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kurz und kn@pp news : Nr. 46
(2019)
kurz und kn@pp news : Nr. 47
(2019)
Im Jahr 2008 wurden im Hochtaunus zwei Vorkommen der für diesen Bereich in der Literatur bisher nicht erwähnten Süßdolde (Myrrhis odorata) entdeckt. Beide haben sich bis heute (2017) in dicht geschlossenen, einmal im Jahr gemähten Pflanzenbeständen gehalten. Die Art besitzt also offensichtlich das Potential zur Einbürgerung, wobei man angesichts der relativ geringen Bestandesgröße noch nicht von einem gesicherten Trend zur Einbürgerung sprechen darf. Beide Pflanzenbestände sind saumartig ausgebildet, wobei der Aspekt auch von typischen Saumarten bestimmt wird. Der für Saumgesellschaften auffallend hohe Anteil an Wiesenarten dürfte darauf zurückzuführen sein, dass beide Säume einmal im Jahr gemäht werden.
In this paper we deal with an implementation as well as numerical experiments for the coupling of interior and exterior problems of the elastodynamic wave equation with transparent boundary conditions in 3D as described in a previous paper by this author. In more detail, the FEM‐BEM‐coupling as well as the time discretization by using leapfrog and convolution quadrature is considered. Our aim is to provide an insight into the necessary steps of the implementation. Based on this, we present numerical experiments for a non‐convex domain and analyze the errors.
To gain a better understanding of complex mechanisms in biological systems, simultaneous control over multiple processes is key. To this purpose selective photouncaging has been developed. Photo-uncaging is an experimental scheme in which a molecule of interest has been inactivated synthetically and is activated by light. Usually a bond is cleaved and a leaving group is set free. The molecule which inactivates the molecule of interest and sets the leaving group free is called (photo-)cage. In a selective photo-uncaging scheme a number of leaving groups can be released independently, usually by irradiation with light of different wavelengths. This approach is, however, seriously limited in its applicability due to the properties of the involved cages and irradiation schemes. A major drawback is the usually quite broad UV-Vis absorption of the cages. This makes a selective activation by light difficult and limits the maximal number of independent cages severely.
Therefore, the aim of this thesis is to introduce the Vibrationally Promoted Electronic Resonance (VIPER) 2D-IR pulse sequence in a alternative selective uncaging scheme.
The VIPER 2D-IR pulse sequence is a spectroscopic tool which allows to generate 2D-IR signals whose lifetime are independent of the vibrational relaxation lifetime. It has been first used to monitor chemical exchange. It consists of a narrowband infared pump pulse, a subsequent UV-Vis pump pulse and a broadband infrared probe pulse. The UV-Vis pump pulse is off-resonant with regard to the UV-Vis absorption band. Electronic excitation becomes only possible, if the infrared pump pulse modulates the UV-Vis transition of the IR-excited molecule. This modulation brings the UV-Vis transition in resonance with the UV-Vis pump pulse. Thereby, only the molecules which were pre-excited with the infrared pulse can be excited into the electronically excited state. A computational prediction of the modulation was carried out by Jan von Cosel in the Burghardt group.
The narrowband infrared pump pulse can be used to selectively excite a subensemble of molecules in a mixture into an electronically excited state even if the UV-Vis spectra of all molecules are virtually identical. For this the sub-ensemble needs to exhibit an identifiable infrared spectrum. Combined with the introduction of isotope labels, which lead to changes in the infrared absorption spectra, the larger selectivity in the infrared region can be exploited for an alternative selective uncaging approach. In VIPER uncaging the infrared pump pulse selects the species and the subsequent UV-Vis pulse provides the energy needed for electronic excitation upon which the photo cleavage can occur.
After an introduction of the principle idea of uncaging and VIPER spectroscopy, the concept of VIPER uncaging is introduced and its limits and requirements are discussed. Some examples for possible VIPER cages are reviewed.
A coumarin molecule (7-diethylamino coumarin) which can release an azide group was chosen as a first test molecule for VIPER uncaging. Its isotopomers were characterized to determine suitable spectroscopic markers for successful uncaging and to find fitting experimental conditions. The chosen coumarin cage has an UV-Vis absorption band at approximately 380 nm and a steep flank on the high wavelength side of the band. The quantum yield for the azide compound is between 10-20 % depending on the solvent’s water content. The release was found to be on a picosecond timescale which is among the fastest known photo reactions, but the photo reaction mechanism has proven to be not straightforward. For the VIPER experiment on the mixture two isotopomers were chosen with a 13C atom at different positions. In one species a ring mode of the coumarin is changed by the 13C atom. In the other isotopomer the carbonyl stretching mode is influenced. The change in the ring mode region allows to select one species or the other with the infrared pre-excitation. Because of experimental difficulties only isotopomers with the same leaving group could be used. The successful selective electronic excitation of the individual isotopomers in a mixture was monitored by probing the carbonyl region.
As a second VIPER cage, para-hydroxyphenacyl (pHP) was chosen. A thiocyanate group was selected as leaving group. pHP cages have their electronic transition in the UV, with a maximum absorption at 290 nm. The shape of the spectrum is suitable and the quantum yield is very high, with values in the literature of up to 90 %. Also the photo reaction is well studied and the expected byproducts are well characterized. The chosen isotopologues were characterized spectroscopically. The resulting data on the photo reaction were in agreement with the mechanism proposed in the literature. The mixture for the VIPER experiment consisted of two isotopologues, where for one species all the C atoms in the ring were labelled and for the other the C-atom in the thiocyanate leaving group was labelled. Here the release of the different leaving groups, labelled and unlabelled thiocyanate, could be monitored selectively. This shows that it is possible to selectively release a molecule in a mixture of caged molecules by applying the VIPER pulse sequence.
The samples were synthesized by Matiss Reinfelds from the Heckel group and the VIPER experiments were done together with Carsten Neumann and with support
of the Bredenbeck group.
The leaving groups were chosen because of their infrared absorption which allowed to directly monitor the successful cleavage by spectroscopy. This was needed for the proof-of-concept experiment and to allow direct optimization of the experimental parameters but is not necessarily a requirement for VIPER uncaging.
Concerning the selectivity of the VIPER uncaging, the approach is at the moment mainly limited by the infrared pulse energy. The selective VIPER excitation is competing with unselective excitation directly by just the UV-Vis pulse. A more intense infrared pump pulse would increase only the selective VIPER excitation and thereby improve the contrast to the unspecific background.
To address this issue, the first steps towards an alternative infrared light generation are undertaken. In this alternative approach the infrared light for preexcitation is directly generated by difference frequency generation of the laser output, i.e. the high energy 800 nm fundamental, and the output of a non-collinear optical parametric amplifier (NOPA). To achieve a narrowband pump pulse the pulses are chirped before mixing. In the scope of this thesis a NOPA has been installed and the mixing has been tested with available test crystal medium. While infrared wavelength region and power were not in the aspired range with this alternative crystal the feasibility of mixing between a NOPA output and the fundamental could be shown.
Other possibilities to increase the contrast to the unspecific background excitation by the UV-Vis pump pulse are discussed. For most applications of selective VIPER uncaging the detection by fs-laser spectroscopy will not be needed and could be replaced by other methods e.g. chromatography. This will allow the experimental parameters of the VIPER pulse sequence to be changed in a way which reduces unspecific excitation i.e. reducing the UV-Vis-pump energy and result in much better contrast.
In conclusion, the experimental data in this thesis shows the VIPER pulse sequence to be applicable to selective uncaging schemes and indicates measures to arrive at the specificity necessary for uncaging applications. This thesis was focused on uncaging photo reactions with isotopomers and isotopologues, but other types of photo reactions could in principle be controlled in the same way. It should be possible to address different isomers in mixtures or different ground states of proteins selectively. The discussed experiments are a significant step towards control over photo reactions in mixtures.
Many processes in living cells involve interaction and cooperation of multiple proteins to fulfill a specific function. To understand biological processes in their full complexity, it is not sufficient to only identify the molecules being involved but also to understand the kinetic aspects of a reaction. Mass spectrometry (MS) is a very powerful tool which allows to precisely identify the molecules of a reaction. Usually this is done with tandem-MS experiments for purpose of de-novo peptide sequencing. However, since this involves protein digestion, a statement of the in-vivo constitution of non-covalently bound protein complexes is not possible. In order to detect an intact protein complex it is necessary to analyze the biological system softly and in a near-native environment with native MS. Native MS allows the non-destructive analysis of these non-covalent protein complexes as well as to detect their components. However, up to now native MS does not offer a possibility to resolve the timing of the constitution of protein complexes on a fast time-scale. Therefore, the progress of reactions on fast time-scales is invisible. However, a method which delivers both types of information - identification of the components of a protein complex, as well as time-resolving their interaction - would be of high interest.
A suitable ionization technique for native MS is laser-induced liquid-bead ion desorption (LILBID). LILBID employs well-defined droplets which are irradiated by IR laser pulses to generate gas phase ions. The not-continuous, repetitive nature of ion generation offers itself to the development of a time-resolved (TR) native MS system which is able to investigate protein complexes on a fast time scale. The LILBID-droplets can serve as reaction vessels if they are levitated in an electrodynamic Paul-trap. This new setup would allow sample manipulation and MS analysis on precise and fast reaction time-scales. The first part of this dissertation presents the construction and characterization of a setup for TR-LILBID-MS.
