren mit Medikamenten, die solche Verengungen verhindern könnten, wird möglicherweise unumgänglich sein. Die Indikation dieser Konnektors ist kritisch zu stellen, weitere klinische Studien betreffend Offenheitsrate im Langzeitverlauf sind abzuwarten. Dank der Verkleinerung der Schnittwunde und der Verkürzung von komplexen Nahtvorgängen könnte die Belastung der Patienten erheblich gesenkt werden. Dies bedeutet eine Reduktion des Operationsrisikos und insgesamt eine Qualitätssteigerung.
Die Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx ist zum Zeitpunkt der initialen Diagnosestellung sehr wichtig, weil dadurch die Therapieoptionen und –modalitäten sowie die Prognose wesentlich beeinflusst werden. Das Ziel dieser Studie war es, folgende Sachverhalte zu klären: In wie weit ist die PET in der Lage, histologisch bestätigte Primärtumore der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx nachzuweisen? Wie effektiv ist die PET bei der Detektion von Fernmetastasen und synchronen Zweitmalignomen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx und gibt es eine eventuelle Korrelation zwischen den SU-Werten der PET-Befunde und einer Verifizierung in der PET, beziehungsweise eine eventuelle Grenze, oberhalb derer der Nachweis eines Befundes immer positiv war (sog. Cut-Off-Wert)? Nach der klinischen Untersuchung und nach Diagnosesicherung in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wurde in der Klinik für Nuklearmedizin des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main an 422 Patienten mit einem histologisch bestätigten Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx eine Positronen-Emissions-Tomographie (ECAT EXACT HR 47, 18F-Fluor-Desoxyglukose als Radiopharmakon) durchgeführt. Dies wurde während des Zeitraums vom 06.11.2000 bis zum 19.07.2007 vorgenommen. Aus diesem Patientenpool gab es 84 Patienten, bei denen neben dem Primärtumor ein zweiter Befund in der PET festgestellt wurde, welches den Verdacht auf eine Fernmetastase oder einen synchronen Zweittumor erhob. Diese 84 Patienten unterzogen sich zur Verifizierung des Befundes einer weiterführenden Diagnostik. Dabei handelte es sich um 62 (74%) männliche und 22 (26%) weibliche Patienten im Alter zwischen 23 und 85 Jahren. Das durchschnittliche Alter der Männer betrug zum Zeitpunkt der PET-Untersuchung 61,9 Jahre, das der Frauen 64,9 Jahre. Wurde in dieser Studie der SU-Wert betrachtet, oberhalb dessen der Nachweis eines Befundes immer positiv war, so ergab sich der Wert 6,50 als Cut-Off-Grenze. Die Lunge war mit einem Anteil von 57,6% der Hauptmanifestationsort von Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumoren. 19,2% der Fernmetastasen beziehungsweise synchronen Zweittumore wurden in dem oberen Aerodigestivtrakt gefunden, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt mit 11,5%. Jeweils einen Fund gab es in der Blase, im Cervix uteri sowie in der Niere. Die Hauptlokalisation des Primärtumors befand sich am Mundboden (bei 35 Patienten), gefolgt von der Zunge (bei 17 Patienten). Die meisten Patienten stellten sich mit einem Stadium-IV-Tumor vor (46 Patienten, 54,8%). Über drei Viertel der Patienten (77,4%) erschienen im fortgeschrittenen Stadium zur Diagnostik (Stadium III und IV). Die Nachweisrate des Primärtumors betrug in dieser Studie 92,5%. Die SU-Werte der erkannten Primärtumore schwankten zwischen 1,57 und 16,2 (im Durchschnitt 4,85). Es bestand eine Korrelation zwischen der klinischen T-Kategorie des Primärtumors und dem dazugehörigen SU-Wert. Je größer der Primärtumor, desto höher war in der Regel der Glukoseuptake und damit der SU-Wert. Unter den 84 fraglichen Befunden, die bei der PET-Untersuchung festgestellt worden waren, gab es 26 (31%) Befunde, die durch weiterführende diagnostische Maßnahmen bestätigt werden konnten. Die restlichen 58 (69%) verdächtigen Befunde stellten sich nicht als maligne Geschehen heraus. Die FDG-PET kann eine wichtige Funktion bei der Erstdiagnostik, dem initialen Staging und bei der Detektion von Fernmetastasen und Zweitmalignomen übernehmen. Das Aufstellen einer SU-Wert-Grenze zur Bestimmung von Malignitäten kann die Interpretation von PET-Bildern unterstützen. In Grenzfällen jedoch ist die Bestätigung durch weiterführende Diagnostik entscheidend. Die FDG-PET hilft außerdem, krankhafte Läsionen außerhalb des Bereiches des Primärtumors im gesamten Körper von Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle zu bestimmen und könnte deshalb als Modalität der Erstdiagnostik bei diesen Patienten hilfreich sein.
