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Das Auftreten von plötzlichem Herztod, das häufig durch ventrikuläre Tachyarrhythmien ausgelöst wird, stellt bis heute eine Herausforderung bei der Therapie der Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz dar. Derartige Arrhythmien werden bei über 85% der Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz beschrieben und über 50% der Todesursachen werden dabei auf das Auftreten von plötzlichem Herztod zurückgeführt. Es wird vermutet, dass das elektrische Remodeling als Teil der gesamten kardialen Umbauvorgänge bei der Entstehung einer Herzinsuffizienz die pathophysiologische Grundlage dieser Arrhythmien darstellt. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System spielt eine zentrale Rolle bei der Ausbildung des elektrischen Remodeling und insbesondere erhöhte Aldosteronkonzentrationen korrelieren mit dem Risiko kardiovaskulärer Zwischenfälle. Darüberhinaus konnte in zwei klinischen Studien (RALES und EPHESUS) gezeigt werden, dass die Therapie herzinsuffizienter Patienten mit den Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon die Mortalität und Morbidität und insbesondere auch das Auftreten von plötzlichem Herztod signifikant senken konnte. Weitere Studien zeigen eine Verbindung zwischen dem Auftreten einer Herzinsuffizienz und Veränderungen in der Funktion und Expression kardiospezifischer repolarisierender K+-Kanäle. Neben den klinischen Daten, die einen protektiven Effekt der Aldosteronantagonisten bei plötzlichem Herztod belegen, ist wenig über die Auswirkungen von Aldosteron auf das elektrische Remodeling des Herzens bekannt. In dieser Arbeit sollte daher die Auswirkung einer chronischen Aldosteronexposition in Ratten auf die elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzens untersucht werden. Dazu wurde Wistar-Ratten Aldosteron verabreicht und einigen Tieren die Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon, um die Effekte der unspezifischen (Spironolacton) und spezifischen (Eplerenon) MR Blockade auf die elektrischen Eigenschaften der Kardiomyozyten zu untersuchen. Die Aldosteron exponierten Tiere entwickelten eine linksventrikuläre Hypertrophie, die sich unabhängig von Blutdruckveränderungen entwickelte, sowie ein signifikant verlängertes QT-Intervall, vermehrt auftretende ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardien. Die Elektrolytwerte (K+, Na+, Cl-) waren dabei nicht verändert. Die Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon waren in der Lage, die unter Aldosteron auftretenden Veränderungen zu verhindern. Die Transkription der Untereinheiten kardiospezifischer K+-Kanäle (Ito, IKur, IK1) und des L-Typ Ca2+-Kanals war unter Aldosteronstimulation im linken Ventrikel signifikant erniedrigt. Auf Proteinebene konnte dies für die Kanaluntereinheiten Kv1.5 (IKur), Kir2.3 (IK1) und Cav1.2 (L-Typ Ca2+-Kanal) bestätigt werden. Die Untersuchung eventuell zugrunde liegender Signaltransduktionswege lieferte erniedrigte mRNA Expressionslevel der kardiospezifischen Proteinkinase C Isoformen PKC-α und PKC-ε, wohingegen die mRNA-Expression von PKC-δ unter Aldosteronstimulation unverändert war. Diese Veränderungen in der Transkription der PKC Isoformen wurden durch Behandlung der Tiere mit den Aldosteronantagonisten inhibiert, was für einen MR vermittelten Effekt spricht. Weiterhin zeigte eine chronische Aldosteronstimulation eine erniedrigte mRNA Expression von Calcineurin Aß (PPP3CB) sowie Calcineurinaktivität in linksventrikulärem Gewebe der Tiere. Dieser Effekt konnte durch die Aldosteronantagonisten nicht aufgehoben werden, so dass ein Signaltransduktionsweg, der nicht über den MR vermittelt wird, zugrunde liegen könnte. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass chronisch erhöhte Aldosteronkonzentrationen im Rattenherz blutdruckunabhängig zu strukturellen und elektrischen Veränderungen führen, die das Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien begünstigen. Beide Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon sind in der Lage, die durch Aldosteron vermittelten Effekte in gleicher Weise zu inhibieren. Die Ergebnisse zeigen pathophysiologische Zusammenhänge auf, die die Bedeutung von Aldosteron und der Therapie mit Aldosteronantagonisten für die Behandlung der Herzinsuffizienz und in Zukunft möglicherweise der Hypertrophie unterstreichen.