An example for a complex biological system is the self-assembly of beta-amyloid (Aβ). This small peptide is the major component in plaques related to Alzheimer’s disease. Clinically relevant is especially the 42 amino acid peptide Aβ42 which aggregates from monomers to oligomers through to fibrils. The oligomers are the neurotoxic species in this process and thus of high interest. Nevertheless, standard analytical techniques are unable to detect those oligomers which makes MS an optimal tool to study the oligomerization process of Aβ with the focus on disease relevant oligomers. TR-LILBID-MS allows to follow the oligomerization of Aβ enabling to study molecules which influence this kinetic. Combining MS with ion-mobility spectrometry adds an additional dimension - the collision cross section - to the mass-to-charge ratio obtained from MS. Therewith structural alterations induced by ligands can be correlated to differences in the aggregation kinetic. This allows to draw a picture of the aggregation process of Aβ for the development of disease-relevant small oligomers on a molecular level.
Die Steuerung biochemischer Prozesse oder die Verbesserung von Materialien erfordert zunächst ein tiefgründiges Verständnis über die zugrundeliegenden Systeme. Zur Untersuchung eignet sich Licht als ideales Werkzeug, da hiermit nützliche Informationen über die chemische Struktur, ihre Eigenschaften sowie den zusammenhängenden, schnellen Reaktionsabläufen erhalten werden können. Um die Aufklärung zu erleichtern können kleine, chemische Verbindungen eingeführt werden, welche beispielsweise ein Fluoreszenzmarker, eine photolabile Schutzgruppe oder eine photoschaltbare Verbindung sein können. Von jeweils einem Vertreter dieser Moleküle wurden unterschiedliche Studien durchgeführt, dessen Ergebnisse in dieser Arbeit in insgesamt drei Projekten zusammengefasst werden.
Zunächst wurde die Funktionalität der Helikase RhlB untersucht, die der Familie der DEAD-Box Proteine zugeordnet wird, und RNA-Duplexe in ihre Einzelstränge entwindet. Als RNA-Modellduplex diente JM2h, an dem ein RNA-Einzelstrang fluoreszenzmarkiert war (M2AP6). Die Einführung dieses Markers ermöglichte die Durchführung von statischen Fluoreszenzmessungen sowie von Mischexperimenten, die mit Hilfe der stopped-flow-Technik durchgeführt wurden. In den einleitenden Studien wurde die Helikase weggelassen, wodurch der Fokus auf den Fluoreszenzeigenschaften der RNA gelegt wurde. Die Ergebnisse hierzu zeigten, dass die Fluoreszenzintensität des Einzelstrangs durch Zugabe des komplementären Strangs deutlich abnimmt, wobei das Minimum bei einem äquimolaren Verhältnis erreicht wird. Die dazugehörigen stopped-flow-Messungen zeigten eine Beschleunigung der Hybridisierungsreaktion, wenn höhere Konzentrationen des Gegenstrangs in der Lösung vorhanden waren. Nach anschließender Zugabe der Helikase zur Lösung wurde ein Anstieg der Fluoreszenzintensität erwartet, der vom separierten Einzelstrang M2AP6 herrühren sollte. Dieser Anstieg wurde jedoch erst nach weiterer Zugabe von ATP beobachtet, der auf eine ATP-Abhängigkeit der Entwindungsreaktion von RhlB hindeutet. Diese Abhängigkeit wurde auch bereits für andere Helikasen der DEAD-Box Familie entdeckt. Die korrekte Funktionalität sowie die ATP-Abhängigkeit wurden in stopped-flow-Messungen verfiziert, bei denen der Fluoreszenzanstieg auch zeitaufgelöst betrachtet werden konnte. Für die spektralen Korrekturen der Fluoreszenzspektren wurde ein selbstgeschriebenes MATLAB-Programm namens FluCY verwendet (engl.: Fluorescence Correction & Quantum yield), welches eine schnelle und fehlerfreie Verarbeitung des Datensatzes ermöglichte.
Die zwei im folgenden beschriebenen Projekte handeln von photoaktivierbaren Molekülen. Zum einen photolabile Verbindungen, welche die Funktion z.B. eines Biomoleküls durch eine chemische Modifikation deaktivieren können. Durch eine lichtinduzierte Reaktion kommt es zur Abspaltung der Modifikation und die Funktion ist wiederhergestellt. In dieser Arbeit wurden verschiedene photolabile Schutzgruppen untersucht, die denselben Chromophor BIST (BIsStyryl-Thiophen) tragen. Durch die Einführung dieses Chromophors absorbierten sämtliche untersuchte Verbindungen sehr effizient sichtbares Licht (epsilon(445)=55.700 M^(-1) cm^(-1)), wodurch der photoinduzierte Bindungsbruch mit Wellenlängen durchgeführt werden, die bei einer biologischen Anwendungen keinen Schaden an der Zelle anrichten würden. Hieraufhin wurden in statischen und zeitaufgelösten Absorptionsmessungen Teilschritte der Freisetzungsreaktion untersucht, indem nach Photoanregung die Absorptionsänderungen auf verschiedenen Zeitskalen analysiert wurden. Die ultraschnelle Dynamik im Piko- bis Nanosekundenbereich (10^(-12)-10^(-9) s) wird durch eine spektral breite, positive Absorptionsänderng dominiert. Diese impliziert, dass die Deaktivierung über den Triplettpfad abläuft, der die vergleichsweise niedrigen Freisetzungsausbeuten erklärt (phi(u) < 5). Aufgrund des hohen Extinktionskoeffizienten reichen dennoch bereits niedrige Strahlungsdosen aus, um eine Freisetzung zu initiieren. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt dieser Reaktion ist dem Zerfall des aci-nitro Intermediats zugeordnet. Für ein sekundäres Amin, welches mit BIST geschützt wurde, ist eine Lebensdauer des Intermediats von 71 µs gefunden worden.
In einigen Fällen ist es erwünscht, eine vorliegende Aktivität nicht nur ein-, sondern auch ausschalten zu können, wofür photochrome Verbindungen (oder Photoschalter) verwendet werden. Die in dieser Arbeit untersuchte Verbindung ceCAM ist ein Alken-Photoschalter und vollführt bei Bestrahlung mit Licht eine cis/trans-Isomerisierung. ceCAM ist das Cyanoester-Derivat (ce) von Cumarin-substituierten Allylidenmalonat, von denen beide Konformere sehr effizient sichtbares Licht absorbieren trans: epsilon(489)=50.300 M^(-1) cm^(-1); cis: epsilon(437)=18.600 M^(-1) cm^(-1)). Andere photophysikalische Eigenschaften umfassen u.a. hohe thermische und photochemische Stabilität. Letztere wurde über ein Experiment nachgewiesen, bei dem die lichtinduzierte Isomerisierung alternierend durchgeführt wurde und selbst bei über 250 Zyklen keine signifikate Abnahme der Absorption beobachtet werden konnte. Des Weiteren konnte die Reaktion mit Quantenausbeuten von 39% (trans) und 42% (cis) induziert werden, wobei im photostationären Gleichgewicht auch hohe Isomerenverhältnisse mit bis zu 80% (trans) und 96% (cis) akkumuliert werden konnten. Die Geschwindigkeit der Reaktion wurde mit Hilfe der Ultakurzzeit-Spektroskopie untersucht. Die Dynamik im Zeitbereich von ps-ns zeigte, dass die trans/cis-Isomerisierung unterhalb von 0,5 ns und die umgekehrte Reaktion noch viel schneller (wenige ps) abgeschlossen ist. Durch die Untersuchungen in dieser Arbeit an den BIST-Verbindungen und ceCAM sind viele vorteilhafte, photophysikalische Eigenschaften charakterisiert worden, wodurch sie als verbesserte Alternative zu den bisher bekannten photolabilen Schutzgruppen oder Photoschaltern anzusehen sind.
Neste artigo, trazemos algumas reflexões a respeito da influência exercida por línguas anteriormente aprendidas no processo de aprendizagem de alemão como L3 por aprendizes brasileiros. Essas influências podem operar tanto por meio de transferências linguísticas intencionais, controladas pelos próprios aprendizes, quanto por transferências não intencionais. Dependendo do referencial teórico adotado, essas transferências intencionais são consideradas estratégias de aprendizagem e/ou de comunicação. Com base em uma pesquisa empírica realizada em 2017 e em alguns debates na área acadêmica em torno do assunto (OXFORD 1990, 2011; BIMMEL e RAMPILLON 2000; SELINKER 1972, 2014; HUFEISEN 2010), este artigo tem como objetivo analisar as estratégias utilizadas por aprendizes de alemão como L3 em um chat online e refletir sobre as influências interlinguais exercidas sobre os aprendizes de forma não intencional. Os resultados obtidos apontam para contrastes (1) quanto ao tipo de estratégias utilizadas por aprendizes em diferentes níveis de aprendizagem e (2) quanto à língua da qual decorreram as influências não intencionais: aprendizes mais proficientes utilizaram estratégias que mobilizaram mais elementos da língua-alvo, como os circunlóquios, e não sofreram nenhuma influência exclusivamente da língua materna (apenas da L1 e da L2 concomitantemente ou apenas da L2), ao contrário de aprendizes menos proficientes.
