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Background: Despite novel therapeutic agents, most multiple myeloma (MM) patients eventually relapse. Two large phase III trials have shown significantly improved response rates (RR) of lenalidomide/dexamethasone compared with placebo/dexamethasone in relapsed MM (RMM) patients. These results have led to the approval of lenalidomide for RMM patients and lenalidomide/dexamethasone has since become a widely accepted second-line treatment. Furthermore, in RMM patients consolidation with high-dose chemotherapy plus autologous stem cell transplantation has been shown to significantly increase progression free survival (PFS) as compared to cyclophosphamide in a phase III trial. The randomized prospective ReLApsE trial is designed to evaluate PFS after lenalidomide/dexamethasone induction, high-dose chemotherapy consolidation plus autologous stem cell transplantation and lenalidomide maintenance compared with the well-established lenalidomide/dexamethasone regimen in RMM patients.
Methods/Design: ReLApsE is a randomized, open, multicenter phase III trial in a planned study population of 282 RMM patients. All patients receive three lenalidomide/dexamethasone cycles and - in absence of available stem cells from earlier harvesting - undergo peripheral blood stem cell mobilization and harvesting. Subsequently, patients in arm A continue on consecutive lenalidomide/dexamethasone cycles, patients in arm B undergo high dose chemotherapy plus autologous stem cell transplantation followed by lenalidomide maintenance until discontinuation criteria are met. Therapeutic response is evaluated after the 3rd (arm A + B) and the 5th lenalidomide/dexamethasone cycle (arm A) or 2 months after autologous stem cell transplantation (arm B) and every 3 months thereafter (arm A + B). After finishing the study treatment, patients are followed up for survival and subsequent myeloma therapies. The expected trial duration is 6.25 years from first patient in to last patient out. The primary endpoint is PFS, secondary endpoints include overall survival (OS), RR, time to best response and the influence of early versus late salvage high dose chemotherapy plus autologous stem cell transplantation on OS.
Discussion: This phase III trial is designed to evaluate whether high dose chemotherapy plus autologous stem cell transplantation and lenalidomide maintenance after lenalidomide/dexamethasone induction improves PFS compared with the well-established continued lenalidomide/dexamethasone regimen in RMM patients. Trial registration: ISRCTN16345835 (date of registration 2010-08-24).
Mit dem vorliegenden Abschlussbericht zum IAB-Betriebspanel Hessen 2015 werden die Ergebnisse aus vier Reporten zusammengeführt sowie um ausgewählte Daten zur Betriebs- und Beschäftigtenstruktur ergänzt. Ziel des Berichtes ist es, aktuelle und repräsentative Daten zur Beschäftigungs- und Qualifikationsstruktur, zum betrieblichen Aus- und Weiterbildungsverhalten, der Beschäftigungsdynamik sowie zur Situation älterer und einfach beschäftigter Arbeitnehmer in Hessen bereitzustellen. Die demografische Entwicklung gilt als eine der zentralen Herausforderungen der Zukunft. Sie beeinflusst die Beschäftigungssituation in den Betrieben bereits heute nachhaltig. So ist der Anteil der Betriebe mit einem hohen Anteil älterer Beschäftigter an der Gesamtbeschäftigung seit 2002 kontinuierlich gestiegen. In immer mehr Betrieben machen Ältere mindestens die Hälfte der Belegschaft aus und auch ihr Anteil an der Gesamtbeschäftigung stieg seit 2011 deutlich an. In Anbetracht der demografischen Entwicklung und prognostizierten Fachkräfteengpässe wird erwartet, dass die Potenziale verschiedener Beschäftigtengruppen stärker genutzt