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Für die Kunst um 1970 lässt sich ein Bedürfnis nach der Konstruktion und Darstellung von Identitäten am Körperbild des Künstlers feststellen. Unter verschiedenen Gesichtspunkten greifen Künstler Themen der Zeit auf, indem sie selbst in die Rolle des Anderen schlüpfen. Sie verwenden hierfür Masken als verfremdende Mittel, die nicht unbedingt auch als solche zu erkennen sein müssen. Wesentlich ist nur, dass eine nachvollziehbare Differenz zwischen der persönlichen Identität des Künstlers und der von ihm thematisierten fremden Identität besteht. Mit Hilfe solcher Verfremdungen gelingt eine Verknüpfung von Gezeigtem – dem veränderten Körperbild des Künstlers – und Gemeintem – der neu angenommenen Identität, die sich aus der Konstruktion ergibt. Unterstützt wird diese offene Auffassung von Rollenspiel durch die eingesetzten Bildmedien, die den Blick auf den Körper des Künstlers für die (spätere) Rezeption zugänglich machen. Performance, Fotografie und (Video)Film verfolgen nicht allein dokumentarische Ziele, sondern greifen in die Maskerade selbst mit ein und unterstützen den performativen Akt der Identitätshinterfragung. Selbst noch so unterschiedlich scheinende künstlerische Ansätze in der Reflexion der Identitätsproblematik innerhalb des untersuchten Spektrums können dennoch auf eine Gemeinsamkeit zusammengeführt werden. Die Beschäftigung mit dem Körperbild als Trägermedium einer Identität geht im untersuchten Bereich über die Reflexion der eigenen Identität des Künstlers und der Beschäftigung mit persönlichen Krisen hinaus. Die eingebrachte Verfremdung der äußeren Erscheinung ermöglicht nicht nur dem Betrachter, zwischen Künstler und Darstellung zu differenzieren. Auch der Künstler selbst wird durch das Tragen der Maske in seiner Selbstwahrnehmung beeinträchtigt und kann deshalb sein Äußeres als etwas von ihm zu Unterscheidendes betrachten. Die Auswahlkriterien Verkleidung und Identitätsreflexion einer bestimmten Zeit grenzen die Vielfalt an Beschäftigungen mit dem Körperbild stark ein. Sie ermöglichen eine klare Trennung zwischen verschiedenen Formen von Darstellungen, anhand derer die Identitätsfrage gestellt werden kann. Für die Bestimmung der Kategorien, in welche sich die künstlerischen Ansätze einordnen, ist die durch die Maskerade gewählte Identität von Bedeutung. Die gewählten Beispiele zeigen unterschiedliche Darstellungen, die sich mit unter auch in ihrer Prägnanz voneinander unterscheiden. Nicht immer fällt die Wahl auf eine Form des medialisierten Körperbildes in die Zeit um 1970. In einigen Fällen ist eine Abweichung vom Schema sinnvoll, sobald ein Rückblick auf die Tradition durch ein prominentes Bild aufmerksam macht, oder ein Blick in die Kunst der Gegenwart die weiterhin bestehende Notwendigkeit mit der Auseinandersetzung thematisiert. Ein Seitenblick auf andere Sparten wie Literatur und Kinofilme zeigt, dass diese Problematik nicht nur für die bildende Kunst relevant ist, sondern auch in anderen Bereichen ihren Niederschlag findet. Innerhalb der unterschiedlichen Kategorien bestimmen nicht nur künstlerische Reflexionen die Frage nach der Identität von Selbst und Körperbild, sondern auch wissenschaftliche Analysen auf den Gebieten der Soziologie, Psychologie und Philosophie. Medientheoretische Ansätze verweisen zusätzlich auf den veränderten Blick auf das Menschenbild in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Im Kontext der Auseinandersetzung mit dem Stereotypen spielen