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Wie muss man Religion fassen? Wo kann man sie im Individuum verorten, wenn man sie nicht primär in der Gesellschaft, im Kollektiven suchen will? Welche Perspektiven kann sie erschließen, wenn man die Einzelne oder den Einzelnen nicht von der Gesellschaft isolieren will? In einer phänomenologischen Analyse schlage ich vor, dafür drei Felder in den Blick zu nehmen. Zum Ersten: Wo stärkt sie die Handlungsfähigkeit des Einzelnen, seine Kompetenz und Kreativität im Umgang mit den täglichen, aber auch außeralltäglichen Problemen, wo erhöht sie die Wahrscheinlichkeit, dass er sich 'agency' zuschreibt oder diese in der situativen Konstellation zugeschrieben wird? Zum Zweiten: Wie trägt sie zur Ausbildung kollektiver Identitäten bei, die den Einzelnen als Teil einer Gruppe, eines sozialen Gebildes ganz unterschiedlicher Gestalt und Stärke handeln oder denken lassen? Und schließlich: Welche Rolle spielt Religion in der Kommunikation, wie verfestigt sie sich als Medium solcher Kommunikation, das dann weitere, vielleicht sogar unbeabsichtigte Kommunikationen anstößt und diese vorprägt?
Isolated generalized dystonia is a central motor network disorder characterized by twisted movements or postures. The most frequent genetic cause is a GAG deletion in the Tor1a (DYT1) gene encoding torsinA with a reduced penetrance of 30-40 % suggesting additional genetic or environmental modifiers. Development of dystonia-like movements after a standardized peripheral nerve crush lesion in wild type (wt) and Tor1a+/- mice, that express 50 % torsinA only, was assessed by scoring of hindlimb movements during tail suspension, by rotarod testing and by computer-assisted gait analysis. Western blot analysis was performed for dopamine transporter (DAT), D1 and D2 receptors from striatal and quantitative RT-PCR analysis for DAT from midbrain dissections. Autoradiography was used to assess the functional DAT binding in striatum. Striatal dopamine and its metabolites were analyzed by high performance liquid chromatography. After nerve crush injury, we found abnormal posturing in the lesioned hindlimb of both mutant and wt mice indicating the profound influence of the nerve lesion (15x vs. 12x relative to control) resembling human peripheral pseudodystonia. In mutant mice the phenotypic abnormalities were increased by about 40 % (p < 0.05). This was accompanied by complex alterations of striatal dopamine homeostasis. Pharmacological blockade of dopamine synthesis reduced severity of dystonia-like movements, whereas treatment with L-Dopa aggravated these but only in mutant mice suggesting a DYT1 related central component relevant to the development of abnormal involuntary movements. Our findings suggest that upon peripheral nerve injury reduced torsinA concentration and environmental stressors may act in concert in causing the central motor network dysfunction of DYT1 dystonia.
Die einzelnen Forschungsprojek
te sollen den breit aufgestellten Anwendungsbereich der Röntgenpulverdiffraktometrie im Bereich der Klärung von wissenschaftlichen Problemstellungen mit weiteren Beispielen komplementieren. Weiter soll die Nutzung der Synergie aus der kombinierten Anwendung von diversen strukturaufklärenden Methoden an polykristallinen Festkörpern aufgezeigt werden. Verwendet werden dazu Testsubstanzen aus verschiedenen, breit gefächerten Stoffklassen. Zum Einen wird die erfolgreiche Kristallstrukturbestimmung aus Röntgenpulverbeugungsdaten an einem diradikalischen Azobenzol-Derivates 1 (4-4'-Diazendiylbis[(1,4-phenyl)-bis-(carbonyloxy)]bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxidanyl) gezeigt. Die Substanzklasse der diradikalischen Verbindungen ist für die Bestimmung von Radikal-Radikal-Abständen per EPR-Methoden (electron paramagnetic resonance) sehr wichtig. Zur Validierung der ermittelten Abstände aus den EPR-Messungen musste der Radikal-Radikal-Abstand vorab bekannt sein. Der intramolekulare Radikal-Radikal-Abstand von 23,658(6) Å. welcher im gewünschten Radikal-Radikal-Abstandsbereich für EPR-Messungen liegt, somit konnte 1 als Testsubstanz für Abstandsbestimmungen mittels EPR validiert werden. Die vorliegende
Kristallstruktur wurde in der Raumgruppe P21/c (Z = 2, Z’ = 0,5) mit a = 19,3355(5) Å, b = 5,9277(2) Å, c = 14,5264(4) Å, β = 109,22(1)° und einem Volumen V = 1572,12(8) ų ermittelt. Der Molekülmittelpunkt von 1 liegt auf einem kristallographischen Inversionszentrum und das aromatische Fragment von Estergruppe zu Estergruppe bildet annähernd eine Ebene. Anhand der Kristallstrukturbestimmung aus Röntgenpulverbeugungsdaten soll die
Lokalisierung eines Wasserstoffatoms in direkter Nachbarschaft zu Molekülfragmenten mit einer hohen Anzahl an Chlorsubstituenten untersucht werden. Am Beispiel der Bestimmung des tautomeren Zustands des achtfach chlorierten Color Index Pigment Yellow 138 (P.Y. 138) kann die Synergie aus quantenchemischen Rechnungen, Festkörper-NMR-Messungen und der Kristallstrukturbestimmung aus Röntgenpulverbeugungsdaten gezeigt werden. Hierbei wurden unter anderen unterschiedliche Kristallstrukturverfeinerungsstrategien zur Ermittlung des tautomeren Zustands entwickelt und angewendet. P.Y. 138 liegt in der monoklinen Raumgruppe P21/c (Z = 4, Z’ = 1) mit a = 19,3750(5) Å, b = 7,8516(1) Å, c = 16,9704(4) Å, β = 105,649(2)° und V = 2485,9(1) ų als NH-Tautomer vor. Es bilden sich Molekülschichten parallel zur (100)-Ebene aus. Innerhalb der Schichten wirken Van-der-Waals-Kräfte; zwischen den Schichten dominieren Typ I Cl⋯Cl-Wechselwirkungen. An dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes Flupirtinmaleat wird die immer noch hohe Relevanz der Röntgenpulverdiffraktometrie bei einer Polymorphiesuche gezeigt. Flupirtinmaleat ist aufgrund seiner analgetischen Wirkung, ohne typische weitere Eigenschaften von Schmerzmittel wie beispielsweise opiode oder herzrhythmusbeeinflussende aufzuweisen, eine höchst interessante Substanz. Neue Polymorphe können bessere Eigenschaften als die Ausgangsphase aufweisen oder auch den wirtschaftlichen Nutzen erhöhen, da diese patentierbar oder kostengünstiger und ressourcenschonender in der Herstellung sein können. Für das Flupirtinmaleat-Projekt wurden Aufnahme und Auswertung von Röntgenpulverdiffraktogrammen als standardisierte analytische Methoden zur Bestimmung von neuen kristallinen Phasen bei einer sehr großen Probenanzahl von über 500 Einzelversuchen, welche bei Polymorphiesuchen aufkommt, genutzt. Von der pharmazeutisch aktiven Substanz Flupirtinmaleat ist es gelungen, die neuen Festkörperphasen C, F, G und H zu entdecken. Ebenfalls konnte durch Vermahlungsexperimente Flupirtinbromid erzeugt werden. Des Weiteren wurden die Einkristallstrukturen von Flupirtinmaleat Form A und Flupirtin Phase B bestimmt. Das letzte Projektkapitel zeigt den Beginn einer methodischen Entwicklung zur Konfigurationsbestimmung von chiralen Molekülen aus Röntgenpulverbeugungsdaten. Ziel
der Methode ist es, ein schnelles Verfahren zur Ermittlung der absoluten Konfiguration und Strukturaufklärung von neu entwickelten Substanzen beispielsweise für pharmazeutische Wirkstoffe zu haben. Bei der Einkristallstrukturanalyse kann aus dem Reflexbild anhand von Intensitätsunterschieden spezieller Reflexpaare die Konfiguration einer Verbindung direkt bestimmt werden. Da dies bei Röntgenpulverdiffraktogrammen nicht der Fall ist, kann diese
Methode nicht angewendet werden. Zur Umsetzung des Leitgedankens sollen daher chirale Salze aus der Zielsubstanz mit unbekannter Konfiguration und einem Salzbildner bekannter Chiralität erzeugt werden. Der Drehsinn des bekannten Salzbildners soll sozusagen als
Ankerpunkt für die Bestimmung der absoluten Konfiguration dienen. Da ein Anwendungsschwerpunkt die pharmazeutische Forschung sein könnte, wurden als Grundlage der Methodenentwicklung chirale Testsysteme bestehend aus pharmazeutischen Wirkstoffen und Salzbildnern jeweils mit bekannter Konfiguration. Acht neue Entitäten von verschiedenen Wirkstoff-Salzbildner-Paaren konnten erzeugt und mittels Röntgenpulverbeugungsdaten bestätigt werden. Dies zeigt, dass durch Kristallisation wahrscheinlich durch Salzbildung, neue Entitäten mit einem Ankerpunkten zur späteren Konfigurationsbestimmung erzeugbar sind. Ebenfalls konnten aus Einkristallbeugungsdaten die Kristallstruktur von R-Flurbiprofen und Kristallstrukturen der Salze aus R-Flurbiprofen mit R-Phenylpropylamin und R-Aminoglutethimid mit R-Camphersulfonsäure bestimmt werden. Diese Kristallstrukturen, ganz speziell die der Salze, können im weiteren Verlauf zum Vergleich und/oder zur Validierung mit den Kristallstrukturen aus Röntgenpulverbeugungsdaten dienen. Hervorzuheben sind die Kristallisationsprodukte aus S-Flurbiprofen bzw. R-Flurbiprofen mit R-Phenylpropylamin, da diese voneinander unterscheidbare Röntgenpulverdiffraktogramme aufweisen die enantiomeren Ausgangsstoffe S- und R-Flurbiprofen jedoch nicht. Dies legt nahe, dass es grundsätzlich möglich sein sollte eine Konfigurationsbestimmung aus Röntgenpulverbeugungsdaten durchzuführen.
Riboswitches are an important class of regulatory RNA elements that respond to cellular metabolite concentrations to regulate gene expression in a highly selective manner. 2’-deoxyguanosine-sensing (2’dG) riboswitches represent a unique riboswitch subclass only found in the bacterium Mesoplasma florum and are closely related to adenine- and guanine-sensing riboswitches. The I-A type 2’dG-sensing riboswitch represses the expression of ribonucleotide reductase genes at high cellular concentrations of 2’dG as a result of premature transcription termination.
Increasing evidence within the last decade suggests that transcriptional regulation by riboswitches is controlled kinetically and emphasizes the importance of co-transcriptional folding.2–4 Addition of single nucleotides to nascent transcripts causes a continuous shift in structural equilibrium, where refolding rates are competing with the rate of transcription.5,6
For transcriptional riboswitches, both ligand binding and structural rearrangements within the expression platform are precisely coordinated in time with the rate of transcription. The current thesis investigates the mechanistic details of transcriptional riboswitch regulation using the I-A 2’dG-sensing riboswitch as an example for a riboswitch that acts under kinetic control.
The transition from the marine to the terrestrial realm is one of the most fascinating issues in evolutionary biology for it required the appearance, in different organisms, of several novel adaptations to deal with the demands of the new realm. Adaptations include, for instance, modifications in different metabolic pathways, development of body structures to facilitate movement and respiration, or tolerance to new conditions of stress. The transition to the land also gives an extraordinary opportunity to study whether evolution used similar changes at the genomic level to produce parallel adaptations in different taxa. Mollusks are among taxa that were successful in the conquest of the land. For instance, several lineages of the molluscan clade Panpulmonata (Gastropoda, Heterobranchia) invaded the intertidal, freshwater and land zones from the marine realm. In my dissertation, using tools from bioinformatics, phylogenetics, and molecular evolution, I used panpulmonates as a suitable model group to study the independent invasions into the terrestrial realm and the adaptive signatures in genes that may have favored the realm transitions. My work includes two peer-reviewed published papers and one manuscript under review. In Publication 1 (Romero et al., 2016a), I used mitochondrial and nuclear molecular markers to resolve the phylogeny of the Ellobiidae, a family that possesses intertidal and terrestrial species. The phylogeny provided an improved resolution of the relationships within inner clades and a framework to study the tempo and mode of the land transitions. I showed that the terrestrialization events occurred independently, in different lineages (Carychiinae, Pythiinae) and in different geological periods (Mesozoic, Cenozoic). In addition, the diversification in this group may not have been affected by past geological or climate changes as the Cretaceous-Paleogene (K-Pg) event or the sea-level decrease during the Oligocene. In Publication 2 (Romero et al., 2016b), I generated new mitochondrial genomes from terrestrial species and compared them with other panpulmonates. I used the branch-site test of positive selection and detected significant nonsynonymous changes in the terrestrial lineages from Ellobioidea and Stylommatophora. Two genes appeared under positive selection: cob (Cytochrome b) and nad5 (NADH dehydrogenase 5). Surprisingly, I found that the same amino acid positions in the proteins encoded by these genes were also under positive selection in several vertebrate lineages that transitioned between different habitats (whales, bats and subterranean rodents). This result suggested an adaptation pattern that required parallel genetic modifications to cope with novel metabolic demands in the new realms. In Manuscript 1 (Romero et al., under review), I de novo assembled transcriptomes from several panpulmonate specimens resulting in thousands of genes that were clustered in 702 orthologous groups. Again, I applied the branch-site test of positive selection in the terrestrial lineages from Ellobioidea and Stylommatophora and in the freshwater lineages from Hygrophila and Acochlidia. Different sets of genes appeared under positive selection in land and freshwater snails, supporting independent adaptation events. I identified adaptive signatures in genes involved in gas-exchange surface development and energy metabolism in land snails, and genes involved in the response to abiotic stress factors (radiation, desiccation, xenobiotics) in freshwater snails. My work provided evidence that supported multiple land invasions within Panpulmonata and provided new insights towards understanding the genomic basis of the adaptation during sea-to-land transitions. The results of my work are the first reports on the adaptive signatures at the codon level in genes that may have facilitated metabolic and developmental changes during the terrestrialization in the phylum Mollusca. Moreover, they contribute to the current debate on the conquest of land from the marine habitat, a discussion that has been only based in vertebrate taxa. Future comparative genome-wide analyses would increase the number of genes that may have played a key role during the realm transitions.
