Refine
Year of publication
- 2006 (188) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (113)
- Article (47)
- Part of Periodical (13)
- Conference Proceeding (9)
- Book (2)
- Review (2)
- Preprint (1)
- Working Paper (1)
Has Fulltext
- yes (188) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (188)
Keywords
- Adhesion (2)
- CXCR3 (2)
- Fortbildung (2)
- Hashimoto-Thyreoiditis (2)
- Immunologie (2)
- Kardiovaskuläre Krankheit (2)
- LCMV (2)
- Lehrqualifikation (2)
- MRI (2)
- Medizindidaktik (2)
Institute
- Medizin (188) (remove)
In dieser Arbeit werden die Antidepressiva der neueren Generation im Hinblick auf ihre Relevanz für den Straßenverkehr untersucht. Die Notwendigkeit der Arbeit ergab sich dadurch, dass trotz der relativ guten Verträglichkeit der neuen Antidepressiva wenig Wissen über ihre mögliche Beeinflussung der Fahrtüchtigkeit von Verkehrsteilnehmern vorhanden ist. Der rechtsmedizinische Gutachter wird bei Verkehrsdelikten jedoch aufgefordert, den möglichen Einfluß von Medikamenten auf die Fahrtüchtigkeit aufgrund wissenschaftlicher Fakten darzulegen. Seine Beurteilung hat wesentliche strafrechtliche und versicherungsrechtliche Konsequenzen. Die juristischen Voraussetzungen für die Teilnahme am Straßenverkehr und die Anforderungen an die Verkehrsteilnehmer in der heutigen Verkehrssituation werden in der Einleitung der Arbeit erörtert. Die Problemstellung beinhaltet nicht nur die Darlegung der komplexen, von vielen Komponenten abhängigen Beurteilungslage der sachverständigen Rechtsmediziner, sondern auch die Beschreibung der vielfältigen kognitiven und psychomotorischen Leistungsanforderungen an die Kraftfahrer. Hinzu kommt die schwierige, aber geforderte, Selbstbeurteilung der Fahrtüchtigkeit durch die Verkehrsteilnehmer, die in einer eigenen Befragung von 100 Patienten untersucht und erörtert wurde. Die angeführte Routineerhebung des Instituts für forensische Toxikologie der Universität Frankfurt gibt Auskunft über die Häufigkeit des Vorkommens und über die Blutkonzentrationen von neuen Antidepressiva. Die grundsätzliche Wirkungsweise der einzelnen Antidepressiva wurde beschrieben. Diese werden in 4 große Gruppen mit verschiedenen biochemischen Reaktionen unterteilt: SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), SNARI (Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), SNRI (Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) und NASSA (Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva). Die einzelnen Medikamente dieser Gruppen werden detailliert nach folgenden Kriterien untersucht: der biochemischen Wirkung, mit ihren möglichen verkehrsrelevanten Nebenwirkungen, ihren Interaktionen mit anderen Medikamenten und nach ihrer Bearbeitung in Studien zur Verkehrsrelevanz in der neueren internationalen wissenschaftlichen Literatur. In der eigenen Erhebung wird der Frage nach den Nebenwirkungen der Antidepressiva in der Praxis und und der Frage der Selbstbeurteilung der Patienten über ihre Fahrtüchtigkeit nachgegangen. Die aufgezeigte Routine des Instituts für forensische Toxikologie gibt über die bei Blutkontrollen gefundenen Präparate und deren Blutspiegel Auskunft. Bei den neueren Antidepressiva mit Aunahme von dem NASSA Mirtazapin wird von den Pharmafirmen angegeben, dass sie die Fahrtüchtigkeit in der Regel nicht beeinflussen. (Ausnahmen behalten sich die Pharmafirmen immer vor). In Tests wurde jedoch durchaus bei den SSRIs Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin eine Beeinträchtigung der Langzeitvigilanz und des Gedächtnisses gefunden, die auf die serotonerge Stimulation zurückzuführen sind. Ob hierdurch in der realen Fahrsituation die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt ist oder Defizite kompensiert werden können, ist eine offene Frage. In der eigenen Untersuchung wurde hierzu festgestellt, dass Patienten durchaus über fraglich verkehrsrelevante Nebenwirkungen klagten, aber der Meinung waren, ihre Fahrtüchtigkeit sei nicht beeinträchtigt, weswegen sie sich ans Steuer setzten. Es zeigte sich, dass es nur wenige Studien gibt, die die einzelnen Medikamente in Bezug auf ihre Verkehrsrelevanz testeten. Es wurden überwiegend die kognitiven und psychomotorischen Leistungen unter Einnahme der Medikamente durch computergestützte Tests untersucht. Es gibt noch keine Studien von Antidepressiva an einem Fahrsimulator mit Einspielung von möglichen akuten Ereignissen im Straßenverkehr. Der Fahrtest auf der Strasse, bei dem die laterale Abweichung von einer Ideallinie gemessen wird, korreliert nicht mit den Studiotests. Auch korreliert eine subjektiv empfundene Müdigkeit nicht mit den computergestützten Tests. Die Aussagen über die Fahrtüchtigkeit unter Medikamenten werden überwiegend nach den Testergebnissen über kognitive und psychomotorische Beeinflussungen durch die Medikamente getroffen. Alle diese Tests sind nicht sensitiv genug, um die reale Situation im Straßenverkehr zu erfassen, geben jedoch Hinweise auf die Wirkungsweise der Medikamente. Daraus ist die äußerst schwierige Situation für den begutachtenden Sachverständigen zu erkennen. Es gibt keine generellen Grenzwerte der Blutkonzentrationen der verschiednen Medikamente, bei denen, wie bei Alkohol, eine Fahruntüchtigkeit vorliegt. Die Einzelfallbeurteilung ist unumgänglich. Hierbei müssen diverse personenbezogenen Faktoren, die für die Teilnahme im Straßenverkehr wichtig sind, erfasst werden. In der Diskussion werden diese Faktoren erörtert und aufgelistet. Diese müssen in Beziehung gesetzt werden zu den möglichen Nebenwirkungen der Medikamente. Andererseits muß auch berücksichtigt werden, dass durch die Medikamente eine Fahrtüchtigkeit wiederhergestellt werden kann, die durch die Grunderkrankung infrage gestellt war. Diese Arbeit soll dem Rechtsmediziner wissenschaftlich fundierte Fakten liefern, die er für eine Begutachtung verwerten kann.
