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Poster presentation: Introduction Dopaminergic neurons in the midbrain show a variety of firing patterns, ranging from very regular firing pacemaker cells to bursty and irregular neurons. The effects of different experimental conditions (like pharmacological treatment or genetical manipulations) on these neuronal discharge patterns may be subtle. Applying a stochastic model is a quantitative approach to reveal these changes. ...
NeuroXidence: reliable and efficient analysis of an excess or deficiency of joint-spike events
(2009)
Poster presentation: We present a non-parametric and computationally-efficient method named NeuroXidence (see http://www.NeuroXidence.com ) that detects coordinated firing within a group of two or more neurons and tests whether the observed level of coordinated firing is significantly different from that expected by chance. NeuroXidence [1] considers the full auto-structure of the data, including the changes in the rate responses and the history dependencies in the spiking activity. We demonstrate that NeuroXidence can identify epochs with significant spike synchronisation even if these coincide with strong and fast rate modulations. We also show, that the method accounts for trial-by-trial variability in the rate responses and their latencies, and that it can be applied to short data windows lasting only tens of milliseconds. Based on simulated data we compare the performance of NeuroXidence with the UE-method [2,3] and the cross-correlation analysis. An application of NeuroXidence to 42 single-units (SU) recorded in area 17 of an anesthetized cat revealed significant coincident events of high complexities, involving firing of up to 8 SUs simultaneously (5 ms window). The results were highly consistent with those obtained by traditional pair-wise measures based on cross-correlation: Neuronal synchrony was strongest in stimulation conditions in which the orientation of the sinusoidal grating matched the preferred orientation of most of the SUs included in the analysis, and was the weakest when the neurons were stimulated least optimally. Interestingly, events of higher complexities showed stronger stimulus-specific modulation than pair-wise interactions. The results suggest strong evidence for stimulus specific synchronous firing and, therefore, support the temporal coding hypothesis in visual cortex. ...
Poster presentation: Introduction We here focus on constructing a hierarchical neural system for position-invariant recognition, which is one of the most fundamental invariant recognition achieved in visual processing [1,2]. The invariant recognition have been hypothesized to be done by matching a sensory image of a particular object stimulated on the retina to the most suitable representation stored in memory of the higher visual cortical area. Here arises a general problem: In such a visual processing, the position of the object image on the retina must be initially uncertain. Furthermore, the retinal activities possessing sensory information are being far from the ones in the higher area with a loss of the sensory object information. Nevertheless, with such recognition ambiguity, the particular object can effortlessly and easily be recognized. Our aim in this work is an attempt to resolve such a general recognition problem. ...
Poster presentation: Introduction We here address the problem of integrating information about multiple objects and their positions on the visual scene. A primate visual system has little difficulty in rapidly achieving integration, given only a few objects. Unfortunately, computer vision still has great difficultly achieving comparable performance. It has been hypothesized that temporal binding or temporal separation could serve as a crucial mechanism to deal with information about objects and their positions in parallel to each other. Elaborating on this idea, we propose a neurally plausible mechanism for reaching local decision-making for "what" and "where" information to the global multi-object recognition. ...
We model the dynamics of ask and bid curves in a limit order book market using a dynamic semiparametric factor model. The shape of the curves is captured by a factor structure which is estimated nonparametrically. Corresponding factor loadings are assumed to follow multivariate dynamics and are modelled using a vector autoregressive model. Applying the framework to four stocks traded at the Australian Stock Exchange (ASX) in 2002, we show that the suggested model captures the spatial and temporal dependencies of the limit order book. Relating the shape of the curves to variables reflecting the current state of the market, we show that the recent liquidity demand has the strongest impact. In an extensive forecasting analysis we show that the model is successful in forecasting the liquidity supply over various time horizons during a trading day. Moreover, it is shown that the model’s forecasting power can be used to improve optimal order execution strategies.
A generic drug product (World Health Organization (WHO) terminology: multisource product) is usually marketed and manufactured after the expiry date of the innovator’s patent. Generic drugs are less expensive than the innovator products because generic manufacturers do not have to amortize the investment costs of research, development, marketing, and promotion. Multisource products must contain the same active pharmaceutical ingredients (APIs) as the original formulation and have to be shown to be interchangeable with the original formulation. Multisource products have to be shown bioequivalent to the innovator counterpart with respect to pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Multisource products are therefore identical in dose, strength, route of administration, safety, efficacy, and intended use. Bioequivalence can be demonstrated by in vitro dissolution, pharmacokinetic, pharmacodynamic or clinical studies. Since 2000, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) allows the approval of certain multisource products solely on the basis of in vitro studies, i.e. by waiving in vivo studies in humans (“Biowaiver”), based on the Biopharmaceutics Classification Scheme (BCS). The BCS characterizes APIs by their solubility and permeability in the gastrointestinal tract (GIT). The different BCS Classes I-IV (Class I: high solubility, high permeability; Class II: low solubility, high permeability; Class III: high solubility, low permeability and Class IV: low solubility, low permeability) result from all possible combinations of high and low solubility with high and low permeability. Since the adoption of the BCS by the FDA in 1995, the BCS criteria have been under continuous development. In 2006, the WHO has released the most recent bioequivalence guidance including relaxed criteria for bioequivalence studies based on modified BCS criteria. According to this guidance, APIs belonging to the BCS classes I – and under defined conditions - II and III – are eligible for a biowaiver-based approval. The principal objective of this work was to characterize the first-line anti tuberculosis APIs, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol dihydrochloride and rifampicin, according to their physicochemical, biopharmaceutical, pharmacokinetic and pharmacological properties and to classify them according to the BCS. Ethambutol dihydrochloride and isoniazid were classified as borderline BCS class I/III APIs. Pyrazinamide was classified as a BCS class III and rifampicin as a BCS class II API. Based on the BCS classification and the additional criteria defined in the WHO bioequivalence guidance, the possibility of biowaiver-based approval for immediate release (immediate release) solid oral dosage forms containing the first-line antituberculosis drugs was evaluated. A biowaiver-based approval with defined constraints was recommended for immediate release solid oral dosage forms containing isoniazid (interaction with reducing sugars), pyrazinamide and ethambutol dihydrochloride (relative narrow therapeutic index). Rifampicin was classified as a BCS class II API, and it was concluded that rifampicin containing solid oral immediate release drug products as well as Scale-Up and Post-Approval Changes (SUPAC) changes should not be approved by a biowaiver on the following basis: (i) its solubility and dissolution are highly variable due to polymorphism and instability, (ii) concomitant intake of food and antacids reduces its absorption and bioavailability, (iii) no in vitro predictive dissolution test has been found which correlates to in vivo absorption and (iv) several publications reporting cases of non-bioequivalent and bioinequivalent rifampicin products have been located in the literature. Thus, it is recommended that bioequivalence of rifampicin containing solid oral immediate release drug products should be established by in vivo pharmacokinetic studies in humans. This risk-benefit benefit assessment of a biowaiver-based approval was presented as a poster at the American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) 2005 and subsequently published as “Biowaiver Monographs” in the Journal of Pharmaceutical Sciences. Based on the assessment of the dissolution properties of the antituberculosis drugs for a biowaiver approval, quality control dissolution methodologies for the International Pharmacopoeia (Pharm. Int.) were developed, presented at the WHO expert meeting and adopted in the Pharm. Int. (http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/OMS_TRS_948.pdf). Additionally, preliminary biowaiver recommendations were also developed for four firstline antimalarial drugs listed on the WHO Essential Medicines List (EML): Quinine, as both the hydrochloride and sulphate, and proguanil hydrochloride were classified as borderline BCS class I/III APIs. Since quinine is a narrow therapeutic index drug and many cases of non-bioequivalence have been reported in the literature, a biowaiverbased approval was not recommended. For solid oral immediate release dosage forms containing proguanil a biowaiver-based approval was recommended under the condition that they dissolve very rapidly. Primaquine phosphate was classified as a BCS class I API. Therefore, a biowaiver-based approval was recommended for immediate release solid oral dosage forms containing primaquine phosphate. Mefloquine hydrochloride was classified as a basic, BCS class IV/II API, making it ineligible for the biowaiver. Additionally, reports of non-bioequivalence and a narrow therapeutic index were found in the scientific literature. Consequently, bioequivalence of solid oral immediate release dosage forms containing mefloquine hydrochloride should be established by in vivo pharmacokinetic studies. The results for quinine hydrochloride and sulphate, proguanil hydrochloride, primaquine diphosphate and mefloquine hydrochloride were presented as a poster at the Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC) 2007 and published as a WHO Collaborating Center Report in June 2006. The aim of this project was to collect, evaluate, generate and publish relevant information for a biowaiver-based approval of essential medicines in order to provide a summary to local regulatory authorities. This information complements the selected list of essential medicines by providing information about the biopharmaceutical properties and pharmaceutical quality of solid oral immediate release dosage forms containing these APIs. The aim of the biowaiver project, inspired by the WHO and brought in life by the International Pharmaceutical Federation (FIP), is to enable access to essential medicines in standardized quality at an affordable price. In this work, a significant contribution to this aim in the form of four biowaiver monographs for the antituberculosis drugs and several reports on the antimalarials has been achieved.