Primäre Hirntumore des Zentralen Nervensystems (gehen aus Nervenzellen, Gliazellen, Hirnhäute (Meningen) und auch Hirngefäße aus. Das anaplastische Astrozytom, Oligodendrogliom und Oligoastrozytom (WHO-Grad III) und auch die bösartigste Form, das Glioblastoma multiforme (WHO-Grad IV) bilden den wesentlichen Anteil der astrozytären Tumoren. Bedingt durch die ungünstige Prognose für Patienten mit Glioblastomen bedarf es einer Optimierung der therapeutischen Maßnahmen. Die momentane Therapie besteht nach Konstitution des Patienten und der Lokalisation des Tumors meist aus der Operation mit angeschlossener Strahlen- und eventueller adjuvanten Chemotherapie. Die Prognose ist abhängig von verschiedenen Faktoren, wie der Ausbreitung und der Lokalisation des Tumors und hat sich in den letzten Jahren leider nur unwesentlich verbessert, da immer noch von einer medianen Überlebenszeit des Patienten zwischen 8 und 15 Monaten im Falle eines Glioblastoms ausgegangen werden kann. Die Entstehung und Progression von malignen Tumorerkrankungen sind eng mit Störungen und Defekten in Signalwegen, die das Zellüberleben und den Zelltod regulieren, verknüpft. Aberrationen, wie die Blockade von Tumorsuppressorgenen, oder die Aktivierung bzw. Überexpression von Onkogenen, führen zur veränderten Expression von Zelltod-inhibitorischen Genen wie den anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitgliedern, und letztendlich zu Abweichungen der normalen zellulären Homöostase. Veränderungen dieser Art bewirken, dass Tumorzellen die Fähigkeit erhalten, unkontrolliert zu proliferieren, infiltrativ zu wachsen und eine eigene Vaskularisierung zu initiieren. Tumorzellen besitzen eine erhöhte Apoptose- und Zelltodresistenz, die maßgeblich durch die stark erhöhte Expression von anti-apoptotischen Bcl-2-Proteinen gekennzeichnet ist. In der vorliegenden Arbeit stand daher die Fragestellung im Mittelpunkt, inwieweit anti-apoptotische Proteine der Bcl-2-Familie zur Resistenz von malignen Gliomzellen gegen die Apoptose und den autophagischen Zelltod beitragen und wie diese Mechanismen gezielt überwunden werden können. Die Blockade der vier Familienmitglieder der Bcl-2-Subfamilie (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w) wurde über den Einsatz von spezifischen Inhibitoren, den sogenannten BH3-Mimetika, vermittelt. BH3-Mimetika besitzen eine hohe Affinität zur Bindungstasche der Bcl-2-Proteine, wobei durch die Bindung eine Blockade des Proteins hervorgerufen wird. Die eingesetzten BH3-Mimetika haben unterschiedliche Bindungsprofile und können daher ein, zwei oder mehrere Proteine der Bcl-2-Familie inhibieren. Die verwendeten Inhibitoren BH3I-2, HA14-1 und ABT-737, die nur eine limitierte Wirkung auf den Zelltod von Gliomzellen entfalteten, sind allesamt nicht in der Lage, Mcl-1 zu blockieren. Deshalb wurde zusätzlich ein Pan-Bcl-2-Inhibitor, das (-)-Gossypol, verwendet. Dieser Inhibitor hemmt alle anti-apoptotischen Bcl-2-Familienmitglieder, und steigerte über die Inhibition und Degradation von Mcl-1 effizient den Zelltod von Gliomzellen. Dagegen zeigte die (-)-Gossypol-Behandlung in nicht transformierte Astrozytenkulturen keine zytotoxischen Effekte. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass durch das BH3-Mimetikum (-)-Gossypol ein autophagischer Zelltod induziert wird. Unter der Verwendung eines charakteristischen Markerproteins, dem LC3-Protein, konnte nach Induktion des nicht-apoptotischen, autophagischen Zelltodes durch (-)-Gossypol eine Translokation von GFP-LC3 in die Autophagosomen und Autolysosomen festgestellt werden. Viele Gliome weisen eine Methylierung des MGMT-Promotors auf, die es den Zellen erschwert, schnell DNA-Schäden zu reparieren. Aufgrund dieser Methylierung sind diese Tumoren sensitiv für eine Behandlung mit alkylierenden Substanzen (Temozolomid). Auf Grundlage dieser Beobachtungen wurden die kombinatorischen Effekte von BH3 Mimetika und Temozolomid in MGMT-positiven (U87) und MGMT-negativen (U343) Gliomzelllinien verglichen, wobei sich lediglich in MGMT-negativen U343-Gliomzellen signifikante, kombinierte Effekte ergaben. Dieser Zelltod war mit einer Potenzierung der Autophagie assoziiert, nicht jedoch mit einer Aktivierung von Caspasen und einer lysosomalen Dysfunktion. Die Depletion des endogenen Autophagieinhibitors mTOR bewirkte nach den Behandlungen mit (-)-Gossyol und TMZ einen zusätzlichen zytotoxischen Effekt. Im Gegensatz dazu wurde durch lentivirale RNA-Interferenz gegen die Autophagiegene ATG5 und Beclin1 eine potente Reduktion der zellulären Autophagie und des autophagischen Zelltodes erreicht. Insgesamt unterstreichen diese Daten die zentrale Rolle von Bcl-2 Proteinen für die Regulation der Autophagie und legen nahe, dass durch (-)-Gossypol und (-)-Gossypol in Kombination mit Temozlomid in Gliomzellen zytotoxische Autophagie induziert wird.
