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Das Junior Temperament und Charakter Inventar (JTCI) ist ein auf C. R. Cloningers (Cloninger et al., 1993) psychobiologischem Persönlichkeitskonzept basierender Persönlichkeitsfragebogen für Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren. Er ist aus der Erwachsenenversion TCI (Temperament and Character Inventory) hervorgegangen und trennt „Persönlichkeit“ in die Konstrukte „Temperament“ (automatische emotionale Reaktionen beim Erleben, Verhaltensstil) und „Charakter“ (Selbstkonzepte und individuelle Unterschiede in Zielen und Werten, welche die Entscheidungsfreiheit, die Intentionen und die Bedeutung dessen, was im Leben erfahren wird, beeinflussen), welche sich wiederum aus insgesamt sieben Dimensionen zusammensetzen. In den letzten Jahren ist das internationale Interesse an Cloningers Konzept insbesondere in der Psychiatrie stark gestiegen, was sich in stetig zunehmenden Veröffentlichungen (insbesondere für das Erwachsenenalter) zeigt. Besonders ist an diesem rein theoriebasierten Inventar, dass in Abgrenzung zu den meisten gängigen Inventaren sowohl „normale“ als auch pathologische Persönlichkeitsvarianten gleichermaßen beschrieben werden können, wobei das Temperament den spezifischen Stil auffälligen Verhaltens aufklären soll, während anhand der Charakterausprägung eine Aussage darüber möglich sein soll, ob überhaupt eine psychische Auffälligkeit vorliegt. Da sich für die erste Jugendversion des Inventars JTCI 80 (Schmeck et al., 1995) trotz guter Konstruktvalidität eine nur geringe Skalenreliabilität zeigte, wurde eine grundlegende Revision zum in dieser Arbeit zentralen JTCI 12-18 (Goth, Schmeck, Meyenburg & Poustka, 2000) durchgeführt. Zur Überprüfung der inhaltlichen und diagnostischen Validität im Sinne einer inhaltlichen Lokalisation der erfassten Konstrukte sowie der Einflüsse sozio-demographischer Variablen (Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Nationalität, sozialer Status) auf die Persönlichkeit wurde neben einer umfangreichen Felduntersuchung an 715 Frankfurter Schülern eine klinisch / ambulante Stichprobe (N = 92) erhoben. Es ergab sich eine sehr gute Konstruktvalidität sowie eine überzeugende Kriteriumsvalidität. Der geringe Einfluß sozio-demographischer Faktoren insbesondere auf das Temperament konnte sich ebenfalls bestätigen. Sofern gleiche Außenkriterien vorhanden waren, wurde durch einen deskriptiven Vergleich mit den Ergebnissen der Vorgänger- und der mittlerweile erschienenen NachSeite 129 folgeversion des JTCI ein Versuch einer „differenzierten Nachuntersuchung“ der Äquivalenz der drei „Inventar-Generationen“ unternommen, um daraus wichtige Rückschlüsse zur weiteren Verwendbarkeit der einzelnen Versionen zu ziehen. Besonders wichtig ist dies, da auch heute noch aktuelle Forschungen mit den verschiedenen Versionen des Jugendfragebogens durchgeführt werden und eine ausreichende Äquivalenz für eine inhaltliche Übertragbarkeit der Ergebnisse unabdingbar ist. Es zeigten sich dabei zwischen den beiden jüngeren Versionen durchweg in Richtung und Höhe übereinstimmende Korrelationen im Vergleich mit verwandten und diagnostischen Inventaren. Ähnliche Ergebnisse erbrachte der Vergleich mit der ursprünglichen JTCI-Version, wobei hier die „Schadensvermeidung“ entgegen der Erwartung keine Beziehung zur IVE-Waghalsigkeit aufwies. Insgesamt sprechen die Ergebnisse jedoch für eine „generationsübergreifende“ stabile inhaltliche und klinische Validität, was die von Cloninger aufgestellte Theorie bekräftigt. Dennoch konnten die Skalenreliabilitäten des JTCI 12-18 nicht ausreichend verbessert werden, um den gängigen Kriterien zu genügen (Goth, 2008), weshalb in den letzten Jahren eine nochmalige Revision durchgeführt wurde, die sich speziell an Cloningers revidierter Operationalisierung im Erwachsenenbereich anlehnt. Heute existiert das JTCI / 12-18 R sowie eine komplette „JTCI-Familie“ (Goth & Schmeck, 2009), deren Verwendung ohne Einschränkung auch im Rahmen längsschnittlicher Erforschungen der Entwicklung von Persönlichkeit und Psychopathologie empfohlen werden kann, da hiermit erstmals eine fundierte Erfassung „der gleichen“ Persönlichkeitseigenschaften bei Kindern und Erwachsenen ohne Konzeptwechsel möglich ist (Goth, 2008). Aufgrund der verbesserten Skalenreliabilitäten und der Aktualität der Skalenoperationalisierung sollte heute ausschließlich die aktuellste Version JTCI/ 12-18 R Anwendung finden. Ergebnisse der Vorgängerversion JTCI 12-18 können in Anbetracht der durchweg guten Inhaltsäquivalenz jedoch durchaus berichtet werden, während die erste Version JTCI 80 insbesondere wegen der o.g. fehlenden Beziehungen nicht mehr verwendet werden sollte.
Anorexia nervosa stellt mit einer geschätzten Prävalenz von 0,2-1,3 Prozent der Bevölkerung (Hobbs & Johnson, 1996) und einer Mortalitätsrate der Erkrankten von durchschnittlich zehn Prozent (Strober et al., 1997; Hobbs & Johnson, 1996; Nielsen, 2001) eine sehr ernst zu nehmende Erkrankung dar. Das Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch ein sehr niedriges Körpergewicht, Verhaltensweisen zur Gewichtsreduktion, Körperschemastörungen und endokrinologischen Störungen (Dilling et al., 2000; American Psychiatric Association, 2000) sowie einer ausge-prägten psychiatrischen Komorbidität (Godart et al., 2000; OBrien & Vincent, 2003). Verschiedene neurobiologische Studien geben Hinweise auf strukturelle Hirnveränderungen (Gagel, 1953; Martin, 1958; Dolan et al., 1988; Krieg et al., 1988; Palazidou et al., 1990; Katzman et al., 1996; Golden et al., 1996; Swazye et al., 1996; Swazye et al., 2003), Dysfunktionen im Neurotransmitterhaushalt (Kaye et al., 1984; Kaye et al., 1999; Bailer et al., 2005; Frank et al., 2005; Bergen et al., 2005) sowie auf eine veränderte neuronale Aktivierung bei Patienten mit Anorexia nervosa (Uher et al., 2005; Sachdev et al., 2008; Seeger et al., 2002; Wagner et al., 2003; Santel et al., 2006, Wagner et al., 2008; Wagner et al.; 2007). Einige Studien liefern zudem Anhaltspunkte, dass bei Patienten mit Anorexia nervosa sowohl Störungen in Regionen der Geschmacksverarbeitung, als auch in Bereichen, die mit dem Belohnungswert der Nahrung in Zusammenhang stehen, vorliegen könnten (Wagner et al., 2007; Wagner et al., 2008). Dabei ist vor allem die Verarbeitung von Fett interessant, da Patienten mit dieser Erkrankung hochka-lorische Nahrungsmittel in der Regel ablehnen (Sunday & Halmi, 1990) und sogar häufig eine Furcht vor derartigen Nahrungsprodukten entwickeln (Fernstrom et al., 1994). Bisher sind noch viele Fragen, die die neuronale Verarbeitung fetthaltiger Sub-stanzen betreffen und Aufschluss über sensorische, hedonische und motivationale Aspekte des Konsums von Fett und Hinweise auf die Genese von Essstörungen geben könnten, ungeklärt. Daher wird in dieser Studie die neuronale Verarbeitung und Bewertung bei der Applikation eines fetthaltigen Stimulus im Kontrast zu einem nicht fetthaltigen Stimulus mit gleicher Viskosität und einem neutralen Stimulus bei 15 remittierten Patientinnen mit Anorexia nervosa im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit 18 Probanden und 14 remittierten Bulimie-Patientinnen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie untersucht. In der Anorexie-Gruppe fanden sich in dieser Studie ein signifikant vermindertes Antwortverhalten im anterioren ventralen Striatum (AVS) bezüglich der Kontraste CMC/Wasser und Sahne/Wasser im Vergleich zu den Patientinnen mit Bulimia nervosa. Auch im Vergleich mit der Kontrollgruppe zeigten sich bei den Anore-xie-Patientinnen deutlich geringere Aktivierungen im AVS für CMC und Sahne im Kontrast zu Wasser, die zwar nicht signifikant sind, aber Hinweise auf eine veränderte Aktivierung im Belohnungssystem liefern könnten. Im AVS befindet sich der Nucleus accumbens, der eine zentrale Rolle im Beloh-nungssystem des Gehirns spielt, indem er zielgerichtetes Verhalten durch die In-tegration von Informationen aus limbischen Strukturen und dem präfrontalen Kor-tex reguliert (Goto & Grace, 2008). Eine veränderte Aktivierung im diesem Be-reich bei der Applikation von Nahrungsstimuli, könnte daher zu einer anderen Bedeutung von Nahrung führen und damit eine Änderung des Nahrungskonsums hervorrufen (Berridge et al., 2010), die möglicherweise eine Ursache für die Ge-nese einer Essstörung darstellt. Durch ein besseres Verständnis für das veränderte Empfinden und Verhalten als mögliches Resultat eines gestörten Belohnungssystems bei Anorexie-Patienten, könnte diese Studie neue Ansatzpunkte für therapeutische Strategien liefern, die die Patienten durch kognitive Übungen und verhaltenstherapeutische Interventio-nen dabei unterstützen, die Dysfunktionen im Bewertungs- und Belohnungssys-tem zu erkennen und ihre Verhaltensmuster zu verändern.