Ziel dieser Arbeit war es, zu prüfen, in welcher Art und Weise Kinder mentale Repräsentationen beim Lesen von Texten konstruieren. Ausgangspunkt der Konzeption dieser Arbeit war das Konstruktions-Integrations-Modell von Kintsch, das zu den am meisten rezipierten Textverstehensmodellen zählt. Ein zentraler Aspekt dieses Modells ist die Annahme der simultanen Speicherung von Textmaterial auf drei hierarchisch voneinander verschiedenen Ebenen mentaler Repräsentation. Genauer sind dies eine Oberflächenrepräsentation, in welcher der genaue Wortlaut und die exakte Struktur eines Textes abgebildet wird, eine propositionale Repräsentation, welche die im Text enthaltene Bedeutung wiedergibt, und schließlich die tiefste Art der Verarbeitung, das Situationsmodell. Hier wird die Textinformation mit relevantem Weltwissen verknüpft wird. Trotz der großen Akzeptanz des Modells und seiner Bedeutung im Bereich auch schulischer Textverstehensforschung, liegen Aussagen zu differentiellen Effekten nur in sehr begrenztem Umfang vor. Erste Hinweise auf entwicklungsabhängige Unterschiede, wie auch Unterschiede in Abhängigkeit von Eigenschaften der Person oder des Textes selbst liegen vor, bedürfen aber einer Erweiterung und erneuter Prüfung um zu einem stabilen und kohärenten Bild interindividueller Unterschiede zu gelangen. Die vorliegende Arbeit untersuchte drei Fragestellungen. Die erste Fragestellung bezog sich auf eine entwicklungsabhängige Veränderung in der relativen Nutzung der einzelnen Ebenen. Die zweite Fragestellung umfasste angenommene Effekte eines Zeitverlaufs auf die Stärke der Repräsentationen sowie die Möglichkeit einer Beeinflussung dieser Veränderungen durch den Einsatz einer behaltensfördernden Instruktion. Die dritte Fragestellung bezog sich auf den Effekt einer Auswahl personenbezogener Variablen auf die Ausprägung der Repräsentationsebenen. Insgesamt wurden die Fragestellungen mit zwei unterschiedlichen Textsorten, einem narrativen Text und einem Sachtext geprüft, um Unterschiede aufzudecken, die sich aus der Verarbeitung unterschiedlicher Textgenres ergeben. Die Fragestellungen wurden in einer Hauptuntersuchung geprüft. Zwei Vorstudien (Vorstudie 1: N = 56; Vorstudie 2: N = 133) dienten der Materialentwicklung und Erprobung erster Zusammenhänge. An der Hauptstudie nahmen 418 Schüler dritter, vierter und fünfter Jahrgangsstufen teil. Die Ergebnisse zeigten insgesamt eine Präferenz der situativen Repräsentation mit nur geringen altersabhängige Veränderungen. Auf eine Oberflächenrepräsentation ließ sich aufgrund der Ergebnisse nur bei einer Teilstichprobe der Viertklässler schließen. Insgesamt fiel es den Schülern erwartungsgemäß leichter, ein Situationsmodell für den narrativen Text im Vergleich zum Sachtext aufzubauen. Dieser Vorteil blieb auch über Zeitintervalle von 20 Minuten bzw. drei Tagen stabil, während sich eine erwartete Veränderung innerhalb der Ebenen nicht abbildete. Von erneutem Lesen konnten die Kinder kurzfristig für den Aufbau aller Ebenen beim Bearbeiten des Sachtextes profitieren. Als ein Prädiktor, der die Ausprägung der situationalen Ebene neben der Textsorte vorhersagen konnte, war der Wortschatz der Kinder. Allgemeine Leseverständiskompetenz zeigte positive Zusammenhänge zur propositionalen Verarbeitungsebene.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde zunächst eine sensitive Nachweismethode für HPV aus Biopsien etabliert. Auch der Nachweis aus Abstrichen ist möglich, hierbei muss aber darauf geachtet werden, dass genügend Zellmaterial gewonnen wird. Hierzu eignen sich Bürstenabstriche, von Abstrichen mit Wattetupfern sollte Abstand genommen werden, da die Zellausbeute zu gering ist (siehe 4.1). Des Weiteren wurde das Vorkommen von HPV bei Tonsillitis, Tonsillen-CA und klinisch unauffälligen Tonsillen in unserem Patientengut verglichen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist eine statistische Aussage nicht möglich, es zeigt sich aber, dass in jeder der Gruppen HPV nachgewiesen werden kann. Vergleicht man die beurteilbaren Ergebnisse der Gelelektrophorese, so zeigen sich 33% der Tumorproben HPV-positiv, bei den klinisch unauffälligen Tonsillen sind 60% positiv, bei den Tonsillitiden sogar fast 70%. Diese Ergebnisse zeigen, dass HPV nicht erst in Tumoren nachweisbar ist, sondern bereits in klinisch unauffälligen Geweben. Auch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Infektion mit HPV wohl schon im Kindesalter erfolgt.
Die hauptsächliche Funktion der menschlichen Talgdrüse ist die Sekretion des Sebums. Vermehrter Talgfluss in Verbindung mit gestörter Verhornung des Talgdrüsenausführungsganges kann zum Krankheitsbild der Acne vulgaris beitragen. Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind im menschlichen Organismus als Mediatoren des Lipidstoffwechsels bekannt. Liganden der PPAR finden bereits klinische Anwendung. Da PPAR auch in menschlichen Sebozyten exprimiert sind und nachweislich Einfluss auf die Lipogenese nehmen, ist eine mögliche aknetherapeutische Nutzung denkbar. Aus der holokrinen Sekretionsform der Talgdrüse ergibt sich als Besonderheit, dass die Lipogenese der Sebozyten mit ihrer terminalen Differenzierung verknüpft ist und in vielen Aspekten der Apoptose, dem programmierten Zelltod ähnelt. In der vorliegenden Promotionsarbeit konnten in vitro durch Anfärbung mit dem Lipidfarbstoff Nile Red SZ95-Sebozyten in Lipogenese dargestellt werden. Des Weiteren konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals mittels eines gegen Histone gerichteten ELISA-Verfahrens zur Detektion von DNA-Fragmenten gezeigt werden, dass PPAR-Liganden in der Lage sind, sowohl die basale, als auch die durch den Apoptoseinduktor Staurosporin herbeigeführte Apoptose in SZ95-Sebozyten konzentrationsabhängig zu hemmen. Am stärksten war hierzu der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in der Lage. Weiterhin konnte mittels Western Blot erstmals gezeigt werden, dass der PPAR-δ-Ligand L-165.041 in SZ95-Sebozyten über die Kinasen Akt, ERK1/2 und p38 signalisiert. Durch Inhibierung von Akt und ERK1/2 konnten die durch L-165.041 gezeigten basalen antiapoptotischen Effekte abgeschwächt werden, während sie durch Inhibierung von p38 verstärkt wurden. Koinkubation von Akt- bzw. ERK1/2-Inhibitoren und PPAR-δ-Ligand L-165.041 sensibilisierte die SZ95-Sebozyten für die durch Staurosporin induzierte Apoptose. Die Ergebnisse geben Anhalt zu der Annahme, dass PPAR-Liganden, insbesondere Liganden von PPAR-δ, einen therapeutisch günstigen Effekt auf Acne vulgaris haben könnten.
Background: Microarray analysis still remains a powerful tool to identify new components of the transcriptosome and it has helped to increase the knowledge of targets triggered by stress conditions such as hypoxia and nitric oxide. However, analysis of transcriptional regulatory events remain elusive due to the contribution of altered mRNA stability to gene expression patterns, as well as changes in the half-life of mRNAs, which influence mRNA expression levels and their turn over rates. To circumvent these problems, we have focused on the analysis of newly transcribed (nascent) mRNAs by nuclear run on (NRO), followed by microarray analysis. Result: We identified 188 genes that were significantly regulated by hypoxia, 81 genes were affected by nitric oxide, and 292 genes were induced by the co-treatment of macrophages with both NO and hypoxia. Fourteen genes (Bnip3, Ddit4, Vegfa, Trib3, Atf3, Cdkn1a, Scd1, D4Ertd765e, Sesn2, Son, Nnt, Lst1, Hps6 and Fxyd5) were common to hypoxia and/or nitric oxide treatments, but with different levels of expression. We observed that 166 transcripts were regulated only when cells were co-treated with hypoxia and NO but not with either treatment alone, pointing to the importance of a crosstalk between hypoxia and NO. In addition, both array and proteomics data supported a consistent repression of hypoxia regulated targets by NO. Conclusion: By eliminating the interference of steady state mRNA in gene expression profiling, we increased the sensitivity of mRNA analysis and identified previously unknown hypoxia-induced targets. Gene analysis profiling corroborated the interplay between NO- and hypoxia-induced signalling.
