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Die Entwicklung der Keramik von 3000 BP bis zur Gegenwart in den Tonebenen südlich des Tschadsees
(2001)
Den Kern der hier vorliegenden Arbeit bildet die Gliederung der Keramikfunde von drei Siedlungshügeln aus den Tonebenen (auch firki genannt) des südwestlichen Tschadbeckens Nordost- Nigerias. Obwohl das Gebiet in den 60er Jahren bereits archäologisch erschlossen wurde, waren die keramikchronologischen Aspekte nur oberflächlich abgehandelt worden. Ziel der Arbeit war somit die Erstellung einer grundlegenden Keramikchronologie anhand der sehr umfangreichen Fundmengen aus den Siedlungshügeln Kursakata, Mege und Ndufu. Ihre Stratigraphien erlaubten es, eine Keramikchronologie für die letzten 3000 Jahre zu erstellen. Das Gebiet der dem Tschadsee vorgelagerten firki-Tonebenen konnte erst ab 3000 BP besiedelt werden, wie die C14-Datierungen der Fundplätze bezeugen. Vorher war der auch als Chad Lagoonal Complex bezeichnete Raum von den Wassern des Mega-Tschadsees bedeckt. Diese sogenannte 3000- Jahresgrenze gilt aber nur für die firki-Region, denn in den westlich angrenzenden Sandebenen (Bama Deltaic Complex) war eine Besiedlung um 1000 Jahre früher möglich. Das Siedlungsmaterial der drei Hügel wurde mittels Veränderungen in der Keramik in Bezug auf Verzierung und Form sowie mehrerer C14-Daten in verschiedene Perioden gegliedert: Later Stone Age (1000-500 cal BC), Early Iron Age (500 cal BC-500 cal AD), Late Iron Age (500- 1600 cal AD), Historisch (16.-19 Jh. AD), Subrezent (19.-20. Jh. AD). Later Stone Age und Early Iron Age zeigen in der Keramikentwicklung eine Früh- und Spätphase. Den wichtigsten chronologischen Faktor bilden die Verzierungstechniken, denn vom Later Stone Age bis zur subrezenten Periode ist eine Abnahme von unverzierten Scherben im Verhältnis zu verzierten Scherben zu beobachten, d. h. größere Flächen wurden auf der Keramik verziert. Der Keramikhorizont von Ritz-, Stich- und Wiegebandtechnik im Later Stone Age wandelt sich über das Early Iron Age zu einem Matten- und Roulettehorizont schließlich zu einem Roulettehorizont im Late Iron Age. Den Entwicklungen in der Verzierung lassen sich Veränderungen bei den Gefäßformen gegenüberstellen, die sich von geschlossenen zu offenen Formen wandeln. Das Later Stone Age ist durch Kümpfe, dagegen das Early Iron Age durch Töpfe geprägt. Offene Schalen-Schüsseln bestimmen das Gefäßinventar ab dem Late Iron Age, aber auch verschiedene neue Gefäßtypen wie So-pots, Dreifußgefäße, Gefäße mit flachem Boden sowie solche mit langen konischem Rand treten jetzt in Erscheinung. Die zunehmende Bedeutung der Verzierungstechniken Matte und Roulette in den Fundplätzen spiegelt sich in ihrer Variationsbreite wider. Einzelne Matten- und Roulettetypen nehmen die Stellung von Leitformen ein. Im Later Stone Age sind nur Randparallele/Diagonale Geflechte und kombinierte Roulettes (cord wrapped stick roulette) vorhanden. Ab dem Early Iron Age wird das Formenspektrum erweitert. Zwirnbindige Geflechte und gezwirnte Schnurroulettes (twisted string roulette) bilden die charakteristischen Arten in der Frühphase des Early Iron Age, aber ab der Spätphase des Early Iron Age gewinnen die kombinierten Roulettes (cord-wrapped stick with spacing roulette) wieder an Bedeutung. Danach treten nur noch Roulettearten neu hinzu. Im Late Iron Age ist es das Schnitzroulette (carved roulette) und gegen Ende des Late Iron Age, aber vor allem ab der historischen Periode das gezwirnte Bandroulette (twisted strip roulette). Anders als bei den Roulettetechniken ist das Vorkommen von Matten an bestimmte Herstellungstechniken von Gefäßen gebunden, vorausgesetzt die Matten wurden nicht nach der Herstellung in die Oberfläche des Gefäßes eingeklopft. Ihr flächendeckender oder auf das Gefäßunterteil beschränkter Auftrag auf der Keramik der untersuchten Fundplätzen deutet auf die Anwendung von Treibtechnik zur Herstellung der Gefäße hin. Die begrenzte Handhabung der Matten und ihre primär technische Bedeutung (Oberflächenbehandlung) spielten vermutlich eine Rolle bei ihrer Verdrängung durch die Roulettetechnik. Insgesamt zeigt die chronologische Entwicklung der Keramik, daß die Tonebenen ohne längere Unterbrechung kontinuierlich besiedelt waren. Der Übergang von einer Periode zur nächsten ist zwar durch Veränderungen im Keramikmaterial gekennzeichnet, es werden aber immer auch verschiedene Merkmale aus der vorangegangenen Periode übernommen. Am markantesten stellt sich der Übergang vom Later Stone Age zum Early Iron Age dar. Hier finden Entwicklungen in der Keramik statt, die heute noch ihren Niederschlag (Roulettetechnik) finden. Die politischen Veränderungen im Gebiet der firki zu Beginn der sogenannten historischen Periode (Integration in das Kanem-Bornu-Reich) fallen keramiktypologisch betrachtet weniger ins Gewicht, d. h. die bestehende Keramiktradition wurde nicht vollständig durch eine andere ersetzt. Das Keramikmaterial aus den firki-Tonebenen Nordost-Nigerias zeigt, wie zu erwarten, die größten Übereinstimmungen zu dem anderer Fundplätze aus den Tonebenen der heute angrenzenden Staaten Kamerun und Tschad. Mit den Fundinventaren aus der südlich angrenzenden Mandara-Region in Kamerun und Nigeria haben unsere Keramikinventare die Entwicklung zu vorwiegend Rouletteverzierter Keramik (genauer gesagt Schnurroulette) in der Eisenzeit gemeinsam. In der nördlichen Mandara-Region scheint die Keramikentwicklung allerdings statischer verlaufen zu sein, da hier die markanten Veränderungen aus der firki während der Eisenzeit fehlen. Dennoch läßt das Keramikmaterial auf Beziehungen zwischen beiden Regionen schließen, die nach der Fundlage im Handel von Steinen und vermutlich auch Eisenerzen und Metallobjekten bestanden. Ebenso ist die politische Entwicklung in den Tonebenen (Integration in das Kanem-Bornu