Hintergrund: Patienten mit einer Lese- und Rechtschreibstörung (LRS) sind von einer langfristigen Behinderung betroffen, die sich nachteilig auf die schulische und soziale Entwicklung auswirkt. Insbesondere stellt die Lesekompetenz einen Grundbaustein der individuellen Bildung dar, ohne die ein fächerübergreifendes Lernen nicht möglich ist. Es besteht die Vermutung, dass die Diagnostik und folglich auch die Therapie der isolierten Rechtschreibstörung in der klinischen Praxis überwiegen und Kinder mit einer (isolierten) Lesestörung übersehen werden. Diese Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob Lesestörungen unerkannt bleiben. Ferner ist bekannt, dass Patienten mit einem Asperger-Syndrom bei guter Lesefertigkeit, häufig Defizite im Bereich des Leseverständnisses aufweisen. Es wird untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik besteht. Patienten und Methode: In einem dreimonatigen Zeitraum (T 2: 09/07 – 11/07) werden alle ambulanten und stationären Neuaufnahmen (8 - 17 Jahre) hinsichtlich ihrer Lese- und Rechtschreibfähigkeit sowie autistischer Symptomatik untersucht. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien nehmen N = 104 Patienten an den Gruppentestungen teil, die jeweils einen IQ-Test, je nach Altersgruppe zwei bis drei Lesetests und einen Rechtschreibtest beinhalten. Die Eltern der Kinder füllen einen Autismus-, psychopathologischen und Zusatzfragebogen aus. Die Ergebnisse der Leistungstests werden mit den Diagnosestellungen des gleichen Zeitraumes aus dem Jahr 2006 (T 1: 09/06 – 11/06) verglichen, wobei zu dieser Zeit keine forcierten Testungen stattfanden. Ergebnisse: Im Zeitraum T 2 wiesen 14 Patienten (13,5%) eine isolierte Lesestörung auf. Dies entspricht einer viermal häufigeren Diagnosestellung als im Jahr zuvor, bei der nur 3 Patienten (3,3 %) eine alleinige Lesestörung aufwiesen (p = .013). Bei 16 (15,4%) Probanden konnte eine isolierte Rechtschreibstörung diagnostiziert werden. 2006 wurden nur 6 (6,7 %) Kinder mit dieser Diagnose ermittelt (p = .056). Die Diagnose der LRS (F81.0) erhielten im Jahr 2007 20 Kinder (19,2%). Im Jahr zuvor fanden sich bloß 8 (8,9%) Kinder mit einer LRS (F81.0) (p = .041). Die Ergebnisse im Autismusscreening konnten keine Zusammenhänge zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik bestätigen. Schlussfolgerung: Lesestörungen bleiben unerkannt. Für ihre Diagnostik ist es von essentieller Bedeutung, bei Vorliegen eines klinischen Verdachts stets Testungen zu Lese- und Rechtschreibstörungen durchzuführen. Einer Routinetestung aller Neuaufnahmen kann jedoch nicht angeraten werden. Es empfiehlt sich alle Patienten zu testen, die eine typische Begleitstörung der LRS aufweisen, z.B. hyperkinetische Störungen.
Apoptotic cell (AC)-derived factors alter the physiology of macrophages (M Phi s) towards a regulatory phenotype that is characterized by enhanced production of anti-inflammatory mediators, an attenuated pro-inflammatory cytokine profile and reduced nitric oxide (NO) formation. Impaired NO production in response to ACs or AC-conditioned medium (CM) is facilitated by arginase II (ARG II) expression, which competes with inducible NO synthase for L-arginine. In this study, I investigated the signaling pathway that allowed CM to upregulate ARG II in M Phi s. A sphingolipid, further identified as sphingosine-1-phosphate (S1P), was required but authentic S1P alone only produced small effects. S1P acted synergistically with a so far unidentified factor to elicit high ARG II expression. S1P signaled through S1P receptor 2 (S1P2), since the S1P2-antagonist JTE013 and siRNA knock-down of S1P2 prevented ARG II upregulation. Further, inhibition and knock-down of extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) attenuated CM-mediated ARG II protein induction. Exploring ERK5-dependent transcriptional regulation, promoter deletion and luciferase reporter analysis of the murine ARG II promoter (mpARG II) suggested the involvement of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) responsive element binding protein (CREB). This was confirmed by EMSA analysis and decoyoligonucleotides scavenging CREB, thereby preventing it from activating target genes and thus, blocking ARG II expression. I concluded that AC-derived S1P binds to S1P2 and acts synergistically with other factors to activate ERK5 and concomitantly CREB. This signaling cascade shapes an anti-inflammatory M Phi phenotype by ARG II induction. Further investigations of ERK5-dependent CREB activation suggested an indirect mechanism implying that ERK5 inhibited phosphodiesterase 4 (PDE4) and thus, prevented hydrolysis of cAMP. Since S1P-dependent ERK5 activation presumably inhibited PDE4, subsequent cAMP accumulation led to enhanced PKA activity and CREB-mediated transcription. The unidentified factor(s) besides S1P probably provoked the required elevation of cAMP production in M Phi s. Indeed, pharmacological inhibition of cAMP-producing adenylyl cyclase with SQ22536 as well as cAMP-dependent protein kinase A (PKA) with KT5720 suggested cAMP to be involved in CM-mediated ARG II up-regulation. Furthermore, forskolin-dependent activation of adenyly cyclase and simultaneous rolipram-mediated inhibition of PDE4 mimicked CM-induced ARG II expression. Considering these findings, I propose that one or several unidentified factors in CM provoke cAMP production in M Phi s. In parallel, AC-derived S1P activates ERK5, which inhibits PDE4-dependent cAMP hydrolysis, further raising intracellular cAMP levels. Thus, unrestricted continuous cAMP signaling via PKA/CREB, results in a time-dependent and sustained ARG II induction.
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
Der Typ 1 Diabetes ist eine klinisch heterogene Erkrankung. Sowohl die genetischen Faktoren als auch die Umwelt wirken bei der Entstehung der autoimmunologischen Prozesse dieser Erkrankung zusammen. Die Fragestellung der vorgestellten Untersuchung war, inwieweit sich ein Einfluss der exogenen Faktoren auf das Risiko des T1D der Betroffenen äußert und sich nachweisen lässt. Als Determinante der Veränderung der Umwelt diente die Migrationsbewegung der Bevölkerung. Die derzeitige Forschungslage bietet, trotz den seit Jahrzehnten geführten kontroversen Diskussionen dieser Frage, keine Klärung der Kausalitäten in der Pathogenese des T1D. Aus der vorliegenden Arbeit ergibt sich ein Hinweis auf einen möglichen Risikoanstieg von T1D bei Probanden mit einem Migrationshintergrund. Dabei wurden zum Einen die Überlegungen der Hygienehypothese berücksichtigt. Zum Anderen scheint ein Abfall der Vitamin D-Konzentration – aufgrund der geringeren Sonneneinstrahlung, die durch eine meist von Süd nach Nord verlaufende Migrationsbewegung bedingt ist – als ein möglicher Risikofaktor. Untersucht wurde eine Stichprobe von insgesamt 187 Typ 1 Diabetikern. Zur Erfassung der möglichen Maßparameter der gestellten Hypothese wurde ein Fragebogen verwendet und die Befragung fand in Form eines Telefoninterviews statt. Die klinischen Daten wurden den Krankenakten entnommen. Die rekrutierte Gesamtkohorte wurde entsprechend dem Migrationsstatus in Gruppen der Einheimischen aus der Bundesrepublik Deutschland (D), der Migranten (M) und der Kinder von Migranten (KM) getrennt. Für die definierten Teilkollektive konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Migrationsstatus und dem Erkrankungsalter gefunden werden: (D) mit 22 Jahren, (KM) mit 11 Jahren und (M) mit 35 Jahren; p < 0,001. Die beobachtete Verschiebung des Manifestationsalters bei Probanden mit einem Migrationshintergrund könnte auf den Einfluss der Umweltfaktoren bei gegebener genetischer Prädisposition hindeuten und somit die Hypothese dieser Studie bestätigen. Andererseits könnte dieses Phänomen durch die selektive Zuweisung von deutschen/migrierten Patienten in das Diabetestherapiezentrum bzw. die Ambulanz der Universitätsklinik bedingt sein. Der Tabakkonsum konnte als ein Risikofaktor nicht bestätigt werden. Desweiteren entwickelte die meist gefährdete Gruppe „Kinder von Migranten“ den Diabetes bevor ein Einstieg ins Raucherleben stattfand (Manifestationsalter bei (KM): 11 Jahre vs. durchschnittliches Einstiegsalter ins Rauchen 11,6 Jahre). Die Belastung durch das Passivrauchen im elterlichen Haushalt unterschied sich weder in Bezug auf den Gruppenvergleich, noch zur Allgemeinbevölkerung. Es wurde eine geringere Prävalenz von zusätzlichen Erkrankungen unter den Migranten in der zweiten Generation beobachtet, die wahrscheinlich auf dem allgemein jüngeren Alter der Probanden beruht. Im Gegensatz dazu ist die Verteilung der Autoimmunopathien zwischen den Gruppen gleich. Die autoimmune Thyreoiditis kommt am häufigsten vor und betrifft fast ausschließlich die Frauen. Aufgrund des höheren Alters bei der Manifestation des T1D unter den männlichen Probanden kann das männliche Geschlecht als ein Risikofaktor in dieser Studie nicht bestätigt werden. Das Alter der Eltern bei der Migration scheint ebenso, wie der Abstand zwischen der Migration und der Schwangerschaft bzw. der Geburt des Kindes, keinen Einfluss auf das Risiko einer früher einsetzenden Diabetesmanifestation bei den Kindern zu spielen. Ein Vitamin D-Mangel wurde bei den einheimischen Patienten mit T1D nicht so häufig wie bei solchen mit Migrationshintergrund beobachtet, was ein höheres Risiko in der letzteren Gruppe bedingen könnte. Dies muss jedoch an einer größeren Stichprobe untersucht werden. Die vorgelegte Untersuchung ist deshalb ein Pilotprojekt einer größer angelegten Folgestudie.
