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Benjamin liest Wittgenstein : zur sprachphilosophischen Vorgeschichte des Positivismusstreits
(2008)
Ludwig Wittgenstein und Walter Benjamin haben eine Gemeinsamkeit, die sie von anderen Autoren ihrer Generation unterscheidet. Während ihre Texte und Theorien zu Lebzeiten nur einem kleinen Freundeskreis vertraut waren, haben sie postum eine ungeheure Wirkung entfaltet, die zu neuen Denkweisen führte und akademische Disziplinen veränderte. "Diskursivitätsbegründer" hat Michel Foucault diesen Ausnahmetypus des gelehrten Schriftstellers in seiner 1969 gehaltenen Rede 'Was ist ein Autor?' genannt und auf Marx und Freud als Beispiele verwiesen. In der Tat übernahmen Marxismus und Psychoanalyse in den 60er Jahren eine orientierende Funktion in den Geistes- und Sozialwissenschaften, während die Schriften Benjamins und Wittgensteins seit den 80er Jahren ihre Wirkung entfaltet haben, weil nun nicht mehr die Erkenntnis bildende Funktion von Geschichte und Psyche, sondern die von Sprache und Kultur in den Mittelpunkt des Interesses rückte. Glaubt man den Biographen, dann gab es zwischen Benjamin und Wittgenstein keine Verbindung, obwohl sie Zeitgenossen waren und die Schriften viele theoretische und literarische Berührungspunkte haben. Benjamin, 1892 geboren, war drei Jahre jünger als Wittgenstein und starb elf Jahre früher 1940. Beide publizierten seit 1921, hätten also durchaus zwanzig Jahre lang von einander lesen oder hören können. Dass Wittgenstein Schriften von Benjamin zur Kenntnis genommen hat, ist allerdings unwahrscheinlich, weil er als Autor und Leser ein Sonderling war. Anders liegen die Dinge bei Benjamin, der sich die philosophische Literatur seiner Zeit umfassend anzueignen versuchte. Doch geht es hier nicht nur um Benjamin als Leser, sondern um den Kontext seiner Lektüre. Wenn man ihn berücksichtigt, wird man mit einer der wichtigsten wissenschaftstheoretischen Debatten des 20. Jahrhunderts konfrontiert: der Auseinandersetzung zwischen der Kritischen Theorie der Frankfurter Schule und dem logischem Positivismus bzw. Empirismus, die in den 30er Jahren begann und in den 60er Jahren als Positivismusstreit in der deutschen Soziologie Wissenschaftsgeschichte geschrieben hat. Benjamin und Wittgenstein waren hier zwar keine Protagonisten, aber durch ihre sprachtheoretischen Reflexionen wichtige Ideengeber.
Die Populationsgenetik beschäftigt sich mit dem Einfluss von zufälliger Reproduktion, Rekombination, Migration, Mutation und Selektion auf die genetische Struktur einer Population.
In dieser Arbeit mit dem englischen Titel "Ancestral lines under mutation and selection" wird das Zusammenspiel von zufälliger Reproduktion, gerichteter Selektion und Zweiwegmutation untersucht.
Dazu betrachten wir eine haploide Population in der jedes Individuum zu jedem Zeitpunkt genau einen von zwei Typen aus S:={0,1} trägt. Dabei sei 1 der neutrale und 0 der selektiv bevorzugte Typ. Im Diffusionslimes sehr großer Populationen modellieren wir den Prozess der Frequenz der Typ-0-Individuen durch eine Wright-Fisher-Diffusion X:=(X_t) mit Mutation und gerichteter Selektion.
Zu jedem Zeitpunkt s gibt es genau ein Individuum, dessen Nachkommen ab einem bestimmten zukünftigen Zeitpunkt t>s die gesamte Population ausmachen werden. Wir nennen dieses Individuum den gemeinsamen Vorfahren zum Zeitpunkt s, da alle Individuen zu allen Zeitpunkten r>t von ihm abstammen. Sei R_{s} dessen Typ zum Zeitpunkt s. Wir nehmen an, dass der Prozess X zum Zeitpunkt 0 im Gleichgewicht ist und definieren die Wahrscheinlichkeit, dass der gemeinsame Vorfahre zum Zeitpunkt 0 Typ 0 hat, durch h(x):= P(R_{0}=0|X_{0}=x). Eine Darstellung von h(x) wurde bereits von Fearnhead (2002) und Taylor (2007) gefunden und dort mit vorwiegend analytischen Methoden bewiesen. In dieser Arbeit entwickeln wir in Kapitel 3 ein neues Teilchenbild, den pruned lookdown ancestral selection graph (pruned LD-ASG), der für sich selbst genommen interessant ist und eine neue probabilistische Interpretation der Darstellung von h(x) liefert.
Durch Erweiterung des Teilchenbildes auf Nachkommenverteilungen mit schweren Tails und mit Hilfe einer Siegmund Dualität gelingt es uns in Kapitel 4 das Resultat für h(x) von klassischen Wright-Fisher-Diffusionen auf Lambda-Wright-Fisher-Diffuison zu erweitern.
Eine Verbindung zwischen Ideen von Taylor (2007), der den gemeinsamen Prozess (X,R) untersucht hat, und einem von Fearnhead (2002) betrachteten Prozess (R,V), der die Entwicklung des Typs R des gemeinsamen Vorfahren in einer Umgebung von V sogenannten virtuellen Linien beschreibt, stellen wir in Kapitel 6 her. Wir bestimmen die gemeinsame Dynamik des Tripels (X,R,V). In Kapitel 7 betrachten wir ein diskretes Bild mit endlicher Populationsgröße N und schlagen dort eine Brücke zu Resultaten von Kluth, Hustedt und Baake (2013).
Des Weiteren entwickeln wir in Kapitel 5 dieser Arbeit einen Algorithmus zur Simulation der Typen einer Stichprobe von m Individuen, die aus einer Wright-Fisher-Population mit Mutation und Selektion im Gleichgewicht gezogen wird. Mittels dieses Algorithmus illustrieren wir die Typenverteilung für verschiedene Parameterwerte und Stichprobengrößen.
Fungi are an important component of every ecosystem but hardly considered in biodiversity monitoring projects. This thesis aims at characterizing fungal diversity, with an emphasis on epigeous fungi, encompassing different biogeographic zones and points in time. A main sampling area was established in the Taunus mountain range in Germany, which was sampled monthly over three years.
