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Bei vielen malignen Erkrankungen sind deregulierte Signalübertragungswege bedeutsam für die Pathogenese. Modellcharakter hierfür haben die Philadelphia (Ph) Chromosom positiven Leukämien, zu denen 90 % der chronisch myeloischen Leukämien und etwa 15 - 30 % akuten lymphatischen Leukämien des Erwachsenen gehören. Das Philadelphia Chromosom, das durch die reziproke Translokation von Chromosom 9 und 22 entsteht, codiert für ein tumorspezifisches Fusionsprotein, die BCR-ABL Tyrosinkinase. Diese ist konstitutiv überaktiviert und führt zu autonomen Wachstum und maligner Entartung der Philadelphia positiven Zellen. Ein neuer therapeutischer Ansatz, die Hemmung des pathogenetisch bedeutsamen Signalweges, ist mit dem BCR-ABL spezifischen Tyrosinkinase Inhibitor Imatinib möglich. Der starke antileukämische Effekt von Imatinib gegenüber BCR-ABL positiven Leukämien konnte in klinischen Studien mit Ansprechraten von etwa 60 % bei der Ph+ALL gezeigt werden. Dieser Erfolg wird jedoch von der Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib getrübt. So entwickelt die Mehrzahl der Patienten mit Ph+ALL nach einer medianen Behandlungszeit von 2 Monaten ein Rezidiv. Ein häufiger Resistenzmechanismus bei Polychemotherapien ist die erhöhte Expression der pleiotrope Zytostatikaresistenz vermittelnden Proteine P-gp und MRP-1. Diese Arbeit sollte untersuchen, ob die ABC-Transportproteine P-gp und MRP-1 bei der Imatinibresistenz beteiligt sind. MRP-1 und das durch das MDR-1 Gen codierte P-gp sind membranständige Transportproteine, die Tumorzellen durch Auswärtstransport von vielen unterschiedlichen, chemisch nicht verwandten Zytostatika, Resistenzen gegenüber diesen Substanzen verleihen. Um die Rolle von P-gp und MRP-1 bei der Entwicklung der Imatinibresistenz zu bestimmen, wurde untersucht, ob Imatinib ein Substrat von P-gp oder MRP-1 ist, und ob es während der Behandlung mit Imatinib zu einem Anstieg der funktionellen Aktivität dieser Proteine kommt. Mittels transfizierter Zelllinien ließ sich zeigen, dass die P-gp Substrate Calcein AM und Tritium-markiertes Vinblastin in Anwesenheit von Imatinib schlechter transportiert werden. Bei Annahme eines kompetetiven Mechanismus lag die Vermutung nahe, dass Imatinib nicht nur ein Inhibitor des P-gp bedingten Transports von Calcein AM und Vinblastin ist, sondern selbst ein Substrat. Durch Verwendung einer P-gp transfizierten Zelllinie in einem Transwellassay, in dem diese einen vektoriellen Substrattransport bewirkt, konnte direkt gezeigt werden, dass Imatinib durch P-gp nicht aber durch MRP-1 und MRP-2 transportiert wird. Somit ist P-gp potentiell in der Lage, Resistenzen gegen Imatinib auszulösen. Um die funktionelle Aktivität von P-gp in den mononukleären Zellen der mit Imatinib behandelten Patienten bestimmen zu können, wurde eine durchflusszytometrische Methode unter Verwendung von Calcein AM etabliert. Die untersuchten Patientenzellen zeigten jedoch bei niedrigem Ausgangsniveau keinen Anstieg der funktionellen P-gp Aktivität nach Resistenzentwicklung, so dass weder MRP1 noch P-gp Anteil an der Resistenzentwicklung bei Ph+ALL gegenüber Imatinib zu haben scheinen. Die Möglichkeit, die konstitutiv aktive Tyrosinkinase von BCR-ABL mit Imatinib zu inhibieren, ermöglicht es, pathogenetische Charakteristika der BCR-ABL positiven Leukämien zu untersuchen. Die Ph+ALL ist charakterisiert durch ihre schlechte Prognose mit einem Langzeitüberleben von weniger als 10 % bei konventionellen chemotherapeutischen Regimes. Ob die Zytostatikaresistenz vermittelnden Proteine Pgp und MRP-1 hierfür ursächlich sind, sollte in einem weiteren Teil der Arbeit untersucht werden. Durch Hemmung der BCR-ABL spezifischen Tyrosinkinase von Philadelphia Chromosom positiven Zelllinien mit Imatinib kam es bei einem Teil dieser Zelllinien zur Abnahme des MRP-1 Proteinniveaus und der MRP-1 mRNA Expression. Dies begründete die Hypotheose, dass die aktivierte BCR-ABL Tyrosinkinase zu einer Hochregulation der MRP-1 Transkription führt, und damit für die schlechte Prognose ursächlich ist, lag nahe. Weder c-kit noch die BCR-ABL nachgeschalteten Signalproteine RAS-MAP-Kinase, c-MYC und STAT 5 waren bei der Herrunterregulation von MRP-1 unter Imatinib beteiligt. Durch den Nachweis der vorwiegend zytoplasmatischen Lokalisation von MRP-1 in den untersuchten Lymphoblasten mittels konfokaler Immunfluoreszenzmikroskopie und durch den Nachweis einer sehr niedrigen funktionellen Aktivität von MRP-1 in diesen Zellen mittels Durchflusszytometrie eine Bedeutung von MRP-1 für die schlechte Prognose nicht anzunehmen.