Einleitung: Es kommt immer wieder vor, dass Patienten mit Schmerzen in der Brust, im Arm oder Rücken, mit Übelkeit oder anderen Symptomen eines möglichen Herzinfarktes zu ihrem Hausarzt oder dem Notärztlichen Dienst gehen und mit einer falschen Diagnose und der damit verbundenen falschen medizinischen Behandlung nach Hause geschickt werden. Tritt dann aufgrund solch einer fehlerhaften Diagnose der Tod ein, stellt sich hinterher die Frage warum der Herzinfarkt nicht schon früher erkannt wurde und ob eine fachgerechte, rechtzeitige Behandlung das Leben des Betroffenen hätte retten oder ihm zumindest unnötige Schmerzen ersparen können. Material und Methode: Grundlage der vorliegenden Arbeit sind die Sektionsprotokolle des Zentrums der Rechtsmedizin des Klinikums der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Über die institutsinternen Datenprogramme „Obduktio“ und „Sektio“, wurden sämtliche Daten zu Todesfällen gesammelt, bei denen als Todesursache ein Herzinfarkt festgestellt werden konnte und die in dem Zeitraum vom 1.1.1994 bis 31.12.2007 durch Ärztinnen und Ärzte der Frankfurter Rechtsmedizin obduziert wurden. Zusätzlich standen für die Auswertung folgende Unterlagen zu Verfügung: Sektionsprotokolle mit allen rechtsmedizinischen Zusatzuntersuchungen, Ermittlungsergebnisse der Polizei (soweit diese aus den Akten hervorgehen), staatsanwaltschaftliche Akten (inklusiver klinischer Gutachten, soweit in Auftrag gegeben) und Gerichtsurteile (wenn diese bis zum Abschluss der Arbeit vorlagen). Auf diese Weise konnten 38 Fälle von verkannten Herzinfarkten festgestellt werden. Ergebnisse: Von den 38 Verstorbenen waren 16 Frauen und 22 Männer. 21 (55%) waren unter und 17 (44,7%) über 50 Jahre alt. Bei 20 der 38 Patienten (52,6%) erfolgte die ärztliche Konsultation an einem Freitagnachmittag, Samstag oder Sonntag. 20 Verstorbene wurden von einem Notarzt oder ärztlichen Notdienst behandelt. Von den untersuchten 38 Fällen verstarben 13 Patienten in den frühen Morgen- und Vormittagsstunden zwischen 6 und 12 Uhr. 9 Patienten verstarben zwischen 12 und 17 Uhr. 11 verstarben in den Abendstunden zwischen 17 und 22 Uhr und 4 Patienten in den Nachtstunden zwischen 22 und 6 Uhr morgens. Fünfmal wurde ein 12 Kanal-EKG entsprechend den Leitlinien der WMF abgeleitet. Bei 29 der 38 Fälle wurde eine Reanimation durchgeführt. Bei den untersuchten Fällen zeigte sich ein durchschnittliches Herzgewicht bei den Frauen von 370 g, wobei sich ein Durchschnittsalter von 50,1 Jahren und eine Durchschnittsgröße von 165 cm fanden, bei einem durchschnittlichen BMI von 25,5 kg/m2. Bei den untersuchten männlichen Fällen lag das durchschnittliche Herzgewicht bei 499 g und das Durchschnittsalter bei 51,6 Jahren bei einer Durchschnittsgröße von 172 cm und einem durchschnittlichen BMI von 22,4 kg/m2 Bei beiden Geschlechtern zeigt sich ein deutlich erhöhtes Herzgewicht im Vergleich zu den physiologisch Daten bei „Gesunden“. Diagnostisch wurden die Ursachen der Symptome von Seiten der Hausärzte am ehesten im muskuloskeletalen (fast 37% der untersuchten Fälle) oder gastrointestinalen Bereich (30% der bearbeiteten Fälle) vermutet, danach am ehesten an pulmonale Ursachen (5% der Fälle) gedacht. Ein psychischer Hintergrund als Auslöser für die Symptome wurde nur in einem Fall vermutet, allerdings war bei der Verstorbenen auch eine psychiatrische Grunderkrankung vorbekannt. Bei 21% der Fälle wurde keine klare Arbeitsdiagnose gestellt. Diese Patienten wurden hauptsächlich mit Schmerzmedikamenten meist nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) behandelt, also am ehesten im Sinne einer möglichen muskuloskeletalen Erkrankung. In 11 Fällen wurde von Seiten der jeweilig zuständigen Staatsanwaltschaft Anklage erhoben. Von diesen 11 erhobenen Anklagen wurde in 9 Fällen das Ermittlungsverfahren nach § 170 Abs.2 StPO eingestellt. Ein Verfahren wurde am Landgericht Frankfurt verhandelt und es kam zu einem rechtskräftigen Urteil. Die angeklagte Ärztin wurde aufgrund eines unnötig aufrechterhaltenden Schmerzzustandes zu einer Geldstrafe von 1500,- DM sowie einer Bewährungsstrafe von einem Jahr verurteilt. Bei einem etwas länger zurückliegenden Verfahren aus dem Jahre 1994 waren die Akten bereits vernichtet worden und der Ausgang des Ermittlungsverfahrens war nicht mehr nachvollziehbar. Es ist aber davon auszugehen, dass auch dieses Verfahren eingestellt wurde. Diskussion: Herz-Kreislauf-Krankheiten sind weiterhin die häufigste Todesursachen bei Frauen und Männern in Deutschland. Zudem führen sie nicht selten durch einen vorzeitigen Tod unter 70 Jahren zu einem erheblichen Verlust (potenzieller) Lebensjahre. Die hier ermittelte Fallzahl von n= 38 erscheint nicht sehr repräsentativ, zumal auch noch die hohe Selektion bias mitbedacht werden muss. Allerdings muss man zusätzlich eine wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer berücksichtigen, da es zu einer deutlichen Selektion der Verstorbenen bezüglich einer Obduktion durch die jeweiligen behandelnden Ärzte kommt. Insgesamt ist von einer relativ großen Anzahl verdeckter Fälle auszugehen, die nicht obduziert werden und somit die eigentlichen Gründe, die letztendlich zum Tod des Patienten führten oftmals unerkannt bleiben. Bezüglich der Anzahl der geschriebenen EKGs muss die Frage gestellt werden, ob die geringe Anzahl von geschriebenen EKGs nur einen Zufallsbefund der hier untersuchten Fälle darstellen und ansonsten bei vergleichbaren Fällen regelmäßig ein EKG geschrieben wird, oder ob wirklich in den meisten Fällen bei Patienten mit einer unklaren Symptomatik eher auf ein EKG verzichtet wird. Ein weiterer auffälliger Aspekt ist, dass sich das Durchschnittsalter der 38 Verstorbenen bei ca. 51,3 Jahren befindet, und damit deutlich unter dem bundesweiten Durchschnittsalter von > 65 Jahren bei Herzinfarktverstorbenen liegt. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen BMI und Herzgewicht lässt sich interessanter Weise eine deutliche Auffälligkeit bzgl. des Herzgewichtes der untersuchten Verstorbenen feststellen. In beiden Geschlechtern fand sich bei über 80% der Untersuchten ein teilweise deutlich über das physiologische Herzgewicht reichendes Herzgewicht bei durchschnittlich normwertigem BMI. Im Zusammenhang mit den hier ermittelten Daten kann ansatzweise überlegt werden, ob evtl. Ultraschalluntersuchungen zur Bestimmung des Herzgewichtes und der Wanddicke zur Diagnostische Abklärung bei fraglichen Brustschmerzen und unauffälligem EKG gehören sollten, um die Gefahr eines evtl. drohenden Infarktes zeitnah eingrenzen zu können. Sicherlich bedarf es hierfür aber noch weiterer Untersuchungen mit größeren Fallzahlen. Bezüglich der strafrechtlichen Konsequenzen ist zu sagen, dass bisher ein verkannter Herzinfarkt mit tödlichen Ausgang ohne strafrechtliche Konsequenzen geblieben ist, da der kausale Zusammenhang zwischen ärztlichem Fehlverhalten und dem Tod des Patienten nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte mit Ausnahme des einen erwähnten Falles am Landgericht Frankfurt/Main. Ein möglicher neuer Ansatz ist jedoch zunehmend erkennbar. In den letzten staatsanwaltlich untersuchten Fällen zeichnet sich ein Trend zur verstärkten Einzelfallanalyse, bei welcher ausdrücklich die Frage nach einer möglichen längeren Überlebenszeit in den Vordergrund gestellt wird, wenn durch erforderliche, mögliche und unverzügliche Intervention eingegriffen worden wäre. Im Oktober 2007 stellte der BGH erstmalig in einem offiziellen Urteil fest, dass jeden Bereitschaftsarzt klar umrissene diagnostische Pflichten treffen. Auch wenn weiterhin nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden kann, dass der Tod eines Patienten hätte vermieden werden können, so ist doch in Zukunft die Frage nach einer möglichen Pflichtverletzung bei der durchgeführten Diagnosestellung und –sicherung bei einem Behandlungsfehlervorwurf mit zu berücksichtigen.
Die Cystische Fibrose oder Mukoviszidose ist die häufigste autosomal, rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe.