Reich) eng mit der in der nördlichen Mandara-Region (Bildung des Wandala-Reiches) verknüpft, was sich auch im Keramikmaterial widerspiegelt. Dagegen offenbaren die Fundstellen des östlichen Tschadbeckens in der Republik Tschad gänzlich andere Keramiktraditionen. Typische Keramikelemente aus der firki treten dort erst später oder gar nicht auf. Die Integration der firki Nordost-Nigerias in das Kanem-Bornu-Reich stellt sich als eine Verbreitung bestimmter Keramikelemente (twisted strip roulette, Sgraffito) westlich des Tschadsees (Yobe Valley) weiter nach Süden dar, wobei diese Keramikmerkmale von der autochthonen Bevölkerung westlich des Tschadsees schon vor der Ankunft der Kanuri verwendet wurden. Dies bedeutet, daß die Kanuri die Keramikmerkmale entweder von der einheimischen Bevölkerung übernommen haben oder schon vorher ein kultureller Austausch zwischen dem Yobe Valley und Kanem bestand. Die firki-Region war im Laufe ihrer Besiedlung verschiedenen Einflüssen anderer Regionen ausgesetzt. So müssen die ersten Siedler von außerhalb in das Gebiet eingewandert sein, da es längere Zeit für eine Besiedlung unzugänglich war. Weder die westlich angrenzenden Sandflächen noch die südlich angrenzenden Ebenen der Mandara-Region oder der östliche Teil des Tschadbeckens kommen derzeit dafür in Frage. Die Wirtschaftsweise der ersten Siedler deutet in nördliche Richtung, denn sie brachten domestizierte Rinder, Schafe, Ziegen und die Kenntnis vom Anbau domestizierter Perlhirse (Pennisetum glaucum) mit. Ihre Keramik steht in der Tradition des saharischen und sudanesischen Endneolithikums, was sich aus zonal begrenzten Verzierungen und der häufigen Verwendung von Ritztechnik und Spatelstich ableiten läßt. Die für das Later Stone Age in der firki typische Rouletteund Mattentechnik wurde in der Sahara/Sahel entwickelt. Ob die ersten Siedler nun aus östlicher oder westlicher Richtung kamen, läßt sich nicht definitiv sagen. Allerdings ist eine westliche Richtung durch die dort nachgewiesene Verwendung von Matten in Köperbindung und der eines kombinierten Roulette (cord-wrapped stick with spacing roulette) zu favorisieren. Der Übergang zum Early Iron Age in der firki ist mit neuen Einflüssen aus der südwestlichen Sahara und dem angrenzenden Sahel verbunden. Dies geht aus der Verwendung von twisted string roulette und zwirnbindiger Geflechte hervor. Auch wirtschaftlich hat mit Beginn des Early Iron Age ein Wandel stattgefunden, denn zu diesem Zeitpunkt setzt ein großflächiger Anbau von Perlhirse (Pennisetum glaucum) ein. Erst jetzt kann man von einer vollentwickelten seßhaften Lebensweise in der firki sprechen. Archäobotanische und archäozoologische Untersuchungen bezeugen einen Umschwung zu arideren klimatischen Bedingungen am Übergang vom Later Stone Age zum Early Iron Age, der die wirtschaftlichen Veränderungen nach sich gezogen haben könnte. Die grundlegenden Veränderungen in der Keramik unterstützen diese Hypothese, denn sie spiegeln vielleicht dieselbe Entwicklung nur auf anderer Ebene wider. Der Einfluß von Keramiktechniken aus dem Nordwesten läßt Bevölkerungsverschiebungen aus dem trockenen Norden in die von Wasservorkommen begünstigten firki-Tonebenen vermuten. Ein Einfluß aus anderer Richtung zeigt sich für das Late Iron Age. So hat sich wahrscheinlich die Technik des carved roulette im Savannenraum von Nigeria, Kamerun und der Zentralafrikanischen Republik entwickelt und weiter ausgebreitet. Für die historische Periode und den mit ihr in Zusammenhang stehenden politischen Veränderungen wurde schon auf Einflüsse aus dem westlichen Tschadbecken (Yobe Valley) Nordost-Nigerias hingewiesen. Dennoch muß die Bevölkerung in den Tonebenen nicht erst mit der Ausbreitung der Kanuri am Ende des 16. Jh. AD mit der Verwendung von twisted strip roulette in Berührung gekommen sein, wie Funde aus dem Late Iron Age zeigen. Diese Technik ist typisch für die Eisenzeit in Mali, sie wurde aber auch im 1. Jt. AD in der nördlichen Mandara-Region vereinzelt verwendet. Die Verbreitung der Roulette- und Mattentechniken ist für die Rekonstruktion von Beziehungen zu anderen Regionen ausschlaggebend. Am Keramikmaterial von Kursakata, Mege und Ndufu läßt sich sehr gut beobachten, daß verschiedene Roulette- und Mattentechniken hier zeitlich versetzt voneinander im Later Stone Age und Early Iron Age in Gebrauch kommen, die weiter nördlich schon im Later Stone Age bekannt waren und gemeinsam verwendet wurden. Die Bedeutung von twisted string roulette als Indikator für das Early Iron Age teilen sich die Fundplätze aus der firki mit anderen Fundplätzen aus dem Savannenraum. In der firki stehen Schnurroulettes und zwirnbindige Geflechte als Synonym für Eisen und seßhafte Lebensweise. Mit der hier vorliegenden Arbeit ist zum ersten Mal eine grundlegende Keramikchronologie für die firki-Tonebenen Nordost-Nigerias erstellt worden. Die verschiedenen Verzierungstechniken und auch die bislang wenig berücksichtigten Gefäßformen wurden näher bestimmt. Weiterhin ermöglichten es die Analysen, das Fundmaterial anderer Plätze besser zu beurteilen bzw. eine fundiertere Grundlage für Vergleiche zu bilden, d. h. es wurde ein detaillierter und kritischer Vergleich mit allen wichtigen Fundplätzen aus dem südlichen Tschadbecken vorgenommen. Darüber hinaus wurden die für die Keramikchronologie wichtigen Roulette- und Mattentechniken dokumentiert und anhand ihrer technischen Merkmale definiert. Eine zusammenfassende Darstellung zur Verbreitung der Rouletteund Mattentechniken in Afrika erlaubte es, ihre Vorkommen in Nordost-Nigeria in einen größeren vorgeschichtlichen Zusammenhang zu sehen. Somit bietet die hier vorliegende Arbeit genügend Grundlagen, auf die nachfolgende Forschungen aufbauen können. Für das östliche Tschadbecken und die nördliche Mandara Region steht bislang eine solche Keramikchronologie noch aus.