"Ciaglia Blue Rhino Punktionstracheotomie" : perioperative Komplikationen und Langzeitergebnisse
(2009)
Im klinischen Alltag der Intensivstationen haben sich in den letzten Jahren verschiedene Verfahren der perkutanen Tracheotomie aufgrund ihrer einfachen Durchführbarkeit und dem geringen Komplikationsrisiko gegenüber dem chirurgischen Verfahren durchgesetzt. Die Blue Rhino Technik nach Ciaglia ist eine Methode, bei der zur Anlage des Tracheostomas nur ein einzelner Dilatationsschritt mittels eines, mit einer speziellen hydrophilen Beschichtung versehenen, gebogenen Dilatators notwendig ist. Die vorliegende Arbeit zeigt die Auswertung der Daten von 50 Patienten, die nach dieser Methode tracheotomiert wurden. Die Evaluation beinhaltet neben der Auswertung der peri- und postoperativen Komplikationen, die Ergebnisse einer telefonischen Befragung von 19 Patienten anhand eines standardisierten Fragebogens, hinsichtlich ihrer subjektiven Einschätzung bezüglich Veränderungen der Stimme, Luftnot, Schluckbeschwerden sowie dem kosmetischen Ergebnis des verschlossenen Tracheostomas. Die Ergebnisse wurden mit den in der Literatur vorhandenen Daten der verschiedenen perkutanen Verfahren verglichen, um potentielle Vorund Nachteile der Blue Rhino Technik zu eruieren. Es konnte gezeigt, dass bei der Blue Rhino Methode im Vergleich zu anderen Verfahren keine signifikant höhere perioperative Komplikationsrate auftrat. Die in verschiedenen Arbeitenbeschriebene Häufung an Trachealspangenfrakuren konnten auch wir in unserem Patientengut finden. Einen Beweis für die klinische Relevanz dieser Beobachtung wurde aber bisher in keiner Studie erbracht. Im Gegensatz dazu kann es als gesichert angesehen werden, dass ein höherer BMI ein Risikofaktor ist, der mit einer Erhöhung der perioperativen Komplikationsrate einhergeht. Auch in unserer Untersuchung traten die beiden einzigen schwerwiegenden Komplikationen bei Patienten mit einem BMI deutlich über 30 kg/m2 auf. Postoperative Komplikationen wie Blutungen oder Infektionen des Stomas konnten wir in unserem Patientenkollektiv nicht beobachten. Nach allgemeiner Studienlage treten diese Komplikationen bei den perkutanen Verfahren auch nur in Einzelfällen auf. Die bei der Befragung ein Jahr nach der Tracheotomie gefundenen Veränderungen der Stimme, Heiserkeit und das Vorliegen von Luftnot in verschiedenen Ausprägungen lassen sich bei den meisten Patienten auf ihre Vorerkrankungen zurückführen oder sind Ausdruck einer Schädigung der Stimmbänder durch die vorangegangene orotracheale Intubation. Nur bei 2 Patienten konnten wir eine Trachealstenose nicht sicher ausschließen. Einen schlüssigen Nachweis, dass eine Stenose bei Patienten nach Tracheotomie ursächlich auf die Tracheotomie alleine zurückzuführen ist, konnten wir bei Durchsicht der Literatur nicht finden. Das kosmetische Ergebnis beurteilten die meisten unserer Patienten (79%) als sehr gut bis gut. Unter Beachtung der absoluten Kontraindikationen, die für alle perkutanen Verfahren gültig sind, erfüllt die Blue Rhino Methode nach Ciaglia hinsichtlich der leichten Durchführbarkeit und der niedrigen peri- und postoperativen Komplikationsraten alle Anforderungen, die an ein perkutanes Verfahren gestellt werden.