Activation by diazoxide and inhibition by 5-hydroxydecanoate are the hallmarks of mitochondrial ATP-sensitive K+ (K(ATP)) channels. Opening of these channels is thought to trigger cytoprotection (preconditioning) through the generation of reactive oxygen species. However, we found that diazoxide-induced oxidation of the widely used reactive oxygen species indicator 2',7'-dichlorodihydrofluorescein in isolated liver and heart mitochondria was observed in the absence of ATP or K+ and therefore independent of K(ATP) channels. The response was blocked by stigmatellin, implying a role for the cytochrome bc1 complex (complex III). Diazoxide, though, did not increase hydrogen peroxide (H2O2) production (quantitatively measured with Amplex Red) in intact mitochondria, submitochondrial particles, or purified cytochrome bc1 complex. We confirmed that diazoxide inhibited succinate oxidation, but it also weakly stimulated state 4 respiration even in K+-free buffer, excluding a role for K(ATP) channels. Furthermore, we have shown previously that 5-hydroxydecanoate is partially metabolized, and we hypothesized that fatty acid metabolism may explain the ability of this putative mitochondrial K(ATP) channel blocker to inhibit diazoxide-induced flavoprotein fluorescence, commonly used as an assay of K(ATP) channel activity. Indeed, consistent with our hypothesis, we found that decanoate inhibited diazoxide-induced flavoprotein oxidation. Taken together, our data question the "mitochondrial K(ATP) channel" hypothesis of preconditioning. Diazoxide did not evoke superoxide (which dismutates to H2O2) from the respiratory chain by a direct mechanism, and the stimulatory effects of this compound on mitochondrial respiration and 2',7'-dichlorodihydrofluorescein oxidation were not due to the opening of K(ATP) channels.
1. Die einzelnen Schritte der instrumentellen Zahnextraktion in der Antike sind dem heutigen Vorgehen im Prinzip sehr ähnlich: das Ablösen des supraalveolären Faserapparates, die Luxation und das Herausziehen des gelockerten Zahnes aus der Alveole längs der Zahnachse. 2. Wurzelreste sollten – folgen wir der antiken Literatur – durch eine spezielle Wurzelfaßzange, der „rizagra“, entfernt werden. Die antiken Texte erwähnen nicht die operative Entfernung von Wurzelresten durch Osteotomie. Der Hebel zur Zahnentfernung war den Römern höchstwahrscheinlich unbekannt. 3. Aufgrund der unkalkulierbaren Risiken bildeten sich in der Antike immer wiederkehrende Therapieschritte heraus, die für die Behandlung eines schmerzhaften Zahnes von sämtlichen Autoren medizinischer Abhandlungen empfohlen wurden: - medikamentöse Schmerzausschaltung - medikamentöse Lockerung der Zähne durch Gifte und starke Ätzmittel - Ziehen des gelockerten oder des bereits durch pathologische Prozesse beweglichen Zahnes mit den Fingern - Extraktion des Zahnes mittels einer Zange 4. Die instrumentelle Entfernung des Zahnes wurde nur im äußersten Notfall vorgenommen und wurde in erster Linie von Allgemeinärzten durchgeführt. Ärzte, die auf Zahnbehandlungen spezialisiert waren, werden zwar erwähnt („medicus dentalis“), kommen aber hauptsächlich in den Großstädten (Rom, Alexandria) vor und bilden dadurch die Ausnahme. Von einer „Zahnärzteschaft“ in der Antike kann daher keine Rede sein; wir müssen eher von einem „Außenseiterstatus“ dieses Berufsstandes ausgehen. 5. Die Zahnzange („odontagra“, „forceps“, „dentiducum“) bestand in der Antike aus Eisen. 6. Griff- und Faßteil aller Zangen bilden eine Gerade und entsprechen nach moderner Klassifizierung von Zahnzangen dem Typus der Oberkieferzahnzange. Demnach handelt es sich bei den römischen Zangen um ein Instrument, das die Unterscheidung in Unter- und Oberkiefer nicht kannte. Die einzelne Zange wurde sowohl im Ober- als auch im Unterkiefer sowie auf der linken als auch auf der rechten Kieferseite eingesetzt. Daher könnte man von einer Universalzange sprechen, allerdings mit einer entscheidenden Einschränkung: Die Römer unterschieden den Einsatz von Zangen für den Front- und Seitenzahnbereich. Die Faßenden oder Branchen lassen sich in unterschiedlichen Größen nachweisen, die ähnliche Abmessungen haben wie heutige Zahnzangen. Möglich ist auch, daß es sich bei den „kleineren“ Exemplaren um die in der antiken Literatur beschriebene Wurzelfaßzange, die „rizagra“, handelt. Im Gegensatz hierzu kommen die medizinischen Zangen aus Bronze als Zahnzangen nicht in Betracht, da ihre größere Branchenbreite eine optimale Zahnextraktion nicht erlaubt. Sie fallen zu groß aus und würden bei Luxationsbewegungen wie auch beim Greifen die Nachbarzähne unweigerlich beschädigen. 