Überlegungen im Bereich der Individualisierung und der Sozialisation hinein. Fragen nach der Kategorisierung von Mitmenschen anhand der äußeren Erscheinung in der gewählten Kleidung und der spezifischen Körperhaltung geben einen Einblick in den alltäglichen Umgang mit Klischees. Dagegen beschäftigt sich die Nachahmung eines Idols stärker mit der Entwicklungspsychologie und der Vor-Bildfunktion von Idealen. Über die Generalisierung des Vor-Bildes auf wieder erkennbare Merkmale, die einen Bezug zwischen Nachahmer und Objekt der Nachahmung herstellen, und die Aneignung eben dieser Merkmale entsteht ein Konstrukt der Identität, das trotz der Nachahmung individuelle Züge aufweist. Bei der Erörterung der eigenständigen Identität, die sich mit der darstellenden Identität den Körper teilt, spielt dagegen das Phänomen der dissoziativen Identitätsstörung eine zentrale Rolle. Zeitgeschichtliche Bezüge in der Entwicklung der Gesellschaft und die Reaktion und Reflexion in Film und bildender Kunst lassen erkennen, dass die Veränderung der Persönlichkeitsstruktur keine Seltenheit ist. Die Reflexion der Geschlechterproblematik greift Fragen nach den verschiedenen Darstellungsmöglichkeiten auf, anhand derer ein gesellschaftliches Konstrukt über die Zuordnung in die Geschlechtskategorien entscheidet. Mit der Darstellung der eigenen Geschlechtszugehörigkeit und der Aneignung antipodischer Merkmale analysieren Künstler bestehende Rollenklischees und vermeintliche Ideale. Das Ausweichen auf die Androgynie spielt mit der Uneindeutigkeit der Geschlechtsdarstellung und dem Wunsch, eine neue Ordnung zu schaffen. Sämtliche Darstellungsformen der Identitätsfragen neigen dazu, das Körperbild in einen ironisierenden, subversiven Kontext zu bringen, in welchem die Tabus der Zeit gebrochen werden. Mit Hilfe der Überspitzung und Übertreibung können diese Inszenierungen den zeitgenössischen Betrachter provozieren. Nicht alle künstlerischen Ansätze finden Berücksichtigung. So bleibt beispielsweise die spezifische Verkleidung des Künstlerpaares Gilbert & George ausgespart. Sie verfolgen mit der Inszenierung des Körperbildes das Ziel, den Disput um die Trennung von Kunst und Leben zu veranschaulichen. Durch das demonstrative Tragen von Maßanzügen verhelfen sie sich selbst zu einer Unverwechselbarkeit und sorgen gleichzeitig für die subversive Konstruktion eines „Markenzeichens“ in der Kunst. Einen weiteren künstlerischen Ansatz, der zwar sämtliche Kriterien erfüllt, aber dennoch keine Berücksichtigung findet, bietet Adrian Piper in ihrer Maskerade als Mann, mit welcher sie sich im öffentlichen Raum bewegt und die Reaktionen der Mitmenschen auf die von ihr dargestellten Identität dokumentieren lässt. Sie bringt zusätzlich zur Annahme des anderen Geschlechts die Reflexion der ethnischen Identität in die Darstellung mit ein. Als Vertreterin einer Minorität bleibt in der Inszenierung jedoch die Auseinandersetzung mit ihrer persönlichen Identität im Vordergrund. Im Blick auf die Kunst der Gegenwart treten neue Herangehensweisen an die Problematik der Inszenierung von Identitätsfragen auf. Eva & Adele legen zwar noch immer die Maskerade am Körper an, indem sie ihr Äußeres auffällig verändern. Doch greift die sichtbare Veränderung des Körperbildes auch auf die Konstruktion der Biographie über. Sie erteilen keinerlei Auskunft über die sich unter der Maskerade befindende Identität und erscheinen deshalb als vollkommene Kunstfiguren. Mit dieser Form der Inszenierung sind sowohl die Differenzierung