Beteiligung der Sphingosinkinasen 1 und 2 bei Zellwachstum und Apoptose in Nierenmesangiumzellen
(2009)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Sphingolipide neben ihrer Funktion als Plasmamembranbestandteile auch als intra- und extrazelluläre Botenstoffe in zelluläre Signalwege eingreifen können. So haben das Lysosphingolipid S1P und sein Vorläufermolekül Ceramid wichtige regulatorische Funktionen in der Regulation von Zelltod- und wachstum. Dabei agiert Ceramid als proapoptotisches und wachstumshemmendes Lipid, während S1P zellprotektive und wachstumfördernde Funktionen in der Zelle hat und dadurch als „Gegenspieler“ von Ceramid wirkt. Durch die zwei Enzymklassen der Ceramidasen und Sphingosinkinasen wird in der Zelle ein sogenanntes „Sphingolipid-Gleichgewicht“ durch die stete Interkonvertierbarkeit der Lipide aufrechterhalten. Das zu einem bestimmten Zeitpunkt in seiner Konzentration dominierende Sphingolipid entscheidet so über das Schicksal der Zelle, ob es zum Zelltod oder zum Wachstum kommt. In dieser Arbeit wurde die Beteiligung der beiden Sphingosinkinasen 1 und 2 bei Zellwachstum und Apoptose in Nierenmesangiumzellen untersucht. Dafür wurden aus SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Mäusen Mesangiumzellen isoliert. Obwohl beide Sphingosinkinasen dasselbe Produkt S1P generieren, zeigen die beiden „knock-out“-Zelllinien unterschiedliches Apoptose- und Wachstumsverhalten. In einem ersten Kapitel wurde gezeigt, dass eine Depletion der SK1 in einer Desensitivierung der Mesangiumzellen gegenüber dem apoptotischen Stimulus Staurosporin und in einer drastischen Wachstumsverlangsamung im Vergleich zu den Wt-Zellen resultierte. Im Gegensatz dazu führte eine Depletion der SK2 zu einem Schutz vor Apoptose und zu einer erhöhten Wachstumsrate. In einem zweiten Kapitel wurden mögliche molekulare Mechanismen untersucht, die für diese gegensätzlichen Zellantworten verantwortlich sind. Nachdem eine vermehrte Prozessierung der Caspase 3 in SK1(-/-)-Zellen und eine verminderte Prozessierung in SK2(-/-)- Zellen festgestellt wurde, ergaben weitere Westernblot-Analysen eine Beteiligung der beiden Signalkaskaden PKB/Bad sowie MEK/ERK1/2 im Apoptosemechanismus der Mausmesangiumzellen. SK1(-/-)-Zellen zeigen eine verminderte Phosphorylierungsrate der involvierten Enzyme PKB, MEK1/2 und ERK1/2, wohingegen die Signalkaskaden von SK2(-/-) durch vermehrte Phosphorylierung dieser Kinasen konstitutiv aktiviert sind. Daneben scheint auch der antiapoptotische Faktor Bcl-xL am Vorgang der mesangialen Apoptose beteiligt. Eine Depletion der SK1 führt zu einer reduzierten Bcl-xL-Proteinexpression, wohingegen SK2(-/-)- Zellen eine drastisch erhöhte Expressionsrate dieses antiapoptotischen Faktors aufweisen. Als zentraler Regulator des Zellwachstums zeigt sich das Retinoblastoma-Protein (Rb) in den SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Zellen antagonistisch reguliert. Während keine basale Phosphorylierung des Proteins in SK1(-/-)-Zellen gefunden werden konnte, ist Rb in SK2(-/-)-Zellen hyperphosphoryliert. Anschliessend konnte in SK1(-/-)- und SK2(-/-)-Zelle eine Beteiligung von weiteren zellzyklus-regulierenden Enzymen, die Rb-Protein vorgeschaltet sind, gefunden werden. So ist die cyklinabhängige Kinase CDK6 in hyperproliferierenden SK2(-/-)-Zellen auf Proteinebene vermehrt exprimiert. SK1(-/-)-Zellen zeigen eine erhöhte Proteinexpression des Zellzyklushemmers p27. In einem dritten Kapitel konnte gezeigt werden, dass eine Depletion der SK2 auch in Mausfibroblasten, die aus der Lunge von SK2(-/-)-Mäusen isoliert worden waren, zu einer vermehrten DNA-Synthese führt; die Funktion des Enzyms scheint also nicht zellspezifisch zu sein. Ein viertes Kapitel machte deutlich, dass Mausmesangiumzellen, die eine humane Variante der SK1 überexprimieren, vor stimulusinduzierter Apoptose geschützt sind. Darüberhinaus ist die DNA-Synthese der hSK1-transgenen Mausmesangiumzellen im Vergleich zu Wt- Zellen erhöht. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Sphingosinkinasen 1 und 2 in den primären Mausmesangiumzellen zelluläres Wachstum und Apoptose in entgegengesetzterweise regulieren: die SK1 wirkt mitogen und zellprotektiv, die SK2 hingegen wachstumshemmend und proapoptotisch