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RNA-binding proteins (RBPs) control every RNA metabolic process by multiple protein-RNA and protein-protein interactions. Their roles have largely been analyzed by crude mutations, which abrogate multiple functions at once and likely impact the structural integrity of the large ribonucleoprotein particles (RNPs) these proteins function in. Using UV-induced RNA-protein crosslinking of entire cells, protein complex purification and mass spectrometric analysis, we identified >100 in vivo RNA crosslinks in 16 nuclear mRNP components in Saccharomyces cerevisiae. For functional analysis, we chose Npl3, which displayed crosslinks in its two RNA recognition motifs (RRMs) and in the connecting flexible linker region. Both RRM domains and the linker uniquely contribute to RNA recognition as revealed by NMR and structural analyses. Interestingly, mutations in these regions cause different phenotypes, indicating distinct functions of the different RNA-binding domains. Notably, an npl3-Linker mutation strongly impairs recruitment of several mRNP components to chromatin and incorporation of other mRNP components into nuclear mRNPs, establishing a so far unknown function of Npl3 in nuclear mRNP assembly. Taken together, our integrative analysis uncovers a specific function of the RNA-binding activity of the nuclear mRNP component Npl3. This approach can be readily applied to RBPs in any RNA metabolic process.
Im Rahmen stadtfloristischer Untersuchungen des Ruhrgebietes wurden in Brunnen- und Kellerlichtschächten Vorkommen von Pteris cretica var. albolineata (Pteridaceae) und Adiantum raddianum (Adiantaceae) nachgewiesen, beide taxonomisch im weiteren Sinne zu verstehen. Die Wuchsorte, Populationsgrößen und Begleitvegetation werden beschrieben, Status und Ausbreitungstendenzen der Taxa diskutiert.
Asplenium adiantum-nigrum (Aspleniaceae, Pteridophyta) breitet sich seit ca. 20 Jahren von seinem Arealrand im Rheinisch-Westfälischen Mittelgebirge ins Tiefland hinein aus. Die bislang in Nordrhein-Westfalen collin-montan verbreitete Farnart besaß dort bis zum Ende der 1980er Jahre eine stabile Verbreitungsgrenze mit Vorkommen an Felsstandorten des Ruhrtals (südliches Ruhrgebiet). Ausbreitungsgeschichte, Populationsentwicklung, Gesellschaftsanschluss sowie die neuen Wuchsorte werden dargestellt. Insgesamt konnten seit 1990 25 Neufunde, 16 davon im planaren Raum des Niederrheinischen Tieflandes und der Westfälischen Bucht, mit einer Gesamtpopulation von über 580 Individuen verzeichnet werden. Die Ursachen der Arealerweiterung werden anhand von vier Hypothesen und unter Berücksichtigung von Untersuchungsergebnissen aus West- und Nordwesteuropa diskutiert. Eine derzeit häufig diskutierte mögliche Ursache der Arealerweiterung ist die seit Jahren erkennbare Klimaerwärmung, bei der insbesondere die milderen Winter und wärmeren Sommer u.a. zu einer Veränderung der Luftfeuchtigkeit führen. Diese scheidet jedoch im Falle von Asplenium adiatum-nigrum zumindest als monokausale Erklärung aus. Die veränderten klimatischen Faktoren überlagern sich zeitgleich mit einer einhergehenden Luftverbesserung (insbesondere Verringerung der SO2-Immissionen) und höheren Stickstoffimmissionen, welche letztlich die Wuchsbedingungen des Farntaxons insgesamt positiv beeinflussen können. Ein belegbarer Zusammenhang zwischen Ausbreitung des Taxons und den veränderten Klima- sowie Umweltbedingungen ist derzeit allerdings nicht gegeben.