For testing species richness on spatial scale, the Taunus transect was compared with four other areas, which were assessed with lower sampling effort. One of these areas was Bulau in Germany, in which four excursions were made. Furthermore, two sampling events were performed in Somiedo in Spain and one sampling event in Kleinwalsertal in Austria. Already existing data of a two-year monitoring project in Panama next to the river Majagua were additionally used for comparison.
All these areas were investigated with a standardized sampling protocol focusing on macroscopically evident fungi and vascular plants using a time-restricted transect design. The transects consisted of strips, which were 500 m long and about 20 m broad, and were sampled for 2 hours at each single sampling event....
Im Folgenden werde ich in vier Schritten die Möglichkeit einer historischen Neuschöpfung des freien Raumes nach der Katastrophe des sowjetischen Totalitarismus aus der Bewusstseinsphilosophie Merab Mamardašvilis ableiten. Im ersten Schritt stelle ich Merab Mamardašvili und den Kontext seiner Bewusstseinsphilosophie vor. Im zweiten Schritt werde ich auf sein Verständnis des freien Raumes eingehen. Der freie Raum entsteht, wenn der biologische Mensch zum kulturellen Menschen wird, d. h. wenn er kraft seiner persönlichen Anstrengung einen "Denk-Akt" bzw. "philosophischen Akt" vollzieht und dadurch aus dem Bereich des Individuellen in den Bereich des Universellen übertritt. Mamardašvilis Versuch, dieses Modell auf die gesellschaftlichen Verhältnisse zu übertragen, kann als Kommentar zum Spätwerk Kants gelesen werden, auf den ich in einer Art Exkurs im dritten Schritt eingehe. Im vierten und letzten Schritt wird gezeigt, dass Mamardašvili, anders als Kant, nicht von der Begründung bzw. Begründbarkeit des ständigen und unausbleiblichen Fortschritts der Menschheit zum Besseren ausgeht, sondern umgekehrt von der ständigen Bedrohung des Kulturzustands durch einen Rückfall in die Anomie und Amorphie. Deswegen reichen, anders als bei Kant, allein die empirischen "rechtlichen" Gesetze nicht aus, um einen Fortschritt zum Besseren zu garantieren. Für Mamardašvili müssen vielmehr die Gesetze des Bewusstseins ständig zur Geltung kommen. Sie sind einerseits Bedingung endlicher kultureller Formen (z. B. empirischer Gesetze oder des Nationalstaats), die Mamardašvili als Träger des Unendlichen bzw. des Universellen versteht. Andererseits müssen die Gesetze des Bewusstseins ständig durch die Anstrengung der Menschen zur Geltung gebracht werden, damit man nicht in den Zustand der Anomie und Amorphie zurückfällt. Gerade daran, ob die Gesetze des Bewusstseins zum Ausdruck kommen oder nicht, knüpft Mamardašvili die Möglichkeit einer historischen Schöpfung an.
Musik und Mathematik haben eine Sache gemeinsam: viele Menschen glauben, dass sie in dem einen oder anderen Fach (oder beiden) nicht gut seien. Schlimmer noch, die Aussage „Ich kann nicht singen“ oder „Mathematik habe ich noch nie verstanden“ wird sie sicher nicht von einer erfolgreichen Karriere abhalten, noch wird es die Meinung anderer über sie ändern.
Das Projekt „European Music Portfolio – Sounding Ways into Mathematics“ (EMP-Maths) möchte dieses Verständnis ändern. Jeder kann singen und Musik machen und jeder kann Mathematik treiben. Beide Themen sind integraler Bestandteil unseres Lebens und unserer Gesellschaft. Was geändert werden muss, ist die Fähigkeit von Lehrpersonen, Lernenden die Gelegenheit zu geben, sie zu mögen.
Dieses Handbuch für Lehrpersonen stellt Aktivitäten mit unterschiedlichen mathematischen und musikalischen Inhalten vor, um Lehrpersonen ein möglichst breites Spektrum an Hilfsmitteln, Ideen und Beispielen anbieten zu können. Diese Aktivitäten sind so aufgebaut, dass sie erweiter- und anpassbar an unterschiedliche Kontexte sowie auf die Bedürfnisse einer jeden Lehrperson und deren Schülerinnen und Schülern sind. Ferner wurden diese Aktivitäten nicht nur entwickelt, um von der Lehrperson instruktiv ausgeführt zu werden, sondern, um sie gemeinsam mit der Lerngruppe zu nutzen und eventuell sogar gemeinsam zu verändern und weiter zu entwickeln.
Neben diesem Handbuch stellt das Projekt Weiterbildungsangebote zur Verfügung, eine Web-Seite (http://maths.emportfolio.eu), von der Materialien heruntergeladen werden können sowie eine Online Plattform zur interaktiven Zusammenarbeit. Ein Überblick über relevante Literatur und Forschung ist in einem separaten Dokument zusammengestellt. Zusätzliche Arbeitsbücher für Lehrpersonen enthalten weitere Aktivitäten sowie ausgewählte Aspekte aus dem hier zusammengestellten theoretischen Hintergrund. Diese Arbeitsbücher bilden die Grundlage der Weiterbildungskurse. Das Projekt „Sounding Ways into Mathematics“ steht in Verbindung zum EMP-Sprachen Projekt „A creative Way into Languages“ (http://emportfolio.eu/emp/).
Das Vertrauen vieler Menschen in ihre mathematischen und musikalischen Fähigkeiten ist oftmals sehr niedrig ausgeprägt oder wenig ausdifferenziert. Sie glauben, dass sie in dem einen oder anderen Fach (oder beiden) nicht gut seien. Hinzukommt, dass die Aussage „Ich kann nicht singen“ oder „Mathematik habe ich noch nie verstanden“ durchaus gesellschaftsfähig ist und sie nicht daran hindern muss, eine erfolgreiche Karriere zu durchlaufen, noch wird es die Meinung anderer über sie ändern.
Das Projekt „European Music Portfolio – Sounding Ways into Mathematics“ (EMP-Maths) möchte dieses Verständnis ändern. Jeder kann singen und Musik machen und jeder kann Mathematik treiben. Beide Themen sind integraler Bestandteil unseres Lebens und unserer Gesellschaft. Was geändert werden muss, ist das Bild von diesen beiden Fächern und die Fähigkeit von Lehrpersonen, Lernenden die Gelegenheit zu geben, dieses zu verändern und die beiden Fächer als bereichernd für die Lebensgestaltung einzustufen.
