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Kenntnisse über die dreidimensionale Struktur therapeutisch relevanter Zielproteine bieten wertvolle Informationen für den rationalen Wirkstoffentwurf. Die stetig wachsende Zahl aufgeklärter Kristallstrukturen von Proteinen ermöglicht eine qualitative und quantitative rechnergestützte Untersuchung von spezifischen Protein-Liganden Wechselwirkungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Algorithmen für die Identifikation und den Ähnlichkeitsvergleich von Proteinbindetaschen und ihren Eigenschaften entwickelt und in dem Programm PocketomePicker zusammengefasst. Die Software gliedert sich in die Routinen PocketPicker, PocketShapelets und PocketGraph. Ferner wurde in dieser Arbeit die Methode ReverseLIQUID reimplementiert und im Rahmen einer Kooperation für das strukturbasierte Virtuelle Screening angewendet. Die genannten Methoden und ihre wissenschaftliche Anwendungen sollte hier zusammengefasst werden: Die Methode PocketPicker ermöglicht die Vorhersage potentieller Bindetaschen auf Proteinoberflächen. Diese Technik implementiert einen geometrischen Ansatz auf Basis „künstlicher Gitter“ zur Identifikation zusammenhängender vergrabener Bereiche der Proteinoberfläche als Orte möglicher Ligandenbindestellen. Die Methode erreicht eine korrekte Vorhersage der tatsächlichen Bindetasche für 73 % der Einträge eines repräsentativen Datensatzes von Proteinstrukturen. Für 90 % der Proteinstrukturen wird die tatsächlich Ligandenbindestelle unter den drei wahrscheinlichsten vorhergesagten Taschen gefunden. PocketPicker übertrifft die Vorhersagequalität anderer etablierter Algorithmen und ermöglicht Taschenidentifikationen auf apo-Strukturen ohne signifikante Einbußen des Vorhersageerfolges. Andere Verfahren weisen deutlich eingeschränkte Ergebnisse bei der Anwendung auf apo-Strukturen auf. PocketPicker erlaubt den alignmentfreien Ähnlichkeitsvergleich von Bindetaschenfor-men durch die Kodierung berechneter Bindevolumen als Korrelationsdeskriptoren. Dieser Ansatz wurde erfolgreich für Funktionsvorhersage von Bindetaschen aus Homologiemodellen von APOBEC3C und Glutamat Dehydrogenase des Malariaerregers Plasmodium falciparum angewendet. Diese beiden Projekte wurden in Zusammenarbeit mit Kollaborationspartnern durchgeführt. Zudem wurden PocketPicker Korrelationsdeskriptoren erfolgreich für die automatisierte Konformationsanalyse der enzymatischen Tasche von Aldose Reduktase angewendet. Für detaillierte Analysen der Form und der physikochemischen Eigenschaften von Proteinbindetaschen wurde in dieser Arbeit die Methode PocketShapelets entwickelt. Diese Technik ermöglicht strukturelle Alignments von extrahierten Bindevolumen durch Zerlegungen der Oberfläche von Proteinbindetaschen. Die Überlagerung gelingt durch die Identifikation strukturell ähnlicher Oberflächenkurvaturen zweier Taschen. PocketShapelets wurde erfolgreich zur Analyse funktioneller Ähnlichkeit von Bindetaschen verwendet, die auf Betrachtungen physikochemischer Eigenschaften basiert. Zur Analyse der topologischen Vielfalt von Bindetaschengeometrien wurde in dieser Arbeit die Methode PocketGraph entwickelt. Dieser Ansatz nutzt das Konzept des sog. „Wachsenden Neuronalen Gases“ aus dem Bereich des maschinellen Lernens für eine automatische Extraktion des strukturellen Aufbaus von Bindetaschen. Ferner ermöglicht diese Methode die Zerlegung einer Bindestelle in ihre Subtaschen. Die von PocketPicker charakterisierten Taschenvolumen bilden die Grundlage für die Methode ReverseLIQUID. Dieses Programm wurde in dieser Arbeit weiterentwickelt und im Rahmen einer Kooperation zur Identifikation eines Inhibitors der Serinprotease HtrA des Erregers Helicobacter pylori verwendet. Mit ReverseLIQUID konnte ein strukturbasiertes Pharmakophormodell für das Virtuelle Screening erstellt werden. Dieser Ansatz ermöglichte die Identifikation einer Substanz mit niedrig mikromolarer Affinität gegenüber der Zielstruktur.
A question of Mesorah?
(2009)
In the upcoming Krias Hatorah in Parshat Shoftim and Parshat Ki Savo there are a number of instances where the meaning of a phrase changes completely based on the pronunciation of a single word – םד – with either a Komatz or Patah. Until recently, most Chumashim and Tikunim which generally followed the famous Yaakov Ben Hayyim 1525 edition of Mikraot Gedolot published in Venice that printed a seemingly inconsistent pattern in the pronunciation of the different occurrences of this word.