Das zeitdiskrete Rohrmodell besitzt für die Modellierung der menschlichen Sprachproduktion eine wichtige theoretische und praktische Bedeutung, da es ein mathematisch handhabbares Modell darstellt und zugleich eine vereinfachte akustische Beschreibung des Sprechtraktes beinhaltet. Dies ist einerseits begründet durch die modellhafte Beschreibung der Ausbreitung von ebenen Wellen durch den Sprechtrakt und andererseits in der Darstellung des Rohrmodells als zeitdiskretes lineares System. Erst durch die Verfügbarkeit von adäquaten Schätzalgorithmen, welche die Modellparameter aus dem Sprachsignal bestimmen, ist das Rohrmodell für Anwendungen in der Sprachverarbeitung interessant. Diese liegen allerdings nur für die einfachsten unverzweigten Rohrmodelle vor, welche den Sprechtrakt nur stark vereinfacht modellieren. Für erweiterte Rohrmodelle existieren nur in eingeschränkter Weise adäquate Schätzalgorithmen, mit denen die Modellparameter aus dem Sprachsignal geschätzt werden können. Daher wird mit dieser Arbeit versucht diesen Mißstand aufzulösen, wofür Schätzalgorithmen auch für erweiterte Rohrmodelle entwickelt und vorgestellt werden. Die Erweiterungen des Rohrmodells beziehen sich auf Rohrverzweigungen, die auch mehrfach auftreten können, und Rohrabschlüsse, die frequenzabhängig oder zeitvariabel sein können. Zusätzlich werden Sprechtraktmodelle behandelt, die zwei Systemausgänge aufweisen. Dies wird für Analysen von getrennt aufgenommenen Mund- und Nasensignalen von nasalierten Lauten diskutiert, um die Lippen- und Nasenabstrahlung einzeln zu berücksichtigen. Ebenso werden verzweigte Modelle mit zwei Systemausgängen für eine Beschreibung des Nasaltraktes unter Berücksichtigung der beiden Nasengänge behandelt. Die Erweiterungen des Rohrmodells durch Verzweigungen und angepaßte Rohrabschlüsse ermöglichen eine genauere Beschreibung des Sprechtraktes infolge der Verzweigungen durch den Nasaltrakt und infolge der Abschlüsse an den Lippen, Nasenlöchern und der Glottis. Die Parameterbestimmung wird durch Minimierung eines Fehlers durchgeführt, welcher ein spektrales Abstandsmaß zwischen dem Rohrmodell und dem analysierten Sprachsignal darstellt. Für die Definition des Fehlers wird die inverse Filterung herangezogen, welche eine Leistungsminimierung des Ausgangssignals des inversen Systems beinhaltet. Dabei hat sich gezeigt, daß die Fehlerdefinition der inversen Filterung modifiziert werden muß, um auch erfolgreich auf erweiterte Rohrmodelle angewendet werden zu können. Die Modifikation kann für erweiterte Rohrmodelle einheitlich für den zeitinvarianten und zeitvariablen Fall vorgestellt werden. Über den allgemeinen Ansatz der Schätzung hinaus werden auch effiziente Schätzverfahren für ausgewählte Rohrstrukturen und allgemeine Pol-Nullstellen-Systeme vorgestellt. Die diskutierten Schätzverfahren ermöglichen eine gute Approximation der Sprachspektren durch die Modellbetragsgänge. Darüber hinaus konnte auch gezeigt werden, daß durch entsprechende Rohrmodellstrukturen und eine geeignete Vorverarbeitung des Sprachsignals realistische Querschnittsflächen des Sprechtraktes geschätzt werden können. Daher eignen sich die erweiterten Sprechtraktmodelle auch für die Sprachproduktion. In Synthesebeispielen wurden Lautübergänge auf der Basis von geschätzten Vokaltraktflächen realisiert und in Resynthesebeispielen mittels unverzweigter Rohrmodelle wurde insbesondere die Anregung der Modelle diskutiert. Daß durch die Verwendung von Rohrmodellen auch Lauttransformationen möglich sind, zeigt die vorgestellte künstliche Nasalierung von Sprachsignalen unnasalierter Laute, welche mittels verzweigter Rohrmodelle und Analysen von getrennt aufgenommenen Mund- und Nasensignalen erreicht werden konnte.