Floodplains and other wetlands depend on seasonal river flooding and play an important role in the terrestrial water cycle. They influence evapotranspiration, water storage and river discharge dynamics, and they are the habitat of a large number of animals and plants. Thus, to assess the Earth’s system and its changes, a robust understanding of the dynamics of floodplain wetlands including inundated areas, water storages, and water flows is required.
This PhD thesis aims at improving the modeling of large floodplains and wetlands within the global-scale hydrological model WaterGAP, in order to better estimate water flows and water storage variations in different storage compartments. Within the scope of this thesis, I have developed a new approach to simulate dynamic floodplain inundation on a global-scale. This approach introduces an algorithm into WaterGAP, which has a spatial resolution of 0.5 degree (longitude and latitude) globally. The new approach uses subgrid-scale topography, based on high-resolution digital elevation models, to describe the floodplain elevation profile within each grid cell by applying a hypsographic curve. The approach comprises the modeling of a two-way river-floodplain interaction, the separate downstream water transport within the river and the floodplain – both with temporally and spatially different variable flow velocities – and the floodplain-groundwater interactions. The WaterGAP version that includes the floodplain algorithm, WaterGAP 2.2b_fpl, estimates floodplain and river water storage, inundated area and water table elevation, and also simulates backwater effects.
WaterGAP 2.2b_fpl was applied to model river discharge, river flow velocity, water storages, water heights and surface water extent on a global-scale. Model results were comprehensively validated against ground observations and remote sensing data. Overall, the modeled and observed data are in agreement. In comparison to the former version WaterGAP 2.2b, the model performance has improved significantly. The improvements are most remarkable in the Amazon River basin. However, the seasonal variation of surface water extent and total water storage anomalies are still too low in many regions on the globe when compared to observations. A detailed analysis of the simulated results suggests that in the Amazon River basin the introduction of backwater effects is important for realistically simulating water storages and surface water extent. Future efforts should focus on the simulation of water levels in order to better model the flow routing according to water slope. To further improve the model performance in specific regions, I recommend that the globally constant model parameters that affect inundation initiation, river-floodplain interaction, DEM correction for vegetation, and backwater amount at basin or subbasin-scale be adjusted.
Die paravertebralen Grenzstränge entwickeln sich aus Neuralleistenzellen des Rumpf- und Lendenbereichs. Diese sammeln sich im Hühnerembryo an Embryonaltag 2,5-3 an der dorsalen Aorta und formen die primären sympathischen Ganglien. Die dorsale Aorta sezerniert Morphogene, welche einen Teil der Vorläuferzellen zur Differenzierung zu Neuroblasten anregt. Die sympathischen Neuroblasten sind, obgleich sie bereits neurale und noradrenerge Marker exprimieren, zur Zellteilung fähig. Sie unterscheiden sich darin von anderen Neuralleistenderivaten wie beispielsweise den Neuronen der parasympathischen Ziliarganglien und der sensorischen Hinterwurzelganglien. Schließlich wandern die primären sympathischen Ganglien weiter und bilden lateral zum Notochord die paravertebralen Grenzstränge (Rohrer, 2011).
Der Homöodomänen-Transkriptionsfaktor PROX1 wird im Laufe der Entwicklung höherer Vertebraten in vielen Geweben exprimiert. Welche Wirkung PROX1 dabei auf Überleben, Migration, Proliferation und Differenzierung hat, hängt davon ab, in welchem Zelltyp er aktiv ist (Dyer et al., 2003; Lavado et al., 2010). Im peripheren Nervensystem konnte PROX1 embryonal in den Hinterwurzelganglien und den sympathischen Ganglien nachgewiesen werden (Becker et al., 2009; Diplomarbeit Julia Holzmann, 2010). Zielsetzung dieser Dissertation war es, die Expression und die Funktion von PROX1 in sympathischen Ganglien von Hühnerembryonen zu analysieren.
Die Expressionsanalyse von PROX1 zeigte, dass der Anteil der PROX1-positiven Neurone an Embryonaltag 5 (E5) ein Maximum erreicht und danach im Laufe der Entwicklung stetig abnimmt. Dies gilt ebenso für die Population der proliferierenden Neuroblasten, welche ebenfalls im Laufe der Hühnerentwicklung erstmals detailliert untersucht wurde. Diese Korrelation führte zu der Vermutung, dass PROX1 hauptsächlich in proliferierenden Zellen exprimiert wird, welche anschließend experimentell bestätigt werden konnte. Die Population der PROX1-positiven und die der p27-negativen Neuroblasten haben in allen untersuchten Hamburger Hamilton-Stadien (HH-St 21-37) eine vergleichbare Größe. Dennoch ist PROX1 durchgehend in einem kleinen Teil der p27-positiven Neurone enthalten. Diese Population verändert sich im Laufe der Entwicklung kaum und das Fluoreszenzsignal eines oder beider Proteine ist bei doppelpositiven Zellen deutlich schwächer. Diese und andere Daten dieser Arbeit weisen darauf hin, dass es sich um Neuroblasten handelt, welche gerade aus dem Zellzyklus austreten. In postmitotischen Neuronen geht PROX1 verloren. Obwohl PROX1 in allen untersuchten HH-Stadien stark in der Population proliferierender Neurone exprimiert wird, zeichnet sich ab E7 eine kleinere Population von Neuroblasten in S-Phase ab, welche kein PROX1 enthalten.
Die Vorläuferzellen von Ziliarganglien werden, ähnlich wie die der sympathischen Ganglien, durch BMP-Proteine zur Differenzierung angeregt (Müller und Rohrer, 2002). Aufgrund der Ähnlichkeiten in der Entwicklung beider Neuralleistenderivate wurde die Expression von PROX1 in dieser Dissertation auch in Ziliarganglien untersucht: Der Transkriptionsfaktor wird dort nur an E4 und E5 vereinzelt in Neuronen exprimiert und nahezu gar nicht in Vorläuferzellen. In späteren HH-Stadien ist PROX1 in Ziliarganglien nicht mehr nachweisbar.
Ebenfalls konnte hier gezeigt werden, dass PROX1 in primären sympathischen Ganglien an E3 (HH-St 21) in Vorläuferzellen exprimiert wird, welche bereits begonnen haben, sich zu Neuroblasten zu differenzieren. Noch bevor die Differenzierung dieser Zellen jedoch abgeschlossen ist, wird PROX1 transient herunterreguliert. Die entstehenden Neuroblasten treten in dieser Phase kurzzeitig aus dem Zellzyklus aus. Da sich die Größe der p27-negativen und der PROX1-positiven Population auch an E3 stark ähnelt, kann man schließen, dass die Zellteilung in den Neuroblasten erst bei erneuter PROX1-Expression wieder aufgenommen wird. Ab E5 ist PROX1 fast ausschließlich in Neuroblasten nachweisbar.
Eine Funktionsanalyse von PROX1 unter Kulturbedingungen und im Hühnerembryo sollte durch Knockdown und Überexpression zeigen, welchen Einfluss der Transkriptionsfaktor auf die Proliferation der Neuroblasten nimmt. Die Manipulation der PROX1-Expression hatte in vitro einen proproliferativen Effekt. In vivo unterschieden sich Knockdown und Überexpression aber nicht von der Kontrolle.
Zusammenfassend wurde in dieser Doktorarbeit die Expression von PROX1 in sympathischen Ganglien von Hühnerembryonen im Detail analysiert. Der Transkriptionsfaktor ist sowohl in Vorläuferzellen als auch in Neuroblasten nur transient vorhanden. Zwar konnte eine klare Korrelation zwischen der Expression von PROX1 und der Proliferation der sympathischen Neuroblasten festgestellt werden, allerdings konnte eine Wirkung von PROX1 auf die Proliferation durch Funktionsanalysen nur teilweise bestätigt werden. Zusammen weisen die Daten darauf hin, dass PROX1 eine Rolle in der Feinregulation der Proliferation spielt.
Testamente fungieren als Mittler zwischen Vergangenheit und Zukunft. Sie organisieren Memoria und Nachleben, beeinflussen Verwandtschaftsordnungen und bestimmen deren Reproduktion, sie verursachen oder lösen rechtliche, familiale, ökonomische Konflikte. Insofern zählt das Testament zu den wichtigsten kulturellen Formen des geregelten Übergangs von Leben zu Leben, durch den Tod getrennt.
Ulrike Vedders Studie analysiert das Testament im Spannungsfeld von Recht, Ökonomie und Kultur sowie im Zusammenhang mit Konzepten von Erbschaft, Vererbung und Nachleben. Sie entwickelt eine Poetologie des Testaments anhand der Literatur des 19. Jahrhunderts (von Jean Paul, Kleist, E.T.A. Hoffmann, Balzac, Heine, Droste-Hülshoff, Stifter, Melville, Keller, Storm, Fontane, Zola, James u.a.) und erforscht zudem das Testament als eine Form der Übertragung von Eigentum, Dingen, Rechten, Identität, Schuld, Leidenschaften. Als ein Medium für weitreichende - literarische und außerliterarische - Erbe- und Transferprozesse bildet das Testament eine zentrale Figur der kulturellen Tradierung sowie des Austausches zwischen verschiedenen Wissensfeldern, zwischen Literatur, alltäglicher Praxis und Wissenschaften.
In diversen Wissenschaftsdisziplinen ist derzeit eine Konjunktur der Begriffe Modell und Modellierung zu beobachten. Darunter sind auch solche Disziplinen, die Begriff wie Praxis des Modells bislang nicht zu ihrem methodischen Kernbereich zählten. Die Aktualität des Begriffs wie die Notwendigkeit einer Arbeit mit Modellen zeigt sich beispielsweise im Kontext sogenannter 'global challenges' wie klimatischer oder ökonomischer Krisen, die immer schon die Zuständigkeit einzelner Wissenschaften überschreiten und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit verlangen. Eine zunehmende Resonanz modellhaften Denkens lässt sich indessen auch dort erkennen, wo kanonische Themen aus dem Geltungsbereich der Geistes- und Kulturwissenschaften zur Diskussion stehen. Es liegt daher die Vermutung nahe, der Modellbegriff erweise sein Potenzial nicht nur hinsichtlich der Analyse und Prognose komplexer dynamischer Systeme, sondern auch im Hinblick auf die interdisziplinäre Untersuchung tradierter Gegenstände wie literarischer Formen und Epochen, deren geschichtlicher Wandel beleuchtet werden soll. Die neue Anschlussfähigkeit für literatur- und kulturwissenschaftliche Ansätze ist u. a. der jüngeren Modelltheorie zu verdanken, welche das Modell bzw. den Modellierungsvorgang selbst im Modell erfasst und zugleich auf die 'aktiven Potenziale' sowie auf die Grenzen von Modellen hinsichtlich ihres epistemischen Status oder ihrer Materialität hingewiesen hat.
Serine/arginine-protein kinase 1 (SRPK1) regulates alternative splicing of VEGF-A to pro-angiogenic isoforms and SRPK1 inhibition can restore the balance of pro/antiangiogenic isoforms to normal physiological levels. The lack of potency and selectivity of available compounds has limited development of SRPK1 inhibitors, with the control of alternative splicing by splicing factor-specific kinases yet to be translated. We present here compounds that occupy a binding pocket created by the unique helical insert of SRPK1, and trigger a backbone flip in the hinge region, that results in potent (<10 nM) and selective inhibition of SRPK1 kinase activity. Treatment with these inhibitors inhibited SRPK1 activity and phosphorylation of serine/arginine splicing factor 1 (SRSF1), resulting in alternative splicing of VEGF-A from pro-angiogenic to antiangiogenic isoforms. This property resulted in potent inhibition of blood vessel growth in models of choroidal angiogenesis in vivo. This work identifies tool compounds for splice isoform selective targeting of pro-angiogenic VEGF, which may lead to new therapeutic strategies for a diversity of diseases where dysfunctional splicing drives disease development.
Philadelphia-like B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (Ph-like ALL) is characterized by distinct genetic alterations and inferior prognosis in children and younger adults. The purpose of this study was a genetic and clinical characterization of Ph-like ALL in adults. Twenty-six (13%) of 207 adult patients (median age: 42 years) with B-cell precursor ALL (BCP-ALL) were classified as having Ph-like ALL using gene expression profiling. The frequency of Ph-like ALL was 27% among 95 BCP-ALL patients negative for BCR-ABL1 and KMT2A-rearrangements. IGH-CRLF2 rearrangements (6/16; P=0.002) and mutations in JAK2 (7/16; P<0.001) were found exclusively in the Ph-like ALL subgroup. Clinical and outcome analyses were restricted to patients treated in German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) trials 06/99 and 07/03 (n=107). The complete remission rate was 100% among both Ph-like ALL patients (n=19) and the “remaining BCP-ALL” cases (n=40), i.e. patients negative for BCR-ABL1 and KMT2A-rearrangements and the Ph-like subtype. Significantly fewer Ph-like ALL patients reached molecular complete remission (33% versus 79%; P=0.02) and had a lower probability of continuous complete remission (26% versus 60%; P=0.03) and overall survival (22% versus 64%; P=0.006) at 5 years compared to the remaining BCP-ALL patients. The profile of genetic lesions in adults with Ph-like ALL, including older adults, resembles that of pediatric Ph-like ALL and differs from the profile in the remaining BCP-ALL. Our study is the first to demonstrate that Ph-like ALL is associated with inferior outcomes in intensively treated older adult patients. Ph-like adult ALL should be recognized as a distinct, high-risk entity and further research on improved diagnostic and therapeutic approaches is needed.
Wie bereits die Beiträge in der letzten Ausgabe des FIB beschäftigen sich auch diese mit Begriffen auf der Grenze von Natur und Kultur, von Evolution und Geschichte: 'Environment', 'Ecosystem', 'Noosphäre' und 'Anthropozän' gehören zu einem sich überschneidenden Wortfeld, das im Deutschen der Ökologie- und Umweltproblematik zugeordnet ist. Diese Begriffe haben ihre gegenwärtige Brisanz nicht zuletzt durch die Klimaveränderung gewonnen, bei der die Frage, ob oder inwieweit der mit ihnen erfasste Sachverhalt der Natur oder der menschlichen Kultur/Gesellschaft zugehört, umstritten und damit höchst politisch ist.