Die Beteiligung der Lungen bei diesem syndromalen Krankheitsbild wiegt bei weitem am schwersten. Neben der Besiedlung der Lunge mit fakultativ pathogenen Keimen wie Pseudomonas aeruginosa, die zu chronischen Entzündungen führen, besteht außerdem eine gestörte Immunregulation. Diese führt zu einer durch neutrophile Granulozyten dominierten Inflammation, ohne dass die Lunge bereits mit Erregern besiedelt ist. Der massive Einstrom der Leukozyten in das Lungengewebe wird durch erhöhte Konzentrationen des proinflammatorischen Zytokins Interleukin 8 ausgelöst. Es kommt zur
unverhältnismäßigen Freisetzung lysosomaler Enzyme und Sauerstoffradikale, die neben bakteriellen Erregern auch das körpereigene Lungenparenchym zerstören.
Die Ursache für den erhöhten IL–8–Gehalt in den Atemwegssekreten von CF–Patienten ist bisher ungeklärt. Hyperosmotische Belastungen können in Atemwegen zu inflammatorischen Vorgängen ohne eine zugrunde liegende Infektion führen.
In der vorliegenden Arbeit wird ein möglicher Signalweg für IL–8 ausgelöst durch hyperosmotischen Stress untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen eine zeit– und dosisabhängige Induktion der Interleukin 8–Expression und –Sekretion unter osmotischer Belastung.
Wir zeigen, dass an der verstärkten IL–8–Synthese verschiedene Tyrosinkinasen beteiligt sind, die aufgrund der Änderungen des Zellvolumens durch hypertone Bedingungen aktiviert werden.
Die Rezeptor–Tyrosinkinase EGFR wird durch hyperosmotischen Stress
aktiviert und beeinflußt die IL–8–Sekretion.
Der EGFR wird durch die Nicht–Rezeptor–Tyrosinkinase Src aktiviert, die bekanntlich mit Integrinen interagiert, die an der osmosensorischen Mechanotransduktion von Zellen beteiligt sind. Neben der direkten Aktivierung des EGFR an dem Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845, erfolgt außerdem eine Beeinflussung der durch Autophosphorylierung aktivierten Tyrosylreste des EGFR.
Die Aktivierung der Src durch hyperosmotische Bedingungen führt ebenfalls zu einer verstärkten Interleukin 8–Expression und –Sekretion.
Auch die p38 MAPK ist an der vermehrten IL–8–Produktion durch hypertonen Stress beteiligt. Die Stresskinase führt wie die Src–Kinase zur Aktivierung des EGFR, wobei sie auch den Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845 beeinflußt.
Die p38 MAPK selbst wird wiederum durch die Src–Kinase aktiviert, was einen zusammenhängenden Signalweg von Interleukin 8 unter hyperosmotischen Belastungen vermuten lässt. Bemerkenswert ist, dass der EGFR unter osmotischer Belastung die p38 MAPK reguliert, also eine bidirektionale Verbindung zwischen diesen Proteinkinasen
besteht. Dieser Umstand deutet auf das Vorliegen Src–unabhängiger
Signalwege in der Interleukin 8–Signaltransduktion hin (siehe Abbildung 5.1).
Der veränderte Ionenhaushalt bei der Cystischen Fibrose aufgrund eines
defekten CFTR–Proteins könnte eine durch neutrophile Granulozyten
dominierte Inflammation ohne vorliegende Infektion der Lunge mit pathogenen Erregern erklären, die zur verstärkten Lungendestruktion bei den CF–Patienten führt.
Durch eine pharmakologische Hemmung einzelner oder mehrerer Komponenten des Interleukin 8–Signalweges könnte eine reduzierte Produktion des Chemokins erreicht werden, wodurch sich die Lungendestruktion möglicherweise verzögern ließe und die Lebensqualität der CF–Patienten länger erhalten bliebe.
Hintergrund und Zielsetzung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem klinisch sehr heterogenen Erscheinungsbild. Sie ist durch zeitlich und örtlich disseminiert auftretende Entmarkungsherde hauptsächlich in der weißen Substanz gekennzeichnet. Obwohl die Läsionen im gesamten ZNS auftreten, ist u. a. das Corpus Callosum (CC) frühzeitig und häufig betroffen. Oft ist es erst nach vielen Jahren möglich, den weiteren Verlauf der Erkrankung abzuschätzen. Allerdings ist die Entzündungsaktivität im Frühstadium der MS stärker als im späteren Verlauf. Daher ist es wichtig, gerade zu Anfang der MS einen Frühmarker zu haben, um schon entsprechend früh mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung beginnen zu können, um Behinderungen möglichst gering zu halten. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf jene Fasern des CCs, die die beiden motorischen Areale (M1) verbinden, denn die Intaktheit des motorischen CCs ist ausschlaggebend für bimanuelle Bewegungen. Diese transkallosalen motorischen Verbindungen (TMVs) im humanen CC liegen weiter kaudal als beim Rhesusaffen. Unbeantwortet blieb bisher die Frage, ob auch beim Menschen die TMVs, ähnlich wie beim Rhesusaffen, eine somatotope Organisation im CC aufweisen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, in einem multimodalen integrativen Ansatz das motorische CC auf struktureller sowie funktioneller und behavioraler Ebene bei gesunden Probanden sowie Multiple Sklerose Patienten zu untersuchen. Methoden: 12 gesunde Probanden und 13 Patienten mit Multipler Sklerose wurden untersucht. Die Untersuchungen umfassten Bildgebung mit Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und funktioneller MRT (fMRT) zur Identifizierung der funktionellen Areale von Händen, Füßen und Lippen im M1 und diffusionsgewichtete MRT/Diffusions-Tensor MRT (DTI) zur Feststellung der fraktionalen Anisotropie (FA)-Werte und der Hauptdiffusionsrichtung von Wasser. Mithilfe der DTI konnten die Faserverläufe in jedem Voxel bestimmt werden. Dies war die Grundlage für die ebenfalls durchgeführte Fasertraktographie. In mehreren Traktographieschritten wurden die Fasern, die über das CC die Areale der Hände, Füße und Lippen im M1 verbinden, sichtbar gemacht. So konnten gezielt die FA-Werte im CC gemessen und die Lage der Faserbündel bestimmt werden. Desweiteren wurde die interhemisphärische Inhibition (IHI) zwischen den Handarealen von M1 als Maß für die effektive Konnektivität des CC mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem etablierten Doppelpuls-TMS-Protokoll untersucht. In einem weiteren Versuchsteil wurden behaviorale Tests durchgeführt. Elektromyographische Spiegelaktivität wurde bei einer unimanuellen Aufgabe im homonymen Muskel der „Spiegelhand“ als Maß für interhemisphärische motorische Hemmung untersucht. Koordinationstests umfassten die bimanuelle temporale Koordination (BTK) mittels bimanuellem Fingertapping und Labyrinth-Test. Durch schnellstmögliches Fingertappen mit dem rechten, dem linken und simultan mit beiden Zeigefingern wurde sowohl uni- als auch bimanuelle Koordination und Schnelligkeit überprüft. Resultate: Die Hand- und Fuß-TMVs befanden sich durchweg im posterioren Truncus und/oder dem Isthmus des CC mit den Hand-TMVs etwas mehr ventral und anterior der Fuß-TMVs. Bei einem Probanden konnten die Lippenfasern dargestellt werden, die am weitesten anterior lagen und bis in den anterioren Truncus reichten. Bei der Analyse der FA-Werte der Hand-TMVs lagen die Werte der Patienten durchschnittlich signifikant niedriger als die der Kontrollen. Die IHI bei kurzem Interstimulus-Intervall (SIHI) war bei Patienten signifikant erniedrigt im Vergleich zu den Kontrollen, die IHI bei langem Interstimulus-Intervall (LIHI) war dagegen zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei der elektromyographischen Spiegelaktivität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen sondern lediglich ein Trend zu höheren Werten bei den Gesunden. Bei der BTK hielten die Patienten die Phasenrelationen genauer ein mit einer geringeren Streuung als die Kontrollen. Beim Labyrinth-Versuch und beim schnellstmöglichen Fingertappen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die lineare Regressionsanalyse zeigte bei den Kontrollen eine signifikante Korrelation zwischen den mittleren FA-Werten der Hand-TMVs und der Stärke der SIHI. Bei den Patienten zeigte sich keine solche Korrelation. Zwischen SIHI bzw. LIHI und elektromyographischer Spiegelaktivität wurden bei den Kontrollen nicht aber bei den Patienten inverse Korrelationen gefunden. Schlussfolgerung: Durch die Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte die frühzeitige Schädigung des CCs bei MS auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen und gleichzeitig die Möglichkeit einer nicht-invasiven Verlaufskontrolle geschaffen werden, die eine frühe Abschätzung des weiteren Verlaufes der MS ermöglichen kann. Dies wird aktuell in einem longitudinalen Versuchsdesign weiter untersucht.
The role of gamma oscillatory activity in magnetoencephalogram for auditory memory processing
(2010)
Recent studies have suggested an important role of cortical gamma oscillatory activity (30-100 Hz) as a correlate of encoding, maintaining and retrieving auditory, visual or tactile information in and from memory. It was shown that these cortical stimulus representations were modulated by attention processes. Gamma-band activity (GBA) occurred as an induced response peaking at approximately 200-300 ms after stimulus presentation. Induced cortical responses appear as non-phase-locked activity and are assumed to reflect active cortical processing rather than passive perception. Induced GBA peaking 200-300 ms after stimulus presentation has been assumed to reflect differences between experimental conditions containing various stimuli. By contrast, the relationship between specific oscillatory signals and the representation of individual stimuli has remained unclear. The present study aimed at the identification of such stimulus-specific gamma-band components. We used magnetoencephalography (MEG) to assess gamma activity during an auditory spatial delayed matching-to-sample task. 28 healthy adults were assigned to one of two groups R and L who were presented with only right- or left-lateralized sounds, respectively. Two sample stimuli S1 with lateralization angles of either 15° or 45° deviation from the midsagittal plane were used in each group. Participants had to memorize the lateralization angle of S1 and compare it to a second lateralized sound S2 presented after an 800-ms delay phase. S2 either had the same or a different lateralization angle as S1. After the presentation of S2, subjects had to indicate whether S1 and S2 matched or not. Statistical probability mapping was applied to the signals at sensor level to identify spectral amplitude differences between 15° and 45° stimuli. We found distinct gamma-band components reflecting each sample stimulus with center frequencies ranging between 59 and 72 Hz in different sensors over parieto-occipital cortex contralateral to the side of stimulation. These oscillations showed maximal spectral amplitudes during the middle 200-300 ms of the delay phase and decreased again towards its end. Additionally, we investigated correlations between the activation strength of the gamma-band components and memory task performance. The magnitude of differentiation between oscillatory components representing 'preferred' and 'nonpreferred' stimuli during the final 100 ms of the delay phase correlated positively with task performance. These findings suggest that the observed gamma-band components reflect the activity of neuronal networks tuned to specific auditory spatial stimulus features. The activation of these networks seems to contribute to the maintenance of task-relevant information in short-term memory.
Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Dystonie, die durch unwillkürliche Verkrampfungen der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist, wobei es zu abnormen und funktionell beeinträchtigenden Fehlstellungen kommen kann. Hinsichtlich der Pathophysiologie vermutet man neben einer defizienten sensomotorischen Integration eine abnorme kortikale Plastizität. So findet sich bei Schreibkrampf-Patienten eine abnorm verstärkte PAS-induzierte LTP-ähnliche Plastizität (Quartarone et al., 2003). Diese weist wie auch die LTD-ähnliche Plastizität einen Verlust der somatotopen Spezifität auf: Veränderungen der motorkortikalen Erregbarkeit können im Gegensatz zu Gesunden auch durch PAS mit nicht-homologer peripher-elektrischer Stimulation induziert werden (Weise et al., 2006). Darüber hinaus scheint die für das Gleichgewicht von neuronalen Netzwerken notwendige homöostatische Metaplastizität beim Schreibkrampf gestört zu sein, wenn die Interaktion zwischen zwei aufeinanderfolgenden TMS-Protokollen getestet wird, die LTP- und LTD-ähnliche Plastizität hervorrufen (Quartarone et al., 2005). Da es sich beim motorischen Lernen um einen LTP-abhängigen Prozess handelt, war zu vermuten, dass dessen homöostatische Regulierung beim Schreibkrampf ebenfalls gestört ist. Diese Hypothese ist Ausgangspunkt der vorliegenden Untersuchungen. Hierfür wurde die als Modell für assoziative LTP- und LTD-ähnliche Plastizität beim Menschen entwickelte PAS bei 10 Schreibkrampf-Patienten und 10 gesunden bezüglich Alter und Geschlecht angepassten Probanden angewandt. Verschiedene PAS-Protokolle, die entweder eine LTP-ähnliche Steigerung (PAS25ms), eine LTD-ähnliche Reduzierung (PAS10ms) oder keine Veränderung (PAS100ms) der Motorkortex-Exzitabilität induzieren, wurden kombiniert mit einem nachfolgenden motorischen Training, bei dem die Teilnehmer schnellstmögliche Daumenabduktionsbewegungen der rechten Hand über einen Zeitraum von 2x15 Minuten durchführen mussten. Bei den gesunden Probanden führte eine Konditionierung durch PAS25ms- und PAS10ms-Protokolle zu einer homöostatischen Regulierung nachfolgender übungsabhängiger Plastizität mit einer Verschlechterung des motorischen Lernens nach dem fazilitierenden PAS25ms-Protokoll und einer Verbesserung des motorischen Lernens nach einem inhibierenden PAS10ms-Protokoll. Bei den Schreibkrampf-Patienten konnte diese homöostatische Metaplastizität nicht nachgewiesen werden. Zusätzlich korrelierte das Ausmaß dieser Störung (Verlust der Herunterregulierung motorischen Lernens nach Konditionierung mit PAS25ms) mit dem klinischen Schweregrad der Dystonie als behavioralem Korrelat, so dass mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit die Hypothese gestützt werden kann, dass eine gestörte homöostatische Metaplastizität eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Schreibkrampfes spielt. Inwieweit sich hieraus auch therapeutische Implikationen bzw. Strategien ableiten lassen, soll in weiteren Studien überprüft werden.
Ziele: In dieser Arbeit sollte die Wirkung von Cyclopamin auf das Wachstumsverhalten von Leukämiezellen untersucht werden. Dabei galt es zu klären, ob eine Hemmung des Wachstumsverhaltens über eine, durch Cyclopamin induzierte Inhibition des sogenannten Hedgehog-Signalweges erfolgt. Weiterhin war die Wirkung von Cyclopamin auf Lymphozyten gesunder Spender zu prüfen, um eine mögliche Selektivität auf maligne Zellen aufzuzeigen.
Die Notwendigkeit der ipsilateralen Adrenalektomie als obligater Bestandteil einer Tumornephrektomie beim Nierenzellkarzinom wurde in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, durch einen Vergleich von tumornephrektomierten Patienten mit und ohne Nebennierenbefall Parameter zu ermitteln, die eine präoperative Abschätzung des Nebennierenbefalls erlauben, und somit als Entscheidungshilfe zur Durchführung der Adrenalektomie im Rahmen einer Tumornephrektomie dienen können. In unserer Studie wurden insgesamt 250 Patienten mit Nierenzellkarzinom erfasst, die zwischen 1992 und 2001 in der Klinik für Urologie und Kinderurologie Prof. Dr. med. Dietger Jonas, Johann Wolfgang Goethe – Universität Frankfurt am Main operiert wurden. Dabei wurde in allen Fällen die radikale Tumornephrektomie nach Robson inklusive ipsilateraler Adrenalektomie durchgeführt. Alle Operationspräparate wurden im Senckenbergischen Institut für Pathologie Prof. Dr. med. M.-L. Hansmann, Frankfurt am Main untersucht und nach der 6. Auflage der TNM-Klassifikation in der von der UICC empfohlenen Weise eingestuft. In 9 der 250 Fälle (3,6 %) wurde ein Nebennierenbefall festgestellt. Statistisch signifikante Ergebnisse konnten für folgende Parameter ermittelt werden: · Präoperativer CT-Befund In der präoperativ durchgeführten CT wurden von 235 als unauffällig eingestuften Fällen 5 pathologische Nebennierenbefunde nicht erkannt (2,13 %). Von 15 als auffällig eingestuften Fällen wurden jedoch 4 als richtig pathologisch erkannt (26,6 %). Es ergaben sich für den Nachweis eines Nebennierenbefalls im CT eine Sensitivität von 44 %, eine Spezifität von 95,4 %, ein positiver prädiktiver Wert von 26,6 %, und ein negativer prädiktiver Wert von 97,8 %. · Nierentumorgröße Es zeigte sich ein Nebennierenbefall erst ab einer Tumorgröße von > 5 cm mit einer Wahrscheinlichkeit von 5,8 % (p = 0,035). · pTNM-Stadium Ein Nebennierenbefall ließ sich erst ab Tumorstadium pT 3a erkennen. Bei pT1- oder pT2-Tumoren war kein Nebennierenbefall festgestellt worden. Bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung konnte ein Tumorbefall der Nebenniere in 2 von 224 Fällen (0,89 %) gefunden werden. Bei den Patienten mit Lymphknotenmetastasierung lag der Nebennierenbefall bei 3 von 12 Fällen (25 %) für die Nierentumoren mit pN1 und bei 4 von 14 Fällen (28,6 %) bei Nierentumoren mit pN2. Bei Patienten ohne Fernmetastasierung (230 Fälle) ließ sich in 3 Fällen (1,3 %) ein Nebennierenbefall aufweisen; bei vorliegender Fernmetastasierung (20 Fälle) lag der Anteil der befallenen Nebennieren mit 6 Fällen bei 30 %. · Tumorgrading Ein Nebennierenbefall war bei keinem der G1-Tumoren festgestellt worden. Bei 4,4 % der G2-Tumoren (6/136 Fällen) und bei 12,5 % der G3-Tumoren (3/24 Fällen) konnte ein Nebennierenbefall nachgewiesen werden. Da das Grading nur am Nephrektomiepräparat vorgenommen werden kann, spielt es als prädiktiver Parameter keine Rolle. · Infiltration benachbarter Strukturen 0,5 % (1/200 Fällen) der Patienten ohne und 16 % (8/50 Fällen) der Patienten mit einem Tumorthrombus in der V. renalis zeigten auch einen Nebennierenbefall (p = 0,000012). 2,9 % (7/240 Fällen) der Patienten ohne und 20 % (2/10 Fällen) der Patienten mit einer Infiltration in die V. cava zeigten einen Nebennierenbefall (p = 0,044). 14,5 % (9/62 Fällen) der Patienten mit Tumorinfiltration in die Nierenkapsel zeigten einen Nebennierenbefall; keiner der Patienten ohne Nierenkapselinfiltration zeigte einen Nebennierenbefall (p = 0,000002). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ipsilaterale Adrenalektomie heutzutage keine obligate Komponente der Tumornephrektomie sein muß, sondern nur durchgeführt werden sollte, wenn folgende präoperative Bedingungen vorliegen: 1. auffällige präoperative bildgebende Beurteilung der Nebenniere durch Sonographie, Computertomographie oder ggf. Magnetresonanztomographie 2. Größe des Nierentumors > 5 cm unabhängig von der Pollokalisation 3. . Primärtumorstadium >= cT3a 4. CT-graphischer Nachweis von Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen 5. CT-graphischer Nachweis einer vaskulären Invasion 6. CT-graphischer Nachweis einer Nierenkapselinfiltration 7. auffälliger intraoperativer Befund
