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Polo-like kinase 1 inhibition sensitizes neuroblastoma cells for vinca alkaloid-induced apoptosis
(2015)
High polo-like kinase 1 (PLK1) expression has been linked to poor outcome in neuroblastoma (NB), indicating that it represents a relevant therapeutic target in this malignancy. Here, we identify a synergistic induction of apoptosis by the PLK1 inhibitor BI 2536 and vinca alkaloids in NB cells. Synergistic drug interaction of BI 2536 together with vincristine (VCR), vinblastine (VBL) or vinorelbine (VNR) is confirmed by calculation of combination index (CI). Also, BI 2536 and VCR act in concert to reduce long-term clonogenic survival. Importantly, BI 2536 significantly enhances the antitumor activity of VCR in an in vivo model of NB. Mechanistically, BI 2536/VCR co-treatment triggers prolonged mitotic arrest, which is necessary for BI 2536/VCR-mediated apoptosis, since pharmacological inhibition of mitotic arrest by the CDK1 inhibitor RO-3306 significantly reduces cell death. Prolonged mitotic arrest leads to phosphorylation-mediated inactivation of BCL-2 and BCL-XL as well as downregulation of MCL-1, since inhibition of mitotic arrest by RO-3306 also prevents phosphorylation of BCL-2 and BCL-XL and MCL-1 downregulation. This inactivation of antiapoptotic BCL-2 proteins promotes activation of BAX and BAK, cleavage of caspase-9 and -3 and caspase-dependent apoptosis. Engagement of the mitochondrial pathway of apoptosis is critically required for BI 2536/VCR-induced apoptosis, since ectopic expression of a non-degradable MCL-1 phospho-mutant, BCL-2 overexpression or BAK knockdown significantly reduce BI 2536/VCR-mediated apoptosis. Thus, PLK1 inhibitors may open new perspectives for chemosensitization of NB.
Chromosomal translocations of the human mixed-lineage leukemia (MLL) gene have been analyzed for more than 20 yr at the molecular level. So far, we have collected about 80 direct MLL fusions (MLL-X alleles) and about 120 reciprocal MLL fusions (X-MLL alleles). The reason for the higher amount of reciprocal MLL fusions is that the excess is caused by 3-way translocations with known direct fusion partners. This review is aiming to propose a solution for an obvious problem, namely why so many and completely different MLL fusion alleles are always leading to the same leukemia phenotypes (ALL, AML, or MLL). This review is aiming to explain the molecular consequences of MLL translocations, and secondly, the contribution of the different fusion partners. A new hypothesis will be posed that can be used for future research, aiming to find new avenues for the treatment of this particular leukemia entity.
Die "Sagen der Schwäbischen Alb" bieten einen Querschnitt der Überlieferungen und bilden die Landschaft ab mit ihren besonderen Herausforderungen an die Menschen, die in ihr leben. Neben der Hauptmasse an Prosatexten in heutigem Neuhochdeutsch finden sich in der Sammlung auch einige Sagenballaden sowie Sagentexte in Frühneuhochdeutsch sowie Sagenvarianten. Eine Einführung und ein Kommentar zu den jeweiligen Sagentexten führt in die Welt der Sagen mit ihren Motiven und Erzählsträngen ein. Nachweise zu den einzelnen Texten und ein Ortsregister beschließen das Buch. In dem Band finden sich Sagen der gesamten Schwäbischen Alb: Westalb und Heuberg, Burgen und Felsen im oberen Donautal, Rund um Baiingen, Aus Hohenzollern, Im Sagenreich der Pfullinger Urschel, Auf der rauhen Alb, An der oberen Fils, Im Land der Sibylle von der Teck, An Blau und Lone, Auf der Ostalb.
