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Azidothymidin (AZT) wird seit Jahren zur Behandlung der HIV-Infektion im Rahmen von Kombinationstherapien verwendet. Unklar ist, ob Unverträglichkeiten oder Therapieversagen unter AZT auf zu hohe bzw. zu niedrige Medikamenten-konzentrationen im Körper der Behandelten zurückgeführt werden können. Untersuchungen der AZT Serum- und Urinkonzentrationen erfassen nur kurze Zeitfenster. Der Nachweis von Substanzen im Haar erlaubt dagegen die Beurteilung der mittleren Substanzkonzentrationen über längere Zeiträume. Es sollte geklärt werden, ob AZT ins menschliche Haar eingebaut wird und ob damit ein besseres Therapiemonitoring möglich ist. Hierzu wurden die Haare und der Urin von mit AZT behandelten HIV-positiven Patienten untersucht. Die Haare wurden entweder mittel Epilation gewonnen oder post mortem asserviert. In 320 Experimenten wurden zahlreiche Präparationsmethoden sowie chromatographische Verfahren (Flüssig-Flüssig-Chromatographie, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC) eingesetzt. Während AZT im Urin reproduzierbar quantitativ nachweisbar war, gelang dies in keiner einzigen Haarprobe. Mittels eines AZT-RIA wurde AZT im Haar nachgewiesen (n=15; 16,54 – 461,7 ng/ml (Minimum – Maximum), 108 ± 144 ng/ml (X ± SD), Median 33,1 ng/ml). Da dieses Verfahren aber auch niedrige AZT-Konzentrationen in den Haarproben unbehandelter Kontrollen anzeigte (n=11; 0,77 – 32,6 ng/ml, 8,7 ± 11,9 (x ± SD); Median 1,3), war auch diese Methode ungeeignet. Daraufhin wurden die Haare von 10 HIV-positiven, mit AZT behandelten Patienten nach internationalen Richtlinien entnommen und asserviert. Es erfolgte eine Aufteilung in 4 cm Segemente. Diese wurden 3 mal gewaschen (Wasser, Aceton, Petroleumbenzin). Die Haare wurden im Ultraschallbad bei 50° C methanolisch extrahiert. Die Derivatisierung erfolgte mit N-Methyl-ter-butyldimethyl-silyltrifluor(o)acetamid. Die Proben wurden mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (SIM-Modus) untersucht. Es zeigte sich, dass in allen Proben in den proximalen Segmenten (0-4 cm) AZT quantitativ nachweisbar war (0,11 – 2,0 ng/mg (Minimum – Maximum), 0,8 ± 0,53 ng/ml (X ± SD), Median 0,67 ng/mg). Es fand sich keine Korrelation zwischen der Tagesdosis und der AZT Menge im Haar. Dagegen bestand eine signifikante Korrelation zwischen der AZT-Tagesdosis bezogen auf das Körpergewicht und der AZT Konzentration im Haar (r2=0,55, p=0,0017). Diese Untersuchungen zeigen, dass AZT mittels GC/MS quantitativ im menschlichen Haar nachweisbar ist. In den proximalen 4 Zentimetern besteht dabei ein linearer Zusammenhang zwischen der auf das Körpergewicht bezogenen Tagesdosis (mg/kg) und der AZT Konzentration im Haar (ng/mg). Ob ein Therapiemonitoring möglich ist, könnte durch die Analyse kürzerer Haarsegmente geklärt werden.
Objectives: Regarding reactogenicity and immunogenicity, heterologous COVID-19 vaccination regimens are considered as an alternative to conventional immunization schemes.
Methods: Individuals receiving either heterologous (ChAdOx1-S [AstraZeneca, Cambridge, UK]/BNT162b2 [Pfizer-BioNTech, Mainz, Germany]; n = 306) or homologous (messenger RNA [mRNA]-1273 [Moderna, Cambridge, Massachusetts, USA]; n = 139) vaccination were asked to participate when receiving their second dose. Reactogenicity was assessed after 1 month, immunogenicity after 1, 3, and/or 6 months, including a third dose, through SARS-CoV-2 antispike immunoglobulin G, surrogate virus neutralization test, and a plaque reduction neutralization test against the Delta (B.1.167.2) and Omicron (B.1.1.529; BA.1) variants of concern.
Results: The overall reactogenicity was lower after heterologous vaccination. In both cohorts, SARS-CoV-2 antispike immunoglobulin G concentrations waned over time with the heterologous vaccination demonstrating higher neutralizing activity than homologous mRNA vaccination after 3 months to low neutralizing levels in the Delta plaque reduction neutralization test after 6 months. At this point, 3.2% of the heterologous and 11.4% of the homologous cohort yielded low neutralizing activity against Omicron. After a third dose of an mRNA vaccine, ≥99% of vaccinees demonstrated positive neutralizing activity against Delta. Depending on the vaccination scheme and against Omicron, 60% to 87.5% of vaccinees demonstrated positive neutralizing activity.
Conclusion: ChAdOx1-S/BNT162b2 vaccination demonstrated an acceptable reactogenicity and immunogenicity profile. A third dose of an mRNA vaccine is necessary to maintain neutralizing activity against SARS-CoV-2. However, variants of concern-adapted versions of the vaccines would be desirable.