7. Die bis heute aufgefundenen Zangen decken einen Zeitraum ab, der von der Zeitenwende bis in die Spätantike des 4. nachchristlichen Jahrhunderts reicht. Die ältesten Fundstücke aus datierbaren Fundkomplexen sind die Zangen aus dem Bereich des augusteischen Fundplatzes von Augsburg-Oberhausen (früheste Zangentypen) bis hin zu dem Grabfund von Gadara (Jordanien) aus der Mitte des 4. Jahrhunderts n. Chr. Innerhalb dieser Zeitspanne bleiben die wesentlichsten Konstruktionsmerkmale der Zangen – bis auf die Gestaltung der Enden der Branchen – konstant, eine Erscheinung, die uns auch von der übrigen materiellen Sachkultur der Römer bekannt ist. Bewährte Werkzeuge, Instrumente oder Waffen werden über Jahrhunderte kaum verändert. 8. Zu den wesentlichen Konstruktionsmerkmalen zählen: - die bajonettförmige Gestaltung der Faßenden / Aufbiegung der Branchen - Die Hebelverhältnisse zwischen Griff und Zangenbranchen, die sich zwischen 1:1,7 und 1:2,5 bewegten und damit deutlich unter den Werten heutiger Zahnzangen mit 1:5 liegen, erlaubten demnach nur eine verminderte Kraftwirkung bei der Extraktion. - Das mit einem Schmiermittel beschichtete Zangenschloß setzte sich wahrscheinlich immer aus einem Eisenstift zusammen, der durch zwei angenietete, weichere Buntmetallscheiben fixiert wurde. Die Scheiben setzten die Reibung herab und gaben gleichzeitig den beiden eisernen Schenkeln der Zange eine entsprechende Führung bei Zangenöffnung und Zangenschluß. - Die relativ dünn ausgebildeten, runden oder kantigen Griffe wurden wohl mit einer Griffumwicklung (Textil, Leder) versehen, wodurch ein ergonomisches Zufassen erlaubt und ein Abrutschen der Hand bei Luxations- und Zugbewegungen verhindert wurde. - Ein Abgleiten der organischen Griffumwicklung vom Metall wurde durch die auffälligen und unterschiedlich ausgeführten Verdickungen am Griffende unterbunden. - Durchgängig läßt sich bei der Ausbildung der Branchen eine Veränderung hin zu einer Zahnzange erkennen, die den Zahn mögichst vollständig umfaßt. Im Verlauf von drei Jahrhunderten wurde eine technische Verbesserung vorgenommen: Die anfängliche kneifzangenartige Gestaltung der Branchen wurde zugunsten einer vertieften und hohlkehlartig ausgeformten Gestaltung der Faßenden aufgegeben, aus der sich schließlich die jüngsten Fundstücke mit dornenartigen Branchen entwickelten. Damit wurde der Halt der Zange am Zahn deutlich verbessert und die Gefahr einer Kronenfraktur herabgesetzt. 9. Trotz der beschriebenen Veränderungen der Zahnzangen blieben diese Instrumente von Anfang an multifunktional einsetzbar, da sie nicht nur zum Zahnziehen, sondern auch zum Entfernen von Splittern, Geschossen und Pfeilspitzen verwendet wurden. Daraus resultiert, daß sich keine ausgeprägte Typenvielfalt entwickelte, ein Phänomen, das wir auch von anderen medizinischen Gerätschaften aus der Römerzeit kennen. Bewährte Instrumente wurden über Jahrhunderte eingesetzt, ohne wesentliche Veränderungen zu erfahren. 10. Offenbar verläuft die Entwicklung der Zahnzange parallel zur Herausbildung einer medizinischen Betreuung innerhalb der römischen Armee. Beginnend in der Regierungszeit des Augustus hält diese Entwicklung bis in die Spätantike an. Ein gewisser Einfluß aus Griechenland ist wahrscheinlich, eine Weiterentwicklung durch die Römer gesichert. Möglich ist aber auch, daß die Zahnzange in der vorliegenden Form eine römische Erfindung ist. 11. Der Typus der römischen Zahnzange war dem Mittelalter nach heutigem Stand der Forschung unbekannt. Das europäische Mittelalter nahm Neuerungen aus der Welt der Araber auf (z.B. den Hebel) und entwickelte eigene Instrumente (z.B. den Pelikan). Bis in die Neuzeit (der Zeit des Barock und des Absolutismus) hinein war die Zahnheilkunde weitgehend in den Händen von Handwerkern (Barbiere, Zahnbrecher, niedere Wundärzte). Ob die Kenntnis der römischen Zahnzangen an dieser Entwicklung etwas geändert hätte, ist unwahrscheinlich. Erst durch den technischen Fortschritt des 19. und 20. Jahrhunderts kann die Zahnextraktion sicher und vorhersehbar durchgeführt werden (anatomische Zahnzange, Lokalanästhesie, Röntgenstrahlen, elektrische Lichtquellen und Motoren, kompressorbetriebene Absauganlagen).