Since the early 2000s, nucleic acid aptamers have gained considerable attention of life science communities. This is in particular due to the fact that aptamers are known to function as artificial riboswitches, which presents an efficient way to regulate gene expression. A promising candidate is the tetracycline-binding RNA aptamer (TC-aptamer) since the TC-aptamer is known to function in vivo and exhibits a very high affinity towards its ligand tetracycline (TC) (Kd = 800 pM at 10mM Mg2+). Although a highly resolved crystal structure exists in the ligand bound state, questions related to dynamics cannot be answered with X-ray crystallography. In this work, pulsed electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy was used to study different biochemical and structural aspects of the TC-aptamer.
On the one hand, pulsed hyperfine spectroscopy was used to study the binding of TC via Mn2+ to the TC-aptamer at lower and thus more physiological divalent metal ion concentrations. In a first step, a protocol for the relatively new pulsed hyperfine technique electron-electron double resonance detected NMR (ELDORdetected NMR or just EDNMR) was developed for Q-band frequencies (34 GHz). After a successful verification of the EDNMR technique at Q-band frequencies on Mn2+ model complexes ([Mn(H2O)6]2+ and Mn-DOTA), two dimensional hyperfine techniques were used to confirm the formation of a ternary RNA-Mn2+- TC complex at physiological divalent metal ion concentrations. Correlation signals between 13C (13C-labeled TC) and 31P (from the RNA backbone) to the same Mn2+ electron spin were detected with 2D-EDNMR and triple hyperfine correlation spectroscopy (THYCOS).
On the other hand, pulsed electron-electron double resonance (PELDOR) spectroscopy on a doubly nitroxide-labeled TC-aptamer was used to investigate the conformational rearrangement upon ligand binding and how the conformational flexibility is affected by different Mg2+ concentrations. The Çm spin label was used as a nitroxide spin probe. Due to its rigidity and low degree of internal flexibility, the Çm spin label yields very narrow distance distributions and pronounced orientation selection (OS). As a consequence, the width of the distance distributions can be used to draw conclusions about the conformational flexibility of the spin-labeled helices. Analysis of the distance distributions showed that at high Mg2+ concentrations, the TC-aptamer is in its folded state, irrespective of the fact if TC is present or absent. Orientation selective PELDOR revealed that the orientation of the spin-labeled helices in frozen solution is the same as in the crystal structure. First Mn2+-nitroxide pulsed electron electron double resonance (PELDOR) measurements on a singly nitroxide-labeled and Mg2+/Mn2+-substituted TCaptamer at different Mn2+ concentrations in the presence and absence of TC gave insight into the affinities of the additional divalent metal ion binding sites of the TC-aptamer.
Samuel Becketts Fernsehspiele zeigen den Autor in ein neues künstlerisches Medium involviert. Die fünf für das Fernsehen konzipierten Stücke ("He, Joe", "Geister-Trio", "... nur noch Gewölk", "Quadrat I+II", "Nacht und Träume") und noch zwei Bearbeitungen von Theaterstücken ("Nicht Ich", "Was Wo") sind kein isoliertes Ereignis im Kontext seines Schaffens, wie man dies von den Hörspielen der 1950er Jahre behaupten könnte. Von "He, Joe" (1965) an bis zu "Was Wo" (1985) hat Beckett sich zwanzig Jahre lang mit dem Fernsehen beschäftigt. Das zwingt uns zu fragen, worin das Spezifische dieses Medium liegt, das dem Werk Becketts besonders entgegenkommt. Adorno hat einmal beobachtet, dass dessen Theaterstücke "dem Medium besonders angemessen sind", was ein Hinweis auf deren künstlerische Reduktion war. Neben dieser Affinität zwischen einer ästhetischen Tendenz seines Werkes zur Reduktion und den technischen Eigenschaften des neuen Mediums gilt es ebenfalls, die Möglichkeit einer noch stärkeren Kontrolle der verschiedenen Produktionsstufen zu berücksichtigen, die Beckett seit seinen frühesten theatralischen Arbeiten suchte. [...] Kontrolle und Reduktion kennzeichnen die späte Phase der Beckett-Produktion, ab Mitte der 1960er Jahre. In diesem Kontext setzen die Fernsehspiele künstlerische Probleme und Verfahren fort, die Beckett in der Prosa, auf der Bühne und im Rundfunk thematisiert hatte; andererseits spürt man die Annäherung an das neue Medium bei der Behandlung von beispielsweise Bildern und Stimmen im späten Theater oder in der späten Prosa. Gilles Deleuze sieht sie als Höhepunkt einer Evolution: sie seien fortgeschrittener als die Theaterstücke oder die Prosa. Dieser Beitrag wiederum beabsichtigt zu zeigen, dass man Becketts Spätwerk vielmehr als eine simultane Entwicklung der unterschiedlichen künstlerischen Mittel begreifen kann, ohne dass aus diesem Grund ein Verdacht auf formale Hybridität aufkommen muss.
Toll-like Rezeptoren (TLRs) spielen als Pathogen-Erkennungsrezeptoren eine wichtige Rolle und vermitteln die angeborene Immunität. Nach Erkennung spezifischer Pathogene lösen sie in der Rezeptor tragenden Zelle eine Entzündungsreaktion aus und es kommt unter anderem zur Aktivierung von Proteinkinasen, des Transkriptionsfaktors NF-κB und zur Sekretion von Zytokinen. Während der TLR4 für die Erkennung von Lipopolysacchariden (LPS) verantwortlich ist, dient der TLR2 unter anderem als Rezeptor für Peptidoglycan, Lipoteichonsäure und Lipoproteine von gram-positiven Bakterien. In dieser Dissertation wurde das Vorkommen der TLR2 und TLR4 in den circumventriculären Organen (CVO), speziell im Subcommissuralorgan (SCO), untersucht. Im Hinblick darauf, dass die circumventriculären Organe durch das Fehlen einer Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet sind, ist das Vorkommen einer Abwehr durch das angeborene Immunsystem im Sinne von TLR2 und TLR4 von besonderem Interesse gewesen. Zur Darstellung der Verteilung der beiden Rezeptoren wurden immunhistochemische Färbungen an Gewebeschnitten von Wistar-Ratten durchgeführt.
Es konnte ein Vorkommen beider Rezeptor-Typen in den circumventriculären Organen und dem Plexus choroideus nachgewiesen werden. Vor allem zeigt sich ein verstärktes Vorkommen von TLRs an Gefäßen und dem fenestrierten Endothel der circumventriculären Organe sowie den umgebenden perivaskulären Räumen. Das SCO zeigte vor allem dort eine starke Tingierung, wo es in Kontakt zu den Ependymzellen des dritten Ventrikels steht. Die Rezeptoren scheinen auf Eventualitäten an prädisponierten Stellen entwickelt zu sein. Dies ermöglicht eine sofortige Abwehrreaktion auch bei raschem Eindringen von Pathogenen. Es wurden kaum immunreaktive Neurone oder Perikaryen gefunden, was auf eine Auseinandersetzung der Pathogene im zentralen Nervensystem (ZNS) mit den Epithelbarrieren spricht. Die frühzeitige Inhibition der Schadenskaskade durch die TLRs bereits an den Gefäßen der CVOs könnte neuroprotektive Bedeutung haben.
After studying the way in which various modern interpretations (political, psychoanalytic, traumatological) of Homer analyze the emotions aroused and/or conveyed by the song of the sirens, we will look at the "self-reflexive" interpretation that Maurice Blanchot ("Le Livre à venir", 1959) proposes of "Odyssey's" "Song XII". We will see that this interpretation can provide an excellent reading grid for modern rewritings of the episode, which overinvest one of the emotional aspects of the sirens' song - that is, the emotion of the language that goes out of itself in order to become music (in Joyce - "Ulysses", 1918-1920) or silence (in Kafka - "Das Schweigen der Sirenen", 1917).
Die Verbindung von Musik und Emotionen in der Geschichte unserer westlichen Kultur ist kongenial und George Sand würde dieser Tatsache sicherlich voll zustimmen. Dennoch sind die Modalitäten dieser Verbindung sehr unterschiedlich und Sand selbst, die sowohl eine große Bewunderin Rousseaus als auch eine Tochter der Romantik ist, hat unterschiedliche Vorstellungen davon verinnerlicht. In ihrem Roman "Consuelo" gefällt sie sich darin, diese in ihren Figuren dargestellt zu versammeln. Nachahmende und didaktische Musik, wie sie Albert prägt, oder erhabene Musik als Ausdruck des Unendlichen, wie diejenige Consuelos: In diesem Artikel soll gezeigt werden, wie es der Hauptfigur des Romans gelingt, diese beiden Musikansätze zu einem Ganzen zu vereinen und eine Kunst zu praktizieren, die sowohl bewegt wie überzeugt, eine kosmopolitische Kunst, die gleichzeitig Ausdruck des kollektiven Gedächtnisses einer leidgeprüften Menschheit als auch Balsam für ihre Seele ist.