In der vorliegenden Dissertation wird eine Zusammenfassung über den aktuellen Wissensstand zu Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörungen sowie bestehenden Therapieoptionen gegeben. Anschließend wird eine eigene Pilotstudie vorgestellt, in welcher zwei nicht-pharmakolgische Interventionen, Neurofeedback (NF, EEG-Biofeedback) und Marburger Konzentrationstraining (MKT), miteinander verglichen werden. In den letzten Jahren hat der Evidenzgrad des Neurofeedbacks kontinuierlich zugenommen. Neurofeedback ist ein verhaltenstherapeutisches Verfahren mit dem Ziel, abhängig vom angewandten Trainings-Protokoll eine entsprechende Veränderung des EEG-Frequenzspektrums oder der ereigniskorrelierten Potentiale bei Patienten zu bewirken. Mittels dieser Modifikationen soll eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik bedingt werden. Das Marburger Konzentrationstraining stellt eine kognitiv-behaviorale Gruppentherapie dar, deren Durchführung an das Manual von Krowatschek und Mitarbeiter (2004a) angelehnt wurde. Aus dem natürlichen Patientenzulauf der kinder- und jugendpsychiatrischen Ambulanz der Johann Wolfgang Goethe-Universität wurden 47 Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren mit der Diagnose einer einfachen Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (F90.0) zufällig auf die Interventionen verteilt. Unter gleichen Rahmenbedingungen erhielten 22 Probanden 10 Einzelsitzungen à 45 Minuten NF-Training mit einem Theta/Beta-Protokoll und 25 Probanden 6 Gruppensitzungen des Marburger Konzentrationstrainings à 60 Minuten. Parallel wurde ein Elterntraining mit insgesamt 5 Sitzungen angeboten. Zur Erfassung und Evaluation der ADHS-Kernsymptomatik sowie begleitender Psychopathologien wurden zu zwei Messzeitpunkten T1 (= direkt vor) und T2 (= direkt nach) dem Training sowohl neuropsychologische Testungen (objektive Ebene) durchgeführt als auch Fragebögen an Kinder, Eltern und Lehrer (subjektive Ebenen) verteilt. Die Analysen ergaben für beide Interventionen eine Reduktion der Kernsymptomatik. Wider Erwarten kam es in der NF-Gruppe lediglich zu einer tendenziellen Verminderung impulsiver und hyperaktiver Verhaltensweisen, während die MKT-Gruppe signifikante Ergebnisse für alle Verhaltensbereiche aufwies. Dementsprechend bestätigte eine Vergleichsevaluation, entgegen der ursprünglichen Annahmen eine Überlegenheit der MKT-Bedingung bezüglich der Kernsymptomatik. 125 von 189 Vergleichsanalysen zur Begleitproblematik erbrachten für beide Interventionen signifikante Verbesserungen im schulischen und sozialen Bereich sowie in Bezug auf begleitende Psychopathologien und die Gesamtproblematik. Hier wiederum erwies sich das Neurofeedback im familiären Bereich als überlegen. Auf der Suche nach Prädiktoren zeigten die Variablen „Alter“, „Erziehungsstil“ und „Teilnahme am Elterntraining“ bedeutsame Effekte. So scheinen ältere Kinder eher vom NF, die jüngeren Kinder hingegen vor allem vom MKT zu profitieren. Die Einbeziehung der Eltern ins Training scheint auf jeden Fall sinnvoll zu sein, wobei sich hier keine eindeutigen Rückschlüsse ziehen lassen. Des Weiteren ließ sich bei den Teilnehmern des Marburger Konzentrationstrainings ein prädiktiver Einfluss von Geschlecht und Intelligenzquotient erahnen. In der Zusammenschau konnte für beide Interventionen der Evidenzgrad als Therapie einer Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung erhöht werden. Beide Behandlungen vermindern die Kernsymptomatik, wobei das Neurofeedback scheinbar speziell die Impulskontrolle erhöht während das Marburger Konzentrationstraining einen besonders großen Einfluss auf die Unaufmerksamkeit ausübt. Auch bezüglich der Begleitsymptomatik werden jeweils signifikante Effekte erzielt. Diesbezüglich zeigte sich hier das Neurofeedback im familiären Bereich überlegen. Zum Teil lassen sich die Veränderungen auf spezifische Trainingseffekte zurückführen. Es ergaben sich erstmalig Hinweise auf Prädiktoren. In jedem Fall ist weitere Forschungsarbeit mit größeren Stichproben, angemessenen Kontrollbedingungen und Veränderungsmaßen notwendig. So bleiben noch viele Fragen offen, wie beispielsweise die spezifischen Wirkungsweisen beider Interventionen, entsprechende Rahmenbedingungen, Prädiktoren und die Langfristigkeit der Behandlungsmethoden.
Prognostische Bedeutung von "electrical storm" und seinen verschiedenen Formen bei Patienten mit ICD
(2010)
Ziel: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Unterschiede bezüglich Mortalität, demographischen und klinischen Parametern, zwischen „electrical storm) (ES) und „nicht electrical storm“ (NES) Patienten sowie zwischen den Gruppen mit verschiedenen Formen des ES aufzuzeigen, um Aussagen über die prognostische Bedeutung von ES und dessen verschiedene Formen und den Einfluss der demographischen und klinischen Parameter auf die Entstehung von ES machen zu können. Hintergrund: Es existieren nur ungenügende Daten bezüglich der Entstehung und Prognose von ES bei ICD Patienten. Die prognostische Bedeutung der bei ES auftretenden Herzfrequenzen wurde bislang nur von einer Arbeitsgruppe untersucht und bedarf weiterer Studien. Methoden: In der Studie wurden retrospektiv die Daten von 783 konsekutiven Patienten, denen von Dezember 1989 bis September 2005 in der JWG Universitätsklinik Frankfurt am Main ein ICD implantiert wurde, ausgewertet. Die Nachsorgedauer betrug 40,7 ± 30 Monate. ES wurde als das drei oder mehrmalige Auftreten von anhaltende VTs / VFs innerhalb von 24 h, die mit ATP oder Schock therapiert wurden definiert. In der Studie wurden erstmals ES Patienten mit immer gleichen HF während eines ES mit denen mit unterschiedlichen HF verglichen. Weiterhin wurde die Gruppe der Patienten mit gleichen HF in die Untergruppen HF 100-200/min und > 200/min eingeteilt und ein Vergleich durchgeführt. Ergebnisse: Von den 783 Patienten erlitten 144 (18,39%) während des Beobachtungszeitraumes einen oder mehrere ES. Männliches Geschlecht (p = 0,004), eine sekundäre Indikation zur ICD Implantation (p = 0,000) sowie die fehlende Einnahme von Aldosteron-antagonisten (p = 0,026) zeigten sich in der multivariaten Analyse als unabhängige Faktoren, die die Entstehung von ES begünstigen. Es verstarben höchst signifikant häufiger Patienten der ES Gruppe als Patienten der NES Gruppe (38,88% vs. 21,75%; p = 0,000116). Die Cox Regression zeigte jedoch, dass die Tatsache des Erleidens eines ES keinen unabhängigen Faktor für das Überleben darstellt. Beim Vergleich der Patienten mit unterschiedlichen und gleichen Herzfrequenzen zeigte sich, dass Patienten mit unterschiedlichen Herzfrequenzen häufiger versterben als Patienten mit gleichen Herzfrequenzen (41,18% vs. 27,50%). Die Ergebnisse erlangten jedoch keine Signifikanz. Beim Vergleich der Patienten der unterschiedlichen HF Gruppen zeigte sich, dass signifikant mehr Patienten mit einer HF >200/min eine LVEF unter 30% haben (84,62% vs. 44,44%, p = 0,038310). Es sind mehr Patienten mit einer HF >200/min als mit einer HF von 100-200/min verstorben (38,46% vs. 22,22%), die Ergebnisse erlangten jedoch keine Signifikanz. Schlussfolgerung: ICD Patienten mit ES versterben signifikant häufiger als ICD Patienten, die keinen ES erleiden. ES ist jedoch kein unabhängiger Faktor für das Überleben von ICD Patienten. Zum ersten Mal wurden ES Patienten eingeteilt in verschiedene HF Gruppen verglichen, und es ergaben sich deutliche prozentuale Unterschiede. Um jedoch statistisch signifikante Aussagen über die Auswirkung der verschiedenen HF bei ICD Patienten mit ES machen zu können, bedarf es Studien mit wesentlich höheren Studienpopulationen. Aus den Studienergebnissen des Vergleiches der Baselinedaten lassen sich Risikofaktoren sowie protektive Faktoren, die das Auftreten eines ES beeinflussen, ableiten, wodurch in Zukunft Risikopatienten identifiziert werden und entsprechende Vorsorgemaßnahmen eingeleitet werden können.