zwischen persönlicher und konstruierter Identität als auch die Reflexion von Identitätskrisen nicht mehr möglich. Eine Veränderung des am Körper entstehenden Bildes kann auch durch gezielte und dauerhafte Eingriffe in den Körper vorgenommen werden. Orlan führt dies an ihrem Körper vor, indem sie die Mittel der plastischen Chirurgie nicht zur vordergründigen Ästhetisierung ihrer Erscheinung nutzt, sondern mit deren Hilfe eine neue, hybride Identität schafft. Diese wendet sich zunächst der Idealisierung anhand verschiedener Vorbilder zu, um sich im späteren Verlauf einem neuen Prototypen anzunähern. Der Körper wird dabei zu etwas Künstlichem und unter künstlerischen Gesichtspunkten Formbarem, gleich einer Skulptur. Selbst die Identität verliert ihre Eindeutigkeit, wenn die Aktion der Transformation im Ausstellen neuer Ausweispapiere mit einem neuen Künstlernamen enden soll. Eine Steigerung in der Veränderung von Körperbildern ist – jedenfalls für den Augenblick – nicht mehr denkbar. Nur in der vollständig hybriden Welt der Cyborgs im virtuellen Raum können Körper das an ihnen hergestellte Bild und gleichzeitig die Identitätszuschreibung durch eine entsprechende Umprogrammierung ändern, wobei das vorangegangene Körperbild keinerlei Spuren hinterlässt. Doch dies ist ein anderes Thema.
Editorial
Aus dem Archiv
Kritische Gesamtausgabe der Schriften Arnold Schönbergs
Avenir Foundation Forschungsbeihilfe
Wissenschaftszentrum Arnold Schönberg
Symposium »Arnold Schönbergs Schachzüge«
Neuerscheinungen
Int. Ausstellungskooperationen
Multimediale Ausstellung
Pressestimmen
Freunde/Förderer und Subskription
Schönberg-Wein
Die steigende Zahl von Pilzinfektionen, die Entwicklung und Einführung neuer anti-mykotischer Substanzen sowie die Möglichkeit der Resistenzentwicklung unter Therapie mit Antimykotikahaben in der Vergangenheit zu einem ständig wachsenden Bedarf an standardisierten Verfahren zur Empfindlichkeitstestung von pathogenen Pilzen geführt. Hierbei entstand unter anderem eine Vielzahl kommerzieller Testverfahren, bei denen mit Hilfe vorgefertigter Testkits eine einfache und schnelle Durchführung der Empfindlichkeitsprüfung erzielt werden soll. Eine dieser Methoden, welche in manchen Laboratorien in Deutschland angewendet wird, ist das so genannte LD 2Ring-Verfahren, welches auf dem Prinzip der Agardiffusion beruht unter Verwendung vorgefertigter, antimy-kotika-beschichteter Papierringe. In der vorliegenden Arbeit wird dieses Verfahren auf seine Reproduzierbarkeit bei der Testung von zehn Qualitätskontrollstämmen hin überprüft. Die Ergebnisse zeigen eine starke Schwankungsbreite und somit eine schlechte Reproduzierbarkeit, so dass dieses Verfahren zwar für die Bearbeitung von wissenschaftlichen Fragestellungen, nicht jedoch für die Routinetestung als geeignet angesehen werden kann. Des Weiteren erfolgte eine Untersuchung auf das Vor-liegen eines so genannten "minor error", man erhält für einen sensiblen Stamm das Ergebnis "resistent", "major error", man erhält für einen intermediären Stamm das Ergebnis "sensibel", und "very major error", man erhaält für einen resistenten Stamm das Ergebnis "sensibel". Hierbei kam es in 16,25% der untersuchten Fälle zum Vorliegen eines "minor errors". Ein "major error" wurde nicht beobachtet
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Herstellung von codierten Peptidbibliotheken durch kombinatorische Synthese, sowie deren Selektion auf Wechselwirkung mit einer verkürzten Sequenz der TAR-RNA des HI-Viruses.