In this study we investigated the regulation of IL-18BPa by IFN-y in the context of colon cancer and human autoimmune diseases. IL-18BPa is a naturally occuring inhibitor that counteracts IL-18 bioactivity. By enhancing IFN-y production IL-18 has been introduced as pivotal mediator of TH1 immune responses. Indeed, many IL-18 effects are mediated by IFN-y. IL-18 bioactivity is connected with the pathogenesis of different inflammatory diseases, for instance, septic shock, colitis, Crohn's disease, myasthenia gravis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, and organ transplant rejection. In addition, IL-18 has tumor-suppressive properties. IFN-y induced IL-18BPa expression was shown on protein and mRNA level in different colon carcinoma cell lines, organ cultures of colonic intestinal biopsy specimens, HaCaT keratinocytes as well as rheumatoid arthritis fibroblastlike synoviocytes (RA-FLS). The IFN-y-mediated induction of IL-18BPa appears to be a more general phenomenom. The capability of IFN-y to induce IL-18BPa also has been confirmed on the promoter level by performing luciferase reporter gene studies with two IL- 18BP promoter fragments. A GAS-site proximal to the transcription start site has been identified to be relevant for IFN-y-mediated induction of these two IL18BP promoter fragments. The induction of IL-18BPa is most likely mediated by STAT-1 in DLD-1 colon carcinoma cells. Sodium butyrate inhibited IFN-y-induced IL-18BPa expression in these cells. On the basis of our observations, we postulate a negative feedback mechanism, by which IFN-y-dependent and -independent IL-18 action might be counterregulated. In this model sodium butyrate is an additional player, that may interrupt the postulated negative feedback loop. A coculture system was performed to simulate an inflammatory TH1 response. This model which is more close to the in vivo situation, confirmed upregulation of IL-18BPa by endogenously produced IFN-y. The role of IL-18BPa is manifold and depends on IL-18 function in each particular case. In autoimmune diseases, for instance, which are often characterized by a TH1 polarized immune response, IL-18BPa might counterregulate IL-18 and/or IL-18-induced IFN-y bioactivity. Important examples are Crohn's disease and rheumatoid arthritis. In CD therapeutic use of IL-18BPa may therefore restore a hypothetically disturbed IL-18/IL-18BP balance. Concerning RA, IL-18BPa expression might contribute to protective functions of IFN-y, observed in different murine models for arthritis and in rheumatoid arthritis patients. Moreover, IL-18BPa might inhibit IL-18-mediated induction of subsequent cardinal inflammatory cytokines responsible for the pathogenesis of these diseases. Indeed, the pharmaceutical industry successfully used IL-18BP as therapeutic agent in a murine model of RA and in phase I clinical trials. On the contrary, in the context of carcinogenesis IFN-y- mediated IL-18BPa expression might be disadvantageous. By counterregulating the IL-18 arm of immune defenses against tumors, IL-18BP may have the potential to promote carcinogenesis. Our hypothesis is underlined by the observation that sodium butyrate, known to be protective in colon cancer, inhibited IFN-y-induced IL-18BPa expression. In parallel, IL-18-induced IFN-y is also responsible for iNOS induction. iNOS-derived NO provides a second possible way for inhibition of IFN-y-dependent and -independent tumor suppressive effects of IL-18. Finally, IFN-y-induced IL-18BPa expression was confirmed on the promoter level. This induction on the promoter level was associated with STAT-1 binding to the GAS element proximal to the start of transcription. It is tempting to speculate that blockage of the cytokine cascade upstream of IL-1 and TNF- a on the level of IL-18 may be of therapeutic benefit. Our data reflect the relationship between inflammation and cancer, in that inflammatory cells and cytokines found in tumors are likely to contribute to tumor growth, progression, and immunosuppression than they are to mount an effective host antitumour response.
Durch die beiden Ionisationstechniken Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization (MALDI) und Electrospray-Ionization (ESI) sind Biopolymere für die Massenspektrometrie zugänglich geworden und die Zahl der biochemischen Applikationen ist sprunghaft angestiegen. Dagegen sind die zugrundeliegenden Prozesse der Ionenbildung nur zum Teil bekannt. Bei MALDI wird die Laserstrahlung durch die Matrix absorbiert, wodurch es zur explosiven Auflösung der festen Phase unter Bildung von geladenen Molekülen kommt. Der genaue Mechanismus vom Festkörper zum gasförmigen Ion ist nur teilweise aufgeklärt und Gegenstand vieler Diskussionen. Eine wichtige Funktion der Matrix ist die räumliche Separierung und Isolierung der Analyte beim Einbau in die Matrixkristalle. Während der Einschluß von Molekülen in Wirtskristalle schon früh als wesentliches Merkmal von MALDI erkannt wurde, ist bisher noch nicht systematisch untersucht worden, in welcher Form die Analyte im Kristall vorliegen. Genau diese Information ermöglicht jedoch Aussagen über die Relevanz verschiedener Mechanismen der Ionenbildung bei MALDI. Die Bestimmung des Ausgangszustandes des Analyten im Matrixkristall und die Abschätzung möglicher Reaktionen bei der nachfolgenden Freisetzung der Analytionen ist das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit. In dieser wurde insbesondere der Ladungszustand der Analyte sowie der Einschluß von Lösungsmittel untersucht. Des weiteren wurden Experimente zur Zahl und Koordination möglicher Gegenionen, zur Neutralisation dieser Ionenpaare und zur Adduktbildung bei MALDI durchgeführt. Die Ergebnisse erlauben Aussagen über primäre und sekundäre Ionisationsreaktionen, die zu einem stimmigen Bild der Ionenbildung bei MALDI zusammengefaßt wurden. Grundlage des vorgestellten Modells sind bereits veröffentlichte Modelle, deren wesentliche Aspekte teilweise schon in den ersten Jahren