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Langzeitergebnissen nach der Versorgung von Humerusschaftfrakturen mit unaufgebohrten, verriegelbaren Marknägeln, sowie den Komplikationen, die bei einem solchen Verfahren auftreten können. Da die Outcomeparameter nach Humerusnagelung derzeit hauptsächlich mit Scores, wie dem Constant-Score, Neer-Score und DASH-Score bestimmt werden, prüft diese Studie die isometrische und isokinetische Kraftmessung als eine Möglichkeit, weitgehend objektiv das Outcome des Patienten zu bestimmen und die erhaltenen Daten mit den gängigen Scores (Neer-Score, DASH-Score) zu korrelieren. Dazu wurden im Universitätsklinikum Frankfurt am Main 33 Patienten, die zwischen Mai 2000 und Januar 2004 einen Humerusmarknagel erhalten hatten, erfasst und in Hinblick auf die Fragestellung ausgewertet. Hierzu wurden die OP-Berichte, Patientenakten und Röntgenbilder herangezogen, sowie nach einem halben Jahr der Neer- und DASH-Score erhoben, die Bewegungseinschränkung nach Blum ermittelt, sowie die knöcherne Konsolidierung der Fraktur anhand der Röntgenbilder beurteilt. Die isometrische und isokinetische Kraftmessung wurde als neuer, objektiver Parameter herangezogen, wobei folgende Faktoren gemessen wurden: Maximales Drehmoment, Zeit bis zum maximalen Drehmoment, Winkel beim maximalen Drehmoment, Variationskoeffizient, geleistete Arbeit bei bester Wiederholung, geleistete Gesamtarbeit, Ermüdungsindex, Leistung, Beschleunigung, Verzögerung und durchschnittliches maximales Drehmoment. Bei 28 Patienten konnte der Heilungsverlauf bis zur knöchernen Konsolidierung oder bis zum Auftreten einer Komplikation verfolgt werden, ein Patient starb, bevor die Heilung abgeschlossen war. 21 dieser 28 Patienten konnten klinisch nachuntersucht werden, wobei wiederum 15 Personen dieser Gruppe außerdem die Kraftmessung durchführten. 17 Frakturen heilten innerhalb von 6 Monaten aus, 3 heilten verzögert, bei 6 Frakturen bildete sich eine Pseudarthrose aus, in einem Fall kam es zur Sinterung der Fraktur und ein Patient musste intraoperativ einem Verfahrenswechsel unterzogen werden. Intraoperative Komplikationen traten in 7 Fällen auf. Wichtige Faktoren, die nach unseren Daten Einfluss auf den Heilungsverlauf nehmen, sind vor allem das Alter der Patienten, da der Heilungserfolg bei jungen Patienten signifikant höher war, die Art der Reposition, wobei die offene Reposition eine deutlich schlechtere Heilungsquote aufwies, als die geschlossene, sowie die korrekte anatomische Reposition der Frakturenden, da Patienten, die eine starke Dehiszenz der Frakturteile zeigten, ein schlechteres Endergebnis erreichten. Ein weiterer Parameter, der sich negativ auf die Frakturheilung auswirkt, ist das Auftreten von intraoperativen Komplikationen, die bei unserem Patientengut z.T. den Heilungsverlauf bis hin zum Verfahrenswechsel beeinträchtigten. Ebenfalls relevant für den Heilungsverlauf ist die Beteiligung des dominanten Armes, da Patienten mit einer Fraktur des dominanten Armes schlechtere Ergebnisse erzielten. Dagegen weisen polytraumatisierte Patienten im Vergleich zu monotraumatisierten Patienten keine signifikant schlechteren Endergebnisse bei der Heilung auf.. Des weiteren bestätigen unsere Ergebnisse, dass die antegrade Nagelung vor allem durch Schädigung der Rotatorenmanschette zur Bewegungseinschränkung im Schultergelenk führt. Die retrograde Nagelung geht hingegen nach unseren Daten mit keiner erhöhten Bewegungseinschränkungen im Ellenbogengelenk einher. Bei der Auswertung der Scores zeigten 10 von 21 Patienten ein unbefriedigendes Ergebnis und auch bei der Kraftmessung verzeichnete knapp die Hälfte ausgeprägte Defizite. Der Neer-Score und der DASH-Score korrelieren gut miteinander, wobei sich beide vor allem dadurch unterscheiden, dass der DASH-Score mehr auf die Bewältigung des Alltagsleben und den Allgemeinzustand des Patienten abzielt, während der Neer-Score sich stärker auf den Arm als solches konzentriert und mehr objektive Kriterien berücksichtigt. Die Kraftmessung zeigt, dass fast die Hälfte der untersuchten Patienten ein signifikantes Kraftdefizit im verletzten Arm aufweist, wobei vor allem die Innenrotation betroffen ist. Zusätzlich zu diesem Ergebnis ließ sich noch beobachten, dass die Patienten mit Pseudarthrose oder sehr schlechten Armfunktion gar nicht in der Lage waren, diese Kraftmessung durchzuführen. Berücksichtigt man bei der Gesamtbetrachtung noch diesen Punkt, so zeigt sich, dass Patienten mit einem Marknagel zum Großteil nicht mehr annähernd ihre Funktion vor der Fraktur erreichen. Die Kraftmessungswerte zeigen eine mäßige Korrelation mit den beiden Scores, wobei der Neer-Score insgesamt besser korreliert. In unserem Patientengut konnte eine hohe Komplikationsrate beobachtet werden. Bei der vorliegenden kleinen Fallzahl kann hieraus keine verbindliche Aussage getroffen werden, Indikationen und Technik müssen jedoch kritisch diskutiert werden. Die Kraftmessung mit dem Kraftmessungsgerät „System 3“ hat sich im Laufe der Studie als problematisch herausgestellt, da ein hoher Zeitaufwand notwendig ist, um diese Untersuchung durchzuführen (mind. 45 min) und vor allem die Messung nur bei solchen Patienten möglich ist, die schon einen Teil ihrer Kraft im Arm wiedererlangt haben, da ein relativ hoher Kraftaufwand nötig ist, um das Gerät zu bewegen. Außerdem zeigte sich, dass sich für die älteren Patienten keine therapeutischen Konsequenzen aufgrund der gemessenen Werte ergaben. Aus diesen Gründen ist eine routinemäßige Anwendung der Kraftmessung als Outcomeparameter nicht zu empfehlen.