Die zur Selektion benötigte RNA wurde dazu auf chemischem Wege hergestellt und mit einem Fluoreszensfarbstoff für eine optische Selektion markiert. Ausgehend von dieser RNA wurde ein Anfärbeassay entwickelt. Bei der Anwendung des Assays auf Tri- und Pentapeptide, die auf einem Polymerträger immobilisiert waren, zeigten sich einige intensiv leuchtende Polymerkügelchen. Die hellsten unter ihnen wurden selektiert. Die Synthese der Trimeren und Pentamerenbibliothek erfolgte zuvor an wasserquellbarem, polymerem Trägermaterial. Die Identifizierung der polymergebundenen Verbindungen erfolgte über die Codierung nach W.C. Still, welche im Rahmen dieser Dissertation in der Arbeitsgruppe von Hr. Prof. Göbel erfolgreich etabliert wurde und die einfache Unterscheidung zwischen Enantiomeren ermöglicht. Drei der am häufigsten auftretenden Trimerensequenzen wurden im Nachhinein erneut synthetisiert und Experimenten an Zellen zugeführt. Unabhängig davon, wurde ihre Wechselwirkung mit RNA als auch mit RNA-Peptid Komplexen direkt getestet.
Weiterhin wurde exemplarisch anhand von Aminopyridinen die Möglichkeit getestet, neuartige Synthesemonomere für die automatische Synthese polymergebundener Verbindungen darzustellen.
Die vorliegende Arbeit macht deutlich, dass man durch kombinatorische Synthese im Verbund mit gerichteter Selektion, die Entwicklung von in vitro RNA-Liganden für RNA mit bekannter Struktur vorantreiben kann. Umgekehrt müsste dies auch bald die Selektion von Liganden für strukturell nicht charakterisierte RNA ermöglichen.
Das nächste Ziel sollte, die Entwicklung weiterer Selektionstests sein und die Etablierung von NMR-Methoden, welche die genauen Bindungsmodi der selektierten Verbindungen an RNA aufklären, um somit die gezielte Synthese neuartiger Liganden vorantreiben zu können, da letztendlich das "Wie", für die Weiterentwicklung einer Leitstruktur ausschlaggebend ist.
Weiterhin sollten die Transportmechanismen von körperfremden Substanzen zu dem gewünschten Wirkort studiert werden, damit die vorab in vitro getestete Substanz auch im späteren Entwicklungsstadium in vivo die gewünschten Eigenschaften zeigen kann.
Die Geobotanik oder Vegetationskunde mit all ihren Teildisziplinen (u.a. Biogeographie, Pflanzensoziologie, Pflanzenökologie, Biozönologie, Floren- und Vegetationsgeschichte, Paläoökologie) ist eine der wichtigsten ganzheitlichen Zugänge zur Biologie insgesamt und die Forschungsdisziplin, welche die Aufgabe hat, zeitliche und räumliche Muster der Diversität in der Pflanzenwelt zu dokumentieren, zu analysieren, visualisieren und zu interpretieren. Die Biodiversität ist zu einem Schlüsselbegriff der ökologischen wie auch geobotanischen Forschung geworden. Die belebte Welt unseres Planeten ist von unglaublicher Vielfalt. Die Anzahl bekannter Arten an Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen wird derzeit auf 1,4 Millionen veranschlagt, 5 bis 15 Millionen Arten werden global geschätzt. Diese Zahl lässt jedoch viele Plünderte oder Tausende von bislang noch nicht oder nur schlecht bestimmten Arten in gewissen Organismengruppen (z. B. Mikroorganismen) unberücksichtigt, welche bislang noch nicht oder nur unzureichend erfasst und beschrieben sind. Die systematische Erfassung aller Arten in international angelegten und intensiv finanzierten Arten erfassungsprogrammen ist eine notwendige Zukunftsaufgabe. Die Einbindung der Pflanzen und Mikroorganismen in die natürlichen Ökosysteme, ihr euryökes oder stenökes Standortverhalten, die Erfassung ihrer Konkurrenzkraft und ihrer