Beispielhaft wird im Arbeitsbuch eine Aktivität vorgestellt, in welcher Mathematik und Musik in einer Unterrichtssequenz miteinander verbunden werden. Weitere Aktivitäten, die in der Schule genutzt werden können, finden sich im Handbuch für Lehrerinnen und Lehrer. Viele weitere Beispiele und Vorschläge sind bereits vorhanden (siehe Web-Seite des Projekts) und wir möchten jeden ermutigen, sie zu nutzen. Die Auswahl im Handbuch deckt einige zentralen Felder der Mathematik und der Musik ab: Singen, Tanzen, Hören, Probleme lösen, Zahlen, Messen, Raum und Form. Mit diesem Ansatz wollen wir das Projekt an die Kerncurricula der beteiligten Länder anbinden: Deutschland, Griechenland, Rumänien, Slowakei, Spanien, Schweiz und Großbritannien. Die Dokumentation der Beispiele erfolgt in einer Art von Didaktischen Design Patterns, deren Struktur an die Anforderungen des Projekts angepasst wurde.
Das Projekt „Sounding Ways into Mathematics“ stellt Aktivitäten mit unterschiedlichen mathematischen und musikalischen Inhalten vor, um Lehrpersonen ein möglichst breites Spektrum an Hilfsmitteln, Ideen und Beispielen anbieten zu können. Diese Aktivitäten sind so aufgebaut, dass sie erweiter- und anpassbar an unterschiedliche Kontexte sowie auf die Bedürfnisse einer jeden Lehrperson und deren Schülerinnen und Schülern sind. Ferner wurden diese Aktivitäten nicht nur entwickelt, um von der Lehrperson instruktiv ausgeführt zu werden, sondern, um sie gemeinsam mit der Lerngruppe zu nutzen und eventuell sogar gemeinsam zu verändern und weiter zu entwickeln.
Das Projekt „Sounding Ways into Mathematics“ steht in Verbindung zum EMP-Sprachen Projekt „A creative Way into Languages“ (http://emportfolio.eu/emp/).
European Music Portfolio (EMP) – Maths: 'Sounding ways into mathematics' : teacher’s handbook
(2016)
Music and mathematics share an odd character: many people believe that they are not good at one or the other (or both). However, ‘I cannot sing’ or ‘I never understood mathematics’ will probably not keep them from having successful careers, and nor will it change the opinions others have about them.
The project ‘European Music Portfolio – Sounding Ways into Mathematics’ (EMP-Maths) aims towards a different understanding with regards to this character. Everyone can sing and make music, and everyone can do mathematics. Both topics are integral parts of our life and society. What needs to be improved is our ability to give students opportunities to like them.
This teacher’s handbook presents activities with different mathematical and musical content in order to offer teachers resources, ideas and examples. These activities are designed to be expandable, adaptable to different contexts, and adjustable to the needs of each teacher and their students. Furthermore, these activities are not just planned to be carried out individually; a teaching unit could be used to make sense of them, or they could even be developed in connection with each other.
Apart from this teacher’s handbook, the project provides a continuing professional development (CPD) course, a webpage (http://maths.emportfolio.eu) from which all materials can be downloaded, and an online collaboration platform. A general overview of related literature and research is available in separate documents. Additional teacher booklets provide related materials and a brief overview of the theoretical background, and are the basis for the CPD courses. The project ‘Sounding Ways into Mathematics’ is related to the EMP-Languages project ‘A Creative Way into Languages’ (http://emportfolio.eu/emp/).
as Locus coeruleus-noradrenerge System ist die primäre Quelle für zentrales corticales und subcorticales Noradrenalin. Die noradrenergen Projektionen des LC sind an der Modulation einer Vielzahl von funktionellen zentralen Abläufen beteiligt, u.a. an Aufmerksamkeitsprozessen, der Vermittlung von Stress und der Schlaf-Wach-Koordination, aber auch an der Koordination spezifischerer kognitiver Funktionen im Rahmen von Belohnungs-orientiertem Verhalten.
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit im anatomisch-topographischen Teil durchgeführten Experimente belegen eine dichte noradrenerge Innervation des präfrontalen Cortex, des dorsalen und ventralen Hippocampus, und des Kleinhirns durch Neurone des Locus coeruleus. Innerhalb des LC sind die nach präfrontal und hippocampal projizierenden Neurone vorwiegend im dorsalen Anschnitt über die gesamte rostro-caudale Achse zu finden. Der Anteil ipsilateral gelabelter Zellen überwiegt deutlich. Coeruleocerebelläre Neurone sind innerhalb des LC sowohl in den dorsalen als auch ventralen Abschnitten, ebenfalls über die gesamte rostro-caudale Achse, zu finden. Der Anteil kontralateral gelabelter Zellen ist relativ höher als bei den anderen Projektionen.
Die im ersten elektrophysiologischen Teil der Arbeit durchgeführten Experimente belegen ein in den Grundeigenschaften ähnliches Feuerungsmuster selektiv identifizierter coeruleo-präfrontaler und coeruleo-hippocampaler Nervenzellen. Einzelne Aktionspotential-Parameter waren signifikant unterschiedlich, hinweisend auf unterschiedliche hyperpolarisierende Ströme in beiden Populationen. Eine Überprüfung des a2-Autorezeptor-Status im zweiten elektrophysiologischen Teil der Arbeit ergab ein fehlendes Ansprechen der coeruleo-präfrontalen Neurone auf a2-Blockade (im Gegensatz zu den coeruleo-hippocampalen Neuronen); dieser Befund ist vereinbar am ehesten mit fehlenden oder funktionell down-regulierten a2-Rezeptoren selektiv in nach präfrontal projizierenden Neuronen des Locus coeruleus. Hierbei handelt es sich um einen in der Literatur nicht vorbeschriebenen Befund.