Gute naturwissenschaftliche Vorkenntnisse sind insbesondere für den vorklinischen Studienabschnitt wichtig. Wegen der heterogenen Auswahl von Leistungskursen und Abituranforderungen kann jedoch nicht unbedingt von einem einheitlichen Wissensstand ausgegangen werden. Daher wurde versucht, mit einem Testbogen aus insgesamt 40 Aufgaben zur Biologie, Chemie, Mathematik und Physik den Wissensstand der Studienanfänger in Humanmedizin in Deutschland zu quantifizieren. Der Fragebogen enthielt neben Faktenaufgaben auch Anwendungen vor allem mathematischer und chemischer Prinzipien. Alle Fragen mussten durch Freitextantworten oder Skizzen beantwortet werden. Teilgenommen haben insgesamt 2 935 Studienanfänger des Wintersemesters 2004/2005 von 14 deutschen Universitäten (etwa 40% des Jahrganges). Im Mittel wurden 14,34 der 40 Aufgaben richtig beantwortet; etwas bessere Kenntnisse wurden in den 15 Biologiefragen (6,89) und den 8 Mathematikfragen erreicht (3,23), während vor allem in Chemie (2,18 von 10 Fragen) und Physik (1,55 von 8 Fragen) große Wissenslücken bestehen. Die Ergebnisse bestätigen, dass die naturwissenschaftlichen Vorkenntnisse der Studienanfänger schlecht sind; sie erfordern einen größeren Zeitaufwand für die Vermittlung des Abiturwissens im ersten vorklinischen Semester. Sinnvoll erscheint alternativ die verpflichtende Teilnahme an Zusatzkursen in diesen Fächern vor Aufnahme des eigentlichen Fachstudiums.
Die rheumatoide Arthritis stellt mit einer weltweit homogen verteilten Inzidenz von 30-300/100000 Menschen sowie einer Prävalenz von 1-2% eine häufig vorkommende, chronisch progredient verlaufende Autoimmunerkrankung dar. Der hohe Leidensdruck der Erkrankten, deren Lebenserwartung trotz moderner Therapeutika noch immer unter dem der Normalbevölkerung liegt, sowie die immensen volkswirtschaftlichen Kosten durch Minderung der Erwerbsfähigkeit und Therapie, fordern grundlegende Verbesserungen in der Diagnostik der RA. Die Hand- und Fingergelenke weisen mit über 90% Beteiligung im Verlauf sowie rund 40% Beteiligung in frühen Stadien der Erkrankung die häufigsten Gelenkveränderungen im Vergleich zu anderen Körperregionen auf. Aufgrund dieser statistischen prozentualen Gelenkbeteiligung wird als bildgebendes Verfahren der Früh- bzw. Erstdiagnostik meist ein Röntgenbild der Hände angefertigt. Hierfür ist ein Scoring-System mit Stadieneinteilung seit Längerem etabliert (nach Larsen). Eine gerade im Frühstadium der RA vorkommende Weichteilveränderung kann allerdings konstruktionsbedingt radiologisch nur unzureichend beurteilt werden, des Weiteren ist eine Strahlenbelastung nicht von der Hand zu weisen. Hier kann die Ultraschalluntersuchung als ergänzendes bzw. ersetzendes Mittel ihre eindeutigen Vorteile ausspielen, da die entzündlichen Veränderungen wie Erguss und Synovitis an den Gelenken sicher erkannt werden können und keinerlei schädliche Strahlung auftritt. In Ermangelung einer objektivierbaren Einteilung dieser arthrosonographisch erfasster Daten soll es Ziel dieser Arbeit sein, eine Stadieneinteilung der Weichteil-, Knorpel- und Knochenveränderungen der Knochenbinnenräume der rheumatoiden Hand analog der radiologisch erfassten Larsen-Stadien zu erstellen. Dieses Staging soll ein weites Spektrum von leichten Gelenkergüssen bis hin zur völligen Gelenkdestruktion umfassen. Als Patientengut dienen 35 Personen, bei denen von erfahrenen Rheumatologen ohne Kenntnis des Ultraschall-Befundes aus klinischen Aspekten die Diagnose RA gesichert ist. Um eine möglichst breit gefächerte Stadieneinteilung zu ermöglichen, handelt es sich bei den Patienten um Menschen verschiedenen Geschlechtes und Alters, Krankheitsdauer sowie –aktivität (ambulante, wenig betroffene bis schwer betroffene, stationäre Patienten) differieren ebenfalls stark. Alle Patienten erfüllen mind. 4 der in der Einleitung erwähnten Diagnosekriterien der ACR (von 1987). Als Kontrollgruppe fungieren 10 nicht an RA erkrankte Probanden verschiedenen Alters und Geschlechtes. Die arthrosonographischen