Photo-initiated processes, like photo-excitation and -deexcitation, internal conversion, excitation energy transfer and electron transfer, are of importance in many areas of physics, chemistry and biology. For the understanding of such processes, detailed knowledge of excitation energies, potential energy surfaces and excited state properties of the involved molecules is an essential prerequisite. To obtain these informations, quantum chemical calculations are required. Several quantum chemical methods exist which allow for the calculation of excited states. Most of these methods are computationally costly what makes them only applicable to small molecules. However, many biological systems where photo-processes are of interest like light-harvesting complexes in photosynthesis or the reception of light in the human eye by rhodopsin are quite large. For large systems, however, only few theoretical methods remain applicable. The currently most widely used method is time-dependent density functional theory (TD-DFT), which can treat systems of up to 200–300 atoms with the excitation energies of some excited states exhibiting errors of less than 0.5 eV. Yet, TD-DFT has several drawbacks. The most severe failure of TD-DFT is the false description of charge transfer states which is particularly problematic in case of larger systems where it yields a multitude of artificially low-lying charge transfer states. But also Rydberg states and states with large double excitation character are not described correctly. Still, if these deficiencies are kept in mind during the interpretation of results, TD-DFT is a useful tool for the calculation of excited states. In my thesis, TD-DFT is applied in investigations of excitation energy and electron transfer processes in light-harvesting complexes. Since light-harvesting complexes, which consist of thousands of atoms, are by far too large to be calculated, model complexes for the processes of interest are constructed from available crystal structures. The model complexes are used to calculate potential energy curves along meaningful reaction coordinates. Artificial charge transfer states are corrected with the help of the so-called ∆DFT method. The resulting potential energy curves are then interpreted by comparison with experimental results. For the light-harvesting complex LH2 from purple bacteria the experimentally observed formation of carotenoid radical cations is studied. It is shown that the carotenoid radical cation is formed most likely via the optically forbidden S1 state of the carotenoid. In light-harvesting complex LHC-II of green plants the fast component of the so-called non-photochemical quenching (NPQ) is investigated. Two of several different hypotheses on the mechanism of NPQ, which have been proposed recently, are studied in detail. The first one suggests that NPQ proceeds via simple replacement of violaxanthin by zeaxanthin in the binding pocket in LHC-II. However, the calculated potential energy curves exhibit no difference between violaxanthin and zeaxanthin in the binding pocket. In combination with experimental results it is thus shown that simple replacement alone does not mediate NPQ in LHC-II. The second hypothesis proposes conformational changes of LHC-II that lead to quenching at the central lutein and chlorophyll molecules during NPQ. My TD-DFT calculations demonstrate that if this mechanism is operative, only the lutein 1 which is one of two central luteins present in LHC-II can take part in the quenching process. This is corroborated by recent experiments. Though several conclusions can be drawn from the investigations using TD-DFT, the interpretability of the results is limited due to the deficiencies of the method and of the models. To overcome the methodological deficiencies, more accurate methods have to be employed. Therefore, the so-called algebraic diagrammatic construction scheme (ADC) is implemented. ADC is a widely overlooked ab initio method for the calculation of excited states, which is based on propagator theory. Its theoretical derivation proceeds via perturbation expansion of the polarization propagator, which describes electronic excitations. This yields separate schemes for every order of perturbation theory. The second order scheme ADC(2), which is employed here, is the equivalent to the Møller-Plesset ground state method MP(2), but for excited states. It represents the computationally cheapest excited state method which can correctly describe doubly excited states, as well as Rydberg and charge transfer states. The quality of ADC(2) results is demonstrated in calculations on linear polyenes which serve as model systems for the larger carotenoid molecules. The calculations show that ADC(2) describes the three lowest excited states of polyenes sufficiently well, particularly the optically forbidden S1 state which is known to possess large double excitation character. Yet, the applicability of the method is limited compared to TD-DFT due to the much larger computational requirements. To facilitate the calculation of larger systems with ADC(2) a new variant of the method is developed and implemented. The variant employs the short-range behavior of electron correlation to reduce the computational effort. As a first step, the working equations of ADC(2) are transformed into a basis of local orbitals. In this basis negligible contributions of the equations which are due to electron correlation can be identified based on the distances of local orbitals. A so-called “bumping” scheme is implemented which removes the negligible parts during a calculation. This way, the computation times as well as the disk space requirements can be reduced. With the “bumping” scheme several new parameters are introduced that regulate the amount of “bumping” and thereby the speed and the accuracy of computations. To determine useful values for the parameters an evaluation is performed using the linear polyene octatetraene as test molecule. From the evaluation an optimal set of parameter values is obtained, so that the computation times become minimal, while the errors in the excitation energies due to the “bumping” do not exceed 0.15 eV. With further calculations on various molecules of different sizes it is tested if these parameter values are universal, i.e. if they can be used for all molecules. The test calculations show that the errors in the excitation energies are below 0.15 eV for all test systems. Additionally, no trend is visible for the errors that their magnitude might depend on the system. In contrast, the amount of disregarded contributions in the calculations increases drastically with growing system size. Thus, the local variant of ADC(2) can be used in future to reliably calculate excited states of systems which are not accessible with conventional ADC(2).
I. EINLEITUNG II. VORSCHLAG DER WIRTSCHAFTSRECHTLICHEN ABTEILUNG ZUM 67. DEUTSCHEN JURISTENTAG 1. Darstellung und Begriffsbestimmung 2. Begründung III. BEDEUTUNG DES AUßERBÖRSLICHEN HANDELS IN DEUTSCHLAND IV. RECHTSVERGLEICHENDE BETRACHTUNG VON AKTIEN- UND KAPITALMARKTRECHT 1. Deutschland a) Organisation des Kapitalmarktes b) Differenzierung im Rahmen des Aktienrechts 2. Großbritannien a) Organisation des Kapitalmarktes b) Differenzierungen im „Companies Act 2006“ 3. USA a) Rechtsquellen des Kapitalgesellschafts- und Kapitalmarktrechts b) Organisation des Kapitalmarktes c) Kapitalgesellschaftsrecht V. STELLUNGNAHME 1. Anknüpfung der vorhandenen Regelungen an die Kapitalmarktorientierung 2. Verwischung der Grenzen zwischen Aktien- und Kapitalmarktrecht 3. Missbrauchsgefahr durch selbstbestimmte Wahl der Satzungsstrenge 4. Bisherige Reformansätze im deutschen Schrifttum 5. Die Abkehr von einer Differenzierung im Aktienrecht in der aktuellen Reformdiskussion 6. Ökonomische Analyse des Aktienrechts („Opt-In-Modell“) VI. FAZIT: Der Deregulierungsansatz, der eine Differenzierung zwischen börsen- und nichtbörsennotierten Aktiengesellschaften vorsieht, ist nicht zu befürworten. Vor dem Hintergrund der rechtsvergleichenden Betrachtung der Beispiele Großbritannien und der USA stellt sich vielmehr eine kapitalmarktorientierte Differenzierung der Anlegerschutzbestimmungen des Aktienrechts als vorzugswürdig dar. Die Anknüpfung von Deregulierungsmaßnahmen an das Kriterium der Kapitalmarktorientierung findet sich im Ansatz auch im bereits geltenden deutschen Recht. So enthält sowohl das Aktienrecht als auch das Kapitalmarktrecht entsprechend differenzierende Regelungen. Zudem weisen auch aktuelle nationale Gesetzesvorhaben und die Entwicklungen im europäischen Gesellschaftsrecht Tendenzen zu einer Abgrenzung nach dem Kriterium der Kapitalmarktferne oder -offenheit auf. Auch birgt der enge Anwendungsbereich der zwingenden Anlegerschutznormen des Aktienrechts auf börsennotierte Aktiengesellschaften erhebliche Missbrauchsrisiken. Aktiengesellschaften könnten in den außerbörslichen Handel wechseln, um in den Genuss von Deregulierungen und geringeren Transparenz- und Anlegerschutzanforderungen zu kommen. Letztlich folgt der Vorzug einer kapitalmarktorientierten Differenzierung auch aus der aktuellen Diskussion um Reformansätze zur Steigerung der Wettbewerbsfähigkeit des deutschen Gesellschafts- und Kapitalmarktrechts. Die in diesem Zusammenhang geforderte Aufhebung der Satzungsstrenge bei gleichzeitiger Normierung entsprechender Informations- und Anlegerschutzpflichten im Kapitalmarktrecht würde dazu führen, dass an bestehende Differenzierungen des Kapitalmarktrechts angeknüpft werden könnte.