Grundlage der hier vorliegenden retrospektiven Studie stellen alle in der Zeit von März bis Oktober 2004 an den Städtischen Kliniken Frankfurt-Höchst zur Geburt aufgenommenen 102 Patientinnen mit der Diagnose Gestationsdiabetes (GDM) und ihrer gleichstarken Kontrollgruppe dar. In beiden Gruppen kamen jeweils 102 Kinder auf die Welt. Die Untersuchung erstreckte sich darauf, innerhalb der beiden Gruppen fetales Outcome, Unterschiede und Risikofaktoren, die für einen GDM prädisponieren, herauszuarbeiten. Keine Auffälligkeiten ergaben sich bei mütterlichem Alter und Herkunft der Patientinnen. Die Gestationsdiabetikerinnen hatten im Mittel ein höheres Körpergewicht sowie einen höheren BMI vor und nach der Schwangerschaft. Die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft war dagegen in der Kontrollgruppe mit 20,3 % höher als in der GDM-Gruppe (16,3 %). Hinsichtlich der Fehlgeburtenrate, der Anzahl an vorherigen Geburten, der Schwangerschaftsdauer und der Frühgeburtlichkeit konnten wir keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen feststellen. Bestätigen konnten wir jedoch den Risikofaktor „familiärer Diabetes“. In der GDM-Gruppe gaben 30,6 % der Patientinnen eine positive familiäre Diabetesanamnese an gegenüber 6,9 % in der Kontrolle. Beim Entbindungsmodus fiel in der GDM-Gruppe eine erhöhte Anzahl an sekundären Sectiones mit 20,6 % gegenüber 6,9 % in der Kontrollgruppe auf. Betrachtet man die Gruppe der adipösen Gestationsdiabetikerinnen separat, so fiel ebenfalls eine erhöhte Anzahl an Schnittentbindungen auf. Den in der Literatur beschriebenen Trend zur Schnittentbindung bei GDM bzw. Adipositas können wir somit in unserer Studie bestätigen. Die primäre Sectiorate bei makrosomen Kindern der GDM-Gruppe war mit 52,9 % ebenfalls erhöht. Geburtstraumata wie Schulterdystokien und Plexusschäden fielen bei keinem der untersuchten Kinder auf. Erhöhte Verlegungsraten in die Kinderklinik und somit ein schlechteres fetales Outcome ergaben sich bei Gestationsdiabetikerinnen mit erhöhtem Alter (> 34 Jahren), osteuropäischer und asiatischer Herkunft, erhöhtem BMI (> 30 kg/m²) vor und nach Schwangerschaft sowie starker Gewichtszunahme (> 30 %) während der Schwangerschaft. Tendenziell erhöhte Verlegungsraten in der GDM-Gruppe fanden sich bei Mehrgravida und bei Frauen mit mehr als einer Fehlgeburt in der geburtshilflichen Anamnese. Die Neugeborenen der beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Geschlecht, Körperlänge, Körpergewicht, Kopfumfang, pH-Wert, Base Excess und Fehlbildungsrate. Auffälligkeiten ergaben sich dagegen bei der Makrosomierate. 16,7 % der GDM-Kinder lagen über der 90. Perzentile, gegenüber 5,9 % der Kinder der Kontrollgruppe. Das Outcome unmittelbar nach Geburt war bei Neugeborenen gestationsdiabetischer Mütter öfter schlechter als bei Neugeborenen der Kontrolle. Dies wurde beim APGAR-Score deutlich. In den ersten 5 Minuten hatten 8 GDMKinder jeweils einen APGAR-Wert < 7 gegenüber nur einem Kind aus der Kontrolle. Bei 35,3 % der Neugeborenen diabetischer Mütter wurde eine Hypoglykämie ≤ 45 mg/dl innerhalb der ersten 3 Stunden nach Geburt gemessen. Hiervon stammen 41,7 % der Kinder von insulinär eingestellten Frauen. Als mütterliche Risikofaktoren, die eine Verlegung des Neugeborenen in die Kinderklinik wahrscheinlich machen, sind eine kurze Schwangerschaftsdauer, Adipositas und eine Insulintherapie bei Gestationsdiabetes aufzuführen. Insgesamt ist festzustellen, dass es Unterschiede zwischen gestationsdiabetischen und normoglykämischen Schwangeren gibt. Bestimmte Risikofaktoren stellen weiterhin eine Gefahr für das Neugeborene dar. Es gilt diese Unterschiede und Prädiktoren rechtzeitig zu erkennen und zu therapieren. Nur durch Aufklärung der Bevölkerung über den Gestationsdiabetes und Verschärfung der metabolischen Kontrolle in der Schwangerschaft, sowie frühzeitiges Erkennen prädisponierender Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes lässt sich für die Zukunft eine Angleichung der kindlichen Morbidität bei GDM an das Schwangerschaftsprodukt normoglykämisch Schwangerer erreichen.