Unter dem Zeichen des Anderen : Jaspers’ Blick zurück auf den Ursprung Europas in der "Achsenzeit"
(2013)
In seinem Beitrag zu der ersten Tagung, die die 'Rencontres Internationales' 1946 in Genf zum Thema 'Europa' ausrichteten, merkt Karl Jaspers an, dass wir heutzutage, das heißt nach den zwei Weltkriegen, kein Vertrauen mehr in den Humanismus, in den Glauben an zivilisatorischen Fortschritt durch Wissenschaft und Technik, in eine Gesellschaft, die auf einem Gleichgewicht souveräner Staaten basiert, und in die lebendige geistige Kraft der christlichen Kirchen besitzen. Dies alles waren die Säulen gewesen, die das Konzept Europa aufrechterhielten. In seinem Vortrag 'Vom europäischen Geist' kommt Jaspers folglich zu dem Schluss: "Wollen wir auf europäischem Grunde leben, dann müssen wir einen tieferen Ursprung wirksam werden lassen." Und er fügt hinzu: "Wir müssen tiefer zurück in unsere geschichtlichen Ursprünge, dorthin, woraus alle jene schwach gewordenen Mächte einst ihre Kraft hatten." In diesem Beitrag möchte ich einen Blick auf die Modalitäten einer solchen Rückkehr zu einem tieferen und grundsätzlicheren Ursprung des europäischen Geistes werfen; meinen Bezugspunkt bilden hierbei die Fragen, die die Gastgeber jener Konferenz stellten: Was ist Europa? Wie steht Europa in der veränderten Welt? Und was können wir aus europäischem Selbstbewusstsein wollen?
Das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO) spielt eine entscheidende Rolle in der Generierung von Leukotrienen. Diese fungieren als wichtige proinflammatorische Mediatoren. Darüber hinaus ist die 5-LO anhand ihrer N-terminalen Domäne in der Lage mit verschiedenen Proteinen zu interagieren. Unter den Interaktionspartnern befindet sich Dicer, ein Enzym welches für den finalen Schritt der microRNA (miRNA)-Biosynthese verantwortlich ist. MiRNA sind kurze, nicht kodierende RNA Stränge mit einer typischen Länge von etwa 23 Nukleotiden, die an der posttranskriptionalen Regulierung der Proteinbiosynthese beteiligt sind.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss der 5-LO auf die miRNA-Prozessierung im zellulären Kontext zu untersuchen. Als Modellsystem wurde die MonoMac6 (MM6) Zelllinie ausgewählt. MM6-Zellen exprimieren im undifferenzierten Grundzustand nur geringe Mengen an 5-LO. Erst nach Differenzierung mittels transformierenden Wachstumsfaktors ß (TGFß) und Calcitriol kommt es zur Induktion der 5-LO Proteinbiosynthese. Darüber hinaus war es Basavarajappa et al. möglich die 5-LO-Expression in diesen Zellen mittels RNA-Interferenz stark herunter zu regulieren (Δ5-LO).
Um die Frage der Auswirkungen des 5-LO knockdowns auf die miRNA-Expression analysieren zu können, wurde ein Microarray in differenzierten Kontroll-und Δ5-LO-Zellen durchgeführt.Es wurden 37 miRNAs identifiziert deren Expression 5-LO abhängig ist. Dabei war das Niveau von 30 Vertretern in Abwesenheit der 5-LO erhöht, wohingegen die Expression von sieben miRNAs reduziert war. Unter diesen sieben herunter regulierten miRNAs befanden sich miR-99b-5p und miR-125a-5p, die einem gemeinsamen Cluster entstammen. Als Cluster wird eine Gruppe von miRNAs bezeichnet, die aus einem gemeinsamen primären Transkript (pri-miRNA) hervorgeht. Diese Eigenschaft führte zur Vermutung, dass bereits die Expression dieser pri-miRNA durch die 5-LO reguliert wird. Allerdings zeigte sichim Verlauf dieser Arbeit, dass die Expression der pri-miRNA 5-LO unabhängig verläuft. Im Gegensatz dazu wies die Zwischenstufe zwischen pri-miRNA und reifer miRNA eine reduzierte Expression in Δ5-LO Zellen auf. Für die Prozessierung dieser sogenannten precursor miRNAs (pre-miRNA) ist die Ribonuklease III Drosha verantwortlich, welche die pre-miRNA aus der jeweiligen pri-miRNAs chneidet. Das verringerte pre-miR-99b-und pre-miR-125a-Niveau ist daher ein Hinweis darauf, dass überDicerhinausmöglicherweise ebenfalls die Drosha Aktivität mittels 5-LO reguliert wird.
Des Weiteren wurde untersucht iniefern Leukotriene beziehungsweise 5-LO-Inhibitoren die Expression von miR-99b-5p und miR-125a-5p beeinflussen. Dabei stellte sich heraus, dass das miRNA-Niveau unabhängig von der vorhandenen Leukotrien-Menge ist. Das 5-LO aktivierende Protein (FLAP) besitzt dahingegen einen mit der 5-LO vergleichbaren Einfluss auf die reife miRNA. FLAP ist ein weiterer Interaktionspartner der 5-LO und essentiell für die Leukotrien-Biosynthese in vivo. Anhand von Protein-Lokalisationsstudien mittels Immunofluoreszenz konnte gezeigt werden, dass FLAP außerdem in der Lage zu sein scheint die Relokalisation der 5-LO aus dem Zytoplasma in den Nukleus einzuschränken. Im Zytoplasma ist die 5-LO in der Lage mit Dicer zu interagieren. Daten bezüglich einer Interaktion zwischen Drosha und 5-LO im Zellkern liegen bisher nicht vor. Eine etwaige Interaktion könnte allerdings helfen die reduzierten pre-miRNA Spiegel in Abwesenheit der 5-LO zu erklären.
Im Laufe dieser Arbeit wurden weiterhin die Auswirkungen von proinflammatorischen Lipopolysacchariden (LPS) auf die Prozessierung von miR-99b-5p und miR-125a-5p analysiert. Ausschließlich in Anwesenheit von 5-LO zeigte sich eine differenzierungsunabhängig gesteigerte Biosynthese der pri-und der reifen miRNA. Allerdings konnte kein Einfluss von LPS auf die 5-LO-Lokalisation beziehungsweise Expression festgestellt werden. Aufgrund dessen sind weiterführende Studien, die den Zusammenhang zwischen LPS induzierter miR-99b-5p- beziehungsweise miR-125a-5p-Biosynthese und 5-LO herstellen, nötig.