This paper explores the relationship between equity prices and the current account for 17 industrialized countries in the period 1980-2007. Based on a panel vector autoregression, I compare the effects of equity price shocks to those originating from monetary policy and exchange rates. While monetary policy shocks have a limited impact, shocks to equity prices have sizeable effects. The results suggest that equity prices impact on the current account through their effects on real activity and exchange rates. Furthermore, shocks to exchange rates play a key role as well. Keywords: current account fluctuations, equity prices, panel vector autoregression
The risk of deflation
(2009)
This paper was prepared for the meeting on Financial Regulation and Macroeconomic Stability: Key issues for the G20, organised by the CEPR and the Reinventing Bretton Woods Committee, London, 31 January 2009. Introduction: The onset of financial instability in August 2007, which quickly spread across the world, raises a number of questions for policy makers. First, what are the roots of the crisis? Many factors have been emphasized in the debate, including the opacity of complex financial products; the excessive confidence in ratings; weak risk management by financial institutions; massive reliance on wholesale funding; and the presumption that markets would always be liquid. Furthermore, poorly understood incentive effects – arising from the originate-to-distribute-model, remuneration policies and the period of low interest rates – are also widely seen as having played a role. Second, how can a repetition of the crisis can be avoided? Much attention is being focused on regulation and supervision of financial intermediaries. The G-20, at its summit in November 2008, noted that measures need to be taken in five areas: (i) financial market transparency and disclosure by firms need to be strengthened; (ii) regulation needs to be enhanced to ensure that all financial markets, products and participants are regulated or subject to oversight, as appropriate; (iii) the integrity of financial markets should be improved by bolstering investor and consumer protection, avoiding conflicts of interest, and by promoting information sharing; (iv) international cooperation among regulators must be enhanced; and (v) international financial institutions must be reformed to reflect changing economic weights in the world economy better in order to increase the legitimacy and effectiveness of these institutions. Third, how can the consequences for economic activity be minimized? Many of the adverse developments in financial markets – in particular the collapse of term interbank markets – reflect deeply entrenched perceptions of counterparty risk. Prompt and far-reaching action to support the financial system, in particular the infusion of equity capital in financial institutions to reduce counter-party risk and get credit to flow again, is essential in order to restore market functioning. A particular risk at present is that the rapid decline in inflation in many countries in recent months will turn into deflation with highly adverse real economic developments. This background paper considers how large the risk of deflation may be and discusses what policy can do to reduce it. It is organized as follows. Section 2 defines deflation and discusses downward nominal wage rigidities and the zero lower bound on interest rates. While these factors are frequently seen as two reasons why deflation can be associated with very poor economic outcomes, they should not be overemphasized. Section 3 looks at the current situation. Inflation expectations and forecasts in the subset of economies we look at (the euro area, the UK and the US) are positive, indicating that deflation is not expected. This does not imply that the current concerns of deflation are unwarranted, only that the public expects the central bank to be successful in avoiding deflation. The section also looks at the evolution of headline and “core” inflation, focusing on data from the US and the euro area. Section 4 reviews how monetary and fiscal policy can be conducted to ensure that deflation is avoided. Section 5 briefly discusses special issues arising in emerging market economies. Finally, Section 6 offers some conclusions. An Appendix discusses deflation episodes in the period 1882-1939.
This paper examines the sustainability of the currency board arrangements in Argentina and Hong Kong. We employ a Markov switching model with two regimes to infer the exchange rate pressure due to economic fundamentals and market expectations. The empirical results suggest that economic fundamentals and expectations are key determinants of a currency board’s sustainability. We also show that the government’s credibility played a more important role in Argentina than in Hong Kong. The trade surplus, real exchange rate and inflation rate were more important drivers of the sustainability of the Hong Kong currency board.
Inhalt: Prof. Dr. Helmut Siekmann : Stellungnahme für die öffentliche Anhörung des Ausschusses für Wirtschaft, Mittelstand und Energie und des Haushalts- und Finanzausschusses des Landtags Nordrhein-Westfalen Keine Hilfe für Banken ohne einen neuen Ordnungsrahmen für die Finanzmärkte Stellungnahme 14/2328 Antrag der Fraktion Bündnis 90/Die Grünen : Keine Hilfe für Banken ohne einen neuen Ordnungsrahmen für Finanzmärkte Drucksache 14/7680 Fragenkatalog zur Anhörung von Sachverständigen am 04. Februar 2009 zum Antrag der Fraktion Bündnis90/Die Grünen Tableau Anhörung von Sachverständigen 57. Sitzung des Ausschusses für Wirtschaft, Mittelstand und Energie 85. Sitzung des Haushalts- und Finanzausschusses am Mittwoch, dem 4. Februar 2009
Over the last four decades the literature on bond rating changes and its effects on security prices increased significantly with almost all studies not controlling for the respective reason for those. We therefore investigate the impact of rating events on the stock and the credit default swap (CDS) market incorporating rating reviews and rating changes together with the reason mentioned by the rating agency. Our results for the general effects are in line with prior findings but conditioning on the respective reason shows that the markets’ anticipation of rating actions is largely driven by events due to changes in firms’ operating performance. Furthermore, we provide empirical evidence for the hypothesis in prior literature that a surprise downgrade does not necessarily have to be bad news for stockholders when wealth is transferred from bondholders, but negative rating actions are always bad news for bondholders. The results additionally reveal increasing rating announcement effects by declining credit quality of firms for both rating reviews and changes. JEL Classification: D82, G14, G20. Keywords: Credit Default Swaps, Credit Ratings, Credit Rating Reasons, Event Study.
Mikropumpeffekt an dynamisch belasteten Implantat-Abutment-Verbindungen : in vitro Untersuchung
(2009)
In der implantat-prothetischen Therapie vollzieht sich eine Weiterentwicklung und die Erforschung effizienter Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt dabei stetig an Bedeutung. Mehrere In-vitro Untersuchungen haben festgestellt, dass sich ein Mikrospalt zwischen der prothetischen Plattform des Implantats und dem Boden des Abutments ausbildet. Ein Zusammenhang zwischen der konstruktiven Umsetzung der Implantat-Abutment-Verbindung und der Größe des Mikrospaltes konnte dabei eindeutig hergestellt werden. Die beschriebene Mikrospaltbildung und ein persistierendes entzündliches Infiltrat auf der Höhe des Implantat-Abutment-Interfaces werden als auslösende Faktoren für das Phänomen der krestalen Knochenresorption angesehen. Die genauen Mechanismen, wie es dazu kommt, sind bisher allerdings nicht aufgedeckt worden. In diesem Zusammenhang entsteht die Frage, ob die Mikrobeweglichkeit und damit der sich zyklisch öffnende und schließende Mikrospalt ein Einschwemmen des Speichels in das Implantatinnere ermöglicht. Zur Aufklärung dieser Frage wurde folgende These aufgestellt. Das Öffnen des Spaltes unter angelegter Kaubelastung führt zu einer Volumenänderung der Hohlräume im Inneren des Implantatkörpers. Diese Vergrößerung des Volumens erzeugt einen Unterdruck, der einen Ansaugmechanismus für den umgebenden Speichel auslöst. Das Nachlassen der Belastung bewirkt das Schließen des Spaltes und damit eine Verkleinerung des intraimplantären Volumens. Ein Rückstrom der Flüssigkeit in Richtung periimplantäres Gewebe ist dadurch möglich. Die erneute Belastung und damit das wiederholte Öffnen und Schließen des Spaltes setzt den vermuteten Mechanismus erneut in Gang. Diese Vorgänge erinnern an die Arbeitsweise einer Pumpe, daher wurde der Begriff eines "Mikropumpeffekts an der Implantat-Abutment-Verbindung" geprägt. Zur Überprüfung, ob ein solcher Effekt an der Implantat-Abutment-Verbindung existiert, wurden sechs handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Untersuchung einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische Verbindungen und Stoßverbindungen unterschieden. Getestet wurden drei konische Implantat-Abutment-Verbindungen (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level) und drei Stoßverbindungen (Camlog®, SICace®, Xive® S plus). Für jedes System wurden fünf Prüfkörper hergestellt. Jeder Prüfkörper simulierte eine implantatgestützte Molarenkrone im Oberkiefer. Die umgebende Schleimhaut an der Implantat-Abutment-Verbindung wurde durch ein Polyether-Abformmaterial nachgeahmt. Im Inneren der künstlichen Schleimhaut wurde ein Flüssigkeitszugang geschaffen und ein speziell dafür entwickeltes speichelähnliches Röntgenkontrastmittel eingebracht. Während der Belastung in einem zweidimensionalen Kausimulator durchstrahlte ein konstanter und divergierender Röntgenstrahl die Prüfkörper. Durch die Umwandlung der Röntgenstrahlung in sichtbares Licht konnten mit einer Highspeed Digitalkamera Röntgenvideos aufgezeichnet werden. Deren Bewertung sollte Aufschluss darüber geben, ob ein Mikropumpeffekt am Implantat-Abutment-Interface entsteht. Die Auswertung der erstellten Röntgenvideos wurde insgesamt von drei Personen mit praktischer implantat-prothetischer Erfahrung unabhängig voneinander durchgeführt. Es hat sich herausgestellt, dass am Implantat-Abutment-Komplex keiner der hier getesteten Konusverbindungen ein Mikropumpeffekt nachgewiesen werden konnte, wohingegen bei allen hier einbezogenen Stoßverbindungen ein solcher Effekt sichtbar wurde. Bemerkenswert war dabei die Wechselwirkung zwischen dem sichtbaren Mikropumpeffekt und einem durch Mikrobeweglichkeit ausgelösten Mikrospalt am Implantat-Abutment-Interface. Ein Mikropumpeffekt konnte nur dann ausgelöst werden, wenn zuvor ein sichtbarer Mikrospalt zwischen dem Implantat und dem Abutment detektiert wurde. Somit kann der Mikropumpeffekt als eine direkte Konsequenz des Mikrospalts am Implantat-Abutment-Interface angesehen werden. Ein weiterer Aspekt beim Auftreten der beschriebenen Flüsigkeitsströmung an der Implantat-Abutment-Verbindung stellte die angelegte Kraft dar. Während bei dem SICace®-System ein Mikrospalt und ein Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 50N auftrat, konnte dieser für das Camlog®-Implantatsystem erst bei einer angelegten Kraft von 75N nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte das Xive®-System plus einen Mikropumpeffekt ab einer Belastung von 125N. Die konstruktive Umsetzung des Implantat-Abutment-Komplexes und die Höhe der angelegten Kaubelastung scheint demnach für das Auftreten bzw. Ausbleiben eines Mikropumpeffekts eine entscheidende Rolle zu spielen. Unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes und den Ergebnissen dieser In-vitro Studie erscheint das Erklärungsmodell, nach dem der Mikropumpeffekt eine Ursache von krestaler Knochenresorption ist, als wahrscheinlich. Die Veränderung des periimplantären Gewebes, insbesondere ein Knochenabbau gilt als pathologisches Zeichen, das bis zum Implantatverlust fortschreiten kann. Auch im Hinblick auf Versorgungen in ästhetisch kritischen Kieferregionen und den ästhetisch anspruchsvolleren Patienten sorgt der Erhalt des krestalen Knochens als Grundlage für stabile Weichgewebsverhältnisse für eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit in der Weichgewebsästhetik. Erkenntnisse aus dieser und weiteren Grundlagenuntersuchungen sollten bei der Neu- und Weiterentwicklung des Implantat-Abutment-Komplexes angemessen berücksichtigt werden.