Untersuchungen werden mittels moderner Ultraschallgeräte der Marke Siemens (Erlangen, Deutschland) mit 7,5 bzw. 10 MHz Linearschallkopf ohne Vorlaufstrecken durchgeführt. Diese Gerätetypen und Schallköpfe werden von der DEGUM als für diese Art der Untersuchung adäquat empfohlen. Die Untersuchung umfasst an beiden Händen die Carpal- (unterteilt in radiale und ulnare Seite), Carpometacarpal I-, Metacarpophalangeal I-V-, sowie IP I- und PIP II-V-Gelenke. Die Beurteilung erfolgt in definierten longitudinalen und transversalen Schnitten von dorsal und palmar. Kriterien sind Gelenkergüsse (im Gelenkspalt bzw. Recessus, eventuell mit pericapitaler Synovialitis), Erosionen, Usuren und Kortikalisdefekte bis hin zu schweren kortikalen Destruktionen. Analog zu den radiologischen Larsen-Stadien werden die Gelenkveränderungen in ansteigender Ausgeprägtheit von 0 bis 5 eingestuft. Stadium 0 stellt den Normalbefund dar. Stadium 1 beschreibt Veränderungen am Gelenk ohne ossäre Beteiligung. Dieses lässt sich weiter unterteilen in einen reinen Gelenkerguss im Gelenkspalt (Stadium 1a) bzw. im Recessus (Stadium 1b). Treten beide Veränderungen in einem Gelenk ohne ossäre Beteiligung auf, bezeichnen wir dies als Stadium 1c, evtl. unter Mitbeteiligung einer nur im power-Doppler zu differenzierenden Synovialitis. Stadium 2 beschreibt bereits ossäre Veränderungen im Sinne kleiner (unter 2mm) Erosionen eines Gelenkpartners. Sind diese Veränderungen stärker ausgeprägt (über 2mm), handelt es sich um Usuren (Stadium 3). Kortikalisdefekte, bei denen der Gelenkspalt noch zu differenzieren ist, definieren das Stadium 4, wohingegen beim Stadium 5 dies nicht mehr der Fall ist und auch keine knöchernen Leitstrukturen mehr erkennbar sind. Insgesamt gesehen lassen sich bei 60,9% der 897 untersuchten Gelenke Veränderungen feststellen. Stadium 0 (kein pathologischer Befund) ließ sich somit bei 39,1% der untersuchten Gelenke nachweisen. Die einzelnen Stadien nehmen prozentual von der Gesamtheit der Befunde mit der Zunahme der Ausgeprägtheit der Gelenkveränderungen ab. So kommt Stadium 1 bei 26,3% der untersuchten Gelenke vor, Stadium 2 bei 19,5%, Stadium 3 bei 10,4%, Stadium 4 bei 3,5%, Stadium 5 lediglich bei 1,2% vor. Der Vergleich der arthrosonographischen Untersuchungsergebnisse mit dem etablierten DAS 28 (disease activity score) ergibt einen signifikant hohen Korrelationskoeffizienten (nach Spearman) von 0,9, der mit den Parametern der klinischen Untersuchung (geschwollene Gelenke; druckschmerzhafte Gelenke) 0,83 bzw. 0,86. Diese Ergebnisse zeigen die hohe Aussagekraft des Untersuchungsverfahrens Arthrosonographie. Dieses Verfahren ist aufgrund seiner Vorteile (Erkennung von Weichteilveränderungen sowie Knorpel- und Knochendestruktionen, kostengünstig, beliebig oft wiederholbar, unschädlich, ubiquitär verfügbar) gegenüber anderen bildgebenden Verfahren (Röntgen, CT, MRT, Szintigraphie) zur (Früh-)Diagnostik der RA hervorragend geeignet.
The use of neutralizing antibodies is one of the most successful methods to interfere with receptor-ligand interactions in vivo. In particular blockade of soluble inflammatory mediators or their corresponding cellular receptors was proven an effective way to regulate inflammation and/or prevent its negative consequences. However, one problem that comes along with an effective neutralization of inflammatory mediators is the general systemic immunomodulatory effect. It is therefore important to design a treatment regimen in a way to strike at the right place and at the right time in order to achieve maximal effects with minimal duration of immunosuppression or hyperactivation. In this review we reflect on two examples of how short time administration of such neutralizing antibodies can block two distinct inflammatory consequences of viral infection. First, we review recent findings that blockade of IL-10/IL-10R interaction can resolve chronic viral infection and second, we reflect on how neutralization of the chemokine CXCL10 can abrogate virus-induced type 1 diabetes.