Der postoperative Infekt um ein alloplastisches Implantat stellt keine häufige jedoch schwerwiegende Komplikation dar. Bislang wurde der Infekt des Implantatlagers in aller Regel durch vorübergehende Entfernung des Implantates behandelt. Nach vollständiger Infektheilung unter antibiotischer Therapie erfolgte die Reimplantation. Für die Patientinnen bedeutet dies den Misserfolg der Operation und stellt eine erhebliche physische und psychische Belastung über mehrere Monate dar. Ein einzeitiger Implantatwechsel mit Spül-Saug-Drainage und antibiotischer Behandlung kann dagegen den Patientinnen den vorübergehenden Verlust des Implantates und die Risiken einer zweiten Operation ersparen. In der vorliegenden Studie wurde der Implantatlagerinfekt in 74 Fällen durch einen einzeitigen Implantatwechsel und anschließende antibiotische Spülungen über ein Drainagesystem behandelt. Unser Behandlungskonzept bestand aus einem Implantatwechsel mit Kapsulektomie und täglicher Instillation einer antibiotischen Lösung (Gentamycin oder Teicoplanin) über eine Spül-Saug-Drainage. Die Therapie dauerte in der Regel fünf Tage und wurde in 78,4% der Fälle von einer systemischen Antibiose begleitet. Dieses Vorgehen war in 89,2% der Behandlungen erfolgreich. Bei 10,8% der Patientinnen musste eine erneute Spül-Saug-Therapie durchgeführt werden. Ebenfalls in 10,8% der Fälle musste das Implantat entfernt werden. Die Diagnose des Infektes wurde klinisch gestellt. Vorwiegend waren grampositive Erreger an der Auslösung des Infektes beteiligt. In der Hälfte der untersuchten Fälle ließ sich kein Erreger durch Wundabstriche aus dem Implantatlager isolieren. Auch die laborchemischen Entzündungsparameter wiesen keine Korrelation zum Ausmaß des Infektes oder zur Erregerart auf. Entscheidender prognostischer Faktor war eine rasche operative Intervention innerhalb von drei Tagen nach klinischem Auftreten der Entzündung. Dies galt auch für hämatogene Spätinfekte. Als negative Indikatoren konnten ablative Verfahren mit schlechter Weichteildeckung des Implantates, strahlentherapeutische Behandlungen, Nikotinabusus und Infektionen mit Staph. aureus identifiziert werden. Beim initialen Versagen der Behandlung erwies sich eine erneute Durchführung der Spül- Saug-Therapie als mit hohem Prozentsatz erfolgreich. Ein ausgeheilter Implantatlagerinfekt in der Vorgeschichte sowie ein vorausgegangener Implantatwechsel aufgrund von Narbenkorrekturen oder Tumorrezidiv wirkten sich nicht nachteilig auf die Heilungsrate aus. Auch exponierte Implantate konnten nach entsprechender Defektdeckung mit gutem Ergebnis behandelt werden. Die Ausbildung einer Kapselfibrose Baker III und IV nach unserem standardisierten Therapiemodus entspricht der in der Literatur angegebenen Fibroserate bei blandem Verlauf eines Brustaufbaus mit Silikonimplantaten. Die Erregerart, Staph. aureus bzw. epidermidis spielte dabei eine große Rolle. Bei Behandlung von Spätinfekten oder bei erforderlicher Wiederholung der Spül-Saug- Therapie fand sich in unserer Studie keine erhöhte Kapselfibrosebildung. Die standardisierte Therapie der Implantatlagerinfekte bewies in der vorliegenden Studie ihre Wirksamkeit und Zuverlässigkeit. Bei 89,2% der behandelten Patientinnen konnte das ursprüngliche Rekonstruktionsergebnis der Brust durch operative Entfernung der infizierten fibrösen Kapsel, Implantatwechsel und topische antibiotische Spülung über fünf Tage erhalten werden. Das frühere therapeutische Konzept mit einer Entfernung des Implantates und einer sekundärer Wiedereinbringung nach einem mehrmonatigen Intervall ergibt laut Literaturresearche vergleichbare Ergebnisse. Bei geringer physischer und psychischer Belastung für die Patientinnen kann dieses neue Verfahren als Therapie der Wahl empfohlen werden.
Background: Mitochondrial DNA sequencing increasingly results in the recognition of genetically divergent, but morphologically cryptic lineages. Species delimitation approaches that rely on multiple lines of evidence in areas of co-occurrence are particularly powerful to infer their specific status. We investigated the species boundaries of two cryptic lineages of the land snail genus Trochulus in a contact zone, using mitochondrial and nuclear DNA marker as well as shell morphometrics.
Results: Both mitochondrial lineages have a distinct geographical distribution with a small zone of co-occurrence. In the same area, we detected two nuclear genotype clusters, each being highly significantly associated to one mitochondrial lineage. This association however had exceptions: a small number of individuals in the contact zone showed intermediate genotypes (4%) or cytonuclear disequilibrium (12%). Both mitochondrial lineage and nuclear cluster were statistically significant predictors for the shell shape indicating morphological divergence. Nevertheless, the lineage morphospaces largely overlapped (low posterior classification success rate of 69% and 78%, respectively): the two lineages are truly cryptic.
Conclusions: The integrative approach using multiple lines of evidence supported the hypothesis that the investigated Trochulus lineages are reproductively isolated species. In the small contact area, however, the lineages hybridise to a limited extent. This detection of a hybrid zone adds an instance to the rare reported cases of hybridisation in land snails.
In this work, we extend the Hegselmann and Krause (HK) model, presented in [16] to an arbitrary metric space. We also present some theoretical analysis and some numerical results of the condensing of particles in finite and continuous metric spaces. For simulations in a finite metric space, we introduce the notion "random metric" using the split metrics studies by Dress and al. [2, 11, 12].