Faces are thought to be processed primarily according to their configurations which is in-ferred from comparisons with non-facial stimuli. While the whole (face) seems to be more than the sum of its parts, the same does not apply to objects which are processed analytically according to their featural information. A recent recognition model stresses the importance of certain visual information within facial stimuli. By applying a specific filtering technique, stimuli can be generated that are restricted to contain information of only a certain orienta-tion. Dakin and Watt (2009) reported greatest recognition performance with faces that only contained horizontally aligned information with accuracy continuously declining at vertical. Furthermore, they showed that, compared with images of natural scenes, horizontal contours within faces have an unusual tendency to fall into vertically co-aligned clusters which were labelled biological ‘bar code’ referring to a highly constrained one-dimensional code. Con-secutive research tested for face-specific processing by comparing faces and objects that displayed information of different orientations. Results suggested configural processing only for faces that contained horizontal information (Goffaux & Dakin, 2010). The findings con-tribute important insight on a still unanswered question in face processing research: what information is extracted from faces for recognizing them. Despite the importance of remembering human faces on a daily basis, this ability seems to develop disadvantageously over lifetime. Decreased accuracy cannot be attributed to de-creased general cognitive ability (Hildebrandt, Wilhelm, Schmiedek, Herzmann, & Sommer, 2011) and slower reactions times are assumed to be a product of decision making rather than sensory speed (Habak, Wilkinson, & Wilson, 2008). Considering the amount of published work on face recognition, there is a lack of studies available assessing this important ability at a higher age. New theoretical concepts are rarely examined with older participants, appar-ently assuming their general validity. The current dissertation tries to help fill this gap by assessing the importance of horizontal information from a developmental perspective com-paring younger and older adults under different experimental variations. The first study showed, that presenting older participants with horizontally filtered faces has a dispropor-tional negative impact on recognizing younger unfamiliar faces suggesting differential pro-cessing mechanisms, since recognizing stimuli that only contained vertical information did not differ between age groups. On this basis, the following study manipulated the presented stimulus material, since some evidence suggests that own-age faces are more easily recog-nized compared to faces of other ages, which is referred to as “own-age bias”. Therefore, the second study systematically assessed the impact of stimulus age on recognition sensitivity. Moreover, encoding modalities were varied by providing increased exposure duration to the stimuli. The results of the first study were replicated, as older participants’ performance was still poor at recognizing younger faces, independent from encoding modalities. However, similar face recognition sensitivity compared to younger adults was observable when filtered faces of the older adults’ own age had to be recognized. Interestingly, correlations between recognizing filtered and unfiltered faces were obtained for younger adults but not for older adults suggesting age variant processing of horizontal information. The last study assessed the importance of horizontal information with stimulus material familiar to the observer. Although research highlights differences between recognizing unfamiliar and familiar stimu-lus material, this factor is often not considered by contemporary research. By presenting par-ticipants with their own faces, a stimulus of greatest individual familiarity was chosen. The superiority of own face recognition over other familiar material is referred to as “self-face advantage” and has been shown in comparison with personally familiar faces (Keyes & Brady, 2010) and famous faces (Caharel et al., 2002). While younger adults indeed recog-nized their self-faces better compared to famous faces independent from stimuli being fil-tered or unfiltered, older participants displayed a completely different pattern including the inability to recognize their filtered self-faces. Again, significant associations were obtained between filtered and unfiltered recognition conditions suggesting convergent processing mechanisms for younger adults but not for the older age group. This dissertation provides a first insight in the divergence of response behavior in older adults with a recent face processing model. While the obtained data undermine the im-portance of horizontal information in younger adults by replicating and extending previously published work, a profoundly different type of processing is suggested at a higher age which largely relies on low-level pictorial information due to the inability to process horizontally filtered faces configurally. Specifically, it is suggested that with age, focusing on aging-salient features with configural processing disrupted may function as a critical source of di-agnostic information which can ultimately result in performance similar to younger adults.
Wir haben für diese Ausgabe einmal Spezialisten gebeten, in kurzen Expertisen die Rezeption Kosellecks und der Begriffsgeschichte wenigstens für einige ausgewählte Ländern zu untersuchen. Dabei haben wir exemplarisch sowohl Länder ausgewählt, in denen es, wie in Spanien, Frankreich oder Italien, bereits eine längere Rezeption gibt als auch solche, in denen die Rezeption 'in status nascendi' beobachtet werden kann, wie in Polen oder der Türkei.
Um Verkehrungen zwischen Natur und Gesellschaft plastisch auf den Punkt zu bringen, paraphrasiert Karl Marx im Fetischkapitels des Kapitals einen Vers aus Shakespeares 'Viel Lärm um nichts' (3. Aufzug,3. Szene): "Ein gut aussehender Mann zu sein, ist eine Gabe der Umstände, aber lesen und schreiben zu können, kommt von Natur." Konnte Marx für das Publikum des 19. Jahrhunderts, auch indem er Shakespeares 'fortune' durch das zeitgenössisch eher sozial konnotierte 'Umstände' und 'Physiognomie' durch 'Aussehen' übersetzte, die Evidenz der Differenz von Natürlichem und Gesellschaftlichem noch sicher als rhetorische Schlusspointe für die Verkehrung der dinglich-natürlichen Gebrauchswerte und der gesellschaftlichen Tauschwerte einsetzen, so haben solche Unterscheidungen, vielleicht nicht zuletzt gerade auch aufgrund der von ihm selbst beschriebenen Vergesellschaftungsprozesse ihre unmittelbare Evidenz verloren. Denn wie manche Kognitionswissenschaftler und Linguisten heute die Sprachentwicklung am liebsten durch bildliche Darstellung aktivierter Hirnareale 'biologisch-hirnphysiologisch' fassen, so ist umgekehrt das natürliche physiognomisch Aussehen längst zu einem 'kulturell' konstruierbarem Artefakt geworden. Die vorliegende, aus einer Kooperation zwischen der von Clemens Knobloch geleiteten Siegener Forschergruppe 'Die Kulturkritik des Neoevolutionismus' und Mitarbeitern des 'Zentrums für Literatur- und Kulturforschung' (Berlin) entstandene Ausgabe des e-Journals wendet sich solchen semantischen Verschiebungen zu, wobei zudem der primäre Oppositionsbegriff zu Natur heute nicht Gesellschaft, sondern Kultur ist. Die interdisziplinären Begriffsgeschichten behandeln dabei Begriffe wie 'Kultur' und 'Natur', 'Evolution' und 'Geschichte'‚ 'Fortschritt' sowie 'survival of the fittest'.
Das Hauptziel dieser Dissertation lag in der Verbesserung einzelner Schritte im Prozess der automatischen Proteinstrukturbestimmung mittels Kernmagnetischer Resonanz (NMR). Dieser Prozess besteht aus einer Reihe von sequenziellen Schritten, welche zum Teil bereits erfolgreich automatisiert wurden. CYANA ist ein Programmpaket, welches routinemäßig zur automatischen Zuordnung der chemischen Verschiebungen, der Nuclear Overhauser Enhancement (NOE) Signalen und der Strukturrechnung von Proteinen verwendet wird. Einer der Schritte, der noch nicht erfolgreich automatisiert wurde, stellt die Signalidentifizierung von NMR Spektren dar. Dieser Schritt ist besonders wichtig, da Listen von NMR-Signalen Grundlage aller Folgeschritte sind. Fehler in den Signallisten pflanzen sich in allen Folgeschritten der Datenauswertung fort und können am Ende in falschen Strukturen resultieren. Daher war ein Ziel dieser Arbeit, einen robusten und verlässlichen Algorithmus zur Signalidentifizierung von NMR Spektren in CYANA zu implementieren. Dieser Algorithmus sollte mit dem in FLYA implementierten Ansatz zur automatischen Resonanzzuordnung, der automatischen NOE-Zuordnung und der Strukturrechnung mit CYANA kombiniert werden. Der in CYANA implementierte CYPICK Algorithmus ahmt den von Hand durchgeführten Ansatz nach. Bei der manuellen Methode schaut sich der Wissenschaftler zweidimensionale Konturliniendarstellungen der NMR Spektren an und entscheidet anhand verschiedener Geomtrie- und Ähnlichkeitskriterien, ob es sich um ein Signal des Proteins oder um einen Artefakt handelt. Proteinsignale sind ähnlich zu konzentrischen Ellipsen und erfüllen bestimmte geometrische Kriterien, wie zum Beispiel ungefähr kreisförmiges Aussehen nach entsprechender Skalierung der spektralen Achsen und gänzlich konvexe Formen, die Artefakte nicht aufzeigen. CYPICK bewertet die Konturlinien lokaler Extrema nach diesen Bedingungen und entscheidet anhand dieser, ob es sich um ein echtes Signal handelt oder nicht. Das zweite Ziel dieser Arbeit war es ein Maß zur Quantifizierung der Information von strukturellen NMR Distanzeinschränkungen zu entwickeln. Der sogenannte Informationsgehalt (I) ist vergleichbar mit der Auflösung in der Röntgenkristallographie. Ein weiteres Projekt dieser Dissertation beschäftigte sich mit der strukturbasierten Medikamentenentwicklung (SBDD). SBDD wird meist von der Röntgenkristallographie durchgeführt. NMR hat jedoch einige Vorteile gegenüber der Röntgenkristallographie, welche interessant für SBDD sind. Daher wurden Strategien entwickelt, die NMR für SBDD zugänglicher machen sollen.
Die Beiträge dieses Heftes sind unter dem Titel 'Pathologie und Moderne' versammelt. Dabei zeichnen die meisten Autoren des Heftes nicht nur historische Übertragungen des medizinischen Krankheitsbegriffs in verschiedene gesellschaftlich-kulturelle Felder nach, sondern verdeutlichen zugleich auch, dass solche Begriffsverwendungen zunehmend reflektierter und kritischer erfolgen.
The transcription factor Meis1 drives myeloid leukemogenesis in the context of Hox gene overexpression but is currently considered undruggable. We therefore investigated whether myeloid progenitor cells transformed by Hoxa9 and Meis1 become addicted to targetable signaling pathways. A comprehensive (phospho)proteomic analysis revealed that Meis1 increased Syk protein expression and activity. Syk upregulation occurs through a Meis1-dependent feedback loop. By dissecting this loop, we show that Syk is a direct target of miR-146a, whose expression is indirectly regulated by Meis1 through the transcription factor PU.1. In the context of Hoxa9 overexpression, Syk signaling induces Meis1, recapitulating several leukemogenic features of Hoxa9/Meis1-driven leukemia. Finally, Syk inhibition disrupts the identified regulatory loop, prolonging survival of mice with Hoxa9/Meis1-driven leukemia.
Background: This study aims at identifying orthodontic activities with the highest frequency of unfavorable/awkward and static postures held over a period of more than 4 s based on kinematic analysis. Moreover, a separate analysis of static postures for orthodontic and non-orthodontic activities serves to evaluate the duration for which these particular postures are assumed.
Methods: In total, 21 (13f/8 m) orthodontists (age: 31.5 ± 3.8 years) participated in this study. CUELA, a personal measurement system, was used to collect kinematic data for all orthodontic activities in a working day. Angle values of the head and torso were evaluated in accordance with ergonomic standards. Only those postures that were held statically for 4 s and longer were selected for further analysis. Alongside the kinematic analysis, the activities performed on-site were also subject to a detailed computerized analysis. The synchronization of data collected from both measurements arranges the patterns of posture found chronologically and in conjunction with the orthodontic activities performed ((I) "treatment" (II) "office" and (III) "other activities").
Results: For (I) we observed an anterior inclination of the head and torso area as well as a twist of the head and neck area to the right. We found anterior back inclination and lateral back torsion to the right for (II) and (III). If, furthermore, we differentiate the duration of static postures, there are primarily short to medium-term (4–30s) static postures identified for (I). Also, categories (II) and (III) predominantly demonstrate static back postures with a duration of up to 30 s. With regard to (II) we observed that the back is ventrally inclined for 10.1% of the total activity duration.
Conclusions: During treatment static strains are observed in the entire head and torso area. On the contrary, static postures prevalent in the torso area are essential for activities of the other categories, particularly office work. These findings allow for a careful selection of unfavorable and static postures for each of the activities performed and help to develop specific preventive measures.
Background: Many fungal species occur across a variety of habitats. Particularly lichens, fungi forming symbioses with photosynthetic partners, have evolved remarkable tolerances for environmental extremes. Despite their ecological importance and ubiquity, little is known about the genetic basis of adaption in lichen populations. Here we studied patterns of genome-wide differentiation in the lichen-forming fungus Lasallia pustulata along an altitudinal gradient in the Mediterranean region. We resequenced six populations as pools and identified highly differentiated genomic regions. We then detected gene-environment correlations while controlling for shared population history and pooled sequencing bias, and performed ecophysiological experiments to assess fitness differences of individuals from different environments.
Results: We detected two strongly differentiated genetic clusters linked to Mediterranean and temperate-oceanic climate, and an admixture zone, which coincided with the transition between the two bioclimates. High altitude individuals showed ecophysiological adaptations to wetter and more shaded conditions. Highly differentiated genome regions contained a number of genes associated with stress response, local environmental adaptation, and sexual reproduction.
Conclusions: Taken together our results provide evidence for a complex interplay between demographic history and spatially varying selection acting on a number of key biological processes, suggesting a scenario of ecological speciation.
Background: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) are sensitive to heat, capsaicin, pungent chemicals and other noxious stimuli. They play important roles in the pain pathway where in concert with proinflammatory factors such as leukotrienes they mediate sensitization and hyperalgesia. TRPV1 is the target of several novel analgesics drugs under development and therefore, TRPV1 genetic variants might represent promising candidates for pharmacogenetic modulators of drug effects.
Methods: A next-generation sequencing (NGS) panel was created for the human TRPV1 gene and in addition, for the leukotriene receptors BLT1 and BLT2 recently described to modulate TRPV1 mediated sensitisation processes rendering the coding genes LTB4R and LTB4R2 important co-players in pharmacogenetic approaches involving TRPV1. The NGS workflow was based on a custom AmpliSeq™ panel and designed for sequencing of human genes on an Ion PGM™ Sequencer. A cohort of 80 healthy subjects of Western European descent was screened to evaluate and validate the detection of exomic sequences of the coding genes with 25 base pair exon padding.
Results: The amplicons covered approximately 97% of the target sequence. A median of 2.81 x 10 6 reads per run was obtained. This identified approximately 140 chromosome loci where nucleotides deviated from the reference sequence GRCh37 hg19 comprising the three genes TRPV1, LTB4R and LTB4R2. Correspondence between NGS and Sanger derived nucleotide sequences was 100%.
Conclusions: Results suggested that the NGS approach based on AmpliSeq™ libraries and Ion Personal Genome Machine (PGM) sequencing is a highly efficient mutation detection method. It is suitable for large-scale sequencing of TRPV1 and functionally related genes. The method adds a large amount of genetic information as a basis for complete analysis of TRPV1 ion channel genetics and its functional consequences.