I show that disruptions to personal sources of financing, aside from commercial lending supply shocks, impair the survival and growth of small businesses. Entrepreneurs holding deposit accounts at retail banking institutions that defaulted following the financial crisis reduce personal borrowing and are consequently more likely to exit their firm. Exposure to the corresponding investment losses from delisted publicly traded bank stocks strongly reduces the rate of firm survival, particularly for early-stage ventures. At the intensive margin, owners who remain in business reduce employees after personal wealth losses. My results suggest that personal finance is an important component of firm financing.
Helmholtz, Mach, Schönberg. Zwei Wissenschaftler und ein Künstler, die ein neues Konzept zur Strukturierung akustischen Materials umkreisen. Sie finden mit der musikalischen Notation und der physikalischen Abbildung eine doppelte Sichtbarkeit des Hörbaren vor. Eine Sichtbarkeit, die sich dem künstlerischen und wissenschaftlichen Gebrauch organischer und mechanischer Instrumente verdankt. Zwei Wissensordnungen, zwei Objektklassen. Einmal Musiktheorie, die das akustische Material nach Zahlverwandtschaften ordnet, dann Naturwissenschaft, die es mathematisiert. Einmal die organischen Handlungspaare Auge/Hand und Ohr/ Stimme für Sichtbares und Hörbares, und dann die damit verbundenen mechanischen Instrumente der Klangaufzeichnung und Klangerzeugung. Die Ordnungen vermischen sich nicht, aber ihre Verflechtungen führen zu einer Verschiebung der symbolischen Konfiguration, und aus den Tonempfindungen, die bisher natürlichen Klangeigenschaften zugeschrieben worden waren, lassen sich nun bearbeitbare Reihen punktueller Elementarempfindungen bilden. Pierre Boulez wird diese Bewegung begrüßen: "man kann sehr wohl sagen, daß die Ära Rameaus mit ihren 'natürlichen' Prinzipien endgültig außer Kurs gesetzt ist; darum müssen wir aber noch lange nicht aufhören, uns die anschaulichen Modelle [...] zu suchen und auszudenken." Sein anschauliches Modell ist der Gegensatz von Kerbung und Glättung. Kerbung verstanden als jene Strukturierung des Akustischen, die sich durch den Punkt charakterisieren lässt, Glättung als die Aufhebung dieser vorgegebenen Kerbung mit Hilfe neuer Techniken. Gilles Deleuze und Félix Guattari übernehmen diese Unterscheidung und führen sie in ihren 'Tausend Plateaus' als technische, künstlerische und wissenschaftliche durch. Beispielhaft setzen sie das Gewebe gegen den Filz, die aus Längs- und Querfäden gebildeten Rasterpunkte gegen die gleichmäßige Verdichtung zufällig angeordneter, unverbundener Einzelfäden. Am Ende seiner 'Lehre von den Tonempfindungen' findet auch Hermann von Helmholtz für die musikalische Strukturierung des akustischen Materials einen solchen handwerklichen Vergleich. "Ja dadurch, dass die Musik den stufenweisen Fortschritt im Rhythmus und in der Tonleiter einführt, macht sie sich eine auch nur angenäherte Naturnachahmung geradezu unmöglich, denn die meisten leidenschaftlichen Affektionen der Stimme charakterisiren sich gerade durch schleifende Uebergange der Tonhohe. Die Naturnachahmung in der Musik ist dadurch in derselben Weise unvollkommen geworden, wie die Nachahmung eines Gemäldes durch eine Straminstickerei in abgesetzten Quadraten und abgesetzten Farbtönen." Dieser stufenweise Fortschritt gegen die Natur verdankt sich dem Zusammenspiel von Stimme und Instrument, das sichtbare Stufen in das hörbare Kontinuum melodischer Bewegungen kerbt. Eine Kerbung, welche die Grundlage eines musiktheoretischen Systems bildet, das bis zu seiner Revolutionierung Anfang des 20. Jahrhunderts seine Gültigkeit hat. Eine Kerbung, die sich der Verbindung und wechselseitigen Nachahmung des organischen Instruments Stimme mit den Musikinstrumenten verdankt. Eine Kerbung, die beständig vollzogen werden muss, und zwar gleichermaßen durch die Übung der inneren Klangvorstellung (dem eigentlichen Hören der gewählten Parameter) und der äußeren Klangverschriftung (der Kontrolle durch das Sichtbare). Alle Tonzeichen innerhalb dieses gekerbten Klangraumes haben ihre Gültigkeit nur in Bezug auf das zugrunde liegende Tonsystem. Der folgende Text wird versuchen einige Motive des Umsturzes dieses Systems zu verfolgen, die zeitgleich in Naturwissenschaft und Musiktheorie zu finden sind.