The article presents two surgical texts written in Strasbourg around 1500. The author of the first text is Hieronymus Brunschwig, and the second is by Hans Gersdorff. Although Gersdorff's book is more like a teaching text, a set of normative instructions in the manner of (legally binding) municipal records, it was published under the name 'Feldbuch'. The publisher may have chosen this designation under the influence of texts named Feldbücher, originating in the Moravian-Silesian region, which were originally intended as manuals for barber surgeons working on battlefields
Auch wenn in der Nachfolge der Aufklärung sowie mit dem Siegeszug der modernen Naturwissenschaften eine Verlustgeschichte des Transzendenzwunders geschrieben wurde und Max Weber in seinem vielzitierten Diktum von 1917 die moderne Welt als 'entzaubert' deklarierte, entpuppte sich das vermeintlich vormoderne Phänomen des Wunders in der literarischen Moderne als Reflexionsgegenstand verschiedener Fachdisziplinen. Gleichzeitig erlebte das Wunder im Drama und Theater der Moderne eine Renaissance: Jener "clamor for miracles", so George Bernard Shaw in seinem Vorwort zu 'Androcles and the Lion', wird im zweiten Jahrzehnt des 20. Jahrhunderts in England nicht nur diskursiv verhandelt, sondern für das Publikum durchaus bühnenwirksam eingesetzt, wie ich im Folgenden erläutern möchte.
Multilevel-Untersuchung des nitrinergen Systems bei affektiven Störungen und schizophrenen Psychosen
(2023)
Das nitrinerge System und damit auch NOx als Neurotransmitter werden mit der Entstehung verschiedener psychischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die genaue Rolle des Botenstoffs ist jedoch nicht ausreichend geklärt und auch die Frage, ob dieser als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker nützlich sein könnte, ist unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurde folglich untersucht, ob es Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen MDD, BIP, SCZ und der Kontrollgruppe bezüglich peripherer NOx- Konzentrationen gibt. Darüber hinaus wurden Unterschiede innerhalb der Diagnosegruppen im Krankheitsverlauf im Sinne von Phasenunterschieden mittels zweier Messzeitpunkte untersucht und analysiert, ob es Korrelationen mit genetischen Variationen in NOS-Genabschnitten gibt. Insgesamt wurden 185 Probanden in die Studie mitaufgenommen: 52 gesunde CTRL, 43 Patienten mit MDD, 41 Patienten mit BIP und 49 Patienten mit SCZ. Biochemische, genetische und klinische Daten wurden bei Aufnahme und Entlassung in der psychiatrischen Abteilung des Universitätsklinikums Frankfurt erhoben. Klinische Daten, die den Symptomverlauf 90 und die Erkrankungsschwere beurteilten, nutzten dazu standardisierte teilstrukturierte klinische Interviews. Biochemische Daten wurden mittels im Serum gemessener NOx- Spiegel quantifiziert. Bezüglich der Untersuchung der Risikogenvarianten wurden Probanden anhand des NOS1 ex1f-VNTR-Polymorphismus sowie SNPs in den Genen NOS1, NOS3 und NOS1AP genotypisiert. Bei Aufnahme wiesen SCZ-Patienten im Vergleich zu CTRL-, MDD- und BIP-Gruppen signifikant höhere NOx- Konzentrationen auf. Während NOx- Spiegel im Behandlungsverlauf bei MDD- und BIP-Patienten signifikant zunahmen, konnte dies bei SCZ-Patienten nicht beobachtet werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten, deren depressive Beschwerden nicht relevant zurückgingen, bei Entlassung signifikant höhere NOx- Konzentrationen aufwiesen, was durch die Beobachtung einer signifikant positiven Korrelation zwischen NOx- Serumspiegeln und depressiven Symptomen bei Entlassung unterstützt wurde. Bei der genetischen Untersuchung der Daten fiel auf, dass homozygote Träger des kurzen VNTR-Allels signifikant erhöhte NOx- Konzentrationen besaßen. Diese Ergebnisse blieben bei jenen Trägern auch nach Entlassung signifikant. Insgesamt gibt es Hinweise darauf, dass erhöhte periphere NOx- Metabolitkonzentrationen mit einer Zunahme der Psychopathologie bzw. der Erkrankungsschwere einhergehen könnten, was möglicherweise auf den NOS1 ex1f-VNRT-Polymorphismus zurückzuführen ist. Außerdem zeigten zwei SNPs, welche beide im NOS1AP-Gen lokalisiert sind, bei BIP Patienten signifikant gesteigerte NOx- Werte. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NO-Signalübertragung und NOS-Genotypen in der Pathogenese psychischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnten. Ob diese Veränderungen allerdings kausal mit Krankheitsprozessen zu tun haben oder ob es eher Epiphänomene der Erkrankungen sind, kann mit dieser Studie nicht geklärt werden. Die Genvarianten könnten wiederum bei der Regulierung von peripheren NOx- Konzentrationen von Bedeutung sein. Die Arbeit liefert zudem Hinweise, die Verwendung von NOx als möglichen peripheren Biomarker weiter zu verfeinern und zu untersuchen. Zukünftige Studien, die die Wirksamkeit von NOx- modulierenden Pharmaka untersuchen, könnten davon profitieren, Diagnosegruppen nach Subgruppen einzuteilen, die sowohl NOS Risikogenvarianten als auch periphere NOx- Spiegel im Sinne eines Biomarker beachten.