Abschließend hat sich diese Arbeit mit den Zielgenen der durch 5-LO regulierten miRNAs auseinandergesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von miR-99b-5p und miR-125a-5p die Freisetzung der beiden durch LPS stimulierten Zytokine Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNFα) gesteigert ist. Interessanterweise besitzt TNFα einen stimulierenden Effekt auf die Leukotrien-Biosynthese. Allerdings konnte kein direkter Zusammenhang zwischen miR-99b-5p/miR-125a-5p Expression, TNFα und der 5-LO Aktivität hergestellt werden. Der Einsatz von miR-99b-5p-und miR-125a-5p-Inhibitoren zeigte keine Auswirkungen auf die Leukotrien-Biosynthese nach LPS Stimulation. Im Gegensatz dazu konnte in unstimulierten Zellen eine signifikante Aktivitätssteigerung in Abwesenheit von miR-125a-5p festgestellt werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miR-125a-5p einen TNFα unabhängigen Einfluss auf die 5-LO Aktivität besitzt. In LPS stimulierten Zellen kommt es möglicherweise zu Überlagerungen dieses Effektes.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass 5-LO eine regulierende Funktion auf die Reifung der beiden miRNAs miR-99b-5p und miR-125a-5p aufweist. Dieser Effekt könnte einer direkten Interaktion zwischen 5-LO und Dicer zuzuschreiben sein. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Regulierung der Expression bestimmter miRNAs mittels 5-LO nicht auf deren kanonischer enzymatischer Aktivität beruht. Diese Ergebnisse schlagen eine neue Richtung der 5-LO-Forschung ein und können in Zukunft dazu beitragen 5-LO vermittelte Effekte besser charakterisieren zu können.
In seinem in mehrfacher Hinsicht gewichtigen Buch 'Europe. A History' hat der Oxforder Polen-Historiker Norman Davies 1996 die Formulierung eines "'tidal Europe', whose frontiers ebb and flow", geprägt, eines Europas also, dessen Fläche der Tidenhub beziehungsweise die etymologisch ja verwandte Zeit mal größer, mal kleiner werden läßt. Das ist eine Metapher, die sich gewinnbringend auch und gerade auf das östliche Europa anwenden lässt, hier vor allem auf den Teil, der seit 1918 mit dem politischen Begriff "Zwischeneuropa" belegt wurde - einem Neologismus, der sodann in der Wissenschaftssprache zu "Ostmitteleuropa" gerann. [...] In den folgenden Ausführungen soll lediglich auf zwei Dinge hingewiesen werden: Erstens, nicht die einzelnen Merkmale, sondern ihre Kombination macht die Spezifik der Region aus. Libertäre Ständegesellschaften, ethnokonfessionelle Pluralität und Großmachtdominanz finden sich in der Neuzeit nicht nur im historischen Polen und Ungarn, sondern auch in anderen Teilen Europas. Aber in Kombination mit Magdeburger Recht, Sprachnationalismus und politischer Dissidenz entsteht eben doch eine historisch ganz besondere und damit "kartierbare" Mischung, eine ostmitteleuropäische "Grundordnung". Zweitens, auch hier ist das Spezifische nicht ohne ein abgrenzbares und andersartiges Umfeld denkbar: Die eine Geschichtsregion ist daher nur im Kontext anderer - benachbarter oder weiter entfernter - zu fassen.
BACKGROUND: Platinum-based drugs are used as cancer chemotherapeutics for the last 40 years. However, drug resistance and nephrotoxicity are the major limitations of the use of platinum-based compounds in cancer therapy. Platinum (IV) complexes are believed to act as platinum prodrugs and are able to overcome some of platinum (II) limitations.
METHODS: A number of previously sensitized platinum (IV) complexes were evaluated for their anti-cancer activity by monitoring ability to affect proliferation, clonigenicity and apoptosis induction of Cisplatin sensitive and resistant cancer cells. In addition, the uptake of Cisplatin and the platinum (IV) derivatives to Cisplatin sensitive and resistant cancer cells was monitored.
RESULTS: The bis-octanoatoplatinum (IV) complex (RJY13), a Cisplatin derivative with octanoate as axial ligand, exhibited strong anti-proliferative effect on the Cisplatin resistant and sensitive ovarian cells, A2780cisR and A2780, respectively. Moreover, RJY13 exhibited good activity in inhibiting clonigenicity of both cells. Anti-proliferative activity of RJY13 was mediated by induction of apoptosis. Interestingly, a bis-lauratopaltinum (IV) complex (RJY6) was highly potent in inhibiting clonigenicity of both Cisplatin sensitive and Cisplatin resistant cells, however, exhibited reduced activity in assays that utilize cells growing in two dimensional (2D) conditions. The uptake of Cisplatin was reduced by 30% in A2780 in which the copper transporter-1 (Ctr1) was silenced. Moreover, uptake of RJY6 was marginally dependent on Ctr1, while uptake of RJY13 was Ctr1-independent.
CONCLUSIONS: Our data demonstrated the potential of platinum (IV) prodrugs in overcoming acquired and inherited drug resistance in cancer cell lines. Moreover, our data demonstrated that the uptake of Cisplatin is partially dependent on Ctr1 transporter, while uptake of RJY6 is marginally dependent on Ctr1 and RJY13 is Ctr1-independent. In addition, our data illustrated the therapeutic potential of platinum (IV) prodrugs in cancer therapy.
Maintenance of mitochondria is achieved by several mechanisms, including the regulation of mitochondrial proteostasis. The matrix protease CLPXP, involved in protein quality control, has been implicated in ageing and disease. However, particularly due to the lack of knowledge of CLPXP's substrate spectrum, only little is known about the pathways and mechanisms controlled by this protease. Here we report the first comprehensive identification of potential mitochondrial CLPXP in vivo interaction partners and substrates using a combination of tandem affinity purification and differential proteomics. This analysis reveals that CLPXP in the fungal ageing model Podospora anserina is mainly associated with metabolic pathways in mitochondria, e.g. components of the pyruvate dehydrogenase complex and the tricarboxylic acid cycle as well as subunits of electron transport chain complex I. These data suggest a possible function of mitochondrial CLPXP in the control and/or maintenance of energy metabolism. Since bioenergetic alterations are a common feature of neurodegenerative diseases, cancer, and ageing, our data comprise an important resource for specific studies addressing the role of CLPXP in these adverse processes.