Eine der wichtigen, gleichwohl bislang kaum untersuchten Traditionslinien der Begriffsgeschichtsschreibung führt in die Kulturphilosophie und -theorie des frühen 20. Jahrhunderts. Dieser Verbindung ist ein Schwerpunkt in der vorliegenden Ausgabe des 'Forum Interdisziplinäre Begriffsgeschichte' (FIB) gewidmet - am zugleich einschlägigen wie unerwarteten Beispiel Erich Rothackers. Bekanntlich stellte Rothacker nach 1933 sich und seine 'geistesgeschichtliche' Geschichtsphilosophie in den Dienst von Goebbels Propagandaministerium, bevor er nach 1945 die institutionellen Voraussetzungen für die philosophische Begriffsgeschichtsforschung in der Bundesrepublik legte. Weniger bekannt sind hingegen seine Verbindungen zur 'ersten Kulturwissenschaft'. Sie stehen im Zusammenhang mit seinem Konzept eines kulturphilosophischen Wörterbuchs aus den späten 1920er Jahren. Rothacker wollte darin, im heutigen Verständnis durchaus interdisziplinär, Grundbegriffe der Philosophie mit einzelwissenschaftlichen Begriffen der Soziologie, Psychologie, Kunstwissenschaft, Geschichtswissenschaft, Anthropologie sowie der Allgemeinkultur begriffshistorisch und systematisch in Verbindung bringen. Zur Realisierung des Wörterbuchs suchte er unter anderem die Zusammenarbeit mit der 'Kulturwissenschaftlichen Bibliothek' Aby Warburgs sowie mit Ernst Cassirer und dessen Schülern Joachim Ritter und Raymund Klibansky.
Als Unterzeichner der ‚Berlin Declaration on Open Access to Knowledge in the Sciences and Humanities‘ unterstützt das ZfL den freien Zugang zu öffentlich finanzierten Forschungsergebnissen im Internet mit Online-Formaten, die den Goldenen Weg des Open Access beschreiten, bei dem neue Erkenntnisse als erstes online publiziert werden. Das zweimal pro Jahr erscheinende E-Journal "Forum Interdisziplinäre Begriffsgeschichte (FIB)" versammelt in Themenausgaben aktuelle Forschungen zur Begriffsgeschichte.
Respiration is one of the key processes of energy transduction used by the cell. It consists of two components: electron transfer and ATP production. The electron transfer chain converts the energy released from several biochemical redox reactions into an electrochemical proton gradient across membranes. This stored energy is used as the driving force for the production of ATP by the ATP synthase. The mitochondrial electron transfer chain contains four major protein complexes called complexes I-IV, with counting starting at the lower side of the redox potentials. It has been discussed for a long time how these protein complexes are organized in the membranes. Do they diffuse freely in the membrane? Alternatively, do they form a supercomplex built up of several neighboring complexes? The evidence supporting the free diffusion mode is that both electron transfer intermediates (cytochrome c and quinone) behave as “pool”. However, respiratory supercomplexes have been detected in membranes from bacteria, fungi, yeast, plant and animal during the last decade, and sometimes the respiratory complexes are only stable inside a supercomplex. Therefore, the idea of supercomplex formation has become more popular. The argument that the supercomplex arises from solubilization and is a detergent artifact could be rejected because: 1) supercomplexes can be isolated from many organisms in an active form; 2) supercomplexes have been proven to stabilize the individual complexes in some cases; 3) supercomplexes can be very stable after chromatographic isolation in some cases....
Cyclic GMP-dependent protein kinase 1 (PKG1) mediates presynaptic nociceptive long-term potentiation (LTP) in the spinal cord and contributes to inflammatory pain in rodents but the present study revealed opposite effects in the context of neuropathic pain. We used a set of loss-of-function models for in vivo and in vitro studies to address this controversy: peripheral neuron specific deletion (SNS-PKG1-/-), inducible deletion in subsets of neurons (SLICK-PKG1-/-) and redox-dead PKG1 mutants. In contrast to inflammatory pain, SNS-PKG1-/- mice developed stronger neuropathic hyperalgesia associated with an impairment of nerve regeneration, suggesting specific repair functions of PKG1. Although PKG1 accumulated at the site of injury, its activity was lost in the proximal nerve due to a reduction of oxidation-dependent dimerization, which was a consequence of mitochondrial damage in injured axons. In vitro, PKG1 deficiency or its redox-insensitivity resulted in enhanced outgrowth and reduction of growth cone collapse in response to redox signals, which presented as oxidative hotspots in growing cones. At the molecular level, PKG1 deficiency caused a depletion of phosphorylated cofilin, which is essential for growth cone collapse and guidance. Hence, redox-mediated guidance required PKG1 and consequently, its deficiency in vivo resulted in defective repair and enhanced neuropathic pain after nerve injury. PKG1-dependent repair functions will outweigh its signaling functions in spinal nociceptive LTP, so that inhibition of PKG1 is no option for neuropathic pain.
Drug product performance testing is an important part of quality-by-design approaches, but this process often lacks the underlying mechanistic understanding of the complex interactions between the disintegration and dissolution processes involved. Whereas a recent draft guideline by the US Food and Drug Administration (FDA) has allowed the replacement of dissolution testing with disintegration testing, the mentioned criteria are not globally accepted. This study provides scientific justification for using disintegration testing rather than dissolution testing as a quality control method for certain immediate release (IR) formulations. A mechanistic approach, which is beyond the current FDA criteria, is presented. Dissolution testing via United States Pharmacopeial Convention Apparatus II at various paddle speeds was performed for immediate and extended release formulations of metronidazole. Dissolution profile fitting via DDSolver and dissolution profile predictions via DDDPlus™ were performed. The results showed that Fickian diffusion and drug particle properties (DPP) were responsible for the dissolution of the IR tablets, and that formulation factors (eg, coning) impacted dissolution only at lower rotation speeds. Dissolution was completely formulation controlled if extended release tablets were tested and DPP were not important. To demonstrate that disintegration is the most important dosage form attribute when dissolution is DPP controlled, disintegration, intrinsic dissolution and dissolution testing were performed in conventional and disintegration impacting media (DIM). Tablet disintegration was affected by DIM and model fitting to the Korsmeyer–Peppas equation showed a growing effect of the formulation in DIM. DDDPlus was able to predict tablet dissolution and the intrinsic dissolution profiles in conventional media and DIM. The study showed that disintegration has to occur before DPP-dependent dissolution can happen. The study suggests that disintegration can be used as performance test of rapidly disintegrating tablets beyond the FDA criteria. The scientific criteria and justification is that dissolution has to be DPP dependent, originated from active pharmaceutical ingredient characteristics and formulations factors have to be negligible.
Background: Archaeal membranes have phytanyl ether lipids instead of common fatty acid-glycerol esters in bacterial and eukaryotic cells. Sulfolobus and Thermoplasma species have unique membrane-spanning tetraether lipids (TEL), which form stable liposomes. Recently, we cultured Thermoplasma species from the Indonesian volcano Tangkuban Perahu and isolated TEL. The purpose of this in vitro study is to investigate the transfer of fluorescent dye from stable TEL liposomes to cultured colon carcinoma cells.
Methods: TEL was extracted from cultured cells with chloroform-methanol (1:1), then it was fractionated and purified via diethylaminoethyl-cellulose-acetate columns and activated charcoal for the formation of stable liposomes. For the fluorescence exchange assay, TEL liposomes were loaded with water-soluble carboxyfluorescein (CF). Staining experiments were conducted with various cell cultures, and T84 colon carcinoma cells were chosen for the main experiments. Liposome stability was tested by light scattering and electron microscopic size determinations as well as by unspecific CF release at low pH (6.0–7.4) and increased temperature (4–50°C/70°C).
Results: TEL liposomes exhibit high stability and extremely low proton permeability at low pH. CF staining of cultured T84 colon carcinoma cells appeares more intensive from TEL liposomes than from dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes.
Conclusion: The results of this in vitro study demonstrate CF staining of colon carcinoma cells and high stability of TEL liposomes at low pH, matching the condition in the gastro-intestinal (GI) route and in the urogentital (UG) tract. For this reason, in vivo studies on liposomal fluorescent photosensitizers for topical application of photodynamic cancer therapy in the GI and UG tracts should be carried out.
Biophysical studies of the translation-regulating add adenine riboswitch from Vibrio vulnificus
(2017)
Bacterial gene expression can be regulated at mRNA level by cis-acting mRNA elements termed riboswitches. Riboswitches operate by conformational switching between a ligand-free and a ligand-bound state with different structures that either activate or inhibit gene expression. This PhD thesis contributes to the molecular level understanding of full-length purine riboswitches. It presents biophysical investigations on the ligand-dependent folding of the full-length translation-regulating add adenine riboswitch from the gram-negative human pathogenic marine bacterium Vibrio vulnificus (Asw). Asw has the typical bipartite riboswitch architecture with a 5’ ligand-sensing aptamer domain and a 3’ regulatory domain termed expression platform. According to the working hypothesis, Asw employs a unique thermodynamically-controlled 3-state conformational switching mechanism between an apoB, an apoA and a holo conformation to regulate translation initiation in a temperature-compensated manner. The two apo conformations are the putative translation-OFF states and the holo conformation is the putative translation-ON state of Asw. In the main project of this PhD thesis, an integrated nuclear magnetic resonance (NMR) and smFRET spectroscopic study of the full-length 112-nucleotide Asw (112Asw) was performed. The adenine-dependent folding of 112Asw was monitored at the level of base pairing interactions by NMR of the RNA imino protons, and at the level of three long-range intramolecular distances by smFRET of immobilized molecules. The integrated NMR and smFRET spectroscopic study of 112Asw yielded two major findings. First, NMR and smFRET both revealed that adenine binding to 112Asw impedes apoB formation by stabilizing the apoA secondary structure in the holo conformation without modulating tertiary structural interactions between the two riboswitch domains. This highlights the central role of competitive P1 and P4 helix formation at the interface of the aptamer and the expression platform for switching the accessibility of the ribosome binding site of 112Asw. Moreover, it strongly corroborates the hypothesis that purine riboswitches in general operate according to the key principle of a spatially decoupled secondary structural allosteric switch that proceeds without ligand-induced tertiary structural interactions between the aptamer domain and the expression platform. Second, it was uncovered by smFRET that the apoA and the holo conformation of 112Asw do not adopt a single folding state at near-physiological Mg2+ concentration. Instead, apoA and holo exhibit a persistent dynamic equilibrium between substates with an undocked (U), a short-lived docked (D1; ~s) and a Mg2+-bound long-lived docked (D2; ~10 s) aptamer kissing loop motif. In the holo conformation, the fractional population of the long-lived docked substate is ~2-fold increased compared to the apoA conformation, but undocked and docked substates are still comparably stable. The here described multiple folding states of the apoA and the holo conformation might have regulatory properties that are in between the apoB translation-OFF state and the holo-D2 translation-ON state. Additonally, an integrated NMR and smFRET analysis of 127-nucleotide Asw (127Asw) is presented. Compared to 112Asw, 127Asw is 3’-elongated by 15 nucleotides of the adenosine deaminase encoding sequence of the add gene from Vibrio vulnificus. 127Asw was chosen as mRNA template for future investigations of the interaction between Asw and the 30S ribosomal subunit. The NMR spectra of 127Asw demonstrated that 127Asw has the same overall secondary structure as 112Asw. Like for 112Asw, the combined NMR and smFRET analysis of 127Asw showed that adenine binding impedes apoB formation and stabilizes a long-lived docked aptamer kissing loop fold. However, compared to 112Asw, 127Asw has a destabilized aptamer kissing loop motif and a stabilized P4 helix in the expression platform. Finally, ligand-observed studies of the transient encounter complex between Asw and the near-cognate ligand hypoxanthine are described. By competition binding WaterLOGSY NMR experiments with hypoxanthine and the adenine analogue 2,6-diaminopurine, it could be shown that hypoxanthine binds to the same binding site of 112Asw as the cognate ligand adenine. The hypoxanthine binding constant measured with the WaterLOGSY method is in the low mM range (1.8 mM) and substantially exceeds the physiological hypoxanthine concentration in E. coli (~0.3 mM), thus ruling out that hypoxanthine binding can significantly impact the translational regulation of Asw in vivo. Also, preliminary FTIR difference spectra of 13C,15N-labelled and unlabelled hypoxanthine in complex with the pbuE adenine riboswitch aptamer and the xpt guanine riboswitch aptamer are discussed. These spectra showed a pattern of multiple IR bands that appeared to be characteristic for the respective complex.
Wir erleben eine enorme Beschleunigung, besonders im Berufsleben. Unser Alltag ist überfrachtet von Dringlichem und Deadlines. Und dann mit über 60 folgt der Ausstieg aus dem ausgefüllten, für manche erfüllten Berufsleben: Welche Risiken birgt dieser Übergang? Dazu der Sozialpsychologe Prof. Rolf Haubl (65) im Gespräch mit Ulrike Jaspers (60).
Verschlafen? Ausgeschlafen!
(2017)
Robert Anton ist zuständig für die Pflege und Entwicklung der Außenanlagen aller Campi der Universität und Technischer Leiter des Wissenschaftsgartens am Riedberg. Mit seinem Team sorgt er nicht nur dafür, dass die Grünanlagen schön aussehen, sondern er stellt auch Pflanzen für Vorlesungen und Praktika bereit, unterstützt die Wissenschaftler bei Freilandversuchen und bildet Gärtner aus. Diese Aufgaben füllen seine Zeit aus. Sein oberster Taktgeber ist dabei der Rhythmus der Natur. An diesem Wintertag hat er deswegen auch Zeit, sich mit mir zu unterhalten. "Im Winter geht alles etwas geruhsamer. Da räumen wir auf, spülen Blumentöpfe und bereiten die Aussaat im Frühling vor." ...
Lässt sich eine dominierende Zeitvorstellung für unsere Epoche ausmachen? Ist die moderne Unruhe eine neue Unruhe? Solche Fragen gehören zu den zentralen Themen von Christoph Cornelißen, Professor für Neueste Geschichte an der Goethe-Universität, dessen Forschungsschwerpunkte Historiografie-Geschichte und die Geschichte der Erinnerungskulturen einschließen.
Kernarbeitszeit oder Überstunden – solche Begriffe tauchen heute in Arbeitsverträgen kaum noch auf. Ist ein Problem zu lösen, dann geschieht das eben auch nachts oder am Wochenende. 84 Prozent der Arbeitnehmer sind mit ihrem Smartphone auch außerhalb der Arbeitszeit im Standby-Modus. Flexible Arbeitszeiten und individualisierte Arbeitsmodelle bringen zwar dem Einzelnen mehr Freiheiten, um den Alltag seinen Lebensumständen anzupassen, führen aber auch zur Entgrenzung der Arbeit, nicht selten mit gravierenden sozialen und besonders gesundheitlichen Folgen.