Franz Liszt war ein Freund Fryderyk Chopins. Er wurde auch zu seinem ersten Biografen. In 'Chopin' (1852) spricht Liszt natürlich auch von sich selbst und seiner eigenen Musikkonzeption, die für ihn die Möglichkeit eines Austausches, wenn nicht gar einer "Kommunion" zwischen den Menschen darstellt. Chopins Musik besitzt für Liszt auch die Fähigkeit, Menschen ausserhalb physischer Grenzen zu transportieren. Liszt betrachtet die Musik von Chopin nicht nur als eine Emanation seiner Heimat: in Chopins Polonaisen und Mazurkas sieht er Tänze, die ihre Verführungskraft aus den Beziehungen Polens mit dem Osmanischen Reich schöpfen (auch wenn diese vom historischen Standpunkt aus betrachtet konfliktbeladen waren). Im letzten Teil beschäftigt sich dieser Beitrag mit der Sprache der Emotionen. Liszt gelingt es durch sein ausserordentliches Wortschatzraffinement, die Wirkung von Chopins Musik auf die Hörenden zu charakterisieren. Diese Musik beraube sie ihrer selbst.
Au sein de la grande famille des arts, la musique et la littérature ont toujours eu une relation privilégiée, et lorsqu'au XVIIIe siècle, la réflexion sur la relation entre les arts devient un champ d'étude à part entière, elle ne se fait pas faute de la mettre en évidence: arts possédant une origine commune (Rousseau); arts liés au temps alors que les autres arts se déploient dans l'espace (Lessing); arts qui entretiennent une relation de complémentarité esthétique et qui, par ailleurs, ont longtemps été inséparables l'un de l'autre.
Stendhal hat sich immer geweigert, was er "le bête de la musique" (Das Dumme der Musik) nennt, zu studieren, und meinte die technischen Aspekte. Hingegen war er äußerst sensibel für die Schönheit der Opern, insbesondere diejenigen von Mozart, Cimarosa und Rossini. Die musikalische Emotion, die er empfindet, ist ein komplexes Phänomen, dass es zu analysieren gilt, indem mehrere Ebenen unterschieden werden, auch wenn sie sich häufig überschneiden. Musikalische Emotionen können mit den Anfängen der Liebesleidenschaft oder mit deren Erinnerung verbunden sein (siehe 'Lucien Leuwen'), sie kann auch ein Zeichen der Übereinstimmung zwischen zwei Wesen sein. Aber musikalische Emotionen sind manchmal auch auf die Musik allein zurückzuführen, die selbst keinen externen Referenten hat. Die wesentliche Frage für den Schriftsteller bleibt: Wie kann man die musikalische Emotion durch den Text wiedergeben? Diese Schwierigkeit ist bei einer rein musikalisch ausgelösten Emotion größer. Wir werden sehen, wie Stendhal die Schwierigkeit umgeht oder sie löst.
Dass der schlechte Leumund der Rhetorik um 1800 keineswegs zu deren flächendeckendem Verschwinden geführt hat, zeigt der Beitrag von Andreas Keller. Da die Rhetorik sich selbst traditionellerweise immer schon habe unsichtbar machen müssen, um wirken zu können, und da so gut wie jede sprachliche Äußerung rhetorisch verfasst sei, könne allerdings so oder so nur die Analyse des jeweiligen "Wahrnehmungsgrad[s] ihrer Auffälligkeit und Dominanz" verlässliche Auskunft über ihr Fortleben erteilen. Auch wenn insbesondere das auf Innerlichkeit verpflichtete Ideal der Bildung um 1800 vielfach in Konkurrenz oder Opposition zur Rhetorik geraten sei, habe es schnell Versuche vor allem im Rahmen der Pädagogik gegeben, eine "adressatenaktivierende Bildungsrhetorik" zu entwickeln. Zwar stelle die Systemphilosophie deren Hauptgegner dar, doch könne man die Rhetorik mit gutem Recht als "verborgene[ ] Leitdisziplin auch im 19. Jahrhundert" bezeichnen.
Neuropathic pain is a debilitating and commonly treatment-refractory condition requiring novel therapeutic options. Accumulating preclinical studies indicate that the potassium channel Slack (KNa1.1) contributes to the processing of neuropathic pain, and that Slack activators, when injected into mice, ameliorate pain-related hypersensitivity. However, whether Slack activation might reduce neuropathic pain in humans remains elusive. Here, we evaluated the tolerability and analgesic efficacy of loxapine, a first-generation antipsychotic drug and Slack activator, in neuropathic pain patients. We aimed to treat 12 patients with chronic chemotherapy-induced, treatment-refractory neuropathic pain (pain severity ≥ 4 units on an 11-point numerical rating scale) in a monocentric, open label, proof-of-principle study. Patients received loxapine orally as add-on analgesic in a dose-escalating manner (four treatment episodes for 14 days, daily dose: 20, 30, 40, or 60 mg loxapine) depending on tolerability and analgesic efficacy. Patient-reported outcomes of pain intensity and/or relief were recorded daily. After enrolling four patients, this study was prematurely terminated due to adverse events typically occurring with first-generation antipsychotic drugs that were reported by all patients. In two patients receiving loxapine for at least two treatment episodes, a clinically relevant analgesic effect was found at a daily dose of 20–30 mg of loxapine. Another two patients tolerated loxapine only for a few days. Together, our data further support the hypothesis that Slack activation might be a novel strategy for neuropathic pain therapy. However, loxapine is no valid treatment option for painful polyneuropathy due to profound dopamine and histamine receptor-related side effects.
Clinical Trial Registration: www.ClinicalTrials.gov, identifier NCT02820519.
Die CXCR4-CXCL12-Signalachse gilt als eines der bislang am besten studierten Signalsysteme in der Hämatopoese. Allerdings stammt unser Wissen über diesen kritischen Signalweg maßgeblich aus subtraktiven Studien, wie z.B. knock-out Modellen oder pharmakologischer Inaktivierung. Zwar können aus diesen Modellen wichtige Erkenntnisse über die physiologische Rolle dieses Signalwegs abgeleitet werden, aber dennoch bleiben einige Phänomene ungeklärt. So konnte gezeigt werden, dass es sowohl bei CXCR4-Defizienz als auch bei Patienten mit dem WHIM-Syndrom (ausgelöst durch eine überaktive CXCR4-Mutante) zu einer ausgeprägten B-Zellaplasie kommt. Dies scheint intuitiv nicht vereinbar. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit ein Modell mit einer überaktiven CXCR4- Mutante (CXCR41013/1013) hinsichtlich der (un)reifen Hämatopoese systematisch untersucht.
Zunächst wurden hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) hinsichtlich der aberranten CXCR4-Signalweiterleitung ex vivo analysiert. Die CXCR4-Überaktivierung konnte sowohl in frühen Effekten nach Aktivierung des Rezeptors (F-Aktinpolymerisierung, Aktivierung des MAPK- Signalweges), als auch in späten, zellfunktionellen Effekten (Migrationsassay) nachgewiesen werden. Die veränderte CXCR4 Signalintegration hatte auch bereits in der Homöostase organismische Konsequenzen im Mausmodell. So konnte eine massiv vergrößerte HSPC-Population in der Milz von CXCR41013/1013-Tieren detektiert werden, im Sinne einer extramedullären Hämatopoese. Knochenmarks-HSPC aus CXCR41013/1013-Tiere zeigten ein massiv eingeschränktes (serielles) Repopulationspotenzial. Kombiniert mit der oben genannten ausgeprägten extramedullären Hämatopoese in diesen Tiere interpretieren wir diese Beobachtung als starken Hinweis auf eine dysfunktionelle Interaktion der Stammzellen mit der hämatopoetischen Stammzellnische im Knochenmark. In diesem Zusammenhang besonders interessant ist die Tatsache, dass auch ein Kompetitorknochenmark das Überleben einer Sekundärtransplantation nicht sichert. Dabei ist zu diskutieren, ob dieser Effekt durch eine effizientere Besetzung von Stammzellnischen durch CXCR41013/1013-Zellen, eine Akkumulation von CXCL12 in der Knochenmarkflüssigkeit (siehe unten) oder eventuell sogar ein vesikelabhänginger Transport von mutiertem CXCR4 in Kompetitorzellen ausgelöst wird. Ein weiteres Merkmal dieser Dysfunktion könnte ebenfalls die gezeigte Akkumulation von CXCL12 in der Knochenmarkflüssigkeit von CXCR41013/1013-Tiere darstellen. Diese Akkumulation könnte die Suppression co-transplantierter wildtypischer Hämatopoese sowie die verminderte Effizienz der G-CSF-induzierten Stammzellmobilisierung funktionell erklären. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark durch einen CXCR4- Inhibitor in CXCR41013/1013-Tieren ebenfalls erheblich hinter der in Wildtypmäusen zurückbleibt.