Channelrhodopsine sind blaulichtsensitive, Retinal-bindende Proteine aus der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii. Channelrhodopsin 2 (ChR2) wurde als heptahelikaler, kationenselektiver Ionenkanal charakterisiert (Nagel et al., 2003). Wie die zur selben Proteinfamilie gehörende Protonenpumpe Bakteriorhodopsin (bR) wird ChR2 durch Licht aktiviert; allerdings wird hierbei ein passiver Strom ausgelöst, bei dem Kationen entsprechend ihres elektrochemischen Gradienten fließen. Aufgrund dieser Eigenschaft eignet sich ChR2 zur lichtinduzierten Depolarisation von Zellen und zur Auslösung von Aktionspotentialen in Neuronen, über deren Membran ein Konzentrationsgradient von Kationen anliegt (Boyden et al., 2005). Die Stimulation elektrischer Aktivität von ChR2-exprimierenden Neuronen im Hirngewebe von Mäusen, die ChR2 transgen exprimieren, kann beispielsweise genutzt werden, um die Konnektivität von Neuronen und Hirnbereichen zu untersuchen (z.B. Wang et al., 2007). Für diese und weitere Anwendungen war es interessant, ChR2 zelltyp- oder regionenspezifisch in Mäusen zu exprimieren. Zu diesem Zweck sollte ChR2/eGFP bicistronisch oder ChR2-YFP als Fusionsprotein unter einem ubiquitären Promotor exprimiert werden; die Expression sollte aber durch ein Stop-Element unterbunden werden, das von loxP-sites flankiert ist (unaktiviertes Transgen). Das Enzym Cre- Rekombinase entfernt durch Rekombination das Stop-Element an diesen Erkennungssequenzen, wodurch die ChR2-Expression ermöglicht werden sollte (aktiviertes Transgen). Die Cre-Rekombinase kann dabei sowohl viral als auch transgen unter zelltyp- und regionenspezifischen Promotoren exprimiert werden und damit die regionale Spezifität und den Zeitpunkt der ChR2-Expression bestimmen. Es wurden drei Mauslinien über Pronukleus-Injektionen erhalten, die den Reporter β-Galactosidase des unaktivierten Transgens exprimierten. Die Verpaarung von Mäusen dieser Linien mit Cre-Rekombinase-exprimierenden Mauslinien führte aber nur zu einer ineffizienten Aktivierung des Transgens, so dass ChR2-Expression einzig mittels RT-PCR nachgewiesen werden konnte. Nach viraler Expression der Cre-Rekombinase im Hippokampus konnte eine Aktivierung des ChR2-Transgens auch mittels Immunfluoreszenz gezeigt werden. Mangels GFP-Fluoreszenz waren die transgenen Linien aber nicht für gezielte elektrophysiologische Ableitungen verwendbar. In einem zweiten Ansatz wurden transgene Mäuse über embryonale Stammzellen (ES-Zellen) generiert. Bei diesem Ansatz wird eine geringere Kopienzahl des Transgens ins Genom integriert. In den ES-Zellen konnte durch transiente Cre-Rekombinase-Expression gezeigt werden, dass das Transgen effizient aktiviert werden konnte. Aus mehreren ES-Zell-Klonen wurden chimäre Mäuse erhalten, die zum jetzigen Zeitpunkt auf Keimbahntransmission getestet werden. Wie ChR2 einen Kationenkanal bildet und welche Transmembrandomänen und Aminosäuren daran beteiligt sind, ist unbekannt. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht, ob die Positionen E90, E97 und E101, welche in der zweiten Transmembranhelix untereinander zu liegen scheinen, Teil einer Ionenpore sein könnten. Um den Einfluss dieser Aminosäuren auf die Kationenleitung und/ oder – selektivität zu untersuchen, wurden diese Positionen substituiert und die resultierenden ChR2-Mutantenproteine in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und elektrophysiologisch analysiert. Um Na+- bzw. Protonen-mediierte Ströme unterscheiden zu können, wurden Na+-haltige und Na+-freie Puffer verschiedener pH-Werte verwendet. Lichtinduzierte Ströme von ChR2E97A, ChR2E97Q, ChR2E97K und ChR2E101K waren im Vergleich zum Wildtyp stark reduziert, ausschließlich bei pH 4 zu detektieren und wohl hauptsächlich durch Protonen getragen. Die isofunktionale, aber ladungsneutrale Mutation ChR2E90Q zeigte nur geringe Unterschiede zum Wildtyp. Alaninsubstitution (E90A) als auch Ladungsinversion (E90K) führte zu starken Veränderungen des ChR2-Stroms im Vergleich zum Wildtyp. ChR2E90A zeigte im Vergleich zum Wildtyp reduzierte Protonenströme sowie einen erhöhten Natriumstrom, der durch Protonen inhibierbar war. Die Ladungsinversion ChR2E90K führte zu allgemein stark verminderten Leitfähigkeiten, lediglich bei pH 4 konnten noch Ströme gemessen werden. Die Ergebnisse sind der erste Hinweis auf eine Beteiligung von Glutamatresten an der Ionenleitfähigkeit in der Transmembranhelix 2 von ChR2.
Beyond "singular" identities : multiculturalism and cultural freedom in Australian literature
(2009)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Frage von Wahrnehmung und Entwicklung multipler individueller Identitäten in australischer Literatur unter Berücksichtigung von kultureller Freiheit und Multikulturalismus. Amartya Sen präsentiert in seinem Buch Identity and Violence einen Identitätsansatz, der davon ausgeht, dass jedes Individuum plurale kulturelle Identitäten besitzt, deren Relevanz kontextspezifisch zu wählen ist. Die vorliegende Arbeit soll überprüfen ob Sen's Modell der pluralen Identitäten auch für den Bereich der Literaturwissenschaften adaptiert werden kann. Fragen der Identität sind selbstverständlich nicht neu in diesem Bereich. Insbesondere die Transcultural- und Postcolonial-Studies haben unter Aspekten wie Ethnizität, Gender, oder Hybridität verschiedene Modelle von Identität entwickelt. Da solche Modelle jedoch oft primär an einem dieser spezifischen Aspekte ausgerichtet sind, ist eine generelle Aussage über Wahrnehmung und Entwicklung von Identitäten oft nur bedingt möglich. Sen's Modell hat den Vorteil, dass es einfache allgemeingültige Regeln schafft, auf deren Basis alle identitätsbezogenen Aspekte verhandelt werden können. Während vielen anderen Modellen ein serieller (diachronischer) Ansatz explizit oder implizit zu Grunde liegt, geht Sen von einer parallelen (synchronen) Identitätsstruktur aus. Außerdem rückt er im Gegensatz zu vielen gruppenorientierten Ansätzen das Individuum in das Zentrum seiner Betrachtung und entwickelt auf Basis individueller, pluraler Identitäten seine umfassende Theorie. Gerade die Betonung von Gruppenidentitäten sowie die Verhandlungen von Identitäten zwischen Individuen und / oder Gruppen macht Sen als potentiellen Ursprung von gesellschaftlichen Konflikten aus. Dies liegt unter anderem an der gesellschaftlich weit verbreiteten Annahmen, dass kulturelle Identitäten singulär und gruppenorientiert strukturiert sind. Demnach ist jedes Individuum einer primären kulturellen Gruppenidentität zuzuordnen, welche alle anderen Identitätsaspekte determiniert. Gemeinsame Identitätsmerkmale zweier Individuen mit unterschiedlichen primären Gruppenidentitäten werden somit ausgeschlossen oder als sekundär bzw. nachrangig der primären Identität untergeordnet. Die Definition dieser singulären kulturellen Identitäten und die entsprechenden Regeln der Zugehörigkeit werden innerhalb der jeweiligen Gruppe verhandelt. Kommt es zwischen