Investigating the inhibition of anti-apoptotic BCL-2 family proteins in pediatric cancer cells
(2020)
Cancer is amongst the leading causes of death in childhood. Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most frequently occurring soft tissue sarcoma in children and adolescents. It presumably arises from mesenchymal progenitors of skeletal muscle cells and presents with different subtypes that differ both histologically and genetically. Osteosarcoma (OS) and Ewing sarcoma (ES) are the most frequently diagnosed pediatric bone tumors. Even though the prognosis of these cancer entities improved significantly during recent decades, the survival rates are currently stagnating. Especially, dismal prognosis of relapsed and metastasizing cases of these malignancies urgently call for novel treatment options. BCL-2 proteins are vital guardians that control intrinsic apoptosis. Furthermore, it was shown that BCL-2 proteins critically regulate apoptosis in pediatric solid tumors. BH3 mimetics are small molecules that bind and inhibit anti-apoptotic BCL-2 proteins. They have already been investigated as cancer therapeutics for several years and show first encouraging clinical results. Therefore, we hypothesized that targeting BCL-2, MCL-1 and BCL-XL might be a promising approach to treat RMS, OS and ES.
In this study, we aimed to comprehensively evaluate the potential of anti-apoptotic BCL-2 family proteins as therapeutic targets for pediatric solid tumors such as RMS, OS and ES.
Notably, RMS, OS and ES cells largely expressed the most relevant BCL-2 family protein members. However, cells were widely insensitive to single pharmacological inhibition of either BCL-XL, BCL-2 or MCL-1 by A-1331852, ABT-199 and S63845, respectively. This finding was independent of their BCL-2 family protein expression levels. Significantly, co-administration of A-1331852 and S63845 induced cell death in RMS, OS and ES cell lines in a highly synergistic manner. Transient silencing of MCL-1 and/or BCL-XL verified the co-dependency of RMS cells on these proteins for survival. Importantly, A-1331852/S63845 co-treatment was more efficient in causing cell death in RMS, OS and ES cells than either inhibitor combined with ABT-199. Efficacy of A-1331852/S63845 co-treatment could be additionally demonstrated in a primary sample of pediatric malignant epithelioid mesothelioma.
Mechanistically, concomitant A-1331852/S63845 treatment mediated rapid intrinsic apoptosis involving swift loss of the mitochondrial outer membrane potential as well as activation of caspases-3, -8 and -9. An observed caspase dependent loss of MCL-1 might further amplify the A-1331852/S63845 triggered pro-death signaling. Furthermore, we identified BAX and BAK as key mediators of apoptosis caused by dual inhibition of MCL-1 and BCL-XL. A-1331852/S63845 induced cell death was relying on BAX and/or BAK in a cell line dependent manner. Interestingly, treatment with A-1331852 and S63845 liberated BAK from its interaction with MCL-1 and BCL-XL. Moreover, BAX and BAK were activated and interacted with each other to form a pore in the outer mitochondrial membrane. Further, in RD cells BIM and NOXA partially contributed to A-1331852/S63845 mediated cell death. Consistently, in this cell line BIM and NOXA were disrupted from their binding to BCL-XL and MCL-1 by A-1331852 and S63845, respectively. However, BH3 only proteins were not involved in A-1331852/S63845 induced cell death in Kym-1 cells. Therefore, we concluded that BH3 only proteins played only a marginal and cell line dependent role in mediating cell death caused by MCL-1 and BCL-XL co-repression.