Die mechanischen Belastungen auf die einzelnen Implantatkomponenten sind durch die Zunahme von implantatgetragenen Einzelzahnversorgungen gestiegen. Die Erforschung von effizienten Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt daher stetig an Bedeutung. Die Rotationssicherung des Abutments im Implantat, insbesondere unter exzentrisch einwirkender Kaukraft, stellt dabei einen möglichen Schwerpunkt dar. Viele Implantathersteller propagieren die Rotationssicherheit bzw. -stabilität der von ihnen produzierten Implantat-Abutment-Verbindungen. Veröffentlichungen zu diesem Forschungs-schwerpunkt liegen dagegen nur im geringen Maße vor. Daher sollte die vorliegende Arbeit zu diesem Aspekt einen Beitrag leisten. Zur Bewertung des Verhaltens von Implantat-Abutment-Verbindungen bezüglich ihrer Rotationsfestigkeit bei zentrischer und exzentrischer Belastung wurden 17 handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Versuchsreihe einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische, Stoß- und andersartige Verbindungen unterschieden. Insgesamt wurden sieben konische (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level, ITI Straumann® Massiv Abutment, Nobel Biocare™ Nobel Active, Osstem Co. Ltd.), sechs Stoß- (Bredent medical, Camlog®, Nobel Biocare™ Replace Select, SICace® 4.0, SICace® 5.0 und Xive® S plus) und vier andersartige (Heraeus IQ:Nect®, ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon), ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) Verbindungen getestet. Für jedes System sind fünf Prüfkörper hergestellt worden, um den bleibenden Versatz zwischen dem Implantat und dem Abutment bei insgesamt acht Kraftstufen zwischen 25N-200N zu ermitteln. Jeder der 85 Prüfkörper wurden mit speziell angefertigten Edelstahlrohren versehen. Auf diese Rohre wurde Reflektoren aus Kunststoff aufgebracht. Die Kaufunktion ist dabei mit einem zweidimensionalen Kausimulator imitiert worden. Der „Frankfurter Kausimulator“ wurde speziell für die Testung von Implantat-Abutment-Verbindungen konstruiert und gebaut. Die Simulation des exzentrischen Kraftvektors wurde durch das Verschieben von Krafteinleitungsstäben (KES) in der Horizontalebene simuliert. An die Zahnbreite (in mesiodistaler Richtung) eines menschlichen Prämolars angelehnt, ist eine Verschiebung der Krafteinleitungsstäbe bis maximal 3,5mm jeweils zu jeder Seite vorgenommen worden. Zwei Laserwegsensoren erfassten die Positionsänderung der Reflektoren. Insgesamt fanden pro Reflektor zwei Messungen statt. Die erste Messung erfolgte vor der Belastung, wohingegen die zweite Messung nach der Belastung vorgenommen wurde. Die Differenz beider Messungen ergab so den zurückgelegten Weg der Reflektoren. Daraus lässt sich dann der Winkel α ermitteln und durch Anwendung einer trigonometrischen Formel der bleibende Versatz in Grad bestimmen. Nach statistischer Auswertung der gewonnen Daten stellte sich heraus, dass die giebelförmige Implantat-Abutment-Verbindung des BPI®-Implantatsystems aus der Gruppe der andersartigen Verbindungen den kleinsten bleibenden Versatz (0,047°) zwischen dem Implantat und dem Abutment zeigte. Die konischen Implantat-Abutment-Verbindungen zeigten zwar einen größeren bleibenden Versatz (0,05°-0,373°), konnten sich dennoch von der schraubenlosen Verbindung des Heraeus IQ:Nect®-Systems (0,46°) und den Stoßverbindungen (0,471°-0,99°) abheben. Bei zwei Verbindungen (ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon) und das ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) aus der Gruppe der andersartigen Implantat-Abutment-Verbindungen kam es bei allen Prüfkörpern zu einer Lockerung der Aufbauteile. Die Ergebnisse der Rotationsfestigkeit für die in dieser Untersuchung geprüften Implantat-Abutment-Verbindungen liegen innerhalb der von Binon 1996 formulierten Stabilitätsrichtwerte von bis zu 5° Rotationsfreiheit an der Implantat-Abutment-Verbindung. In der Publikation von Binon aus dem Jahre 1996 konnten bei genauerer Betrachtung aus methodischen Gründen Rotationsveränderungen erst ab einem Wert von 1,94° gemessen werden. Somit könnte eine Erklärung für den von Binon angegebenen Richtwert einer komplikationslosen Rotation von 2º, welche eine zusätzliche Stabilisierung des "screw joint" bewirke, vorliegen. Ein Fokus der Implantathersteller liegt seither auf der Weiterentwicklung der Konstruktionsprinzipien und Fertigungs-möglichkeiten für Implantat-Abutment-Verbindungen und implantatgetragenen Suprastrukturen. Eine rotationsfreie Verbindung scheint nach den Ergebnissen dieser Untersuchung dennoch bis heute nicht erreicht. Die geometrische Ausgestaltung des Implantat-Abutment-Komplexes ist für das Ausmaß des bleibenden Versatzes einer der entscheidenden Einflussgrößen. Der Konus als Grundgeometrie wirkt einem Verdrehen des Abutments effizienter entgegen als horizontal gefügte Flächen. Schlussfolgernd könnte, auch anhand der ermittelten Ergebnisse sowie nach weiterführenden Forschungen, in Betracht gezogen werden, dass die von Binon 1996 formulierten Richtwerte heute nicht mehr bindend sind.
The objective of this paper is to test the hypothesis that in particular financially constrained firms lease a higher share of their assets to mitigate problems of asymmetric information. The assumptions are tested under a GMM framework which simultaneously controls for endogeneity problems and firms’ fixed effects. We find that the share of total annual lease expenses attributable to either finance or operating leases is considerably higher for financially strained as well as for small and fast-growing firms – those likely to face higher agency-cost premiums on marginal financing. Furthermore, our results confirm the substitution of leasing and debt financing for lessee firms. However, we find no evidence that firms use leasing as an instrument to reduce their tax burdens. Keywords: Leasing; financial constraints; capital structure; asymmetric information.
This paper addresses the question whether close borrower-lender relationships, so called hausbank-relationships, facilitate the funding and beneficial development of SME. To this end, we derive a model which relates a firm's growth rate to its need for external funds and subsequently compute the firms that exceed their predicted growth rate. We then use this measure to identify specific characteristics that are associated with long- and short-term financing of firm growth, in particular the influence of relationship lending. We find that close ties with savings banks predict firms' access to external finance to fund growth. Moreover, the long-term liabilities of firms with hausbank-relationships almost double those with multiple relationships while the overall leverage is about the same. In turn, we find an strong empirical relationship between the provision of long-term funds and firm growth. Keywords: small business lending, credit access, public banks JEL Classifications: G21, D21
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei verschiedenen Hämostasedefekten eine unterschiedliche Aktivierung des Gerinnungssystems besteht. So wiesen Personen mit heterozygoter Prothrombin-Mutation (G20210A) eine massiv erhöhte Thrombinbildung auf, während sie in den üblichen Globaltests (Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)) und der Thrombinzeit (TZ) nicht pathologisch waren. Bei Personen mit reaktiv aktiviertem Gerinnungssystem war ebenfalls eine erhöhte Thrombinbildung nachweisbar, zudem war die aPTT verkürzt. Dagegen zeigten Personen mit Antiphospholipidsyndrom und Personen mit heterozygoter/homozygoter FV-Leiden-Mutation eine leicht gesteigerte Thrombinbildung, ferner waren die anderen plasmatischen Tests (PT, aPTT, TZ), außer der Lupus-Antikoagulans-sensitiven aPTT, unauffällig. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war.