zwei Individuen zu Missinterpretation von identitätsbezogenen Kausalitäten, entstehen die von Sen beschriebenen Konflikten kommen. Um dieses Konfliktpotenzial zu entschärfen fordert Sen für jedes einzelne Individuum die Freiheit seine Präferenzen kontextspezifischer Identitäten frei zu wählen, ohne Einflussnahme anderer Individuen oder Gruppen. Dies kann als allgemeine Forderung individueller kultureller Freiheit, analog zur Freiheit der eigenen Meinung verstanden werden. Das Bewusstsein für die jeweiligen kontextspezifischen Identitäten anderer kann somit durch ein größeres Verständnis von Kausalitäten zur Vermeidung identitätsbezogener Konflikte führen. Da Sen seine Theorie nicht explizit für literaturwissenschaftliche Anwendungen beschreibt, muss im Rahmen dieser Arbeit zuerst ein methodologisches Modell für die Arbeit an literarischen Texten erarbeitet werden. Dazu werden verschiedene, auf Sen basierende, Aspekte definiert, die dann an den vorliegenden Texten auf ihre Gültigkeit überprüft werden. Erstens wird ermittelt, ob es generell möglich ist individuelle und Gruppenidentitäten zu identifizieren. Zweiten wird untersucht, ob die zentralen Protagonisten plurale kulturelle Identitäten aufweisen. Drittens wird die Frage gestellt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen den Identitätsverhandlungen von Individuen und / oder Gruppen, sowie den in den Texten beschriebenen Konflikten hergestellt werden kann. Viertens wird untersucht, ob die Erzählungen Konzepte von singulärer kultureller Identität, pluralem Monokulturalismus, oder Multikulturalismus widerspiegeln. Fünftens soll geklärt werden, ob Sen's Forderung nach individueller kultureller Freiheit einen realistischen Lösungsansatz für die in den Erzählungen beschriebenen Konflikte bedeuten würde. Die zugrunde liegenden Primärtexte – Behrendt's Home, Haikal's Seducing Mr Maclean und Teo's Love and Vertigo – wurden auf Grund der vergleichbaren Identitätsthematik gewählt. Alle drei schildern die Wahrnehmung und Entwicklung multipler individueller Identitäten vor dem Hintergrund einer australischen Migrationsgesellschaft und deren Umgang mit Angehörigen der australischen Ureinwohner. In Bezug auf die oben genannten Fragen weisen alle drei Texte eine große Übereinstimmung mit Sen's Theorie auf. In allen Erzählungen ließen sich individuelle und Gruppenidentitäten nachweisen, wobei vor allem die zentralen Protagonisten deutliche plurale kulturelle Identitäten aufwiesen. Ebenso konnte ein starker Zusammenhang zwischen den Identitätsverhandlungen von Individuen und / oder Gruppen, sowie den in den Texten beschriebenen Konflikten hergestellt werden. Auch war es möglich bei verschiedenen Protagonisten Vorstellungen von singulärer kultureller Identität oder pluralem Monokulturalismus nachzuweisen. Letztlich kann für alle drei Texte angenommen werden, dass individuelle kulturelle Freiheit einen realistischen Lösungsansatz für die in den Erzählungen beschriebenen Konflikte bedeuten würde. Sen's Modell pluraler individueller Identitäten hat sich somit prinzipiell für den Einsatz im Bereich der Literaturwissenschaften bewährt. Für die Literaturwissenschaften hat dieses Modell den Vorteil, dass im Gegensatz zu vielen anderen Identitätskonzepten verschiedene Aspekte wie Ethnizität, Gender, oder Hybridität auf einem gemeinsamen theoretischen Fundament analysiert und diskutiert werden könnten.
Innerhalb des adaptiven Immunsystems spielt der Major Histocompatibility Complex (MHC)-Klasse I-Weg der Antigenpräsentation eine essenzielle Rolle bei der Erkennung und Zerstörung Virus-infizierter Zellen. Ein grundlegender Schritt innerhalb dieses Prozesses ist die Translokation endogener Peptide durch den transporter associated with antigen processing (TAP) in das ER-Lumen. Der TAP-Transporter ist zusammen mit verschiedenen Chaperonen und weiteren Faktoren in einem Peptidbeladungskomplex (PLC) assoziiert. Insbesondere Herpesviren, die durch eine lebenslange Persistenz im Wirt und wiederkehrende Reaktivierung unter Stresssituationen gekennzeichnet sind, interferieren direkt mit dem PLC und dem TAP-Transporter. Das varicellovirale Typ-I-Membranprotein UL49.5 inhibiert den TAP-Komplex, wobei das Protein des Rinderherpesvirus (Bovines Herpesvirus 1, BHV-1) zusätzlich die proteasomale Degradation verschiedener Komponenten des PLCs einleitet. Dieser Mechanismus wird durch die C-terminale Domäne des UL49.5-Proteins vermittelt und ist von keinem anderen Virusprotein bekannt. Welche Aminosäuren des Virusproteins jedoch für diese Inhibition und Degradation essenziell sind, wurde bisher nicht aufgeklärt. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die Funktionsweise des BHV-1 UL49.5-Proteins zu verstehen und insbesondere zu analysieren, welche Bereiche des Proteins für die proteasomale Degradation des TAP-Komplexes verantwortlich sind. Das UL49.5-Protein wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgreich in Insektenzellen und in HeLa-Zellen exprimiert. Mittels Coimmunpräzipitation (Co-IP) wurde daraufhin die Bindung verschiedener UL49.5-Varianten an den TAP-Komplex analysiert. Unterstützt wurden diese Daten durch einen in vivo Interaktionsscreen (BiFC) und in vitro translatiertes UL49.5. Hierbei stellte sich heraus, dass das UL49.5-Protein in Abwesenheit sämtlicher Komponenten des Immunsystems an beide Untereinheiten des TAP-Transporters bindet. Die Bindung erfolgt sowohl an vollständige TAP-Untereinheiten als auch an den sogenannten coreTAP-Komplex, der nur die inneren sechs Transmembranhelices besitzt. Weiterhin wurden systematisch verkürzte UL49.5-Varianten generiert, um wichtige Reste für TAP-Inhibition und proteasomale Degradation zu identifizieren. Interessanterweise sind weder die N-terminale noch die C-terminale Domäne von UL49.5 für die Bindung an den TAP-Komplex zwingend notwendig. Die Bindung an den TAP-Transporter wird demnach über die Transmembrandomäne von UL49.5 vermittelt. Mit Hilfe von Peptidtransport-Analysen wurde die inhibitorische Aktivität verschiedener UL49.5-Mutanten eingehend untersucht. Zusätzlich wurde eine Untersuchung der MHC I-Oberflächenexpression in transient transfizierten HeLa-Zellen etabliert. In diesen Zellen wurde nach Sortierung eine drastisch reduzierte TAP-Konzentration nachgewiesen, die auf proteasomale Degradation des TAP-Komplexes zurückzuführen war. Die Untersuchung von C-terminal verkürzten UL49.5-Mutanten zeigte, dass die letzten zwei C-terminalen Aminosäuren essenziell für die Induktion der TAP-Degradation sind. Die C-terminale Domäne von UL49.5 konnte jedoch, nach Übertragung auf andere Proteine, keine proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einleiten. Demnach ist ein weiterer Bereich des Proteins für diesen Prozess zwingend notwendig. Erstaunlicherweise waren auch N-terminal verkürzte UL49.5-Proteine deutlich in ihrer inhibitorischen Funktion beeinträchtigt. Bereits nach der Deletion von 10 N-terminalen Aminosäuren war das Protein nicht mehr in der Lage, eine proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einzuleiten. Demnach spielt auch die ER-luminale Domäne von UL49.5 eine wichtige Rolle bei der UL49.5-induzierten TAP-Degradation. Somit wurde ein bisher noch nicht beschriebener neuartiger Inhibitionsmechanismus für das BHV-1 UL49.5-Protein entdeckt. Nach Bindung von UL49.5 über die Transmembrandomäne an beide Untereinheiten des TAP-Transporters scheint die ER-luminale Domäne von UL49.5 ein Signal über die ER-Membran an die zytoplasmatische Domäne zu übertragen, die dann die proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einleitet. Es konnte im Rahmen dieser Doktorarbeit erstmals gezeigt werden, dass additive Effekte eines sehr kleinen Virusproteins auf zwei unterschiedlichen Seiten der ER-Membran zu einer proteasomalen Degradation eines sehr großen Membran-Komplexes führen.
Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection
(2009)
Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic liver disease of unknown etiology, characterized by a loss of tolerance against hepatocytes leading to the progressive destruction of hepatic parenchyma and cirrhosis. Clinical signs for AIH are interface hepatitis and portal plasma cell infiltration, hypergammaglobulinemia, and autoantibodies. Based on serological markers AIH is defined in subtypes. The hallmark of AIH type 2 are type 1 liver/kidney microsomal autoantibodies (LKM-1), whereas AIH type 1 is characterized by the presence of anti-nuclear (ANA) and/or anti-smooth muscular (SMA) autoantibodies. The major autoantigen recognized specifically by LKM-1 autoantibodies was identified as the 2D6 isoform of the cytochrome P450 enzyme family (CYP2D6). Not much is known about the etiology and pathogenic mechanisms of AIH so far and most animal models available result in only transient hepatic liver damage after a rather complex initiation method. It was the aim of my project to generate a novel animal model for AIH that reflects the chronic and progressive destruction of the liver characteristic for the human disease while using a defined and feasible initiating event to further analyze the pathogenic mechanisms leading to the autoimmune-mediated destruction of the liver. Therefore, mice transgenically expressing the human CYP2D6 in the liver and wild-type mice were infected with a liver-tropic adenovirus expressing the human CYP2D6 (Ad-2D6). Selftolerance to CYP2D6 was broken in Ad-2D6-infected mice, resulting in persistent autoimmune liver damage, apparent by cellular infiltration, hepatic fibrosis and necrosis. Similar to type 2 AIH patients, Ad-2D6-infected mice generated LKM-1-like antibodies recognizing the same immunodominant epitope of CYP2D6. Taken together, we could introduce a new animal model that reflects the persistent autoimmune-mediated liver damage as well as the serological marker characteristic for AIH type 2 and we could demonstrate that chronic autoimmune diseases targeting the liver can be triggered by molecular mimicry occurring in the context of a hepatotropic viral infection.
Ein zentrales Ergebnis dieser Studie war, dass viele Patienten ein hohes Maß an Lebens-qualität zeigten. Verglichen mit anderen hämatologisch-onkologischen Kollektiven lag die Lebensqualität der Patienten dieser Studie deutlich näher bei den Werten der gesunden Normalbevölkerung. Als signifikant negative Einflussfaktoren auf die verschiedenen Dimensionen der Lebensqualität zeigte sich die allogene Stammzelltransplantation und ein Alter > 55 Jahren. Stammzelltransplantierte und ältere Patienten waren nicht nur häufiger durch Begleiterkrankungen belastet, sondern auch signifikant stärker in ihrer körperlichen und Rollen-Funktion eingeschränkt. In beiden Gruppen fanden sich zudem eine signifikant stärkere Fatigue-Ausprägung und größere finanzielle Schwierigkeiten. Während die globale Lebensqualität älterer Patienten signifikant schlechter war, hatte die Stammzelltransplantation interessanterweise keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Die Lebensqualität von SZT-Patienten korreliert also anscheinend nicht zwingend mit einem schlechteren Gesundheitszustand. Der individuelle Umgang mit der Erkrankung (Coping), sowie neue Sinn- und Wertevorstellungen scheinen somit unabhängig vom Gesundheitszustand eine zentrale Rolle in der Bewertung der eigenen Lebensqualität zu spielen. Dies zeigte sich auch im gesamten Kollektiv, z.B. bei in Freitextkommentaren der Patienten. Die Erfahrung der potenziell tödlichen Erkrankung schien für viele Patienten den Blick auf die Gegenwart verändert zu haben (intensiveres Leben, kleine Ziele, stärkere Wahrnehmung von Glück, Erkennen von wichtig und unwichtig). Sehr viele Patienten waren der Meinung, dass das Verhältnis zu Freunden und Familie durch die Erkrankung an Bedeutung gewonnen habe. Als negativ wurde überwiegend die verminderte körperliche und vor allem geistige Leistungsfähigkeit genannt. Einige körperliche Einschränkungen wurden mit Spätfolgen der Leukämieerkrankung bzw. –therapie in Verbindung gebracht (z. B. Gelenknekrosen, Haarausfall). Andere Erkrankungen, wie z.B. Hypertonus, Diabetes und kardiopulmonale Erkrankungen konnten dagegen nicht im Zusammenhang mit der Erkrankung gebracht werden und waren - verglichen mit der Normalbevölkerung - auch nicht häufiger. Bei rund der Hälfte aller Patienten mit Kinderwunsch konnte dieser auch erfüllt werden. Allerdings galt dies nur für Patienten nach Chemotherapie. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation waren nahezu alle infertil. Insgesamt zeigten die meisten Patienten trotz oft Schwerbehinderung ein hohes Maß an beruflicher Reintegration. Ein dauerhaft hoher Grad an Behinderung (> 50%) ging jedoch deutlich häufiger mit Arbeitslosigkeit oder (Früh-)Berentungen einher. Ein wichtiges Ziel für die Zukunft ist die systematische, prospektive Erfassung von Lebensqualität und medizinischen Spätfolgen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie im Rahmen der GMALL-Studien. Neben der Lebensqualität soll auch ein systematisches Nachsorgeprogramm - analog den bereits existierenden Programmen für Kinder (z. B. LESS ) entwickelt werden. Dabei sollte besonders die Gruppe der älteren Patienten > 55 Jahren, und die allogen stammzelltransplantierten Patienten berücksichtigt werden. Für prospektive Untersuchungen ist zudem eine gezielte Untersuchung der Fatigue-Symptomatik geplant. Für prospektive Studien ist es essenziell, die erhobenen Daten - insbesondere während der Therapie - zeitnah auszuwerten. So kann ein Verlauf erfasst werden und es besteht die Möglichkeit, bereits während Therapie Hilfsangebote - z. B. psychosoziale Unterstützung - anzubieten. Ebenso können die Daten zur Lebensqualität genutzt werden, um in Therapieentscheidungen - z. B. vor Transplantation - miteinbezogen zu werden. Patienten kann zudem ein realistischer Ausblick auf das Leben nach der Therapie gegeben werden.