In the crystal of the title compound [systematic name: 2-(3,5-diamino-6-chloropyrazin-2-ylcarbonyl)guanidinium chloride methanol disolvate], C6H9ClN7O+·Cl-·2CH3OH , the components are connected by N—H ... N, N—H ... Cl, N—H ... O, O—H ... Cl and O—H ... O hydrogen bonds into a three-dimensional network. The dihedral angle between the aromatic ring and the guanidine residue is 6.0 (2)°.
Einen wesentlichen Einfluss auf die Ästhetik des cinéma vérité hatte die Entwicklung tontauglicher Handkameras, die den Filmemachern die ästhetische Möglichkeit einer Manipulation und Differenz (im Sinne einer bewussten, eingreifenden Dissoziation und Disjunktion) von Akustischem und Visuellem eröffnete. Anhand ausgewählter Szenen von CHRONIQUE D’UN ÉTÉ möchte ich im Folgenden zeigen, wie sich diese Bewegung auf ästhetischer Ebene darstellt. Im Mittelpunkt soll der Akt des Offenlegens und Reflektierens des filmischen Schaffensprozesses stehen, der als wesentlicher Aspekt filmischer Modernität bezeichnet werden kann. Zu weiten Teilen folge ich dabei den Schriften von Jean-Louis Comolli und Gilles Deleuze, insbesondere was die prominent beschriebene Durchdringung von dokumentarischem und fiktionalem Stil betrifft, die sich in CHRONIQUE D’UN ÉTÉ nicht nur auf bildlicher, sondern auch und gerade – und das ist das Wesentliche an meiner Argumentation – auf akustischer Ebene nachweisen lässt.
Biodegradation and elimination of industrial wastewater in the context of whole effluent assessment
(2010)
The focus of this thesis is on the assessment of the degradability of indirectly discharged wastewater in municipal treatment plants and on assessing indirectly discharged effluents by coupling the Zahn-Wellens test with effect-based bioassays. With this approach persistent toxicity of an indirectly discharged effluent can be detected and attributed to the respective emission source. In the first study 8 wastewater samples from different industrial sectors were analysed according to the “Whole-Effluent Assessment“ (WEA) approach developed by OSPAR. In another study this concept has been applied with 20 wastewater samples each from paper manufacturing and metal surface treating industry. In the first study generally low to moderate ecotoxic effects of wastewater samples have been determined. One textile wastewater sample was mutagenic in the Ames test and genotoxic in the umu test. The source of these effects could not be identified. After treatment in the Zahn-Wellens test the mutagenicity in the Ames test was eliminated completely while in the umu test genotoxicity could still be observed. Another wastewater sample from chemical industry was mutagenic in the Ames test. The mutagenicity with this wastewater sample was investigated by additional chemical analysis and backtracking. A nitro-aromatic compound (2-methoxy-4-nitroaniline) used for batchwise azo dye synthesis and its transformation products are the probable cause for the mutagenic effects analysed. Testing the mother liquor from dye production confirmed that this partial wastewater stream was mutagenic in the Ames test. The wasteweater samples from paper manufacturing industry of the second study were not toxic or genotoxic in the acute Daphnia test, fish egg test and umu test. In the luminescent bacteria test, moderate toxicity was observed. Wastewater of four paper mills demonstrated elevated or high algae toxicity, which was in line with the results of the Lemna test, which mostly was less sensitive than the algae test. The colouration of the wastewater samples in the visible band did not correlate with algae toxicity and thus is not considered as its primary origin. The algae toxicity in wastewater of the respective paper factory could also not be explained with the thermomechanically produced groundwood pulp (TMP) partial stream. Presumably other raw materials such as biocides might be the source of algae toxicity. In the algae test, often flat dose–response relationships and growth promotion at higher dilution factors have been observed, indicating that several effects are overlapping. The wastewater samples from the printed circuit board and electroplating