nach der Einführung von MALDI, zu einem erheblichen Teil aber erst in jüngster Zeit erkannt wurden. Einen erneuten Anstoß für die Diskussion um den Mechanismus von MALDI gab die Hypothese, daß die Ionisation eng mit der Bildung von Clustern verbunden ist und dabei sowohl eine Freisetzung präformierter Ionen als auch nachfolgende Reaktionen unter Transfer von Protonen und Elektronen erfolgen. Der Ausgangspunkt für all diese Prozesse ist der Analyt im Matrixkristall. Die in dieser Arbeit vorgestellten Experimente zeigen, daß einige wesentliche Postulate des "Cluster-Modells" richtig sind. Insbesondere konnte der Beweis geführt werden, daß Analyte geladen im Matrixkristall existieren und daß die gelöste Form des Analyten weitgehend im Matrixkristall konserviert wird. Als einfache Testsysteme wurden Matrixlösungen mit verschiedenen pH-Indikatoren versetzt und die Farbe der Kristalle dokumentiert. Dabei zeigte sich, daß in Abhängigkeit vom pH-Wert der Lösung sowohl Moleküle mit einer positiven oder negativen Nettoladung als auch neutrale Zwitterionen gleichermaßen effizient in Matrixkristalle eingebaut werden. Die Ladung aller sauren und basischen funktionellen Gruppen des Analyten im Kristall ist damit durch den pH-Wert der Matrixlösung bestimmt. Wenn eine Nettoladung vorhanden ist, muß zudem diese Ladung durch Gegenionen kompensiert sein, so daß Ionenpaare entstehen. Aber auch bei Zwitterionen können Gegenionen vorhanden sein. Darüber hinaus gelang durch 1H-NMR-Spektroskopie der Nachweis, daß Lösungsmittel im Kristall eingeschlossen ist und selbst nach Trocknen der Kristalle bei erhöhter Temperatur oder im Vakuum dort verbleibt. Dies führt zu dem anschaulichen Bild, daß Analyte in Abhängigkeit vom pH-Wert als "Multi-Ionenpaare" und partiell solvatisiert im Matrixkristall konserviert werden. Ausgehend von diesen präformierten, solvatisierten Ionenpaaren wird durch den plötzlichen Energieeintrag des Laserpulses die explosive Bildung von Clustern ausgelöst. Für die Bildung von geladenem Clustern gibt es zwei plausible Erklärungsansätze. Durch die Existenz der geladenen Analyte im Kristall ist eine besonders einfache Ionisation unter Freisetzung "präformierter" Ionen durch die Trennung eines Ionenpaares denkbar. Eine zweite Möglichkeit wäre die Photoionisation eines Matrixmoleküls mit nachfolgendem Protonentransfer. Da aber stets negative Ladungen vorhanden sind (entweder im Analyten selbst oder als Gegenion), wird bevorzugt ein Anion neutralisiert. In beiden Fällen entsteht ein Cluster, der durch ein fehlendes oder neutralisiertes Gegenion geladen ist. Die Freisetzung des Analytions erfolgt durch Verdampfen von Neutralmolekülen (Matrix, Lösungsmittel). Ionenpaare werden durch Protonentransfer neutralisiert, so daß kleine Neutralmoleküle abdampfen und mit Ausnahme von Metallkationen keine ionischen Addukte detektiert werden. Der Protonierungsgrad des Analyten beim Einbau hat einen erheblichen Einfluß auf die detektierten Ionen. Sind bereits in Lösung und damit im Kristall positiv geladene Gruppen vorhanden, werden besonders leicht protonierte Molekülionen gebildet. Dagegen entstehen aus deprotonierten Vorläuferionen (in der Regel negativ geladen) verstärkt kationisierte Molekülionen. Dabei ist nicht die Nettoladung entscheidend, sondern die Existenz und Anzahl positiver und negativer Gruppen im Analyten. Die Kationisierung erfolgt bereits im Kristall, da die Ionen eine hohe, MALDI-typische Anfangsgeschwindigkeit zeigen. Die Koordination der Kationen an der negativen Ladung verhindert die Neutralisation durch Protonierung, die wesentlich für die Freisetzung von protonierter Molekülionen ist. Diese Neutralisation von Ionenpaaren ist auch die Ursache dafür, daß Anionenaddukte normalerweise nicht nachgewiesen werden. Durch Zugabe einer sehr starken Säure wird jedoch diese Zwischenstufe stabilisiert und erscheint in Form von Anionenaddukten im Spektrum. Dabei zeigte sich, daß die Anzahl der detektierten Addukte mit der Zahl der basischen Stellen im Analytmolekül korreliert, welches den Einbau von (mehrfach) geladenen Analytionen zusammen mit ihren Gegenionen bestätigt. Neben der Koordination der Anionen an positiv geladenen Stellen des Analyten ist die Energiebilanz des Protonentransfers dafür entscheidend, ob die Anionenaddukte den MALDI-Prozeß überstehen, so daß Anionen mit einer vergleichsweise geringen Gasphasenbasizität zur Adduktbildung neigen. Des weiteren kann die Konkurrenz verschiedener Anionen bei der Bildung der Ionenpaare eine Verschiebung der Adduktverteilung bewirken. Aber auch eine höhere Energiezufuhr (z.B. durch höhere Laserenergie) bewirkt eine verstärkte Neutralisation der Ionenpaare, wobei ein erheblicher Anteil metastabiler Fragmentierungen auftritt. Die Koordination von Gegenionen und die "metastabile Neutralisation" führt bei Verbindungen, die zur Ionenpaarbildung neigen, zur Peakverbreiterung und zu einer begrenzten Auflösung. Darüber hinaus sind bei MALDI weitere Sekundärreaktionen beteiligt. Dazu zählt die Übertragung von Wasserstoffatomen, die wahrscheinlich auch die Ursache für prompte Fragmentierungen ist (in-source decay, ISD). Ob eine Ladungsreduktion mehrfach geladener Vorläuferionen durch Elektronen auch bei Biopolymeren eine wesentliche Rolle spielt, bleibt dagegen weiterhin offen. Durch die in Abhängigkeit von der Nettoladung zunehmende Coulomb- Anziehung der koordinierten Gegenionen werden vermutlich erst gar keine hochgeladenen Ionen in die Gasphase freigesetzt. Die vorgestellten Ergebnisse ergeben ein plausibles, qualitatives Bild der Ionenbildung bei MALDI. Es wurde gezeigt, daß die gelöste Form des Analyten inklusive Ladungen, Gegenionen und Solvathülle bei der Kristallisation weitgehend erhalten bleibt, und daß diese Ausgangssituation entscheidend für die Art der letztendlich gebildeten Gasphasenionen ist. Zudem ist nicht die Protonierung neutraler Analyte, sondern eine Neutralisation von Ionen(paaren) durch Protonentransfer ein zentraler Bestandteil von MALDI.