The budget constraint requires that, eventually, consumption must adjust fully to any permanent shock to income. Intuition suggests that, knowing this, optimizing agents will fully adjust their spending immediately upon experiencing a permanent shock. However, this paper shows that if consumers are impatient and are subject to transitory as well as permanent shocks, the optimal marginal propensity to consume out of permanent shocks (the MPCP) is strictly less than 1, because buffer stock savers have a target wealth-to-permanent-income ratio; a positive shock to permanent income moves the ratio below its target, temporarily boosting saving. Keywords: Risk, Uncertainty, Consumption, Precautionary Saving, Buffer Stock Saving, Permanent Income Hypothesis.
We model the motives for residents of a country to hold foreign assets, including the precautionary motive that has been omitted from much previous literature as intractable. Our model captures many of the principal insights from the existing specialized literature on the precautionary motive, deriving a convenient formula for the economy’s target value of assets. The target is the level of assets that balances impatience, prudence, risk, intertemporal substitution, and the rate of return. We use the model to shed light on two topical questions: The “upstream” flows of capital from developing countries to advanced countries, and the long-run impact of resorbing global financial imbalances
We present a tractable model of the effects of nonfinancial risk on intertemporal choice. Our purpose is to provide a simple framework that can be adopted in fields like representative-agent macroeconomics, corporate finance, or political economy, where most modelers have chosen not to incorporate serious nonfinancial risk because available methods were too complex to yield transparent insights. Our model produces an intuitive analytical formula for target assets, and we show how to analyze transition dynamics using a familiar Ramsey-style phase diagram. Despite its starkness, our model captures most of the key implications of nonfinancial risk for intertemporal choice.
Instabile Finanzmärkte
(2009)
Die Vorstellung selbst-stabilisierender, zum Gleichgewicht tendierender Finanzmärkte, lange Zeit als Selbstverständlichkeit angesehen, ist durch die aktuelle Banken- und Kreditkrise in Frage gestellt. Trotz ausgefeilten Risikomanagements der Banken und einer an Basel II orientierten Aufsicht ist es in den Jahren 2007-2009 zu einem Zusammenbruch des Interbankenmarktes und weiter Teile der Anleihemärkte gekommen. Die hierdurch erzwungenen massiven Staatsinterventionen zur Bankenrettung sind ohne Beispiel in der modernen Wirtschaftsgeschichte. In diesem Essay suchen wir nach Ansatzpunkten einer Erklärung für die Instabilität der Finanzmärkte. Als zentrale Krisenursache sehen wir Schwächen der Informationsarchitektur, deren Aufgabe darin besteht, glaubwürdige Information für Investoren bereitzustellen. Drei Determinanten der Instabilität werden herausgestellt, erstens die Nutzung von Schuldtiteln verbunden mit hohen Verschuldungsgraden, zweitens die Handelbarkeit von Titeln verbunden mit erhöhter Risikoübernahme, sowie drittens die zunehmende Komplexität von Finanzprodukten und Finanznetzwerken verbunden mit einer Homogenisierung der Aktiva- und Risikostrukturen von Finanzinstituten. Alle drei Faktoren verstärken die Anfälligkeit des Finanzsystems und zugleich die Bedeutung der Informationsarchitektur. Hieraus lassen sich Anforderungen an eine sinnvolle Reform der Regulierung ableiten. Neben den Anreizproblemen, die Gegenstand einer weiteren Arbeit sind (Franke/Krahnen 2009), diskutieren wir hier vier Kernthemen: glaubwürdige Informationen, makroprudentielle Aufsicht, robuste Eigenkapitalstandards und eine notwendige Risikobegrenzung auf Derivatemärkten
American households have received a triple dose of bad news since the beginning of the current recession: The greatest collapse in asset values since the Great Depression, a sharp tightening in credit availability, and a large increase in unemployment risk. We present measures of the size of these shocks and discuss what a benchmark theory says about their immediate and ultimate consequences. We then provide a forecast based on a simple empirical model that captures the effects of wealth shocks and unemployment fears. Our short-term forecast calls for somewhat weaker spending, and somewhat higher saving rates, than the Consensus survey of macroeconomic forecasters. Over the longer term, our best guess is that the personal saving rate will eventually approach the levels that preceded period of financial liberalization that began in the late 1970s. Classification: C61, D11, E24
This paper analyzes the risk properties of typical asset-backed securities (ABS), like CDOs or MBS, relying on a model with both macroeconomic and idiosyncratic components. The examined properties include expected loss, loss given default, and macro factor dependencies. Using a two-dimensional loss decomposition as a new metric, the risk properties of individual ABS tranches can directly be compared to those of corporate bonds, within and across rating classes. By applying Monte Carlo Simulation, we find that the risk properties of ABS differ significantly and systematically from those of straight bonds with the same rating. In particular, loss given default, the sensitivities to macroeconomic risk, and model risk differ greatly between instruments. Our findings have implications for understanding the credit crisis and for policy making. On an economic level, our analysis suggests a new explanation for the observed rating inflation in structured finance markets during the pre-crisis period 2004-2007. On a policy level, our findings call for a termination of the 'one-size-fits-all' approach to the rating methodology for fixed income instruments, requiring an own rating methodology for structured finance instruments. JEL Classification: G21, G28 Keywords: credit risk, risk transfer, systematic risk