industries (all indirectly discharged) were biologically pre-treated for 7 days in the Zahn–Wellens test before ecotoxicity testing. Thus, persistent toxicity could be discriminated from non-persistent toxicity caused, e.g. by ammonium or readily biodegradable compounds. With respect to the metal concentrations, all samples were not heavily polluted. The maximum conductivity of the samples was 43,700 micro S cm -1 and indicates that salts might contribute to the overall toxicity. Half of the wastewater samples proved to be biologically well treatable in the Zahn–Wellens test with COD elimination above 80%, whilst the others were insufficiently biodegraded (COD elimination 28–74%). After the pre-treatment in the Zahn–Wellens test, wastewater samples from four companies were extremely ecotoxic especially to algae. Three wastewater samples were genotoxic in the umu test. Applying the rules for salt correction to the test results following the German Wastewater Ordinance, only a small part of toxicity could be attributed to salts. In one factory, the origin of ecotoxicity has been attributed to the organosulphide dimethyldithiocarbamate (DMDTC) used as a water treatment chemical for metal precipitation. The assumption, based on rough calculation of input of the organosulphide into the wastewater, was confirmed in practice by testing its ecotoxicity at the corresponding dilution ratio after pre-treatment in the Zahn–Wellens test. The results show that bioassays are a suitable tool for assessing the ecotoxicological relevance of these complex organic mixtures. The combination of the Zahn–Wellens test followed by the performance of ecotoxicity tests turned out to be a cost-efficient suitable instrument for the evaluation of indirect dischargers and considers the requirements of the IPPC Directive.
Livambwe
(2010)
The title compound (also know as azorellanone), C20H32O2, is built up from three fused carbocycles, one five-membered ring and two six-membered rings. The five membered-ring has an envelope conformation, whereas the six-membered rings have a distorted half-chair and a twist–boat conformation. In the crystal, molecules are linked by O—H ... O interactions into zigzag chains with graph-set notation C(8) along [010]. The absolute configuration was assigned on the basis of earlier chemical studies.
The title compound, C15H14N2O4, has a trans–gauche [O/C/C/C–O/C/C/C] (TG) conformation. The angle between the planes of aromatic rings is 76.4 (3)°. The crystal structure is stabilized by van der Waals interactions and C—H ... O hydrogen bonds. The crystal used was a non-merohedral twin with a fractional contribution of the minor component of 0.443 (5).
17-Acetoxymulinic acid
(2010)
The title compound, [systematic name: 5a-acetoxymethyl-3-isopropyl-8-methyl-1,2,3,3a,4,5,5a,6,7,10,10a,10b-dodecahydro-7,10-endo-epidioxycyclohepta[e]indene-3a-carboxylic acid], C22H32O6 (I), is closely related to methyl 5a-acetoxymethyl-3-isopropyl-8-methyl-1,2,3,3a,4,5,5a,6,7,10,10a,10b-dodecahydro-7,10-endo-epidioxycyclohepta[e]indene-3a-carboxylate, (II) [Brito et al., (2008 [triangle]). Acta Cryst. E64, o1209]. There are two molecules in the asymmetric unit, which are linked by two strong intramolecular O—H ... O hydrogen bonds with graph-set motif R 2 2(8). In both (I) and (II), the conformation of the three fused rings are almost identical. The five-membered ring has an envelope conformation, the six-membered ring has a chair conformation and the seven-membered ring has a boat conformation. The most obvious differences between the two compounds is the observed disorder of the acetoxymethyl fragments in both molecules of the asymmetric unit of (I). This disorder is not observed in (II). The crystal structure and the molecular conformation is stabilized by intermolecular C—H ... O hydrogen bonds. The ability to form hydrogen bonds is different in the two compounds. The crystal studied was a non-merohedral twin, the ratio of the twin components being 0.28 (1):0.72 (1)
In the title compound, C11H11N3O2, the dihedral angle between the central ethanone fragment and the 4-methoxyphenyl group is 2.9 (2)°, while that between the ethanone fragment and the triazole ring is 83.4 (2)°. The dihedral angle between the planes of the triazole and benzene rings is 81.7 (1)°. The 4-methoxyphenyl group is cis with respect to the ethanone fragment O atom across the exocyclic C—C bond. In the crystal, molecules are linked by C—H ... N interactions into C(9) chains along [001].