The use of neutralizing antibodies is one of the most successful methods to interfere with receptor–ligand interactions in vivo. In particular blockade of soluble inflammatory mediators or their corresponding cellular receptors was proven an effective way to regulate inflammation and/or prevent its negative consequences. However, one problem that comes along with an effective neutralization of inflammatory mediators is the general systemic immunomodulatory effect. It is, therefore, important to design a treatment regimen in a way to strike at the right place and at the right time in order to achieve maximal effects with minimal duration of immunosuppression or hyperactivation. In this review, we reflect on two examples of how short time administration of such neutralizing antibodies can block two distinct inflammatory consequences of viral infection. First, we review recent findings that blockade of IL-10/IL-10R interaction can resolve chronic viral infection and second, we reflect on how neutralization of the chemokine CXCL10 can abrogate virus-induced type 1 diabetes.
CXCR4 chemokine receptor mediates prostate tumor cell adhesion through alpha5 and beta3 integrins
(2006)
The mechanisms leading to prostate cancer metastasis are not understood completely. Although there is evidence that the CXC chemokine receptor (CXCR) 4 and its ligand CXCL12 may regulate tumor dissemination, their role in prostate cancer is controversial. We examined CXCR4 expression and functionality, and explored CXCL12-triggered adhesion of prostate tumor cells to human endothelium or to extracellular matrix proteins laminin, collagen, and fibronectin. Although little CXCR4 was expressed on LNCaP and DU-145 prostate tumor cells, CXCR4 was still active, enabling the cells to migrate toward a CXCL12 gradient. CXCL12 induced elevated adhesion to the endothelial cell monolayer and to immobilized fibronectin, laminin, and collagen. Anti-CXCR4 antibodies or CXCR4 knock out significantly impaired CXCL12-triggered tumor cell binding. The effects observed did not depend on CXCR4 surface expression level. Rather, CXCR4-mediated adhesion was established by alpha5 and beta3 integrin subunits and took place in the presence of reduced p38 and p38 phosphorylation. These data show that chemoattractive mechanisms are involved in adhesion processes of prostate cancer cells, and that binding of CXCL12 to its receptor leads to enhanced expression of alpha5 and beta3 integrins. The findings provide a link between chemokine receptor expression and integrin-triggered tumor dissemination.
Fettsäuren erfühlen vielfältige Funktionen im Organismus. Sie sind Brennstoffmoleküle, intrazelluläre Signalmoleküle und sie stellen wichtige Bestandteile biologischer Membranen dar. Der Abbau von Fettsäuren findet im Mitochondrium statt. Da langkettige Fettsäuren nicht ohne weiteres die Mitochondrienmembran überwinden können, benötigen sie einen Transportmechanismus, das so genannte Carnitin-Palmitoyltransferase- System. Zu diesem System gehören die Carnitin-Palmitoyltransferase-(CPT)-I an der Aussenseite, und die CPT-II an der Innenseite der Mitochondrienmembran, welche beide maßgeblich am Transport der Acylgruppe der Fettsäuren in Form von Acyl-CoA in das Innere des Mitochondriums beteiligt sind. CPT-I ist bei diesem Transport der geschwindigkeitbestimmende Schritt und existiert in zwei Isoformen, eine vom hepatischen (CPT-Ialpha) und einem vom muskulären Typ (CPT-Iß). Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der CPT-Ialpha in kultivierten Mesangiumzellen der Rattenniere und primären Hepatocyten der Rattenleber unter Bedingungen, die an der Entstehung und Progression entzündlicher Prozesse in diesen Organen beteiligt sind:
1) Hypoxie,
2) Stickstoffmonoxid (NO),
3) extrazelluläre sekretorische Phospholipasen A2 (sPLA2). Die Wahl der o.g. Bedingungen wurde aus folgenden Gründe gewählt: Viele Entzündungsreaktionen zeichnen sich durch eine massive Produktion von NO und einer erhöhten Sekretion von sPLA2 sowie durch eine lokale Durchblutungsstörung des Gewebes aus, was zu einer Sauerstoff-Unterversorgung der Zellen führt. Die CPT-Ialpha ist zudem mit einem Schlüsselenzym der Ketogenese, der mitochondrialen Hydroxymethylglutaryl-CoA-Syntase (mHG-CoA-Syntase) gekoppelt. Daher wurde die Wirkung von Hypoxie und exogenen sPLA2s auch auf die mHG-CoA-Syntase Expression untersucht. Diese Arbeit ist in vier Teile gegliedert.
1.) Zunächst wurden optimale Bedingungen erarbeitet, die mit einem spezifischen Antiserum mittels Western-Blot-Analyse erfolgreich zur Detektion des CPT-Ialpha Proteins in den verwendeten Zellsystemen führten. Zudem wurde mit Hilfe des Proteinsynthese-Inhibitors Cycloheximid keine Abnahme der CPT-Ialpha Proteinmengen festgestellt. Unter unstimulierten Bedingungen scheint dieses Protein demnach einem langsamen ‚turn-over’ zu unterliegen.