Notably, A-1331852/S63845 co-treatment spared non-malignant fibroblasts, myoblasts and peripheral blood mononuclear cells, which suggests a therapeutic window for its application in vivo. Besides, we could demonstrate that sequential BH3 mimetic treatment still significantly induced cell death, albeit to minor extents compared to its dual administration. Importantly, we successfully evaluated concomitant treatment with A-1331852 and S63845 in multicellular RMS spheroids and in an in vivo embryonic chicken model of RMS. These findings stress the high transcriptional relevance of A-1331852/S63845 as an emerging novel cancer regimen.
Collectively, the thesis at hand explored the great potential of co-treatment with A-1331852 and S63845 in pediatric solid tumors and unveiled the underlying molecular mechanisms of cell death in RMS. Together, the current investigations support further preclinical and clinical studies to evaluate the effect of dual MCL-1 and BCL-XL targeting in pediatric solid tumors.
This paper provides a detailed empirical analysis of the call auction procedure on the German stock exchanges. The auction is conducted by the Makler whose position resembles that of a NYSE specialist. We use a dataset which contains information about all individual orders for a sample of stocks traded on the Frankfurt Stock Exchange (FSE). This sample allows us to calculate the cost of transacting in a call market and compare them to the costs of transacting in a continuous market. We find that transaction costs for small transactions in the call market are lower than the quoted spread in the order book of the continuous market whereas transaction costs for large transactions are higher than the spread in the continuous market.
We further address the question whether active participation of the Makler is advantageous. On the one hand he may accomodate order imbalances, increase the liquidity of the market and stabilize prices. On the other hand, the discretion in price setting gives him an incentive to manipulate prices. This may increase return volatility. Our dataset identifies the trades the Maklers make for their own accounts. We eliminate these trades and determine the price that would have obtained without their participation. Comparing this hypothetical price series to the actual transaction prices, we find that Makler participation tends to reduce return volatility. A further analysis shows that the actual prices are much closer to the surrounding prices of the continuous trading session than the hypothetical prices that would have obtained without Makler participation. These results indicate that the Maklers provide a valuable service to the market. We further calculate the profits associated with the positions taken by the Maklers and find that, on average, they do not earn profits on the positions they take. Their compensation is thus restricted to the commissions they receive.
Weiden (Salix spp., Salicaceae) gehören zu den typischen Gehölzarten der Flussauen in Mitteleuropa. Viele Arten dieser Gattung haben ähnliche Eigenschaften (life history traits) und Strategien bei der Besiedelung frisch entstandener Rohböden. In Auenhabitaten kommen deshalb häufig mehrere Weidenarten gemeinsam vor und treten deshalb miteinander in Konkurrenz. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob interspezifische phänologische Unterschiede in der Zeit der Samenausbreitung in Verbindung mit wechselnden Pegelständen des Flusses dazu führen, dass sich koexistierende Weidenarten räumlich differenziert ansiedeln und so die interspezifische Konkurrenz zwischen den Weiden reduziert wird. Auf frisch sedimentierten Auenböden an der Rodach und am Oberlauf des Mains (Oberfranken, Nordostbayern) wurde der Einfluss der Zeit des Samenfluges und der Schwankung der Pegelstände auf die räumliche Verteilung der Keimlinge von Salix fragilis s.l., S. purpurea, S. triandra und S. viminalis auf zwei Aufnahmeflächen untersucht. Ergänzt wurden diese Freilandstudien durch Untersuchungen zur Keimfähigkeit von Samen dieser Arten unter verschiedenen Bedingungen im Labor. Die Keimfähigkeit der Samen betrug unmittelbar nach ihrer Reife mindestens 80-100%. Bei trockener Lagerung (20 °C) erlosch die Keimfähigkeit von S. fragilis und S. triandra nach 4 Wochen, bei S. purpurea und S. viminalis nach spätestens 6 Wochen. Die Samen aller Arten können auch im Wasser keimen.