werden. In Kapitel 2 werden neben den Beschäftigtenanteilen der Älteren sowie dem betrieblichen Weiterbildungsverhalten in Bezug auf diese Beschäftigtengruppe auch die Beschäftigungsverhältnisse von Frauen genauer betrachtet, denn Frauen sind nach wie vor in atypischen Beschäftigungsformen besonders stark vertreten. Die Ausweitung ihrer Beschäftigung bildet ein bislang nicht ausgeschöpftes Potenzial zur Fachkräftesicherung. Den Betrieben stehen mit der betrieblichen Aus- und Weiterbildung zwei Instrumente zur Verfügung, mit denen sie aktiv auf die Fachkräftesituation einwirken können. Die duale Berufsausbildung gilt dabei als zentrale Strategie zur Generierung qualifizierter Arbeitskräfte. In Kapitel 3 des vorliegenden Berichts werden aktuelle Entwicklungen der betrieblichen Ausbildungssituation in Hessen sowie Übernahmequoten erfolgreicher Ausbildungsabsolventen diskutiert. Die betriebliche Weiterbildung stellt eine Möglichkeit dar, Nach- oder Anpassungsqualifizierung von bereits beschäftigten, aber noch nicht ausreichend qualifizierten Arbeitskräften zu erreichen. In Kapitel 4 wird neben der betrieblichen Weiterbildung auch das Potenzial von Beschäftigten mit einfachen Tätigkeiten, die meist gering oder formal gar nicht qualifiziert sind, diskutiert. Mit Blick auf die prognostizierte geringere Nachfrage nach dieser Tätigkeitsgruppe und den höheren Bedarfen an Fachkräften liegt es nahe, die bestehenden Potenziale der einfach Beschäftigten stärker zu nutzen, um dem drohenden Fachkräftemangel innerbetrieblich entgegenzuwirken. Aus- und Weiterbildungsaktivitäten dienen neben der Bereitstellung benötigter Qualifikationen auch der Bindung von qualifizierten Beschäftigten. Besonders in Zeiten konjunktureller Konsolidierung und des demografischen Wandels in denen Fachkräfte verstärkt nachgefragt werden, verfügen diese über verbesserte Verhandlungspositionen und vermehrte Optionen. Folglich müssten Betriebe ihr Potenzial zur Bindung der Beschäftigten stärker nutzen. Das Kündigungsverhalten der Arbeitnehmer beeinflusst, neben der Personalsuche und dem Neueinstellungsverhalten der Betriebe, die personelle Dynamik in den Betrieben. Für 2015 wird erwartet, dass sich die Personalbewegungen in hessischen Betrieben dynamisch zeigen, d.h. es werden viele Neueinstellungen und mittlere Zahlen an Personalabgängen prognostiziert. In Kapitel 5 wird zudem diskutiert, ob sich die Möglichkeiten, qualifizierte Arbeitskräfte zu rekrutieren und zu halten zwischen Betrieben, die in der Aus- und Weiterbildung aktiv sind und denjenigen, die weniger aktiv sind, systematisch unterscheiden. Die Darstellungen zur Betriebs- und Beschäftigtensituation in Hessen für das Jahr 2015 basieren auf Daten, welche bei 1.046 Betrieben in Hessen erhoben wurden. Grundgesamtheit der Bruttostichprobe ist die Betriebsdatei der Bundesagentur für Arbeit, welche alle Betriebe mit mindestens einem sozialversicherungspflichtig Beschäftigten enthält. Damit Aussagen zu allen Betrieben in Hessen möglich sind, werden die Daten zu den Einzelbetrieben nach Betriebsgröße und Wirtschaftszweig gemäß der tatsächlichen Verteilung der Betriebe in Hessen gewichtet (ausführlich hierzu Kapitel Datengrundlage und Methodik). Die Angaben sind nach der Gewichtung repräsentativ für alle hessischen Betriebe und Dienststellen mit mindestens einem sozialversicherungspflichtig Beschäftigten. Sie erlauben nach Wirtschaftszweigen und Betriebsgrößen statistisch gesicherte Aussagen. Wo immer dies möglich ist, werden kurz- und mittelfristige Entwicklungen nachgezeichnet sowie Erwartungen für die Zukunft dargestellt. Eine differenzierte Darstellung der Ergebnisse nach Wirtschaftszweigen und Größenklassen der Betriebe findet sich immer an den Stellen, wo dies möglich und sinnvoll ist.