Migrationsfähigkeit sind beispielsweise vordergründige Aufgaben. Neben den heute bekannten Arten hat wohl ein Mehrfaches dieser Zahl - vielleicht Millionen oder gar Milliarden - in der Vergangenheit gelebt. Sie sind heute ausgestorben, ohne je einmal lebend beschrieben worden zu sein. Nur ein kleiner Rest ist uns als Fossilien erhalten. Die Biodiversität unserer heutigen Welt muss also verstärkt kausal aus paläoökologischer Sicht beleuchtet werden. Auch die natürliche Variabilität des Klimas, die Geodiversität und die Biodiversität sind als Schätze der heutigen Ökosysteme der Erde zu betrachten. Die Rekonstruktion natürlicher klimatischer Abläufe, die genaue Erfassung der Variabilität und der Schwankungsintensität des natürlichen Klimas und der gegebenenfalls anthropogenen Klimaerwärmung sind vordergründige Aufgaben hochspezialisierter, interdisziplinärer Forschung, an denen die Geobotanik ihren zukommenden Anteil haben wird. Dies wird an einigen Beispielen verdeutlicht. Vor diesem Hintergrund sollen einige Aspekte vordergründiger Probleme des 21. Jahrhunderts aus globaler bis lokaler Perspektive diskutiert und schließlich die Rolle beleuchtet werden, welche geobotanische Forschung zu Beginn dieses neuen Jahrhunderts einnehmen könnte.
Die Endothelzellmigration ist ein wesentlicher Prozess für die Angiogenese, Neovaskularisierung und Reendothelialisierung. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Effekt von Schubspannung auf die Endothelzellmigration, die Beteiligung der Integrine und der Integrin-abhängigen Signaltransduktionswege mittels "scratched wound assay" untersucht. Die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration war signifikant durch Integrin-blockierende RGD-Peptide oder neutralisierende Antikörper gegen die Integrin-Untereinheiten α5β1 reduziert, wohingegen Antikörper gegen αvβ3 oder α2β1 keinen Effekt hatten. Die Integrin-Expression von α5 und β1 war besonders in der migrierenden Zellfront der Wunde erhöht. Passend zu der wichtigen Rolle der Integrine in der Schubspannungs-induzierten Endothelzellmigration hemmte eine Blockade des Integrin-assoziierten Adapterproteins Shc durch eine dominant negative Mutante die Schubspannungs-induzierte Zellmigration. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Hemmung der MAP Kinase ERK1/2 oder der PI3K die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration verhinderte. Im Gegensatz dazu hatte die Hemmung der NO-Synthase keinen Effekt.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration untersucht. Im Gegensatz zu den Befunden, dass laminare Schubspannung NO-unabhängig die Endothelzellmigration stimuliert, konnte die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration durch NOS-Inhibitoren blockiert werden. Des weiteren wurde die Beteiligung der Akt-mediierten eNOS Phosphorylierung in der VEGF- induzierten Endothelzellmigration ebenfalls mittels "scratched wound assay" untersucht, da bekannt ist, dass Akt die eNOS über eine Phosphorylierung an Serin 1177 aktivieren kann. Die Überexpression einer dominant-negativen Akt-Mutante verhindert die VEGF-induzierte Zellmigration. Im Gegensatz dazu stimulierte die Überexpression einer konstitutiv-aktiven Akt-Mutante die Endothelzellmigration, auch in Abwesenheit von VEGF. Die Überexpression eines phosphomimetischen eNOS-Konstruktes (S1177D) führte ebenfalls zu einer verstärkten Zellmigration, wohingegen die nicht mehr phosphorylierbare und somit nicht mehr aktivierbare eNOS-Mutante (S1177A) die VEGF-induzierte Endothelzellmigration komplett hemmte.
Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass die VEGF- und Schubspannungsinduzierte Endothelzellmigration wesentlich zu der beschleunigten Reendothelialisierung von verletztem Endothel beiträgt, wie es beispielsweise nach einer Ballondilatation der Fall ist. Es konnte gezeigt werden, dass laminarer Blutfluss über die Integrine α5β1 NO-unabhängig die Migration mediiert und dass der Wachstumsfaktor VEGF über die Protein Kinase Akt NO-abhängig die Endothelzellmigration stimuliert.
Die Transkription vieler Gene wird über den Acetylierungsgrad der Histone reguliert. Entsprechend erweiterte die Entdeckung von Histondeacetylase-Inhibitoren das Verständnis um Transkriptions-Repressoren und ihre Rolle in der Pathogenese beträchtlich. Zur Zeit stehen die Modifikationen der Histondeacetylasen (HDACs) sowie die biologischen Rollen der verschiedenen HDAC-Isoenzyme im Zentrum intensiver Forschungsarbeiten.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand verschiedener Zelllinien und mit murinem Primärmaterial nachgewiesen, dass das gut verträgliche Antiepileptikum Valproinsäure (VPA) ein potenter HDAC-Inhibitor ist. Dies zeigt sich daran, dass VPA in vivo die durch HDACs vermittelte transkriptionelle Repression aufhebt und zur Akkumulation hyperacetylierter Histone führt. In vitro Enzymassays weisen darauf hin, dass VPA selbst und nicht ein hypothetischer Metabolit die Histondeacetylasen hemmt. Darüber hinaus wurde mit Bindungs- und Kompetitionsstudien festgestellt, dass eine Interaktion von VPA mit dem katalytischen Zentrum der HDACs stattfindet.
Weitere Analysen zeigten, dass VPA bevorzugt Klasse I HDACs hemmt. Durch dieses Merkmal einer erhöhten Spezifität bei gleichzeitig guter Bioverfügbarkeit definiert VPA eine neue Klasse von HDAC-Inhibitoren. Hieraus ergeben sich Hinweise auf strukturelle Anforderungen, die ein HDAC-Inhibitor erfüllen muß, um spezifischer und weniger toxisch als konventionelle Chemotherapeutika zu wirken. Außerdem eröffnete das neu entdeckte pharmakologische Wirkungsspektrum von VPA auf HDACs Erkenntnisse um zusätzliche therapeutische Einsatzmöglichkeiten dieses etablierten Arzneimittels. Bereits jetzt wird VPA in klinischen Studien an Patienten mit Krebs verabreicht.
HDAC-Inhibitoren gelten als potentielle Medikamente für die Therapie maligner Neoplasien. Deshalb besteht großes Interesse an den molekularen Mechanismen, mit denen Substanzen dieser Wirkstoffklasse das Wachstum transformierter Zellen in vitro und in vivo hemmen. In den humanen Melanomzelllinien SK-Mel-37 und Mz-Mel-19 bewirken klinisch relevante VPA-Dosen eine zeit- und dosisabhängige Akkumulation von Zellzyklusinhibitoren und hyperacetylierten Histonen, morphologische Veränderungen und eine verringerte Proliferationsrate. Die verminderte Proliferation wird von einem veränderten Zellzyklusprofil und Apoptose unter Beteiligung sowohl der extrinsisch als auch der intrinsisch bedingten Caspase-Kaskade begleitet. Dies manifestiert sich in der Spaltung der Caspasen 3, 8 und 9, einer Schädigung der Mitochondrien, der apoptotischen PARP-Spaltung, einem Abbau der genomischen DNA und einer Inaktivierung des GFP-Proteins.