Über lange Zeit wurden in der EPR-Spektroskopie hauptsächlich cw-Experimente bei einer Mikrowellenfrequenz von 9 GHz durchgeführt. In den letzten 10 bis 15 Jahren aber haben zwei verschiedene Entwicklungen immer stärkere Verbreitung gefunden. Dies sind zum einen die Verwendung von immer höheren Magnetfeldern und damit Mikrowellenfrequenzen, und zum anderen die Anwendung von Puls-Experimenten. Hochfeld-EPR bietet zwei wesentliche Vorteile gegenüber den klassisch verwendeten Magnetfeldstärken. Dies ist einerseits die erhöhte spektrale Auflösung bei Systemen mit anisotropen g-Tensoren, andererseits die höhere absolute Empfindlichkeit in Verbindung mit einem geringeren Probenvolumen. Puls-Experimente andererseits bieten die Möglichkeit, Informationen zu gewinnen, die mit cw-EPR Spektroskopie nicht oder nur sehr schwer zu erhalten sind. Die Kombination dieser beiden Weiterentwicklungen der EPR-Spektroskopie eröffnet die Möglichkeit, mittels mehrdimensionaler Spektroskopie detaillierte orientierungsabhängige Informationen zu erhalten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Puls EPR-Spektrometer aufgebaut, welches bei einer Mikrowellenfrequenz von 180 GHz und einem statischen Magnetfeld von 6,4 T arbeitet. 180 GHz ist derzeit weltweit die höchste Mikrowellenfrequenz, bei der routinemäßig ein zylindrischer Hohlraumresonator verwendet wird und bei der Puls EPR-Experimente durchgeführt werden. Da bei solchen Mikrowellenfrequenzen einige benötigte Bauteile nicht mehr in konventioneller Bauweise erhältlich sind, wurden quasioptische Elemente verwendet, um einen Zirkulator aufzubauen. Der Transport der Mikrowellenstrahlung von der Quelle zur Probe und von dort zurück zur Detektion geschieht mittels überdimensionierter Hohlleiter, um die Verluste zu minimieren. Ein zylindrischer Hohlraumresonator wird in einer fundamentalen Mode betrieben, um am Probenort die für Puls-Experimente notwendige Mikrowellenleistung zu erzeugen. Mit der erreichten Mikrowellenleistung und der Ankopplung des Resonators werden Pulslängen von ca. 60 bis 80 ns für Systeme mit S=1/2 erzielt. Die Eigenschaften des aufgebauten Spektrometers wie die Empfindlichkeit oder die Totzeit im Pulsbetrieb werden ausführlich dargestellt und diskutiert. Ebenso werden die Eigenschaften der implementierten Spektrometersteuerung, insbesondere im Hinblick auf das Zeitverhalten bei Puls-Experimenten, dargestellt und diskutiert. Im letzten Teil der Arbeit wird ein ausführliches Anwendungsbeispiel für Hochefeld-EPR diskutiert. Das Ras-Protein spielt eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signalweiterleitung und reguliert solche Prozesse wie Zellwachstum, Differentiation und Apoptose. In ca. 30 % aller menschlicher Tumore werden Mutationen dieses Proteins gefunden, was die wichtige Rolle dieses Proteins demonstriert. Trotz dieser wichtigen Funktion ist der genaue Mechanismus des Aktivierungszykluses noch nicht im Detail aufgeklärt worden. Mittels cw-EPR Spektroskopie wurden die GDP-gebundenen inaktiven Proteinkomplexe verschiedener Mutanten untersucht. Durch Messungen in H217O-angereichertem Wasser konnte gezeigt werden, dass bei Raumtemperatur beim Wildtyp ein Wasserligand weniger am aktiven Zentrum der Proteinkomplexe vorliegt als bei einer onkogenen Mutante. Dieses Ergebnis widerspricht den bisher durch verschiedene Röntgenstrukturuntersuchungen gewonnen Erkenntnissen. Es wird ausführlich darüber diskutiert, dass diese unterschiedlichen Ergebnisse vermutlich auf Kristallbildungseffekte zurückzuführen sind.
Durch Substitution der vier Cysteine des a-Amylase-Inhibitors Tendamistat wurden Disulfidmutanten erzeugt. Zur Herstellung wurde im Rahmen dieser Arbeit die statistische Mutagenese angewandt. Die beiden Mutanten 11H27I45R73T und 11H27N45S73D wurden mit einem kombinierten Verfahren aus Olignukleotidsynthese und PCR erzeugt. Dieses hat als Grundlage die Genkassette, die in pT136 und pAX5a enthalten ist. Durch die gleichzeitige Veränderung beider Cysteine einer Disulfidbrücke sind Probleme mit der Einschränkung in der Variantenvielfalt nicht vorhanden, sowie mehrfache Mutationszyklen nicht notwendig. Die 4-fach-Mutanten wurden in Streptomyces lividans kloniert und exprimiert. Dabei konnte gezeigt werden, daß stabiles Tendamistat erhalten wird. Damit wurde Disulfidbrücken-freies Tendamistat erhalten, ohne zusätzliche Mutationen einführen zu müssen.
In the recent years, high-resolution conditions have been established in solid-state NMR by the combination of magic angle spinning, state-of-the-art r.f. pulse schemes and the introduction of ultra-high magnetic fields. Similar to what is now routine in solution-state NMR, this has opened the way for structure determination by HR-SSNMR methods. Complete structural or dynamical characterization of the biomolecule of interest is most easily achieved if multiple or even uniformly [13C, 15N]-labeled versions are studied. In a first step, experiments that allow the complete assignment of the 13C and 15N resonances have been recently designed. To date, nearly complete chemical shift assignments were reported for two well-ordered proteins, the ±-spectrin SH3 domain and the Crh protein. The SSNMR analysis of the later protein has been presented in Section 4.1. For SSNMR applications, not the molecular size or solubility, but the spectral resolution can be of crucial importance. Experimental parameters and sample inherent conditions such molecular disorder may reduce the overall spectral dispersion. In these circumstances, techniques that allow for spectral simplification without the need of elaborated biochemical procedures (of isotopelabeling) are of special importance. In Section 2, several spectral editing methods have been proposed. These methods not only select resonances due to changesin the physical and chemical environment of the nucleus but they can also directly probe molecular properties such as dynamics and conformational heterogeneity. Once the chemical shifts are available for the biomolecule of interest, methods that permit to obtain structural restraints can be applied. In the case of multiply isotope labeled proteins, such techniques can in principle result in multiple structural parameters. In Section 3.1, we have shown that, similar to solution-state NMR, secondary chemical shifts can be readily employed to study the local backbone conformation. Inaddition, distance constraints between protons may be encoded in high-resolution on rare spins like 13C and 15N and measured. Finally, carbon-carbon constraints may be probed by employing frequency selective r.f. pulse schemes. These dihedral and distance constraints may subsequently lead to the determination of protein secondary to tertiary structure from a single protein sample. In Section 4.2,we have shown that high-affinity ligand binding to membrane proteins can be investigated with solid-state NMR. Here, the neuropeptide neurotensin which binds to the Gprotein coupled receptor NTS1 in sub-nanomolar affinity was investigated.Except for the case of rhodopsin, there is currently no information on the high-resolution structure of any other GPCR or a corresponding high-affinity ligand.Our SSNMR results identify, for the first time, a distinct binding mode of neurotensin that could be of considerable relevance for further pharmacological studies. As exemplified in section 4.3, HR-SSNMR based structural studies can also assist in refining existing (X-ray or solution-state NMR) membrane-protein structures. The presented results provide, for the first time, direct experimental evidence for a double occupancy of the Q0 binding site in the ubiquinone-bc1 complex and may provide the basis for the complete 3D structural determination of the ubiquinone binding pocket. Advancements regarding sample preparation (for example, including modular labeling, in vitro expression and intein technology) and improvements in NMR hardware instrumentation could open up new areas of solid-state NMR research such as the investigation of large protein-protein complexes or the complete 3D characterization of larger membrane proteins. Solid-state NMR studies of multiply-labeled biomolecules will furthermore profit from improved procedures for calculating 3D structures, in particular in the presence of ambiguousor a limited number of structural constraints. Unlike X-ray crystallography, protein motion does not hinder solid-state NMR methods. In fact, complementary to solution-state NMR, it may provide a very efficient means to study protein folding, flexibility and function under biologically relevant conditions. Hand in hand with solution-state techniques and crystallographic methods, solid-state NMR could provide insight into protein function and the chemistry of life with unprecedented accuracy and flexibility.