The current Review article provides a narrative review about the neurobiological underpinnings and treatment of treatment resistant late-life depression (TRLLD). The manuscript focuses on therapeutic targets of late-life depression, which include pharmacological, psychological, biophysical and exercise treatment approaches. Therefore, we summarize available evidences on that kind of therapies for patients suffering from late-life depression. The search for evidences of therapeutic options of late-life depression were done using searching websites as “pubmed”, and using the searching terms “depression”, “late-life depression”, “treatment”, “biophysical therapy”, “exercise therapy”, “pharmacological therapy” and “psychological therapy”. To the end, we summarize and discuss current data, providing some directions for further research.
Treatment recommendations for elderly depressive patients favour a multimodal approach, containing psychological, pharmacological and secondary biophysical therapeutic options. Particularly, a combination of psychotherapy and antidepressant medication reflects the best therapeutic option. However, mostly accepted and used is the pharmacological treatment although evidence suggests that the drug therapy is not as effective as it is in younger depressive patients. Further studies employing larger samples and longer follow-up periods are necessary and may focus on comparability of study designs and involve novel approaches to establish the validity and reliability of multimodal treatment programs.
The nuclear farnesoid X receptor (FXR) and the enzyme soluble epoxide hydrolase (sEH) are validated molecular targets to treat metabolic disorders such as non‐alcoholic steatohepatitis (NASH). Their simultaneous modulation in vivo has demonstrated a triad of anti‐NASH effects and thus may generate synergistic efficacy. Here we report dual FXR activators/sEH inhibitors derived from the anti‐asthma drug Zafirlukast. Systematic structural optimization of the scaffold has produced favorable dual potency on FXR and sEH while depleting the original cysteinyl leukotriene receptor antagonism of the lead drug. The resulting polypharmacological activity profile holds promise in the treatment of liver‐related metabolic diseases.
EGFL7 enhances surface expression of integrin α5β1 to promote angiogenesis in malignant brain tumors
(2018)
Glioblastoma (GBM) is a typically lethal type of brain tumor with a median survival of 15 months postdiagnosis. This negative prognosis prompted the exploration of alternative treatment options. In particular, the reliance of GBM on angiogenesis triggered the development of anti‐VEGF (vascular endothelial growth factor) blocking antibodies such as bevacizumab. Although its application in human GBM only increased progression‐free periods but did not improve overall survival, physicians and researchers still utilize this treatment option due to the lack of adequate alternatives. In an attempt to improve the efficacy of anti‐VEGF treatment, we explored the role of the egfl7 gene in malignant glioma. We found that the encoded extracellular matrix protein epidermal growth factor‐like protein 7 (EGFL7) was secreted by glioma blood vessels but not glioma cells themselves, while no major role could be assigned to the parasitic miRNAs miR‐126/126*. EGFL7 expression promoted glioma growth in experimental glioma models in vivo and stimulated tumor vascularization. Mechanistically, this was mediated by an upregulation of integrin α5β1 on the cellular surface of endothelial cells, which enhanced fibronectin‐induced angiogenic sprouting. Glioma blood vessels that formed in vivo were more mature as determined by pericyte and smooth muscle cell coverage. Furthermore, these vessels were less leaky as measured by magnetic resonance imaging of extravasating contrast agent. EGFL7‐inhibition using a specific blocking antibody reduced the vascularization of experimental gliomas and increased the life span of treated animals, in particular in combination with anti‐VEGF and the chemotherapeutic agent temozolomide. Data allow for the conclusion that this combinatorial regimen may serve as a novel treatment option for GBM.