The seasonality of transport and mixing of air into the lowermost stratosphere (LMS) is studied using distributions of mean age of air and a mass balance approach, based on in-situ observations of SF6 and CO2 during the SPURT (Spurenstofftransport in der Tropopausenregion, trace gas transport in the tropopause region) aircraft campaigns. Combining the information of the mean age of air and the water vapour distributions we demonstrate that the tropospheric air transported into the LMS above the extratropical tropopause layer (ExTL) originates predominantly from the tropical tropopause layer (TTL). The concept of our mass balance is based on simultaneous measurements of the two passive tracers and the assumption that transport into the LMS can be described by age spectra which are superposition of two different modes. Based on this concept we conclude that the stratospheric influence on LMS composition is strongest in April with extreme values of the tropospheric fractions (alpha1) below 20% and that the strongest tropospheric signatures are found in October with alpha1 greater than 80%. Beyond the fractions, our mass balance concept allows us to calculate the associated transit times for transport of tropospheric air from the tropics into the LMS. The shortest transit times (<0.3 years) are derived for the summer, continuously increasing up to 0.8 years by the end of spring. These findings suggest that strong quasi-horizontal mixing across the weak subtropical jet from summer to mid of autumn and the considerably shorter residual transport time-scales within the lower branch of the Brewer-Dobson circulation in summer than in winter dominates the tropospheric influence in the LMS until the beginning of next year's summer.
Möglichkeiten einer wohnortnahen, gesundheitsbezogenen Bewegungsberatung für Senioren ab 65 Jahren
(2009)
Körperliche Aktivität im Alter beugt gesundheitlichen Beschwerden physischer und psychischer Art vor (vgl. u. a. Martel et al., 1999; Puggaard et al., 2000; Stathi et al., 2002; Pedersen & Saltin, 2006). Mit Blick auf die demografische Situation Deutschlands gilt es, mittels gezielter Programme möglichst viele inaktive Senioren anzusprechen, um deren Bewegungsaktivitäten auf ein empfohlenes Minimum von 30 Minuten moderater aerober körperlicher Aktivität an fünf Tagen der Woche zu steigern und somit Gesundheitsressourcen zu erhalten (vgl. Nelson et al., 2007). In den letzten Jahren wurde vor allem im englischsprachigen Raum eine Reihe von Maßnahmen zur Bewegungsförderung für Erwachsene eingeführt und ausgewertet. Barrieren für die Aufnahme von Bewegung, wie z. B. infrastrukturelle oder gesundheitliche Hindernisse, sollten abgebaut werden, die Niedrigschwelligkeit von Bewegungsangeboten spielt dabei eine bedeutende Rolle. In Kapitel 2 dieser Arbeit wurde der Forschungsstand zu theoriegeleiteten und alltagsbezogenen Beratungsinterventionen vorgestellt sowie zu Programmen, in deren Rahmen Kooperationen mit Arztpraxen entstanden sind (vgl. Jakicic et al., 1999; Marshall & Biddle, 2001; Dapp et al., 2007). Forschungslücken im Hinblick auf die Übertragbarkeit vorhandener Modelle auf Senioren in deutschen Großstädten bildeten den Ausgangspunkt, um die vorgestellten Ansätze zu verknüpfen und ein Modell der individuellen theoriegeleiteten Bewegungsberatung mit maßgeschneiderten, wohnortnahen Aktivitätsangeboten in einem interdisziplinären Team umzusetzen und zu untersuchen. Gegenstand der Studie war die Evaluation der Angebotsnutzung, der Bereitschaft zur Verhaltensänderung und in diesem Zusammenhang der Steigerung körperlicher Aktivität ebenso wie die Überprüfung möglicher Indikatoren für eine erfolgreiche Teilnahme an der Beratung. Teilnehmer der neunwöchigen Studie waren insgesamt 181 Personen über 65 Jahre aus Frankfurt am Main und Umgebung. Die Rekrutierung erfolgte über Zeitungsannoncen und Ansprache von Seniorengruppenleitern. In Prätest und Posttest wurden allgemeine Anamnesedaten, die Bereitschaft zur Verhaltensänderung (Fragebogen zum Transtheoretischen Modell (TTM); Keller, 1999), das Aktivitätsniveau (International Physical Activity Questionnaire (IPAQ); Booth, 2000) sowie das subjektive Gesundheitsempfinden (SF-12; Ware et al., 1996) und in der Interventionsgruppe auch das Interesse an einer Beratung (Eintrag in Liste) erfasst. Den Teilnehmern der Interventionsgruppe (n = 84) wurde eine Bewegungsberatung angeboten. An individuellen Gesprächen mit der Bewegungsberaterin waren 80 % der Angesprochenen interessiert, eine Übungsstunde (Schnupperstunde) besuchten 40 %. Nach Ende der Beratung wollten 23 % eine neue Aktivität im Alltag einführen. In der Interventionsgruppe ist die Bereitschaft zur Verhaltensänderung in Bezug auf körperliche Aktivität, gemessen am Aufstieg in den Stadien des TTM, stärker gestiegen als in der Kontrollgruppe (p = 0,048). Zudem steigerte die Interventionsgruppe ihren mittleren Wochenumfang moderater bis intensiver körperlicher Aktivität mit p = 0,039 stärker als die Kontrollgruppe. Während die Aktivitäten der Interventionsgruppe von 336 ± 265 Min. / Woche (Median: 268 Min. / Woche) im Prätest auf 410 ± 278 Min. / Woche (Median: 433 Min. / Woche) im Posttest zunahmen, stiegen die Werte der Kontrollgruppe von Prätest (290 ± 224 Min. / Woche, Median: 228 Min. / Woche) zu Posttest (295 ± 201 Min. / Woche, Median: 245 Min. / Woche) kaum an. Des Weiteren war die Tendenz zu erkennen, dass ein schlechterer Gesundheitszustand sowie ein hohes Interesse zu Beginn der Beratung in Verbindung mit vermehrter Aktivität zu Beratungsende stehen. Diese Trends erreichten jedoch nicht das Signifikanzniveau, sodass für Bewegungsberater und Institutionen im