Analog zu Patienten mit WHIM-Syndrom zeichnen sich CXCR41013/1013-Mäuse weiterhin durch eine ausgeprägte Leukopenie, insbesondere durch einen schweren B-Zell-Mangel, aus. Aus diesem Grund wurde die B-Lymphopoese und humorale Immunfunktion genauer analysiert. Eine grundsätzliche humorale Immunkompetenz von CXCR41013/1013-Tieren konnte nachgewiesen werden, jedoch ist die B-Memory-Funktion erheblich eingeschränkt. Durchflusszytometrisch und funktionell konnte eine reduzierte preB/pro-B Population im Knochenmark bei einer gleichzeitig vergrößerten preB/pro-B Population in der Milz (vgl. extramedulläre Hämatopoese) nachgewiesen werden. Ebenfalls konnten wir in dieser Zellpopulation eine stark erhöhte CXCR4-Oberflächenexpression im Vergleich zu wildtypischen Zellen nachweisen. Da diese unreifen B-Zellen keine verstärke Apoptoserate aufweisen, gehen wir derzeit davon aus, dass der Differenzierungsstopp nicht durch selektiven Zelltod, sondern durch aberrante Retention der preB/proB-Zellen in einer primitiven B-Vorläufer- Nische im Knochenmark zustande kommt, beziehungsweise durch eine gestörte Migration in differenzierende Nischen im Knochenmark. Alternativ könnte die Überdosis CXCR4-Signal differenzierenden Signalen entgegenstehen. Beide Hypothesen können das eingangs erwähnte Paradoxon bezüglich einer B-Zellaplasie in CXCR4-defizienten und CXCR4-überaktiven Zellen hinreichend erklären.
Auf den Einsatz von Tieren im Rahmen der (Umwelt-)Risikobewertung von Stoffen kann nach wie vor nicht verzichtet werden. Dabei führen die Überprüfungen einer zunehmenden Anzahl neu entwickelter Stoffe, aber auch die gestiegenen Anforderungen der Gesetzgebungen zu einem hohen Verbrauch von Versuchstieren. Diese Untersuchungen sind wichtig, da viele der in Gebrauch befindlichen und in allen Bereichen genutzten Chemikalien potentiell endokrin wirksam sind, auf unterschiedlichen Wegen in die Umwelt gelangen und sich potentiell negativ auf die Gesundheit von Mensch und Tier auswirken können.
Bei den bisher verwendeten Methoden werden vor allem juvenile oder adulte Tiere, aber auch Tiere zur Untersuchung des kompletten Lebenszyklus über eine oder mehrere Generationen für die Beurteilung von Substanzen eingesetzt. Dabei ist bekannt, dass die Entstehung reproduktiver Störungen in der Embryonalphase der jeweiligen Individuen auftritt. Um den Tierverbrauch zu reduzieren, werden teilweise In-vitro-Testsysteme angewendet. Es zeigt sich aber, dass diese Tests lediglich einen bestimmten Zelltyp in einem bestimmten Entwicklungsstadium abbilden können, was die Aussagekraft über die tatsächliche Wirkung auf ein komplexes Gewebe und dessen Entwicklung, erst Recht für den kompletten Organismus, stark einschränkt. Die Aussagekraft dieser Methoden ist daher in bestimmten eingeschränkten Grenzen zu sehen. In der vorliegenden Arbeit wird eine alternative Ersatzmethode vorgestellt mit dem Ziel einer stärkeren Aussagekraft bei toxikologisch und ökotoxikologisch relevanten Endpunkten. Im Fokus stehen hierbei die Effekte von androgenen und estrogenen Substanzen auf die Geschlechtsentwicklung von Hühnerembryonen (Gallus gallus domesticus) auf Ebene der Expression der mRNA, vereint mit Effekten auf Ebene der Organhistologie und – morphologie, verglichen mit den Normalzuständen unbehandelter Individuen. Die neu entwickelte Methode zur Beurteilung solcher Substanzen kann im Rahmen der human- und umwelttoxikologischen Risikobewertung von Stoffen eingesetzt werden und ist ein geeignetes Werkzeug, um die notwendigen Untersuchungen mit der gefordert hohen Beurteilungsqualität durchzuführen. Gleichzeitig kann mit dieser Tierversuchsersatzmethode bei hoher Aussagekraft auch der Verbrauch an weiter und höher entwickelten Versuchstieren verringert werden, was auch einem gesellschaftlich-ethischen Bedürfnis gerecht wird.
Einfach (.) raffiniert : Friedrich Achleitners 'einschlafgeschichten' und 'und oder oder und'
(2019)
In Friedrich Achleitners Miniaturen 'einschlafgeschichten' (2003) und 'und oder oder und' (2006) schlägt sich das Multitalent eines Analytikers, eines genauen Beobachters und eines (neo-)avantgardistischen Künstlers nieder. Die Überschneidungen zwischen dem Beruf eines Architekturtheoretikers und der Rolle des Autors prägen auch die thematische und strukturelle Ebene der Texte. Im Einklang mit der Poetik der Wiener Gruppe ist das Grundelement im Baukasten der Sprache nicht die Metapher, sondern das Wort. Das stark reduzierte Textformat sowie die Ausweitung des Sprachexperimentes auf alle Sprachebenen und deren gezielte Vermischung lassen allerdings den konstruktivistischen Eifer und Ernst der Konkreten Poesie hinter sich.
This paper investigates what we can learn from the financial crisis about the link between accounting and financial stability. The picture that emerges ten years after the crisis is substantially different from the picture that dominated the accounting debate during and shortly after the crisis. Widespread claims about the role of fair-value (or mark-to-market) accounting in the crisis have been debunked. However, we identify several other core issues for the link between accounting and financial stability. Our analysis suggests that, going into the financial crisis, banks’ disclosures about relevant risk exposures were relatively sparse. Such disclosures came later after major concerns about banks’ exposures had arisen in markets. Similarly, banks delayed the recognition of loan losses. Banks’ incentives seem to drive this evidence, suggesting that reporting discretion and enforcement deserve careful consideration. In addition, bank regulation through its interlinkage with financial accounting may have dampened banks’ incentives for corrective actions. Our analysis illustrates that a number of serious challenges remain if accounting and financial reporting are to contribute to financial stability.
Wozu sind Akademiker*innen auf Twitter? Im Unterschied zu Blogs, deren Funktion für die Wissenschaftskommunikation unstrittig ist, werden Aktivitäten auf Twitter und in anderen sozialen Medien immer noch vielfach skeptisch gesehen. Wissenschaft in 280 Zeichen? Abschreckend wirkt neben dem Verdacht extremer und letztendlich unsinniger Komplexitätsreduktion eine pauschale Kritik am Twittern. Zu den Topoi dieses Diskurses, der so verbreitet ist, dass man fast von einem eigenen journalistischen Genre sprechen könnte, gehört die Vorstellung, dass man sich auf Twitter in einem abgeschlossenen Kommunikationsraum, einer ›Bubble‹ oder ›Gemeinde‹, befinde. Diese Pauschalkritik wird, ebenso wie die weniger häufige positive Berichterstattung, auf Twitter intensiv diskutiert. Am häufigsten finden sich zwei Hinweise: erstens, dass es eben nicht die eine Twittererfahrung gibt, sondern individuelle Formen der Präsenz und der Interaktion; zweitens, dass sowohl die Idee der ›Bubble‹ als auch der ›zwei Welten‹, von Twitter auf der einen und ›realem Austausch‹ auf der anderen Seite, nicht erfasst, wie Kommunikation auf Twitter funktioniert und von Wissenschaftler*innen produktiv genutzt wird. Wer verstehen will, dass Twitter für Akademiker*innen attraktiv sein kann, sollte sich bewusst machen, dass Twitter viel Verschiedenes bietet.
Insgesamt ist die mediävistische Germanistik, speziell die Literaturwissenschaft, trotz ›digital turn‹ in der deutschsprachigen Blogosphäre unterrepräsentiert. Linguist*innen sind bei der Gestaltung von Blogs, die nicht an eine Institution angebunden sind, viel aktiver.
Während solche Plattformen und sozialen Medien von Linguist*innen und Historiker*innen häufig zur Fachkommunikation und darüber hinaus genutzt werden, ist für die mediävistische Germanistik eine große Berührungsscheu zu
diagnostizieren. Als Gründe dafür sind eine traditionelle Veröffentlichungsstruktur, Angst vor Prestigeverlust oder Fremdeln mit den Digital Humanities an sich denkbar. Es stellt sich auch die Frage, welchen Wert das Bloggen für die
eigene Publikationsliste haben kann, wenn z.B. ein halb-privat initiiertes Word-Press-Blog keine Qualitätskontrolle der Beiträge außer der die Beiträge verfassenden Person(en) selbst aufweist. Insgesamt ist die Ältere deutsche Literatur
also in diesem ›Limbo‹ so gut wie nicht vertreten. Das interdisziplinäre 'Mittelalterblog' bietet mediävistischen Germanist*innen eine Möglichkeit, diese Bedenken zu reevaluieren. Im Folgenden sollen daher die Entstehung des Projektes, seine Publikationsformate und auch der Bezug zur
Älteren deutschen Literatur- und Sprachwissenschaft beschrieben werden.
The representation of music in literature is often conceived in terms of a 'paragone', a debate over which of the arts ranks highest. In this context, literature is commonly spoken of as imitative or emulative of the music it is trying to represent. This premise informs even the most recent terminologies of literary scholars describing the intermedial relationship of music and literature systematically. Using the narratological concepts of 'showing vs. telling' to describe musical representation in literature, as proposed by the "Handbuch Literatur & Musik", this article argues that such a view is based on a misleading assumption about literary imitation and leads to constrained possibilities of hermeneutical interpretation. After a systematic reconstruction of the proposed terminology and a proposal for its modification, an exemplary analysis of Helmut Krausser's novel "Melodien" ["Melodies", 1993] will serve to demonstrate how a refined conception of the terminology can help to bring about more precise interpretations.