Epigenetic signatures such as methylation of the monoamine oxidase A (MAOA) gene have been found to be altered in panic disorder (PD). Hypothesizing temporal plasticity of epigenetic processes as a mechanism of successful fear extinction, the present psychotherapy-epigenetic study for we believe the first time investigated MAOA methylation changes during the course of exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) in PD. MAOA methylation was compared between N=28 female Caucasian PD patients (discovery sample) and N=28 age- and sex-matched healthy controls via direct sequencing of sodium bisulfite-treated DNA extracted from blood cells. MAOA methylation was furthermore analyzed at baseline (T0) and after a 6-week CBT (T1) in the discovery sample parallelized by a waiting time in healthy controls, as well as in an independent sample of female PD patients (N=20). Patients exhibited lower MAOA methylation than healthy controls (P<0.001), and baseline PD severity correlated negatively with MAOA methylation (P=0.01). In the discovery sample, MAOA methylation increased up to the level of healthy controls along with CBT response (number of panic attacks; T0–T1: +3.37±2.17%), while non-responders further decreased in methylation (−2.00±1.28%; P=0.001). In the replication sample, increases in MAOA methylation correlated with agoraphobic symptom reduction after CBT (P=0.02–0.03). The present results support previous evidence for MAOA hypomethylation as a PD risk marker and suggest reversibility of MAOA hypomethylation as a potential epigenetic correlate of response to CBT. The emerging notion of epigenetic signatures as a mechanism of action of psychotherapeutic interventions may promote epigenetic patterns as biomarkers of lasting extinction effects.
The two main phytocannabinoids—delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD)—have been extensively studied, and it has been shown that THC can induce transient psychosis. At the same time, CBD appears to have no psychotomimetic potential. On the contrary, emerging evidence for CBD's antipsychotic properties suggests that it may attenuate effects induced by THC. Thus, we investigated and compared the effects of THC and CBD administration on emotion, cognition, and attention as well as the impact of CBD pre-treatment on THC effects in healthy volunteers. We performed a placebo-controlled, double-blind, experimental trial (GEI-TCP II; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02487381) with 60 healthy volunteers randomly allocated to four parallel intervention groups, receiving either placebo, 800 mg CBD, 20 mg THC, or both cannabinoids. Subjects underwent neuropsychological tests assessing working memory (Letter Number Sequencing test), cognitive processing speed (Digit Symbol Coding task), attention (d2 Test of Attention), and emotional state (adjective mood rating scale [EWL]). Administration of CBD alone did not influence the emotional state, cognitive performance, and attention. At the same time, THC affected two of six emotional categories—more precisely, the performance-related activity and extraversion—, reduced the cognitive processing speed and impaired the performance on the d2 Test of Attention. Interestingly, pre-treatment with CBD did not attenuate the effects induced by THC. These findings show that the acute intake of CBD itself has no effect per se in healthy volunteers and that a single dose of CBD prior to THC administration was insufficient to mitigate the detrimental impact of THC in the given setting. This is in support of a complex interaction between CBD and THC whose effects are not counterbalanced by CBD under all circumstances.
Gene-modified autologous hematopoietic stem cells (HSC) can provide ample clinical benefits to subjects suffering from X-linked chronic granulomatous disease (X-CGD), a rare inherited immunodeficiency characterized by recurrent, often life-threatening bacterial and fungal infections. Here we report on the molecular and cellular events observed in two young adults with X-CGD treated by gene therapy in 2004. After the initial resolution of bacterial and fungal infections, both subjects showed silencing of transgene expression due to methylation of the viral promoter, and myelodysplasia with monosomy 7 as a result of insertional activation of ecotropic viral integration site 1 (EVI1). One subject died from overwhelming sepsis 27 months after gene therapy, whereas a second subject underwent an allogeneic HSC transplantation. Our data show that forced overexpression of EVI1 in human cells disrupts normal centrosome duplication, linking EVI1 activation to the development of genomic instability, monosomy 7 and clonal progression toward myelodysplasia.