The purpose of this thesis was to investigate different aspects of the promotion of selfregulated learning in primary and secondary school education by focussing on its effectiveness, and on its assessment from different perspectives. Theoretically, the thesis is based on contemporary social-cognitive and constructivist theories of self-regulated learning. Two meta-analyses were conducted, an observation instrument was developed which was tested and employed in two observation studies, and a multi-method study was conducted to investigate different perspectives on the topic. Common to all studies is the evaluation of different aspects of the promotion of self-regulated learning among students. The results of this investigation are reported in four research articles (Studies 1-4), which have been accepted for publication (Study 1 and 2) or submitted to scientific peer reviewed journals (Study 3 and 4). The data are analyzed by applying a multi-method approach, using several sources of data (primary studies, self-reports, video data, interviews) and diverse methods (meta-analysis, observation analysis, survey analysis). The present data generally indicate that self-regulated learning can be enhanced both at primary and secondary school. The results of the first and the second study showed that primary and secondary school students partly benefit from different training characteristics. However, there were also common aspects of effective training characteristics that hold for both school levels. Moreover, the third study revealed that it was possible to develop an instrument to observe teachers’ promotion of self-regulated learning in a reliable way, which can be applied in several contexts. The results indicated that the stability of teachers’ promotion of selfregulated learning varies among the school subjects. Furthermore, the results showed that only little instruction of self-regulated learning takes place in primary and secondary school mathematics lessons. Yet, secondary school teachers showed more promotion of cognitive strategies than primary school teachers did, although the former included more constructivist characteristics in the learning environment. The observation studies produced a rich pool of data, serving as pilot studies for future studies with a larger sample sizes that are needed to further strengthen the results. As the fourth study indicated, teacher ratings differ significantly from video-based observations in perceiving their promotion of self-regulated learning. However, for some aspects they agree with their students’ perception. Finally, it was found that students’ perception on their teachers’ promotion of self-regulated learning had the highest impact on their self-regulation competence. In the future, it will be crucial to include the instruction of self-regulated learning from a theoretical and a practical perspective in the teacher training curriculum. Moreover, in future research the implementation of the promotion of self-regulated learning should be investigated, and in experimental settings different ways of supporting such an implementation should be examined. A close collaboration with teachers would be helpful to get deeper insights into teachers’ behaviour and attitudes. The promotion of self-regulated learning should start as early as in primary school as students are already able to learn it then and as it takes many years to develop it fully. In addition, when investigating teachers’ promotion of self-regulated learning, the school subject should be taken into account during assessment. Long-term measurements could acknowledge such a potential instability. Moreover, in further studies, observation data of a large sample of teachers should be gathered in order to get a representative overview of teachers’ promotion of self-regulated learning. Furthermore, research on the promotion of self-regulated learning should account for the impact of students’ perspectives referring on this.
Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine heterogene Gruppe von Lymphomen dar, die durch maligne, die Haut infiltrierende T-Zellen gekennzeichnet sind. Die häufigsten CTCL sind Mycosis Fungoides (MF) und die leukämische Variante das Sézary Syndrom (SS). Bei MF kommt es zur Ausbildung von sogenannten Patches, Plaques und kutanen Tumoren und in späteren Stadien kann es auch zu einem Befall des Blutes kommen. Bei SS handelt es sich um eines der aggressivsten CTCL, das durch das Auftreten von Erythroderma und einer hohen Zahl im Blut zirkulierender maligner Zellen gekennzeichnet ist. Die genauen molekularen Ursachen für die Entartung sind bis heute nicht aufgeklärt. Bestehende Therapien können nur die Symptome lindern, aber die Krankheit nicht vollständig heilen. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien unerlässlich, was durch die Erforschung der molekularen Signalwege in den malignen Zellen möglich wird. So kann die Ursache der Entartung aufgeklärt werden und neue Angriffspunkte für Therapien identifiziert werden. Die Charakterisierung verschiedener CTCL Zelllinien in dieser Arbeit bestätigte den Phänotyp der Tumorzellen als aktivierte T-Helferzellen und lieferte auch Hinweise auf einen Phänotyp regulatorischer T-Zellen. Es konnte eine Aktivierung des NF-κB- und Interferon-Signalweges, AP-1- und cAMP-vermittelter Signalwege, sowie der MAPKinase p38 und STAT5 beobachtet werden. Diese Moleküle zeichnen sich daher als mögliche Angriffspunkte für die Entwicklung einer neuen Therapie ab. Der Nachweis einer VEGF Expression, sowie von RANTES und TIMP-1, lieferte Hinweise auf die Aktivierung Angiogenese-vermittelnder Signalwege. Die Charakterisierung des PI3K/Akt- und mTOR-Signalweges in CTCL durch Versuche mit dem mTOR Inhibitor Rapamycin bestätigte die Bedeutung von Angiogenese bei CTCL. Rapamycin zeigte sowohl in vitro als auch in vivo in einem Mausmodell für MF einen antitumoralen Effekt, was seine Anwendbarkeit als neues Therapeutikum für CTCL zeigt. Ein weiterer Ansatzpunkt ist der Apoptose Signalweg, der in CTCL gestört ist, wodurch es zu einer Resistenz gegenüber Apoptose-induzierender Stimuli kommt. Bei Versuchen mit dem Immunmodulator AS101 wurde die Produktion intrazellulärer freier Sauerstoffradikale (ROS) erhöht, wodurch Apoptose in den malignen Zellen induziert werden konnte. In vivo Versuche bestätigten einen antitumoralen Effekt von AS101 und identifizierten es als potentielles neues Therapeutikum für CTCL. Ziel bei der Entwicklung neuer Therapien ist es, eine möglichst spezifische Wirkung auf die Tumorzellen zu erhalten, wodurch Immuntherapien in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewannen. Daher wurden auch zwei immuntherapeutische Ansätze für eine Behandlung von CTCL untersucht. Zytotoxische T-Zellen mit einem chimären CD30-spezifischen T-Zellrezeptor (TCR) zeigen in vitro eine zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, der aber in vivo nicht bestätigt werden konnte. Ein weiterer unspezifischer immuntherapeutischer Ansatz basiert auf der Natürlichen Killer (NK) – Zelllinie NK-92, die alle Eigenschaften aktivierter NK-Zellen aufweist und eine generelle antitumorale Aktivität besitzt. Diese Zellen zeigten eine hohe zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, die unabhängig von den drei aktivierenden Rezeptoren NKp30, NKp46 und NKG2D ist. Die Versuche zeigten somit, dass sich NK-92 Zellen für eine Therapie von CTCL eignen. Zusammenfassend wurden Signalwege identifiziert, deren Inhibition einen therapeutischen Effekt erwarten lassen würden und zwei bereits für andere Indikationen zugelassene Substanzen als potentielle Therapeutika für CTCL identifiziert. Zusätzlich wurde auch ein Immuntherapeutikum in vitro als erfolgversprechend getestet.
In this thesis we report on the high pressure synthesis, crystal growth, structural characterisation and magnetic properties of the cubic vanadate pyrochlores A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy). We have found that high pressure is requisite for the stabilization of the selected compounds. For this purpose, a multianvil high pressure apparatus was built in our laboratory and a new multianvil inset (i.e., a ceramic pressure medium and the interior parts) was developed. The multianvil press is based on a hydraulic press with a maximum force of 7.73 MN (corresponds to 788 tons), a Walker type module and a specially designed hydraulic and electric control. Pressure calibration of the multianvil setup was performed by high pressure fixed points (i.e. solid-solid transformation of Bi I-II (2.55 GPa) and Bi II-III (3.15 GPa)). A maximum pressure of 6 GPa was attained using hardened metal anvils (tungsten carbide) with truncation edge length (TEL) of 14 mm and a sample volume of ~ 70 mm3. Heating of the sample in our current multianvil setup (TEL = 14 mm) was achieved by resistive heating of a graphite furnace. Temperatures up to 1500 °C could be obtained at pressures up to 6 GPa. By systematic variation of the synthesis conditions (for instance the operation temperature or the choice of the crucible material) under high pressure and taking into account the well known ternary compounds, when accessing the phase diagram, the cubic vanadate pyrochlores A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy) were synthesized successfully. It was found that the oxygen partial pressure is crucial for the formation of the desired pyrochlore phase. Gas-tight platinum crucibles were used as container material for the synthesis of the vanadate pyrochlores. We have investigated, that pressures of the order of 5.0 GPa and temperatures of approximately 1200 °C are necessary for the stabilization of the monophasic samples of the vanadate pyrochlores. Lu2V2O7 could be synthesized under ambient pressure conditions and is used in our studies for comparison purposes. A special graphite furnace was developed for the high pressure crystal growth of the vanadate pyrochlores. For the first time, A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy) single crystals with a maximum size of 0.4 mm were grown by using the grain growth method at high pressure and high temperature conditions. The samples (i.e., powders and single crystals) were characterised by single crystal Xray diffraction, X-ray powder diffraction method, Laue method and scanning electron microscopy (SEM). Complementary to the X-ray diffraction methods, infrared absorsoption spectroscopy was used to distinguish between the fluorite and pyrochlore structure. It has been shown that all samples crystallize in a well-ordered cubic structure with the space group F d 3m. The vanadium (+4) content in the samples was determined by oxidative weight gain in air using a thermogravimetric (TG) balance. A structural phase transformation of cubic to tetragonal was observed by differential thermal analysis (DTA) in conjunction with high temperature diffractometry. The magnetic characterisation of the vanadate pyrochlores A2V2O7 (Y, Lu, Er and Dy) was performed by Katarina Removic-Langer in the laboratory of Prof. Dr. M. Lang. All materials studied are ferromagnetic. The ferromagnetic critical temperatures are between 70 and 73 K. In case of Er2V2O7 and Dy2V2O7 an additional increase in the magnetization was observed below 20 K. The increase in the magnetization below 20 K exhibited by Er2V2O7 and Dy2V2O7 originates from the interactions between the two magnetic sublattices (i.e., the rare earth- and the vanadium sublattice).