Smac mimetics antagonize IAP proteins, which are highly expressed in several cancers. Recent reports indicate that Smac mimetics trigger a broad cytokine response and synergize with immune modulators to induce cell death. Here, we identify a differential requirement of TRAIL or TNFα as mediators of IFNα/Smac mimetic-induced cell death depending on the cellular context. Subtoxic concentrations of Smac mimetics cooperate with IFNα to induce cell death in various solid tumor cell lines in a highly synergistic manner as determined by combination index. Mechanistic studies show that IFNα/BV6 cotreatment promotes the formation of a caspase-8-activating complex together with the adaptor protein FADD and RIP1. Assembly of this RIP1/FADD/caspase-8 complex represents a critical event, since RIP1 silencing inhibits IFNα/BV6-induced cell death. Strikingly, pharmacological inhibition of paracrine/autocrine TNFα signaling by the TNFα scavenger Enbrel rescues HT-29 colon carcinoma cells, but not A172 glioblastoma cells from IFNα/BV6-induced cell death. By comparison, A172 cells are significantly protected against IFNα/BV6 treatment by blockage of TRAIL signaling through genetic silencing of TRAIL or its cognate receptor TRAIL receptor 2 (DR5). Despite this differential requirement of TNFα and TRAIL signaling, mRNA and protein expression is increased by IFNα/BV6 cotreatment in both cell lines. Interestingly, A172 cells turn out to be resistant to exogenously added recombinant TNFα even in the presence of BV6, whereas they display a high sensitivity towards TRAIL/BV6. In contrast, BV6 efficiently sensitizes HT-29 cells to TNFα while TRAIL only had limited efficacy. This demonstrates that a differential sensitivity towards TRAIL or TNFα determines the dependency on either death receptor ligand for IFNα/Smac mimetic-induced cell death. Thus, by concomitant stimulation of both death receptor systems IFNα/Smac mimetic combination treatment is an effective strategy to induce cell death in TNFα- or TRAIL-responsive cancers.
SAFE Newsletter : 2016, Q4
(2016)
SAFE Newsletter : 2016, Q3
(2016)
Ziel meines Beitrages ist es, einige Grundgedanken über politische Philosophie vorauszuschicken und dann zwei Standpunkte zum politischen Denken vorzustellen, die wesentlich mit den Persönlichkeiten des sefardischen Staatsmannes und Philosophen Isaak Abravanel und des venezianischen Rabbiners und Philosophen Simone Luzzatto zu identifizieren sind.
Die Arachidonsäurekaskade spielt bei Entzündungsprozessen und der Schmerzentstehung eine wichtige Rolle. Deren primäre Produkte, die Leukotriene und die Prostaglandine, sind entzündungsfördernde Mediatoren und nehmen Einfluss auf den Entzündungs-auflösendenprozess und sind bei einer Dysregulation für diverse Erkrankungen wie z.B. Asthma bronchiale und allergische Rhinitis mitverantwortlich. Die Kaskade gliedert sich mit ihren beiden Hauptenzymen, Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase (5-LO), in zwei Wege auf. Beide Enzyme sind außerdem in der Lage entzündungsauflösenden Mediatoren zu bilden. Die Mediatoren wie z.B. Lipoxin können im Zellstoffwechsel einerseits über die Lipoxygenase-Route, oder andererseits wie „aspirin-triggered“-Lipoxin von der durch geeignete Wirkstoffe acetylierten Cyclooxygenase-2 (COX-2) katalysiert werden. Diese Mediatoren werden benötigt, um (chronische) Entzündungen und beschädigtes Gewebe zurück zur Homöostase zu führen.
Die Pharmakotherapie chronisch entzündlicher Erkrankungen mit guter Wirksamkeit und verträglichem Profil bei Langzeiteinnahme stellt jedoch eine Herausforderung dar. Die Therapie verzögern oft, z. B bei Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), die Entzündungsauflösung, da die Bildung von entzündungshemmenden und entzündungs-auflösenden Lipidmediatoren gehemmt werden. Die gezielte Modulation und Einflussnahme auf die Arachidonsäurekaskade an einem der beiden Enzyme, stellt daher einen guten Ansatz für eine verbesserte Therapiemöglichkeit von (chronischen) entzündlichen Krankheiten dar. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Modulatoren und Inhibitoren der Arachidonsäurekaskade. Zum einen befasst sie sich mit der Entwicklung von irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen als neues anti-entzündliches und entzündungsauflösendes Prinzip. Zum anderen mit der Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung (SAR) von 2-Aminothiazolen als direkte 5-LO-Inhibitoren ausgehend von SKI-II, welches zuvor als Leitstruktur zur Entwicklung von 5-LO-Inhibitoren entdeckt wurde.
Als Leitstrukturen für die irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen wurden bekannte COX-2 selektive Substanzen ausgewählt sowie vereinzelte nicht-selektive NSAR. Es wurden an der COX-2 Kristallstruktur Docking-Studien durchgeführt, um die geeignetsten Positionen für die Einführung einer (labilen) Acetylgruppe zu identifizieren. Aufgrund dieser Studien wurden drei Positionen ausgewählt zur Derivatisierung. Es wurden daraufhin zahlreiche Derivate synthetisiert von Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etericoxib, als Vertreter der (COX-2) selektive Inhibitoren, sowie von Acetylsalicylsäure, Diclofenac und Nimesulid-Analoga als Vertreter der nicht-selektiven NSARs. Zusätzlich wurden Derivate synthetisiert mit Michael-Akzeptoren als kovalente bindende Komponente. Alle synthetisierten Substanzen wurden sukzessiv auf ihre COX inhibitorischen Eigenschaften hin untersucht und auf COX-2 Selektivitäten überprüft. Weiterhin wurden von allen Derivaten Auswaschungs-Studien durchgeführt als Vorversuche welche Derivate eine irreversible COX-2-Inhibition hervorrufen. In den Vorversuchen zeigte die Verbindung ST-1650 am deutlichsten eine COX-2-Selektivität sowie eine starke irreversible Inhibition der COX-2. Die Verbindung ST-1650 wurde weiterhin auf indirekte Hinweise zur Entstehung von heilungsfördernden Mediatoren untersucht anhand von: M1-Macrophagen Polarisation und einem Schmerzmodell, dem Zymosan-Überempfindlichkeit Pfotenmodell. Im Makrophagen-Modell konnte ST-1650 keine Phänotypverschiebung hinzu entzündungsauflösenden M2-Makrophagen bewirken, sowie in den Schmerzmodellen leider keine schnellere Schmerzauflösung als die Kontrollgruppe. Ob diese Effekte durch mangelnde oder zu geringer Entstehung von entzündungshemmenden Mediatoren zurückzuführen ist, ist noch unklar.