Diese Analysen in Melanomzellen sprechen dafür, dass die weitgehend selektive Wirkung von VPA auf Klasse I HDACs der Mechanismus ist, mit dem diese Substanz das Wachstum bestimmter Tumorzellen hemmt. Durch Genexpressions-Analysen konnten außerdem neue Modelle zum Einfluss von VPA auf solide Tumoren postuliert werden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Expression und Induzierbarkeit der Zellzyklusregulatoren p21WAF/CIP1 und p27Kip1 und des latent cytoplasmatischen Transkriptionsfaktors Stat1 Biomarker für die Sensitivität von Melanomzellen gegenüber HDAC-Inhibitoren sind. Im Einklang hiermit wird die proapoptotische Wirkung von VPA durch das Cytokin Interferon α und den S-Phase-Inhibitor Hydroxyharnstoff deutlich gesteigert. Diese Ergebnisse sprechen für den Einsatz von VPA in tierexperimentellen und klinischen Studien.
Aufgrund der Schlüsselrolle der HDACs für die physiologische und aberrante Genexpression ist es wichtig, die Mechanismen ihrer Regulation zu kennen. In der vorliegenden Arbeit wurde anhand zahlreicher kultivierter Zelllinien und mittels eines Mausmodells gezeigt, dass therapeutisch einsetzbare VPA-Dosen neben der Hemmung enzymatischer Aktivität auch zu einer isoenzymspezifischen Verringerung der Klasse I Histondeacetylase HDAC2 führen. Als Ursache hierfür konnten eine verstärkte Poly-Ubiquitinylierung und ein proteasomaler Abbau ermittelt werden. Gleichzeitig wurden die Beteiligung etlicher Proteasen und eine veränderte Synthese oder Prozessierung der HDAC2-mRNA als Mechanismen ausgeschlossen.
Expressionsanalysen identifizierten die E2 Ubiquitinkonjugase Ubc8 als von HDAC-Inhibitoren induziertes Gen. Mittels transienter Überexpression („Gain-of-Function“) und siRNA-Experimenten („Loss-of-Function“) konnte dieses Gen als limitierender Faktor des HDAC2-Umsatzes in vivo erkannt werden. Weiterhin wurde gezeigt, dass die E3 Ubiquitinligase RLIM spezifisch mit HDAC2 interagiert. Die Expression von RLIM beziehungsweise seine enzymatische Funktion beeinflusst die HDAC2-Konzentration in vivo. Hierbei kann VPA klar von dem HDACInhibitor Trichostatin A (TSA) abgegrenzt werden. Dieser hemmt ein breites Spektrum an HDACs und induziert Ubc8, führt aber gleichzeitig zu einem proteasomal vermittelten Abbau des RLIM-Proteins. Analysen mit überexprimiertem RLIM zeigten, dass TSA aufgrund dieses Mechanismus nicht in der Lage ist, den Abbau von HDAC2 zu induzieren. Somit ist im Rahmen dieser Arbeit die Ubiquitinylierungs-Maschinerie für HDAC2 charakterisiert worden. Hierdurch sind neue Aspekte zum Zusammenspiel zwischen dem Ubiquitin-Proteasom-System und der Transkriptionsrepression nachgewiesen worden.
Isoenzymspezifische HDAC-Inhibitoren können zur Aufklärung der Funktion einzelner Histondeacetylasen beitragen, insbesondere wenn Knock-Out-Studien zu aufwendig oder aufgrund embryonaler Letalität nicht durchführbar sind. Die Wichtigkeit dieser Analysen wird gerade bei HDAC2 deutlich, da diese Histondeacetylase in vielen soliden und hämatologischen Tumoren überexprimiert ist, und ihre Deregulation möglicherweise zur Krebsentstehung beiträgt. Die in der vorliegenden Arbeit identifizierte Regulation dieses HDAC-Isoenzyms könnte Hinweise auf den Ablauf eines malignen Transformationsprozesses geben. Darüber hinaus zeigt der nachgewiesene Regulationsmechanismus Erfordernisse und potentielle Zielstrukturen einer pharmakologischen Intervention auf. Schließlich könnten die Selektivität von VPA für Klasse I HDACs zusammen mit der Spezifität für HDAC2 die Gründe für die geringen Nebenwirkungen der VPA-Behandlung bei gleichzeitigem Auftreten antitumoraler Effekte sein.