Wissenschaftsnahes Publizieren im digitalen Zeitalter : oder: Machen wir es doch einfach selber!
(2019)
Warum publizieren wir Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unsere Arbeitsergebnisse nicht einfach selber für jeden frei zugänglich im Netz, zum Beispiel auf der Internetseite unseres Instituts oder in einem zentralen Online-Fachrepositorium (wie z.B. GiNDok des Fachinformationsdienstes Germanistik)? Die Digitalisierung macht's möglich, denn sie befreit den Publikationsvorgang von einer Fessel, in die ihn die Erfindung Gutenbergs - der Buchdruck mit beweglichen Lettern - dereinst gelegt hatte: Jahrhundertelang benötigte jeder, der einen Text veröffentlichen wollte, einen Verleger, der ihm den relativ teuren Publikationsvorgang vorfinanzierte und sich den Kapitaleinsatz dann durch einen erheblichen Anteil am Verkaufserlös der gedruckten Exemplare plus saftiger Gewinne wieder zurückholte. Nun aber kosten Reproduktion und Verbreitung so gut wie nichts mehr, Webspace steht in Hülle und Fülle zur Verfügung.
Der Urknall vor ungefähr 13.8 Milliarden Jahren markiert die Entstehung des Universums. Die gesamte Energie und Materie war in einem Punkt konzentriert und expandiert seitdem kontinuierlich. Wenige Sekundenbruchteile nach dem Urknall war die Temperatur und Dichte dieser Materie extrem hoch und die erschaffenen Elementarteilchen, speziell Quarks und Gluonen, durchliefen einen Zustand den man als Quark-Gluon-Plasma (QGP) bezeichnet und innerhalb dessen die starke Wechselwirkung dominiert. Innerhalb dieses Plasmas können Quarks und Gluonen, welche sonst in Hadronen gebunden sind, sich frei bewegen. Die direkte Beobachtung des frühzeitlichen QGPs ist mit heutigen Mitteln nicht möglich. Allerdings ist es möglich die Dynamik und Kinematik innerhalb eines künstlich erzeugten QGPs zu erforschen und damit Rückschlüsse auf die Vorgänge während des Urknalls zu machen.
Um künstliche QGPs unter kontrollierten Bedingungen zu erzeugen, werden heutzutage ultrarelativistische Schwerionen zur Kollision gebracht. Der stärkste je gebaute Schwerionenbeschleuniger LHC befindet sich am Kernforschungzentrum CERN in der Nähe von Genf. Das ALICE Experiment, als eines der vier großen Experimente am LHC, wurde speziell gebaut um das QGP näher zu untersuchen. Vollständig ionisierte Bleikerne werden mit nahezu Lichtgeschwindigkeit in den Experimenten zur Kollision gebracht. Die deponierte Energie lässt die Temperatur der Quarks und Gluonen innerhalb der kollidierenden Nukleonen ansteigen bis eine kritische Temperatur überschritten wird und ein Phasenübergang in das QGP erfolgt. Im Laufe der Kollision kühlt das Medium ab und gelangt unter die kritische Temperatur. Nun werden aus den ehemals freien Quarks Hadronen gebildet. Diese Hadronen oder Zerfallsprodukte dieser Hadronen können daraufhin in die Detektoren des Experiments fliegen und werden dann dort gemessen.
Es gibt mehrere mögliche Observablen des QGP, die messbar mit dem ALICE Experiment sind. Die Observablen, die in dieser Arbeit detailliert untersucht werden, sind die invariante Masse und der Paartransversalimpuls eines Dielektrons. Ein Dielektron besteht aus einem Elektron und einem Positron, welche miteinander korreliert sind. Dielektronen sind ideale Sonden zur Vermessung des QGPs. Sie werden durch verschiedene Prozesse während allen Kollisionsphasen produziert, wie beispielsweise bei den initialen, harten Stößen der kollidierenden Nukleonen oder durch den elektromagnetischen Zerfall verschiedener Hadronen wie π0 und J/ψ. Zusätzlich strahlt das QGP Dielektronen abhängig von seiner Temperatur ab. Theoretisch erlaubt dies die direkte Temperaturmessung des QGPs. Ein weiterer Vorteil der Dielektronenmessung gegenüber der Messung von Hadronen liegt darin, dass Elektronen und Positronen keine Farbladungen tragen und somit auch nicht mit der dominierenden starken Wechselwirkung innerhalb des QGPs interagieren und somit unbeeinflusst Informationen über seine Dynamik liefern können.
In dieser vorliegenden Arbeit werden Dielektronenspektren als Funktion der invarianten Masse und des Paartransversalimpulses in Blei-Blei-Kollisionen mit einer Schwerpunktsenergie von √sNN = 5.02 TeV gemessen. Das erste Mal in Schwerionenkollisionen konnte an einem der großen LHC Experimente der minimale Transversalimpuls der gemessenen Elektronen und Positronen auf peT > 0.2 GeV/c minimiert werden. Dies gibt im Vergleich zu der publizierten Messung mit peT > 0.4 GeV/c die Möglichkeit auch sogenannte weiche Prozesse zu messen, erhöht aber auch den Komplexit ätsgrad der Messung durch massiv gesteigerten Untergrund. Zusätzlich ist die Messung zentralitäsabhängig durchgeführt. Zentralität ist ein Maß für den Abstand der beiden Bleikerne zum Zeitpunkt der Kollision. Je zentraler eine Kollision, desto größer ist die deponierte Energie und desto größer und heißer ist das erzeugte QGP und die daraus resultierenden Effekte.
Die gemessenen Dielektronenverteilungen werden mit dem erwarteten Beiträgen aus hadronischen Zerfällen verglichen. Die Messung ergibt, dass der Beitrag aus semileptonischen Zerfällen von Charmquarks gemessen im Vakuum, welcher mit der Anzahl der binären Nukleon-Nukleon-Kollisionen in Blei-Blei-Ereignissen hochskaliert ist, nicht das Dielektronenspektrum beschreibt. Eine Modifizierung des Beitrag gemäß des unabhängig gemessenen nuklearen Modifikationsfaktors für einzelne Elektronen aus Charm- und Beautyquarks verbessert die Beschreibung des Dielektronenspektrums. Zusätzlich wurde der Beitrag virtueller direkter Photonen abgeschätzt. Die gemessenen Werte sind vergleichbar mit vorangegangenen Messungen bei einer niedrigeren Schwerpunktsenergie. Ebenso ist es möglich in periphären Kollisionen einen Beitrag durch eine Quelle zu vermessen, die Dielektronen bei niedrigem Transversalimpuls pT,ee < 0.15 GeV/c aussendet.
Die wissenschaftliche Vernetzung, Betreuung und Unterstützung in der Promotionsphase steht im Zentrum dieser Forschungsarbeit, für die eine soziale Netzwerkanalyse (SNA) zur Karriereentwicklung in einem Bildungsforschungsprogramm in Deutschland durchgeführt wurde. Als Ausgangsproblem wird die schwierige Situation der unsicheren beruflichen Perspektiven Promovierter aufgegriffen.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, wie Promovierende sowohl eine hohe fachliche Qualifikation erreichen, die für eine wissenschaftliche Karriere erforderlich ist, als auch eine gute Vernetzung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft aufbauen können, um sich Chancen für die nächsten Karriereschritte zu eröffnen. Aus der Perspektive der Promovierten werden Chancen und Risiken der Vernetzung behandelt, um Überlegungen zu förderlichen und hinderlichen Aspekten der Betreuung und Unterstützung anzustellen.
Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit zeigen auf, welche Bedeutung soziale Netzwerke in der Berufsbiografie haben können und wie wissenschaftliches und soziales Kapital für die Karriere genutzt werden kann. Dazu richtet sich die erziehungswissenschaftliche Perspektive auf Prozesse des Wissenserwerbs und gemeinschaftlicher Lernprozesse, die zur Qualifizierung dienen und unterschiedliche Modelle von Betreuung umfassen. Im Verlauf der Promotionsphase und der weiteren wissenschaftlichen Karriere beginnen die Promovierenden auf der Wissensgrundlage ihres Studiums als Neulinge ihre erste umfangreiche empirische Forschungsarbeit. Sie werden durch die Mitarbeit im Projekt und ihre Beteiligung an Aktivitäten an die Arbeitsweisen in der Wissenschaft herangeführt. Von einer solchen eher randständigen Position aus erwerben sie Wissen, lernen hinzu, tauschen sich mit fortgeschrittenen WissenschaftlerInnen aus und sammeln eigene Erfahrungen. Nach einiger Zeit weiterer Qualifizierung und größerer Sichtbarkeit in der wissenschaftlichen Gemeinschaft können sie Positionen näher am Zentrum ihres Forschungsgebiets einnehmen, die auf ihren Kenntnissen und ihrer zunehmenden fachlichen und methodischen Expertise beruhen.
Neue Erkenntnisse über Betreuungsmodelle sind hilfreich, denn die Betreuung orientiert sich mal stark an dem klassischen Lehrer-Schüler-Modell (Individualbetreuung) oder an einer gemeinsamen Betreuung in einer Forschungsgruppe (Gruppenbetreuung). Die Untersuchung der Bedeutung von sozialem Kapital und situiertem Lernen in der Qualifikationsphase dient dazu, die Vernetzung von Promovierten in ihrer späteren akademischen Karriere zu analysieren.