Anhand des Zeitraumes der Samenausbreitung lassen sich die im Freiland untersuchten Weiden in eine früh (S. purpurea und S. viminalis) und in eine spät fruktifizierende Gruppe (S. fragilis s.l. und S. triandra) unterscheiden. Die Keimlinge aller Arten traten jeweils nur in einem schmalen Saum entlang des Ufers auf. Die Pegel von Main und Rodach an den Untersuchungsflächen waren während des Samenfluges der früh fruktifizierenden Gruppe höher als während des Samenfluges der spät fruktifizierenden Gruppe. Keimlinge beider Gruppen etablierten sich deshalb in unterschiedlichen Reliefbereichen und in unterschiedlicher Entfernung zum Ufer: bezogen auf einen sommerlichen Tiefstand des Wassers waren die Keimlinge der früh fruktifizierenden Arten (S. purpurea und S. viminalis) höher auf der Kiesbank und weiter vom Ufer entfernt als die der spät fruktifizierenden Arten (S. fragilis s.l. und S. triandra). Phänologische Unterschiede ermöglichen somit in Kombination mit sinkenden Wasserständen eine räumlich differenzierte Verteilung von Keimlingen verschiedener Weidenarten auf engstem Raum. Dies trägt zur Verringerung interspezifischer Konkurrenz und zu einer hohen Diversität von Salix-Arten in alluvialen Habitaten bei.
Artificial splitting of a non‐ribosomal peptide synthetase by inserting natural docking domains
(2020)
The interaction in multisubunit non‐ribosomal peptide synthetases (NRPSs) is mediated by docking domains that ensure the correct subunit‐to‐subunit interaction. We introduced natural docking domains into the three‐module xefoampeptide synthetase (XfpS) to create two to three artificial NRPS XfpS subunits. The enzymatic performance of the split biosynthesis was measured by absolute quantification of the products by HPLC‐ESI‐MS. The connecting role of the docking domains was probed by deleting integral parts of them. The peptide production data was compared to soluble protein amounts of the NRPS using SDS‐PAGE. Reduced peptide synthesis was not a result of reduced soluble NRPS concentration but a consequence of the deletion of vital docking domain parts. Splitting the xefoampeptide biosynthesis polypeptide by introducing docking domains was feasible and resulted in higher amounts of product in one of the two tested split‐module cases compared to the full‐length wild‐type enzyme.
This thesis investigates the linguistic effects of language contact between French and German in Alsace due to the German annexation of this region during World War II. The turbulent, tug-of-war history of Alsace has constantly challenged the Alsatian people to secure a stable cultural and national identity. This study focuses on understanding the development of the linguistic aspect of this Alsatian identity. My hypothesis is that there was a greater French influence on Alsatian speech after World War II due to the anti-German sentiment provoked by the harsh Nazi policies during the war. To test this hypothesis, this study analyzes and compares the type and regularity of lexical borrowings from French into German and from German into French in Alsatian newspapers in 1945.
STADT FÜR ALLE! steht in großen rosa Buchstaben auf der Fassade des verlassenen Amerika Instituts. Das mit Graffiti überzogene Gebäude ist den meisten Bewohner:innen des Frankfurter Westends eher ein Dorn im Auge. Was aber vielen Frankfurter:innen nicht mehr bekannt sein dürfte, ist die enorme politische Aufladung, die der Bau als öffentlicher Schauplatz in sich birgt. Ein historischer Rückblick.
Introduction: Endovascular aortic repair, if technically feasible, is the treatment of choice for patients with a contained ruptured aortic aneurysm who are unfit for open surgery. Case presentation: We report the case of an 80-year-old Caucasian man who presented with an unusually configured, symptomatic infrarenal aortic aneurysm. His aneurysm showed an erosion of the fourth lumbar vertebra and a severely arteriosclerotic pelvic axis. A high thigh amputation of his right leg had been performed 15 months previously. On his right side, occlusion of his external iliac artery, common femoral artery, and deep femoral artery had occurred. His aneurysm was treated by a left-sided aortomonoiliac stent graft without femorofemoral revascularization, resulting in occlusions of both internal iliac arteries. No ischemic symptoms appeared, although perfusion of his right side was maintained only over epigastric collaterals. Conclusions: The placement of aortomonoiliac stent grafts for endovascular treatment of infrarenal aortic aneurysms without contralateral revascularization is a feasible treatment option in isolated cases. In this report, access problems and revascularization options in endovascular aneurysm repair are discussed.
We report a case of a 2-day-old neonate with bilious vomiting and abdominal distension. A small bowel obstruction with ileal perforation due to a misplaced clamping of the umbilical cord was apparent before laparotomy. This complication was a sequala after clamping the cord too close to the abdominal wall in a case where there was a hernia into the cord with intestinal content. A herniation of abdominal contents due to an omphalocele minor or a hernia must be taken into consideration during the inspection of the umbilical cord before clamping.