Für die SAR der 2-Aminothiazole als direkte 5-LO-Inhibitoren wurden über 60 Verbindungen synthetisiert und untersucht. Zu Beginn erfolgte eine Optimierung der Grundstruktur als 5-LO-Inhibitor. Es wurden die Einflüsse der Substituenten des Thiazolsrings und des Aminolinkers auf die 5-LO-Aktivität ermittelt, um die SAR initialer Arbeiten zu vertiefen. Nach der SAR-Untersuchung im intakten Zellsystem konnten durch Kombination bevorzugter Strukturelemente die zwei Verbindungen ST-1853 und ST-1906, als neue potente 5-LO-Inhibitoren entwickelt werden, die sich als nicht-toxisch herausstellten. Diese beiden 5-LO-Inhibitoren wirken um einen Faktor 10 potenter und sind weniger toxisch verglichen mit der Leitstruktur SKI-II. ST-1853 wurde innerhalb der Arachidonsäurekaskade auch auf Off-targets getestet, deren Aktivitäten sie erst bei 100-fach höherer Konzentration beeinflusst, sowie in humanem Vollblut, wo sie sich ihre 10-fach bessere Wirksamkeit im Vergleich zu SKI-II bestätigte. Darüber hinaus erwies sich ST-1853 bei den ersten Überprüfungen seiner Stabilität unter physiologischen Bedingungen wie bei der in vitro Metabolisierung durch Rattenlebermikrosomen als ausreichend stabil und daher zur weiteren Charakterisierung gut geeignet.
Im Folgenden sei der Versuch unternommen, allein Roths Arbeit am Begriff der Grenze vorzustellen, dies unter Rückgriff auf vor allem zwei Texte, deren Verschiedenheit die Spannweite nicht nur der formalen Mittel, sondern auch der Konzeptualisierungsfähigkeit, über die Roth verfügte, anschaulich machen mag.
The ECB’s Outright Monetary Transactions (OMT) program, launched in summer 2012, indirectly recapitalized periphery country banks through its positive impact on the value of sovereign bonds. However, the regained stability of the European banking sector has not fully transferred into economic growth. We show that zombie lending behavior of banks that still remained undercapitalized after the OMT announcement is an important reason for this development. As a result, there was no positive impact on real economic activity like employment or investment. Instead, firms mainly used the newly acquired funds to build up cash reserves. Finally, we document that creditworthy firms in industries with a high prevalence of zombie firms suffered significantly from the credit misallocation, which slowed down the economic recovery.
Using merger announcements and applying methods from computational linguistics we find strong evidence that stock prices under-react to information in financial media. A one standard deviation increase in the media-implied probability of merger completion increases the subsequent 12-day return of a long-short merger strategy by 1.2 percentage points. Filtering out the 28% of announced deals with the lowest media-implied completion probability increases the annualized alpha from merger arbitrage by 9.3 percentage points. Our results are particularly pronounced when high-yield spreads are large and on days when only few merger deals are announced. We also document that financial media information is orthogonal to announcement day returns.
Low risk anomalies?
(2016)
This paper shows theoretically and empirically that beta- and volatility-based low risk anomalies are driven by return skewness. The empirical patterns concisely match the predictions of our model which generates skewness of stock returns via default risk. With increasing downside risk, the standard capital asset pricing model increasingly overestimates required equity returns relative to firms' true (skew-adjusted) market risk. Empirically, the profitability of betting against beta/volatility increases with firms' downside risk. Our results suggest that the returns to betting against beta/volatility do not necessarily pose asset pricing puzzles but rather that such strategies collect premia that compensate for skew risk.
We analyze global data about electricity generation and document that the risk exposure of a firm’s owners and its workers depends on competitors’ ability or willingness to change their output in response to productivity shocks. Competitor inflexibility appears to be a risk factor: the sales of firms with more inflexible competitors respond more strongly to aggregate sales shocks. As a consequence, competitor inflexibility also affects the stability of firms’ total wage- and dividend-payments. Firms with relatively flexible competitors appear to smoothen both wages and dividends, but an increase in competitor inflexibility is associated with less dividend-smoothing and more wage-smoothing. Our evidence supports the idea that labor productivity risk associated with competitor inflexibility should be borne by firms’ shareholders, rather than by their workers.
We examine the dynamics of assets under management (AUM) and management fees at the portfolio manager level in the closed-end fund industry. We find that managers capitalize on good past performance and favorable investor perception about future performance, as reflected in fund premiums, through AUM expansions and fee increases. However, the penalties for poor performance or unfavorable investor perception are either insignificant, or substantially mitigated by manager tenure. Long tenure is generally associated with poor performance and high discounts. Our findings suggest substantial managerial power in capturing CEF rents. We also document significant diseconomies of scale at the manager level.
This paper shows that long debt maturities eliminate equity holders’ incentives to reduce leverage when the firm performs poorly. By contrast, short debt maturities commit equity holders to such leverage reductions. However, shorter debt maturities also lead to higher transactions costs when maturing bonds must be refinanced. We show that this tradeoff between higher expected transactions costs against the commitment to reduce leverage when the firm is doing poorly motivates an optimal maturity structure of corporate debt. Since firms with high costs of financial distress benefit most from committing to leverage reductions, they have a stronger motive to issue short-term debt.
CRISPR/Cas9-mediated knockout of p22phox leads to loss of Nox1 and Nox4, but not Nox5 activity
(2016)
The NADPH oxidases are important transmembrane proteins producing reactive oxygen species (ROS). Within the Nox family, different modes of activation can be discriminated. Nox1-3 are dependent on different cytosolic subunits, Nox4 seems to be constitutively active and Nox5 is directly activated by calcium. With the exception of Nox5, all Nox family members are thought to depend on the small transmembrane protein p22phox. With the discovery of the CRISPR/Cas9-system, a tool to alter genomic DNA sequences has become available. So far, this method has not been widely used in the redox community. On such basis, we decided to study the requirement of p22phox in the Nox complex using CRISPR/Cas9-mediated knockout. Knockout of the gene of p22phox, CYBA, led to an ablation of activity of Nox4 and Nox1 but not of Nox5. Production of hydrogen peroxide or superoxide after knockout could be rescued with either human or rat p22phox, but not with the DUOX-maturation factors DUOXA1/A2. Furthermore, different mutations of p22phox were studied regarding the influence on Nox4-dependent H2O2 production. P22phox Q130* and Y121H affected maturation and activity of Nox4. Hence, Nox5-dependent O2•- production is independent of p22phox, but native p22phox is needed for maturation of Nox4 and production of H2O2.