Leuchtend Licht und liebliches Leben : über Zeit und Glück bei Walter Benjamin und Marcel Proust
(2017)
Wenn das menschliche Leben der Vergänglichkeit unterworfen ist, wie kann der Mensch dann Glück erfahren? Für Walter Benjamin offenbart sich Glück nur in kurzen Momenten als eine Erlösung von der linear fortschreitenden Zeit, und das geschieht in der Begegnung mit der Kunst. Marcel Proust sucht das Glück in der wiedergefundenen Zeit der Erinnerung – auch dies bleiben Erfahrungen des Augenblicks.
Die Blockchain hält nicht nur Banken, Börsen und ihre Aufseher in Atem. Auch Wissenschaftler der Goethe-Universität sind ganz vorne dabei, wenn es um diese neue Technologie und andere Varianten der Distributed-Ledger-Technologie geht. Zu deren vielfältigen Verheißungen zählt die Abwicklung von Geld- und Handelsgeschäften nahezu in Echtzeit.
Was Du heute kannst besorgen, das verschiebe nicht auf morgen: Dieser sprichwörtliche Rat kommt nicht von ungefähr. Viele von uns schieben oft wochenlang eine Aufgabe vor sich her – häufig mit schlechtem Gewissen. Doch woher kommt das ewige Aufschieben eigentlich? Wer ist davon betroffen? Und was kann man dagegen tun?
Dringlichkeiten geben häufig den Takt im Alltag vor. Denn Wettbewerbsdruck und damit verbundene Beschleunigung verändern nicht nur die Arbeitswelt, sondern auch den Familienalltag und die individuelle Lebensführung. Doch weshalb gewinnen im Umgang mit der Zeit Kriterien der Effizienz und "Rendite" so leicht an Bedeutung? Offenbar wird es keineswegs nur als leidvoll erlebt, sich daran anzupassen.
Also, ich bleibe gern an roten Fußgängerampeln stehen – auch wenn kein Auto kommt. Das kurze Innehalten tut mir gut. Seit ich meiner Tochter vor einiger Zeit aus meinem zerfledderten Momo-Band vorgelesen habe, muss ich dabei zuweilen an Momos Weg zu Meister Hora denken: Zusammen mit der Schildkröte Kassiopeia bringt sie sich langsam, Schritt für Schritt, in Sicherheit vor den "grauen Herren"...
Jede Zeitnische will ausgefüllt sein mit Chatten, Spielen oder E-Mails-Abrufen. Zeit, die für das Innehalten und Durchatmen fehlt. Bestimmen die digitalen Medien unser Leben, begeben wir uns wie Geiseln in ihre Abhängigkeit? Oder ist es umgekehrt: Können wir überhaupt erst mit ihrer Hilfe ein selbstbestimmteres Leben führen?
Sie rast, sie schleicht, sie fließt, sie tröpfelt: Obwohl der Tag immer 24 Stunden hat, nehmen wir die Zeit sehr unterschiedlich wahr. In der Kindheit tickt die innere Uhr anders als in der Rushhour des Lebens oder kurz vor dem Tod. Aber nicht nur das Alter spielt eine Rolle, sondern viele weitere Faktoren beeinflussen unser Zeitempfinden.
Ein Fahrradunfall mit einem komplizierten Knochenbruch katapultiert Autor Simon Garfield plötzlich aus der Zeit. Nachts um drei Uhr liegt er in einem abgedunkelten Krankenzimmer, bekleidet mit einem getüpfelten, hinten zugebundenen Nachthemd und fragt sich, wie lang er auf die Operation warten muss. "Ich lag wieder in einer Wiege, wo ich über die Zeit nicht mehr zu bestimmen hatte, und das brachte mich zu der Frage, inwieweit ich das überhaupt je getan hatte." ...
Laut jüdischem Kalender entstand die Welt vor genau 5778 Jahren, nach der Bibel vor 6021 Jahren. Doch als Forscher begannen, auf und in der Erde selbst nach Spuren ihres Alters zu suchen, mussten sie die Zahl immer weiter nach oben korrigieren. Nach heutigen Datierungsmethoden ist unser Planet zwischen 4,5 und 4,6 Milliarden Jahre alt.
Background: Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia and one of the major diseases of old age, causing the impairment of cognitive functions. This disease does not only confront society with financial issues, but also puts severe stress on individuals suffering from AD and their relatives alike. One of the possible symptoms, commonly described in AD, is the impairment of learning as well as the recognition of face-name associations. Beginning at age 60, the chance to develop AD grows exponentially with increasing age, making age a major risk factor. Additionally, the e4 allele of the apolipoprotein E (APOE) polymorphism has been associated with the risk of developing AD when compared to the more common e3 allele. While strong evidence shows a stronger decline in cognitive function with rising age for e4 carriers, some studies demonstrated better cognitive function in e4 carriers at a young age.
This led to the postulation of the hypothesis of antagonistic pleiotropy of the APOE gene, wherein the e4 allele may benefit cognitive function in young carriers, yet leads to a faster decline at a later point in life, encouraging the development of cognitive dysfunction such as AD. Several functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies, examining functional activation patterns, found APOE-related differences in key areas of episodic memory, such as the hippocampus, where e4 carriers show aberrant activation similar to AD patients. However, associative memory (encoding and retrieval of face name pairs) has not been well examined for APOE-related differences. Interaction effects of age and the APOE genotype, such as those postulated by the hypothesis of antagonistic pleiotropy, have not been addressed in face-name association tasks either.
Leading Question: Is it possible to detect interaction effects between age and APOE genotype on cognitive performance or neuronal activation patterns in healthy young and old participants during an fMRI face-name association task, supporting the hypothesis of antagonistic pleiotropy of the APOE genotype?
Methods: Participants were stratied by age, and APOE e4 carriers were randomly matched with homozygous e3 carriers. Neuropsychological examination (CVLT and CERAD) was administered. Participants underwent structural MRI analysis via voxelbased morphometry (VBM) as well as fMRI imaging during a face-name association task.
Results: Apart from strong age-related effects in cognitive function detected during neuropsychological testing, the behavioral data from the face-name association task as well as the structural MRI analysis did not show an association with the APOE genotype. Nevertheless, analysis of functional MRI data showed age- as well as APOE-dependent effects on activation patterns for the encoding and retrieval of face-name pairs, in absence of differences in cognitive performance. Further analysis showed eight clusters of significant age X APOE genotype interactions in areas previously associated with working and visual associative memory, including the fusiform gyri bilaterally. These interactions show different patterns, whereas a relative hypoactivation of young e4 carriers together with a hyperactivation of old e4 carriers is the most prominent.
Conclusions: With regard to the leading question, this study successfully found age X APOE interactions in a face-name pair retrieval task, although no interaction effects were present in the encoding task, structural analysis, or cognitive performance. The agemediated effect of the APOE e4 allele on functional activation patterns may be explained by the compensatory hypothesis, describing a relative hyperactivation of old e4 carriers as compensatory, and interpreting a relative hypoactivation of younger e4 participants as reduced effort to achieve the same cognitive performance as non carriers.
These findings present further evidence of an antagonistic pleiotropy of the APOE genotype, showing age-dependent effects of the e4 allele even in healthy carriers. Nevertheless, previously described differences in cognitive performance and brain structure, even in young participants, were not found. On the contrary, functional MRI analysis showed APOE-related differences in young and old participants, suggesting that this modality may be more sensitive in detecting APOE-mediated changes. Among the clusters, demonstrating an interaction effect, the fusiform gyri were most prominent, which might be due to its important role in visual associative memory. As previous studies indicate an early and strong involvement of this area due to AD pathology, this interaction effect of age and APOE genotype in healthy participants underlines the importance of this region in the development of AD, and should be the focus of further research. However, this research is also required to determine, how exactly the APOE genotype influences brain function in healthy humans, and to clarify its relationship to pathological processes facilitating the development of AD.
The Earth’s surface condition we find today is a result of long exposure to metabolism of life forms. Particularly, molecular oxygen in the atmosphere is a feature which developed over time. The first substantial and lasting rise of atmospheric oxygen level happened ≈ 2.5 Ga ago, but localities are reported where transiently elevated oxygen levels appeared before this time-point. To trace the timing and circumstances of the earliest availability of free oxygen in the atmosphere is important to understand the habitats of early microbial life forms on Earth.
This thesis focuses to obtain information of oxygen levels and the related atmospheric cycling of metals in sediments of the 3.5 to 3.2 Ga Barberton Greenstone Belt. First, as iron was a ubiquitous constituent of Archean seawater, I investigated its isotopic composition in minerals of chemical sediments. Hereby, I tried to resolve the changes within the water basin on small scale sedimentary sequence cycles. Second, I focused on the minor constituents of Archean seawater. The Re-Os geochronologic system and the abundance patterns of the platinum-group elements were chosen to integrate information of oxygen promoted weathering of a large source area. To integrate information of a large time interval, the isotopes of uranium were investigated over a large stratigraphic section.
The two key findings of this thesis are:
• Quantitative oxidation of ferrous iron in surface layers of Paleoarchean seawater occurred during the onset and termination of hydrothermal FeIIaq delivery into shallow waters.
• Paleoarchean sedimentary successions of the Barberton Greenstone Belt lack any evidence of transient basin-scale oxygenation.
The Manzimnyama Iron Formation (IF, Fig Tree Group, Barberton Greenstone Belt, South Africa) has been deciphered to exist of cyclic stacks of lithostratigraphic units with varying amounts of iron oxide and carbonate minerals. In-situ femtosecond-Laser-Ablation ICP-MS iron isotope measurements showed that the majority of siderite (γ56Fe ≈ −0.5 ‰) precipitated directly from seawater of γ56Fe ≈ 0 ‰. Ferric iron from the surface layers is preserved in ≤ 1μ m hematite and in magnetite that has been grown within the consolidated sediment. During FeIIaq events, fine-grained hematite (γ56Fe ≈ 2.2 ‰) and magnetite (γ56Fe 0.5 to 0.8 ‰) indicate oxygen levels in surface waters of lower than 0.0002 μM. Upon onset and termination of iron oxide abundance, magnetite with γ56Fe ≈ 0 ‰ indicates that low concentrations of FeIIaq in surface waters were oxidized quantitatively. These observations demonstrate the existence of iron oxidation in Paleoarchean surface waters independent of FeIIaq concentration. This is the first investigation of Paleoarchean IF showing that lithostratigraphic cyclicity can be traced in iron isotopic composition of oxide minerals.
ID-ICP-MS measurement of Re, Ir, Ru, Pt and Pd, trace element (SF-ICP-MS) and ID-MCICP- MS uranium isotope determination have been applied to carbonaceous shale of the Mapepe Fm. (Fig Tree Group) after inverse Aqua Regia leaching and bulk digestion. The sediments reveal a silicified fraction which exhibits a seawater REE signature and a mixture of detrital and meteoritic PGE. Neither enrichment of the redox-sensitive elements Re or Mo nor fractionated uranium isotopes have been found on a stratigraphic interval of several hundred meters. The non-silica fraction shows no depletion of Re which indicates that the detrital material had no contact to oxidizing fluids. ID-TIMS measurements of Re and Os after the CrO3-SO4 Carius Tube method of two sample intervals showed that the Re-Os isotopic systems of the non-silica fractions are identical to two komatiite occurrences. Weltevreden Fm. and Komati Fm. rocks were uplifted, eroded and transported to the deep part of the sedimentary basin without any change to the Re-Os system. Negative fractionated uranium isotopes (γ238U = −0.41 ± 0.01 ‰) associated with detrital Ba-Cr-U occurrences suggest the existence of distal redox-processes that involve uranium species. This study demonstrates that over the time of exposure and deposition of the Mapepe Fm. sedimentation, free oxygen was not available for weathering in the catchment area.
Human MSCs are currently deployed in a wide range of clinical applications and disease models, because of their regenerative and immune modulatory potential. Unfortunately, the fate of MSCs after systemic administration and the related interactions within the blood circulation are still not fully understood. The majority of i.v. or i.a administered MSCs accumulate in the lungs and loose traceability after 3-4 days in vivo144. Since engraftment rate and long term persistence of injected MSCs seems rather low, we tried to improve in vivo kinetics by using hyperosmolaric injection media (HyperHAES) in order to describe the impact on biodistribution, cell morphology and survival rate. In vitro culture related changes in morphology and surface expression patterns were analysed using flow cytometry and brightfield morphology scan in correlation with calibrated microbeads. In vivo tracking of male PKH67 labeled human MSCs in an immunecompetent mouse model were achieved using SRY-gene qRT-PCR analysis and flow cytometry/fluorescence microscopy at different time points. Kinetics, viability and cell-cell interaction of HyperHAES coinjected MSCs in comparison to NaCl 0.9% injection media were assessed with a combination of altering mitochondrial membrane potential (MMP), caspase 3/7-activity, additional survival and surface markers. Incubation of human MSCs in hyperosmolaric injection media (HyperHAES) shortly before i.v. injection decreased average diameter of culture expanded MSCs about 30% (from 48.7±2.29μm to 34.6±2.04μm) and improved viability and retrieval rate of injected MSCs within 24h. HyperHAES decreased significantly the loss of MMP and the signal intensity of the dead cell marker PI in comparison to isotonic control. HyperHAES treated MSCs are detected at higher frequencies in most murine tissues but didn`t result in alterations of interaction with the host immune system or caspase activation. Additionally, HyperHAES seemed to enable MSCs to reach organs with smaller microcirculation like the spleen. Functional impairment of MSC in HyperHAES was analysed with Phalloidin A staining for cytoskeletal activation and showed no signs of disturbed actin polymerization, whereas nuisance of migration and immunemodulatory characteristics were not addressed. PKH67 labeled MSCs decrease in size after i.v. injection in mice, acquire apoptotic and phagocytic cell markers, and accumulate in lungs and liver. This process could be delayed but not reverted by preincubation of MSCs in HyperHAES. Our findings help to explain the rapid loss of traceable MSCs after systemic delivery.
RNA modifications are widespread in the RNA world. Nevertheless, their functions remain enigmatic. Recent analysis in tRNAs, mRNAs and rRNAs have revealed that apart from enriching their topological potential, these chemical modifications provide an added significant regulatory level to gene expression...
