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Background: We analyzed whether co-occurring mutations influence the outcome of systemic therapy in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC).
Patients and methods: ALK-rearranged stage IIIB/IV NSCLC patients were analyzed with next-generation sequencing and fluorescence in situ hybridization analyses on a centralized diagnostic platform. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were determined in the total cohort and in treatment-related sub-cohorts. Cox regression analyses were carried out to exclude confounders.
Results: Among 216 patients with ALK-rearranged NSCLC, the frequency of pathogenic TP53 mutations was 23.8%, while other co-occurring mutations were rare events. In ALK/TP53 co-mutated patients, median PFS and OS were significantly lower compared with TP53 wildtype patients [PFS 3.9 months (95% CI: 2.4–5.6) versus 10.3 months (95% CI: 8.6–12.0), P < 0.001; OS 15.0 months (95% CI: 5.0–24.9) versus 50.0 months (95% CI: 22.9–77.1), P = 0.002]. This difference was confirmed in all treatment-related subgroups including chemotherapy only [PFS first-line chemotherapy 2.6 months (95% CI: 1.3–4.1) versus 6.2 months (95% CI: 1.8–10.5), P = 0.021; OS 2.0 months (95% CI: 0.0–4.6) versus 9.0 months (95% CI: 6.1–11.9), P = 0.035], crizotinib plus chemotherapy [PFS crizotinib 5.0 months (95% CI: 2.9–7.2) versus 14.0 months (95% CI: 8.0–20.1), P < 0.001; OS 17.0 months (95% CI: 6.7–27.3) versus not reached, P = 0.049] and crizotinib followed by next-generation ALK-inhibitor [PFS next-generation inhibitor 5.4 months (95% CI: 0.1–10.7) versus 9.9 months (95% CI: 6.4–13.5), P = 0.039; OS 7.0 months versus 50.0 months (95% CI: not reached), P = 0.001).
Conclusions: In ALK-rearranged NSCLC co-occurring TP53 mutations predict an unfavorable outcome of systemic therapy. Our observations encourage future research to understand the underlying molecular mechanisms and to improve treatment outcome of the ALK/TP53 co-mutated subgroup.
Angesichts des Schicksals ihrer Imame ist es kaum überraschend, dass die Schia den frühesten und expressivsten Märtyrerkult im Islam entwickelte: Die mutmaßlichen Gräber des zum Herrn der Märtyrer ('sayyid al-schuhada') verklärten Husain und seiner Gefährten bei Karbala entwickelten sich schon bald zu Anlaufstätten für Trauer- und Gedächtnisrituale ihrer Anhänger. Gemeinsam mit den Grabstätten der nachfolgenden Imame sowie denen vieler weiterer, männlicher und weiblicher, Nachkommen der Familie Alis wuchs hier im Lauf der Jahrhunderte ein regional weit verzweigter Märtyrer- und Heiligenkult heran, der an den schon in vorislamischer Zeit im Nahen Osten weit verbreiteten Totenkult anknüpfen konnte und maßgeblich dazu beitrug, die Oppositionsbewegungen der Schia in der lokalen 'Volkskultur' zu verankern. Die Tatsache, dass 'Frauen', vor allem durch rituelles Weinen, gerade beim Trauerkult eine herausgehobene öffentliche Rolle spielen konnten, scheint die Breitenwirkung dieser Bewegungen ebenso begünstigt zu haben wie die bedeutende Rolle Fatimas in der Legitimitätsstruktur der Schia. Obwohl die Figur Alis der zentrale politisch-theologische Angelpunkt der Schia ist und obwohl auch sein Tod alle Ingredienzien eines Märtyrertods enthält und mehrere schiitische Feiertage das Andenken des Herrschers der Gläubigen ('amir al-mu’minin') pflegen, sind die wichtigsten Rituale der Schia dennoch auf seinen jüngeren Sohn Husain ausgerichtet, dessen heroischer Untergang bei Karbala im Irak mit 72 seiner Verwandten und Gefährten gegen eine Übermacht von mehreren tausend Soldaten des Kalifen Yazid I. (reg. 680–683) bis heute mit ausgedehnten Gedächtnis- und Trauerfeiern begangen wird. Nicht zufällig wurden die religiösen Versammlungsräume der Schia unter dem Namen "Husainiya" bekannt.