Objective: Biologics have an important role in the treatment of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Long‐term safety data are limited. Direct comparison of different agents regarding occurrence of adverse events (AEs), especially of rare events, requires large quantities of patient years. In this analysis, long‐term safety with regard to AE of special interest (AESI) was compared between different biologics.
Methods: Patients with nonsystemic JIA were selected from the German BIKER registry. Safety assessments were based on AE reports. Number of AEs, serious AEs, and 25 predefined AESIs, including medically important infection, uveitis, inflammatory bowel disease, cytopenia, hepatic events, anaphylaxis, depression, pregnancy, malignancy, and death, were analyzed. Event rates and relative risks were calculated using AEs reported after first dose through 70 days after last dose.
Results: A total of 3873 patients entered the analysis with 7467 years of exposure to biologics. The most common AESIs were uveitis (n = 231) and medically important infections (n = 101). Cytopenia and elevation of transaminases were more frequent with tocilizumab (risk ratio [RR] 8.0, 95% confidence interval [CI] 4.2‐15, and RR 4.7, 95% CI 1.8‐12.2, respectively). Anaphylactic events were associated with intravenous route of administration. In patients ever exposed to biologics, eight malignancies were reported. Six pregnancies have been documented in patients with tumor necrosis factor inhibitors. No death occurred in this patient cohort during observation.
Conclusion: Surveillance of pharmacotherapy as provided by the BIKER registry is an import approach, especially for long‐term treatment of children. Overall, tolerance was acceptable. Differences between biologics were noted and should be considered in daily patient care.
The quest for new and improved therapies for glioblastoma (GB) has been mostly unsuccessful in more than a decade despite significant efforts. The few exceptions include the optimization of classical alkylating chemotherapy by including lomustine in the first line regimen for GB with a methylated MGMT promoter and tumor treating fields. The GB signaling network has been well-characterized and genetic alterations resulting in activation of receptor tyrosine kinases and especially epidermal growth factor receptor (EGFR) and downstream mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling were found in the majority of GBs. ...
Built to colonize
(2019)
Glioblastomas (GBs) frequently display activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR exists as part of two multiprotein complexes, mTOR complex 1 (mTORC1) and 2 (mTORC2). In GBs, mTORC1 inhibitors such as rapamycin have performed poorly in clinical trials, and in vitro protect GB cells from nutrient and oxygen deprivation. Next generation ATP-competitive mTOR inhibitors with affinity for both mTOR complexes have been developed, but data exploring their effects on GB metabolism are scarce. In this study, we compared the ATP-competitive mTORC1/2 inhibitors torin2, INK-128 and NVP-Bez235 to the allosteric mTORC1 inhibitor rapamycin under conditions that mimic the glioma microenvironment. In addition to inhibiting mTORC2 signaling, INK-128 and NVP-Bez235 more effectively blocked mTORC1 signaling and prompted a stronger cell growth inhibition, partly by inducing cell cycle arrest. However, under hypoxic and nutrient-poor conditions mTORC1/2 inhibitors displayed even stronger cytoprotective effects than rapamycin by reducing oxygen and glucose consumption. Thus, therapies that arrest proliferation and inhibit anabolic metabolism must be expected to improve energy homeostasis of tumor cells. These results mandate caution when treating physiologically or therapeutically induced hypoxic GBs with mTOR inhibitors.
Olpidiopsis is a genus of obligate holocarpic endobiotic oomycetes. Most of the species classified in the genus are known only from their morphology and life cycle, and a few have been examined for their ultrastructure or molecular phylogeny. However, the taxonomic placement of all sequenced species is provisional, as no sequence data are available for the type species, O. saprolegniae, to consolidate the taxonomy of species currently placed in the genus. Thus, efforts were undertaken to isolate O. saprolegniae from its type host, Saprolegnia parasitica and to infer its phylogenetic placement based on 18S rDNA sequences. As most species of Olpidiopsis for which sequence data are available are from rhodophyte hosts, we have also isolated the type species of the rhodophyte-parasitic genus Pontisma, P. lagenidioides and obtained partial 18S rDNA sequences. Phylogenetic reconstructions in the current study revealed that O. saprolegniae from Saprolegnia parasitica forms a monophyletic group with a morphologically similar isolate from S. ferax, and a morphologically and phylogenetically more divergent species from S. terrestris. However, they were widely separated from a monophyletic, yet unsupported clade containing P. lagenidioides and red algal parasites previously classified in Olpidiopsis. Consequently, all holocarpic parasites in red algae should be considered to be members of the genus Pontisma as previously suggested by some researchers. In addition, a new species of Olpidiopsis, O. parthenogenetica is introduced to accommodate the pathogen of S. terrestris.
Holocarpic oomycetes are poorly known but widespread parasites in freshwater and marine ecosystems. Most of the holocarpic species seem to belong to clades that diverge before the two crown lineages of the oomycetes, the Saprolegniomycetes and the Peronosporomycetes. Recently, the genus Miracula was described to accommodate Miracula helgolandica, a holocarpic parasitoid of Pseudo-nitzschia diatoms, which received varying support for its placement as the earliest-diverging oomycete lineage. In the same phylogenetic reconstruction, Miracula helgolandica was grouped with some somewhat divergent sequences derived from environmental sequencing, indicating that Miracula would not remain monotypic. Here, a second species of Miracula is reported, which was found as a parasitoid in the limnic centric diatom Pleurosira leavis. Its life-cycle stages are described and depicted in this study and its phylogenetic placement in the genus Miracula revealed. As a consequence, the newly discovered species is introduced as Miracula moenusica.
Diatoms are thought to provide about 40% of total global photosynthesis and diatoms of the genus Coscinodiscus are an important, sometimes dominant, cosmopolitan component of the marine diatom community. The oomycete parasitoid Lagenisma coscinodisci is widespread in the northern hemisphere on its hosts in the genus Coscinodiscus. Because of its potential ecological importance, it would be a suitable pathogen model to investigate plankton/parasite interactions, but the species cannot be cultivated on media without its host, so far. Thus, it was the aim of this study to explore the potential of dual culture of host and pathogen in the laboratory and to optimise cultivation to ensure a long-term cultivation of the pathogen. Here, we report successful cultivation of a single spore strain of L. coscinodisci (Isla), on several Coscinodiscus species and strains, as well as the establishment of a cultivation routine with Coscinodiscus granii (CGS1 and CG36), which enabled us to maintain the single spore strain for more than 3 years in 6 cm Petri dishes and 10 ml tissue culture flasks. This opens up the opportunity to study the processes and mechanism in plankton/parasitoid interactions under controlled conditions.
Uwiruwiru hwazuro nhasi namangwana muunganidzwa wemanyukopfungwa atinopakurirwa nananyanduri vane unyanzvi hwekudzamisa ndangariro nekuumba zviumbwapfungwa zvinotekenyedza. Mashoko ari munhetembo idzi anoputika senhondo dzemusasa achitanda sedandemutande pakubata mazera ose uye zviitiko zvakasiyana-siyana zvinosanganikwa nazvo mukurarama kwevanhu. Vananyanduri vari mubhuku rino vakashandisa misambo nezvidavado zvinomwisa mvura kuumba nhapitapi dzenhetembo dzinoti kutekenyedza pfungwa, kuvaraidza nekudzidzisa hupenyu hune mutsa. Kuvaverengi vanhasi namangwana, heino mbuva yehupenyu, ibatisisei In this collection, in Shona, are essays by Zimbabwean poets; words in these poems explode like camp battles serving as a web for dealing with all ages and the various events involved in people's lives.
The goal of this study was to identify a novel target for antibody-drug conjugate (ADC) development in triple negative breast cancer (TNBC), which has limited treatment options, using gene expression datasets and in vitro siRNA/CRISPR and in vivo functional assays. We analyzed 4467 breast cancers and identified GABRP as top expressed gene in TNBC with low expression in most normal tissues. GABRP protein was localized to cell membrane with broad range of receptors/cell (815–53,714) and expressed by nearly half of breast cancers tissues. GABRP gene knockdown inhibited TNBC cell growth and colony formation in vitro and growth of MDA-MB-468 xenografts in nude mice. Commercially available anti-GABRP antibody (5–100 μg/ml) or de novo generated Fabs (20 μg/ml) inhibited TNBC cell growth in vitro. The same antibody conjugated to mertansine (DM1) also showed significant anticancer activity at nanomolar concentrations. Our results indicate that GABRP is a potential novel therapeutic target for ADC development.
The aim of the present study was to test the influence of picture composition on the narrative complexity of preschool children, and to compare the different procedures of the Cat Story of Hickmann (2002) and the Fox Story of Gülzow & Gagarina (2007) with the Baby Birds and Baby Goats Story of MAIN, by Gagarina et al. (2012). For this purpose, 27 children between the ages of 5;01 and 6;09 were tested with both variants to check whether a macro-structurally controlled picture structure would lead to more complex stories. The results show that narratives with a Goal-Attempt-Outcome structure, i.e. the Baby Birds and Baby Goats Stories, make children with increasing age tell more complex stories by means of a rise in story complexity than the narratives of Hickmann and Gülzow & Gagarina without that structure.