Parmi les écrits de Stéphane Mosès qui m’ont éclairée sur le continent biblique et son impact dans la littérature européenne, et qui m’ont tout appris de Rosenzweig, Benjamin ou Scholem, je retiendrais aujourd’hui trois thèmes qui, pour paraître secondaires, comparés à ses préoccupations centrales que le judaïsme et son renouveau spirituel au XXe siècle, n’en sont pas moins des sillons sensibles traversant l’oeuvre entière de notre ami:
– L’exil
– Le langage
– Le fil coupé de la tradition ou sa refondation.
A growing number of defense-industrial 3D printing fairs, print-a-thons and the amount of defense dollars, particularly in the US, going into the technology of 3D printing speak to the fact that the defense industry and some countries’ armed forces recognize the great potential of the technology. 3D printing indeed allows the quicker, cheaper, and easier development of weapons, and even entirely new weapon designs. This applies to the full range of weapons categories: Small arms and light weapons (e.g. guns, guns, guns and grenade launchers), conventional weapon systems (drones, tanks, missiles, hypersonic scramjets) – and possibly even weapons of mass destruction.
PRIF Blog ist online: Unter blog.prif.org veröffentlichen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Peace Research Institute Frankfurt (PRIF) / Leibniz-Instituts Hessische Stiftung Friedens- und Konfliktforschung (HSFK) Texte zu aktuellen Fragen und Debatten, die für die Friedens- und Konfliktforschung relevant sind.
Die Entstehung von Leukämien steht meist im Zusammenhang mit chromosomalen Translokationsereignissen, bei denen vor allem das MLL (Mixed Lineage Leukemia)-Gen auf Chromosom 11q23 involviert ist. Die häufigste Translokation, die eine Akute Lymphatische Leukämie (ALL) bei Kleinkindern auslöst, stellt die t(4;11)-Translokation dar. Die Rekombination der Chromosomen 11 und 4 führt hierbei zur Entstehung der beiden Fusionsproteine MLL-AF4 und AF4-MLL. Bisherige Studien, die den Krankheitsmechanismus hinter dieser ALL-Form untersuchten, identifizierten eine charakteristische Überexpression der HOXA-Gene als einen besonderen Treiber dieser Krankheitsentstehung. Durch die Deregulierung des HOX-Clusters durch das chimäre MLL-AF4-Protein wird ein Differenzierungs- und Apoptoseblock induziert und eine stetige Proliferation der Zellen gefördert. Arbeiten von Trentin et al. (2009) klassifizierten eine Subgruppe von t(4;11)-Patienten, die, im Gegensatz zu den bisher charakterisierten ALL-Leukämien, eine Reprimierung ihrer HOXA-Cluster aufwiesen und mit einer schlechteren Prognose assoziiert waren. Das Genexpressionsprofil dieser HOXAlow-Patienten sprach für einen neuen Krankheitsmechanismus. Allen HOXAlow-Patienten war zudem gemein, dass sie eine Überexpression des Transkriptionsfaktors IRX1 aufwiesen. Die Relevanz dieses Transkriptionsfaktors im Kontext einer t(4;11)-Leukämie wurde durch diese Doktorarbeit genauer untersucht. Durch Vorarbeiten mit transient exprimiertem IRX1 in HEK293T-Zellen wurde eine DNA-Microarray-Analyse durchgeführt, durch die ein Genexpressionsprofil (GEP) dieser Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen (mit dem Leervektor transfiziert) erstellt wurde. Dies schuf die Grundlage für die Durchführung weiterer Experimente, die mit Hilfe von RT-PCR-, Chromatin-Immunpräzipitations-, Co-Immunpräzipitations- und Western Blot-Versuchen den Effekt und das Verhalten des IRX1-Proteins im Zusammenhang mit MLL-AF4, bzw. die Funktion von IRX1 alleine, charakterisieren sollten. Es zeigte sich, dass IRX1 eine Reprimierung der HOXA-Gene induziert und dieser Effekt über den aktivierenden Effekt des chimären MLL-AF4-Proteins dominiert. Dies geschah jedoch auf zwei unterschiedliche Wege, da zum einen das IRX1 in der Abwesenheit von MLL-AF4 nicht direkt an die HOXA-Gene binden kann und zum anderen durch MLL-AF4 eine Inkorporation des IRX1 in den Multiproteinkomplex des chimären Onkoproteins stattfindet und IRX1 dadurch direkt an die HOXA-Promotoren gelangt. Zudem wurden weitere direkte und indirekte Zielgene des IRX1 identifiziert. Zu ihnen zählen MEIS1, HOXB4 und EGR1-3. Durch die Erweiterung der Versuche durch Behandlungen mit dem pan-HDAC-Inhibitor Trichostatin A konnte belegt werden, dass MLL-AF4 vom Promotor seiner Zielgene dissoziiert und durch das endogene wt-MLL ersetzt werden kann. Trotz der inhibitorischen Wirkung des IRX1 auf das MLL-AF4 verursacht es eine Stabilisierung des MLL-AF4 an den Promotoren seiner Zielgene, was eine Dissoziation des Komplexes durch TSA verhindert. Die Applikation von TSA führt unabhängig von der vorherigen Konstitution (±IRX1) aber auch zu einer Normalisierung der HOXA-Expression. Die vorgelegten Daten verdeutlichen, dass IRX1 kausal für das GEP der HOXAlow-Patienten verantwortlich ist und durch seine Anwesenheit wichtige Regulatoren der Differenzierung und der Zellzyklusregulierung gestört werden. Zudem wurde der Benefit einer Histondeacetylaseinhibitor (HDACi)-Behandlung bei dieser Patientenkohorte hervorgehoben, da der inhibierende Effekt des IRX1 auf die HOXA-Gene aufgehoben und das wt-MLL in seiner Funktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt wurde. Die Relevanz des IRX1 im Kontext einer t(4;11)-Leukämie wurde somit aufgeklärt und ein neuer Krankheits-mechanismus der HOXAlow-Patientenkohorte definiert. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit war die Etablierung eines Transfektionsprotokolls, um eine stabile Integrationen der Sleeping Beauty-Konstrukte in t(4;11)-Suspensionszellen zu ermöglichen. Bisher war es nur über lentivirale Methoden möglich, diese Zellen genetisch zu manipulieren. Durch die hier vorgestellte Methode können nun SEM-Zellen (B-Zell-Vorläuferzellen einer ALL mit t(4;11)) über Elektroporation stabil transfiziert und anschließend über Selektion zu einer homogenen Zellpopulation positiv transfizierter Zellen herangezogen werden. Hierdurch wird eine Übertragung bisheriger Methoden in ein leukämisches Zellsystem möglich, wodurch genetische Manipulationen in einer physiologischen Umgebung getestet werden können, ohne in S2-Laboratorien arbeiten zu müssen.
Von vielen Überlebenden, die über das Erlittene geschrieben haben, ist bekannt, dass auch sie Schuld empfanden - viele von ihnen konnten "nicht mehr heimisch werden in der Welt", die "Schmach der Vernichtung" nicht mehr austilgen. Nicht selten endete ihr Überleben im Freitod, wie bei Jean Améry, Paul Celan und Primo Levi.
Wenn es in Franz Kafkas Erzählung 'Eine kaiserliche Botschaft' (1919) gegen Ende heißt: "Niemand dringt hier durch und gar mit der Botschaft eines Toten", so ließe sich dies als das Scheitern eines erwünschten Nachlebens verstehen, erwünscht in Form einer nach dem eigenen Tod bei jemandem ankommenden Botschaft; als das Scheitern einer erwünschten Souveränität, die einen Toten, und sei er auch Kaiser gewesen, offenbar nicht länger auszeichnet. Am Ende der folgenden Überlegungen aber wird eine andere Lektüre stehen: Sie resultiert aus der Frage nach den Bedingungen, Praktiken und Effekten eines Schreibens, das die Idee der Souveränität in bestimmter Weise verfolgt, nämlich hinsichtlich der Organisation des Nachlebens, des Sich-Heranschreibens an die Grenze des Todes, des Sich-selbst-Überlebens - ein testamentarisches Schreiben also. Damit ist zunächst eine juristisch relevante Form bezeichnet: das Testament, das heißt eine konkrete Praxis der Adressierung an die Nachwelt. Diese Praxis ist sowohl institutionalisiert als auch individualisiert, und ihr eignet eine grundlegende Literarizität, nicht nur in formalästhetischer Hinsicht, sondern auch bezogen auf ihren Imaginations- und Fiktionalitätsstatus, der aus der Schreibhaltung des "ich bin tot" herrührt. Dies sei im Folgenden anhand eines etwas grob verfahrenden Cursus entwickelt, dessen erster Teil zum "Testament als Medium der Souveränität" zunächst im antiken römischen Recht einsetzt und dann zu Jean Paul springt; dessen zweiter Teil sich "das testierende Ich" vornimmt; und dessen dritter Teil sich den theoretischen und literarischen 'double binds' eines Testaments und eines "desire to speak with the dead" widmet.
In cancer medicine, particularly in drug research and development, structural changes in professionalism can be observed as examples. This field is characterized by a strong tension between social expectations concerning the control of existential risks to health, on the one hand, and strong commercial interests of a shareholder value-driven industry, on the other hand. Based on a qualitative empirical analysis, two subfields within the field of cancer medicine are reconstructed. One of these subfields—colon cancer therapy—could be interpreted as representing a renewal of the knowledge-power nexus. The pattern of the other subfield—brain tumour research—refers to a much more vulnerable professionalism. Both fields are characterized by development in professional work, which could be described with the hybridization concept. Therefore, the contrast between the two empirical examples presented still challenges the theoretical interpretation of contemporary professionalism.
The free radical theory of aging suggests reactive oxygen species as a main reason for accumulation of damage events eventually leading to aging. Nox4, a member of the family of NADPH oxidases constitutively produces ROS and therefore has the potential to be a main driver of aging. Herein we analyzed the life span of Nox4 deficient mice and found no difference when compared to their wildtype littermates. Accordingly neither Tert expression nor telomere length was different in cells isolated from those animals. In fact, Nox4 mRNA expression in lungs of wildtype mice dropped with age. We conclude that Nox4 has no influence on lifespan of healthy mice.
Die Wahl des US Präsidenten Donald Trump im November 2016 brachte der Welt politische sowie wirtschaftliche Unsicherheiten. Diese wurden durch seine Ankündigung verstärkt, eine Regierung mit der Zielsetzung "America First" zu formen und radikale Veränderungen in der US Innen- und Außenpolitik durchzusetzen.
Der populistische und isolationistische Ansatz des US Präsidenten Trump (speziell während seines Wahlkampfs) führte auf beiden Seiten des Atlantiks zu politischen Schlussfolgerungen und Kommentaren von Experten, dass die Vereinigten Staaten von Amerika ihre Position an der Spitze der globalen Politik aufgeben würden. Dieselben Experten fanden in Deutschland das Land, welches nach Ihrer Meinung, die Voraussetzung mit sich bringt und, nicht minder wichtig, sich auch dazu bereit erklärt, die industrielle und liberaldemokratische Welt in das 21. Jahrhundert zu führen.
Deutschland und seine Kanzlerin Merkel stellen sich dieser neuen Rolle enthusiastisch gegenüber. Auf einer Wahlveranstaltung in München am 28. Mai diesen Jahres erklärte Merkel: "Die Zeiten, in denen wir uns auf andere völlig verlassen konnten, die sind ein Stück vorbei." Zu Zeiten des Brexits und der Wahl Trumps zum US Präsidenten sagt sie: "Wir Europäer müssen unser Schicksal wirklich in unsere eigene Hand nehmen." Aus ihrer Sicht können Europa und der Rest der Welt nicht mehr auf die USA oder Großbritannien zählen wie sie es vor der Trump- und Brexit-Ära taten. Die transatlantischen Bündnisse, um gemeinsamen Wohlstand und Sicherheit zu gewährleisten, sieht Merkel nicht mehr als zuverlässig an...
Multimorbilidad en medicina de familia y los principios Ariadne : un enfoque centrado en la persona
(2017)
La multimorbilidad, definida como la presencia de dos o más enfermedades crónicas en un mismo individuo, conlleva consecuencias negativas para la persona e importantes retos para los sistemas sanitarios. En atención primaria, donde recae esencialmente la atención de este grupo de pacientes, la consulta es más compleja que la de un paciente con una única enfermedad debido, entre otros, al hecho de tener que manejar mayor cantidad de información clínica, disponer de poca evidencia científica para abordar la multimorbilidad, y tener que coordinar la labor de múltiples profesionales para garantizar la continuidad asistencial. Además, para poder implementar correctamente los planes de tratamiento en estos pacientes es necesario un proceso de toma de decisiones compartida médico-paciente. Entre las distintas herramientas disponibles para apoyar dicho proceso, recientemente se ha desarrollado una dirigida específicamente a pacientes con multimorbilidad en atención primaria y que se describe en el presente artículo: los principios Ariadne.
Longitudinal changes of cortical microstructure in Parkinson's disease assessed with T1 relaxometry
(2016)
Background: Histological evidence suggests that pathology in Parkinson's disease (PD) goes beyond nigrostriatal degeneration and also affects the cerebral cortex. Quantitative MRI (qMRI) techniques allow the assessment of changes in brain tissue composition. However, the development and pattern of disease-related cortical changes have not yet been demonstrated in PD with qMRI methods. The aim of this study was to investigate longitudinal cortical microstructural changes in PD with quantitative T1 relaxometry.
Methods: 13 patients with mild to moderate PD and 20 matched healthy subjects underwent high resolution T1 mapping at two time points with an interval of 6.4 years (healthy subjects: 6.5 years). Data from two healthy subjects had to be excluded due to MRI artifacts. Surface-based analysis of cortical T1 values was performed with the FreeSurfer toolbox.
Results: In PD patients, a widespread decrease of cortical T1 was detected during follow-up which affected large parts of the temporo-parietal and occipital cortices and also frontal areas. In contrast, age-related T1 decrease in the healthy control group was much less pronounced and only found in lateral frontal, parietal and temporal areas. Average cortical T1 values did not differ between the groups at baseline (p = 0.17), but were reduced in patients at follow-up (p = 0.0004). Annualized relative changes of cortical T1 were higher in patients vs. healthy subjects (patients: − 0.72 ± 0.64%/year; healthy subjects: − 0.17 ± 0.41%/year, p = 0.007).
Conclusions: In patients with PD, the development of widespread changes in cortical microstructure was observed as reflected by a reduction of cortical T1. The pattern of T1 decrease in PD patients exceeded the normal T1 decrease as found in physiological aging and showed considerable overlap with the pattern of cortical thinning demonstrated in previous PD studies. Therefore, cortical T1 might be a promising additional imaging marker for future longitudinal PD studies. The biological mechanisms underlying cortical T1 reductions remain to be further elucidated.