Antithrombotic management of patients with atrial fibrillation (AF) undergoing coronary stenting is complicated by the need for anticoagulant therapy for stroke prevention and dual antiplatelet therapy for prevention of stent thrombosis and coronary events. Triple antithrombotic therapy, typically comprising warfarin, aspirin, and clopidogrel, is associated with a high risk of bleeding. A modest-sized trial of oral anticoagulation with warfarin and clopidogrel without aspirin showed improvements in both bleeding and thrombotic events compared with triple therapy, but large trials are lacking. The RE-DUAL PCI trial (NCT 02164864) is a phase 3b, a strategy of prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint trial. The main objective is to evaluate dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (110 or 150 mg twice daily) and a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor) compared with triple antithrombotic therapy with warfarin, a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor, and low-dose aspirin (for 1 or 3 months, depending on stent type) in nonvalvular AF patients who have undergone percutaneous coronary intervention with stenting. The primary endpoint is time to first International Society of Thrombosis and Hemostasis major bleeding event or clinically relevant nonmajor bleeding event. Secondary endpoints are the composite of all cause death or thrombotic events (myocardial infarction, or stroke/systemic embolism) and unplanned revascularization; death or thrombotic events; individual outcome events; death, myocardial infarction, or stroke; and unplanned revascularization. A hierarchical procedure for multiple testing will be used. The plan is to randomize ∼ 2500 patients at approximately 550 centers worldwide to try to identify new treatment strategies for this patient population.
Oral Literature in Africa
(2012)
Ausgehend von der Frage, was der Sportler jenseits externer Honorierungen davon hat im Wettkampf fair zu handeln, erfolgt die Bestimmung eines mehrdimensionalen Fairnessbegriffs, der sich in einem Kontinuum zwischen Moral und Ästhetik aufspannt. „Fairness“ (aus dem engl. „fair“ = schön, klar) ist demnach ein bipolares Prinzip der Widerstandsregulation im Wettkampf. Da „Sport“ ein Spezialfall sozialer Interaktion ist, braucht es darüber hinaus Normen des Anstands, die das Verhalten regulieren. Damit wird „Fairness“ als dreidimensionaler theoretischer Begriff gefasst, der mit der „sportlichen Moral“ und der „sportlichen Ästhetik“ zwei sportinterne Dimensionen miteinander verbindet und mit dem übergreifenden „Anstand“ in eine sportexterne, nicht speziell an sportliche Regeln gebundene ethische Instanz eingebettet ist.
Leitende Fragestellung der durchgeführten Untersuchung ist dabei, ob sich dieser drei Dimensionen umfassende Fairnessbegriff im praktischen Fairnessverständnis von Sportlern nachweisen lässt. Durch den Einsatz eines Fragebogens wurde diese Fragestellung im Fußballsport empirisch überprüft. Die aus der Theorie hergeleiteten drei Dimensionen des Fairnessverständnisses sind durch die intervallskalierte Bewertung verschiedener Situationsbeispiele für unfaire Verhaltensweisen, repräsentiert. Die ästhetische Dimension (F1Ästh) umfasst dabei 5 Items, die moralische (F2Eth) und die anstandsethische (F3Anst) jeweils 3 Items. Die Situationsbeispiele können auf einer neunstufigen Skala (von weniger unfair bis sehr unfair) bewertet werden.
Mittels der Durchführung einer konfirmatorischen Faktorenanalyse wurde die Annahme des Fairnessbegriffs über ein empirisch repräsentiertes Modell ermöglicht. Darüber hinaus wurden mit einer Stichprobe von insgesamt 484 Amateurfußballspielern soziodemographische und spielbezogene Variablen als Einflussfaktoren für die situative Einstellung zu fairem Verhalten in dem skizzierten Spannungsfeld untersucht. Über den varianzanalytischen Ansatz zur Ermittlung von Einflussfaktoren auf die situative Einstellung zu fairem Verhalten erweist sich die ästhetische Fairnessdimension des Faktors (F1Ästh) als entscheidende abhängige Variable. Im Vergleich zwischen Jugendlichen und Aktiven ist auffällig, dass die prozessorientierte ästhetische Fairnessdimension für Jugendliche insgesamt wichtiger ist als für Aktive, dieser Effekt in der hohen Spielklasse allerdings verschwindet. Darüber hinaus wirkt sich ein ergebnisorientiertes Spielinteresse negativ auf die sportinternen Dimensionen der Fairness aus.
Flüchtlinge in eine neue Sicherheitsarchitektur einzubinden ist billiger und effektiver als ein Überwachungsstaat oder der Einsatz der GSG 9 bei jedem Verdachtsfall. Der Fall des Terrorverdächtigen von Chemnitz hat auf deutlichste Weise gezeigt, dass Behörden große Schwierigkeiten damit haben, die Bildung von Kleinst-Terrorzellen zu verhindern. Sie bekommen ihre Informationen zu oft ex-post, oder warten zu lange mit dem Zugriff. Daher muss an besseren Präventions- und Notfallmechanismen gearbeitet werden. Dies hat allerdings viele Facetten : Jugend- und Informationsprogramme, eine effektive Bekämpfung der Jihad Online Propaganda und die aktive Einbindung von Flüchtlingen und ihren Netzwerken in die Terrorismusprävention und in Notfall-Strategien.
Reactivation of autophagy by spermidine ameliorates the myopathic defects of collagen VI-null mice
(2015)
Autophagy is a self-degradative process responsible for the clearance of damaged or unnecessary cellular components. We have previously found that persistence of dysfunctional organelles due to autophagy failure is a key event in the pathogenesis of COL6/collagen VI-related myopathies, and have demonstrated that reactivation of a proper autophagic flux rescues the muscle defects of Col6a1-null (col6a1(-/-)) mice. Here we show that treatment with spermidine, a naturally occurring nontoxic autophagy inducer, is beneficial for col6a1(-/-) mice. Systemic administration of spermidine in col6a1(-/-) mice reactivated autophagy in a dose-dependent manner, leading to a concurrent amelioration of the histological and ultrastructural muscle defects. The beneficial effects of spermidine, together with its being easy to administer and the lack of overt side effects, open the field for the design of novel nutraceutical strategies for the treatment of muscle diseases characterized by autophagy impairment.