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.
The objective of this paper is to test the hypothesis that in particular financially constrained firms lease a higher share of their assets to mitigate problems of asymmetric information. The assumptions are tested under a GMM framework which simultaneously controls for endogeneity problems and firms' fixed effects. We find that the share of total annual lease expenses attributable to either finance or operating leases is considerably higher for smaller firms with higher average interest rates and high-growth firms - those likely to face higher agency-cost premiums on marginal financing. Furthermore, our results confirm the substitution of leasing and debt financing for lessee firms. However, we find no evidence that firms use leasing as an instrument to reduce their tax burdens. Keywords: Leasing, financial constraints, asymmetric information, GMM JEL Classifications: D23, D92, C23
In the title compound, C27H20F6N2O2, the dihedral angles between the planes of the aromatic rings connected by the ether O atoms are 84.13 (8) and 75.06 (9)°. The crystal structure is stabilized by N-H...O and N-H...F hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.037; wR factor = 0.088; data-to-parameter ratio = 8.2.
In the title compound, C17H12F2N2OS, the planar thiazole ring (r.m.s. deviation = 0.012 Å) makes dihedral angles of 15.08 (9) and 81.81 (6)° with the 4-fluorophenyl and 2-fluorophenyl rings, respectively. The 2-fluorophenyl ring is disordered over two orientations with site-occupancy factors of 0.810 (3) and 0.190 (3). The structure contains intermolecular C-H...O hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; disorder in main residue; R factor = 0.034; wR factor = 0.082; data-to-parameter ratio = 16.1.
The title compound, C16H14N4, features an aromatic ring with two 2,2´-dicyanopropyl residues in positions 1 and 3, which are located above and below the ring plane. The two residues differ in their conformation with respect to the aromatic ring: whereas one of the Cmethyl-C-Cmethylene-Caromatic torsion angles is gauche [68.93 (12)°], the other one is fully staggered [177.63 (9)°]. The crystal structure is stabilized by C-H...N hydrogen-bonding interactions. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.037; wR factor = 0.101; data-to-parameter ratio = 15.0.
4-Chloro-N-m-tolylbenzamide
(2009)
In the title compound, C14H12ClNO, the dihedral angle between the two aromatic rings is 11.29 (15)°. The crystal packing is stabilized by N-H...O hydrogen bonds linking the molecules into chains running along the c axis. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.066; wR factor = 0.178; data-to-parameter ratio = 13.7.
6-(4-Nitrophenoxy)hexanol
(2009)
The title compound, C12H17NO4, features an almost planar molecule (r.m.s. deviation for all non-H atoms = 0.070 Å). All methylene C-C bonds adopt an antiperiplanar conformation. In the crystal structure the molecules lie in planes parallel to (1\overline{1}2) and the packing is stabilized by O-H...O hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; R factor = 0.066; wR factor = 0.185; data-to-parameter ratio = 13.2.
In the title molecule, C13H16ClNO, the mean plane of the atoms in the -CONH- group forms a dihedral angle of 42.0 (4)° with the benzene ring plane. In the crystal structure, molecules are linked by intermolecular N-H...O hydrogen bonds, generating C(4) chains along [100]. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.030; wR factor = 0.069; data-to-parameter ratio = 18.2.
The structure of the title compound, C14H9Cl3N2OS, is composed of discrete molecules with bond lengths and angles quite typical for thiourea compounds of this class. The plane containing the thiocarbonyl and carbonyl groups subtends dihedral angles of 48.19 (3) and 87.51 (3)° with the planes formed by the 3-chloro and 2,6-dichlorophenyl rings, respectively; the dihedral angle between the two benzene ring planes is 45.32 (3)°. An intramolecular N-H...O hydrogen bond stabilizes the molecular conformation and the molecules form intermolecular N-H...S and N-H...O hydrogen bonds, generating a sheet along the alpha axis. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.037; wR factor = 0.094; data-to-parameter ratio = 25.5.
The title compound, C14H6Cl6N2OS·0.5CHCl3, crystallizes with four 1-(2,6-dichlorobenzoyl)-3- (2,3,5,6-tetrachlorophenyl)thiourea molecules and two trichloromethane molecules in the asymmetric unit. The thiourea molecules exist in the solid state in their thione forms with typical thiourea C-S and C-O bonds lengths, as well as shortened C-N bonds. The -NH-C(=S)-NH-C(=O)- plane is almost perpendicular to the benzene ring in each thiourea molecule. Intramolecular N-H...O hydrogen bonds stabilize the molecular conformation and intermolecular N-H...S hydrogen bonds stabilize the packing arrangement. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.051; wR factor = 0.147; data-to-parameter ratio = 23.2.
The title molecule, C16H15ClN2OS, exists in the solid state in its thione form with typical thiourea C-S and C-O bonds lengths, as well as shortened C-N bonds. An intramolecular N-H...O hydrogen bond stabilizes the molecular conformation and intermolecular N-H...S hydrogen bonds link the molecules into centrosymmetric dimers. The dihedral angle between the aromatic rings is 50.18 (5)°. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.032; wR factor = 0.085; data-to-parameter ratio = 15.3.
The asymmetric unit of the title compound, C14H8Cl4N2OS·0.5H2O, contains two independent molecules with different conformations with respect to the aromatic ring planes, and one water molecule. The bond lengths and angles are typical of thiourea compounds of this class. The molecule exists in the solid state in its thione form with typical thiourea C-S and C-O bonds lengths, as well as shortened C-N bonds. The dihedral angles between the two aromatic planes are 66.93 (8) and 60.44 (9)° in the two independent molecules. An intramolecular N-H...O hydrogen bond stabilizes the molecular conformation and the crystal packing is characterized by N-H...O, O-H...S and O-H...Cl hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.045; wR factor = 0.125; data-to-parameter ratio = 16.8.
The crystal structure of the title compound, C14H8Cl4N2OS, is composed of discrete molecules with bond lengths and angles quite typical for thiourea compounds of this class. The plane containing the central SONNCC atom set subtends a dihedral angle of 31.47 (3)° with the benzene ring. An intramolecular N-H...O hydrogen bond stabilizes the molecular conformation and the molecules form centrosymmetric dimers via intermolecular N-H...S hydrogen bonds. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.032; wR factor = 0.087; data-to-parameter ratio = 17.9.