2.) In einer früheren Arbeit in Mesangiumzellen wurde gezeigt, dass durch DETANO- und Interleukin 1ß (IL-1ß)-Stimulation freigesetztes NO einen stimulierenden Effekt auf die CPT-Ialpha-Protein und -mRNA Expression aufweist. In der vorliegenden Arbeit wurde nun der NO-stimulierende Effekt auf den CPT-Ialpha-Promotor untersucht, um die Regulation der Transkription dieses Enzyms zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass sowohl DETA-NO als auch IL-1ß eine signifikante Steigerung der Promotor-Aktivität des -4495/+19 CPT-Ialpha Promotorkonstrukts induzieren, die mit dem Anstieg der mRNA- und Proteinexpression korreliert. Bezogen auf frühere Untersuchungen in Ratten- Hepatocyten zur Beteiligung der cytosolische Guanylatcyclase (cGC) und cyclischem Guanosinmonophosphat (sGMP) an der CPT-Ialpha Aktivität, wurde nun auch in Mesangiumzellen die Rolle des NO/cGMP-Signal-Weges in der Regulation des CPT-Ialpha untersucht. Es zeigte sich, dass die NO-induzierte CPT-Ialpha Expression durch den sGC-Inhibitor ODQ gehemmt werden konnte. Zudem induzierte YC-1 (ein sGC–Aktivator) die CPT-Ialpha Proteinexpression. Daraus konnte gefolgert werden, dass in Mesangiumzellen das unter proinflammatorischen Bedingungen gebildete NO die Expression der CPT-Ialpha über die Aktivierung der cGMPvermittelten Signaltransduktion reguliert.
3.) Zur Untersuchung des Einflusses von Hypoxie auf die CPT-Ialpha und mHMG-CoA Synthase-Expression in Rattenmesangiumzellen und -hepatocyten wurden zwei verschiedene Hypoxie-Modelle gewählt: a) Stimulation der Zellen mit CoCl2 oder mit dem Fe2+-Chelator Desferrioxamin unter normoxischen Bedienungen oder b) Kultivierung der Zellen in einer luftdichten Kammer, die mit einer 3%igen oder 1%igen O2-Mischung begast wird. In Measangiumzellen wurde die CPT-Ialpha Protein- und mRNA- Expression durch CoCl2, Desferrioxamin und 3% O2- vermittelte Hypoxie verstärkt. In Gegensatz dazu erhöht CoCl2 in den Hepatocyten nur die CPT-Ialpha Proteinmenge, während die mRNA-Expression unbeeinflusst blieb. Dagegen wurde in den Hepatocyten die CPT-Ialpha mRNA-Expression durch Desferrioxamin verstärkt und durch 1% O2 Hypoxia gehemmt. Solche unterschiedliche Auswirkungen von zwei hypoxischen Modellsystemen auf die CPT-Ialpha Protein- und mRNA-Expression in Mesangiumzellen und Hepatocyten könnten durch zellspezifische Regulationsmechanismen erklärt werden. Weiterhin wurde in beiden Zellsystemen die mRNA-Expression der mHMG-CoA Synthase unter allen eingesetzten hypoxischen Bedingungen reduziert. Dies bedeutet, dass die Ketogenese O2-abhängig abläuft und unter Hypoxie herunter reguliert wird.
4.) Der letzte Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Regulation der CPTIalpha Expression durch exogene sPLA2s in Mesangiumzellen und Hepatozyten. Auf Grund früherer Arbeiten war bekant, dass bei entzündlichen Prozessen sPLA2s in großen Mengen in Extrazellularräume und Körperflüssigkeiten sezerniert werden, um dort ein breites Spektrum von Fettsäuren aus Phospholipiden freizusetzen. Die Arbeitshypothese war, dass die auf diesem Weg freigesetzten Fettsäuren eine Hochregulation der CPT-Ialpha induzieren könnten. Es konnte gezeigt werden, dass es in Mesangiumzellen, die mit rekombinanten oder gereinigten sPLA2s exogen behandelt wurden, zu einer Erhöhung der CPT-Ialpha Expression auf Protein-, mRNAund Promotor-Ebene kommt. In Hepatocyten konnte ebenfalls eine verstärkte CPTIalpha-Proteinexpression festgestellt werden. Ein synergistischer Effekt mit TNF-alpha konnte nur auf Protein- und mRNA-Ebene, nicht jedoch auf Promotorebene beobachtet werden, was auf einen gemeinsamen Mechanismus der Promotor-Aktivierung durch sPLA2s und TNF-alpha schließen lässt. Wurden die Zellen gleichzeitig mit den Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase (MAPK)-Inhibitoren PD 98059 and U0126 behandelt, wurde diese Hochregulation der CPT-Ialpha gehemmt. Daraus kann gefolgert werden, dass der sPLA2-induzierte Effekt auf die CPT-Ialpha -Expression durch die bereits bekannte sPLA2-induzierte Aktivierung der MAPK vermittelt wird. In Mesangiumzellen wurde weiterhin gezeigt, dass sPLA2s in Koinkubation mit TNF-alpha die mRNA Expression der mHMG-CoA Synthase stark induziert . In dieser Arbeit konnte also gezeigt werden, dass unter den gewählten proinflammatorischen Bedingungen die CPT-Ialpha sowohl auf der Ebene der Genexpression als auch auf Proteinebene reguliert wird. Auch die an die CPT-Ialpha gekoppelte mHMG-CoA Synthase wird in ihrer mRNA-Expression moduliert, sodass Effekte auf die Ketogenese zu vermuten sind. Zukünftige Arbeiten könnten zeigen, ob CPT-Ialpha als ein mögliches Target für die Entwicklung neuer Therapie- Strategien zur Verbesserung der Energiebilanz und damit auch der Überlebungsrate bei entzündlichen Erkrankungen dienen kann.