Edebiyatın sayısız kavramları ve motifleri vardır. Edebiyatı edebiyat kılan da bir bakıma bu temaların, motiflerin ilkin edebi eserlerde görünmesi ve sonra da bunların yeniden ele alınmasıdır. Aşk, ihanet, kardeş katli ve öç alma gibi bir yığın insanlık durumu tarih boyunca edebiyatın teması haline gelmiştir ve gelmeye de devam edecektir. Adem'in cennetten kovulmasından milenyuma kadar eve dönüş motifi de sadece edebiyatın değil, felsefenin, sosyolojinin ve sosyal bilimlerin sıklıkla işlediği temalardan biridir. Hele de Homeros'un "Odysseus" ve Almanların anonim "Nibelungen" destanlarında bu motif bir laytmotiftir. Hatta "Odesa" ismi daha sonraları eve dönüşleri imleyen genel bir kavram haline dönüşmüştür. Bu çalışmada Nibelungen ve Odysseus destanlarında ortak olan eve dönüş miti ele alınmıştır. Kahramanların dünyevi dert nedeniyle, bazen yıllarca süren vatan için kaçınılmaz savaşlardan; bazen ise gönül ilişkilerinde, kendilerine bir yaren, bir eş arama derdinden uzun yolculuklara çıkılır ve sonra da eve dönüşün zorlu yolları bir destansı geri dönüş izleğine dönüşür. Çalışmamızda eve dönüş teması eşliğinde sadece bu destanları ele almadık, eve dönüşün farklı farklı hallerini, bugüne dek edebiyattaki görünümlerini de işledik.
Background and objectives: Preoperative anaemia is an independent risk factor for a higher morbidity and mortality, a longer hospitalization and increased perioperative transfusion rates. Managing preoperative anaemia is the first of three pillars of Patient Blood Management (PBM), a multidisciplinary concept to improve patient safety. While various studies provide medical information on (successful) anaemia treatment pathways, knowledge of organizational details of diagnosis and management of preoperative anaemia across Europe is scarce.
Materials and methods: To gain information on various aspects of preoperative anaemia management including organization, financing, diagnostics and treatment, we conducted a survey (74 questions) in ten hospitals from seven European nations within the PaBloE (Patient Blood Management in Europe) working group covering the year 2016.
Results: Organization and activity in the field of preoperative anaemia management were heterogeneous in the participating hospitals. Almost all hospitals had pathways for managing preoperative anaemia in place, however, only two nations had national guidelines. In six of the ten participating hospitals, preoperative anaemia management was organized by anaesthetists. Diagnostics and treatment focused on iron deficiency anaemia which, in most hospitals, was corrected with intravenous iron.
Conclusion: Implementation and approaches of preoperative anaemia management vary across Europe with a primary focus on treating iron deficiency anaemia. Findings of this survey motivated the hospitals involved to critically evaluate their practice and may also help other hospitals interested in PBM to develop action plans for diagnosis and management of preoperative anaemia.
Einleitung: Ataxia telangiectasia (A-T) ist eine lebenslimitierende autosomal-rezessiv vererbte Systemerkrankung, die durch eine Mutation im ATM Gen hervorgerufen wird. Symptome wie Neurodegeneration, Immundefizienz, Teleangiektasien, Wachstums- und Gedeihstörungen, endokrine Dysfunktionen, erhöhte Strahlensensitivität, sowie Malignomprädisposition sind charakterisierend für die Erkrankung. Des Weiteren zeigen viele Patienten eine progrediente Lebererkrankung, die bis jetzt nur unzureichend untersucht wurde.
Zielsetzung: Untersuchung der laborchemischen und strukturellen Veränderungen im Rahmen der Hepatopathie bei A-T Patienten. Des Weiteren soll der Zusammenhang der Körperzusammensetzung, der Muskelkraft und der Lebensqualität mit der Lebererkrankung analysiert werden.
Methoden: Von November 2016 bis Mai 2018, wurden 31 A-T Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden zur Auswertung in zwei Gruppen eingeteilt (21 Patienten ≤ zwölf Jahre, zehn Patienten > zwölf Jahre). Neben der Bestimmung der Laborparameter wurden die Veränderungen der Leber anhand der transienten Elastographie und des FibroMax® erhoben. Die Körperzusammensetzung wurde mit Hilfe der bioelektrischen Impedanzanalyse (BIA) ermittelt, die Muskelkraft anhand des Five-Times-Sit-to-Stand-Tests (FTSST). Zur Erfassung der Lebensqualität wurde der EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L durchgeführt.
Ergebnisse: Bei der transienten Elastographie zeigte sich bei zwei (10%) jüngeren im Vergleich zu neun (90%) älteren Patienten eine Steatose. Eine Fibrose lag bei fünf (50%) älteren Patienten vor. Die Leberenzyme (AST (37.8 ± 7.9 U/l vs. 49.8 ± 15.2 U/l, p<0,05), ALT (25.1 ± 9.6 U/l vs. 71.6 ± 25.8 U/l, p<0,001), GGT (13.2 ± 4,5 U/l vs. 123.7 ± 99.6 U/l, p<0,0001)), das Alpha-Fetoprotein (AFP) (313.4 ± 267,2 ng/ml vs. 540.8 ± 275.8 ng/ml, p<0,05), der HbA1c (4,8 ± 0,4 % vs. 5,7 ± 0,6 %, p<0,0001) sowie die Triglyceride (66.5 ± 34.3 mg/dl vs. 200.4 ± 98.8 mg/dl, p<0,0001) waren signifikant in der älteren Patientengruppe erhöht. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Korrelation der Steatose und Fibrose mit dem Alter (r=0,82, p<0,0001; r=0,59, p<0,001), der AST (r=0,39, p<0,05; r=0,42, p<0,05), der ALT (r=0,77, p<0,0001; r=0,53, p<0,01), der
GGT (r=0,83, p<0,0001; r=0,67, p<0,0001), dem HbA1c (r=0,59, p<0,01; r=0,63, p<0,001) und den Triglyceriden (r=0,74, p<0,0001; r=0,62, p<0,001). Die transiente Elastographie und der SteatoTest des FibroMax zeigten übereinstimmende Ergebnisse.
Eine Magermasse unterhalb der zehnten Perzentile wiesen elf (52%) jüngere im Gegensatz zu neun (90%) älteren Patienten auf. Auch der Phasenwinkel lag bei neun (43%) jüngeren und acht (80%) älteren Patienten unterhalb der zehnten Perzentile. Die jüngeren Patienten waren beim FTSST signifikant schneller (10,8 ± 6,1s vs. 19,4 ± 5,6s, p < 0,01). Die Auswertung des EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L zeigte einen signifikanten Unterschied der Einschätzung der Beweglichkeit / Mobilität der Patienten (3 (1-4) vs. 4 (2-5), p<0,05).
Schlussfolgerung: Eine Hepatopathie im Sinne einer nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) tritt bei fast allen älteren A-T Patienten auf. Charakteristisch hierfür sind erhöhte Leberenzyme und eine Fettleber bis hin zur Leberfibrose und Zirrhose. Oxidativer Stress, Inflammation und ein partielles metabolisches Syndrom in Form einer Dyslipidämie und Dysglykämie tragen zu diesem Prozess bei. Die Lebererkrankung im Rahmen der A-T sollte regelmäßig qualifiziert erfasst werden, um Langzeitfolgen, wie beispielsweise die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms rechtzeitig zu detektieren. Die transiente Elastographie stellt hierfür eine gut reproduzierbare, nicht invasive Methode dar, mit der bereits frühe Stadien der Lebererkrankung erkannt werden können.
Die vorliegende kumulative, publikationsbasierte Disserationsschrift zum Thema „Diversität und Zoogeographie metazoischer Fischparasiten aus dem Südpolarmeer“ gibt einen zusammenfassenden Überblick über die von mir verfasseten ausgewählten drei (ISI-)Publiaktionen. Diese sind im Anhang (Kapitel 6) in chronologischer Reihenfolge aufgeführt. Die Verweise zu den Publikationen sind im Text mit den römischen Ziffern I-III (s.u.) gekennzeichnet. Die für die Promotion relevanten Publikationen wurden wie folgt publiziert:
I Münster J, Kochmann J, Klimpel S, Klapper R, Kuhn T (2016) Parasite fauna of Antarctic Macrourus whitsoni (Gadiformes: Macrouridae) in comparison with closely related macrourids. Parasites & Vectors 9:403
II Münster J, Kochmann J, Grigat J, Klimpel S, Kuhn T (2017) Parasite fauna of the Antarctic dragonfish Parachaenichthys charcoti (Perciformes: Bathydraconidae) and closely related Bathydraconidae from the Antarctic Peninsula, Southern Ocean. Parasites & Vectors 10:235
III Kuhn T, Zizka VMA, Münster J, Klapper R, Mattiucci S, Kochmann J, Klimpel S (2018) Lighten up the dark: metazoan parasites as indicators for the ecology of Antarctic crocodile icefish (Channichthyidae) from the north-west Antarctic Peninsula. PeerJ 6, e4638
Diese drei Publikationen sind im Ergebnisteil (Kapitel 2) separat zusammengefasst und folgend im gemeinsamen Kontext diskutiert (Kapitel 3).