In dieser klinischen Studie wurden 10 normalgewichtige und 10 übergewichtige Patienten mit Diabetes mellitus 2 und einer unbehandelten diabetischen Polyneuropathie über vier Wochen mit a-Liponsäure 1200 mg/die per os behandelt. Vor und nach der Therapie wurde ein intravenöser Glucosebelastungstest bei jedem Patienten durchgeführt und die ermittelten Glucose-, Insulin-, Pyruvat- und Lactatspiegel mit einer Kontrollgruppe (10 normalgewichtige und 10 übergewichtige normoglykämische Kontrollpersonen) verglichen. Die SI und SG Werte wurden mit Hilfe der Minimalmodeling Technik ermittelt. In dieser Studie wurden folgende Ergebnisse erzielt: 1. Die SI- und SG-Werte waren bei der normalgewichtigen Kontrollgruppe höher als bei den übergewichtigen Kontrollpersonen. 2. Die SI und SG waren bei beiden diabetischen Gruppen verglichen mit den Kontrollgruppen vermindert. 3. Die SI-Verminderung in beiden diabetischen Gruppen deutet auf eine primäre Insulinresistenz hin, die für die Entwicklung der Erkrankung entscheidend ist. 4. Bei den Kontrollgruppen waren die Nüchternpyruvatspiegel bei den Über-gewichtigen höher als bei den Normalgewichtigen, wobei die Steigerung der Lactat- und Pyruvatspiegel und damit die errechnete AUC für Pyruvat und Lactat unter dem Glucosebelastungstest keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen zeigte. 5. Die Nüchternlactatspiegel waren sowohl bei normal- als auch bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus 2, verglichen mit der jeweiligen Kontrollgruppe, deutlich erhöht. Die Nüchternpyruvatspiegel waren bei übergewichtigen Diabetikern jedoch deutlich höher als bei normalgewichtigen Diabetikern. 6. Die deutlich erhöhten Lactat- und Pyruvatspiegel im Nüchternzustand bei diabetischen Patienten weisen auf eine beeinträchtigte basale Glucoseoxidation hin. 7. Unter intravenöser Glucosebelastung stiegen die Pyruvatspiegel stärker als die Lactatspiegel an und waren vor allem bei übergewichtigen Diabetikern deutlich erhöht. Dieser starke Anstieg belegt die verminderte Glucoseoxidation bei Diabetikern. 8. Die vierwöchige a-Liponsäuretherapie verbessert signifikant die SG sowohl bei normalgewichtigen- (** P<0.01) als auch bei übergewichtigen Diabetikern (* P<0.05). Der Therapieeffekt von a-Liponsäure auf die SI war bei normalgewichtigen Patienten deutlich höher als bei übergewichtigen Patienten. Der SG- und SI-Effekt auf die Glucose-Wiederaufbaurate war nach der Therapie verbessert. 9. Bei normalgewichtigen Patienten führte eine vierwöchige a-Liponsäuretherapie zu einer verbesserten Glucoseverstoffwechselung. Der weniger ausgeprägte Therapieeffekt von a-Liponsäure bei übergewichtigen Diabetikern mag wohl auf der Schwere der Stoffwechselentgleisung in dieser Patientengruppe beruhen. 10. a-Liponsäure führte zu einer deutlichen Abnahme der AUC für Pyruvat und Lactat in beiden Gruppen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass a-Liponsäure wahrscheinlich über eine Stimulation auf dem Niveau des Pyruvat-Dehydrogenasekomplexes wirkt. a.Liponsäure scheint also sowohl im Nüchternzustand als auch unter Glucosebelastung die Glucoseoxidation bzw. den Pyruvatmetabolismus zu verbessern. Bei Patienten mit Diabetes mellitus 2 ist die Glucoseabbaurate durch eine verminderte aerobe und anaerobe Glucoseoxidation gehemmt. Grund dafür ist wahrscheinlich eine PDH Aktivitätsabnahme. Die ständige Hyperglycämie führt zu einer Zunahme der Pyruvat- und Lactatkonzentration und einer Abnahme der SI und SG. Die orale Einnahme von a-Liponsäure beschleunigt anscheinend den intrazellulären Glucosemetabolismus durch Stimulation der PDH und erhöht das intrazelluläre Redox- potential. Es kommt dadurch wahrscheinlich zu einer Verbesserung der Energiegewinnung aus Phosphaten und mobilisiert den Glucosetransporter, wodurch sich der Glucosetransport in die Muskelgewebe verbessert. Damit führt a-Liponsäure zu einer verbesserten Glucoseutilisation bei Patienten mit Diabetes mellitus 2.
