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Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive and irreversible neurodegenerative disorder, characterized by the accumulation of abeta-amyloid aggregates, which triggers tau hyperphosphorylation and neuronal loss. While the precise mechanisms underlying neurodegeneration in AD are not entirely understood, it is known that loss of proteostasis is implicated in this process. Maintaining neuronal proteostasis requires proper transfer RNA (tRNA) modifications, which are crucial for optimal translation. However, research into tRNA epitranscriptome in AD is limited, and it is not yet clear how alterations in tRNA modifying enzymes and tRNA modifications might contribute to disease progression. Here, we report that expression of the tRNA modifying enzyme ELP3 is reduced in the brain of AD patients and amyloid AD mouse models, suggesting ELP3 is implicated in proteostasis dysregulation observed in AD. To investigate the role of ELP3 specifically in neuronal proteostasis impairments in the context of amyloid pathology, we analyzed SH-SY5Y neuronal cells carrying the amyloidogenic Swedish familial AD mutation in the APP gene (SH-SWE) or the wild-type gene (SH-WT). Similarly to the amyloid mouse models, SH-SWE exhibited reduced levels of ELP3 which was associated with tRNA hypomodifications and reduced abundance, as well as proteostasis impairments. Furthermore, the knock-down of ELP3 in SH-WT recapitulated the proteostasis impairments observed in SH-SWE cells. Importantly, the correction of tRNA deficits due to ELP3 reduction rescued and reverted proteostasis impairments of SH-SWE and SH-WT knock-down for ELP3, respectively. Additionally, SH-WT exposed to the secretome of SH-SWE or synthetic amyloid aggregates recapitulate the SH-SWE phenotype, characterized by reduced ELP3 expression, tRNA hypomodification and increased protein aggregation. Taken together, our data suggest that amyloid pathology dysregulates neuronal proteostasis through the reduction of ELP3 and tRNA modifications. This study highlights the modulation of tRNA modifications as a potential therapeutic avenue to restore neuronal proteostasis in AD and preserve neuronal function.
Global betrachtet, bestehen große Unterschiede in der menschlichen Entwicklungsfähigkeit sowohl zwischen verschiedenen Gruppierungen innerhalb einer Gesellschaft als auch zwischen unterschiedlichen Gesellschaften. Diese Differenzen bedürfen einer Begründung. Armut mit ihren Begleiterscheinungen Hunger, Unter- und Mangelernährung (Ernährungsunsicherheit) ist ein menschlich und individuell nicht wünschenswerter Zustand. Angemessene Ernährung ist der Grundstein für jegliche Form von Entwicklung. Armut ist ein absoluter Zustand, der die Betroffenen der Erfüllung grundlegender menschlicher Bedürfnisse und der vollwertigen Teilhabe an der Menschengemeinschaft beraubt. Um Armut als ungerecht verstehen zu können, muss sie von einer bestimmten Art (z.B. strukurell) oder Gründen sein. Biodiversität ist ein grundlegender Baustein, um den Fortbestand der Erde und der Menschheit zu sichern. Ohne biologische Vielfalt ist kurzfristig kein qualitativ hochwertiges und langfristig überhaupt kein Leben möglich. Diverse Regionen und gesellschaftliche Gruppierungen sind unterschiedlich stark von ihrer Nutzung für das alltägliche Überleben abhängig und von einem Verlust der (Agro-)Biodiversität betroffen. Biodiverse Ernährungsstrategien werden selten zur Verringerung der Unterernährung eingesetzt. Die Themen Recht auf Nahrung und landwirtschaftliche Vielfalt sind in dieser Form noch nirgends behandelt worden. Es gibt bislang keine normative Debatte bzw. Literatur, die eine moralphilosophische Begründung des Rechts auf Nahrung versucht und sie in Bezug zu relevanten Abkommen und Rechtskommentaren daraufhin untersucht, welche Gerechtigkeits-konzeptionen implizit und explizit vorhanden sind und inwiefern sie die strukturelle Dimension von Armut und Unterernährung thematisieren. Dies ist ein Versuch der partiellen Aufarbeitung, der sowohl normative als auch empirische Elemente enthält. Nach der umfassenden Analyse landwirtschaftlicher Strukturen sowie der strukturellen Bedingtheiten von Armut untersuche ich die Plausibilität der Begründungsoptionen eines sozialen Menschenrechts und prüfe im Anschluss ob sich Elemente einer moralischen Argumentation innerhalb des UN Sozialpakts, der Allgemeinen Anmerkung 12 des UN Wirtschafts- und Sozialrats sowie der Freiwilligen Leitlinien der FAO rechtfertigen lassen. Abschließend plädiere ich für eine vielfältige Landwirtschaft und die Hinwendung von Ernährungssicherungs-strategien zu biodiverser Ernährung.
Introduction: The German PID-NET registry was founded in 2009, serving as the first national registry of patients with primary immunodeficiencies (PID) in Germany. It is part of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry. The primary purpose of the registry is to gather data on the epidemiology, diagnostic delay, diagnosis, and treatment of PIDs.
Methods: Clinical and laboratory data was collected from 2,453 patients from 36 German PID centres in an online registry. Data was analysed with the software Stata® and Excel.
Results: The minimum prevalence of PID in Germany is 2.72 per 100,000 inhabitants. Among patients aged 1–25, there was a clear predominance of males. The median age of living patients ranged between 7 and 40 years, depending on the respective PID. Predominantly antibody disorders were the most prevalent group with 57% of all 2,453 PID patients (including 728 CVID patients). A gene defect was identified in 36% of patients. Familial cases were observed in 21% of patients. The age of onset for presenting symptoms ranged from birth to late adulthood (range 0–88 years). Presenting symptoms comprised infections (74%) and immune dysregulation (22%). Ninety-three patients were diagnosed without prior clinical symptoms. Regarding the general and clinical diagnostic delay, no PID had undergone a slight decrease within the last decade. However, both, SCID and hyper IgE- syndrome showed a substantial improvement in shortening the time between onset of symptoms and genetic diagnosis. Regarding treatment, 49% of all patients received immunoglobulin G (IgG) substitution (70%—subcutaneous; 29%—intravenous; 1%—unknown). Three-hundred patients underwent at least one hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Five patients had gene therapy.
Conclusion: The German PID-NET registry is a precious tool for physicians, researchers, the pharmaceutical industry, politicians, and ultimately the patients, for whom the outcomes will eventually lead to a more timely diagnosis and better treatment.