The paper lists 337 species from Magurski National Park (MNP): 314 lichens, 18 lichenicolous fungi, four saprotrophic fungi and one lichenicolous myxomycete; 112 of them are new for MNP, 75 are reported for the first time for the Beskid Niski Mts, and two are new for Poland. Selected species are accompanied by taxonomic notes and remarks on their distribution in Poland and other Carpathian ranges. First records of Intralichen lichenicola, Burgoa angulosa and Verrucaria policensis and a second record of Epigloea urosperma are given for the whole Carpathian range, and Fuscidea arboricola was recorded for the first time in the Western Carpathians. Halecania viridescens and Mycomicrothelia confusa are new for the Polish Carpathians. The records of Absconditella pauxilla, Collema crispum, Licea parasitica and Rinodina griseosoralifera in MNP are their second known localities for the range. 93 species, mainly rare or threatened in Poland, were reported from MNP in the 20th century but were not refound.
This paper examines the relationship between oil movements and systemic risk of financial institution in major petroleum-based economies. We estimate ΔCoVaR for those institutions and observe the presence of elevated increases in its levels corresponding to the subprime and global financial crises. The results provide evidence in favor of risk measurement improvements by accounting for oil returns in the risk functions. The spread between the standard CoVaR and the CoVaR that includes oil absorbs in a time range longer than the duration of the oil shock. This indicates that the drop in the oil price has a longer effect on risk and requires more time to be discounted by the financial institutions. To support the analysis, we consider also the other major market-based systemic risk measures.
Janthinobacterium and Duganella are well-known for their antifungal effects. Surprisingly, almost nothing is known on molecular aspects involved in the close bacterium-fungus interaction. To better understand this interaction, we established the genomes of 11 Janthinobacterium and Duganella isolates in combination with phylogenetic and functional analyses of all publicly available genomes. Thereby, we identified a core and pan genome of 1058 and 23,628 genes. All strains encoded secondary metabolite gene clusters and chitinases, both possibly involved in fungal growth suppression. All but one strain carried a single gene cluster involved in the biosynthesis of alpha-hydroxyketone-like autoinducer molecules, designated JAI-1. Genome-wide RNA-seq studies employing the background of two isolates and the corresponding JAI-1 deficient strains identified a set of 45 QS-regulated genes in both isolates. Most regulated genes are characterized by a conserved sequence motif within the promoter region. Among the most strongly regulated genes were secondary metabolite and type VI secretion system gene clusters. Most intriguing, co-incubation studies of J. sp. HH102 or its corresponding JAI-1 synthase deletion mutant with the plant pathogen Fusarium graminearum provided first evidence of a QS-dependent interaction with this pathogen.
Heterogeneous regulation of bacterial natural product biosynthesis via a novel transcription factor
(2016)
Biological diversity arises among genetically equal subpopulations in the same environment, a phenomenon called phenotypic heterogeneity. The life cycle of the enteric bacterium Photorhabdus luminescens involves a symbiotic interaction with nematodes as well as a pathogenic association with insect larvae. P. luminescens exists in two distinct phenotypic forms designated as primary (1°) and secondary (2°). In contrast to 1° cells, 2° cells are non-pigmented due to the absence of natural compounds, especially anthraquinones (AQs). We identified a novel type of transcriptional regulator, AntJ, which activates expression of the antA-I operon responsible for AQ production. AntJ heterogeneously activates the AQ production in single P. luminescens 1° cells, and blocks AQ production in 2° cells. AntJ contains a proposed ligand-binding WYL-domain, which is widespread among bacteria. AntJ is one of the rare examples of regulators that mediate heterogeneous gene expression by altering activity rather than copy number in single cells.
Amseln, Krähen, Zinnvögel, Eulen, Schwalben, Tauben, Raben, Hühner, Nachtigallen, Pfauen, Käuzchen, Albatrosse, Enten, Geier, Schneehühner, Kraniche, Möwen - all diese Vögel durchflattern und durchfliegen Ingeborg Bachmanns Lyrik. Ihre Schönheit, Fremdheit und vielfältige Symbolik, ihr Flug, ihr Gesang und ihr luftiges Element erzeugen in den Gedichten eine poetische Fülle, die auf die Möglichkeit eines 'Anderen' verweist. Die Vögel in Bachmanns Gedichten sind Objekte: Objekte von Begehren, Liebe und Angst. Sie mögen auch Chiffren, Metaphern, Symptome darstellen, doch als Objekte gewinnen sie eine spezifische Souveränität. Denn sie fungieren keineswegs nur als literarische Gegenstände; vielmehr treten sie als eigenwillige Gegenspieler, als mächtige Fetische oder sich entziehende Wesen auf. Der Blick und die Sprache, deren Objekte die Vögel in den Gedichten sind, zeigen sich fasziniert vom Nicht-Menschlichen und von jener Souveränität. Daraus erwachsen nicht nur die Konflikte, die die lyrischen Begegnungen zwischen Vögeln und Menschen prägen, sondern auch eine leidenschaftliche Sehnsucht, von der die Gedichte sprechen: die Sehnsucht nach einem 'Jenseits' der gängigen Sprech- und Lebensweisen - und damit nicht zuletzt die Sehnsucht nach der Möglichkeit einer Sprache der Liebe, die das geliebte Gegenüber zu adressieren und zu treffen vermag.
Epilepsy is a complex neurological disorder which can severely affect neuronal function. Some patients may experience status epilepticus, a life-threatening state of ongoing seizure activity associated with postictal cognitive dysfunction. However, the molecular mechanisms by which status epilepticus influences brain function beyond seizure activity remain not well understood. Here, we addressed the question of whether pilocarpine-induced status epilepticus affects synaptopodin (SP), an actin-binding protein, which regulates the ability of neurons to express synaptic plasticity. This makes SP an interesting marker for epilepsy-associated alterations in synaptic function. Indeed, single dose intraperitoneal pilocarpine injection (250 mg/kg) in three-month-old male C57BL/6J mice leads to a rapid reduction in hippocampal SP-cluster sizes and numbers (in CA1 stratum radiatum of the dorsal hippocampus; 90 min after injection). In line with this observation (and previous work using SP-deficient mice), a defect in the ability to induce long-term potentiation (LTP) of Schaffer collateral-CA1 synapses is observed. Based on these findings we propose that status epilepticus could exert its aftereffects on cognition at least in part by perturbing SP-dependent mechanisms of synaptic plasticity.
Gegenüber der Repräsentation von Passionen, deren Beherrschung im Körperbild, insbesondere der Physiognomie, ebenso suggeriert wie trainiert wurde, lassen sich Darstellungen zerschlagener Glasscheiben als Kristallisationen vergangener Passionen verstehen. Zerstörte Scheiben schützender Vitrinen und gerahmter Bilder konnten ein Kunstwerk kommentieren und so die offensichtlich leidenschaftliche Auseinandersetzung des Betrachters mit dem Werk vermitteln.
The ubiquitin-binding zinc finger (UBZ) is a type of zinc-coordinating β-β-α fold domain found mainly in proteins involved in DNA repair and transcriptional regulation. Here, we report the crystal structure of the UBZ domain of Y-family DNA polymerase (pol) η and the crystal structure of the complex between the UBZ domain of Werner helicase-interacting protein 1 (WRNIP1) and ubiquitin, crystallized using the GFP fusion technique. In contrast to the pol η UBZ, which has been proposed to bind ubiquitin via its C-terminal α-helix, ubiquitin binds to a novel surface of WRNIP1 UBZ composed of the first β-strand and the C-terminal α-helix. In addition, we report the structure of the tandem UBZ domains of Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1) and show that the second UBZ of TAX1BP1 binds ubiquitin, presumably in a manner similar to that of WRNIP1 UBZ. We propose that UBZ domains can be divided into at least two different types in terms of the ubiquitin-binding surfaces: the pol η type and the WRNIP1 type.
Motivated by tools for automaed deduction on functional programming languages and programs, we propose a formalism to symbolically represent $\alpha$-renamings for meta-expressions. The formalism is an extension of usual higher-order meta-syntax which allows to $\alpha$-rename all valid ground instances of a meta-expression to fulfill the distinct variable convention. The renaming mechanism may be helpful for several reasoning tasks in deduction systems. We present our approach for a meta-language which uses higher-order abstract syntax and a meta-notation for recursive let-bindings, contexts, and environments. It is used in the LRSX Tool -- a tool to reason on the correctness of program transformations in higher-order program calculi with respect to their operational semantics. Besides introducing a formalism to represent symbolic $\alpha$-renamings, we present and analyze algorithms for simplification of $\alpha$-renamings, matching, rewriting, and checking $\alpha$-equivalence of symbolically $\alpha$-renamed meta-expressions.
Alterations in dendritic spine numbers are linked to deficits in learning and memory. While we previously revealed that postsynaptic plasticity-related gene 1 (PRG-1) controls lysophosphatidic acid (LPA) signaling at glutamatergic synapses via presynaptic LPA receptors, we now show that PRG-1 also affects spine density and synaptic plasticity in a cell-autonomous fashion via protein phosphatase 2A (PP2A)/β1-integrin activation. PRG-1 deficiency reduces spine numbers and β1-integrin activation, alters long-term potentiation (LTP), and impairs spatial memory. The intracellular PRG-1 C terminus interacts in an LPA-dependent fashion with PP2A, thus modulating its phosphatase activity at the postsynaptic density. This results in recruitment of adhesome components src, paxillin, and talin to lipid rafts and ultimately in activation of β1-integrins. Consistent with these findings, activation of PP2A with FTY720 rescues defects in spine density and LTP of PRG-1-deficient animals. These results disclose a mechanism by which bioactive lipid signaling via PRG-1 could affect synaptic plasticity and memory formation.
We introduce rewriting of meta-expressions which stem from a meta-language that uses higher-order abstract syntax augmented by meta-notation for recursive let, contexts, sets of bindings, and chain variables. Additionally, three kinds of constraints can be added to meta-expressions to express usual constraints on evaluation rules and program transformations. Rewriting of meta-expressions is required for automated reasoning on programs and their properties. A concrete application is a procedure to automatically prove correctness of program transformations in higher-order program calculi which may permit recursive let-bindings as they occur in functional programming languages. Rewriting on meta-expressions can be performed by solving the so-called letrec matching problem which we introduce. We provide a matching algorithm to solve it. We show that the letrec matching problem is NP-complete, that our matching algorithm is sound and complete, and that it runs in non-deterministic polynomial time.
he autonomous transposable element LINE-1 is a highly abundant element that makes up between 15% and 20% of therian mammal genomes. Since their origin before the divergence of marsupials and placental mammals, LINE-1 elements have contributed actively to the genome landscape. A previous in silico screen of the Tasmanian devil genome revealed a lack of functional coding LINE-1 sequences. In this study we present the results of an in vitro analysis from a partial LINE-1 reverse transcriptase coding sequence in five marsupial species. Our experimental screen supports the in silico findings of the genome-wide degradation of LINE-1 sequences in the Tasmanian devil, and identifies a high frequency of degraded LINE-1 sequences in other Australian marsupials. The comparison between the experimentally obtained LINE-1 sequences and reference genome assemblies suggests that conclusions from in silico analyses of retrotransposition activity can be influenced by incomplete genome assemblies from short reads.
IFN-lambda (IFNλ) is a member of the type III IFN family and is reported to possess anti-pathogen, anti-cancer, and immunomodulatory properties; however, there are limited data regarding its impact on host immune responses in vivo. We performed longitudinal and comprehensive immunosurveillance to assess the ability of pegylated (peg)-IFNλ to augment antiviral host immunity as part of a clinical trial assessing the efficacy of peg-IFNλ in chronic hepatitis B (CHB) patients. These patients were pretreated with directly acting antiviral therapy (entecavir) for 12 weeks with subsequent addition of peg-IFNλ for up to 32 weeks. In a subgroup of patients, the addition of peg-IFNλ provoked high serum levels of antiviral cytokine IL-18. We also observed the enhancement of natural killer cell polyfunctionality and the recovery of a pan-genotypic HBV-specific CD4+ T cells producing IFN-γ with maintenance of HBV-specific CD8+ T cell antiviral and cytotoxic activities. It was only in these patients that we observed strong virological control with reductions in both viral replication and HBV antigen levels. Here, we show for the first time that in vivo peg-IFNλ displays significant immunostimulatory properties with improvements in the main effectors mediating anti-HBV immunity. Interestingly, the maintenance in HBV-specific CD8+ T cells in the presence of peg-IFNλ is in contrast to previous studies showing that peg-IFNα treatment for CHB results in a detrimental effect on the functionality of this important antiviral T cell compartment.
Young children are at greatest risk of exposure to lead and its effects. Although lead is one of the most widely used elements with known health hazard, there is little data on the blood lead level (BLL) of children in the Kathmandu Valley. Thus, this study aimed to assess factors associated with high BLL in children who were 6–36 months of age and resided in the Kathmandu Valley. In this hospital-based cross-sectional study 6–36 month-old children visiting the Paediatrics Outpatient Department of Tribhuvan University Teaching Hospital, Patan Hospital, and Siddhi Memorial Hospital were enrolled. All three hospitals are located in different areas inside the Kathmandu Valley. Written informed consent was obtained from the parents, and exposure data were collected using a structured questionnaire. Portable Anodic Stripping Voltammetry (ASV) was used to determine BLLs in children. Data were analyzed using SPSS version 16. Of 312 children enrolled in the study, 64.4% had BLLs ≥5μg/dl. A significant association was found between BLL and exposure to enamel paints in the household in the form of painting materials used in different parts of the house like walls, windows and doors (p = 0.001). Furthermore, multivariate analyses showed that BLLs were 4.5 times higher in children playing with dirt and dust (p = 0.006) and that children belonging to the community of lower caste/ethnicity groups had significantly higher BLLs compared to those from the upper caste groups (p = 0.02). Our study demonstrated that children living in households that have used enamel paints, children belonging to lower caste/ethnic groups, and children frequently playing with dirt and dust had significantly higher BLLs. The results of this study highlight the importance of policy decisions to limit environmental lead contamination, and to roll out awareness building measures designed to limit lead exposure and break the poverty cycle associated with chronic lead poisoning.