The title compound, C8H11FN5 +·Cl-, crystallized with a monoprotonated 1-(4-fluorophenyl)biguanidinium cation and a chloride anion in the asymmetric unit. The biguanidium group is not planar [dihedral angle between the two CN3 groups = 52.0 (1)°] and is rotated with respect to the phenyl group [tau = 54.3 (3)°]. In the crystal, N—H ... N hydrogen-bonded centrosymmetric dimers are connected into ribbons, which are further stabilized by N—H ... Cl interactions, forming a three-dimensional hydrogen-bonded network.
In the title compound, C4H7N3O·C2H6OS, creatinine [2-amino-1-methyl-1H-imidazol-4(5H)one] exists in the amine form. The ring is planar (r.m.s. deviation for all non-H atoms = 0.017 Å). In the crystal, two creatinine molecules form centrosymmetric hydrogen-bonded dimers linked by pairs of N—H[cdots, three dots, centered]N hydrogen bonds. In addition, creatinine is linked to a dimethyl sulfoxide molecule by an N—H[cdots, three dots, centered]O interaction. The packing shows layers parallel to (120).
Dass die Zeit zwischen 1750 und 1850 zur ‚Sattelzeit’ der Moderne wurde, wird – bei allen Diskussionen um den Begriff selbst – kaum noch in Frage gestellt. Dabei haben sich besonders die tiefgreifenden Umwälzungen auf dem politischgesellschaftlichen Gebiet ins kollektive Gedächtnis eingeprägt. Aufs Engste damit verbunden sind die geistesgeschichtlichen Veränderungen der Zeit, die die Umbrüche der Lebenswelt oftmals erst ermöglichten. Daher kann ihre herausragende Bedeutung bis in die Moderne nur schwerlich überschätzt werden. Es gilt also dieses Erbe frei nach dem Goethe-Wort mit Treue zu bewahren. Doch aufrichtige Treue und damit die Möglichkeit, auch das Neue freundlich aufgenommen zu wissen, schließt immer auch eine kritische Reflexion des vormals Gewesenen ein. Diesen Anspruch, ein konkretes Phänomen neu zu betrachten, hatte sich der groß angelegte Sonderforschungsbereich (SFB) 482 „Ereignis Weimar – Jena. Kultur um 1800“ vor über 12 Jahren zur Aufgabe gemacht. Am 10. und 11. Juni dieses Jahres informierten die Verantwortlichen in einer Abschlusstagung in Jena nun über ihre Ergebnisse.
The title compound. C15H14N2O4, (I), has a gauche–gauche (O/C/C/C—O/C/C/C or GG) conformation and is a positional isomer of propane-1,3-diyl bis(pyridine-3-carboxylate), (II). The molecule of (I) lies on a twofold rotation axis, which passes through the central C atom of the aliphatic chain, giving one half-molecule per asymmetric unit. There is excellent agreement of the geometric parameters of (I) and (II). The most obvious differences between them are the O/C/C/C—O/C/C/C torsion angles [56.6 (2)° in (I) and 174.0 (3)/70.2 (3)° in (II) for GG and TG conformations, respectively] and the dihedral angle between the planes of the aromatic rings [80.3 (10)° in (I) and 76.5 (3)° in (II)]. The crystal structure is stabilized by weak C—H ... N and C—H ... O hydrogen bonding.
Yakobo
(2010)
Enthält:
Bibel. Genesis, 25,19-34
Bibel. Genesis, 27,1-28,22