This study focuses on structural features of a particular GPCR type, the family C GPCRs. Structure- and ligand-based approaches were adopted for prediction of novel mGluR5 binding ligand and their binding modes. The objectives of this study were: 1. An analysis of function and structural implication of amino acids in the TM region of family C GPCRs. 2. The prediction of the TM domain structure of mGluR5. 3. The discovery of novel selective allosteric modulators of mGluR5 by virtual screening. 4. The prediction of a ligand binding mode for the allosteric binding site in mGluR5. GPCRs are a super-family of structurally related proteins although their primary amino acid sequence can be diverse. Using sequence information a conservation analysis of family C GPCRs should be applied to reveal characteristic differences and similarities with respect function, folding and ligand binding. Using experimental data and conservation analysis the allosteric binding site of mGluR5 should be characterized regarding NAM and PAM and selective ligand binding. For further evaluation experimental knowledge about family A GPCRs as well as conservation between vertebrate rhodopsins was planned to be compared to results obtained for family C GPCRs (Section 4.1 Conservation analysis of family C GPCRs). Since no receptor structure is available for any family C GPCR, discussion of conserved sequence positions between family A and C GPCRs requires the prediction of a receptor structure for mGluR5 using a family A receptor as template. In order to predict the mGluR5 structure a sequence alignment to a GPCR template protein will have to be proposed and GPCR specific features considered in structure calculation (Section 4.1.4 Structure prediction of mGluR5). The obtained structure was intended to be involved in ligand binding mode prediction of newly discovered active molecules. For discovery of novel selective mGluR modulators several ligand-based virtual screening protocols were adapted and evaluated. Prediction models were derived for selection of possibly active molecules using a diverse collection of known mGluR binding ligands. For that purpose a data collection of known mGluR binding ligands should be established and this reference collection analyzed with respect to different ligand activity classes, NAM or PAM and selective modulators. The prediction of novel NAMs and PAMs using several combinations of 2D-, 3D-, pharmacophore or molecule shape encoding methods with machine learning techniques and similarity determining methods should be tested in a prospective manner (Section 4.2 Virtual screening for novel mGluR modulators). In collaboration with Merz Pharmaceuticals (Merz GmbH & Co. KGaA, Frankfurt am Main, Germany) the modulating effect of a few hundred molecules should be approved in a functional cell-based assay. With the objective to predict a binding mode of the discovered active molecules, molecule docking should be applied using the allosteric binding site of the modeled mGluR5 structure (Section 4.2.4 Modeling of binding modes). Predicted ligand binding modes are to be correlated to conservation profiles that had resulted from the sequence-based entropy analysis and information from mutation experiments, and shall be compared to known ligand binding poses from crystal structures of family A GPCRs.
The two aromatic rings in the title compound, C15H12Cl2N2O2S, enclose a dihedral angle of 37.49 (6)°. The molecule exists in the solid state in its thione form with typical thiourea C-S and C-O bonds lengths, as well as shortened C-N bonds. An intramolecular N-H...O hydrogen bond stabilizes the molecular conformation. In the crystal, molecules are connected by N-H...O and N-H...S hydrogen bonds, forming chains running along the alpha axis. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ (C–C) = 0.002 Å; disorder in main residue; R factor = 0.035; wR factor = 0.087; data-to-parameter ratio = 18.9.
The title compound, Cs2Mg(H2P2O7)2·2H2O, is isostructural with the related known isoformular phosphates. The crystal framework consists of corner-sharing MgO6 and H2P2O7 polyhedra, leading to tunnels parallel to the b-axis direction in which Cs+ ions are located. The H2P2O7 unit shows a bent eclipsed conformation. The Mg2+ ion lies on an inversion center. The water molecules form hydrogen bonds to O atoms of two different dihydrogenphosphate ions, which are further hydrogen bonded to symmetry-equivalent dihydrogenphosphate ions. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(P–O) = 0.006 Å; R factor = 0.048; wR factor = 0.125; data-to-parameter ratio = 12.3.
The crystal structure of the title compound, C15H17BrN2O4S, is stabilized by intermolecular N-H...O hydrogen bonds which link the molecules into centrosymmetric dimers. The dihedral angle subtended by the 4-bromophenyl group with the mean plane passing through the hydantoin unit is 83.29 (5)°. The cyclohexyl group adopts an ideal chair conformation with the methyl group in an equatorial position. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; R factor = 0.030; wR factor = 0.070; data-to-parameter ratio = 16.8.
The five-membered ring of the title compound, C10H14NO, is almost planar [mean deviation from best plane = 0.006 (1) Å]. The N-O bond is in the plane of the five-membered ring. The molecule is positioned about a pseudo-mirror plane at y = 0.375. In the crystal, molecules are connected by intermolecular C-H...O contacts into layers parallel to (010). Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 167 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.062; wR factor = 0.157; data-to-parameter ratio = 27.3.
In the title compound, C15H17ClN2O4S, the atoms in the hydantoin ring are coplanar (r.m.s. deviation = 0.006 Å). The crystal structure is stabilized by intermolecular N-H...O hydrogen bonds which link the molecules into centrosymmetric dimers. The dihedral angle subtended by the 4-chlorophenyl group with the plane passing through the hydantoin unit is 82.98 (4)°. The cyclohexyl ring adopts an ideal chair conformation. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.002 Å; R factor = 0.030; wR factor = 0.081; data-to-parameter ratio = 15.0.
In the title Grignard reagent, [MgBr(C12H9)(C5H10O)2], the Mg centre adopts a distorted tetrahedral MgCO2Br arrangement. The dihedral angle between the two aromatic rings of the biphenyl residue is 44.00 (14)°. Each molecule incorporates one R- and one S-configured 2-methyltetrahydrofuran molecule. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.007 Å; R factor = 0.045; wR factor = 0.108; data-to-parameter ratio = 17.4.
The title compound, C17H18N2O6, crystallizes with two molecules in the asymmetric unit. In both molecules, one of the C-C bonds of the pentamethylene chain connecting the two aromatic rings is in a trans conformation and another displays a gauche conformation. The aromatic rings within each molecule are nearly coplanar [dihedral angles = 3.36 (9) and 4.50 (9)°] and the nitro groups are twisted slightly out of the planes of their attached rings [dihedral angles = 8.16 (3)/6.6 (2) and 4.9 (4)/3.8 (3)°]. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.003 Å; R factor = 0.040; wR factor = 0.101; data-to-parameter ratio = 13.5.
In the title compound, C16H16BrNO4, the dihedral between the planes of the aromatic rings is 7.74 (18)°. The amide group is tilted with respect to the bromo- and methoxy-substituted aromatic rings by 36.3 (8) and 35.2 (8)°, respectively. The meta-methoxy groups are essentially in-plane with the aromatic ring [dihedral angles CH3-O-C-C = -4.6 (4) and -2.5 (4)°]. The para-methoxy group is markedly displaced from the ring plane [dihedral angle CH3-O-C-C = -72.5 (4)°]. The crystal packing is stabilized by N-H...O hydrogen bonds linking the molecules into chains running along the b axis. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean σ(C–C) = 0.004 Å; R factor = 0.033; wR factor = 0.076; data-to-parameter ratio = 14.6.
Adamantane-1-thioamide
(2009)
The title compound, C11H17NS, is an important intermediate for the synthesis of biologically active adamantlythiazolo-oxadiazoles. The adamantyl residue is disordered about a twofold rotation axis over two sites with site-occupation factors of 0.817 (3) and 0.183 (3). The crystal structure is stabilized by intermolecular N-H...S hydrogen-bonding interactions. Key indicators: single-crystal X-ray study; T = 173 K; mean &963;(C–C) = 0.002 Å; disorder in main residue; R factor = 0.038; wR factor = 0.103; data-to-parameter ratio = 12.3.
Das Risiko für transfusionsbedingte bakterielle Infektionen ist mindestens 3 logarithmische Stufen höher als für transfusionsbedingte Virusübertragungen wie HIV-1-, Hepatitis-B-, oder Hepatitis-C-Viren. In den vergangenen Jahren wurden daher verschiedene Screeningmethoden zum Nachweis bakterieller Kontaminationen – und somit einer Erhöhung der Sicherheit von Blut – entwickelt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung einer kontinuierlichen Sauerstoffmessung als Screeningverfahren bakterieller Kontaminationen von Thrombozytenkonzentraten. Mithilfe spezifischer Sauerstoffsonden, die eine kontinuierliche Messung in Flüssigkeit ermöglichen, wurde die Studie in 2 Phasen durchgeführt. In der Phase 1 wurden Thrombozytenkonzentrate mit 5 verschiedenen transfusionsrelevanten Bakterienstämmen beimpft (10 CFU/ Beutel) und die Sauerstoffkonzentration in den Präparaten über 5 Tage kontinuierlich bestimmt und aufgezeichnet. Zusätzlich wurde im Abstand von 12 Stunden der pH-Wert und die bakterielle Wachstumskinetik gemessen. Darüber hinaus wurden 72 Thrombozytenkonzentrate am Tag 5 ihrer Herstellung auf den Sauerstoffgehalt hin untersucht. Die mittlere Sauerstoffkonzentration dieser bakteriell nicht kontaminierten Präparate lag bei 62,9%. Mit Bakterien beimpfte Thrombozytenkonzentrate zeigten über den Beobachtungszeitraum von 5 Tagen eine signifikante Reduktion der Sauerstoffkonzentration zwischen 20 und 40 Stunden nach dem Spiken. Die mittlere Bakterienkonzentration betrug zu diesem Zeitpunkt 2,3 x 107 CFU/ml. Der pH-Wert war über den Beobachtungszeitraum in einem Range zwischen 7,2 und 6,6 stabil. Unter der Verwendung von aeroben Bakterien bzw. fakultativ anaeroben Bakterien konnte eine Abnahme der Sauerstoffsättigung in bakteriell kontaminierten Thrombozytenkonzentraten beobachtet werden. Die durchgeführte Methode lässt sich mithilfe der RFID-Technologie abbilden und somit in ein vollautomatisches System integrieren, welches Messungen der Sauerstoffsättigung bis unmittelbar vor einer Transfusion ermöglicht. Darüber hinaus lässt sich dieses System in ein patentiertes Identifikationssystem integrieren, womit insgesamt die Hämovigilanz verbessert wird.