We develop a model that endogenizes the manager's choice of firm risk and of inside debt investment strategy. Our model delivers two predictions. First, managers have an incentive to reduce the correlation between inside debt and company stock in bad times. Second, managers that reduce such a correlation take on more risk in bad times. Using a sample of U.S. public firms, we provide evidence consistent with the model's predictions. Our results suggest that the weaker link between inside debt and company stock in bad times does not translate into a mitigation of debt-equity conflicts.
This paper compares the dynamics of the financial integration process as described by different empirical approaches. To this end, a wide range of measures accounting for several dimensions of integration is employed. In addition, we evaluate the performance of each measure by relying on an established international finance result, i.e., increasing financial integration leads to declining international portfolio diversification benefits. Using monthly equity market data for three different country groups (i.e., developed markets, emerging markets, developed plus emerging markets) and a dynamic indicator of international portfolio diversification benefits, we find that (i) all measures give rise to a very similar long-run integration pattern; (ii) the standard correlation explains variations in diversification benefits as well or better than more sophisticated measures. These Findings are robust to a battery of robustness checks.
his paper examines whether investor mood, driven by World Health Organization (WHO) alerts and media news on globally dangerous diseases, is priced in pharmaceutical companies' stocks in the United States. We concentrate on irrational investors who buy and sell pharmaceutical companies' stocks guided by beliefs as opposed to rational expectations. We argue that disease-related news (DRNs) should not trigger rational trading. We find that DRNs have a positive and significant sentiment effect among investors (on Wall Street). The effect is stronger (weaker) for small (large) companies, who are less (more) likely to engage in the development of new vaccines in the wake of DRNs. A potential negative mood (on Main Street) – induced by disease related fear – does not alter the positive sentiment effect. Our findings give rise to profitable trading strategies leading to significantly positive performances. Overall, this unparalleled research shows that large events of devastating nature to the economy can be considered as good news to some groups of interest, such as stock market traders.
In a field study with more than 1.500 customers of an online-broker we test what happens when investors receive repeated feedback on their investment success in a monthly securities account report. The reports show investors’ last year’s returns, costs, their current level of risk and their portfolio diversification. We find that receiving a report results in investors trading less, diversifying more and having higher risk-adjusted returns. Results are robust to controlling for potential play money accounts and changes in report designs. We also find that investors who are less likely to subscribe equally benefit from the report.