Gemeinsam ist den Autoimmunendokrinopathien, dass genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren für die Ätiologie von Bedeutung sind. Das Vererbungsschema dieser genetischen Prädispositionsfaktoren ist komplex und schließt mehrere Kandidatengene ein. Besonders die HLA-Gene wurden eingehend in den letzten Jahren untersucht. Sie stellen einen wichtigen Risikofaktor für die Entstehung von Autoimmunendokrinopathien dar. Allerdings ist für keinen der bekannten Autoimmunendokrionopathien die genetische Prädisposition, die durch die HLA-Region vermittelt wird, weder ausreichend noch notwendig für die Entwicklung der Erkrankung. So nehmen weitere Kandidatengene eine bedeutende Rolle in der Entstehung von Autoimmunendokrinopathien ein. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass diejenigen Mechanismen des Immunsystems, die zur Erhaltung der peripheren T-Zell-Toleranz beitragen, essentiell für die Kontrolle von autoreaktiven T-Zellen sind. Die Elimination bzw. die Störung solcher Mechanismen kann somit in einer Autoimmunerkrankung münden. Folglich sind Gene, die Einfluss auf diese Mechanismen der peripheren Toleranz ausüben, eindeutige Prädispositionsfaktoren für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. CTLA-4 ist ein essentielles inhibitorisches Regulatormolekül für T-Zellen. In vivo- und In vitro- Untersuchungen haben gezeigt, dass CTLA-4 eine bedeutende Rolle in der Regulation von Selbsttoleranz einnimmt. Damit ist CTLA-4 ein entscheidendes Suspezeptibilitätsgen für Autoimmunität im Allgemeinen und könnte insbesondere für die T-Zell-vermittelten Autoimmunendokrinopathien bedeutend sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nach einem Zusammenhang dieses Genortes mit Typ 1 Diabetes mellitus, Morbus Addison, Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow in der kaukasischen Bevölkerung geforscht. Bei der Suche nach einer Assoziation zwischen CTLA-4 Polymorphismen und Typ 1 Diabetes mellitus zeigt sich eine signifikante Assoziation des -MH30 C/G - und -1661 A/G - Polymorphismus sowie des +49 A/G Exon 1- Polymorphismus des CTLA-4 Gens mit Typ 1 Diabetes mellitus. Beim Polymorphismus –MH30 C/G des CTLA-4 Gen zeigt sich ein signifikant gehäuftes Auftreten des Allels „G“ bei Patienten, die an Typ 1 Diabetes mellitus erkrankt sind. Dabei vermittelt das Allel „G“ bei der Allelfrequenzanalyse - wie auch bei der Genotypenanalyse ein signifikant erhöhtes Diabetes-Risiko. Das Allel „C“ hingegen ist signifikant seltener an Patienten und scheint somit eher protektiv gegen Typ 1 Diabetes mellitus zu wirken. Bei der Untersuchung des -1661 A/G Polymorphismus des CTLA-4 Gens bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus zeigt sich das Allel „A“ als krankheitsprädisponierend. Beim +49 A/G Polymorphismus führt die Substitution von Adenin zu Guanin an Position 49 des Exon 1 zu eine Threonin (Thr) /Alanin (Ala) Substitution am Kodon 17 der Signalpeptidsequenz. Die Untersuchung des +49 A/G Polymorphismus in der deutschen Population verdeutlicht, dass der Genotyp „G/G“ sowie das Allel „G“ (Alanin) krankheitsprädisponierend sind. Das Allel „A“ hat eine protektive Wirkung und tritt gehäuft in der Kontrollgruppe auf. Der – 319 – Promotorpolymorphismus zeigt keine Assoziation mit Typ 1 Diabetes mellitus. Die Haplotypanalyse -MH30/-1661 zeigt, dass der Haplotyp „CG“ bei Typ 1 Diabetes mellitus signifikant häufiger auftritt als in der Kontrollgruppe. Der Haplotyp –MH30G/- 1661G hat eine protektive Wirkung. Weiterhin vermittelt der Haplotyp -318/+49G ein erhöhtes Diabetes-Risiko, während der Haplotyp „C/A“ protektiv wirkt. Des Weiteren wurde die Assoziation der oben genannten vier Polymorphismen im CTLA-4 Gen mit der Autoimmunerkrankung Morbus Addison, untersucht. Beim - 1661A/G-Polymorphismus zeigt sich eine signifikant erhöhte Frequenz des Genotyp „A/A“ bei Patienten mit Morbus Addison. Der Genotyp „G/G“ sowie das Allel „G“ des Exon 1- Polymorphismus sind häufiger bei Patienten mit Morbus Addison als bei den Kontrollen und vermitteln somit ein erhöhtes Risiko an Morbus Addison zu erkranken. Im Gegensatz hierzu hat das Allel „A“ eine protektive Wirkung und tritt gehäuft in der Kontrollgruppe auf. Der –MH30 – Polymorphismus und der Promotorpolymorphismus des CTLA-4 Gen zeigen keine relevanten Assoziationen mit Morbus Addison in der deutschen Population. Die Haplotypanalyse der -319 und +49 Polymorphismen zeigt, dass der Haplotyp „C/A“ eine protektive Wirkung hat und daher das Risiko an Morbus Addison zu erkranken, senkt. Der Haplotyp – 319C/+49G birgt dagegen ein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Bei Hashimoto-Thyreoiditis zeigte sich, dass der –MH30 C/G-Polymorphismus mit der Erkrankung assoziiert ist. Im Gegensatz zu den Ergebnissen bei Typ 1 Diabetes mellitus zeigt sich das Allel „C“ als krankheitsprädisponierend. Der Genotyp „C/C“ ist signifikant häufiger im Patientenkollektiv als in der Kontrollgruppe. Das Allel „G“ am Genort CTLA-4 –MH30 wirkt dagegen protekiv. Beim -1661 A/G – Polymorphismus treten beide homozygote Genotypen „A/A“ und „G/G“ im Patientenkollektiv häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Der heterozygote Genotyp hingegen „A/G“ ist signifikant seltener in der Patientengruppe zu finden als in der Kontrollgruppe und hat somit eine protektive Wirkung. Die Untersuchung des -319 C/T – und des +49 A/G –Polymorphismus zeigt keine Assoziation mit Hashimoto – Thyreoiditis. Die Haplotypanalyse - MH30 / CTLA-4 – 1661 zeigt, dass die Haplotypen „CG“ und „GG“ eine krankheitsprädisponierende Wirkung haben und gehäuft im Patientenkollektiv auftreten als in der Kontrollgruppe. Der Haplotyp -319/ +49 weist bei Patienten mit Hashimoto- Thyreoiditis keine Assoziation auf. Analog zu den anderen oben aufgeführten Autoimmunendokrinopathien wurden auch vier CTLA-4 Polymorphismen auf ihre Korrelation mit Morbus Basedow hin untersucht. Es konnte hier gezeigt werden, dass die untersuchten Polymorphismen keinen wesentlichen Beitrag zur Vermittelung des genetischen Risikos für Morbus Basedow leisten. Die Korrelationsuntersuchung der Polymorphismen zeigte auch keine Assoziation der Haplotypen mit Morbus Basedow. Dies schließt jedoch das CTLA-4 Gen als ein Suspezeptibilitätsgen für Morbus Basedow nicht aus, zumal Assoziationen mit weiteren in dieser Arbeit nicht untersuchten CTLA-4 Polymorphismen bestehen können. Zusammengefasst wird durch die Untersuchung dieser Doktorarbeit die These unterstützt, dass das CTLA-4 Gen eine wichtige Rolle in der Entstehung der Autoimmunendokrinopathien einnimmt. Die hier untersuchten Polymorphismen des CTLA-4 Gens sind prädisponierende Faktoren für Autoimmunendokrinopathien, insbesondere für Typ 1 Diabetes mellitus, Morbus Addison und Hashimoto-Thyreoiditis.
Einleitung: Seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms ist die Bedeutung genetischer Forschung im Bereich der Prävention und Therapie chronischer Erkrankungen, zum Beispiel des Typ-1-Diabetes, stark gestiegen. Großangelegte multizentrische Forschungsarbeiten wie die Projekte des International Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) arbeiten an der Aufdeckung noch unbekannter genetischer Prädispositionen zur Entwicklung eines Typ-1-Diabetes und benötigen dafür die Hilfe von Multiplex-Familien. Die Rekrutierung dieser Familien ist schwierig, da in nur 15% der Familien mit Typ-1-Diabetes mehrere Familienangehörige betroffen sind. Um die Motivation zur Studienteilnahme eines solch kleinen Kollektivs besser zu verstehen, wurde die Einstellung zu genetischer Forschung aus Teilnehmersicht untersucht. Hintergrund sind hier die bei vielen Forschern vorhandenen ethischen Bedenken hinsichtlich der psychischen Belastung bei genetischen Untersuchungen für die Teilnehmer. So besteht ein – bisher kaum untersuchter - allgemeiner Konsens, dass die Konsequenzen von Genanalysen für die Betroffenen nicht einzuschätzen sind. Somit stehen die Forscher vor dem Dilemma, welches in der Notwendigkeit, Genanalysen durchzuführen, und in der Furcht vor einer zu hohen psychischen Belastung der teilnehmenden Personen besteht. Dies hat derzeit zur Folge, dass den Teilnehmern die Ergebnismitteilung in der Regel verwehrt wird. Ergebnisse: Von 180 angeschriebenen füllten 140 Teilnehmer des T1DGC-Projektes einen Fragebogen hinsichtlich ihrer Meinung zu genetischer Forschung und ethischen Fragestellungen anonym aus: 88,6% der Teilnehmer äußerten, dass sie generell genetische Forschung als sehr wichtig ansehen. Es gaben 60% der Befragten an, dass sie nicht genügend Informationen über das Projekt erhalten hatten. 95% der Teilnehmer wünschten ein vollständiges Verständnis der wichtigsten Studiendetails. Als bevorzugte Informationswege gaben die Teilnehmer schriftliche Informationen per Post oder durch eine Internet-Website an. 83,2% der Befragten möchten über das Vorliegen einer erblichen Hochrisiko-Konstellation für das Auftreten von Komplikationen informiert werden. Im Falle des Nachweises eines Hochrisikogens für Typ-1-Diabetes möchten 87,6% darüber aufgeklärt werden. 96,4% der Teilnehmer sind generell an einer Ergebnismitteilung interessiert. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Antwortverhalten in Abhängigkeit von Betroffenenstatus, Alter, Geschlecht, Staatsangehörigkeit, Familienstand sowie Schul- bzw. Berufsabschluss. Schlussfolgerung: Für die Teilnehmer genetischer Studien zum Thema Typ-1-Diabetes ist der Wunsch nach ausführlicher, individuell angepasster Information grundlegend. Es muss festgestellt werden, dass die Teilnehmer am International Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) sich gut betreut, doch letztlich nicht ausreichend informiert gefühlt haben. Daraus lässt sich ableiten, dass neben dem individuellen Beratungsgespräch auch schriftliche Informationen mit klar konzipierter Wissensaufbereitung in Form von Websites, Broschüren und Rundbriefen (in elektronischer und/oder gedruckter Form) empfehlenswert sind. Ein wichtiges Ergebnis ist ferner, dass die Befragten die Sorge vieler Wissenschaftler und Ärzte nicht teilen, die Mitteilung eines erhöhten Erkrankungs- bzw. Komplikationsrisikos für einen Typ-1-Diabetes würde als zusätzliche Belastung empfunden werden. Im speziellen Fall der Multiplexfamilien bestanden allerdings bereits Erfahrungen mit der untersuchten Erkrankung des Typ-1-Diabetes. Eine Mitteilung, ob nun negativ oder positiv, wird im Vergleich zum Wissen um das Risiko keineswegs als psychische Bürde, sondern vielmehr als Chance zur Einflussnahme wahrgenommen. Es muss allerdings festgehalten werden, dass die Ergebnisse dieser Untersuchung sich mit dem Typ-1-Diabetes auf eine chronische, jedoch gut therapierbare und nicht generell lebenszeitverkürzende Erkrankung beziehen. Für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere genetisch-bedingte Erkrankungen ist weitere Forschung notwendig. Der bisher bestehende Konsens, im Rahmen genetischer Studien keine Ergebnismitteilung bezüglich chronischer, unheilbarer Krankheiten durchzuführen, muss überdacht werden. Den Studienteilnehmern ist das Recht auf Selbstbestimmung ein grundlegender Wert. Diese Selbstbestimmung beinhaltet, dass das Pro und Contra einer Ergebnismitteilung selbst eingeschätzt werden kann. Möchte ein Studienteilnehmer das Ergebnis der Auswertung seiner biologischen Proben erhalten, sollte ihm dies nicht verwehrt werden.