Die Osseointegration in der dentalen Implantologie wurde anhand einer Literaturübersicht dargestellt und ausgewertet. Die Literaturübersicht beinhaltet Verlaufsstudien, in vitro und in vivo Studien, die ultrastrukturelle, biomechanische und biochemische Untersuchungen und deren Resultate aufzeigen. Im 1. Kapitel wurden die Kriterien zur Beurteilung des Implantaterfolges dargestellt. Es lässt sich feststellen, dass nicht nur ein Implantatverlust als Misserfolg zu bewerten ist, sondern auch klinische und röntgenologische Erfolgskriterien eine Rolle spielen. Die Mobilität, der Knochenabbau, Entzündungsreaktionen, Schädigungen von anatomischen Strukturen und die Funktionstüchtigkeit des Implantates werden mitbewertet. Im 2. Kapitel wurden die Voraussetzungen für die Erzielung der Osseointegration aufgezeigt. Zu diesen gehören die Physiologie der Knochenheilung, die Implantatwerkstoffe, das operative Vorgehen und die Einheilungsphase. Der Vorgang der Knochenheilung, speziell der primären Frakturheilung, wird der Implantateinheilung gleichgesetzt. Dies bedeutet, dass ein ausreichender belastungsfreier Zeitraum für die Implantateinheilung einzuhalten ist. Bei den Implantatwerkstoffen wurden die Metalle und die Keramiken verglichen. Der Implantatwerkstoff der Wahl ist aufgrund seiner mechanischen und biokompatiblen Eigenschaften das Titan. Andere Materialien, wie z.B. Tantal und Hydroxylapatit, haben sich als problematisch erwiesen. Beim operativen Vorgehen haben sich die Aspekte der atraumatischen, aseptischen und standardisierten Operationsbedingungen als vorteilhaft erwiesen. Der Einfluss der Knochenqualität und des Implantatdesigns auf die erreichbare Primärstabilität wurde dargestellt. Bei der Einheilphase wurde eine Übersicht über die bis dato gültigen Einheilzeiten gegeben. Die Vorgänge während der Implantateinheilung wurden unter Bezug auf die ultrastrukturellen Aspekte dargestellt. Der Einfluss von osteogenetischen Faktoren wurde speziell aufgezeigt. Die Implantateinheilung ist als komplexer Vorgang zu verstehen, bei dem die Wechselwirkung der verschiedenen Faktoren eine wichtige Rolle spielt. Die Morphologie des Interface wurde anhand von Studien diskutiert. Unterschiede in der Morphologie sind in Abhängigkeit von den Implantatwerkstoffen, der Remodelingphase und den verschiedenen Versuchstieren zu finden. Im 3. Kapitel wurden die Voraussetzungen für den Erhalt der Osseointegration besprochen. Zu diesen gehören die Knochenbelastung, die Konstruktionsprinzipien dentaler Implantate, die prothetischen Konzepte und Implantat-Systembeispiele. Bei der Knochenbelastung wurden die Aspekte der okklusalen Überbelastung, der axialen bzw. nicht-axialen Krafteinleitung, Zahn-Implantat- und rein implantat-getragene Rekonstruktionen und materialabhängige Faktoren der Suprakonstruktion berücksichtigt. Hierbei stellte sich heraus, dass Überbelastungen vermieden werden sollten. Die Art der Krafteinleitung sowie die Verbindung von Implantaten mit der natürlichen Bezahnung haben keinen negativen Einfluss auf die Osseointegration. Rekonstruktionen auf Kuststoffbasis werden als problematisch dargestellt. Bei den Konstruktionsprinzipien wurden die Bereiche des enossalen Teils, die Implantatdimension, die Implantatform, der Durchtritt durch die Weichgewebe und die Position der Implantatoberkante dargestellt. Die Unterschiede in den Konstruktionsprinzipien der dentalen Implantate sind heutzutage gering und sind in der Strukturierung der Oberflächen, der Positionierung der Implantatoberkante und im Durchtritt durch die Weichgewebe zu finden. Die Bedeutung der Weichgewebsmanschette beim Osseointegrationsvorgang wurde hervorgehoben. Die Vorteile von konischen Schraubenimplantaten im Vergleich zu Zylinderimplantaten werden aufgezeigt. Ein wurde ein Überblick über die etablierten Okklusionskonzepte und prothetischen Konzepte gegeben. Eine Abhängigkeit von der Ausgangssituation im natürlichen Restgebiss wurde festgestellt, so dass das Konzept sich nach dieser richten muss. Bei den Systembeispielen wurden sechs Implantattypen dargestellt: das Brånemark-System, das Astra-System, das Ankylos-System, das Frialit 2, das ITI- und das 3i-System. Im 4. Kapitel wurden weitere Einflüsse auf die Osseointegration diskutiert. Dazu gehören die Knochenqualität, die Regenerationsfähigkeit des Knochens, neue OP-Verfahren, "neue" Oberflächen und deren Wirkung auf die zelluläre Umgebung, die fraktionierte Lasteinleitung und die Früh- und Sofortbelastung. Die Beurteilung der Knochensituation, d.h. das Erkennen von Veränderungen, die Evaluation der Knochendichte und die Regenerationsfähigkeit des Knochens wurden als prächirurgische Aspekte besprochen. Neue Op-Verfahren wie die Knochen -kondensation und -verdrängung wurden als Möglichkeit vorgestellt, die eine Implantatversorgung auch in schwierigen anatomischen Verhältnissen erlaubt. Der Einfluss der Implantatoberfläche auf den Knochen-Implantatkontakt, die Verankerungsfestigkeit und die Zellaktivität wurde dargestellt. Bei den Implantatoberflächen ist erkennbar, dass eine Vergrößerung der Gesamtoberfläche durch Mikro und -Makrostruktur angestrebt wird. Eine optimale Primärstabilität durch einen besseren Verzahnungseffekt wird dadurch möglich. Die Prinzipien der fraktionierten Lasteinleitung und des progressive bone loadings, sowie die Früh- und Sofortbelastung wurden vorgestellt. Eine Verkürzung der Einheilphase und somit eine Frühbelastung ist unter optimierten Bedingungen möglich. Ein sich anschließendes Knochentraining verbessert die vorgefundene Knochensituation und somit die Prognose der Implantattherapie. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine Osseointegration unter Einhaltung von standardisierten Operationsbedingungen mit jedem der hier vorgestellten Implantattypen erzielbar ist. Beim Erhalt der Osseointegration spielen die Unterschiede bei den Implantattypen und die Belastung über die prothetische Versorgung eine wichtige Rolle.