Plant-released flavonoids induce the transcription of symbiotic genes in rhizobia and one of the first bacterial responses is the synthesis of so called Nod factors. They are responsible for the initial root hair curling during onset of root nodule development. This signal exchange is believed to be essential for initiating the plant symbiosis with rhizobia affiliated with the Alphaproteobacteria. Here, we provide evidence that in the broad host range strain Sinorhizobium fredii NGR234 the complete lack of quorum sensing molecules results in an elevated copy number of its symbiotic plasmid (pNGR234a). This in turn triggers the expression of symbiotic genes and the production of Nod factors in the absence of plant signals. Therefore, increasing the copy number of specific plasmids could be a widespread mechanism of specialized bacterial populations to bridge gaps in signaling cascades.
Positive selection on panpulmonate mitogenomes provide new clues on adaptations to terrestrial life
(2016)
Background: Transitions from marine to intertidal and terrestrial habitats resulted in a significant adaptive radiation within the Panpulmonata (Gastropoda: Heterobranchia). This clade comprises several groups that invaded the land realm independently and in different time periods, e.g., Ellobioidea, Systellomatophora, and Stylommatophora. Thus, mitochondrial genomes of panpulmonate gastropods are promising to screen for adaptive molecular signatures related to land invasions.
Results: We obtained three complete mitochondrial genomes of terrestrial panpulmonates, i.e., the ellobiid Carychium tridentatum, and the stylommatophorans Arion rufus and Helicella itala. Our dataset consisted of 50 mitogenomes comprising almost all major panpulmonate lineages. The phylogenetic tree based on mitochondrial genes supports the monophyly of the clade Panpulmonata. Terrestrial lineages were sampled from Ellobioidea (1 sp.) and Stylommatophora (9 spp.). The branch-site test of positive selection detected significant non-synonymous changes in the terrestrial branches leading to Carychium (Ellobiodea) and Stylommatophora. These convergent changes occurred in the cob and nad5 genes (OXPHOS complex III and I, respectively).
Conclusions: The convergence of the non-synonymous changes in cob and nad5 suggest possible ancient episodes of positive selection related to adaptations to non-marine habitats. The positively selected sites in our data are in agreement with previous results in vertebrates suggesting a general pattern of adaptation to the new metabolic requirements. The demand for energy due to the colonization of land (for example, to move and sustain the body mass in the new habitat) and the necessity to tolerate new conditions of abiotic stress may have changed the physiological constraints in the early terrestrial panpulmonates and triggered adaptations at the mitochondrial level.
This is a short summary of a recent survey [FR03] focusing on the observed evidence, that Internet connectivity is positively correlated with spread of democracy at high levels of significance. The results of multivariate correlation analysis and probabilities regression estimate models are based on the combined analysis of mid - 1991’s, to 2001 data series of the Eurostat’s and US Census Bureau, the World Bank, and OECD’s statistical data service which track the growth of information technology and rating of freedom and democracy worldwide.
The bond of shame
(2010)
A long time ago I suddenly realized that the country one belongs to is not, as the usual rhetoric goes, the one you love but the one you are ashamed of. Shame can be a stronger bond than love. I repeatedly tested my discovery with friends from different countries: they all reacted the same way - with surprise immediately followed by full agreement, as if my suggestion was a self-evident truth. I am not claiming that the burden of shame is always the same; in fact, it varies immensely among countries. But the bond of shame - shame as a bond - invariably works, for a larger or smaller number of individuals. Aristotle listed "shame" ('aidos') among the passions, pointing out that "it is not a virtue" ('Nicomachaean Ethics' 1108 a 30-31). This definition still makes sense. Shame is definitely not a matter of choice: it falls upon us, invading us - our bodies, our feelings, our thoughts - as a sudden illness. It is a passion placed at the intersection between biology and history: the domain which Sigrid Weigel made so distinctively her own.
Benjamin's early reception in the United States can be broken into eight phases: 1) a few notices of his work in the 1930s; 2) the appearance of two major works, without translation, in the 'Zeitschrift für Sozialforschung', when it was published in New York and mimeographed in Los Angeles; 3) several reports of his suicide along with the death of other Jewish and left-wing writers who fell victim to Nazi terror; 4) scattered use of his work in the late 1940s and 1950s; 5) a growing realization in the early 1960s that American literary and cultural criticism was missing something of significance by neglecting Benjamin's work; 6) the appearance in the 1960s of competing portraits of Benjamin by four of his surviving friends, including Hannah Arendt, who edited and introduced the first collection of his writings in English; 7) an uncanny repetition of the earlier neglect, as a significant number of Benjamin's texts are published in Great Britain during the 1970s and early 1980s but remain unavailable in the States; 8) the beginning of a sustained critical engagement with Benjamin in the late 1970s.
At the forefront of those who tenaciously pondered this issue are, I would claim, Walter Benjamin and Ludwig Wittgenstein. Benjamin and Wittgenstein both are philosophers of language who tried to establish in unique ways the doctrine of resemblance respectively: "Lehre vom Ähnlichen" and "[Lehre der] Familienähnlichkeit." What they see and find in language are not communication and mutual understanding but instead one of the weirdest phenomena in/of the world, viz., resemblance (likeness) in/of language. This phenomenon, I would insist, indicates the correlation of appearing and disappearing, of differentiating and integrating, and of dividing and imparting of language as such. For Benjamin and Wittgenstein, to sum up, language is a paradigmatic paradoxical site of (dis)appearance, differentiating integrity, and divisive imparting. For this reason, it is worthwhile to pin down where their thoughts on language converge and where they diverge.
"Eine gewichtige Pranke" : Walter Benjamin und Giorgio Agamben zu Erzählung und Gesetz bei Kafka
(2014)
In seinem Brief an Gershom Scholem vom 11. August 1934 nennt Walter Benjamin das Gesetz den "toten Punkt" in Kafkas Werk. In seinen Notizen zu diesem Brief spricht Benjamin abfällig von Kafkas "stete[m] Drängen auf das Gesetz" und bezeichnet es als "Schublade des Geheimniskrämers" und als "Begriff, mit dem [er sich] nicht einlassen möchte" (BK, 154). Aus den darauf folgenden Sätzen wird allerdings deutlich, dass Benjamin die Auseinandersetzung mit dem Gesetz bei Kafka nur insofern scheut, als dieses auf den 'Begriff' gebracht werden soll, denn, so Benjamin weiter, "sollte er in Kafkas Werk dennoch eine Funktion haben [...] so wird auch eine Interpretation die von Bildern ausgeht - wie die meinige - auf sie führen" (ebd.). Die Unterscheidung zwischen begrifflicher Festlegung, die Benjamin ablehnt, und bildlicher, also im weiteren Sinne metaphorischer Darstellung, die er einigermaßen billigt und praktiziert, weist auf die auffallende, wenn auch schwer deutbare Bildsprache hin, mit der Benjamin sich der Bedeutung des Gesetzes bei Kafka annähert. Tatsächlich befasst Benjamin sich, im Widerspruch zu seiner angekündigten Weigerung, ebenso in seinem großen Essay "Franz Kafka. Zum zehnten Jahrestag seines Todes" (BK, 9-38) wie in seinem Briefwechsel mit Scholem ausführlich mit Fragen des Gesetzes im Werk des Prager Autors. Diese Ausführungen gilt es im Folgenden mit den zahlreichen Betrachtungen zu diesem Thema in den Schriften Giorgio Agambens, der sich gerade in Bezug auf Kafka häufig explizit auf Benjamin als Vorlage beruft, zu vergleichen. Dabei sollen ebenso die Gemeinsamkeiten wie die Unterschiede der beiden Denker und deren ideeller Horizont herausgestrichen werden, um Einsicht in die Ausrichtung des 'Nachlebens' von Benjamins Gedankengut bei einem seiner bedeutendsten heutigen Erben zu gewinnen.
Die folgenden Überlegungen behandeln Phänomene der Temporalität und Zeitchoreographie in Walter Benjamins Prosamix 'Berliner Kindheit um neunzehnhundert'. Es gilt darüber nachzudenken, inwieweit es sich hierbei um ein ästhetisch induziertes Zeitarrangement handelt, von dem sich sagen ließe, dass in Augenblicken dieser faszinierenden Erinnerungsbilder die Zeit poetologisch konzeptionell geordnet, doch nicht instrumentell hierarchisiert wird. Sollen also Zeitphänomene im ästhetischen Modus betrachtet werden, so wird es unverzichtbar sein, sich der ästhetisch realisierten Zeitvarianten so zu versichern, dass eine minimale Zeitphilosophie formulierbar ist, die mehr besagt als eine rein systematisierende Zeitkasuistik. Von einer mikrologischen Zeitrettung könnte dann gesprochen werden, wenn unter dem Modus der Erinnerung dieser autobiographischen Sequenzen nicht allein Aspekte der Verräumlichung und Topographie verstanden werden, sondern stattdessen auch jene Zeitreserven in den Blick genommen werden, die besonders im Modus der Selbstwahrnehmung beim Erinnern hervorgebracht werden. Ich möchte die These vertreten, dass Benjamin als Zeitsammler, Zeitbewahrer und als uchronischer Zeitphysiognomiker auf der Grundlage einer tendenziellen Stillstellung von Zeit in diesen prosaischen Bildsequenzen gegenläufig geradezu multiple und dynamisierte Zeitphänomene und Zeiterfahrungen hervorbringt. Da diese an einen bestimmten rekursiven Wahrnehmungsmodus gebunden sind, werden zunächst Phänomene dieses Modus behandelt, um anschließend damit einhergehende Typen ästhetischer Eigenzeiten zu benennen und diese im Zusammenhang mit einer strukturierenden Logik der uchronischen Zeitlichkeit in der 'Berliner Kindheit' zu denken.
Während der Arbeit an den 'Thesen über den Begriff der Geschichte' hat Walter Benjamin den in der Geschichtsschreibung gebräuchlichen Begriff der "Quelle" einer radikalen Kritik unterworfen, die die Formen der Überlieferung überhaupt infrage stellt. Statt sich an das Schauspiel eines Stroms der Überlieferung zu verlieren, zu dem sich die Quellen vereinigt haben, frage der historische Materialist danach, wessen Mühlen der Strom treibe, wer sein Gefälle verwerte, wer ihn eindämmte, und indem er die Kräfte beim Namen nenne, "die in ihr am Werke gewesen sind", verändere er "das Bild der Landschaft" (GS I, 1160 f.). Diese Kritik sieht die "Quellen" in einen selber von Interessen und Macht bestimmten, weitgehend 'verderbten' Prozess der Überlieferung eingebunden. In der echten Geschichtsschreibung, heißt es in einem Entwurf der 'Thesen', erwachse daraus, und eben so stark wie ihr destruktiver Impuls, "der Impuls der Rettung", nicht nur vor "dem Verruf und der Mißachtung", in die Gewesenes geraten ist, sondern eben "vor einer bestimmten Art seiner Überlieferung" (WuN XIX, 128) selber. Der Begriff der "Quelle" gehört für Benjamin einer positivistisch verstandenen 'reinen' Wissenschaft der Geschichte an; der "wissenschaftliche" Charakter der Geschichte aber wird "erkauft mit der gänzlichen Ausmerzung alles dessen, was an ihre ursprüngliche Bestimmung als Eingedenken erinnert. Die falsche Lebendigkeit der Vergegenwärtigung, die Beseitigung jedes Nachhalls der 'Klage' aus der Geschichte bezeichnet ihre endgültige Unterwerfung unter den modernen Begriff der Wissenschaft." (GS I, 1231) Die 'Thesen' legen theoretisch-methodisch den Grund dafür, dass Referenztexte ganz anders aufgefasst werden als "Quellen" in einer begriffs- oder ideengeschichtlichen Darstellung. Wie aber dann, zumal in den 'Thesen' selber? Die Frage nach der Funktion der Referenzen in den 'Thesen' ist anders zu stellen als die nach einer Verwendung von Quellen, nämlich als die Frage danach, in welcher Weise Benjamin 'in' ihnen, 'mit' ihnen und 'gegen' sie denkt. So kommen auch die unterschiedlichen Formen der nicht explizit gemachten, verborgenen Referenzen ins Spiel.
To explicate what distinguishes pain, Benjamin elaborates: "Of all corporeal feelings, pain alone is like a navigable river which never dries up and which leads man down to the sea. [...] Pain [...] is a link between worlds. This is why organic pleasure is intermittent, whereas pain can be permanent. This comparison of pleasure and pain explains why the cause of pain is irrelevant for the understanding of man's nature, whereas the source of his greatest pleasure is extremely important. For every pain, even the most trivial one, can lead upward to the highest religious suffering, whereas pleasure is not capable of any enhancement, and owes any nobility it possesses to the grace of its birth - that is to say, its source. (SW I, 397)" In these important lines, pain's unique strength is linked not to its origin (this is reserved for pleasure), but rather to the way that its strenuous flow throughout the suffering body has the power to lead it to infinite heights. In contrast to pleasure, which is forever seeking out its sources, pain manifests itself most consummately when it is intensified; it fulfills itself most deeply by gradually reenforcing its own fortitude. To make sense of pain, therefore, we must understand the nature of its 'movement': and in Benjamin's metaphor of the "navigable river" - its flow. In what follows, I develop Benjamin's idea of the nature of pain as manifested in the internal law of its ,ow in two other of Benjamin's texts: 'Berlin Childhood Around 1900' (1934) and 'Thought Figures' (1933).
One of the cruxes of Walter Benjamin’s work is the tension between an indebting and an expiating "memoria", i. e. the afflicting and the salvific insistence of history within the present moment. On the one hand, memory inscribes itself onto spaces and bodies in the violent and painful fashion of Kafka's "Penal Colony" apparatus. On the other hand, it can, in the form of rememoration ('Eingedenken'), sublate these very inscriptions. This sublation usually involves some form of redemptive, timely (re-)verbalization, but Benjamin’s conception of it varies. To gain a better insight into this inherent, varying tension, the article will take a closer look at the connection between pain, memory and law-positing violence in some Benjaminian texts, occasionally relating them to the historical background of his discussion.
Walter Benjamin had a revealing fascination with the legend of a Chinese artist who entered his painting and disappeared in it. In his writings this character becomes an emblematic figure that enables the philosopher to discuss the nature of representation in its various infections (in games and in painting, in theater and in cinema); to explore the status of the image and of the threshold that simultaneously separates and connects image and reality; to analyse the different bodily (i. e. "aesthetic") attitudes of the beholder in his/her close or distant relationship to the image; to investigate the manifold implications of empathy ('Einfühlung ') toward the figurative world; and finally, to approach a peculiar kind of dialectics, namely the "Chinese". My paper aims at considering such varied aspects in Benjamin's interpretation of the Chinese painter, understanding it as a true "dialectical image" that in its 'non-coincidentia oppositorum' provokes not only significant hermeneutic oscillations, but even a radical inversion of its fundamental meaning.