Gesundheitswesen weitere Untersuchungen zu diesen potenziellen Indikatoren einer erfolgreichen Beratung wünschenswert sind. Die Ergebnisse der Studie sind vergleichbar mit den Resultaten internationaler Studien, deren Follow-up-Zeiten allerdings länger waren (¯ 6 Monate). Im Zuge der hier beschriebenen Maßnahme steigerten 47 % der 84 Personen aus der Interventionsgruppe ihre körperliche Aktivität. Bei Harland et al. (1999) und Märki et al. (2006) fanden sich Angaben von 38 bis 57 %. In Kapitel 6 Diskussion wurden neben den Untersuchungsergebnissen auch organisa- torische Aspekte der Beratungsintervention diskutiert. Die Problematik der präzisen Zielgruppenbestimmung und zweckmäßigen Rekrutierung kam zum Anklang, da viele Studienteilnehmer (48 %) bereits vor Beginn der Studie an mindestens drei Tagen der Woche 30 Minuten lang körperlich aktiv gewesen waren. Langzeitstudien sind nötig, um die Nachhaltigkeit von Beratungsprogrammen zu evaluieren, da die Veränderungs- und Aktivitätsbereitschaft im Laufe längerer Interventionen nachzulassen scheint (vgl. van der Bij et al., 2002 und Hillsdon et al., 2005). Außerdem sollten physische Kenngrößen objektiv erfasst werden, um gesundheitsfördernde Effekte einer Bewegungsberatung zu ermitteln (vgl. Ashworth et al., 2005). Durch das Zusammenwirken unterschiedlicher Fachrichtungen und Institutionen könnten in Zukunft ansprechende Beratungsangebote zur Vermittlung wohnortnaher Lebensstil-Aktivitäten für inaktive Ältere entstehen. Während ärztliche Empfehlungen oftabstrakt bleiben, kann ein Berater mit Hilfe des hier beschriebenen Modells konkrete Verbesserungsvorschläge für eine Steigerung körperlicher Aktivität im Alltag von Senioren unterbreiten.
Introduction Loss of intestinal integrity has been implicated as an important contributor to the development of excessive inflammation following severe trauma. Thus far, clinical data concerning the occurrence and significance of intestinal damage after trauma remain scarce. This study investigates whether early intestinal epithelial cell damage occurs in trauma patients and, if present, whether such cell injury is related to shock, injury severity and the subsequent inflammatory response. Methods Prospective observational cohort study in 96 adult trauma patients. Upon arrival at the emergency room (ER) plasma levels of intestinal fatty acid binding protein (i-FABP), a specific marker for damage of differentiated enterocytes, were measured. Factors that potentially influence the development of intestinal cell damage after trauma were determined, including the presence of shock and the extent of abdominal trauma and general injury severity. Furthermore, early plasma levels of i-FABP were related to inflammatory markers interleukin-6 (IL-6), procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP). Results Upon arrival at the ER, plasma i-FABP levels were increased compared with healthy volunteers, especially in the presence of shock (P < 0.01). The elevation of i-FABP was related to the extent of abdominal trauma as well as general injury severity (P < 0.05). Circulatory i-FABP concentrations at ER correlated positively with IL-6 and PCT levels at the first day (r2 = 0.19; P < 0.01 and r2 = 0.36; P < 0.001 respectively) and CRP concentrations at the second day after trauma (r2 = 0.25; P < 0.01). Conclusions This study reveals early presence of intestinal epithelial cell damage in trauma patients. The extent of intestinal damage is associated with the presence of shock and injury severity. Early intestinal damage precedes and is related to the subsequent developing inflammatory response.
Abstract: Bcl-2 family proteins including the pro-apoptotic BH3-only proteins are central regulators of apoptotic cell death. Here we show by a focused siRNA miniscreen that the synergistic action of the BH3-only proteins Bim and Bmf is required for apoptosis induced by infection with Neisseria gonorrhoeae (Ngo). While Bim and Bmf were associated with the cytoskeleton of healthy cells, they both were released upon Ngo infection. Loss of Bim and Bmf from the cytoskeleton fraction required the activation of Jun-N-terminal kinase-1 (JNK-1), which in turn depended on Rac-1. Depletion and inhibition of Rac-1, JNK-1, Bim, or Bmf prevented the activation of Bak and Bax and the subsequent activation of caspases. Apoptosis could be reconstituted in Bim-depleted and Bmf-depleted cells by additional silencing of antiapoptotic Mcl-1 and Bcl-XL, respectively. Our data indicate a synergistic role for both cytoskeletal-associated BH3-only proteins, Bim, and Bmf, in an apoptotic pathway leading to the clearance of Ngo-infected cells. Author Summary: A variety of physiological death signals, as well as pathological insults, trigger apoptosis, a genetically programmed form of cell death. Pathogens often induce host cell apoptosis to establish a successful infection. Neisseria gonorrhoeae (Ngo), the etiological agent of the sexually transmitted disease gonorrhoea, is a highly adapted obligate human-specific pathogen and has been shown to induce apoptosis in infected cells. Here we unveil the molecular mechanisms leading to apoptosis of infected cells. We show that Ngo-mediated apoptosis requires a special subset of proapoptotic proteins from the group of BH3-only proteins. BH3-only proteins act as stress sensors to translate toxic environmental signals to the initiation of apoptosis. In a siRNA-based miniscreen, we found Bim and Bmf, BH3-only proteins associated with the cytoskeleton, necessary to induce host cell apoptosis upon infection. Bim and Bmf inactivated different inhibitors of apoptosis and thereby induced cell death in response to infection. Our data unveil a novel pathway of infection-induced apoptosis that enhances our understanding of the mechanism by which BH3-only proteins control apoptotic cell death.