Thema der vorliegenden Studie ist die Evaluation der Betazellfunktion bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, für deren Bestimmung es bisher keine einfach anwendbare Methode gibt. Die Clamp-Methode erfordert eine kontinuierliche Überwachung und ist daher nicht geeignet für die Anwendung in der täglichen Klinikroutine. Nateglinide ist ein Derivat der Aminosäure D-Phenylalanin, das durch direkte Wirkung an den Betazellen der Langerhanns’schen Inseln des Pankreas die Insulinsekretion vor allem in der frühen Phase der Freisetzung stimuliert. Ziel der Arbeit war die Überprüfung eines Nateglinide-stimulierten oralen Glucosetole-ranztests als Instrument zur ambulanten Bestimmung der stimulierbaren Betazellkapa-zität sowie sekundär die Bestimmung von Grenzwerten für Blutzucker und Insulinsek-retion für die Entscheidung der Therapieeskalation einer oralen Therapie hin zu einer Insulin(unterstützten) Therapie. Im Rahmen dieser Studie führten wir an 30 gesunden Kontrollpersonen und 45 Patien-ten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder diätetisch oder mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, einen modifizierten oralen Glucosetoleranztest (50g) von dreistün-diger Dauer durch, der mit der Gabe von 120mg Nateglinide kombiniert wurde. Es erfolgte die Bestimmung der Basalwerte von Glucose, Insulin und C-Peptid sowie der Spiegel nach 30, 60, 120 und 180 Minuten. Aus den Ergebnissen wurden der HOMA-IR, HOMA-ß-cell-Index sowie die AUC von Insulin, C-Peptid und Glucose bestimmt. Die gesunden Kontrollpersonen wiesen zu allen Testzeitpunkten signifikant niedrigere Glucosewerte auf als die Patienten mit Typ-2-Diabetes (Maximum Glucose: 125,05±25,97 vs. 234,78±64,58mg/dl, p<0,001 und AUC Glucose: 15197,25±2798,9 vs. 34022,05±11142,17mg/dl, p=0,02), die zudem ihr Blutzuckermaximum zu einem späteren Testzeitpunkt erreichten (35,25±17,61 vs. 63,33±31,76 min, p<0,001). Zum Testzeitpunkt 120 Minuten konnte bei 18 Patienten mit Typ-2-Diabetes ein norm-wertiger Blutglucosespiegel <120mg/dl bestimmt werden, 7 hatten Werte vereinbar mit einer IGT und 20 wiesen diabetische Blutglucosespiegel >200mg/dl auf. Es fiel eine signifikante Korrelation vom Zeitpunkt der maximalen Insulinsekretion und dem Blutglucosemaximum auf. Je später der Zeitpunkt der maximalen Insulin- bzw. C-Peptid-Sekretion erreicht wird, desto höher ist die maximale Blutglucosekonzentration. Adipöse Patienten (BMI >30kg/m2) hatten während des gesamten Testverlaufs höhere Blutglucosewerte und eine geringere stimulierbare Insulinsekretionsleistung als die Patienten mit einem niedrigeren BMI. Die untersuchten Patienten mit Typ-2-Diabetes lassen sich in drei Gruppen unterteilen: eine mit vorherrschendem Insulinsekretionsdefizit (Maximum C-Peptid <4ng/ml, n=6), eine mit führender Insulinresistenz (HOMA-IR>2,5, n=16) und eine Gruppe mit einer Kombination aus beiden Störungen (n=3). Die Patienten mit kombinierter Störung hat-ten einen höheren HbA1c als die anderen Gruppen (10,2%±2,38 vs. 6,66%±0,46 und 6,91%±1,24, n.s.) und wiesen über den gesamten Testverlauf höhere Blutglucosewerte auf. Mit dem Ziel, eine Hilfestellung bei der Entscheidung einer Therapieintensivierung bzw. –umstellung auf eine Insulintherapie zu geben, wurde ein Score aufgestellt, der die Parameter Blutzuckerspiegel zum Testzeitpunkt 120 min, maximaler C-Peptidspiegel, HOMA-IR sowie den Steigerungsfaktor von basalem zu maximalem C-Peptidspiegel umfasst. Beurteilt anhand der dort erreichten Punktzahl zeigen einerseits 23 der unter-suchten Patienten ein suffizientes Ansprechen auf die orale antihyperglykämische The-rapie, was die Fortführung der oralen Diabetestherapie unterstützt. Andererseits er-reichten auch 6 Patienten einen Punktebereich, bei dem von einer unzureichenden Betazellsekretion auszugehen ist und somit ein hohes Risiko für ein Sekundärversagen der oralen Diabetestherapie besteht, so dass eine Therapieumstellung auf eine Insu-lin(unterstützte) Therapie empfohlen wird. Basierend auf der limitierten Anzahl an Daten, die wir erhoben haben, empfehlen wir die Umstellung auf eine Insulintherapie, wenn im Nateglinide-Test mindestens drei der folgenden vier Punkte zutreffen: • Blutglucose zum Zeitpunkt 120min >200mg/dl • HOMA-IR >4 • Maximales C-Peptid <4ng/ml • Stimulierte C-Peptid-Steigerung <2fach Die hiesige Studie zeigt, dass der Nateglinide-Test ein in der täglichen Klinikroutine praktikables Instrument zur Evaluation der residualen Betazellfunktion darstellt. Er er-möglicht die gleichzeitige Beurteilung der noch vorhandenen Insulinsekretionskapazität und der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In Kombination mit dem vorgestellten Score kann er helfen, eine Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern, indem der Zeitpunkt für den Beginn einer Insulintherapie genauer definiert wird.
Resorbierbare Osteosynthesen haben zwar schon vor längerer Zeit Einzug in die Dysgnathiechirurgie gehalten, müssen aber immer noch dem Vorwurf der Instabilität standhalten. Die vorgelegte Arbeit vergleicht ein modernes resorbierbares Osteosynthesesystem (INION CPS) mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Insgesamt wurden die 50 Patienten der Studiengruppe neu untersucht, die Patienten der Kontrollgruppe mit Titanminiplatten rekrutierten sich aus einem bereits veröffentlichten Kollektiv des Autors. Die Beurteilung der Stabilität erfolgte radiologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen durch einen Vergleich von präoperativen Aufnahmen zu postoperativen und Verlaufsaufnahmen. Die zwei Hauptgruppen wurden dann zum einen nach Verlagerungsrichtung unterteilt als auch nach Art des Eingriffs (Monomaxillär vs. Bimaxillär). Zusätzlich wurden getrennt von diesen Gruppen noch Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht. Diese Studie konnte zeigen, dass die Stabilität von den untersuchten resorbierbaren Platten im Besonderen von der Richtung der Verlagerung abhängt. In einigen Verlagerungsrichtungen (Impaktion, horizontale Bewegung im Oberkiefer, Unterkiefervorverlagerung) sind die resorbierbaren Systeme gleichwertig, in anderen (Elongation, Unterkieferrückverlagerung) schneiden sie schlechter ab. Keinen Unterschied gibt es hingegen beim Vergleich der Art der Verlagerungen. Bei Risikopatienten die Vertikalbewegungen benötigen sollte allerdings zu Gunsten der Sicherheit lediglich mit Titanosteosynthesen versorgt werden. Eine Reihe von Studien konnte jedoch zeigen, dass gerade die neuesten resorbierbaren Materialien in ihren Eigenschaften kaum hinter denen der Titanplatten zurückstehen. Allerdings trägt auch weiterhin der höhere Preis der resorbierbaren Osteosynthesen zu deren zurückhaltendem Einsatz bei. Hier ist fraglich ob sich daran mittelfristig etwas ändern wird. Im Rahmen der Fragebogenuntersuchung zeigte sich, das heute mehr denn je mit dem Patienten offen über die Veränderung die diese Eingriffe mit sich bringen gesprochen werden sollte um übersteigerte oder falsche Hoffnungen abzubauen und dem Patienten das Gefühl der Entscheidungsfreiheit und Gleichberechtigung zu geben. Unstrittig ist die Frage nach der Notwendigkeit dieser Operationen. In welchem Umfang und mit welchem Budget die modernen Verfahren wie das MRT zur Basisdiagnostik und die virtuelle Planung als Ersatz für die konventionellen Röntgenbilder Einzug halten werden bleibt abzuwarten.