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Schädigungen des Zentralnervensystems führen häufig zu schweren irreversiblen Schäden, die die Betroffenen vor große körperlichen und psychischen Herausforderungen stellen. Auf zellulärer Ebene ist bekannt, dass das Gehirn über protektive Mechanismen verfügt, die zwar nach der Schädigung aktiviert werden deren Potential jedoch nicht ausreicht, um den Schaden einzudämmen. Das Endocannabinoidsystem wurde mehrfach als ein solches protektives System bei ZNS Läsionen beschrieben. Zu den klassischen und gut untersuchten Endocannabinoiden (eCBs) wie Anandamid oder 2-AG kommen im Gehirn mehrere eCBs vor, deren physiologische und pathologische Bedeutung schwer einzuordnen ist. Das N-Arachidonyl-Dopamin (NADA) gehört zu dieser Gruppe und wirkt über bereits bekannte Cannabinoid Rezeptoren.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Wirkung von NADA auf das Überleben der Körnerzellen im Gyrus dentatus im Modell der organotypischen hippokampalen Schnittkulturen (OHSC) untersucht. Weiterhin wurden die beteiligten Rezeptoren und die intrazellulären Signalkaskaden an neuronalen und gliösen Primärkulturen sowie Zelllinien analysiert. Nach der NMDA Schädigung kam es zum massiven Absterben der Neurone und einer deutlichen Zunahme der Zahl von Mikrogliazellen. NADA (100 pM-10 μM) hemmte den Prozess der neuronalen Schädigung und führte bei 1 nM und 1 μM zum Rückgang der Mikrogliaanzahl in geschädigten OHSC. Weiterführende Analysen ergaben, dass NADA Effekte über den Cannabinoid (CB)1 Rezeptor mediiert. Sowohl die abnCBD, CB2, TRPV1 und TRPA1 Rezeptoren als auch -als struktureller Bestandteil des NADA waren an den Wirkungen nicht beteiligt. Es ist bekannt, dass der TRPV1 Rezeptor eine große Rolle bei NADA mediierten Effekten in der Peripherie spielt. Das Vorkommen bzw. die funktionelle Aktivität des TRPV1 im ZNS ist Gegenstand kontroverser Diskussionen. TRPV1 konnte auf mRNA Ebene in organotypischen hippokampalen Schnittkulturen (OHSC), Astrozyten, hippokampalen Neuronen und DRG (Spinalganglien) nachgewiesen werden. Mittels Calcium Imaging und Elektrophysiologie konnte an HEK293-TRPV1 Zellen NADA als Agonist des TRPV1 bestätigt werden. In allen untersuchten Zellen war jedoch die Funktionstüchtigkeit des TRPV1 Rezeptors mittels Calcium Imaging Messungen nicht nachweibar.
Im nächsten Schritt wurde geprüft, welche der klassischen mit dem Endocannabinoidsystem assoziierten Signalkaskaden an der NADA vermittelten Protektion teilnehmen. Die Signalkaskaden p38 und p44/42 MAPK wurden in den stimulierten und nichtstimulierten Zellen durch NADA nicht beeinflusst.
NADA gehört somit zur Gruppe der neuroprotektiv wirkenden Endocannabinoide, welches seine Effekte über den CB1 Rezeptor vermittelt. Im Schädigungsmodell des OHSC spielt der TRPV1 Rezeptor keine Rolle. Weitere intrazelluläre Signalkaskaden, wie der PLC Weg, bedürfen einer weitergehenden Analyse bezüglich ihrer Involvierung in NADA-vermittelte Effekte.
Background: Cannabinoid receptor 1 (CB1) is expressed in certain types of malignancies. An analysis of CB1 expression and function in Hodgkin lymphoma (HL), one of the most frequent lymphomas, was not performed to date.
Design and Methods: We examined the distribution of CB1 protein in primary cases of HL. Using lymphoma derived cell lines, the role of CB1 signaling on cell survival was investigated.
Results: A predominant expression of CB1 was found in Hodgkin-Reed-Sternberg cells in a vast majority of classical HL cases. The HL cell lines L428, L540 and KM-H2 showed strong CB1-abundance and displayed a dose-dependent decline of viability under CB1 inhibition with AM251. Further, application of AM251 led to decrease of constitutively active NFκB/p65, a crucial survival factor of HRS-cells, and was followed by elevation of apoptotic markers in HL cells.
Conclusions: The present study identifies CB1 as a feature of HL, which might serve as a potential selective target in the treatment of Hodgkin lymphoma.